JP2714953B2 - イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン誘導体及びその製造法

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JP2714953B2 JP63114800A JP11480088A JP2714953B2 JP 2714953 B2 JP2714953 B2 JP 2714953B2 JP 63114800 A JP63114800 A JP 63114800A JP 11480088 A JP11480088 A JP 11480088A JP 2714953 B2 JP2714953 B2 JP 2714953B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン
誘導体及びその製造法に関する。
〔従来の技術〕
カルシウム拮抗作用を有する化合物が狭心症、高血圧
症、脳血流障害などの循環器系疾患の治療に用いられて
おり、特に1,4−ジヒドロピリジン誘導体である一連の
化合物がカルシウム拮抗剤として注目されている。本発
明者らは、先に循環器系疾患治療薬として有用な4,7−
ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体を合
成し、これらの化合物が強力なカルシウム拮抗作用及び
それに基づく強い持続的な降圧作用、冠血流量増加作
用、全末梢抵抗低下作用を有することを見い出した（特
開昭62−298593号公報及び特願昭63−777号明細書参
照）。
本発明者らはさらに研究を進めた結果、新規なイソチ
アゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体を合成し、この化合
物から前記の4,7−ジヒドロピリジン誘導体が高収率で
得られることを見い出した。
〔本発明の構成とその説明〕
本発明は、この知見に基づくもので、一般式 （式中R1は低級アルキル基、R2はメチレンジオキシ基又
は低級アルコキシ基、ｎは１〜３の整数を示す）で表わ
されるイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体であ
る。
式Ｉの化合物は、一般式 （式中R1及びｎは前記の意味を有する）で表わされる３
−ヒドロキシアルキル−4,7−ジヒドロイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体の合成用中間体として有用
である。
式Ｉの化合物の置換基R1のための低級アルキル基とし
ては炭素数１〜５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基が
挙げられる。R2のための低級アルコキシ基としては炭素
数１〜５個の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基が挙げら
れ、芳香環上の置換の数は１〜５個である。R2のための
メチレンジオキシ基の芳香環上の置換位置は特に制限さ
れない。
式Ｉの化合物は、一般式 （式中R1は前記の意味を有する）で表わされるα，β−
不飽和ケトン誘導体を一般式 （式中R2及びｎは前記の意味を有する）で表わされるイ
ソチアゾール誘導体と反応させることにより得られる。
本反応は、無溶媒で行うこともできるが溶媒の存在下
に行うことが好ましい。溶媒としては不活性溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、三級ブ
タノールなどのアルコール、1,2−ジメトキシエタン、
テトラヒドロフランなどのエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
スルホラン、酢酸などが用いられる。
反応温度は、室温ないし溶媒の沸騰温度好ましくは70
〜180℃である。本反応は、不活性ガス例えば窒素ガ
ス、アルゴンガス雰囲気中で行うことが好ましい。また
デイーン・スタークなどの装置を用いて反応系中に生成
する水を除きながら行うことが好ましい。反応は数時間
ないし数日で完結する。
式Ｉの化合物に溶媒中で酸を作用させると、式IIの３
−ヒドロキシアルキル−4,7−ジヒドロイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体が得られる。
酸としては例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、三弗化ホウ
素エチル−エーテルなどが用いられる。溶媒としては例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、エーテル、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などが用いられる。
本反応は、トリフルオロ酢酸を酸及び溶媒として用
い、トリフルオロメタンスルホン酸又は硫酸の存在下に
行うことが好ましい。また反応系中に生成するベンジル
カチオンの捕捉剤としてのアニソールの存在下、不活性
ガス例えば窒素ガスあるいはアルゴンガス雰囲気中で行
うことが好ましい。酸の使用量は１〜10当量が好まし
い。またアニソールの使用量は２当量以上特に２〜６当
量が好ましい。
反応温度は−30℃ないし溶媒の沸騰温度、好ましくは
−30℃ないし室温である。反応は通常１〜24時間で完結
する。
特定の酸例えば酢酸及びトリフルオロメタンスルホン
酸あるいはメタンスルホン酸を用い、式Ｉの化合物の窒
素原子上の保護基を選択的に脱離することにより、一般
式 （式中R1及びｎは前記の意味を有する）で表わされる化
合物を製造し、この化合物から式IIの化合物を得ること
もできる。
式Ｉの化合物を製造するための出発物質であるα，β
−不飽和ケトン誘導体（III）は、ニトロベンズアルデ
ヒドをアセト酢酸エステルと縮合させることにより容易
に製造できる。
本発明に用いられるイソチアゾール誘導体（IV）は新
規化合物であつて、一般式 （式中ｎは前記の意味を有する）で表わされる５−アミ
ノイソチアゾール誘導体を一般式 （式中R2は前記の意味を有する）で表わされるベンズア
ルデヒド誘導体と反応させたのち、還元することにより
定量的に製造できる。
式ＶとVIの化合物の反応は溶媒中で行われ、触媒量の
酸の存在下、デイーン・スタークなどの装置を用いて生
成する水を除きながら行うことが好ましい。溶媒として
は例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、
三級ブタノールなどのアルコール、1,2−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどのエーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホランなどが用いられる。酸としては例えば
ｐ−トルエンスルホン酸、カンフアースルホン酸、ピバ
リン酸などが用いられる。
反応温度は室温ないし溶媒の沸騰温度好ましくは室温
ないし180℃である。反応は数時間ないし48時間で完結
する。
こうして得られるシツフ塩基を、好ましくは前記の溶
媒中で還元することにより、式IVの化合物を製造するこ
とができる。還元法としては、還元剤例えば水素化ホウ
素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウム（ビトライド）などを用
いる方法あるいは接触還元法があげられる。
反応温度は−20℃から溶媒の沸騰温度好ましくは−20
〜＋60℃である。反応は30分間ないし24時間で完結す
る。
５−アミノイソチアゾール誘導体（Ｖ）は、新規化合
物であつて、一般式 （式中ｎは前記の意味を有する）で表わされるチオアミ
ドを分子内閉環反応に付すことにより高収率で製造でき
る。
本反応はアンモニア水、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基の存
在下に溶媒中で行われる。酸化剤例えば塩素、ヨウ素、
臭素、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、クロラミ
ン、クロラミンＴ、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウ
ムなどによつて本反応は促進される。溶媒としては例え
ばエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、メタノー
ル、エタノール、水又はこれらの混合溶媒が好ましい。
反応温度は−20℃ないし溶媒の沸騰温度好ましくは０〜
70℃である。反応は１〜24時間で完結する。
チオアミド誘導体（VII）は新規化合物であり、下記
式のように製造できる。これらの式中R5は低級アルキル
基、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは前記の意味を有す
る。
式Ｘはベンジルエーテル誘導体は式IXの化合物をベン
ジルアルコール（VIII）と塩基の存在下に縮合反応させ
ることにより製造できる。
塩基としては例えば金属ナトリウム、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムメトキシド、三級ブトキシカリ、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどがあげられ
る。金属ナトリウム又は水素化ナトリウムが好ましい。
2.5〜20当量のベンジルアルコールを無溶媒あるいは溶
媒中、塩基の存在下に式IXの化合物と反応させる。この
際、化合物（Ｘ）のエステル基が加水分解されたカルボ
ン酸誘導体が生成する場合は、一たん公知の方法により
エステル基の加水分解を行い相当するカルボン酸誘導体
に変換したのち、再び公知の方法によりエステル化反応
させると、ベンジルエーテル誘導体（Ｘ）が製造でき
る。
溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン、
テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミドなどが用いられる。反応温度は室温から溶
媒の沸騰温度好ましくは40〜120℃である。
本反応は不活性ガス例えば窒素ガスあるいはアルゴン
ガス雰囲気中で行うことが好ましい。反応は数時間ない
し48時間で完結する。
式XIのケトニトリル誘導体は式Ｘのベンジルエーテル
誘導体を塩基の存在下にアセトニトリルと縮合させるこ
とにより製造できる。
塩基としては例えば金属ナトリウム、ナトリウムエト
キシド、ナトリウムメトキシド、三級ブトキシカリ、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウ
ムなどがあり好ましい塩基は水素化ナトリウムあるいは
ｎ−ブチルリチウムである。
本反応は溶媒中、１〜５当量の塩基の存在下に１〜５
当量のアセトニトリルを式Ｘの化合物と反応させること
により行われる。溶媒としては例えばテトラヒドロフラ
ン、エーテル、ベンゼン、トルエンなどがあげられる。
反応温度は−100℃から溶媒の沸騰温度、好ましくは−1
00〜＋80℃である。
本反応は不活性ガス例えば、窒素ガスあるいはアルゴ
ンガス雰囲気中で行うことが好ましい。反応は30分間な
いし48時間で完結する。
式XIIのアミノニトリル誘導体は、アンモニウム塩の
存在下に式XIのケトニトリル誘導体をアンモニアと反応
させることにより製造できる。
アンモニウム塩としては例えば塩化アンモニウム、臭
化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウ
ム、好ましくは硝酸アンモニウムが用いられる。アンモ
ニウム塩の使用量は、好ましくは１〜３当量である。
本反応は不活性溶媒中、アンモニア塩を加えたのち、
アンモニアを吹込むことにより行われる。溶媒としては
例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエンなどがあげられる。反
応温度は室温から溶媒の沸騰温度好ましくは30〜100℃
である。反応は30分間ないし20時間で完結する。
式XIIのアミノニトリル誘導体を硫化水素と反応させ
ることにより化合物（VII）のチオアミド誘導体が製造
できる。
本反応は不活性溶媒中、硫化水素を吹込むことにより
行われる。硫化水素の量は特に限定されず過剰量用いて
よい。
溶媒としては例えばピリジン、エタノール、メタノー
ル、ベンゼン、トルエン、水などである。反応温度は０
℃から溶媒の沸騰温度、好ましくは20〜80℃である。反
応時間は１〜48時間で完結する。
式Ｉの化合物は常法によつて例えば抽出、蒸留、カラ
ムクロマトグラフイ、再結晶などを適宜組み合せて単
離、精製することができる。
参考例１ エチル−３−ベンジルオキシプロピオネートの製造 （製法１） アルゴン気流中、ベンジルアルコール1.04l（10M）を
50〜60℃に加熱攪拌しながら、金属ナトリウム46g（2g
原子）を少量ずつ３時間で加え、完全に溶解させる。次
いで同温度でエチル−３−ブロモプロピオネート272g
（1.5M）を滴下し、２時間攪拌する。冷後、10％水酸化
ナトリウム水溶液800mlを加え、90〜100℃で２時間加熱
攪拌する。冷後、反応混合物に氷水１を加え、エーテ
ルで洗浄したのち、水層を塩酸酸性とし、エーテルで抽
出する。エーテル層を水洗したのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、エーテルを減圧留去する。得られる帯黄
色油状の残査に乾燥エタノール400mlを加え溶解し、次
いで濃硫酸20mlを加え、２時間加熱還流する。冷後、過
剰のエタノールを減圧留去したのち、残査を氷水2lに注
加し、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを減圧留去す
る。得られる残査を真空蒸留すると、沸点102〜110℃
（0.7mmHg）の無色油状物として目的物234g（74.9％）
が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 1740 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.21（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.45（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 3.70（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 4.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.47（2H、ｓ、CH2） 7.25（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） （製法２） アルゴン気流中、60％水素化ナトリウム176g（4.4M）
をヘキサン及び無水テトラヒドロフランで洗浄したの
ち、無水テトラヒドロフラン1.4lを加え、氷−食塩で冷
却しながらベンジルアルコール830ml（8.0M）を１時間
で滴下する。さらに同温度で１時間攪拌したのち、エチ
ル−３−ブロモプロピオネート510ml（4.0M）を１時間
で滴下し、さらに1.5時間激しく攪拌する。反応混合物
を、氷水に注加し、テトラヒドロフラン層と水層とに分
け、水層をさらにエーテルで抽出する。前記のテトラヒ
ドロフラン層とエーテル層を合し、水及び飽和食塩水で
洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層
を減圧留去する。得られる残査を真空蒸留すると、沸点
106℃（0.6mmHg）の無色油状物として、目的物368g（4
4.2％）が得られる。
IR及びNMRスペクトルは製法１で得られる化合物と一
致する。
参考例２ ４−ベンジルオキシ−３−ケトブチロニトリルの製造 アルゴン気流中、無水テトラヒドロフラン150mlに1.6
モルｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液156.2ml（0.248
M）を加え、−78℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン5
0mlに溶解したアセトニトリル15.8ml（0.298M）を滴下
し、−78℃で１時間攪拌する。無水テトラヒドロフラン
100mlに溶解したエチルベンジルオキシアセテート55.2g
（0.248M）を滴下し、−78℃で15分間及び室温下30分間
攪拌したのち、氷水200mlに注加する。水層をエーテル
により洗浄し、濃塩酸により酸性としたのち、エーテル
により抽出する。エーテル層を水及び飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去すると、粗製の目的物質70.0gが得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 2250、1735 NMRスペクトル（CDC13）： δppm3.59（2H、ｓ、CH2CN） 4.07（2H、ｓ、−CH2） 4.53（2H、ｓ、−CH2） 7.31（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 同様にして、５−ベンジルオキシ−３−ケトバレロニ
トリルが得られる（収率80.3％）。
IRスペクトル（neat cm-1） 2250、1730 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.77（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 3.48（2H、ｓ、CH2） 3.71（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 4.48（2H、ｓ、CH2） 7.28（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 参考例３ ６−ベンジルオキシ−３−ケトヘキサンニトリルの製造 アルゴン気流中、60％水素化ナトリウム26g（0.65M）
に無水テトラヒドロフラン248mlを加え加熱還流下にエ
チル−４−ベンジルオキシブチレート72.2g（0.325M）
及びアセトニトリル26.7g（0.65M）の無水テトラヒドロ
フラン94mlの溶液を40分間で滴下し、2.5時間加熱還流
する。冷後、氷水に注加し、ヘキサン−エーテル＝1:1
の溶媒で洗浄し、水層に濃塩酸を加え酸性としたのち、
エーテルで抽出する。エーテル層を水及び飽和食塩水で
洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去する。得られる残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイに付し、ヘキサン−エーテル（1:1）で溶出
すると、淡黄色油状の目的物質57.8g（81.2％）が得ら
れる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 2250、1730 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.82（2H、quin、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 1.60（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.35（2H、ｓ、CH2） 3.42（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.40（2H、ｓ、OCH2） 7.24（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 参考例４ ３−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−ブテンニトリル
の製造 参考例２で得られた粗４−ベンジルオキシ−３−ケト
ブチロニトリル70g及び硝酸アンモニウム20.1gにエタノ
ール300mlを加え、室温下アンモニアを30分間導入した
のち、60〜70℃に加熱し、アンモニアを２時間導入す
る。冷後、エタノールを減圧留去し、得られる残査をク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水及び飽和食
塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去する。得られる残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル（10:1）で
溶出すると、淡黄色油状の目的物質19.8g（エチル−ベ
ンジルオキシアセテートより37％の収率）が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 3480、3360、3250、2190、1625 NMRスペクトル（CDC13）： δppm3.85〜4.60（5H、ｍ、CH2）×２、CH） 4.70〜5.40（2H、ｍ、NH2） 7.30（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 同様にして下記の化合物が得られる。
３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ペンテンニトリ
ル（収率64.7％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3450、3350、3250、2200 ３−アミノ−６−ベンジルオキシ−２−ヘキセンニトリ
ル（収率85.6％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3450、3350、3250、2180、1630 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.50〜2.65（4H、ｍ、CH2×２） 3.49、3.52（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.75、4.00（1H、ｓ、CH） 4.49（2H、ｓ、OCH2） 4.52〜5.30（2H、ｍ、NH2） 7.30（5H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 参考例５ ３−アミノ−４−ベンジルオキシ−２−ブテンチオアミ
ドの製造 参考例４で得られた３−アミノ−４−ベンジルオキシ
−２−ブテンニトリル19.7g（0.106M）にピリジン28ml
を加え、40〜45℃で硫化水素を５時間導入する。冷後、
ピリジンを減圧留去し、得られる残査に塩化メチレン−
ヘキサンを加えると、融点155〜158℃の褐色鱗片状晶と
して、目的物質10.3g（43.8％）が得られる。
IRスペクトル（KBr cm-1）： 3450、3340、3280、1620、1600 NMRスペクトル（CDC13＋(CD3)2SO）： δppm4.02（2H、ｓ、CH2） 4.51（2H、ｓ、CH2） 7.32（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 7.06〜7.75（2H、br、NH2） 8.12〜8.64（2H、br、NH2） 同様にして下記の化合物が得られる。
３−アミノ−５−ベンジルオキシ−２−ペンテンチオア
ミド（収率48.3％） 融点:93〜94℃（クロロホルム−ヘキサン） IRスペクトル（KBr cm-1）： 3300〜3350、3200 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.40（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 3.65（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 4.47（2H、ｓ、CH2） 5.00（1H、bs、CH） 5.95（2H、br、NH2、D2Oにより消失） 7.24（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 8.02〜8.41（2H、br、NH2、D2Oにより消失） ３−アミノ−６−ベンジルオキシ−２−ヘキセンチオア
ミド（収率57.3％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3450、3360、3330、1600 NMRスペクトル（CDC13） δppm1.45〜2.44（4H、ｍ、CH2×２） 3.48（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 4.47（2H、ｓ、CH2） 5.05（1H、CH） 6.09（2H、bs、NH2） 7.38（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 7.60〜8.87（2H、br、NH2） 参考例６ （ａ）５−アミノ−３−ベンジルオキシメチルイソチア
ゾールの製造 アルゴン気流中、参考例５で得られた３−アミノ−４
−ベンジルオキシ−２−ブテンチオアミド31.0g（0.140
M）に乾燥メタノール182ml、乾燥エーテル191ml及び炭
酸カリウム38.5g（0.279M）を加え、加熱還流下に沃素2
6.6g（0.209M）を乾燥エーテル191mlに溶解し滴下す
る。次いで1.5時間還流したのち、さらに沃素17.7g（0.
140M）を含んだ乾燥エーテル130mlを還流下に滴下す
る。冷後、水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を水、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒
を減圧留去する。得られる残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイに付し、クロロホルム−メタノール（500:
2）で溶出すると、褐色油状の目的物質25.5g（83.0％）
が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 3450、3320、3200 NMRスペクトル（CDC13）： δppm4.30〜4.95（2H、br、NH2） 4.41（2H、ｓ、CH2） 4.51（2H、ｓ、CH2） 6.29（1H、ｓ、CH） 7.26（5H、ｓ、ベンジル核Ｈ） （ｂ）５−アミノ−３−（２−ベンジルオキシエチル）
イソチアゾールの製造 参考例５で得られた３−アミノ−５−ベンジルオキシ
−２−ペンテンチオアミド118g（0.5M）に炭酸カリウム
145g（1.05M）、乾燥メタノール600ml及び乾燥エーテル
640mlを加え、加熱還流下、攪拌しながら、ヨウ素127g
（1.0M）の乾燥エーテル（800ml）の溶液で１時間で滴
下し、同温度で30分間攪拌する。冷後、反応混合物を氷
水1.5lに注加し、エーテルで抽出する。エーテル層を水
及び５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得
られる暗赤色油状物を酢酸エチル100mlに溶解し、シュ
ウ酸54g（0.6M）の温酢酸エチル350mlの溶液に攪拌下に
加え、冷暗所に一夜放置する。放置後、析出する結晶を
取し、エーテルで洗浄し、乾燥すると帯黄白色結晶と
して５−アミノ−３−（２−ベンジルオキシエチル）イ
ソチアゾールのシュウ酸塩147.2g（90.7％）が得られ
る。この結晶に10％炭酸カリウム水溶液を加え、エーテ
ルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を留去すると、黄赤色油状物として目的物質96.3g（82.
2％）が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 3450、3320、3200 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.92（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 3.79（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 4.30〜4.69（2H、br、NH2、D2Oにより消失） 4.51（2H、ｓ、CH2） 6.19（1H、ｓ、CH） 7.29（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 同様にして下記の化合物が得られる。
５−アミノ−３−（３−ベンジルオキシプロピル）イソ
チアゾール（収率96.7％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3450、3350、3200 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.00（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 2.70（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.49（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.30〜4.98（2H、br、NH2、D2Oにより消失） 4.46（2H、ｓ、CH2） 6.01（1H、ｓ、CH） 7.28（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 参考例７ ３−（２−ベンジルオキシエチル）−５−Ｎ−（3,4−
ジメトキシベンジルアミノ）−イソチアゾールの製造 参考例６で得られた５−アミノ−３−（２−ベンジル
オキシエチル）イソチアゾール23.4g（0.1M）、3,4−ジ
メトキシベンズアルデヒド16.7g（0.1M）及びｐ−トル
エンスルホン酸10mgに乾燥ベンゼン200mlを加え、デイ
ーン・スタークの装置を用い、分水しながら３時間加熱
還流する。冷後、乾燥メタノール100mlを加え、氷冷攪
拌下に水素化ホウ素ナトリウム4.0g（0.1M）を徐々に加
え、室温で30分間攪拌する。反応後、メタノールを減圧
留去し、氷水を加え、エーテルで抽出する。エーテル層
を10％炭酸カリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去すると純粋な目的物質38.23g（99.6％）が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 3370 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.93（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.78（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.85（6H、ｓ、OCH3×２） 4.22（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、CH2） 4.53（2H、ｓ、CH2） 6.13（1H、ｓ、CH） 6.84（3H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 7.28（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 同様にして下記の化合物が得られる。
３−（ベンジルオキシメチル）−５−Ｎ−（3,4−ジメ
トキシベンジルアミノ）イソチアゾール（収率99.5％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3340 NMRスペクトル（CDC13）： δppm3.89（6H、ｓ、OCH3×２） 4.26（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、CH2） 4.50（2H、ｓ、CH2） 4.59（2H、ｓ、CH2） 6.35（1H、ｓ、CH） 6.90（3H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 7.36（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） ３−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−Ｎ−（3,4
−ジメトキシベンジルアミノ）イソチアゾール（収率9
9.6％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3340 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.00（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 2.71（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.48（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.85（6H、ｓ、OCH3×２） 4.23（2H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、CH2） 4.45（2H、ｓ、CH2） 6.01（1H、ｓ、CH） 6.86（3H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 7.28（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） 実施例１ エチル−３−（２−ベンジルオキシエチル）−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロ−７
−（3,4−ジメトキシベンジル）イソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの製造 参考例７で得られた３−（２−ベンジルオキシエチ
ル）−５−Ｎ−（3,4−ジメトキシベンジルアミノ）イ
ソチアゾール23.04g（60mM）及びエチル−２−（３−ニ
トロベンジリデン）アセトアセテート16.6g（63mM）に
キシレン90mlを加え、20時間加熱還流する。次いでアセ
テート体1.7g（6.3mM）を加え、６時間加熱還流する。
冷後、キシレンを減圧留去し、得られる残査をヘキサン
で数回温浸し可溶部を除去する。次いでエーテルで連続
抽出したのち、酢酸エチルを加えた有機層を５％塩酸水
溶液及び10％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去すると、帯黄
色飴状物の目的物質32.48g（86.1％）が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 1690 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.54（3H、ｓ、CH3） 2.67（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、CH2） 3.63（2H、ｑ、Ｊ＝7.5Hz、CH2） 3.85、3.87（each、3H、ｓ、OCH3） 4.07（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.42（2H、ｓ、CH2） 4.88（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、CH2） 5.46（1H、ｓ、CH） 6.55〜8.15（12H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 同様にして下記の化合物が得られる。
エチル−３−（ベンジルオキシメチル）−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロ−７−
（3,4−ジメトキシベンジル）イソチアゾロ〔5,4−ｂ〕
ピリジン−５−カルボキシレート（収率85.2％） IRスペクトル（neat cm-1） 1690 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.21（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.54（3H、ｓ、CH3） 3.84、3.86（each、3H、ｓ、OCH3） 4.07（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.41（2H、ｓ、CH2） 4.50（2H、ｓ、CH2） 4.88（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、CH2） 5.43（1H、ｓ、CH） 6.64〜8.17（12H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） エチル−３−（３−ベンジルオキシプロピル）−６−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロ−
７−（3,4−ジメトキシベンジル）イソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（収率86.0％） IRスペクトル（neat cm-1）： 1690 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.01（2H、quin Ｊ＝7.0Hz、CH2） 2.53（3H、ｓ、CH3） 2.71（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.48（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 3.85、3.87（each、3H、ｓ、OCH3） 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.42（2H、ｓ、CH2） 4.89（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、CH2） 5.42（1H、ｓ、CH） 6.65〜8.18（12H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） メチル−３−（２−ベンジルオキシエチル）−６−メチ
ル−４−（２−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロ−７
−（3,4−ジメトキシベンジル）イソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（収率24.0％） IRスペクトル（KBr cm-1）： 1690 NMRスペクトル（CDC13） δppm2.38（3H、ｓ、CH3） 2.70〜3.25（2H、ｍ、CH2） 3.65（3H、ｓ、CH3） 3.85、3.89（each、3H、ｓ、OCH3） 3.50〜4.02（2H、ｍ、CH2） 4.17（2H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz、CH2） 4.52（2H、ｓ、CH2） 5.23（1H、ｓ、CH） 6.65〜7.45（12H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 実施例２ エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−
４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチア
ゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの製
造 実施例１で得られたエチル−３−（２−ベンジルオキ
シエチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−4,7−ジヒドロ−７−（3,4−ジメトキシベンジル）イ
ソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト12.58g（20mM）にトリフルオロ酢酸100mlを加え、室
温攪拌下に溶解し、−15℃冷却下にアニソール6ml（55m
M）を加えて攪拌する。次いで同温度でトリフルオロメ
タンスルホン酸4mlを滴下し、０℃で２時間攪拌する。
反応後、800mlの氷水に注加し、10％水酸化ナトリウム
水溶液及び10％炭酸カリウム水溶液でアルカリ性となし
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水及び飽和食塩
水で洗浄したのち無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去する。得られる黄色油状物15.8gをアルミナカラ
ムクロマトグラフイに付し、クロロホルム−メタノール
（97:3）で溶出すると、黄色の粉末が得られる。この粉
末を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点154
〜156℃の黄色プリズム状晶として目的物質6.83g（87.8
％）が得られる。
IRスペクトル（KBr cm-1）： 3270、1685、1665 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.44（3H、ｓ、CH3） 2.44〜2.96（2H、ｍ、CH2） 3.22（1H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、OH、D2Oにより消失） 3.70〜4.00（2H、ｍ、CH2） 4.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.32（1H、ｓ、CH） 7.18（1H、ｓ、NH、D2Oにより消失） 7.25〜8.20（4H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 同様にして下記の化合物が得られる。
エチル−３−ヒドロキシメチル−６−メチル−４−（３
−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4
−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（収率88.3％） 融点:202〜205℃（無色粉末） IRスペクトル（KBr cm-1）： 3240、1695、1675 NMRスペクトル（CDC13＋CD3OD）： δppm1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.40（3H、ｓ、CH3） 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.45（2H、ｓ、CH3） 5.48（1H、ｓ、CH） 7.26〜8.20（5H、ｍ、ベンゼン核Ｈ、NH） エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル
−４−（３−ニトロフェニル）−4,7−ジヒドロイソチ
アゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート
（収率89.2％） IRスペクトル（neat cm-1）： 3300、1690、1680 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.24（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 1.49〜2.09（4H、ｍ、CH2×２） 2.40（3H、ｓ、CH3） 3.42〜3.81（1H、br、OH、D2Oにより消失） 3.61（2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、CH2） 4.13（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.31（1H、ｓ、CH） 7.40〜8.42（5H、ｍ、ベンゼン核Ｈ、NH） メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチル−
（２−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ
〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（収率62.
3％） 融点:190〜191℃（淡黄色プリズム状晶） IRスペクトル（KBr cm-1）： 3430、3305、1705 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.45（3H、ｓ、CH3） 2.45〜2.96（2H、ｍ、CH2） 3.72（3H、ｓ、CH3） 3.50〜4.00（3H、ｍ、CH2、OH、1H、D2Oにより消
失） 4.63（1H、bs、NH） 5.16（1H、ｓ、CH） 6.85〜7.35（4H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 実施例３ （ａ）エチル−３−（２−ベンジルオキシエチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒド
ロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシ
レートの製造 実施例１で得られたエチル−３−（２−ベンジルオキ
シエチル）−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）
−4,7−ジヒドロ−７−（3,4−ジメトキシベンジル）イ
ソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト1.01g（1.6mM）を酢酸14mlに溶解し、アニソール0.48
ml（4.4mM）を加えたのち、室温攪拌下にトリフルオロ
メタンスルホン酸0.32ml（3.6mM）を滴下し、50〜55℃
で３時間加熱攪拌する。冷後、反応混合物を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水及び10％
炭酸カリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を減圧留去する。得られる黄色飴状物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホ
ルム−メタノール（100:1）で溶出すると、帯黄色飴状
物が得られる。この飴状物を、エタノール−ヘキサンか
ら再結晶すると、融点116〜117℃の無色針状晶として目
的物質6.75mg（88.1％）が得られる。
IRスペクトル（KBr cm-1）： 3300、1630、1525、1485、1230 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.46（3H、ｓ、CH3） 2.55〜2.95（2H、ｍ、CH2） 3.48〜3.84（2H、ｍ、CH2） 4.12（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 4.47（2H、ｓ、CH2） 5.40（1H、ｓ、CH） 6.68（1H、ｓ、NH、D2Oにより消失） 7.00〜8.18（4H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 7.29（5H、ｓ、ベンゼン核Ｈ） （ｂ）エチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイ
ソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレー
トの製造 アルゴン気流中、実施例３（ａ）で得られた化合物1.
17g（2.44mM）を乾燥塩化メチレン6mlに溶解し、氷冷
下、硫化メチル6mlを加え、さらに三弗他ホウ素エチル
エーテル3.1mlを滴下し、同温度で30分間攪拌したの
ち、室温にもどし一夜攪拌する。反応混合物を氷水に注
加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性
としたのち、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、溶媒を減圧留去すると結晶が得られる。この
結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると、融点15
4〜156℃の黄色プリズム状晶として、目的物質921mg（9
7.0％）が得られる。
IRスペクトル及びNMRスペクトルは実施例２で得られ
る化合物と一致する。
参考例８ エチル−３−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−６−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン
−５−カルボキシレートの製造 実施例２で得られたエチル−３−（２−ヒドロキシエ
チル）−６−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−4,
7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボキシレート1.37g（3.52mM）をアルゴン気流中、無
水テトラヒドロフラン16mlに溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン1.60mlを加えたのち、塩化メタンスルホニル0.
64mlを含む無水テトラヒドロフラン4.8mlの溶液を滴下
し、同温度で10分間攪拌したのち、10％塩酸−氷に注加
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
のち、溶媒を減圧留去すると、淡黄色飴状物として粗エ
チル−３−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−６
−メチル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒド
ロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシ
レートが得られる。この飴状物に１−フエニルピペラジ
ン2.93g（17.6mM）を加え、アルゴン気流中、約90℃で1
0分間攪拌する。冷後、反応混合物に酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層を５％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留去すると、
淡褐色飴状物が得られる。この飴状物にエタノールを加
えて溶解したのち、氷冷下、フマル酸408mg（3.52mM）
を含むエタノール溶液を加え、氷冷下攪拌し、エタノー
ルを減圧留去する。得られる結晶性残査を酢酸エチルか
ら再結晶すると、融点105〜109℃の淡黄色針状晶として
エチル−３−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−６−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン
−５−カルボキシレートのフマル酸塩1.68gが得られ
る。このフマル酸塩をエタノールに溶解し、10％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性としたのち酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去すると、淡黄
色飴状物が得られる。この飴状物をクロロホルムに溶解
し、クロロホルムを減圧留去する操作を２〜３回繰り返
し、得られる淡黄色飴状物にエーテルを加え、加温下溶
解して放置すると、融点175〜177℃の淡黄色プリズム状
晶として目的物質1.48g（78.7％）が得られる。
IRスペクトル（KBr cm-1）： 3300、1690、1670 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.16〜3.34（12H、ｍ、CH2×６） 2.42（3H、ｓ、CH3） 4.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.36（1H、ｓ、CH） 6.67〜8.20（10H、ｍ、ベンゼン核Ｈ、NH） 同様にして下記の化合物が得られる。
エチル−３−〔２−（４−（４−フルオロフエニル）−
１−ピペラジニル）エチル〕−６−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（収率89.6％） 淡黄色無定形粉末 IRスペクトル（KBr cm-1）： 3300、1690、1670 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.23（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.23〜3.24（12H、ｍ、CH2×６） 2.24（3H、ｓ、OCH3） 4.11（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.37（1H、bs、CH） 6.61〜8.18（8H、ｍ、ベンゼン核Ｈ、NH） メチル−３−〔２−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）エチル〕−６−メチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン
−５−カルボキシレート（収率45.7％） 融点:109〜112℃（帯黄色粉末） IRスペクトル（KBr cm-1）： 3400、1700、1640 NMRスペクトル（CDC13）： δppm2.47（3H、ｓ、CH3） 2.40〜3.32（12H、ｍ、CH2×６） 3.74（3H、ｓ、CH3） 5.27（1H、ｓ、CH） 6.75〜7.48（9H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） エチル−３−〔３−（４−（４−フルオロフエニル−１
−ピペラジニル）プロピル〕−６−メチル−４−（３−
ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−
ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレート（収率58.5％） 淡黄色無定形粉末 IRスペクトル（KBr cm-1）： 3250、1690、1670、1615 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.20（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 1.40〜3.90（14H、ｍ、CH2×７） 2.43（3H、ｓ、CH3） 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.33（1H、ｓ、CH） 6.74〜8.23（9H、ｍ、ベンゼン核Ｈ、NH） 参考例９ エチル−３−〔Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）エチル）−Ｎ−メチルアミノメチル〕−６−メチル
−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイソチ
アゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレートの
製造 アルゴン気流中、実施例２で得られたエチル−３−ヒ
ドロキシメチル−６−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−4,7−ジヒドロイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン
−５−カルボキシレート630mg（1.68mM）を無水テトラ
ヒドロフラン6mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン
0.62ml（4.45mM）を加えたのち、塩化メタンスルホニル
0.26ml（3.36mM）を含む無水テトラヒドロフラン2mlの
溶液を滴下し、同温度で45分間反応させる。反応混合物
に水6mlを加え10分間攪拌したのち、10％塩酸−氷に注
加し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を水及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、溶媒を減圧留去すると、淡黄色飴状物として、
粗エチル−３−メタンスルホニルオキシメチル−６−メ
チル−４−（３−ニトロフエニル）−4,7−ジヒドロイ
ソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト927mgが得られる。得られた粗飴状物に、Ｎ−メチル
ホモベラトリルアミン1.65g（8.40mM）を加えアルゴン
気流下、約80℃で４時間攪拌する。冷後、10％塩酸を加
え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水、飽和炭酸
水素ナトリウム、水及び飽和食塩水で順次洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（3:1）で溶出すると、
淡黄色飴状の目的物質555mg（59.8％）が得られる。
IRスペクトル（neat cm-1）： 3350、1695 NMRスペクトル（CDC13）： δppm1.21（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH3） 2.05〜2.90（4H、ｍ、CH2×２） 2.20（3H、ｓ、CH3） 2.42（3H、ｓ、CH3） 3.25（2H、bs、CH2） 3.82（6H、ｓ、OCH3×２） 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝7.0Hz、CH2） 5.52（1H、ｓ、CH） 6.50〜6.85（3H、ｍ、ベンゼン核Ｈ） 7.10〜8.48（5H、ｍ、ベンゼン核Ｈ、NH）

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中R1は低級アルキル基、R2はメチレンジオキシ基又
    は低級アルコキシ基、ｎは１〜３の整数を示す）で表わ
    されるイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体。
  2. 【請求項２】一般式 （式中R1は低級アルキル基を示す）で表わされるα，β
    −不飽和ケトン誘導体を一般式 （式中R2はメチレンジオキシ基又は低級アルコキシ基、
    ｎは１〜３の整数を示す）で表わされるイソチアゾール
    誘導体と反応させることを特徴とする、第１請求項に記
    載のイソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体の製造
    法。
  3. 【請求項３】第１請求項に記載のイソチアゾロ〔5,4−
    ｂ〕ピリジン誘導体に酸を作用させることを特徴とす
    る、一般式 （式中R1は低級アルキル基、ｎは１〜３の整数を示す）
    で表わされる３−ヒドロキシアルキル−4,7−ジヒドロ
    イソチアゾロ〔5,4−ｂ〕ピリジン誘導体の製造法。
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