JP2953653B2 - ピペリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗うつ剤などとし
て有用な四環性ピペリジン誘導体を効率よく製造するこ
とのできる新規な製造方法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】下記式（ＸＩ）

【０００３】

【化６６】

【０００４】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前と同じ意味）
で示されるピペリジン誘導体は優れた抗うつ活性を有し
ており、うつ病の患者等を治療するのに有用である。

【０００５】上記誘導体（ＸＩ）を製造する方法として
は、例えば特公昭５９−３９４２７号が挙げられ、具体
的には、下記（ａ）〜（ｄ）を出発物質として目的の誘
導体を製造する方法が開示されている。

【０００６】

【化６７】

【０００７】しかしながら、出発物質として（ａ）を用
いる方法は、ビフェニルの立体障害等により閉環反応に
付すことが極めて困難であり、一方、（ｂ）〜（ｄ）を
用いる方法は、これらの出発物質自体を得るのに、実に
多くの工程数を要するという問題があった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に着
目してなされたものであって、その目的は、抗うつ剤等
として有用な上式（ＸＩ）で示される化合物または医薬
として許容されるその塩類を、少ない工程数で効率良く
製造することのできる新規な製造方法を提供することに
ある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決すること
のできた本発明の製造方法は、式（ＸＩＩ）

【００１０】

【化６８】

【００１１】（式中、Ａ，Ｒ¹ およびＲ² は前と同じ意
味）で示される化合物または医薬として許容されるその
塩類（以下、単に化合物と略記する場合がある）を、脱
水剤の存在下に縮合閉環反応に付すことにより、目的と
する上式（ＸＩ）（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前と同じ意
味）で示される化合物を得るところに要旨を有するもの
である。

【００１２】尚、上記製造方法において、出発物質とし
て用いられる上式（ＸＩＩ）の化合物は新規であり、該
化合物も本発明の範囲内に包含される。具体的には、上
記化合物（ＸＩＩ）の式中、Ａは単結合または２重結合
を意味するが、このうち、Ａが単結合で、且つＡを含む
ピペリジン骨格の４位の炭素原子に水酸基が付加したも
のが下記化合物（ＶＩ）

【００１３】

【化６９】

【００１４】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前と同じ意味）
であり、一方、Ａが２重結合であるものが下記化合物
（Ｘ）である。

【００１５】

【化７０】

【００１６】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前と同じ意味） 上記製造方法は、本発明の基本骨格をなすものである
が、出発物質として、化合物（ＶＩ）を用いるか、或い
は化合物（Ｘ）を用いるかによって、更に［Ａルー
ト］，［Ｂルート］および［Ｃルート］に分けられる。
本発明の全工程を下記に示す。

【００１７】

【化７１】

【００１８】（式中、Ｂ，Ｘａ，Ｙ，Ｚ，Ｒ¹ およびＲ
² は前と同じ意味） ［Ａルート］この工程は、原料として化合物（Ｉ）を用
い、中間体（ＩＶ）および（Ｖ）を通り、上記出発物質
（ＶＩ）を経由して所望の化合物（ＸＩ）を製造する方
法である。

【００１９】上記［Ａルート］における種々の中間体
［即ち、化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）］を経て最
終目的物（ＸＩ）を得る工程、即ち、 （ｉ）化合物（Ｖ）→化合物（ＶＩ）→化合物（Ｘ
Ｉ）、 （ii）化合物（ＩＶ）→化合物（Ｖ） →化合物（Ｖ
Ｉ）→化合物（ＸＩ） （iii ）化合物（Ｉ）→化合物（ＩＶ）→化合物（Ｖ）
→化合物（ＶＩ）→化合物（ＸＩ） の３つの工程も本発明の範囲内に包含される。

【００２０】尚、上記［Ａルート］に用いられる中間体
（ＩＶ）および（Ｖ）はいずれも新規な化合物である。

【００２１】

【００２２】［Ｂルート］この工程は、原料として化合
物（ＶＩＩ）を用い、中間体（ＶＩＩＩ）を通り、上記
出発物質（ＶＩ）を経由して所望の化合物（ＸＩ）を製
造する方法である。

【００２３】上記［Ｂルート］における中間体（ＶＩＩ
Ｉ）を経て最終目的物（ＸＩ）を得る工程、即ち、 （vii ）化合物（ＶＩＩＩ）→化合物（ＶＩ） →化
合物（ＸＩ） （viii）化合物（ＶＩＩ） →化合物（ＶＩＩＩ）→化
合物（ＶＩ）→化合物（ＸＩ） の２つの工程も本発明の範囲内に包含される。また、上
記［Ｂルート］に用いられる中間体（ＶＩＩＩ）は新規
な化合物であり、この化合物も本発明の範囲内に包含さ
れる。

【００２４】

【００２５】［Ｃルート］この工程は、原料として化合
物（ＶＩＩ）を用い、中間体（ＶＩＩＩ）および（Ｉ
Ｘ）を通り、上記出発物質（Ｘ）を経由して所望の化合
物（ＸＩ）を製造する方法である。

【００２６】上記［Ｃルート］における中間体（ＩＸ）
を経て最終目的物（ＸＩ）を得る工程、即ち、 （xi） 化合物（ＩＸ） →化合物（Ｘ） →化合物
（ＸＩ） （xii ）化合物（ＶＩＩＩ）→化合物（ＩＸ）→化合物
（Ｘ）→化合物（ＸＩ） （xiii）化合物（ＶＩＩ） →化合物（ＶＩＩＩ）→化
合物（ＩＸ）→化合物（Ｘ）→化合物（ＸＩ） の３つの工程も本発明の範囲内に包含される。また、上
記［Ｃルート］に用いられる中間体（ＩＸ）は新規な化
合物であり、この化合物も本発明の範囲内に包含され
る。

【００２７】

【００２８】尚、上述した本発明の新規な化合物（Ｖ
Ｉ）、（Ｘ）、（ＩＸ）および（ＶＩＩＩ）は、上記化
合物（ＸＩＩＩ）で代表させることができ、該化合物も
本発明の範囲内に包含される。

【００２９】

【発明の実施の形態】本発明らは、抗うつ剤等として有
用な化合物（ＸＩ）を、少ない工程数で効率よく得るこ
とのできる方法について鋭意検討した。その際、前記特
公昭５９−３９４２７に記載の、出発物質として（ａ）
を用いる方法において問題になるであろうビフェニルの
立体障害に着目し、これを避けるべく検討を重ねた結
果、最終工程にて縮合閉環反応を行うことにより初期の
目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成したので
ある。まず、本発明法の各工程について詳述する前に、
本発明に用いられる用語の定義について説明する。

【００３０】本発明に用いられる「低級アルキル基」と
は、炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルキル基
を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、第三級ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、なかでも
メチル、エチルなどが好適である。

【００３１】また、本発明に用いられる「低級アルコキ
シ基」としては、一般式ＲＯ（Ｒは低級アルキル基）で
表される炭素数が１〜６の直鎖状または分岐状のアルコ
キシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、第二級ブトキシ、第三
級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等が挙げられる。本発明に用いられる
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、なかでも好ましいのは臭素である。

【００３２】また、本発明に用いられる「保護された水
酸基」における保護基としては、例えば、シリル基（テ
トラメチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル等）、低
級アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル、メト
キシエチル、メトキシプロピル、メトキシイソプロピ
ル、メトキシブチル、メトキシ第三級ブチル、メトキシ
ペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキ
シエチル、エトキシプロピル、エトキシイソプロピル、
エトキシブチル、エトキシ第三級ブチル、エトキシペン
チル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキ
シエチル、プロポキシプロピル、プロポキシイソプロピ
ル、プロポキシブチル、プロポキシ第三級ブチル、プロ
ポキシペンチル、プロポキシヘキシル等）が挙げられ
る。本発明に用いられる「保護されたカルボキシ基」と
しては、エステル化されたカルボキシ基、オキサゾリル
基等が挙げられる。

【００３３】上記「エステル化されたカルボキシ基」の
エステル部分の好適な例としては、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級アルキルエステルが挙げられ、それらは１個
以上の適当な置換基によって置換されていてもよく、そ
の様な例としては、低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキルエステル［例えば、アセトキシメチルエステル、
プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル等］；低級アルカンスルホニル（低級）ア
ルキルエステル（例えば２−メシルエチルエステル
等）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ルエステル（例えば、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等）；低級アルコキ
シカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［例え
ば、メトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニル
オキシメチルエステル、等］；低級アルケニルエステル
（例えばビニルエステル、アリルエステル等）；低級ア
ルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、プロピ
ニルエステル等）：１個以上の適当な置換基によって置
換されていてもよいアル（低級）アルキルエステル［例
えば、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステ
ル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル
等］；１個以上の適当な置換基によって置換されていて
もよいアリールエステル（例えば、フェニルエステル、
４−クロロフェニルエステル、トリルエステル等）等が
挙げられる。

【００３４】上記オキサゾリル基としては、１個以上の
適当な置換基によって置換されていてもよく、例えば、
４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル、４，５−ジヒド
ロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル、４，５−ジ
ヒドロ−５，５−ジメチル−２−オキサゾリル、４，５
−ジヒドロ−４，４−ジエチル−２−オキサゾリル、
４，５−ジヒドロ−５，５−ジエチル−２−オキサゾリ
ル、２，５−ジヒドロ−５，５−ジメチル−２−オキサ
ゾリル、２，５−ジヒドロ−５，５−ジエチル−２−オ
キサゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキサゾリル等が
挙げられる。

【００３５】また、本発明に用いられる化合物（Ｉ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、
（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩ
ＩＩ）の医薬として許容される好適な塩類は常用の無毒
性の塩類であり、その様な例としては、例えば有機酸塩
（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、無機酸塩（例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミ
ノ酸との塩（例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、
グルタミン酸塩等）等が挙げられる。

【００３６】本発明における最終目的化合物（ＸＩ）の
製造工程は、上述した通り［Ａルート］、［Ｂルート］
および［Ｃルート］の３ルートに大別されるが、以下、
各ルートについて詳述する。

【００３７】［Ａルート］この工程は、化合物（Ｉ）→
化合物（ＩＶ）→化合物（Ｖ）→化合物（ＶＩ）→化合
物（ＸＩ）を経由する工程である。

【００３８】製造工程ａ：化合物（Ｉ）→化合物（Ｉ
Ｖ） 上記化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）
と、適切な温度範囲（好ましくは−７８〜７０℃）で反
応させることにより得られる。尚、使用する金属試薬や
溶媒は化合物（Ｉ）におけるＺの種類によって異なり、
Ｚが水素の場合は、金属試薬としてｎ−ブチルリチウ
ム，ｓ−ブチルリチウム，ｔ−ブチルリチウム，リチウ
ムジイソプロピルアミド，メチルリチウム，リチウムヘ
キサメチルジシラジド等が、溶媒としてはベンゼン，ト
ルエン，キシレン，エーテル，テトラヒドロフラン，ジ
オキサン，ヘキサン，ヘプタン，ヘキサメチルホスホラ
ミド等が挙げられ、一方、Ｚがハロゲンの場合は、金属
試薬として上記Ｚが水素の場合に例示した金属試薬の
他、Ｚｎ，Ｍｇ等の金属が、また溶媒としてはエーテ
ル，テトラヒドロフラン等が挙げられる。ここで、化合
物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）の使用比率は、１：１〜２：
１とすることが好ましい。

【００３９】反応時間は、反応に用いられる化合物の種
類や使用量、反応温度等により異なるが、通常は２〜３
２時間であり、より好ましくは１６時間である。上記製
造工程ａについては、Ｚが水素の場合は後記する実施例
１（１）を、またＺがハロゲンの場合は後記する実施例
１（２）を参照することができる。

【００４０】尚、上記化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はい
ずれも既知のものであり、常用の方法によって得ること
ができる。例えば化合物（Ｉ）は、後記する製造例１
［J. Org. Chem, vol.40, No.10, 1427(1975) を参照］
によって得ることができ、一方、化合物（ＩＩ）は、特
公平２−４３７４０に記載されている方法をまとめた下
記工程

【００４１】

【化７２】

【００４２】等によって得ることができる。

【００４３】製造工程ｂ：化合物（ＩＶ）→化合物
（Ｖ） 上記化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、カルボキシ保
護基の脱離反応に付した後、ラクトン環形成反応を行う
か、若しくはカルボキシ保護基の脱離反応に付すと同時
にラクトン環形成反応を行うことにより、得ることがで
きる。

【００４４】このうち、カルボキシ保護基の脱離反応
は、例えば塩酸，硫酸等の無機酸，アルカリ等の存在下
に、適切な温度範囲（好ましくは５０〜１００℃）で反
応させることにより得ることができる。反応時間は、反
応に用いられる化合物の種類や使用量、反応温度等によ
り異なるが、通常は０〜１６時間であり、より好ましく
は３０分である。

【００４５】また、ラクトン環形成反応は、例えば酸
（塩酸，硫酸など）あるいは縮合剤（Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドなど）の存在下に、適切な温度範囲（好ましく
は５０〜１００℃）で反応させることにより得ることが
できる。反応時間は、反応に用いられる化合物の種類や
使用量、反応温度等により異なるが、通常は０〜１６時
間であり、より好ましくは３０分である。上記製造工程
ｂについては、後記する実施例２を参照することができ
る。

【００４６】製造工程ｃ：化合物（Ｖ）→化合物（Ｖ
Ｉ） 上記化合物（ＶＩ）は、化合物（Ｖ）を還元反応に付す
ことにより得ることができる。具体的には化合物（Ｖ）
がフリー体の場合は、そのまま還元反応に付し、一方、
化合物（Ｖ）が塩類の場合には、フリー体にしてから還
元反応に付す。

【００４７】上記還元反応は、例えば還元剤として、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（ＤＩＢＡＨ）、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）等の存在
下に、適切な温度範囲（好ましくは０〜６０℃）で反応
させることにより得ることができる。反応時間は、反応
に用いられる化合物の種類や使用量、反応温度等により
異なるが、通常は３０分〜３時間であり、より好ましく
は１時間である。

【００４８】製造工程ｄ：化合物（ＶＩ）→化合物（Ｘ
Ｉ） 上記化合物（ＸＩ）は、化合物（ＶＩ）を、脱水剤の存
在下に縮合閉環反応に付すことにより得ることができ
る。この反応に用いられる脱水剤としては、通常用いら
れるポリリン酸、硫酸、塩酸、リン酸、その他リン酸誘
導体等が挙げられ、なかでもポリリン酸の使用が推奨さ
れる。また、反応温度としては、５０〜１００℃の範囲
とすることが好ましい。反応時間は、反応に用いられる
化合物の種類や使用量、反応温度等により異なるが、通
常は３０分〜３時間であり、より好ましくは１．５時間
である。

【００４９】上記製造工程ｃについては後記する実施例
３を、また上記製造工程ｄについては後記する３および
６を参照することができる。尚、これらの実施例では、
塩類を形成しないフリーの形で所望の化合物（ＸＩ）を
得ているが、例えば該化合物（ＸＩ）のマレイン酸塩を
得るには、後記する実施例１０を参照すれば良い。

【００５０】［Ｂルート］この工程は、化合物（ＶＩ
Ｉ）→化合物（ＶＩＩＩ）→化合物（ＶＩ）→化合物
（ＸＩ）を経由する工程である。このうち化合物（Ｖ
Ｉ）を用いて化合物（ＸＩ）を得る工程は、前記［Ａル
ート］のなかの製造工程ｄと同じである。従って、以下
の記載では、該工程を除く各工程について、順次説明し
ていく。

【００５１】製造工程ｅ：化合物（ＶＩＩ）→化合物
（ＶＩＩＩ） 上記製造工程ｅは、前記製造工程ａと実質的に同じ方法
であり、化合物（ＶＩＩ）を化合物（ＩＩ）と、前記工
程ａに挙げた試薬や溶媒の存在下に、適切な温度範囲
（好ましくは０℃〜室温）で反応させることにより、化
合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩ
Ｉ）と化合物（ＩＩ）の使用比率は、１：１〜２：１と
することが好ましい。

【００５２】反応時間は、反応に用いられる化合物の種
類や使用量、反応温度等により異なるが、通常は１〜１
０時間であり、より好ましくは２時間である。上記製造
工程ｅについては、後記する実施例４を参照することが
できる。尚、上記化合物（ＶＩＩ）は既知のものであ
り、常用の方法によって得ることができる。具体的に
は、後記する製造例２によって得ることができる。

【００５３】製造工程ｆ：化合物（ＶＩＩＩ）→化合物
（ＶＩ） 上記化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を、ヒドロ
キシ保護基の脱離反応に付すことにより得ることができ
る。ヒドロキシ保護基の脱離反応は、例えば塩酸、硫
酸、リン酸、リン酸誘導体等の存在下あるいはフッ化テ
トラブチルアンモニウムなどを用いた中性条件（ヒドロ
キシ保護基がシリルの場合）にて、適切な温度範囲（好
ましくは０〜１００℃）で反応させることにより得るこ
とができる。反応時間は、反応に用いられる化合物の種
類や使用量、反応温度等により異なるが、通常は１〜１
６時間であり、より好ましくは５時間である。

【００５４】［Ｃルート］この工程は、化合物（ＶＩ
Ｉ）→化合物（ＶＩＩＩ）→化合物（ＩＸ）→化合物
（Ｘ）→化合物（ＸＩ）を経由する工程である。上記
［Ｃルート］は、原料として化合物（ＶＩＩ）を用いて
化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程までは、前記［Ｂルー
ト］のなかの製造工程ｅと同じである。従って、以下の
記載では、該工程を除く各工程について、順次説明して
いく。

【００５５】製造工程ｇ：化合物（ＶＩＩＩ）→化合物
（ＩＸ） 上記製造工程ｇは、化合物（ＶＩＩＩ）を、脱水反応に
付すことにより化合物（ＩＸ）を得る方法である。この
方法は、通常の脱水反応に用いる条件を採用することが
できる。脱水剤として、五酸化リン、五塩化リン、五硫
化リン、酸塩化リン、塩化チオニル、スルファミン酸ア
ンモニウム、芳香族スルホン酸、スルホクロリド、トリ
クロルメチル、無水酢酸等が挙げられる。反応時間は、
反応に用いられる化合物の種類や使用量、反応温度等に
より異なるが、通常は１〜１６時間であり、より好まし
くは１時間である。上記製造工程ｇについては、後記す
る実施例７を参照することができる。

【００５６】製造工程ｈ：化合物（ＩＸ）→化合物
（Ｘ） 上記製造工程ｈは、化合物（ＩＸ）を、ヒドロキシ保護
基の脱離反応に付すことにより化合物（Ｘ）を得る方法
であり、前記製造工程ｆと実質的に同様の手順を採用す
ることができる。具体的には、後記する実施例８を参照
することができる。

【００５７】製造工程ｉ：化合物（Ｘ）→化合物（Ｘ
Ｉ） 上記製造工程ｉは、前記製造工程ｄと実質的に同様の工
程である。具体的には、後記する実施例９を参照するこ
とができる。以下本発明を実施例によってさらに詳細に
説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質のもの
ではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変
更して実施することはいずれも本発明の技術的範囲に含
まれるものである。

【００５８】

【実施例】

製造例１：４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−
フェニルオキサゾール（Ｉ）の合成

【００５９】

【化７３】

【００６０】２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル（８．９ｇ，０．１ｍｏＬ）およびトリエチルアミン
（１０．１ｇ，０．１ｍｏＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１３０
ｍＬ）中に溶解した後、氷冷下にて、塩化ベンゾイル
［１４．０ｇ，０．１ｍｏＬ（Ｚ＝Ｈ）］の乾燥ＴＨＦ
溶液（９０ｍＬ）を滴下した。この混液を室温に戻して
３０分間反応させた後、析出した固体を吸引濾過して除
去し、得られた濾液について、溶媒を留去した。この様
にして得られた残渣に水（５００ｍＬ）を注いだ後、酢
酸エチルで抽出した（５００ｍＬ×１回）。得られた有
機層を、２Ｎ−ＨＣＬ水溶液（１５０ｍＬ×１回）、１
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ×１回）及び水（５０
０ｍＬ×１回）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去することにより白色固体の化合物
（１４．６ｇ）を得た。この化合物（１４．６ｇ）に塩
化チオニル（６０ｍＬ）を加え、室温で１時間反応させ
た後、減圧下にて該塩化チオニルを留去した。得られた
固体をエーテル（２００ｍＬ）中で攪拌した後、吸引濾
取し、これを水（３００ｍＬ）中に溶解してから１Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ＝１１）に
し、エーテルで抽出した（４００ｍＬ×１回）。得られ
た有機層を水洗（４００ｍＬ×２回）した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、更に溶媒を留去することにより
無色のオイルである目的物（Ｉ）を得た［１１．１ｇ，
収率６３．４％（Ｚ＝Ｈ）］。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：１．３９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃ ×２），４．１１
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），７．３８−７．５０（ｍ，３
Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，２Ｈ，
ａｒｏｍ−Ｈ）

【００６１】尚、上記の方法は、工程図中、化合物１に
おけるＺが水素である原料を用いて目的化合物（Ｉ）を
製造する方法であるが、Ｚが臭素の場合も同様に処理す
ることにより、４，５−ジヒドロ−２−（２−ブロモフ
ェニル）−４，４−ジメチルオキサゾール（ＩＩＩ）を
得た［収率８０．８％、（Ｚ＝Ｂｒ）］。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：１．４３（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃ ×２），４．１６
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ ），７．２４−７．３８（ｍ，２
Ｈ，ａｒｏｍ−Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，２Ｈ，
ａｒｏｍ−Ｈ）。

【００６２】製造例２：１−ブロモ−２−［（メトキシ
メトキシ）メチル］ベンゼン（ＶＩＩ）の合成

【００６３】

【化７４】

【００６４】２−ブロモベンジルアルコール（５．６１
ｇ，３０ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（５．２０ｍＬ，３０ｍｍｏＬ）、および４−ジメ
チルアミノピリジン（３７０ｍｇ，３．０ｍｍｏＬ）
を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した後、氷冷下に
て、クロロメチルメチルエーテル（２．７０ｍＬ，３６
ｍｍｏＬ）を滴下し、室温で２４時間反応させた。この
反応混合物を氷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出した
（５０ｍＬ×２回）。得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー［溶
出液：ヘキサンと酢酸エチル（９：１）の混液］にかけ
て精製することにより無色の油状物である目的物（ＶＩ
Ｉ）を得た（６．３８ｇ，収率９２．１％）。

【００６５】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３１００
−２７００，１４４１，１１５１，１０５６，７５１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：３．４４（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），
４．７７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１
Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ），７．４７−７．５７
（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ） ＭＳ（ＧＣ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ⁺ ），１６９（ＢＰ）

【００６６】下記実施例１〜３は、［Ａルート］を経由
して最終目的物（ＸＩ）を製造した例である。このうち
実施例１（１）は、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を反
応させて化合物（ＩＶ）を得る方法であり、一方、後記
する実施例１（２）は、化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｉ
Ｉ）を反応させて化合物（ＩＶ）を得る方法である。

【００６７】実施例１（１）：４−［２−（４，５−ジ
ヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニ
ル］−１−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノール
（ＩＶ）の合成（１）（リチエーション法）

【００６８】

【化７５】

【００６９】アルゴン気流中、氷冷下（０〜５℃）に
て、４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−フェニ
ルオキサゾール（Ｉ）（２７９ｍｇ，１．５９ｍｍｏ
Ｌ）の乾燥トルエン（５ｍＬ）溶液中に、１．６Ｍのｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．０９ｍＬ，１．
７５ｍｍｏＬ）を滴下した後、同条件下（０〜５℃）で
３時間攪拌した。次いで１−メチル−３−フェニル−４
−ピペリジノン（ＩＩ）（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏ
Ｌ）の乾燥トルエン（２ｍＬ）溶液を加えて、室温で１
６時間反応させた後、更に飽和塩化アンモニウム水溶液
（３０ｍＬ）を注ぎ、トルエンで抽出した（４０ｍＬ×
１回）。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル充填のカラム
クロマトグラフィー［溶出液：クロロホルムとメタノー
ル（９５：５）の混液］にかけて精製することにより目
的物（ＩＶ）を得た（３１５ｍｇ，収率８１．５％）。
この化合物（ＩＶ）をヘキサン−ベンゼンで再結晶させ
ると無色のプリズム結晶が得られた（ｍｐ：１７１〜１
７２℃）。

【００７０】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４６５，
２９６５，２９３４，２８００，１７０５，１６８６，
１４６７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），
１．７８，１．８３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），
２．３６，２．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１
３Ｈｚ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５９，２．６３
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１３Ｈｚ），２．８
５，２．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．９６−
３．１２（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．４９（ｍ，３
Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｂ
ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），７．４３（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ：３６４（Ｍ⁺ ），７０（ＢＰ）

【００７１】実施例１（２）：４−［２−（４，５−ジ
ヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニ
ル］−１−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノール
（ＩＶ）の合成（２）（グリニヤー法）

【００７２】

【化７６】

【００７３】アルゴン気流中、室温下にて、マグネシウ
ム（１９２ｍｇ，７．９０ｍｍｏＬ）に４，５−ジヒド
ロ−２−（２−ブロモフェニル）−４，４−ジメチルオ
キサゾール（ＩＩＩ）（２．０１ｇ，７．９０ｍｍｏ
Ｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた後、３０分
間還流させた。この反応混合物を氷浴中に移した後、１
−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノン（ＩＩ）
（１．００ｇ，５．２８ｍｍｏＬ）の乾燥ＴＨＦ（１０
ｍＬ）溶液を加えて２時間還流させた。得られた反応混
合物を冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０
０ｍＬ）を加え、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性
（ｐＨ＝１０）にした後、酢酸エチルで抽出した（１０
０ｍＬ×２回）。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル充填
のカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルムと
メタノール（９５：５）の混液］にかけて精製すること
により目的物（ＩＶ）を得た（９５．１ｍｇ，収率５．
０％）。この化合物（ＩＶ）をヘキサン−ベンゼンで再
結晶させると無色のプリズム結晶が得られた（ｍｐ：１
７１〜１７２℃）。

【００７４】実施例２：１’−メチル−３’−フェニル
スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリ
ジン］−３−オンの塩酸塩（Ｖ）の合成

【００７５】

【化７７】

【００７６】４−［２−（４，５−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］−１−メチル
−３−フェニル−４−ピペリジノール（ＩＶ）（２．３
２ｇ，６．３７ｍｍｏＬ）をメタノール（９０ｍＬ）中
に溶解した後、氷冷下にて、濃硫酸３．５ｍＬを加え、
８５℃で３０分間反応させた。この反応混合物に氷水
（５００ｍＬ）を注ぎ、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でアルカ
リ性（ｐＨ＝１１）に調整した後、酢酸エチルで抽出し
た（５００ｍＬ×１回）。得られた有機層を水洗した
（５００ｍＬ×１回）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、該乾燥剤を濾去した。得られた濾液に１０％メタノ
ールの塩酸溶液（１０ｍＬ）を加えて溶媒を留去した
後、残渣をアセトン−エーテルで結晶化させ、該結晶を
吸引濾取して乾燥することにより目的物（Ｖ）を得た
（１．５７ｇ，収率７４．７％）。この化合物（Ｖ）を
アセトン−メタノール−エーテルで再結晶させると無色
の綿状結晶が得られた（ｍｐ：２６０〜２６２℃）。

【００７７】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３７００−
２１００，１７６０，１４６６¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．
７２−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），
３．５８−４．０５（ｍ，５Ｈ），６．９８−７．０６
（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．
４３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．７９−７．８４（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ：２９３（Ｍ⁺ ），４３（ＢＰ）
（フリー体）

【００７８】実施例３：２，３，４，９−テトラヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シク
ロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（ＸＩ）の合成

【００７９】

【化７８】

【００８０】１’−メチル−３’−フェニルスピロ［イ
ソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３
−オンの塩酸塩（Ｖ）（１．５７ｇ，４．７６ｍｍｏ
Ｌ）を水（２００ｍＬ）中に溶解した後、１Ｎ−ＮａＯ
Ｈ水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝１１）に調整し、酢酸エ
チルで抽出した（２００ｍＬ×１回）。得られた有機層
を水洗した（２００ｍＬ×１回）後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、溶媒を留去することにより上記化合物
（Ｖ）のフリー体（１．４０ｇ）を得た。このフリー体
（１．４０ｇ，４．７６ｍｍｏＬ）を乾燥ＴＨＦ（２５
ｍＬ）中に溶解した後、氷冷下にて、水素化リチウムア
ルミニウム（１８１ｍｇ，４．７６ｍｍｏＬ）を加え、
室温に戻してから１時間反応させた。この反応混液中に
氷水（２００ｍＬ）を注意深く加えて過剰の水素化リチ
ウムアルミニウムを分解した後、酢酸エチルで抽出した
（２００ｍＬ×１回）。得られた有機層を水洗した（２
００ｍＬ×２回）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を留去することにより、４−［２−（ヒドロキシメ
チル）フェニル］−１−メチル−３−フェニル−４−ピ
ペリジノール（ＶＩ）を混合物として得た（１．３１
ｇ）。得られた化合物（ＶＩ）（１．３１ｇ，混合物）
をポリリン酸（ＰＰＡ）（１３ｇ）中にて、１００℃で
１．５時間反応させた後、氷水（５０ｍＬ）を注ぎ、１
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性（ｐＨ＝１１）に調整
してから酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×１回）。
得られた有機層を水洗（２００ｍＬ×３回）した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲル充填のカラムクロマトグラフィー［溶出液：ク
ロロホルムとメタノール（９：１）の混液］にかけて精
製することにより目的物（ＸＩ）を得た（７００ｍｇ，
収率５６．３％）。この化合物（ＸＩ）をアセトニトリ
ルで再結晶させると無色の針状結晶が得られた（ｍｐ：
１３８．０〜１３８．５℃）。

【００８１】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３０２４，
２９３７，１４８９，１４６０，７６８，７５７，６１
６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：２．５４（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７０
（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．
１２−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．
６Ｈｚ），３．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），
３．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，２．３Ｈ
ｚ），７．１２−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．３２−
７．４１（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ⁺ ），８３（ＢＰ） 下記実施例４〜６は、［Ｂルート］を経由して最終目的
物（ＸＩ）を製造した例である。

【００８２】実施例４：４−［２−［（メトキシメトキ
シ）メチル］フェニル］−１−メチル−３−フェニル−
４−ピペリジノール（ＶＩＩＩ）の合成

【００８３】

【化７９】

【００８４】アルゴン気流中、製造例２に従って合成し
た１−ブロモ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］ベ
ンゼン（ＶＩＩ）（２．３１ｇ，１０ｍｍｏＬ）と、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）（１．５ｍＬ，１０ｍｍｏＬ）を乾燥エ
ーテル（１５ｍＬ）中に溶解した後、−７８℃に冷却し
た。同一条件下で、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液（６．２５ｍＬ，１０ｍｍｏＬ）を滴下した
後、０℃で３０分間攪拌した。次に、０℃にて、該溶液
中に１−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノン（Ｉ
Ｉ）（９５０ｍｇ，５ｍｍｏＬ）の乾燥エーテル（５ｍ
Ｌ）溶液を滴下した後、同一条件下で２時間反応させ
た。この反応混液中に氷水（２０ｍＬ）を加えた後、酢
酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２回）。得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を留去してから、残渣をシリカゲル充填の
カラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルムとメ
タノール（９５：５）の混液］にかけて精製することに
より、淡褐色の油状物である目的物（ＶＩＩＩ）を得た
（１．５５ｇ，収率９０．６％）。

【００８５】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３７００
−２５００，１６０２，１４５１，１１４９，１０２
８，７５７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：１．９５（ｄｔ，１Ｈ），２．３８−２．５６
（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄｔ，１Ｈ），２．７８−
２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．２
０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，
８Ｈｚ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ．１
Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．７
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．９２−７．００
（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．
３４（ｂｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）

【００８６】実施例５：４−［２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル］−１−メチル−３−フェニル−４−ピペ
リジノール（ＶＩ）の合成

【００８７】

【化８０】

【００８８】４−［２−［（メトキシメトキシ）メチ
ル］フェニル］−１−メチル−３−フェニル−４−ピペ
リジノール（ＶＩＩＩ）（５６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏ
Ｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液中に３Ｎ−塩酸水溶液
（１０ｍＬ）を加えて４０℃で５時間反応させた。有機
溶媒を減圧留去した後、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えて
液性を塩基性に調整してから、酢酸エチルで抽出した
（４０ｍＬ×２回）。得られた有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去
してから、残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラ
フィー［溶出液：クロロホルムとメタノール（８：２）
の混液］にかけて精製することにより目的物（ＶＩ）を
得た（３９４ｍｇ，収率８０．７％）。この化合物（Ｖ
Ｉ）をクロロホルム−ヘキサンで再結晶させると無色の
結晶性固体が得られた（ｍｐ：１９２〜１９５℃）。

【００８９】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３７００−
２１００，１４５０，１００８，９９０，７６８，６９
８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：１．９７（ｄｔ，１Ｈ），２．３３（ｂｓ，１
Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｔ，１
Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．０６
（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｂｄｄ，１Ｈ），４．２６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），５．１８（ｂｓ，１Ｈ），６．８５−
６．９８（ｍ，３Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，４
Ｈ），７．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５
Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ：２９７（Ｍ⁺ ），１０４（ＢＰ）

【００９０】実施例６：２，３，４，９−テトラヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シク
ロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（ＸＩ）の合成

【００９１】

【化８１】

【００９２】４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニ
ル］−１−メチル−３−フェニル−４−ピペリジノール
（ＶＩ）（３５０ｍｇ，１．２０ｍｍｏＬ）をポリリン
酸（ＰＰＡ）（４ｇ）中に加えて１００℃で０．５時間
反応させた後、氷水（５０ｍＬ）を注ぎ、１Ｎ−ＮａＯ
Ｈ水溶液を加えて液性をアルカリ性（ｐＨ＝１１）に調
整してから、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２
回）。得られた有機層を水洗（５０ｍＬ×３回）した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去してか
ら、残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー
［溶出液：クロロホルムとメタノール（９：１）の混
液］にかけて精製することにより目的物（ＸＩ）を得た
（２５０ｍｇ，収率８１．３％）。この化合物（ＸＩ）
をアセトニトリルで再結晶させると無色の針状結晶が得
られた（ｍｐ：１３８．０〜１３８．５℃）。

【００９３】本実施例で得られた化合物（ＸＩ）の物性
値（ＩＲ，¹ Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ）は全て、前記実施
例３で得られた化合物の物性値と一致することから、い
ずれの実施例においても、同じ化合物（ＸＩ）が得られ
たことが分かる。

【００９４】下記実施例７〜１０は、［Ｃルート］を経
由して最終目的物（ＸＩ）を製造した例である。このう
ち、化合物（ＶＩＩ）を用いて化合物（ＶＩＩＩ）を製
造する方法は、前記実施例４と同じであるので該方法は
省略する。

【００９５】実施例７：１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−［２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニ
ル］−１−メチル−５−フェニルピリジン（ＩＸ）の合
成

【００９６】

【化８２】

【００９７】０℃にて、４−［２−［（メトキシメトキ
シ）メチル］フェニル］−１−メチル−３−フェニル−
４−ピペリジノール（ＶＩＩＩ）（５６０ｍｇ，１．６
０ｍｍｏＬ）の乾燥ピリジン（３ｍＬ）溶液中に塩化チ
オニル（０．１７ｍＬ，２．４０ｍｍｏＬ）を滴下した
後、同一条件下にて１時間反応させた。この反応混液中
に氷水（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液で塩
基性にした後、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３
回）。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去してから、残渣
をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフィー［溶出
液：クロロホルムとメタノール（９２：８）の混液］に
かけて精製することにより淡褐色の油状物である目的物
（ＩＸ）を得た（３４６ｍｇ，収率６５．２％）。

【００９８】ＩＲ（ν，ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：２９３
８，１４４４，１０４０，７６０，７００¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．９０
（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．
４０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５６
−４．６６（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．２０（ｍ，８
Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ⁺ ），４４（ＢＰ）

【００９９】実施例８：１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−メ
チル−５−フェニルピリジン（Ｘ）の合成

【０１００】

【化８３】

【０１０１】１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［２
−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル］−１−メ
チル−５−フェニルピリジン（ＩＸ）（３４０ｍｇ，
１．１０ｍｍｏＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液中に３Ｎ−
塩酸水溶液（５ｍＬ）を加えた後、５０℃で２時間反応
させ、減圧下にて有機溶媒を留去した。これに１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ水溶液を加えて液性を塩基性にした後、酢酸エチ
ルで抽出した（４０ｍＬ×２回）。得られた有機層を飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を留去してから、残渣をシリカゲル充填のカラ
ムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルムとメタノ
ール（８５：１５）の混液］にかけて精製した。得られ
た粘状物をエーテル−ヘキサンで結晶化することにより
淡黄色の粉末状固体である目的物（Ｘ）を得た（２８０
ｍｇ，収率９４．０％，ｍｐ：９２〜９４℃）。

【０１０２】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３７００−
２５００，１６００，１４４３，１０４４，１０１４，
７５９，６９８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ），δ（ｐｐ
ｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．７０
（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．
２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），３．５２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．
６Ｈｚ），４．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），
７．００−７．３０（ｍ，９Ｈ） ＭＳ（ＤＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ⁺ ），４２（ＢＰ）

【０１０３】実施例９：２，３，４，９−テトラヒドロ
−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シク
ロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（ＸＩ）の合成

【０１０４】

【化８４】

【０１０５】１，２，３，６−テトラヒドロ−４−［２
−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−メチル−５−
フェニルピリジン（Ｘ）（１４０ｍｇ，０．５０ｍｍｏ
Ｌ）をポリリン酸（ＰＰＡ）（２ｇ）中に加え、１００
℃で０．５時間反応させた後、氷水（５０ｍＬ）を注
ぎ、１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えてアルカリ性（ｐＨ＝
１１）に調整してから、酢酸エチルで抽出した（５０ｍ
Ｌ×２回）。得られた有機層を水洗（３０ｍＬ×３回）
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し
てから、残渣をシリカゲル充填のカラムクロマトグラフ
ィー［溶出液：クロロホルムとメタノール（９：１）の
混液］にかけて精製することにより目的物（ＸＩ）を得
た（１００ｍｇ，収率７６．９％）。この化合物をアセ
トニトリルで再結晶すると無色の針状結晶が得られた
（ｍｐ：１３８．０〜１３８．５℃）。

【０１０６】本実施例で得られた化合物（ＸＩ）の物性
値（ＩＲ，¹ Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ）は全て、前記実施
例３で得られた化合物の物性値と一致することから、い
ずれの実施例においても、同じ化合物（ＸＩ）が得られ
たことが分かる。

【０１０７】実施例１０：２，３，４，９−テトラヒド
ロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シ
クロヘプタ［１，２−ｃ］ピリジン（ＸＩ）のマレイン
酸塩の合成

【０１０８】

【化８５】

【０１０９】２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチ
ル−１Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ
［１，２−ｃ］ピリジン（ＸＩ）（１００ｍｇ，０．３
８ｍｍｏＬ）およびマレイン酸（４４ｍｇ，０．３８ｍ
ｍｏＬ）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解した後、溶媒
を留去し、得られた残渣をエーテルで結晶化してから吸
引濾取することにより目的物（ＸＩ）のマレイン酸塩を
得た（１３３ｍｇ，収率９２．７％）。得られた化合物
をエタノール−エーテルで再結晶すると無色の結晶が得
られた（ｍｐ：１６１〜１６２℃）。

【０１１０】ＩＲ（ν，ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３７００−
２１００，１７０２，１６２０，１５８０，１４６３，
１３５１，８６１，７６２¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ₆ ，３００ＭＨｚ），δ
（ｐｐｍ）：２．６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９
８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６４（ｍ，３Ｈ），
３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８２（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６
Ｈｚ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．０
３（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．５５（ｍ，８Ｈ）

【０１１１】

【発明の効果】本発明は上記の様に構成されているの
で、抗うつ剤等として有用な上式（ＸＩ）で示される化
合物または医薬として許容されるその塩類を、少ない工
程数で効率良く製造することのできる新規な製造方法を
提供することができた。

【０１１２】更に上記本発明法に用いられる種々の中間
体（ＸＩＩＩ）［これは、化合物（ＶＩ），（Ｘ），
（ＩＸ）及び（ＶＩＩＩ）を総称したものである］，
（Ｖ）及び（ＩＶ）はいずれも新規であり、本発明法を
行うに当たって有用な化合物である。このうち中間体
（ＶＩ）及び（Ｘ）［これらは化合物（ＸＩＩ）で代表
される］を得るに当たっては本発明で特定した方法を用
いるのが有効である。

フロントページの続き (72)発明者 出口 修平 大阪市旭区赤川１丁目４番25号 沢井製 薬株式会社内 (72)発明者 八木 卓 大阪市旭区赤川１丁目４番25号 沢井製 薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭50−106968（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 221/18 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＸＩＩ） 【化１】 （式中、Ｒ¹，Ｒ²は同一または異なって、水素、低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基であり、 Ａは単結合または二重結合を示し、 Ａが単結合のときは、Ａを含むピペリジン骨格の４位の
   炭素原子に水酸基が付加する）で示される化合物または
   医薬として許容されるその塩類を、脱水剤の存在下に縮
   合閉環反応に付すことにより、 式（ＸＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
2. 【請求項２】 式（Ｖ） 【化３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を還元反応に付
   すことにより、 式（ＶＩ） 【化４】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得た後、 該化合物（ＶＩ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環反応に
   付すことにより、 式（ＸＩ） 【化５】 式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合物
   または医薬として許容されるその塩類を製造する方法。
3. 【請求項３】 式（ＩＶ） 【化６】 （式中、Ｙは保護されたカルボキシ基を示し、 Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味である）で示される化合物
   または医薬として許容されるその塩類を、カルボキシ保
   護基の脱離反応に付した後、ラクトン環形成反応を行う
   か、若しくはカルボキシ保護基の脱離反応に付すと同時
   にラクトン環形成反応を行うことにより、 式（Ｖ） 【化７】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得、 該化合物（Ｖ）を還元反応に付すことにより、 式（ＶＩ） 【化８】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得た後、 該化合物（ＶＩ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環反応に
   付すことにより、 式（ＸＩ） 【化９】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
4. 【請求項４】 式（Ｉ） 【化１０】 （式中、Ｚは水素またはハロゲンを示し、 ＹおよびＲ¹は前と同じ意味である）で示される化合物
   を、式（ＩＩ） 【化１１】 （式中、Ｒ²は前と同じ意味）で示される化合物または
   医薬として許容されるその塩類と反応させることによ
   り、 式（ＩＶ） 【化１２】 （式中、Ｙ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される
   化合物または医薬として許容されるその塩類を得た後、 該化合物（ＩＶ）をカルボキシ保護基の脱離反応に付し
   た後、ラクトン環形成反応を行うか、若しくはカルボキ
   シ保護基の脱離反応に付すと同時にラクトン環形成反応
   を行うことにより、式（Ｖ） 【化１３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得、 該化合物（Ｖ）を還元反応に付すことにより、 式（ＶＩ） 【化１４】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得た後、 該化合物（ＶＩ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環反応に
   付すことにより、 式（ＸＩ） 【化１５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
5. 【請求項５】 式（ＶＩＩＩ） 【化１６】 （式中、Ｘａは保護された水酸基を示し、 Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味である）で示される化合物
   または医薬として許容されるその塩類を、ヒドロキシ保
   護基の脱離反応に付すことにより、 式（ＶＩ） 【化１７】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得た後、 該化合物（ＶＩ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環反応に
   付すことにより、 式（ＸＩ） 【化１８】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
6. 【請求項６】 式（ＶＩＩ） 【化１９】 （式中、Ｂはハロゲンを示し、 ＸａおよびＲ¹は前と同じ意味である）で示される化合
   物を、式（ＩＩ） 【化２０】 （式中、Ｒ²は前と同じ意味）で示される化合物または
   医薬として許容されるその塩類と反応させることによ
   り、 式（ＶＩＩＩ） 【化２１】 （式中、Ｘａ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示され
   る化合物または医薬として許容されるその塩類を得た
   後、 該化合物（ＶＩＩＩ）を、ヒドロキシ保護基の脱離反応
   に付すことにより、 式（ＶＩ） 【化２２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得、 次いで該化合物（ＶＩ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環
   反応に付すことにより、 式（ＸＩ） 【化２３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
7. 【請求項７】 式（ＩＸ） 【化２４】 （式中、Ｘａ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示され
   る化合物または医薬として許容されるその塩類を、ヒド
   ロキシ保護基の脱離反応に付すことにより、 式（Ｘ） 【化２５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得た後、 該化合物（Ｘ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環反応に付
   すことにより、 式（ＸＩ） 【化２６】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
8. 【請求項８】 式（ＶＩＩＩ） 【化２７】 （式中、Ｘａ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示され
   る化合物または医薬として許容されるその塩類を、脱水
   反応に付すことにより、 式（ＩＸ） 【化２８】 （式中、Ｘａ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示され
   る化合物または医薬として許容されるその塩類を得た
   後、 該化合物（ＩＸ）を、ヒドロキシ保護基の脱離反応に付
   すことにより、 式（Ｘ） 【化２９】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得、 次いで、該化合物（Ｘ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環
   反応に付すことにより、 式（ＸＩ） 【化３０】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
9. 【請求項９】 式（ＶＩＩ） 【化３１】 （式中、Ｘａ，ＢおよびＲ¹は前と同じ意味）で示され
   る化合物を、式（ＩＩ） 【化３２】 （式中、Ｒ²は前と同じ意味）で示される化合物または
   医薬として許容されるその塩類と反応させることによ
   り、 式（ＶＩＩＩ） 【化３３】 （式中、Ｘａ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示され
   る化合物または医薬として許容されるその塩類を得た
   後、 該化合物（ＶＩＩＩ）を、脱水反応に付すことにより、 式（ＩＸ） 【化３４】 （式中、Ｘａ，Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示され
   る化合物または医薬として許容されるその塩類を得、 次いで該化合物（ＩＸ）を、ヒドロキシ保護基の脱離反
   応に付すことにより、 式（Ｘ） 【化３５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を得、 次いで、該化合物（Ｘ）を、脱水剤の存在下に縮合閉環
   反応に付すことにより、 式（ＸＩ） 【化３６】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は前と同じ意味）で示される化合
   物または医薬として許容されるその塩類を製造する方
   法。
10. 【請求項１０】 式（ＸＩＩＩ） 【化３７】 （式中、Ｘは水酸基または保護された水酸基を示し、 Ｒ¹，Ｒ²およびＡは前と同じ意味である）で示される化
    合物または医薬として許容されるその塩類。