JPS6245869B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗炎症、鎮痛並びに解熱作用を有す
る新規で有用なジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン誘導
体に関する。更に詳しくは、一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子または２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル基を意味する。〕 で表わされるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン誘導
体およびＲが水素原子であるときのその生理的に
許容される塩類に関する。 式（）においてＲが水素原子である化合物の
生理的に許容される塩類とは、生理的に許容され
る無機または有機塩基との塩類を意味する。無機
塩基との塩類としては、例えばナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、アンモニウム塩が、また有機塩基との塩類と
しては、例えばイソプロピルアミン、ジエチルア
ミン、エタノールアミン、ピペリジン、トロメタ
ミン、リジンとの塩があげられる。 式（）で表わされる本発明の化合物では不斉
炭素原子が存在するので、ラセミ体および一対の
光学異性体が存在し得る。本発明にはこれらのラ
セミ体および各光学異性体が包含される。 特開昭53−71093には、本発明の化合物と類似
の構造を有する２−（10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プ
ロピオン酸が開示されている。この化合物は、強
力な抗炎症、鎮痛および解熱作用を有するが、そ
の消化管潰瘍誘発作用および毒性も強く、安全性
の面で十分に満足できるものではない。 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、２−
（10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の８位に
メチル基を導入すると、強力な薬理効果が保持さ
れるにもかかわらず、安全性の面で大幅に改善さ
れることを見出し、本発明を完成した。 式（）においてＲが水素原子である化合物、
すなわち２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−
11−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イ
ル）プロピオン酸は、例えば式（） で表わされる２−〔４−（2′カルボキシメチル−
4′−メチルフエニルチオ）フエニル〕プロピオン
酸を環化させることにより得られる。 この環化は、公知の方法に従つて実施すること
ができる。例えば、化合物（）を縮合剤の存在
下に直接環化させるか、または化合物（）を塩
化チオニル，五塩化リン，三臭化リン等のハロゲ
ン化剤を用いてジ酸ハロゲン化物とした後、この
酸ハロゲン化物をFriedel−Crafts反応により環
化させ、次いで生成物を加水分解することによ
り、目的物を得ることができる。 直接環化の場合の縮合剤としては、分子内アシ
ル化反応に適用される縮合剤が用いられ、例えば
ポリリン酸，ポリリン酸エステル，無水リン酸，
フツ化水素があげられる。本反応は、無溶媒下あ
るいはベンゼン，トルエン等の不活性溶媒中で行
われる。反応温度は、縮合剤の種類等により異な
るが、通常室温ないし約150℃である。 酸ハロゲン化物のFriedel−Crafts反応による
環化は常法に従つて行われ、例えば使用される溶
媒としては、ニトロベンゼン，ジクロルメタン，
二硫化炭素等が、また触媒としては、塩化アルミ
ニウム，塩化亜鉛等があげられる。次いで、生成
物の加水分解は、常法、例えば水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム等の塩基の水溶液と接触させることにより行
われる。 式（）においてＲが２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル基である化合物は、２−（８−メ
チル−10，11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ
〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸
（以下、プロピオン酸誘導体と記す。）またはその
反応性誘導体を常法に従つてエステル化すること
により得られる。 例えば、プロピオン酸誘導体の金属塩、特にア
ルカリ金属塩と一般式（） XCH₂CH₂OCH₂CH₂OH （） （式中、Ｘは原子番号17以上のハロゲン原子、
ベンゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基
またはメタンスルホニルオキシのようなアルキル
スルホニルオキシ基を意味する。） で表わされる化合物とを反応させることにより
目的の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルエ
ステルが得られる。本反応は通常、溶媒中で行わ
れ、溶媒の具体例としては、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレン等があげられ
る。反応温度は通常約50℃ないし約150℃であ
る。また、このエステル体はプロピオン酸誘導体
とジエチレングリコールとを強酸の存在下に反応
させることによつても得られる。本反応は無溶媒
下あるいは溶媒中で行われる。溶媒としては例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロルエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンがあげられ
るが、ジエチレングリコールを過剰に用いて反応
溶媒を兼ねさせてもよい。強酸としては、例えば
硫酸、塩化水素、三フツ化ホウ素、ｐ−トルエン
スルホン酸があげられる。ジエチレングリコール
は、ビス体の生成を回避するために、計算量より
も過剰に用いることが好ましく、通常プロピオン
酸誘導体に対して約1.5倍モル量以上が用いられ
る。反応温度は通常約50℃ないし約150℃であ
る。 上記各反応により生成する本発明の化合物
（）は、常法に従つて単離、精製される。式
（）においてＲが水素原子である化合物は、常
法に従つて無機または有機塩基と処理することに
より塩類に導くことができる。 原料化合物（）は新規物質で、例えば下記の
方法で製造することができる。 （式中、R′は炭素原子数１〜６の低級アルキ
ル基を意味し、R₁，R₂は同一または異なつて炭
素原子数１〜３の低級アルキル基を意味するか、
または隣接する窒素原子とともにモルホリノ、ピ
ペリジノのような複素環基を意味する。）化合物
（）と化合物（）との反応は、通常の
Ullmann反応条件下に実施することができ、例え
ばニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリ
ウム、メチラート等の塩基および銅粉等の触媒の
存在下に、約100℃ないし約200℃に加熱して行わ
れる。 化合物（）から化合物（）への変換は、通
常のWillgerodt−Kindler反応条件下に実施する
ことができる。例えば、化合物（）に１〜1.5
倍モル量のイオウと１〜２倍モル量の第二アミン

【式】を加え、無溶媒下またはジオキサン 等の溶媒中で約100℃ないし約200℃に加熱するこ
とにより、化合物（）が得られる。第二アミン
の具体例としては、ジメチルアミン、モルホリ
ン、ピペリジン等があげられるが、モルホリンが
特に好ましい。 化合物（）から化合物（）への加水分解
は、常法に従つて実施することができ、例えば酢
酸と硫酸の混液中で化合物（）を約100℃ない
し約150℃に加熱するか、または水と低級アルコ
ール（例 エタノール、イソプロパノール）との
混液中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
塩基の存在下に化合物（）を加熱することによ
り行われる。 以下に、本発明の化合物並びに市販の消炎剤お
よび特開昭53−71093に開示されている類似化合
物についての薬理試験の結果を示す。試験に使用
した化合物は下記の通りである。 （本発明の化合物） 化合物Ａ：２−（８−メチル−10，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−
２−イル）プロピオン酸 化合物Ｂ：２−（８−メチル−10，11−ジヒド
ロ−11−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−
２−イル）プロピオン酸−２−（２−ヒドロキ
シエトキシ）エチルエステル （対照化合物） 化合物１：２−（10，11−ジヒドロ−11−オキ
ソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プ
ロピオン酸（特開昭53−71093） 化合物２：インドメタシン 抗炎症、鎮痛、解熱および消化管潰瘍誘発作用
の検定は、それぞれの個所に記載している文献の
方法に準じて行つた。試験化合物はすべての検定
において経口投与した。 抗炎症作用 (1) 急性炎症に対する効果 ａ カラゲーニン足蹠浮腫法（ラツト，CAR
法） Proc.Soc.Exp.Biol.Med.111，544（1962） ｂ 紫外線誘発紅斑法（モルモツト，UVE法） Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.116，261
（1958） (2) 亜急性および慢性炎症に対する効果 ａ アジユバント関節炎治療効果（ラツト，
AAT法） Brit.j.Pharmacol.21，127（1963） Japan.J.Pharmacol.23，58（1973） ｂ フエルト ペレツト肉芽腫法（ラツト，
FGF法） J.Amer.Pharm.Assoc.46，515（1957） Chem.Pharm.Bull.23，1446（1975） 鎮痛作用 ａ 硝酸銀関節痛法（ラツト，AGP法） J.Pharmacol.Exp.Ther.98，19（1950） ｂ 酢酸誘発ライシング法（ラツト，ACW法） Arzneim.Forsch.25，1505（1975） 解熱作用 酵母発熱法（ラツト，YEF法） Arzneim.Forsch.13，338（1963） 消化管潰瘍誘発作用（飽食ラツト） Science 170，183（1970） 連続投与による致死毒性（ラツト） １日１回５日間連続投与し、６日目における死
亡率からLD₅₀を算出した。 〜の試験結果を表に出す。また、図面に各
化合物の薬理作用と消化管潰瘍誘発作用および致
死毒性との相対的関係を示す。図面の縦軸（対数
目盛）はED₅₀（mg／Kg）またはMED（最小有効
量，mg／Kg／日）を表わし、横軸の文字は下記の
各試験法を表わす。更に、図中の点線は各化合物
のUD₅₀（50％消化管潰瘍形成量，mg／Kg）を、
実線はLD₅₀（mg／Kg／日）を表わす。 ａ：抗炎症作用（AAT法） ｂ： 〃 （FGF法） ｃ： 〃 （CAR法） ｄ： 〃 （UVE法） ｅ：鎮痛作用 （AGP法） ｆ： 〃 （ACW法） ｇ：解熱作用 （YEF法）

【表】

【表】 表および図面から以下のことが明らかである。
以下の記載中における治療指数とはLD₅₀／ED₅₀
（またはMED）を、また安全指数とはUD₅₀／
ED₅₀（またはMED）を意味する。これらの数値
が大きいほど、その化合物の安全域は広い。 化合物ＡおよびＢの抗炎症および鎮痛作用は
インドメタシン（化合物２）と同等か、または
それより優れている。また、解熱作用はインド
メタシンよりもはるかに強い。 化合物ＡおよびＢの毒性はインドメタシンよ
りもはるかに弱い。従つて、これらの化合物の
治療指数はインドメタシンよりもはるかに大き
い。 図面から明らかなように、化合物ＡおよびＢ
では、インドメタシンに比べて、抗炎症、鎮痛
および解熱作用が消化管潰瘍誘発作用からより
よく分離されている。 化合物Ａの抗炎症、鎮痛および解熱作用は化
合物１とほぼ同等、ないしはそれよりもわずか
に劣る。一方、化合物Ａの消化管潰瘍誘発作用
および致死毒性は、それぞれ化合物１の約1/4
および1/6以下である。従つて、化合物Ａの安
全指数並びに治療指数は、平均すると化合物１
のそれぞれ約４倍並びに５倍以上であり、前者
は安全域の大きさの点で後者よりもはるかに優
れている。このことは図面からも明らかであ
る。 化合物Ｂの抗炎症および解熱作用は化合物１
よりも弱いものの、鎮痛作用は化合物１よりも
強い。一方、化合物Ｂの消化管潰瘍誘発作用お
よび致死毒性は、それぞれ化合物１の約1/5お
よび1/7以下である。従つて、化合物Ｂの安全
指数並びに治療指数は、平均すると化合物１の
それぞれ約５倍並びに８倍以上であり、前者は
安全域の大きさの点で後者よりもはるかに優れ
ている。このことは図面からも明らかである。 上記試験結果から明らかなように、本発明化合
物は優れた抗炎症、鎮痛並びに解熱作用を示し、
かつこれらの作用が消化管潰瘍誘発作用からよく
分離されていて、しかも毒性の弱い。従つて、式
（）の本発明化合物およびその生理的に許容さ
れる塩類は、鎮痛・消炎剤等の医薬として有用で
ある。その投与形態としては、経口投与、非経口
投与、直腸投与あるいは局所投与のいずれでもよ
い。本発明化合物（）またはその生理的に許容
される塩類の投与量は、投与方法、患者の症状・
年令等により異なるが、0.2〜10mg／Kg／日、好
ましくは0.3〜４mg／Kg／日であり、１回または
数回に分けて投与することができる。 本発明化合物（）およびその生理的に許容さ
れる塩類は、通常、製剤用担体と混合して調製し
た、製剤の形で使用される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明化合
物と反応しない物質が用いられる。その具体例と
しては、乳糖、デンプン、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、植
物油、精製ラノリン、飽和脂肪酸のグリセリンエ
ステル、カルボキシビニールポリマー、プロピレ
ングリコール、イソプロパノール、ベンジルアル
コール、水等があげられる。製剤の具体例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
シロツプ剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル
剤、注射剤等があげられる。これらの製剤は常法
に従つて調製される。 これらの製剤は、通常、活性成分として、本発
明化合物（）またはその生理的に許容される塩
類を0.1％以上、好ましくは0.5％〜70％の割合で
含有することができる。これらの製剤はまた治療
上価値ある他の成分を含有していてもよい。 以下に参考例および実施例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は
元素分析値、マス・スペクトル、IRスペクト
ル、NMRスペクトル等により行つた。 参考例 ２−〔４−（2′−カルボキシメチル−4′−メチル
フエニルチオ）フエニル〕プロピオン酸 ｐ−メルカプトヒドロアトロピン酸9.7ｇ，２
−ヨード−５−メチルアセトフエノン12.9ｇ，炭
酸カリウム6.83ｇ、銅粉1.0ｇおよびピリジン15
mlの混合物を140〜150℃で３時間撹拌する。冷
後、反応物をクロロホルムに溶解し、クロロホル
ム溶液を希塩酸、次いで水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。クロロホルムを留去して、
粗製の２−〔４−（2′−アセチル−4′−メチルフエ
ニルチオ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステ
ル16.1ｇを油状物質として得る。 このエステル体にイオウ2.2ｇおよびモルホリ
ン8.5ｇを加え、撹拌下140〜150℃に５時間加熱
する。冷後、反応物をクロロホルムに溶解し、ク
ロロホルム溶液を希塩酸、次いで水で洗浄後、溶
媒を留去する。粗製の２−〔４−（4′−メチル−
2′−モルホリノチオカルボニルメチルフエニルチ
オ）フエニル〕プロピオン酸メチルエステル21ｇ
を油状物質として得る。 このチオモルホリドに酢酸93ml、濃硫酸16.6ml
および水31mlを加え、６時間加熱還流させる。反
応液を水に注入し、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を水洗後、重炭酸ナトリウム水溶液
で抽出する。抽出液を希塩酸で酸性とし、再びク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にト
ルエン20mlを加えて加熱溶解させる。冷後、析出
結晶を取し、トルエンより再結晶して目的物
5.2ｇ（収率32％）を得る。 融点 144〜145℃ 実施例 １ ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）
プロピオン酸 ２−〔４−（2′−カルボキシメチル−4′−メチル
フエニルチオ）フエニル〕プロピオン酸3.4ｇに
ポリリン酸27ｇを加え、120〜130℃に２時間加熱
する。反応物を氷水に加え、クロロホルムで抽出
し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残渣の油状物質をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル25ｇ）に付し、クロロホル
ムで溶出する。クロロホルムを留去し、残渣をト
ルエンより再結晶して目的物2.1ｇ（収率64％）
を得る。 融点157〜159℃ 実施例 ２ ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）
プロピオン酸−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）エチルエステル ２−（８−メチル−10，11−ジヒドロ−11−オ
キソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プ
ロピオン酸2.0ｇおよびジエチレングリコール7.0
ｇの混合物に濃硫酸0.4mlを加え、撹拌下に100〜
110℃で2.5時間加熱する。冷後、反応物をクロロ
ホルムに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去する。残渣の油状物質をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル28ｇ）に付
し、クロロホルムで最初に溶出する部分を捨てた
後、続いて溶出する部分を集める。クロロホルム
を留去後、残渣を減圧下（2mmHｇ）90℃に３時
間加熱して溶媒を除去する。目的物1.9ｇ（収率
72％）を油状物質として得る。 元素分析値 C₂₂H₂₄O₅Sとして 計算値：C65.98；H6.04；S8.01 実験値：C65.71；H5.87；S8.21 マス・スペクトル：M⁺400

【図面の簡単な説明】

図面は各化合物の抗炎症、鎮痛、解熱作用と消
化管潰瘍誘発作用および致死毒性との相対的関係
を示すグラフである。縦軸（対数目盛）はED₅₀
（mg／Kg）またはMED（最小有効量，mg／Kg／
日）を表わし、横軸の文字は下記の各試験法を表
わす。更に、点線は各化合物のUD₅₀（50％消化
管潰瘍形成量，mg／Kg）を、実線はLD₅₀（mg／
Kg／日）を表わす。 ａ：抗炎症作用（AAT法） ｂ： 〃 （FGF法） ｃ： 〃 （CAR法） ｄ： 〃 （UVE法） ｅ：鎮痛作用 （AGP法） ｆ： 〃 （ACW法） ｇ：解熱作用 （YEF法）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水素原子または２−（２−ヒドロ
   キシエトキシ）エチル基を意味する。〕 で表わされるジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン誘導
   体およびＲが水素原子であるときのその生理的に
   許容される塩類。