JPH0261465B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はその５位置をアミノメチル基により置
換された新規な３−フエニル−２−オキサゾリジ
ノン誘導体及びその製造方法並びにこれを含有す
る薬剤に関する。 さらに具体的には、これらの新規な誘導体は一
般式（） K0505 〔式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはプロ
パルギル基を表わし、Arはフエニル基、１個の
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基によ
り置換されたフエニル基または３−クロロ−４−
フルオロフエニル基を表わし、ｎは０または１で
あつて、ｎが１の場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH
＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−および−CH2−Ｏ−（但し、−
CH2−基がArに結合している）から成る群から
選択される２価の基を表わす。但し、Ar−（Ｘ）o
−がAr−CH2−Ｏ−鎖を表わす場合、（Ar、Ｒ）
は（C6H5、Ｈ）、（C6H5、CH3）、（ｍ−Cl−
C6H5、Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4、CH3）、（ｐ−Ｆ−
C6H5、Ｈ）または（ｐ−Ｆ−C6H4、CH3）の組
み合わせにならないものとする〕 により表わされるものである。 本発明は一般式（）の化合物の酸付加塩にも
関し、この場合、酸は塩酸のような鉱酸であつて
もまたメシル酸のような有機酸であつても良い。 一般式（）の化合物の製造方法は式（） R′−NH2 （） 〔式中、R′は１〜４個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基またはプロパルギル
基を表わす〕 のアミンと式（） K0506 〔式中、Ar、Ｘおよびｎは一般式（）それら
と同じ意味を表わし、R1はメチル基またはｐ−
トリル基を表わす〕 のトシラートまたはメシラートとを縮合させるこ
とから成る。この場合、上記縮合反応をオートク
レープ中、120℃、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール媒体中で実施するのが好まし
く、反応の結果一般式（）においてＲは１〜４
の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ
ル基またはプロパルギル基の化合物が得られる。 また、一般式（）においてＲが炭素原子の化
合物を得るための方法は、例えばヘキサデシルト
リブチルホスホニウムプロミドのようないわゆる
相間移動触媒の存在下、好ましくはトルエン還流
下、式（）の化合物にフタルイミドカリウムを
縮合し、次いでそのようにして得られた式（）、 K0507 〔式中Ar、ｎおよびＸは一般式（）のそれら
と同じ意味を表わす〕 の中間体を例えばエタノールのようなアルコール
溶媒の還流下のヒドラジン水化物で処理すること
から成る。 式（）の化合物は式（） K0508 〔式中、Ar、ｎおよびＸは式（）のそれらと
同じ意味を表わす〕 の化合物に、好ましくは塩化メチレン溶媒中、好
ましくはトリエチルアミンのような塩基性物質の
存在下、メシルクロリドまたはトシルクロリドを
作用させることにより得られる。 式（）で表わされる化合物のうち新規なも
の、即ち、式（）中、ｎが０またはｎが１でＸ
が−CH＝CH−または−CH2−CH2−鎖を表わす
ものは、式（） K0509 〔式中、Arは一般式（）の中のそれと同じ意
味を表わし、ｎは０または１を示し、ｎが１の場
合Ｘは−CH＝CH−または−CH2−CH2−鎖を表
わす〕 のアニリン系化合物から２段階合成法、即ち、式
（）の化合物をグリシドール（glycidol）で処
理したのち、得られたアミノ−ジオール中間体を
炭酸ジエチルで環化させることにより得られる。 式（）の化合物の中には新規なものも含まれ
ている。即ち、式（）中、ｎが１で、X′が−
CH2−CH2−鎖を示し、Arがｍ−クロロフエニ
ル基、ｐ−クロロフエニル基、ｍ−フロロフエニ
ル基、ｍ−トリフロロメチルフエニル基またはｍ
−クロロ−ｐ−フロロフエニル基を示すものは、
式（） K0510 〔式中、Ar′はすぐ前に示したArと同じ意味を有
する〕 の化合物を、例えばカーボン担持パラジウム（パ
ラジウム含量；５〜10％）および塩酸の存在下ア
ルコール媒体中で接触還元することにより得られ
る。 式（）の化合物は、ピペリジンの存在下、ｐ
−ニトロフエニル酢酸と式（） Ar′−CHO （） 〔式中、Ar′は式（）のそれと同じ意味を表わ
す〕 のアルデヒドとを、縮合させることにより得られ
る。 さらに、式（）の化合物において、ｎが１を
示し、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−を表わす新規な化合物は式
（） Ar−Ｃ≡Ｃ−Cu （） 〔式中、Arは一般式（）中のそれと同じ意味
を表わす〕 の化合物と式（） K0511 の化合物との縮合反応により得られる。なお、こ
の縮合反応は、ヘキサメチレンホスホトリアミド
（H.M.P.T）中、160℃で実施するのが好ましい。 式（）の化合物はAngew.Chem.Int.Edit.９、
464、（1970）に記載された方法により合成され
る。また、式（）の化合物はｐ−ミードアニリ
ンとグリシドールとを縮合し、次いで得られた中
間体を炭酸ジエチルにより環化することにより得
られる。 次に斯しくして得られた本発明化合物につい
て、その薬理効果を試験した結果を示す。 〔薬理作用〕 実験動物を用いて式（）の化合物および医薬
として許容しうるそれら化合物の酸付加塩を試験
した結果、これらの化合物および酸付加塩がモノ
アミンオキシダーゼ、特に、Ｂ型モノアミンオキ
シダーゼに対する阻害作用を有することが判明し
た。 阻害活性度は、ラツトに式（）の化合物また
はその酸付加塩の５％メチルセロルース懸濁液を
１回経口投与することにより判定した。しかるの
ち供試ラツトを時間を変えて（即ち、投与後30
分、１時間、２時間、４時間、８時間および24時
間）断頭殺した。ラツトの脳を取り出して、計量
し、すりつぶしてから、IMAO活性度（モノアミ
ンオキシダーゼ阻害活性度）をJ.P.KANおよび
M.STORLIN−BENEDETTIがLife Science26、
2165、（1980）に報告した方法により、セロトニ
ン（Ａ型モノアミンオキシダーゼの一基質）およ
びフエニルエチルアミン（Ｂ型モノアミンオキシ
ダーゼの一基質）を用いて決定した。 本発明を説明するために、下記表に本発明に係
る化合物のいくつか及び特開昭55−51064号公報
に記載の化合物（表中、化合物番号83）について
行つた試験結果を示す〔効果が最も強くなるのは
投与後30分〜８時間であつた〕。 経口投与によるマウスに対する急性毒性は
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.57、261、（1944）に記
載されたMILLERおよびTAINTERの方法に従
つて調べた。 【表】 【表】 【表】 急性毒性値と有効投与量との差から、本発明の
化合物が治療に使用されうることがわかる。本発
明の化合物は(a)Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻止
剤の治療による中枢神経系の障害を治療するため
の特にパーキンソン病の治療に用いられるＬ−
DOPAと併用して用いることが出来〔例えば、
Isr.J.Med.Sci.15、617（1979）；Adv.in Biochem.
Psychopharm.19377；Brit.J.Chem.Pharmacol.
９、98、（1980）を参照〕、また(b)老衰による障害
を治療するために用いることが出来る。 本発明の範疇には有効成分として本発明の化合
物を少なくとも一種、医薬的に許容しうる担体、
と共に含有する医薬組成物も含まれる。 本発明の化合物は錠剤、丸剤、もしくはカプセ
ル剤の形態で有効成分として１日当り500mgまで
経口投与、または水性注射液の形態で有効成分と
して１日当り50mgまで腸管外投与可能である。 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 １ ５−Ｎ−メチルアミノメチル−３−ｐ−（ｍ−
クロロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリ
ジノン・塩酸塩（化合物番号：７） オートクレープ中、4.1ｇの５−メシロキシメ
チル−３−ｐ−（ｍ−クロロフエネチル）フエニ
ル−２−オキサゾリジノン（）を含むメチルア
ミン飽和メタノール溶液を120℃にて90分間加熱
した。しかるのち、反応混合物を氷、水および
NaOHの混合物中投入し、クロロホルムで抽出
し、クロロホルム相を水で洗浄したのち、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを別し、
液からクロロホルムを留去し、得られた残渣を
エタノールに溶解した。塩化水素−エタノールを
添加し、沈澱物を別し、次いでエーテルで洗浄
した。 後記第１表に化合物番号９、12および14〜19で
示す式（）の化合物を上記と同じ方法により、
それぞれの対応する出発物質から得た。 実施例 ２ ５−アミノメチル−３−ｐ−（ｍ−クロロフエ
ネチル）フエニル−２−オキサゾリジノン
（）（化合物番号：６） 第１工程：３−ｐ−（ｍ−クロロフエネチル）フ
エニル−５−（２−フタルイミジル）−２−オキ
サゾリジノン（）（化合物番号：52） トルエン110ml中に５−メシロキシメチル−３
−ｐ−（ｍ−クロロフエネチル）フエニル−２−
オキサゾリジノン（）9.2ｇ、フタルイミドカ
リウム５ｇおよびヘキサデシルトリブチルホスホ
ニウムブロミド1.1ｇを含む混合物を24時間還流
した。次いで、溶媒を留去し、残渣を水とクロロ
ホルムの混合溶媒にとり、傾斜法により水相を分
離した。残つた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、固形物を別し、液から溶媒を留去した。
残渣を石油エーテルから結晶化すると目的化合物
が得られた（98％、融点170℃）。 同じ方法により、対応する出発物質から、式
（）の化合物の合成に必要な、後記第２表に化
合物番号22〜32を以つて示す式（）の化合物が
得られた。 第２工程：５−アミノメチル−３−ｐ−（ｍ−ク
ロロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリジ
ノン（）（化合物番号：６） 第１工程で得られた式（）の化合物10.1ｇと
ヒドラジン化合物2.7ｇを含む280mlのアルコール
懸濁液を２時間還流した。固形物を別し、液
から溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を水で洗浄したのち、硫酸ナト
リウムで乾燥した。固形物を別してから、クロ
ロホルムを留去し、得られた残渣を石油エーテル
から結晶化した。 第１表中に化合物番号１〜５、８、10、11、
13、20および21を以つて示した式（）の化合物
を上記と同じ方法により、それぞれの対応する出
発物質から得た。 実施例 ３ ５−ヒドロキシメチル−３−ｐ−（ｐ−フルオ
ロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリジノ
ン（）（化合物番号：33） ４−ｐ−フルオロフエネチルアニリン（）34
ｇおよびグリドシドール11.7ｇをエタノール150
mlに溶解した溶液を室温にて24時間放置した。し
かるのち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムによりクロマトグラフに付し、クロロホルム
（97.5％）／メタノール（2.5％）の混合検出液で
溶出すると、目的化合物26ｇ（収率約57％）が得
られた。これをトルエン300mlに溶解し、それに
炭酸エチル８ｇとナトリウムメチラートの５％メ
タノール液を数滴加えた。形成されたアルコール
を留去しながら、上記混合物を還流した。次い
で、トルエン溶液を濃縮冷却したのち、生成した
沈殿物を別し、フイルター上でエーテルで洗浄
し、イソプロピルアルコールから再結晶した。目
的化合物13ｇが得られた。 第３表中に化合物番号34〜39を以つて示した、
式（）の化合物の合成に必要な、式（）の化
合物を上記と同じ方法により、それぞれの対応す
る出発物質から得た。 実施例 ４ ５−メシロキシメチル−３−ｐ−（ｐ−フルオ
ロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリジノ
ン（）（化合物番号：41） 実施例３で得た式（）化合物（化合物番号
33）12.7ｇ、メシルクロリド9.1ｇおよびメチル
アミン８ｇを300mlの塩化メチレンに溶解した溶
液を24時間室温にて放置した。得られた反応混合
物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、過した。液から溶媒を留去したのち、残
渣を石油エーテルから結晶化した。 第４表に化合物番号40および42〜51を以つて示
した、式（）の化合物の合成に必要な、式
（）の化合物を上記と同じ方法により得た。 実施例 ５ ４−ｍ−トリフルオロメチルフエネチルアニリ
ン（）（化合物番号：53） 第１工程：４−ニトロ−3′−トリフルオロメチル
スチルベン（） ｐ−ニトロフエニル酢酸72.4ｇおよびｍ−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド69.6ｇから成る
混合物を70℃に加熱したのち、ピペリジン34ｇを
ゆつくりと加えた。得られた溶液を90分、110℃
に加熱した。次いで、この溶液を250mlのエタノ
ール中に投入し、生成した沈殿物を別してアル
コールで洗浄した。黄色の目的化合物が得られた
（22％、融点120℃）。 第２工程：４−ｍ−トリフルオロメチルフエネチ
ルアニリン（） 上記第１工程で得た式（）の化合物26ｇ、
400mlのエタノール中に分散したカーボン担持パ
ラジウム（パラジウム含量：５％）2.6ｇおよび
T.H.F.100mlの懸濁液をオートクレープ中３Kgの
水素圧下、30℃に加温した。固形物を別し、得
られた液から溶媒を留去した。実施例３に記載
した方法により対応する式（）の化合物を合成
するのに用いられる目的化合物（）が油状で得
られた（収率94％）。 NMRスペクトル：（CDCl3） δppm＝7.35（４芳香族プロトン、ｍ）、6.90及び
6.45（４芳香族プロトン、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.40
（2NH2プロトン、ｓ）、2.80（４−CH2−CH2−
プロトン、ｓ） 同じ方法により、対応する出発物質から、式
（）の化合物を合成するのに用いられる式（）
の化合物、具体的には、下記の化合物を得た。 ４−（ｐ−フルオロフエネチル）アニリン〔化
合物番号：54、融点93℃〕 ４−（ｍ−フルオロフエネチル）アニリン〔化
合物番号：55、融点54℃〕 ４−（ｐ−クロロフエネチル）アニリン〔化合
物番号：56、融点90℃〕 ４−（ｍ−クロロ−ｐ−フルオロフエネチル）
アニリン〔化合物番号：57、融点73℃〕 実施例 ６ ３−ｐ−〔１−（ｍ−クロロフエニル）−２−エ
チニル〕フエニル−５−ヒドロキシメチル−２
−オキサゾリジノン（）（化合物番号：58） １−ｍ−クロロフエニルエチニル（）の銅塩
10.8ｇおよび３−ｐ−ヨードフエニル−５−ヒド
ロキシメチル−２−オキサゾリジノン（Ｘ）14.7
ｇを含む230mlのH.M.P.T.懸濁液を固形物が完全
に溶解するまで160℃に加熱した。しかるのち、
室温まで放冷してから水中に投入した。得られた
化合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄
した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物
を別し、液から溶媒を留去したのち、残渣を
イソプロピルエーテル150mlおよびエーテル20ml
の混合溶媒から結晶化した。目的化合物11.5ｇを
得た（収率76％、融点96℃）。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
換された新規な３−フエニル−２−オキサゾリジ
ノン誘導体及びその製造方法並びにこれを含有す
る薬剤に関する。 さらに具体的には、これらの新規な誘導体は一
般式（） K0505 〔式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはプロ
パルギル基を表わし、Arはフエニル基、１個の
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基によ
り置換されたフエニル基または３−クロロ−４−
フルオロフエニル基を表わし、ｎは０または１で
あつて、ｎが１の場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH
＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−および−CH2−Ｏ−（但し、−
CH2−基がArに結合している）から成る群から
選択される２価の基を表わす。但し、Ar−（Ｘ）o
−がAr−CH2−Ｏ−鎖を表わす場合、（Ar、Ｒ）
は（C6H5、Ｈ）、（C6H5、CH3）、（ｍ−Cl−
C6H5、Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4、CH3）、（ｐ−Ｆ−
C6H5、Ｈ）または（ｐ−Ｆ−C6H4、CH3）の組
み合わせにならないものとする〕 により表わされるものである。 本発明は一般式（）の化合物の酸付加塩にも
関し、この場合、酸は塩酸のような鉱酸であつて
もまたメシル酸のような有機酸であつても良い。 一般式（）の化合物の製造方法は式（） R′−NH2 （） 〔式中、R′は１〜４個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基またはプロパルギル
基を表わす〕 のアミンと式（） K0506 〔式中、Ar、Ｘおよびｎは一般式（）それら
と同じ意味を表わし、R1はメチル基またはｐ−
トリル基を表わす〕 のトシラートまたはメシラートとを縮合させるこ
とから成る。この場合、上記縮合反応をオートク
レープ中、120℃、メタノールまたはエタノール
のようなアルコール媒体中で実施するのが好まし
く、反応の結果一般式（）においてＲは１〜４
の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ
ル基またはプロパルギル基の化合物が得られる。 また、一般式（）においてＲが炭素原子の化
合物を得るための方法は、例えばヘキサデシルト
リブチルホスホニウムプロミドのようないわゆる
相間移動触媒の存在下、好ましくはトルエン還流
下、式（）の化合物にフタルイミドカリウムを
縮合し、次いでそのようにして得られた式（）、 K0507 〔式中Ar、ｎおよびＸは一般式（）のそれら
と同じ意味を表わす〕 の中間体を例えばエタノールのようなアルコール
溶媒の還流下のヒドラジン水化物で処理すること
から成る。 式（）の化合物は式（） K0508 〔式中、Ar、ｎおよびＸは式（）のそれらと
同じ意味を表わす〕 の化合物に、好ましくは塩化メチレン溶媒中、好
ましくはトリエチルアミンのような塩基性物質の
存在下、メシルクロリドまたはトシルクロリドを
作用させることにより得られる。 式（）で表わされる化合物のうち新規なも
の、即ち、式（）中、ｎが０またはｎが１でＸ
が−CH＝CH−または−CH2−CH2−鎖を表わす
ものは、式（） K0509 〔式中、Arは一般式（）の中のそれと同じ意
味を表わし、ｎは０または１を示し、ｎが１の場
合Ｘは−CH＝CH−または−CH2−CH2−鎖を表
わす〕 のアニリン系化合物から２段階合成法、即ち、式
（）の化合物をグリシドール（glycidol）で処
理したのち、得られたアミノ−ジオール中間体を
炭酸ジエチルで環化させることにより得られる。 式（）の化合物の中には新規なものも含まれ
ている。即ち、式（）中、ｎが１で、X′が−
CH2−CH2−鎖を示し、Arがｍ−クロロフエニ
ル基、ｐ−クロロフエニル基、ｍ−フロロフエニ
ル基、ｍ−トリフロロメチルフエニル基またはｍ
−クロロ−ｐ−フロロフエニル基を示すものは、
式（） K0510 〔式中、Ar′はすぐ前に示したArと同じ意味を有
する〕 の化合物を、例えばカーボン担持パラジウム（パ
ラジウム含量；５〜10％）および塩酸の存在下ア
ルコール媒体中で接触還元することにより得られ
る。 式（）の化合物は、ピペリジンの存在下、ｐ
−ニトロフエニル酢酸と式（） Ar′−CHO （） 〔式中、Ar′は式（）のそれと同じ意味を表わ
す〕 のアルデヒドとを、縮合させることにより得られ
る。 さらに、式（）の化合物において、ｎが１を
示し、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−を表わす新規な化合物は式
（） Ar−Ｃ≡Ｃ−Cu （） 〔式中、Arは一般式（）中のそれと同じ意味
を表わす〕 の化合物と式（） K0511 の化合物との縮合反応により得られる。なお、こ
の縮合反応は、ヘキサメチレンホスホトリアミド
（H.M.P.T）中、160℃で実施するのが好ましい。 式（）の化合物はAngew.Chem.Int.Edit.９、
464、（1970）に記載された方法により合成され
る。また、式（）の化合物はｐ−ミードアニリ
ンとグリシドールとを縮合し、次いで得られた中
間体を炭酸ジエチルにより環化することにより得
られる。 次に斯しくして得られた本発明化合物につい
て、その薬理効果を試験した結果を示す。 〔薬理作用〕 実験動物を用いて式（）の化合物および医薬
として許容しうるそれら化合物の酸付加塩を試験
した結果、これらの化合物および酸付加塩がモノ
アミンオキシダーゼ、特に、Ｂ型モノアミンオキ
シダーゼに対する阻害作用を有することが判明し
た。 阻害活性度は、ラツトに式（）の化合物また
はその酸付加塩の５％メチルセロルース懸濁液を
１回経口投与することにより判定した。しかるの
ち供試ラツトを時間を変えて（即ち、投与後30
分、１時間、２時間、４時間、８時間および24時
間）断頭殺した。ラツトの脳を取り出して、計量
し、すりつぶしてから、IMAO活性度（モノアミ
ンオキシダーゼ阻害活性度）をJ.P.KANおよび
M.STORLIN−BENEDETTIがLife Science26、
2165、（1980）に報告した方法により、セロトニ
ン（Ａ型モノアミンオキシダーゼの一基質）およ
びフエニルエチルアミン（Ｂ型モノアミンオキシ
ダーゼの一基質）を用いて決定した。 本発明を説明するために、下記表に本発明に係
る化合物のいくつか及び特開昭55−51064号公報
に記載の化合物（表中、化合物番号83）について
行つた試験結果を示す〔効果が最も強くなるのは
投与後30分〜８時間であつた〕。 経口投与によるマウスに対する急性毒性は
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.57、261、（1944）に記
載されたMILLERおよびTAINTERの方法に従
つて調べた。 【表】 【表】 【表】 急性毒性値と有効投与量との差から、本発明の
化合物が治療に使用されうることがわかる。本発
明の化合物は(a)Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻止
剤の治療による中枢神経系の障害を治療するため
の特にパーキンソン病の治療に用いられるＬ−
DOPAと併用して用いることが出来〔例えば、
Isr.J.Med.Sci.15、617（1979）；Adv.in Biochem.
Psychopharm.19377；Brit.J.Chem.Pharmacol.
９、98、（1980）を参照〕、また(b)老衰による障害
を治療するために用いることが出来る。 本発明の範疇には有効成分として本発明の化合
物を少なくとも一種、医薬的に許容しうる担体、
と共に含有する医薬組成物も含まれる。 本発明の化合物は錠剤、丸剤、もしくはカプセ
ル剤の形態で有効成分として１日当り500mgまで
経口投与、または水性注射液の形態で有効成分と
して１日当り50mgまで腸管外投与可能である。 次に実施例を挙げ本発明を説明する。 実施例 １ ５−Ｎ−メチルアミノメチル−３−ｐ−（ｍ−
クロロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリ
ジノン・塩酸塩（化合物番号：７） オートクレープ中、4.1ｇの５−メシロキシメ
チル−３−ｐ−（ｍ−クロロフエネチル）フエニ
ル−２−オキサゾリジノン（）を含むメチルア
ミン飽和メタノール溶液を120℃にて90分間加熱
した。しかるのち、反応混合物を氷、水および
NaOHの混合物中投入し、クロロホルムで抽出
し、クロロホルム相を水で洗浄したのち、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを別し、
液からクロロホルムを留去し、得られた残渣を
エタノールに溶解した。塩化水素−エタノールを
添加し、沈澱物を別し、次いでエーテルで洗浄
した。 後記第１表に化合物番号９、12および14〜19で
示す式（）の化合物を上記と同じ方法により、
それぞれの対応する出発物質から得た。 実施例 ２ ５−アミノメチル−３−ｐ−（ｍ−クロロフエ
ネチル）フエニル−２−オキサゾリジノン
（）（化合物番号：６） 第１工程：３−ｐ−（ｍ−クロロフエネチル）フ
エニル−５−（２−フタルイミジル）−２−オキ
サゾリジノン（）（化合物番号：52） トルエン110ml中に５−メシロキシメチル−３
−ｐ−（ｍ−クロロフエネチル）フエニル−２−
オキサゾリジノン（）9.2ｇ、フタルイミドカ
リウム５ｇおよびヘキサデシルトリブチルホスホ
ニウムブロミド1.1ｇを含む混合物を24時間還流
した。次いで、溶媒を留去し、残渣を水とクロロ
ホルムの混合溶媒にとり、傾斜法により水相を分
離した。残つた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、固形物を別し、液から溶媒を留去した。
残渣を石油エーテルから結晶化すると目的化合物
が得られた（98％、融点170℃）。 同じ方法により、対応する出発物質から、式
（）の化合物の合成に必要な、後記第２表に化
合物番号22〜32を以つて示す式（）の化合物が
得られた。 第２工程：５−アミノメチル−３−ｐ−（ｍ−ク
ロロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリジ
ノン（）（化合物番号：６） 第１工程で得られた式（）の化合物10.1ｇと
ヒドラジン化合物2.7ｇを含む280mlのアルコール
懸濁液を２時間還流した。固形物を別し、液
から溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を水で洗浄したのち、硫酸ナト
リウムで乾燥した。固形物を別してから、クロ
ロホルムを留去し、得られた残渣を石油エーテル
から結晶化した。 第１表中に化合物番号１〜５、８、10、11、
13、20および21を以つて示した式（）の化合物
を上記と同じ方法により、それぞれの対応する出
発物質から得た。 実施例 ３ ５−ヒドロキシメチル−３−ｐ−（ｐ−フルオ
ロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリジノ
ン（）（化合物番号：33） ４−ｐ−フルオロフエネチルアニリン（）34
ｇおよびグリドシドール11.7ｇをエタノール150
mlに溶解した溶液を室温にて24時間放置した。し
かるのち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムによりクロマトグラフに付し、クロロホルム
（97.5％）／メタノール（2.5％）の混合検出液で
溶出すると、目的化合物26ｇ（収率約57％）が得
られた。これをトルエン300mlに溶解し、それに
炭酸エチル８ｇとナトリウムメチラートの５％メ
タノール液を数滴加えた。形成されたアルコール
を留去しながら、上記混合物を還流した。次い
で、トルエン溶液を濃縮冷却したのち、生成した
沈殿物を別し、フイルター上でエーテルで洗浄
し、イソプロピルアルコールから再結晶した。目
的化合物13ｇが得られた。 第３表中に化合物番号34〜39を以つて示した、
式（）の化合物の合成に必要な、式（）の化
合物を上記と同じ方法により、それぞれの対応す
る出発物質から得た。 実施例 ４ ５−メシロキシメチル−３−ｐ−（ｐ−フルオ
ロフエネチル）フエニル−２−オキサゾリジノ
ン（）（化合物番号：41） 実施例３で得た式（）化合物（化合物番号
33）12.7ｇ、メシルクロリド9.1ｇおよびメチル
アミン８ｇを300mlの塩化メチレンに溶解した溶
液を24時間室温にて放置した。得られた反応混合
物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、過した。液から溶媒を留去したのち、残
渣を石油エーテルから結晶化した。 第４表に化合物番号40および42〜51を以つて示
した、式（）の化合物の合成に必要な、式
（）の化合物を上記と同じ方法により得た。 実施例 ５ ４−ｍ−トリフルオロメチルフエネチルアニリ
ン（）（化合物番号：53） 第１工程：４−ニトロ−3′−トリフルオロメチル
スチルベン（） ｐ−ニトロフエニル酢酸72.4ｇおよびｍ−トリ
フルオロメチルベンズアルデヒド69.6ｇから成る
混合物を70℃に加熱したのち、ピペリジン34ｇを
ゆつくりと加えた。得られた溶液を90分、110℃
に加熱した。次いで、この溶液を250mlのエタノ
ール中に投入し、生成した沈殿物を別してアル
コールで洗浄した。黄色の目的化合物が得られた
（22％、融点120℃）。 第２工程：４−ｍ−トリフルオロメチルフエネチ
ルアニリン（） 上記第１工程で得た式（）の化合物26ｇ、
400mlのエタノール中に分散したカーボン担持パ
ラジウム（パラジウム含量：５％）2.6ｇおよび
T.H.F.100mlの懸濁液をオートクレープ中３Kgの
水素圧下、30℃に加温した。固形物を別し、得
られた液から溶媒を留去した。実施例３に記載
した方法により対応する式（）の化合物を合成
するのに用いられる目的化合物（）が油状で得
られた（収率94％）。 NMRスペクトル：（CDCl3） δppm＝7.35（４芳香族プロトン、ｍ）、6.90及び
6.45（４芳香族プロトン、ｄ、Ｊ＝７Hz）、3.40
（2NH2プロトン、ｓ）、2.80（４−CH2−CH2−
プロトン、ｓ） 同じ方法により、対応する出発物質から、式
（）の化合物を合成するのに用いられる式（）
の化合物、具体的には、下記の化合物を得た。 ４−（ｐ−フルオロフエネチル）アニリン〔化
合物番号：54、融点93℃〕 ４−（ｍ−フルオロフエネチル）アニリン〔化
合物番号：55、融点54℃〕 ４−（ｐ−クロロフエネチル）アニリン〔化合
物番号：56、融点90℃〕 ４−（ｍ−クロロ−ｐ−フルオロフエネチル）
アニリン〔化合物番号：57、融点73℃〕 実施例 ６ ３−ｐ−〔１−（ｍ−クロロフエニル）−２−エ
チニル〕フエニル−５−ヒドロキシメチル−２
−オキサゾリジノン（）（化合物番号：58） １−ｍ−クロロフエニルエチニル（）の銅塩
10.8ｇおよび３−ｐ−ヨードフエニル−５−ヒド
ロキシメチル−２−オキサゾリジノン（Ｘ）14.7
ｇを含む230mlのH.M.P.T.懸濁液を固形物が完全
に溶解するまで160℃に加熱した。しかるのち、
室温まで放冷してから水中に投入した。得られた
化合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄
した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、固形物
を別し、液から溶媒を留去したのち、残渣を
イソプロピルエーテル150mlおよびエーテル20ml
の混合溶媒から結晶化した。目的化合物11.5ｇを
得た（収率76％、融点96℃）。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） K0498 〔式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはプロ
パルギル基を表わし、Arはフエニル基、１個の
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基によ
り置換されたフエニル基または３−クロロ−４−
フルオロフエニル基を表わし、ｎは０または１で
あつて、ｎが１の場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH
＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−および−CH2−Ｏ−（但し、−
CH2−基がArに結合している）から成る群から
選択される２価の基を表わす。但し、Ar−（Ｘ）o
−がAr−CH2−Ｏ−鎖を表わす場合、（Ar、Ｒ）
は（C6H5、Ｈ）、C6H5、CH3）、（ｍ−Cl−C6H5、
Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4、CH3）、（ｐ−Ｆ−C6H5、
Ｈ）または（ｐ−Ｆ−C6H4、CH3）の組み合わ
せにならないものとする〕 で表わされる新規な５−アミノメチル−３−アリ
ール−２−オキサゾリジノン誘導体およびその酸
付加塩。 ２ 一般式（）中、ｎが０または１を表わし、
Ｘが−Ｃ≡Ｃ−、−CH＝CH−および−CH2−
CH2−から成る２価の基のいずれか１つを表わ
し、Ｒが水素原子または１〜４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を表わし、
Arがフエニル基、１個のハロゲン原子もしくは
トリフルオロメチル基で置換されたフエニル基ま
たは３−クロロ−４−フルオロフエニル基を表わ
す特許請求の範囲第１項記載の誘導体およびその
酸付加塩。 ３ 一般式（）中、（Ar−（Ｘ）o、Ｒ）が（ｐ
−Cl−C6H4、Ｈ）、（C6H5−CH2−CH2、Ｈ）、
（ｐ−Ｆ−C6H4−CH2−CH2、Ｈ）、（ｍ−Ｆ−
C6H4−CH2−CH2、Ｈ）、（ｐ−Cl−C6H4−CH2
−CH2、Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4−CH2−CH2、
Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4−CH2−CH2、CH3）、（ｍ
−Cl−ｐ−Ｆ−C6H3−CH2−CH2、Ｈ）、（ｍ−
Cl−ｐ−Ｆ−C6H3−CH2−CH2、CH3）、（ｍ−
CF3−C6H4−CH2−CH2、Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4
−CH＝CH、Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4−CH＝CH、
CH3）、（ｍ−Cl−C6H4−Ｃ≡Ｃ、Ｈ）および
（ｍ−Cl−C6H4−Ｃ≡Ｃ、CH3）から成る組み合
わせ群のいずれか１つである特許請求の範囲第２
項記載の誘導体およびその酸付加塩。 ４ 一般式（）中、Ar−（Ｘ）o鎖がAr−CH2−
Ｏ−の構造を有し、Ｒが水素原子または１〜４個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキ
ル基を表わし、（Ar、Ｒ）が（C6H5、Ｈ）、
（C6H5、CH3）、（ｍ−Cl−C6H4、Ｈ）、（ｍ−Cl
−C6H4、CH3）、（ｐ−Ｆ−C6H4、Ｈ）または
（ｐ−Ｆ−C6H4、CH3）の組み合わせにならない
特許請求の範囲第１項記載の誘導体およびその酸
付加塩。 ５ 一般式（）中、（Ar、Ｒ）が（ｍ−Cl−
C6H4、Et）、（ｍ−Cl−C6H4、ｎ−C3H7）、（ｍ
−Cl−C6H4、iso−C3H7）、（ｍ−Cl−C6H4、ｎ
−C4H9）、（ｍ−Cl−C6H4、CH2−Ｃ≡CH）、
（ｍ−CF3−C6H4、Ｈ）または（ｍ−Cl−ｐ−Ｆ
−C6H3、Ｈ）の組み合わせである特許請求の範
囲第４項記載の誘導体およびその酸付加塩。 ６ 一般式（） K0499 〔式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基またはプロ
パルギル基を表わし、Arはフエニル基、１個の
ハロゲン原子もしくはトリフルオロメチル基によ
り置換されたフエニル基または３−クロロ−４−
フルオロフエニル基を表わし、ｎは０または１で
あつて、ｎが１の場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH
＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−および −CH2−Ｏ−（但し、−CH2−基がArに結合し
ている）から成る群から選択される２価の基を表
わす。但し、Ar−（Ｘ）o−がAr−CH2−Ｏ−鎖を
表わす場合、（Ar、Ｒ）は（C6H5、Ｈ）、C6H5、
CH3）、（ｍ−Cl−C6H5、Ｈ）、（ｍ−Cl−C6H4、
CH3）、（ｐ−Ｆ−C6H5、Ｈ）または（ｐ−Ｆ−
C6H4、CH3）の組み合わせにならないものとす
る〕 で表わされる５−アミノメチル−３−アリール−
２−オキサゾリジノン誘導体またはその医薬的に
許容しうる酸付加塩を含有することを特徴とす
る、中枢神経系障害および老衰治療用剤。 ７ 更に医薬的に許容し得る希釈剤または担体を
含有する特許請求の範囲第６項記載の薬剤。 ８ 式（） K0500 〔式中、Arはフエニル基、１個のハロゲン原子
もしくはトリフルオロメチル基により置換された
フエニル基または３−クロロ−４−フルオロフエ
ニル基を表わし、ｎは０または１であつて、ｎが
１の場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−Ｃ
≡Ｃ−および−CH2−Ｏ−（但し、−CH2−基が
Arに結合している）から成る群から選択される
２価の基を表わす。〕 で表わされる化合物をヒドラジン水化物で処理す
ることを特徴とする、次の式 K0501 〔式中、Ar、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を有
する。但し、Ar−（Ｘ）o−がAr−CH2−Ｏ−を表
わす場合、ArはC6H5、ｍ−Cl−C6H4またはｐ−
Ｆ−C6H4でないものとする〕 で表わされる５−アミノメチル−３−アリール−
２−オキサゾリジノン誘導体またはその酸付加塩
の製造法。 ９ 式（） K0502 〔式中、R1はメチル基又はｐ−トシル基を表わ
し、Arはフエニル基、１個のハロゲン原子もし
くはトリフルオロメチル基により置換されたフエ
ニル基または３−クロロ−４−フルオロフエニル
基を表わし、ｎは０または１であつて、ｎが１の
場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−および−CH2−Ｏ（但し、−CH2−基がArに結
合している）から成る群から選択される２価の基
を表わす。〕 で表わされる化合物と式（） R′−NH2 （） 〔式中、R′は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基またはプロパルギル基を表わす〕 のアミンとを縮合させることを特徴とする、次式 K0503 〔式中、Ar、Ｘ、ｎおよびR′は前記と同じ意味
を有する。但し、Ar−（Ｘ）o−がAr−CH2−Ｏ−
を表わす場合、（Ar、R′）は、（C6H5、CH3）、
（ｍ−Cl−C6H4、CH3）または（ｐ−Ｆ−C6H4、
CH3）の組み合わせにならないものとする〕 で表わされる５−アミノメチル−３−アリール−
２−オキサゾリジノン誘導体またはその酸付加塩
の製造法。 １０ 式（）の化合物が、相間移動触媒の存在
下、式（） K0504 〔式中、R1はメチル基又はｐ−トシル基を表わ
し、Arはフエニル基、１個のハロゲン原子もし
くはトリフルオロメチル基により置換されたフエ
ニル基または３−クロロ−４−フルオロフエニル
基を表わし、ｎは０または１であつて、ｎが１の
場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ
−および−CH2−Ｏ−（但し、−CH2−基がArに
結合している）から成る群から選択される２価の
基を表わす〕 で表わされる化合物をフタル酸イミドカリウムで
処理することにより得られるものである特許請求
の範囲第８項記載の製造法。 １１ 式（）の化合物が、塩基性物質の存在
下、式（） K9999 〔式中、Arはフエニル基、１個のハロゲン原子
もしくはトリフルオロメチル基により置換された
フエニル基または３−クロロ−４−フルオロフエ
ニル基を表わし、ｎは０または１であつて、ｎが
１の場合Ｘは−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−Ｃ
≡Ｃ−および−CH2−Ｏ−（但し、−CH2−基が
Arに結合している）から成る群から選択される
２価の基を表わす。〕 で表わされる化合物をメシルクロリドまたはトシ
ルクロリドで処理することにより得られるもので
ある特許請求の範囲第９項記載の製造法。
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