JPH11130713A - ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩 - Google Patents
ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩Info
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- JPH11130713A JPH11130713A JP9309706A JP30970697A JPH11130713A JP H11130713 A JPH11130713 A JP H11130713A JP 9309706 A JP9309706 A JP 9309706A JP 30970697 A JP30970697 A JP 30970697A JP H11130713 A JPH11130713 A JP H11130713A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 糖尿病性合併症の予防、治療に有効なアルド
ース還元酵素阻害作用を有するジベンゾシクロヘプテン
誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式１ ［Ｒ１とＲ２は独立に水酸基、アリール基で置換されて
もよい低級アルコキシ基、ハロゲンを表し、但しその一
方がハロゲンの時他方は水酸基を表し；Ｒ３とＲ４は一
方が水素、他方がヒドロキシメチル、低級アルキルアミ
ノメチル、カルボキシ低級アルキルアミノメチル、ジオ
キソチアゾリジリデンメチル、カルボキシル、ホルミ
ル、オキソ−４Ｈ−オキサジアゾール基を表すか、Ｒ３
とＲ４は共に酸素を表すか若しくは連結してテトラヒド
ロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリ
ジン、シクロペンタン、オキサチオラン、ピロリジンジ
オン、テトラヒドロフランジオン環を形成する。］のジ
ベンゾシクロヘプテン誘導体。
ース還元酵素阻害作用を有するジベンゾシクロヘプテン
誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式１ ［Ｒ１とＲ２は独立に水酸基、アリール基で置換されて
もよい低級アルコキシ基、ハロゲンを表し、但しその一
方がハロゲンの時他方は水酸基を表し；Ｒ３とＲ４は一
方が水素、他方がヒドロキシメチル、低級アルキルアミ
ノメチル、カルボキシ低級アルキルアミノメチル、ジオ
キソチアゾリジリデンメチル、カルボキシル、ホルミ
ル、オキソ−４Ｈ−オキサジアゾール基を表すか、Ｒ３
とＲ４は共に酸素を表すか若しくは連結してテトラヒド
ロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミ
ダゾリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリ
ジン、シクロペンタン、オキサチオラン、ピロリジンジ
オン、テトラヒドロフランジオン環を形成する。］のジ
ベンゾシクロヘプテン誘導体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジベンゾシクロヘ
プテン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩、これら
化合物の製造法並びにこれら化合物を有効成分とする糖
尿病性合併症の予防・治療剤及びアルドース還元酵素阻
害剤に関する。
プテン誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩、これら
化合物の製造法並びにこれら化合物を有効成分とする糖
尿病性合併症の予防・治療剤及びアルドース還元酵素阻
害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿
病性神経障害、糖尿病性腎症その他種々の糖尿病性合併
症が知られている。これら糖尿病性合併症を引き起こす
要因としては、従来よりポリオール代謝異常の存在が考
えられている。細胞内の過剰なグルコースは、本来、細
胞内で解塘系により代謝されるが、糖尿病に罹患し長期
間グルコース濃度が高い状態が続くと、解塘系のみでは
代謝しきれなくなり、ソルビトール経路が動き出す。す
なわち、アルドース還元酵素の活性が高まり、ソルビト
ールの産生量が増大し、過剰のソルビトールの細胞内へ
の蓄積が起こる。その結果、細胞内の浸透圧が上昇して
細胞外から水が侵入し、細胞が膨潤し細胞膜が破綻し、
種々の疾患を引き起こすに至ると考えられている。
病性神経障害、糖尿病性腎症その他種々の糖尿病性合併
症が知られている。これら糖尿病性合併症を引き起こす
要因としては、従来よりポリオール代謝異常の存在が考
えられている。細胞内の過剰なグルコースは、本来、細
胞内で解塘系により代謝されるが、糖尿病に罹患し長期
間グルコース濃度が高い状態が続くと、解塘系のみでは
代謝しきれなくなり、ソルビトール経路が動き出す。す
なわち、アルドース還元酵素の活性が高まり、ソルビト
ールの産生量が増大し、過剰のソルビトールの細胞内へ
の蓄積が起こる。その結果、細胞内の浸透圧が上昇して
細胞外から水が侵入し、細胞が膨潤し細胞膜が破綻し、
種々の疾患を引き起こすに至ると考えられている。
【０００３】現在まで、世界中の多くの研究者によっ
て、数々のアルドース還元酵素阻害剤が合成され、その
効果が確認されている。一例として、日本では、キネダ
ック（Kinedak:登録商標）（一般名エパルレスタット：
Epalrestat））が市販され糖尿病性神経症の治療薬とし
て用いられている。
て、数々のアルドース還元酵素阻害剤が合成され、その
効果が確認されている。一例として、日本では、キネダ
ック（Kinedak:登録商標）（一般名エパルレスタット：
Epalrestat））が市販され糖尿病性神経症の治療薬とし
て用いられている。
【０００４】一方、ジシクロヘプテン誘導体の中には生
理活性を示すものもいくつか報告されており、たとえば
鎮痙作用（USP No. 3994918）、抗炎症作用（Journal o
f Medicinal Chemistry, 20, 1557 (1977)）、鎮咳作用
（Journal of Medicinal Chemistry, 22, 1357 (197
9)）等が知られており、更に、アルドース還元酵素阻害
作用を示すものも報告されている（Journal of Medicin
al Chemistry, 29, 2347(1986)）が、ジシクロヘプテン
誘導体における種々の置換基の効果については、十分検
討されておらず、課題が残されている。
理活性を示すものもいくつか報告されており、たとえば
鎮痙作用（USP No. 3994918）、抗炎症作用（Journal o
f Medicinal Chemistry, 20, 1557 (1977)）、鎮咳作用
（Journal of Medicinal Chemistry, 22, 1357 (197
9)）等が知られており、更に、アルドース還元酵素阻害
作用を示すものも報告されている（Journal of Medicin
al Chemistry, 29, 2347(1986)）が、ジシクロヘプテン
誘導体における種々の置換基の効果については、十分検
討されておらず、課題が残されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これまで見いだされて
きたアルドース還元酵素阻害剤には、組織移行性の悪い
ものが多く、又、毒性を有するものも多かったため、ほ
とんどは開発中止になっている。特に、糖尿病性網膜
症、糖尿病性白内障といった眼科分野においては、薬剤
の開発が遅れており、今なお、臨床の場で有用な薬剤が
望まれている。また、前述のとおり、シクロヘプテノン
誘導体における種々の修飾によるアルドース還元酵素阻
害作用の増強についての知見は従来得られておらず、更
に研究をすることによって優れたアルドース還元酵素阻
害剤を創出することが望まれてきた。
きたアルドース還元酵素阻害剤には、組織移行性の悪い
ものが多く、又、毒性を有するものも多かったため、ほ
とんどは開発中止になっている。特に、糖尿病性網膜
症、糖尿病性白内障といった眼科分野においては、薬剤
の開発が遅れており、今なお、臨床の場で有用な薬剤が
望まれている。また、前述のとおり、シクロヘプテノン
誘導体における種々の修飾によるアルドース還元酵素阻
害作用の増強についての知見は従来得られておらず、更
に研究をすることによって優れたアルドース還元酵素阻
害剤を創出することが望まれてきた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】このような事情の下に研
究を行った結果、本発明者らは、ある種のジベンゾシク
ロヘプテン誘導体に強力なアルドース還元酵素阻害作用
が存在することを見いだし、更に研究を重ね本発明を完
成させた。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
究を行った結果、本発明者らは、ある種のジベンゾシク
ロヘプテン誘導体に強力なアルドース還元酵素阻害作用
が存在することを見いだし、更に研究を重ね本発明を完
成させた。すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
【０００８】［式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、ヒドロキ
シル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、又はハロゲン原子を表し、但しＲ１とＲ２の一
方がハロゲン原子を表すときは他方はヒドロキシル基を
表し；Ｒ３及びＲ４は、一方が水素原子を表し、他方
が、ヒドロキシメチル基、低級アルキルアミノメチル
基、カルボキシ低級アルキルアミノメチル基、ジオキソ
チアゾリジリデンメチル基、カルボキシル基、ホルミル
基、オキソ−４Ｈ−オキサジアゾール基を表すか、又は
Ｒ３とＲ４は、一緒になって酸素原子を表すか若しくは
相互に連結して、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロ
チオフェン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラ
ゾリジン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、シク
ロペンタン環、オキサチオラン環、ピロリジンジオン環
若しくはテトラヒドロフランジオン環を形成してい
る。］で示されるジベンゾシクロヘプテン誘導体及びそ
の薬剤学的に許容し得る塩（以下、「本発明化合物」と
呼ぶことがある。）を提供する。
シル基、アリール基で置換されていてもよい低級アルコ
キシ基、又はハロゲン原子を表し、但しＲ１とＲ２の一
方がハロゲン原子を表すときは他方はヒドロキシル基を
表し；Ｒ３及びＲ４は、一方が水素原子を表し、他方
が、ヒドロキシメチル基、低級アルキルアミノメチル
基、カルボキシ低級アルキルアミノメチル基、ジオキソ
チアゾリジリデンメチル基、カルボキシル基、ホルミル
基、オキソ−４Ｈ−オキサジアゾール基を表すか、又は
Ｒ３とＲ４は、一緒になって酸素原子を表すか若しくは
相互に連結して、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロ
チオフェン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環、ピラ
ゾリジン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、シク
ロペンタン環、オキサチオラン環、ピロリジンジオン環
若しくはテトラヒドロフランジオン環を形成してい
る。］で示されるジベンゾシクロヘプテン誘導体及びそ
の薬剤学的に許容し得る塩（以下、「本発明化合物」と
呼ぶことがある。）を提供する。
【０００９】また、本発明は、上記式（Ｉ）で表される
ジベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬剤学的に許
容し得る塩の製造方法をも提供する。
ジベンゾシクロヘプテン誘導体またはその薬剤学的に許
容し得る塩の製造方法をも提供する。
【００１０】更にまた本発明は、上記式（Ｉ）で表され
るジベンゾシクロヘプテン誘導体またはその製薬的に許
容し得る塩を有効成分とする、アルドース還元酵素阻害
剤をも提供する。
るジベンゾシクロヘプテン誘導体またはその製薬的に許
容し得る塩を有効成分とする、アルドース還元酵素阻害
剤をも提供する。
【００１１】更に加えて、本発明は、上記式（Ｉ）で表
されるジベンゾシクロヘプテン誘導体またはその製薬的
に許容し得る塩を有効成分とする、糖尿病合併症予防・
治療剤をも提供する。
されるジベンゾシクロヘプテン誘導体またはその製薬的
に許容し得る塩を有効成分とする、糖尿病合併症予防・
治療剤をも提供する。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩
は、優れたアルドース還元酵素阻害作用を有し、糖尿病
性合併症の予防・治療薬として有用である。
シクロヘプテノン誘導体又はその製薬的に許容しうる塩
は、優れたアルドース還元酵素阻害作用を有し、糖尿病
性合併症の予防・治療薬として有用である。
【００１３】本発明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体
（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２で表されるアリール基で
置換されていてもよい低級アルコキシ基のアルコキシ部
分は、炭素数が１乃至３のものをいい、具体的には、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキ
シ基である。特に好ましいのは、炭素数１のものであ
る。低級アルコキシ基を置換していてよいアリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、それら
は芳香環にメチル基、トリフルオロメチル基、クロロ、
フルオロ、アミノ基、ニトロ基等の置換基を有していて
よく、特に好ましくはトリフルオロフェニル基を有して
いてよい。低級アルコキシ基を置換していてよいアリー
ル基として特に好ましいのは、トリフルオロメチルフェ
ニル基である。
（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２で表されるアリール基で
置換されていてもよい低級アルコキシ基のアルコキシ部
分は、炭素数が１乃至３のものをいい、具体的には、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びイソプロポキ
シ基である。特に好ましいのは、炭素数１のものであ
る。低級アルコキシ基を置換していてよいアリール基と
しては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、それら
は芳香環にメチル基、トリフルオロメチル基、クロロ、
フルオロ、アミノ基、ニトロ基等の置換基を有していて
よく、特に好ましくはトリフルオロフェニル基を有して
いてよい。低級アルコキシ基を置換していてよいアリー
ル基として特に好ましいのは、トリフルオロメチルフェ
ニル基である。
【００１４】一般式（I）中、Ｒ１及びＲ２のハロゲン
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。特に好ましいのはフッ素である。
原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。特に好ましいのはフッ素である。
【００１５】一般式（I）中、Ｒ３又はＲ４で表される
「低級アルキルアミノメチル基」及び「カルボキシ低級
アルキルアミノメチル基」において、「低級アルキル」
部分は炭素数１乃至３のものが好ましい。これらの基の
具体例としては、メチルアミノメチル基、エチルアミノ
メチル基、プロピルアミノメチル基、カルボキシメチル
アミノメチル基、カルボキシエチルアミノメチル基及び
カルボキシプロピルアミノメチル基である。これらのう
ち取り分け好ましいのは、カルボキシメチルアミノメチ
ル基である。
「低級アルキルアミノメチル基」及び「カルボキシ低級
アルキルアミノメチル基」において、「低級アルキル」
部分は炭素数１乃至３のものが好ましい。これらの基の
具体例としては、メチルアミノメチル基、エチルアミノ
メチル基、プロピルアミノメチル基、カルボキシメチル
アミノメチル基、カルボキシエチルアミノメチル基及び
カルボキシプロピルアミノメチル基である。これらのう
ち取り分け好ましいのは、カルボキシメチルアミノメチ
ル基である。
【００１６】一般式（I）中、Ｒ３又はＲ４が表すジオ
キソチアゾリジリデンメチル基として特に好ましいの
は、２，４−ジオキソ−５−チアゾリジリデンメチル基
である。また、Ｒ３又はＲ４が表すオキソ−４Ｈ−オキ
サジアゾール基として特に好ましいのは、５−オキソ−
４Ｈ−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル基であ
る。
キソチアゾリジリデンメチル基として特に好ましいの
は、２，４−ジオキソ−５−チアゾリジリデンメチル基
である。また、Ｒ３又はＲ４が表すオキソ−４Ｈ−オキ
サジアゾール基として特に好ましいのは、５−オキソ−
４Ｈ−１，２，４−オキソジアゾール−３−イル基であ
る。
【００１７】Ｒ３とＲ４とが一緒になって表すピロリジ
ンジオン環として特に好ましいのは、３−ピロリジン−
２，５−ジオン環である。またＲ３とＲ４とが一緒にな
って表すテトラヒドロフランジオン環として特に好まし
いのは３−テトラヒドロフラン−２，５−ジオン環であ
る。
ンジオン環として特に好ましいのは、３−ピロリジン−
２，５−ジオン環である。またＲ３とＲ４とが一緒にな
って表すテトラヒドロフランジオン環として特に好まし
いのは３−テトラヒドロフラン−２，５−ジオン環であ
る。
【００１８】上記の薬剤学的に許容し得る塩としては、
塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、及び酸との塩例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩
及び酢酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有
機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、及び酸との塩例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩
及び酢酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有
機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】更に、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及び
その塩の各種の溶媒和や結晶多形の物質をも包含する。
その塩の各種の溶媒和や結晶多形の物質をも包含する。
【００２０】本発明の糖尿病性合併症予防・治療剤は、
経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の
形態としては、例えば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、
軟膏剤などの固形製剤または注射剤や点眼剤などの液剤
のいずれにも、公知の方法により適宜調製することがで
きる。これら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、
崩壊剤、分散剤、吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調
整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。
経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の
形態としては、例えば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、
軟膏剤などの固形製剤または注射剤や点眼剤などの液剤
のいずれにも、公知の方法により適宜調製することがで
きる。これら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、
崩壊剤、分散剤、吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶
解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調
整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。
【００２１】本化合物を糖尿病性合併症予防・治療剤と
して使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種
類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症
状及びその剤型などによっても異なるが、たとえば内服
剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜100ｍｇ
程度投与するのがよい。また、注射剤の場合は、成人１
日１回約0.1ｍｇ〜30ｍｇ程度投与するのがよい。さら
に、点眼剤の場合は本化合物を約0.01 w/v％〜1.0 w/v
％、好ましくは約0.05 w/v％〜0.5 w/v％含有する点眼
剤を、症状に応じて、１回量１〜数滴、１日１〜４回程
度投与するのがよい。
して使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種
類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症
状及びその剤型などによっても異なるが、たとえば内服
剤の場合は、成人１日数回、１回量約１ｍｇ〜100ｍｇ
程度投与するのがよい。また、注射剤の場合は、成人１
日１回約0.1ｍｇ〜30ｍｇ程度投与するのがよい。さら
に、点眼剤の場合は本化合物を約0.01 w/v％〜1.0 w/v
％、好ましくは約0.05 w/v％〜0.5 w/v％含有する点眼
剤を、症状に応じて、１回量１〜数滴、１日１〜４回程
度投与するのがよい。
【００２２】本発明の製剤には、目的と必要に応じて、
本発明化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合わ
せて含有させることもできる。
本発明化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合わ
せて含有させることもできる。
【００２３】本発明の製剤によって予防・治療されうる
糖尿病性合併症としては、たとえば糖尿病性白内障、糖
尿病性網膜症、糖尿病性角膜障害、糖尿病性腎症、糖尿
病性神経症などが挙げられる。
糖尿病性合併症としては、たとえば糖尿病性白内障、糖
尿病性網膜症、糖尿病性角膜障害、糖尿病性腎症、糖尿
病性神経症などが挙げられる。
【００２４】本発明の製剤には、本発明の目的に反しな
い限り、その他のアルドース還元酵素阻害成分、糖尿病
性合併症予防・治療成分及び／または別種の薬効成分を
適宜含有させてもよい。
い限り、その他のアルドース還元酵素阻害成分、糖尿病
性合併症予防・治療成分及び／または別種の薬効成分を
適宜含有させてもよい。
【００２５】以下に、一般式（１）で示す本発明の化合
物の一般的製造方法につき説明する。
物の一般的製造方法につき説明する。
【００２６】
【化３】
【００２７】（製造法１）一般式（Ｉ）において、Ｒ３
とＲ４が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１及びＲ２が
低級アルコキシ基あるいはハロゲン原子である場合の本
発明ジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式
（II）
とＲ４が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１及びＲ２が
低級アルコキシ基あるいはハロゲン原子である場合の本
発明ジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式
（II）
【００２８】
【化４】 ［式（II）中Ｒ１及びＲ２は独立して低級アルコキシ基
あるいはハロゲン原子を表す。］で示す化合物は、公知
の方法（Journal of Medicinal Chemistry, 22,1557（1
977）を参照）に準じて、次の一般式（III）で示す化合
物を出発原料として製造される。
あるいはハロゲン原子を表す。］で示す化合物は、公知
の方法（Journal of Medicinal Chemistry, 22,1557（1
977）を参照）に準じて、次の一般式（III）で示す化合
物を出発原料として製造される。
【００２９】
【化５】
【００３０】［式（III）中Ｒ１は低級アルコキシ基あ
るいはハロゲン原子を表す。］
るいはハロゲン原子を表す。］
【００３１】すなわち、一般式（III）で示す化合物を
硫酸銅（II）及びペルオキソ二硫酸カリウムを用い緩和
に酸化しモノアルデヒドとし、さらに亜塩素酸ナトリウ
ムを用いて酸化しモノカルボン酸を得る。得られたカル
ボン酸をエステル化した後、メチル基をブロモ化し、種
々のベンズアルデヒドとウィッティヒ反応を行い、さら
にエステルを加水分解することにより、次の一般式（I
V）で示される化合物を得る。
硫酸銅（II）及びペルオキソ二硫酸カリウムを用い緩和
に酸化しモノアルデヒドとし、さらに亜塩素酸ナトリウ
ムを用いて酸化しモノカルボン酸を得る。得られたカル
ボン酸をエステル化した後、メチル基をブロモ化し、種
々のベンズアルデヒドとウィッティヒ反応を行い、さら
にエステルを加水分解することにより、次の一般式（I
V）で示される化合物を得る。
【００３２】
【化６】
【００３３】［式（IV）中Ｒ１及びＲ４は独立に低級ア
ルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］
ルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］
【００３４】続いて、一般式（IV）で示す化合物を接触
還元した後、ポリリン酸を用いて閉環し、さらにブロモ
化した後、脱臭化水素することにより、目的とする一般
式（II）で示される化合物を合成することができる。
還元した後、ポリリン酸を用いて閉環し、さらにブロモ
化した後、脱臭化水素することにより、目的とする一般
式（II）で示される化合物を合成することができる。
【００３５】また、別の方法として一般式（IV）で示さ
れる化合物を、直接、分子内フリーデル−クラフト反応
により閉環することにより、目的とする一般式（II）で
示す化合物を合成することもできる。
れる化合物を、直接、分子内フリーデル−クラフト反応
により閉環することにより、目的とする一般式（II）で
示す化合物を合成することもできる。
【００３６】（製造法２）一般式（I）において、Ｒ３
又はＲ４がカルボキシル基の場合における本発明のジベ
ンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（V）
又はＲ４がカルボキシル基の場合における本発明のジベ
ンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（V）
【００３７】
【化７】
【００３８】［式（V）中Ｒ１及びＲ２は独立して低級
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造方法は、先ず、製造法１で得られた、一
般式（II）で示される化合物を還元し、次いでクロル化
した後、シアン化することにより一般式（VI）
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造方法は、先ず、製造法１で得られた、一
般式（II）で示される化合物を還元し、次いでクロル化
した後、シアン化することにより一般式（VI）
【００３９】
【化８】
【００４０】［式（VI）中Ｒ１及びＲ２は独立して低級
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物を得る。
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物を得る。
【００４１】続いて、一般式（VI）で表される化合物を
加水分解すれば、目的とする一般式（V）で表される化
合物を得ることができる。
加水分解すれば、目的とする一般式（V）で表される化
合物を得ることができる。
【００４２】（製造法３）一般式（I）において、Ｒ３
又はＲ４がホルミル基の場合における本発明のジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（VII）
又はＲ４がホルミル基の場合における本発明のジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（VII）
【００４３】
【化９】
【００４４】［式（VII）中Ｒ１及びＲ２は独立して低
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造は、製造法２で得られた一般式（VI）
で示される化合物を還元することより行うことができ
る。
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造は、製造法２で得られた一般式（VI）
で示される化合物を還元することより行うことができ
る。
【００４５】（製造法４）一般式（I）において、Ｒ３
又はＲ４がヒドロキシメチル基の場合における本発明の
ジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（VI
II）
又はＲ４がヒドロキシメチル基の場合における本発明の
ジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（VI
II）
【００４６】
【化１０】
【００４７】［式（VIII）中Ｒ１及びＲ２は独立して低
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造は、製造法３で得られた一般式（VI
I）で示される化合物を還元することにより行うことが
できる。
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造は、製造法３で得られた一般式（VI
I）で示される化合物を還元することにより行うことが
できる。
【００４８】（製造法５）一般式（I）において、Ｒ３
又はＲ４がカルボキシメチルアミノメチル基の場合にお
ける本発明ジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち
一般式（IX）
又はＲ４がカルボキシメチルアミノメチル基の場合にお
ける本発明ジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち
一般式（IX）
【００４９】
【化１１】
【００５０】［式（IX）中Ｒ１及びＲ２は独立して低級
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造は、製造法２で得られた一般式（VI）で
表される化合物のニトリル基を還元してアミノメチル基
にし、次に、エトキシカルボニルメチルハライドと反応
させた後、アルカリ条件下で加水分解することにより行
うことができる。
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造は、製造法２で得られた一般式（VI）で
表される化合物のニトリル基を還元してアミノメチル基
にし、次に、エトキシカルボニルメチルハライドと反応
させた後、アルカリ条件下で加水分解することにより行
うことができる。
【００５１】（製造法６）一般式（I）において、Ｒ３
又はＲ４が、４−オキサジアゾール基の場合における本
発明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般
式（X）
又はＲ４が、４−オキサジアゾール基の場合における本
発明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般
式（X）
【００５２】
【化１２】
【００５３】［式（X）中Ｒ１及びＲ２は独立して低級
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造は、製造法２で得られた一般式（VI）で
示される化合物のニトリル基にヒドロキシルアミンを付
加させた後、ホルミル化し、閉環させることによって行
うことができる。
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造は、製造法２で得られた一般式（VI）で
示される化合物のニトリル基にヒドロキシルアミンを付
加させた後、ホルミル化し、閉環させることによって行
うことができる。
【００５４】（製造法７）一般式（I）においてＲ３又
はＲ４が２、４−ジオキソ−５−チアゾリジリデンメチ
ルの場合の本発明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体、
すなわち一般式（XI）
はＲ４が２、４−ジオキソ−５−チアゾリジリデンメチ
ルの場合の本発明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体、
すなわち一般式（XI）
【００５５】
【化１３】
【００５６】［式（XI）中Ｒ１及びＲ２は独立して低級
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造は、製造法３で得られた一般式（VII）
で示される化合物に、２，４−チアゾリジンジオンを縮
合させることにより行うことができる。
アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示され
る化合物の製造は、製造法３で得られた一般式（VII）
で示される化合物に、２，４−チアゾリジンジオンを縮
合させることにより行うことができる。
【００５７】（製造法８）一般式（I）において、Ｒ３
とＲ４が一緒になって形成する環が、３−ピロリジン−
２，５−ジオン環である場合における本発明のジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（XII）
とＲ４が一緒になって形成する環が、３−ピロリジン−
２，５−ジオン環である場合における本発明のジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（XII）
【００５８】
【化１４】
【００５９】［式（XII）中Ｒ１及びＲ２は独立して低
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造方法としては、先ず、製造法２で得ら
れた一般式（VI）で示される化合物にブロモ酢酸エチル
を反応させた後、アルカリ加水分解し一般式（XIII）
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造方法としては、先ず、製造法２で得ら
れた一般式（VI）で示される化合物にブロモ酢酸エチル
を反応させた後、アルカリ加水分解し一般式（XIII）
【００６０】
【化１５】
【００６１】［式（XIII）中Ｒ１及びＲ２は独立して低
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物を得る。得られた一般式（XIII）で表される
化合物を閉環させることにより目的とする一般式（XI
I）で示される化合物を得る事ができる。
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物を得る。得られた一般式（XIII）で表される
化合物を閉環させることにより目的とする一般式（XI
I）で示される化合物を得る事ができる。
【００６２】（製造法９）一般式（I）において、Ｒ３
とＲ４とが一緒になって形成する環が３−テトラヒドロ
フラン−２，５−ジオン環の場合における本発明のジベ
ンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（XIV）
とＲ４とが一緒になって形成する環が３−テトラヒドロ
フラン−２，５−ジオン環の場合における本発明のジベ
ンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（XIV）
【００６３】
【化１６】
【００６４】［式（XIV）中Ｒ１及びＲ２は独立して低
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造は、製造法８で得られた一般式（XII
I）で表される化合物を加水分解しジカルボン酸とした
後、閉環させることにより行うことができる。
級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を表す。］で示さ
れる化合物の製造は、製造法８で得られた一般式（XII
I）で表される化合物を加水分解しジカルボン酸とした
後、閉環させることにより行うことができる。
【００６５】（製造法１０）一般式（I）においてＲ１
及びＲ２が共にヒドロキシル基である場合における本発
明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式
（XV）
及びＲ２が共にヒドロキシル基である場合における本発
明のジベンゾシクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式
（XV）
【００６６】
【化１７】
【００６７】で示される化合物の製造は、前述の製造法
１〜９によって得られた低級アルコキシ基を有するジベ
ンゾシクロヘプテノン誘導体を脱アルキル化することに
よって行うことができる。
１〜９によって得られた低級アルコキシ基を有するジベ
ンゾシクロヘプテノン誘導体を脱アルキル化することに
よって行うことができる。
【００６８】（製造法１１）一般式（I）において Ｒ１
及びＲ２が独立にヒドロキシル基又は置換されてもよい
低級アルコキシ基である場合における本発明のジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（XVI）
及びＲ２が独立にヒドロキシル基又は置換されてもよい
低級アルコキシ基である場合における本発明のジベンゾ
シクロヘプテノン誘導体、すなわち一般式（XVI）
【００６９】
【化１８】
【００７０】［式（XVI）中Ｒ５は置換されてもよい低
級アルキル基を表す。］で示される化合物の製造は、製
造法１０によって得られた一般式（XV）で示される化合
物をアルキル化することによって行うことができる。
級アルキル基を表す。］で示される化合物の製造は、製
造法１０によって得られた一般式（XV）で示される化合
物をアルキル化することによって行うことができる。
【００７１】
【実施例】次に典型的な実施例の幾つかを挙げて本発明
を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
なお実施例に述べる化合物の物性値において、プロトン
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Varian Gemini 20
00 (300MHz)を、融点は、Shibata MEL-270 を用いてそ
れぞれ測定したものである。
を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
なお実施例に述べる化合物の物性値において、プロトン
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Varian Gemini 20
00 (300MHz)を、融点は、Shibata MEL-270 を用いてそ
れぞれ測定したものである。
【００７２】（実施例１） ２，８−ジメトキシ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２）
の合成法
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２）
の合成法
【００７３】
【化１９】
【００７４】James P. Dunn らの方法（Journal of Med
icinal Chemistry, 22, 1557 (1977)）に準じて以下の
行程で合成した。
icinal Chemistry, 22, 1557 (1977)）に準じて以下の
行程で合成した。
【００７５】行程１：３，４−ジメチルアニソール（８
０ｇ、０．５８７ ｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）
溶液に、硫酸銅（II）５水和物（１４６．６７ｇ、０．
５８７ｍｏｌ）とペルオキソ二硫酸カリウム（３８３．
４７ｇ、１．４１ｍｏｌ）の水（２Ｌ）混合物を加え、
反応液の色が濃緑色になるまで還流した。室温まで放冷
した後、分離した水層を塩化メチレンで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した。先の有機層とあわせ無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し粗４−メトキシ−２−メ
チルベンズアルデヒドを得た。得られた４−メトキシ−
２−メチルベンズアルデヒドをテトラヒドロフラン（６
００ｍＬ）に溶解し、スルファミン酸（７４．０ｇ、
０．７６３ｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を加えた
後、室温で５分間撹拌し、亜塩素酸ナトリウム（６８．
０ｇ，０．７５ｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴下
し、室温で更に１時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍ
Ｌ）を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００
ｍｌ）で抽出し、氷冷下、濃塩酸でｐＨを２に調製し、
さらに塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、４−
メトキシ−２−メチル安息香酸を得た。得られた４−メ
トキシ−２−メチル安息香酸をメタノール（１Ｌ）に溶
解し、濃硫酸（５０ｍＬ）を滴下した後、８時間還流し
た。放冷した後、メタノールを減圧濃縮し、残渣を氷水
中に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２０）により精製し４−メトキシ−２−メチル
安息香酸メチルエステル（６０．４８ｇ、５７％）を無
色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ2.60 (3H,
s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72-6.76 (2H, m),
7.93 (1H, d, J=9.2 Hz). 元素分析（Ｃ10Ｈ12Ｏ3とし
て）：理論値：Ｃ, 66.65; Ｈ, 6.71、実測値：Ｃ, 66.
50; Ｈ, 6.61.
０ｇ、０．５８７ ｍｏｌ）のアセトニトリル（２Ｌ）
溶液に、硫酸銅（II）５水和物（１４６．６７ｇ、０．
５８７ｍｏｌ）とペルオキソ二硫酸カリウム（３８３．
４７ｇ、１．４１ｍｏｌ）の水（２Ｌ）混合物を加え、
反応液の色が濃緑色になるまで還流した。室温まで放冷
した後、分離した水層を塩化メチレンで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した。先の有機層とあわせ無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し粗４−メトキシ−２−メ
チルベンズアルデヒドを得た。得られた４−メトキシ−
２−メチルベンズアルデヒドをテトラヒドロフラン（６
００ｍＬ）に溶解し、スルファミン酸（７４．０ｇ、
０．７６３ｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を加えた
後、室温で５分間撹拌し、亜塩素酸ナトリウム（６８．
０ｇ，０．７５ｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴下
し、室温で更に１時間攪拌した。酢酸エチル（５００ｍ
Ｌ）を加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００
ｍｌ）で抽出し、氷冷下、濃塩酸でｐＨを２に調製し、
さらに塩化メチレンで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、４−
メトキシ−２−メチル安息香酸を得た。得られた４−メ
トキシ−２−メチル安息香酸をメタノール（１Ｌ）に溶
解し、濃硫酸（５０ｍＬ）を滴下した後、８時間還流し
た。放冷した後、メタノールを減圧濃縮し、残渣を氷水
中に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２０）により精製し４−メトキシ−２−メチル
安息香酸メチルエステル（６０．４８ｇ、５７％）を無
色油状物として得た。1H-NMR (CDCl3): δ2.60 (3H,
s), 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.72-6.76 (2H, m),
7.93 (1H, d, J=9.2 Hz). 元素分析（Ｃ10Ｈ12Ｏ3とし
て）：理論値：Ｃ, 66.65; Ｈ, 6.71、実測値：Ｃ, 66.
50; Ｈ, 6.61.
【００７６】行程２：Ｎ−ブロモサクシンイミド（５．
４３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（イ
ソブチロニトリル）（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を
４−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル
（５．５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（５
０ｍＬ）に加え、９０分間還流した。放冷後、ヘキサン
（５０ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮した後、残渣をアセトニトリルに溶解しトリフェニ
ルフォスフィン（８．７３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加
え１時間還流した。アセトニトリルを留去した後、残渣
にジエチルエーテルを加え、無色の２−カルボキシ−５
−メトキシベンジルトリフェニルフォスフォニウムブロ
マイドを得た。得られた２−カルボキシ−５−メトキシ
ベンジルトリフェニルフォスフォニウムブロマイドをア
セトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ｍ−アニスアル
デヒド（４．０３ｇ，０．０２９ｍｏｌ）と１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（４．２２
ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を加え、１０分間還流した。溶
媒を留去した後、残渣をクロロフォルムに溶解し、希塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧濃縮し、２−［β−（３−メトキ
シフェニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸メチルエ
ステルを得た。得られた２−［β−（３−メトキシフェ
ニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム
（３ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加
え、８時間還流した。メタノールを留去し、残渣をクロ
ロフォルムで洗浄した後、濃塩酸でｐＨを２に調整し、
クロロフォルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し２
−［β−（３−メトキシフェニル）ビニル］−４−メト
キシ安息香酸（３．２６ｇ、３７％）を得た。元素分析
（Ｃ17Ｈ16Ｏ4・1.6Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,65.21;
Ｈ,6.18.、実測値：Ｃ,65.10;Ｈ,5.96.
４３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）と２，２’−アゾビス（イ
ソブチロニトリル）（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を
４−メトキシ−２−メチル安息香酸メチルエステル
（５．５ｇ、０．０３１ｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（５
０ｍＬ）に加え、９０分間還流した。放冷後、ヘキサン
（５０ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下
濃縮した後、残渣をアセトニトリルに溶解しトリフェニ
ルフォスフィン（８．７３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加
え１時間還流した。アセトニトリルを留去した後、残渣
にジエチルエーテルを加え、無色の２−カルボキシ−５
−メトキシベンジルトリフェニルフォスフォニウムブロ
マイドを得た。得られた２−カルボキシ−５−メトキシ
ベンジルトリフェニルフォスフォニウムブロマイドをア
セトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ｍ−アニスアル
デヒド（４．０３ｇ，０．０２９ｍｏｌ）と１，５−ジ
アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（４．２２
ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を加え、１０分間還流した。溶
媒を留去した後、残渣をクロロフォルムに溶解し、希塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を減圧濃縮し、２−［β−（３−メトキ
シフェニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸メチルエ
ステルを得た。得られた２−［β−（３−メトキシフェ
ニル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム
（３ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）を加
え、８時間還流した。メタノールを留去し、残渣をクロ
ロフォルムで洗浄した後、濃塩酸でｐＨを２に調整し、
クロロフォルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し２
−［β−（３−メトキシフェニル）ビニル］−４−メト
キシ安息香酸（３．２６ｇ、３７％）を得た。元素分析
（Ｃ17Ｈ16Ｏ4・1.6Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,65.21;
Ｈ,6.18.、実測値：Ｃ,65.10;Ｈ,5.96.
【００７７】行程３：２−［β−（３−メトキシフェニ
ル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸（３．２６ｇ、１
１．４７ｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、
５％パラジウムカーボン存在下、室温にて常圧で接触水
素化を行い、２−［β−（３−メトキシ）エチル］−４
−メトキシ安息香酸（２．９８ｇ、９１％）を無色結晶
として得た。
ル）ビニル］−４−メトキシ安息香酸（３．２６ｇ、１
１．４７ｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、
５％パラジウムカーボン存在下、室温にて常圧で接触水
素化を行い、２−［β−（３−メトキシ）エチル］−４
−メトキシ安息香酸（２．９８ｇ、９１％）を無色結晶
として得た。
【００７８】行程４：２−［β−（３−メトキシ）エチ
ル］−４−メトキシ安息香酸（２．６ｇ、９．０８ｍｍ
ｏｌ）のスルフォラン（２０ｍＬ）溶液にポリリン酸
（１６．５ｇ、０．０４８８ｍｏｌ）を加え１１０℃で
３時間攪拌した。放冷後、冷水中に注ぎ、クロロフォル
ムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）により精製し２，
８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１．９５ｇ、
８０％）を無色結晶として得た。
ル］−４−メトキシ安息香酸（２．６ｇ、９．０８ｍｍ
ｏｌ）のスルフォラン（２０ｍＬ）溶液にポリリン酸
（１６．５ｇ、０．０４８８ｍｏｌ）を加え１１０℃で
３時間攪拌した。放冷後、冷水中に注ぎ、クロロフォル
ムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）により精製し２，
８−ジメトキシ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１．９５ｇ、
８０％）を無色結晶として得た。
【００７９】行程５：２，８−ジメトキシ−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−オン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の四塩化炭
素（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（８
００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス
（イソブチロニトリル）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間還流した。放冷後、ヘキサン（５０
ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
た後、残渣をＤＭＦに溶解し、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（９２５ｍｇ、７．４６
ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応液
を冷水中に注いだ後、クロロフォルムで抽出し、希塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）により精製
し、目的とする２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２I）（７５５
ｍｇ、７６％）を無色結晶として得た。融点133-134
℃. 1H-NMR (CDCl3) :δ3.91 (6H, s), 6.93 (2H, d,
J=2.6 Hz), 6.95(2H, s), 7.08 (2H, dd, J=8.6, 2.6 H
z), 8.33 (2H, d, J=8.6 Hz).元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｏ3
・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,76.16; Ｈ,5.34、実
測値：Ｃ,76.16; Ｈ,5.30.
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−オン（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の四塩化炭
素（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（８
００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と２，２’−アゾビス
（イソブチロニトリル）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏ
ｌ）を加え、３時間還流した。放冷後、ヘキサン（５０
ｍＬ）で希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し
た後、残渣をＤＭＦに溶解し、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナ−５−エン（９２５ｍｇ、７．４６
ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０分間攪拌した。反応液
を冷水中に注いだ後、クロロフォルムで抽出し、希塩
酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）により精製
し、目的とする２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２I）（７５５
ｍｇ、７６％）を無色結晶として得た。融点133-134
℃. 1H-NMR (CDCl3) :δ3.91 (6H, s), 6.93 (2H, d,
J=2.6 Hz), 6.95(2H, s), 7.08 (2H, dd, J=8.6, 2.6 H
z), 8.33 (2H, d, J=8.6 Hz).元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｏ3
・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,76.16; Ｈ,5.34、実
測値：Ｃ,76.16; Ｈ,5.30.
【００８０】（実施例２） ３−フルオロ−８−メトキ
シ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オ
ン（３）の合成法
シ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オ
ン（３）の合成法
【００８１】
【化２０】
【００８２】行程１：実施例１、行程１の４−メトキシ
−２−メチル安息香酸の代わりに、５−フルオロ−２−
メチル安息香酸（４９ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を用い同
様の操作をし、５−フルオロ−２−メチル安息香酸メチ
ルエステル（５２．３９ｇ、９８％）を無色油状物とし
て得た。
−２−メチル安息香酸の代わりに、５−フルオロ−２−
メチル安息香酸（４９ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を用い同
様の操作をし、５−フルオロ−２−メチル安息香酸メチ
ルエステル（５２．３９ｇ、９８％）を無色油状物とし
て得た。
【００８３】行程２ 実施例１、行程２の４−メトキシ−２−メチル安息香酸
メチルエステルの代わりに、５−フルオロ−２−メチル
安息香酸メチルエステル（５２．３９ｇ、０．３１２ｍ
ｏｌ）を用い同様の操作をし、２−［β−（３−メトキ
シフェニル）ビニル］−５−フルオロ安息香酸（４４．
１６ｇ、８８％）を得た。
メチルエステルの代わりに、５−フルオロ−２−メチル
安息香酸メチルエステル（５２．３９ｇ、０．３１２ｍ
ｏｌ）を用い同様の操作をし、２−［β−（３−メトキ
シフェニル）ビニル］−５−フルオロ安息香酸（４４．
１６ｇ、８８％）を得た。
【００８４】行程３：２−［β−（３−メトキシフェニ
ル）ビニル］−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、１
８．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に
五塩化リン（８ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）と塩化ジルコ
ニウム（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一
晩攪拌した後、冷水中に注ぎ、不溶物を濾去した。濾液
を塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により精製
し３−フルオロ−８−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）（３．２８ｇ、７
０％）を無色結晶として得た。融点126-127 ℃. 1H-NM
R (CDCl3):δ3.92 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=12.3 Hz),
6.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=12.3 Hz),
7.11 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.31 (1H, m), 7.53
(1H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J=10.2, 2.7
Hz), 8.29 (1H, d, J=8.7 Hz). 19F-NMR (CDCl3): δ
-113.5. 元素分析（Ｃ16Ｈ11ＦＯ2として）：理論値：
Ｃ,75.58; Ｈ,4.36. 実測値：Ｃ,75.54; Ｈ,4.18.
ル）ビニル］−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、１
８．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に
五塩化リン（８ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）と塩化ジルコ
ニウム（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一
晩攪拌した後、冷水中に注ぎ、不溶物を濾去した。濾液
を塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により精製
し３−フルオロ−８−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）（３．２８ｇ、７
０％）を無色結晶として得た。融点126-127 ℃. 1H-NM
R (CDCl3):δ3.92 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=12.3 Hz),
6.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J=12.3 Hz),
7.11 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 7.31 (1H, m), 7.53
(1H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J=10.2, 2.7
Hz), 8.29 (1H, d, J=8.7 Hz). 19F-NMR (CDCl3): δ
-113.5. 元素分析（Ｃ16Ｈ11ＦＯ2として）：理論値：
Ｃ,75.58; Ｈ,4.36. 実測値：Ｃ,75.54; Ｈ,4.18.
【００８５】（実施例３） ２−ヒドロキシ−８−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４）の合成法
ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４）の合成法
【００８６】
【化２１】
【００８７】実施例１で得た、２，８−ジメトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３
９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加熱溶融した塩化ピリ
ジニウム（３ｇ）に加え、１６０℃で１時間攪拌した。
反応液を冷水中に注いだ後、塩化メチレンで抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出
した。水層を濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの
１：１混液で洗浄し、目的とする２−ヒドロキシ−８−
メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５−オン（４）（１２０ｍｇ、３４％）を無色結晶とし
て得た。融点172-173 ℃. 1H-NMR (CDCl3): δ 3.92
(3H, s), 5.53 (1H, s), 6.93-6.96 (4H, m), 7.02 (1
H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.9, 2.6 H
z), 8.29 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.9 H
z).元素分析（Ｃ16Ｈ12Ｏ3・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論
値：Ｃ,76.18; Ｈ,4.79：実測値：Ｃ,75.70; Ｈ,4.68.
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３
９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加熱溶融した塩化ピリ
ジニウム（３ｇ）に加え、１６０℃で１時間攪拌した。
反応液を冷水中に注いだ後、塩化メチレンで抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出
した。水層を濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの
１：１混液で洗浄し、目的とする２−ヒドロキシ−８−
メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５−オン（４）（１２０ｍｇ、３４％）を無色結晶とし
て得た。融点172-173 ℃. 1H-NMR (CDCl3): δ 3.92
(3H, s), 5.53 (1H, s), 6.93-6.96 (4H, m), 7.02 (1
H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=8.9, 2.6 H
z), 8.29 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.9 H
z).元素分析（Ｃ16Ｈ12Ｏ3・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論
値：Ｃ,76.18; Ｈ,4.79：実測値：Ｃ,75.70; Ｈ,4.68.
【００８８】（実施例４） ２，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン−５−オン（５）の合成法
ロヘプテン−５−オン（５）の合成法
【００８９】
【化２２】
【００９０】実施例１で得た、２，８−ジメトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３
００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加熱溶融した塩化ピリ
ジニウム（３ｇ）に加え、１７５℃で１時間攪拌した。
反応液を冷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの
１：１混液で洗浄し、目的とする２，８−ジヒドロキシ
−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン
（５）（１５８ｍｇ、５９％）を無色結晶として得た。
融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6): δ7.00-7.05 (6H,
m), 8.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 10.47 (2H, brs).元素分
析（Ｃ15Ｈ10Ｏ3・0.5Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,72.8
7; Ｈ,4.48、実測値：Ｃ,72.97; Ｈ,4.23
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３
００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加熱溶融した塩化ピリ
ジニウム（３ｇ）に加え、１７５℃で１時間攪拌した。
反応液を冷水中に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとヘキサンの
１：１混液で洗浄し、目的とする２，８−ジヒドロキシ
−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン
（５）（１５８ｍｇ、５９％）を無色結晶として得た。
融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6): δ7.00-7.05 (6H,
m), 8.14 (2H, d, J=8.9 Hz), 10.47 (2H, brs).元素分
析（Ｃ15Ｈ10Ｏ3・0.5Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,72.8
7; Ｈ,4.48、実測値：Ｃ,72.97; Ｈ,4.23
【００９１】（実施例５） ７−フルオロ−２−ヒドロ
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
オン（６）の合成法
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
オン（６）の合成法
【００９２】
【化２３】
【００９３】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例２で得た、３−フルオロ−８−メトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３
１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い同様の操作をし、
７−フルオロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−オン（６）（１５０ｍｇ、５
１％）を無色結晶として得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (D
MSO-d6):δ 7.03-7.18 (4H, m), 7.51 (1H, m),7.78 (1
H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J=10.5, 2.7 H
z), 8.19 (1H, d, J=8.7 Hz).
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例２で得た、３−フルオロ−８−メトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３
１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を用い同様の操作をし、
７−フルオロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５−オン（６）（１５０ｍｇ、５
１％）を無色結晶として得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (D
MSO-d6):δ 7.03-7.18 (4H, m), 7.51 (1H, m),7.78 (1
H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J=10.5, 2.7 H
z), 8.19 (1H, d, J=8.7 Hz).
【００９４】（実施例６） スピロ｛２，８−ジメトキ
シ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（７）の合成
法
シ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（７）の合成
法
【００９５】
【化２４】
【００９６】行程１．実施例１で得た、２，８−ジメト
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
オン（２．５ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０
ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（２４０．０ｍ
ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分
攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ＴＨＦを留去した後、
残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、２，８−
ジメトキシ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテンを淡黄色結晶として得た。 得られ
た２，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンをクロロホルム（５０ｍ
Ｌ）に溶解し、塩化チオニル（１.３ ｍＬ、１７.８ｍ
ｍｏｌ）を０℃で滴下し室温で２時間攪拌した後、過剰
の塩化チオニルを留去し、粗２，８−ジメトキシ−５−
クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを得
た。得られた２，８−ジメトキシ−５−クロロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンをクロロホルム（５
０ｍＬ）に溶解し、触媒量のテトラブチルアンモニウム
フルオリド (２５０．０ ｍｇ, ０．９６ ｍｍｏｌ)
とシアン化カリウム （３．００ｇ, ４６．０７ ｍｍｏ
ｌ)の水溶液（１０ｍＬ）を加え、２日間室温で激しく
攪拌した。その後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、２，８−ジメトキシ
−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン（１．８８ｇ、７２％）を無色結晶として得た。融点
174-175 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.77 (6H, s), 5.
57 (1H, brs), 7.00-7.06 (4H, m), 7.15 (2H, s), 7.4
8 (2H, d, J=8.3 Hz). 元素分析（Ｃ18Ｈ15ＮＯ2とし
て）：理論値：Ｃ,77.96; Ｈ,5.45; Ｎ,5.05、実測値：
Ｃ,77.72; Ｈ,5.48; Ｎ,4.99.
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−
オン（２．５ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０
ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（２４０．０ｍ
ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分
攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、ＴＨＦを留去した後、
残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、２，８−
ジメトキシ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテンを淡黄色結晶として得た。 得られ
た２，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンをクロロホルム（５０ｍ
Ｌ）に溶解し、塩化チオニル（１.３ ｍＬ、１７.８ｍ
ｍｏｌ）を０℃で滴下し室温で２時間攪拌した後、過剰
の塩化チオニルを留去し、粗２，８−ジメトキシ−５−
クロロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを得
た。得られた２，８−ジメトキシ−５−クロロ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンをクロロホルム（５
０ｍＬ）に溶解し、触媒量のテトラブチルアンモニウム
フルオリド (２５０．０ ｍｇ, ０．９６ ｍｍｏｌ)
とシアン化カリウム （３．００ｇ, ４６．０７ ｍｍｏ
ｌ)の水溶液（１０ｍＬ）を加え、２日間室温で激しく
攪拌した。その後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、２，８−ジメトキシ
−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン（１．８８ｇ、７２％）を無色結晶として得た。融点
174-175 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 3.77 (6H, s), 5.
57 (1H, brs), 7.00-7.06 (4H, m), 7.15 (2H, s), 7.4
8 (2H, d, J=8.3 Hz). 元素分析（Ｃ18Ｈ15ＮＯ2とし
て）：理論値：Ｃ,77.96; Ｈ,5.45; Ｎ,5.05、実測値：
Ｃ,77.72; Ｈ,5.48; Ｎ,4.99.
【００９７】行程２．行程１で得られた２，８−ジメト
キシ−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン (１．００ ｇ, ３．６１ ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨ
Ｆ溶液(２０ｍＬ)に、ｎ−ブチルリチウム(１．６ ｍｏ
ｌ/Ｌ ヘキサン溶液) （２．７ｍＬ，４．３３ ｍｍｏ
ｌ)を窒素雰囲気下、０℃で加えた後、ブロモ酢酸エチ
ルエステル(０．４４ ｍＬ, ３．９７ ｍｍｏｌ)を滴下
した。室温で一晩攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、Ｔ
ＨＦを留去した後、残渣を塩化メチレンで抽出し、１Ｎ
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により
精製し、２，８−ジメトキシ−５−シアノ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−酢酸エチルエステル
(８２０ ｍｇ, ６３％) を無色油状物として得た。 1H
-NMR (CDCl3): δ 1.05 (3H, t, J=6.9 Hz), 3.22 (2H,
s), 3.81 (6H,s), 3.93 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.85 (2
H, d, J=2.9 Hz), 6.97 (2H, dd, J=8.9, 2.9 Hz), 6.9
8 (2H, s), 7.98 (2H, d, J=8.9 Hz).
キシ−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン (１．００ ｇ, ３．６１ ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨ
Ｆ溶液(２０ｍＬ)に、ｎ−ブチルリチウム(１．６ ｍｏ
ｌ/Ｌ ヘキサン溶液) （２．７ｍＬ，４．３３ ｍｍｏ
ｌ)を窒素雰囲気下、０℃で加えた後、ブロモ酢酸エチ
ルエステル(０．４４ ｍＬ, ３．９７ ｍｍｏｌ)を滴下
した。室温で一晩攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、Ｔ
ＨＦを留去した後、残渣を塩化メチレンで抽出し、１Ｎ
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）により
精製し、２，８−ジメトキシ−５−シアノ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−酢酸エチルエステル
(８２０ ｍｇ, ６３％) を無色油状物として得た。 1H
-NMR (CDCl3): δ 1.05 (3H, t, J=6.9 Hz), 3.22 (2H,
s), 3.81 (6H,s), 3.93 (2H, q, J=6.9 Hz), 6.85 (2
H, d, J=2.9 Hz), 6.97 (2H, dd, J=8.9, 2.9 Hz), 6.9
8 (2H, s), 7.98 (2H, d, J=8.9 Hz).
【００９８】行程３．行程２で得られた２，８−ジメト
キシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−酢酸エチルエステル (８００ ｍｇ, ２．２０ ｍ
ｍｏｌ)のTHF(２ ｍＬ)、エタノール(１０ ｍＬ)混液に
水酸化カリウム(１３５ ｍｇ，２．４１ ｍｍｏｌ)のエ
タノール(５ ｍＬ)溶液を加え、室温で一晩攪拌した
後、水（５ｍＬ）を加えた。ＴＨＦとエタノールを留去
し、残渣水層をヘキサンで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にし
た後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し２，８−
ジメトキシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−酢酸(７２０ ｍｇ，９８ ％) を粉末で得
た。1H-NMR (CDCl3): δ 3.25 (2H, s), 3.80 (6H, s),
6.84 (2H, d, J=3.0 Hz), 6.95 (2H, dd, J=8.8, 3.0
Hz), 6.96 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz).元素分析
（Ｃ20Ｈ17ＮＯ4・0.25Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,70.
68; Ｈ,5.19; Ｎ,4.12、実測値：Ｃ,70.65; Ｈ,5.38;
Ｎ,4.01.
キシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−酢酸エチルエステル (８００ ｍｇ, ２．２０ ｍ
ｍｏｌ)のTHF(２ ｍＬ)、エタノール(１０ ｍＬ)混液に
水酸化カリウム(１３５ ｍｇ，２．４１ ｍｍｏｌ)のエ
タノール(５ ｍＬ)溶液を加え、室温で一晩攪拌した
後、水（５ｍＬ）を加えた。ＴＨＦとエタノールを留去
し、残渣水層をヘキサンで洗浄し、１Ｎ塩酸で酸性にし
た後、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し２，８−
ジメトキシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン−５−酢酸(７２０ ｍｇ，９８ ％) を粉末で得
た。1H-NMR (CDCl3): δ 3.25 (2H, s), 3.80 (6H, s),
6.84 (2H, d, J=3.0 Hz), 6.95 (2H, dd, J=8.8, 3.0
Hz), 6.96 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=8.8Hz).元素分析
（Ｃ20Ｈ17ＮＯ4・0.25Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,70.
68; Ｈ,5.19; Ｎ,4.12、実測値：Ｃ,70.65; Ｈ,5.38;
Ｎ,4.01.
【００９９】行程４．行程４で得られた２，８−ジメト
キシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−酢酸（７００ ｍｇ, ２．０９ ｍｍｏｌ）と濃塩
酸（１０ ｍＬ)混合物を５時間還流し放冷した後、水
（２０ ｍＬ)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
−（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）により精製し目
的とする、スピロ｛２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝
−２’，５’−ジオン（７）（４０９ ｍｇ，５８％）
を無色結晶で得た。融点101-103 ℃. 1H-NMR (CDC
l3):δ 3.09 (2H, s), 3.79 (6H, s), 6.85 (2H, d, J=
2.6 Hz), 6.89 (2H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 6.90 (2H,
s), 7.74 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.72 (1H, brs).元素分
析（Ｃ20Ｈ17ＮＯ4・0.25Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,7
0.68; Ｈ,5.19;Ｎ,4.12、実測値：Ｃ,70.42; Ｈ,5.11;
Ｎ,4.03.
キシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５−酢酸（７００ ｍｇ, ２．０９ ｍｍｏｌ）と濃塩
酸（１０ ｍＬ)混合物を５時間還流し放冷した後、水
（２０ ｍＬ)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
−（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）により精製し目
的とする、スピロ｛２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝
−２’，５’−ジオン（７）（４０９ ｍｇ，５８％）
を無色結晶で得た。融点101-103 ℃. 1H-NMR (CDC
l3):δ 3.09 (2H, s), 3.79 (6H, s), 6.85 (2H, d, J=
2.6 Hz), 6.89 (2H, dd, J=8.9, 2.6 Hz), 6.90 (2H,
s), 7.74 (2H, d, J=8.9 Hz), 8.72 (1H, brs).元素分
析（Ｃ20Ｈ17ＮＯ4・0.25Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ,7
0.68; Ｈ,5.19;Ｎ,4.12、実測値：Ｃ,70.42; Ｈ,5.11;
Ｎ,4.03.
【０１００】（実施例７） スピロ｛２，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−２’，
５’−ジオン（８）の合成法
ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−２’，
５’−ジオン（８）の合成法
【０１０１】
【化２５】
【０１０２】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例６で得た、スピロ｛２，８−ジメトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピ
ロリジン｝−２’，５’−ジオン （１６０ ｍｇ, ０．
４８ ｍｍｏｌ) を用い、目的とするスピロ｛２，８−
ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン
（８） (１２２ ｍｇ,８３ ％) を無色結晶で得た。融
点>250 ℃(分解). 1H-NMR (DMSO-d6):δ2.84 (2H, s),
3.35 (6H, s), 6.75 (2H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.83
(2H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (2H, s), 7.51 (2H,d, J=8.8
Hz), 9.54 (2H, s), 11.84 (1H, brs). EIMS: m/z 3
07(M+, 78), 262 (100), 236 (42), 219 (15), 216
(7), 118 (14).元素分析（Ｃ18Ｈ13ＮＯ4・0.5Ｈ2Ｏと
して）：理論値：Ｃ,68.35; Ｈ,4.46; Ｎ,4.43、実測
値：Ｃ,68.40;Ｈ,4.30; Ｎ,4.39.
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例６で得た、スピロ｛２，８−ジメトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピ
ロリジン｝−２’，５’−ジオン （１６０ ｍｇ, ０．
４８ ｍｍｏｌ) を用い、目的とするスピロ｛２，８−
ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン
（８） (１２２ ｍｇ,８３ ％) を無色結晶で得た。融
点>250 ℃(分解). 1H-NMR (DMSO-d6):δ2.84 (2H, s),
3.35 (6H, s), 6.75 (2H, dd, J=8.9, 2.4 Hz), 6.83
(2H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (2H, s), 7.51 (2H,d, J=8.8
Hz), 9.54 (2H, s), 11.84 (1H, brs). EIMS: m/z 3
07(M+, 78), 262 (100), 236 (42), 219 (15), 216
(7), 118 (14).元素分析（Ｃ18Ｈ13ＮＯ4・0.5Ｈ2Ｏと
して）：理論値：Ｃ,68.35; Ｈ,4.46; Ｎ,4.43、実測
値：Ｃ,68.40;Ｈ,4.30; Ｎ,4.39.
【０１０３】（実施例８） スピロ｛２，８−ジヒドロキシ−８−［（３−トリフル
オロメチル）ベンジルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−２’，
５’−ジオン（９）の合成法
オロメチル）ベンジルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−２’，
５’−ジオン（９）の合成法
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】実施例７で得られたスピロ｛２，８−ジヒ
ドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン(９５ ｍ
ｇ,０．３１ ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．０５
ｍＬ, ０．３７ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(５ ｍＬ)に、
水素化ナトリウム (８．０ ｍｇ, ０．３４ ｍｍｏｌ)
を加え、続いてｍ−（トリフルオロメチル）ベンジルク
ロライド (０．０５ ｍＬ, ０．３４ ｍｍｏｌ)を滴下
した。室温で１晩攪拌した後、水（２ｍＬ）を加え、溶
媒を留去した後、酢酸エチル(２０ ｍＬ)を加え、１Ｎ
水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、目的とするス
ピロ｛２，８−ジヒドロキシ−８−［（３−トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−２’，
５’−ジオン（９） (２０ mg, １４ ％)を無色結晶と
して得た。融点138 ℃ (分解). 1H-NMR (CD3OD): δ 2.
91 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.79 (3H, S), 6.73-7.00
(7H, m), 7.53-7.73 (5H, m). 19F-NMR (CD3OD):δ -
64.8.
ドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン(９５ ｍ
ｇ,０．３１ ｍｍｏｌ)とトリエチルアミン(０．０５
ｍＬ, ０．３７ ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(５ ｍＬ)に、
水素化ナトリウム (８．０ ｍｇ, ０．３４ ｍｍｏｌ)
を加え、続いてｍ−（トリフルオロメチル）ベンジルク
ロライド (０．０５ ｍＬ, ０．３４ ｍｍｏｌ)を滴下
した。室温で１晩攪拌した後、水（２ｍＬ）を加え、溶
媒を留去した後、酢酸エチル(２０ ｍＬ)を加え、１Ｎ
水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、目的とするス
ピロ｛２，８−ジヒドロキシ−８−［（３−トリフルオ
ロメチル）ベンジルオキシ］−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−２’，
５’−ジオン（９） (２０ mg, １４ ％)を無色結晶と
して得た。融点138 ℃ (分解). 1H-NMR (CD3OD): δ 2.
91 (2H, s), 3.78 (2H, s), 3.79 (3H, S), 6.73-7.00
(7H, m), 7.53-7.73 (5H, m). 19F-NMR (CD3OD):δ -
64.8.
【０１０６】（実施例９） スピロ｛７−フルオロ−２−メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−
２’，５’−ジオン（１０）の合成法
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−
２’，５’−ジオン（１０）の合成法
【０１０７】
【化２７】
【０１０８】実施例６の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わりに
実施例２で得られた３−フルオロ−８−メトキシ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）
を用い、同様の操作を行いスピロ｛７−フルオロ−２−
メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（１０）
(０．５３ g, ４４ %) を無色結晶として得た。 1H-NM
R (CDCl3):δ3.03 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.11(1H, d, J
=18.6 Hz), 3.80 (3H, s), 6.88-6.99 (3H, m), 7.00
(1H, d, J=11.7Hz), 7.05 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.37
(1H, dd, J=8.4, 6.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J=11.1, 2.7
Hz), 7.73 (1H, d, J=8.7 Hz), 9.25 (1H, brs).
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わりに
実施例２で得られた３−フルオロ−８−メトキシ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）
を用い、同様の操作を行いスピロ｛７−フルオロ−２−
メトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（１０）
(０．５３ g, ４４ %) を無色結晶として得た。 1H-NM
R (CDCl3):δ3.03 (1H, d, J=18.6 Hz), 3.11(1H, d, J
=18.6 Hz), 3.80 (3H, s), 6.88-6.99 (3H, m), 7.00
(1H, d, J=11.7Hz), 7.05 (1H, d, J=11.7 Hz), 7.37
(1H, dd, J=8.4, 6.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J=11.1, 2.7
Hz), 7.73 (1H, d, J=8.7 Hz), 9.25 (1H, brs).
【０１０９】（実施例１０） スピロ｛７−フルオロ−
２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン−５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（１
１）の合成法
２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン−５，３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（１
１）の合成法
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例９で得た、スピロ｛７−フルオロ−２−メト
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（１０） (４
５３ ｍｇ, １．４０ ｍｍｏｌ) を用い、目的とするス
ピロ｛７−フルオロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−
２’，５’−ジオン（１１） (３１２ ｍｇ, ７２ ％)
を無色結晶で得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6):
δ2.84 (1H, d,J=18.3 Hz), 2.92 (1H, d, J=18.3 H
z), 6.78 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.85(1H, d, J=2.
7 Hz), 7.00 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=12.
0 Hz), 7.16 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.52
(1H, dd, J=8.7, 6.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J=11.7, 2.7
Hz), 9.64 (1H, s), 11.9 (1H, brs). 19F-NMR (DMSO
-d6):δ-116.3.元素分析（Ｃ18Ｈ12ＦＮＯ3・0.3Ｈ2Ｏ
として）：理論値：Ｃ,68.70;Ｈ, 4.04; Ｎ, 4.45、実
測値：Ｃ, 68.80; Ｈ, 3.98; Ｎ, 4.32.
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例９で得た、スピロ｛７−フルオロ−２−メト
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
３’−ピロリジン｝−２’，５’−ジオン（１０） (４
５３ ｍｇ, １．４０ ｍｍｏｌ) を用い、目的とするス
ピロ｛７−フルオロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−ピロリジン｝−
２’，５’−ジオン（１１） (３１２ ｍｇ, ７２ ％)
を無色結晶で得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6):
δ2.84 (1H, d,J=18.3 Hz), 2.92 (1H, d, J=18.3 H
z), 6.78 (1H, dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.85(1H, d, J=2.
7 Hz), 7.00 (1H, d, J=12.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=12.
0 Hz), 7.16 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.52
(1H, dd, J=8.7, 6.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J=11.7, 2.7
Hz), 9.64 (1H, s), 11.9 (1H, brs). 19F-NMR (DMSO
-d6):δ-116.3.元素分析（Ｃ18Ｈ12ＦＮＯ3・0.3Ｈ2Ｏ
として）：理論値：Ｃ,68.70;Ｈ, 4.04; Ｎ, 4.45、実
測値：Ｃ, 68.80; Ｈ, 3.98; Ｎ, 4.32.
【０１１２】（実施例１１） スピロ｛２，８−ジメト
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
３’−テトラヒドロフラン｝−２’，５’−ジオン（１
２）の合成法
キシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，
３’−テトラヒドロフラン｝−２’，５’−ジオン（１
２）の合成法
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】行程１．実施例６の行程３で得た、２，８
−ジメトキシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−酢酸（７００ ｍｇ, ２．０９ ｍｍｏｌ
）と濃塩酸(１０ ｍＬ)の混合物を５時間還流し放冷し
た後、水(２０ ｍＬ)を加え、酢酸エチルで洗浄した。
有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した
後、先の水層とあわせ１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより２、
８−ジメトキシ−５−カルボキシジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−酢酸(２２０ ｍｇ, ３０ ％) を無
色結晶で得た。 1H-NMR (CDCl3):δ3.70 (2H, brs), 3.
77 (6H, s), 6.83 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.88 (2H, dd,
J=8.8, 2.9 Hz),6.97 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=8.8 H
z).元素分析（Ｃ20Ｈ18Ｏ6・0.75Ｈ2Ｏとして）：理論
値：Ｃ, 65.30; Ｈ, 5.34、実測値：Ｃ, 65.37; Ｈ, 5.
21.
−ジメトキシ−５−シアノ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ
ヘプテン−５−酢酸（７００ ｍｇ, ２．０９ ｍｍｏｌ
）と濃塩酸(１０ ｍＬ)の混合物を５時間還流し放冷し
た後、水(２０ ｍＬ)を加え、酢酸エチルで洗浄した。
有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した
後、先の水層とあわせ１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより２、
８−ジメトキシ−５−カルボキシジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−酢酸(２２０ ｍｇ, ３０ ％) を無
色結晶で得た。 1H-NMR (CDCl3):δ3.70 (2H, brs), 3.
77 (6H, s), 6.83 (2H, d, J=2.9 Hz), 6.88 (2H, dd,
J=8.8, 2.9 Hz),6.97 (2H, s), 7.94 (2H, d, J=8.8 H
z).元素分析（Ｃ20Ｈ18Ｏ6・0.75Ｈ2Ｏとして）：理論
値：Ｃ, 65.30; Ｈ, 5.34、実測値：Ｃ, 65.37; Ｈ, 5.
21.
【０１１５】行程２．行程１で得られた２，８−ジメト
キシ−５−カルボキシジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−酢酸（２００ ｍｇ, ０．５６ ｍｍｏｌ ）と
トリエチルアミン (０．１ ｍＬ, ０．７２ ｍｍｏｌ)
の乾燥テトラヒドロフラン溶液 (１０ｍＬ)に塩化チオ
ニル (０．０２ ｍＬ, ０．２７ ｍｍｏｌ)を加え室温
で２時間攪拌した後、揮発性成分を減圧留去した。残渣
をジクロロメタンに溶解し１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し析出した結晶を
濾取しヘキサンで洗浄することにより スピロ｛２，８
−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５，３’−テトラヒドロフラン｝−２’５’−ジオ
ン（１２）(１７２ ｍｇ, ９１ ％) を無色結晶として
得た。 融点70-72 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ 3.31 (2H,
s), 3.80 (6H, s), 6.88-6.93 (4H, m), 7.03 (2H,
s), 7.67 (2H, dd, J=8.6, 0.9 Hz). 元素分析（Ｃ20
Ｈ16Ｏ5・0.25Ｈ2Ｏ）：理論値：Ｃ, 70.48; Ｈ, 4.8
8、実測値：Ｃ, 70.20; Ｈ, 4.91.
キシ−５−カルボキシジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−酢酸（２００ ｍｇ, ０．５６ ｍｍｏｌ ）と
トリエチルアミン (０．１ ｍＬ, ０．７２ ｍｍｏｌ)
の乾燥テトラヒドロフラン溶液 (１０ｍＬ)に塩化チオ
ニル (０．０２ ｍＬ, ０．２７ ｍｍｏｌ)を加え室温
で２時間攪拌した後、揮発性成分を減圧留去した。残渣
をジクロロメタンに溶解し１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し析出した結晶を
濾取しヘキサンで洗浄することにより スピロ｛２，８
−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５，３’−テトラヒドロフラン｝−２’５’−ジオ
ン（１２）(１７２ ｍｇ, ９１ ％) を無色結晶として
得た。 融点70-72 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ 3.31 (2H,
s), 3.80 (6H, s), 6.88-6.93 (4H, m), 7.03 (2H,
s), 7.67 (2H, dd, J=8.6, 0.9 Hz). 元素分析（Ｃ20
Ｈ16Ｏ5・0.25Ｈ2Ｏ）：理論値：Ｃ, 70.48; Ｈ, 4.8
8、実測値：Ｃ, 70.20; Ｈ, 4.91.
【０１１６】（実施例１２） スピロ｛２，８−ジヒド
ロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５，３’−テトラヒドロフラン｝−２’，５’−ジオン
（１３）の合成法
ロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−
５，３’−テトラヒドロフラン｝−２’，５’−ジオン
（１３）の合成法
【０１１７】
【化３０】
【０１１８】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１１で得た、スピロ｛２，８−ジメトキシ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−
テトラヒドロフラン｝−２’５’−ジオン (５０ ｍｇ,
０．１５ ｍｍｏｌ) を用い、目的とするスピロ
｛２，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５，３’−テトラヒドロフラン｝−
２’，５’−ジオン（１３）(２４ ｍｇ, ５３ ％) を
無色結晶で得た。融点136-138 ℃. 1H-NMR (CD3OD):δ
3.39 (2H, s), 6.88 (2H,dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.94 (2
H, d, J=2.7 Hz), 7.07 (2H, s), 7.61 (2H, d, J=8.7
Hz).元素分析（Ｃ18Ｈ12Ｏ5・３Ｈ2Ｏとして）：理論
値：Ｃ, 59.67; Ｈ,5.01、実測値：Ｃ, 59.92; Ｈ, 5.1
9.
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１１で得た、スピロ｛２，８−ジメトキシ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５，３’−
テトラヒドロフラン｝−２’５’−ジオン (５０ ｍｇ,
０．１５ ｍｍｏｌ) を用い、目的とするスピロ
｛２，８−ジヒドロキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５，３’−テトラヒドロフラン｝−
２’，５’−ジオン（１３）(２４ ｍｇ, ５３ ％) を
無色結晶で得た。融点136-138 ℃. 1H-NMR (CD3OD):δ
3.39 (2H, s), 6.88 (2H,dd, J=8.7, 2.7 Hz), 6.94 (2
H, d, J=2.7 Hz), 7.07 (2H, s), 7.61 (2H, d, J=8.7
Hz).元素分析（Ｃ18Ｈ12Ｏ5・３Ｈ2Ｏとして）：理論
値：Ｃ, 59.67; Ｈ,5.01、実測値：Ｃ, 59.92; Ｈ, 5.1
9.
【０１１９】（実施例１３） ２，８−ジメトキシ−５
−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
（１４）の合成法
−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン
（１４）の合成法
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】実施例６の行程１で得られた、２，８−ジ
メトキシ−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン(９．３ ｇ，３３．５４ ｍｍｏｌ) をテト
ラヒドロフラン(２００ ｍＬ)に溶解し水素化ジイソブ
チルアルミニウム (ヘキサン中１Ｍ溶液、５０ ｍＬ、
５０ ｍｍｏｌ)を室温で滴下し、続いて一時間還流し
た。放冷後、冷水中に注ぎ、揮発性成分を減圧留去し
た。残渣をクロロフォルムに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄し
た後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し、目的とする２，８−ジメトキシ−５−ホルミル−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１４）
(７．５９ ｇ, ８１ ％) を無色結晶で得た。融点120-1
21 ℃. 1H-NMR(CDCl3):δ3.81 (6H, s), 4.48 (1H,
s), 6.83 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=2.7 Hz) 6.94 (2H,
dd, J=8.4, 2.7 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.56
(1H, s).元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3として）：理論値：
Ｃ, 77.12; Ｈ, 5.75、実測値：Ｃ,76.93; Ｈ, 5.73.
メトキシ−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン(９．３ ｇ，３３．５４ ｍｍｏｌ) をテト
ラヒドロフラン(２００ ｍＬ)に溶解し水素化ジイソブ
チルアルミニウム (ヘキサン中１Ｍ溶液、５０ ｍＬ、
５０ ｍｍｏｌ)を室温で滴下し、続いて一時間還流し
た。放冷後、冷水中に注ぎ、揮発性成分を減圧留去し
た。残渣をクロロフォルムに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄し
た後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し、目的とする２，８−ジメトキシ−５−ホルミル−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１４）
(７．５９ ｇ, ８１ ％) を無色結晶で得た。融点120-1
21 ℃. 1H-NMR(CDCl3):δ3.81 (6H, s), 4.48 (1H,
s), 6.83 (2H, s), 6.88 (2H, d, J=2.7 Hz) 6.94 (2H,
dd, J=8.4, 2.7 Hz) , 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.56
(1H, s).元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ3として）：理論値：
Ｃ, 77.12; Ｈ, 5.75、実測値：Ｃ,76.93; Ｈ, 5.73.
【０１２２】（実施例１４） ２，８−ジヒドロキシ−
５−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン（１５）の合成法
５−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン（１５）の合成法
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１３で得られた２，８−ジメトキシ−５−ホ
ルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１
４）(２００ ｍｇ, ０．７１ｍｍｏｌ) を用いて同様の
操作を行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ−５−ホ
ルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１
５） (６８ ｍｇ, ３８ ％) を無色結晶で得た。融点>2
50 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ4.76 (1H, s), 6.72-6.83
(6H, m), 7.23 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.37 (1H, s), 9.4
9 (2H, brs).元素分析（Ｃ16Ｈ12Ｏ3・0.75Ｈ2Ｏとし
て）：理論値：Ｃ, 72.31; Ｈ, 5.12、実測値：Ｃ, 72.
58; Ｈ, 5.29.
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１３で得られた２，８−ジメトキシ−５−ホ
ルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１
４）(２００ ｍｇ, ０．７１ｍｍｏｌ) を用いて同様の
操作を行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ−５−ホ
ルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１
５） (６８ ｍｇ, ３８ ％) を無色結晶で得た。融点>2
50 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ4.76 (1H, s), 6.72-6.83
(6H, m), 7.23 (2H, d, J=8.1 Hz), 9.37 (1H, s), 9.4
9 (2H, brs).元素分析（Ｃ16Ｈ12Ｏ3・0.75Ｈ2Ｏとし
て）：理論値：Ｃ, 72.31; Ｈ, 5.12、実測値：Ｃ, 72.
58; Ｈ, 5.29.
【０１２５】（実施例１５） ２，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジ
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン（１６）の合成法
ベンゾ［a,d］シクロヘプテン（１６）の合成法
【０１２６】
【化３３】
【０１２７】実施例１３で得られた、２，８−ジメトキ
シ−５−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン（１４） (２．０ ｇ, ７．１３ ｍｍｏｌ) のテ
トラヒドロフラン(２０ ｍＬ) 溶液に水素化ホウ素ナト
リウム(２７０．０ ｍｇ, ７．１３ ｍｍｏｌ) を０℃,
で加え、続いて室温で３０分攪拌した。その後、冷水
中に注ぎ、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄した
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、目的とする２，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシメ
チル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１
６）を無色結晶で得た。融点134-136℃. 1H-NMR (CDCl
3): δ3.78 (2H, m), 3.80 (6H, s), 4.11 (1H, t, J=
8.1 Hz), 6.79 (2H, s), 6.83 (2H, d,J=2.7 Hz), 6.89
(2H, dd, J= 8.4, 2.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz).
元素分析（Ｃ18Ｈ18Ｏ3・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論値：
Ｃ, 76.09; Ｈ, 6.46、実測値：Ｃ, 76.01; Ｈ, 6.47.
シ−５−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン（１４） (２．０ ｇ, ７．１３ ｍｍｏｌ) のテ
トラヒドロフラン(２０ ｍＬ) 溶液に水素化ホウ素ナト
リウム(２７０．０ ｍｇ, ７．１３ ｍｍｏｌ) を０℃,
で加え、続いて室温で３０分攪拌した。その後、冷水
中に注ぎ、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残渣を
酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸で洗浄した
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
し、目的とする２，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシメ
チル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１
６）を無色結晶で得た。融点134-136℃. 1H-NMR (CDCl
3): δ3.78 (2H, m), 3.80 (6H, s), 4.11 (1H, t, J=
8.1 Hz), 6.79 (2H, s), 6.83 (2H, d,J=2.7 Hz), 6.89
(2H, dd, J= 8.4, 2.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.4 Hz).
元素分析（Ｃ18Ｈ18Ｏ3・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論値：
Ｃ, 76.09; Ｈ, 6.46、実測値：Ｃ, 76.01; Ｈ, 6.47.
【０１２８】（実施例１６） ２，８−ジヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン（１７）の合成法
５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン（１７）の合成法
【０１２９】
【化３４】
【０１３０】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１５で得られた２，８−ジメトキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン（１６）(１５０ ｍｇ, ０．５３ ｍｍｏｌ) を用い
て同様の操作を行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン（１７） (１１８ ｍｇ, ８６ ％)を無色
結晶で得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6):δ3.45
(2H, m), 4.31 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.69-6.77 (6H,
m), 7.05 (2H, d, J=8.1 Hz). 元素分析（Ｃ16Ｈ14Ｏ3
・0.25Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ, 74.26;Ｈ, 5.65、
実測値：Ｃ, 74.41; Ｈ, 5.68.
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１５で得られた２，８−ジメトキシ−５−ヒ
ドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテ
ン（１６）(１５０ ｍｇ, ０．５３ ｍｍｏｌ) を用い
て同様の操作を行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ
−５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン（１７） (１１８ ｍｇ, ８６ ％)を無色
結晶で得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6):δ3.45
(2H, m), 4.31 (1H, t, J=7.2 Hz), 6.69-6.77 (6H,
m), 7.05 (2H, d, J=8.1 Hz). 元素分析（Ｃ16Ｈ14Ｏ3
・0.25Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ, 74.26;Ｈ, 5.65、
実測値：Ｃ, 74.41; Ｈ, 5.68.
【０１３１】（実施例１７） ２，８−ジメトキシ−５
−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１８）の合成
法
−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１８）の合成
法
【０１３２】
【化３５】
【０１３３】実施例１３で得られた、２，８−ジメトキ
シ−５−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン（１４） (５００ ｍｇ, １．７８ ｍｍｏｌ) の
エタノ−ル(１０ ｍＬ) 溶液にピペリジン(０．０９ ｍ
Ｌ, ０．８９ ｍｍｏｌ)と２，４−チアゾリジンジオン
(２０８ ｍｇ, １．７８ ｍｍｏｌ)を加え２０時間還
流した後、エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクラマ
トグラフィーにて精製し目的とする２，８−ジメトキシ
−５−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）
−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１８）
(２３０ ｍｇ, ３４ ％) を無色結晶で得た。融点 99-1
01 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ3.78 (1H, d, J=4.8 Hz),
3.80 (6H, s), 3.82 (1H, d, J=4.8Hz), 6.78-6.92 (5
H, m), 7.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.1
Hz),and 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz). HRMS：C21H17NO4S
(M+)， 理論値： 379.0878、実測値：379.0875。
シ−５−ホルミル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プテン（１４） (５００ ｍｇ, １．７８ ｍｍｏｌ) の
エタノ−ル(１０ ｍＬ) 溶液にピペリジン(０．０９ ｍ
Ｌ, ０．８９ ｍｍｏｌ)と２，４−チアゾリジンジオン
(２０８ ｍｇ, １．７８ ｍｍｏｌ)を加え２０時間還
流した後、エタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクラマ
トグラフィーにて精製し目的とする２，８−ジメトキシ
−５−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）
−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１８）
(２３０ ｍｇ, ３４ ％) を無色結晶で得た。融点 99-1
01 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ3.78 (1H, d, J=4.8 Hz),
3.80 (6H, s), 3.82 (1H, d, J=4.8Hz), 6.78-6.92 (5
H, m), 7.12 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.1
Hz),and 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz). HRMS：C21H17NO4S
(M+)， 理論値： 379.0878、実測値：379.0875。
【０１３４】（実施例１８） ２，８−ジヒドロキシ−
５−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１９）の合
成法
５−（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１９）の合
成法
【０１３５】
【化３６】
【０１３６】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１７で得られた２，８−ジメトキシ−５−
（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）−５Ｈ
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（１８） (１８０ ｍ
ｇ, ０．４７ ｍｍｏｌ) を用いて同様の操作を行い、
目的とする２，８−ジヒドロキシ−５−（２，４−チア
ゾリジンジオン−５−イリデン）−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１９） (９８ ｍｇ, ５９
％)を淡黄色結晶で得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-
d6):δ3.75 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.76 (1H, d, J=4.8 H
z), 6.73-6.85 (5H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.1
2 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.40
(1H, brs), 9.41(1H,brs), 9.52 (1H, brs). HRMS：C
19H13NO4S (M+)， 理論値： 351.0565、実測値：351.05
62．
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１７で得られた２，８−ジメトキシ−５−
（２，４−チアゾリジンジオン−５−イリデン）−５Ｈ
−ジベンゾ［a,d］シクロヘプテン（１８） (１８０ ｍ
ｇ, ０．４７ ｍｍｏｌ) を用いて同様の操作を行い、
目的とする２，８−ジヒドロキシ−５−（２，４−チア
ゾリジンジオン−５−イリデン）−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１９） (９８ ｍｇ, ５９
％)を淡黄色結晶で得た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-
d6):δ3.75 (1H, d, J=4.8 Hz), 3.76 (1H, d, J=4.8 H
z), 6.73-6.85 (5H, m), 7.06 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.1
2 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.40
(1H, brs), 9.41(1H,brs), 9.52 (1H, brs). HRMS：C
19H13NO4S (M+)， 理論値： 351.0565、実測値：351.05
62．
【０１３７】（実施例１９） ２，８−ジメトキシ−５
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボン
酸（２０）の合成法
Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボン
酸（２０）の合成法
【０１３８】０
【化３７】
【０１３９】実施例６の行程１で得られた、２，８−ジ
メトキシ−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン (８００ ｍｇ, ２．８８ ｍｍｏｌ)のエチ
レングリコール(10 ｍＬ)溶液に、水酸化カリウム（８
００ ｍｇ, １４．２５ ｍｍｏｌ)を加え、１５０ ℃で
終夜攪拌した。水 (５ ｍＬ) を加えクロロホルムで洗
浄し、水層を濃塩酸で酸性にした後クロロホルムで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し溶媒を留去することにより目的とする２，８
−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−カルボン酸（２０） (１５０ ｍｇ, １８ ％)
を無色結晶で得た。融点194-196 ℃. 1H-NMR (DMSO-
d6):δ 3.76 (6H, s), 4.99 (1H, s), 6.88-6.91 (6H,
m), 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz). 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ4
・0.6Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ, 70.39; Ｈ， 5.64、
実測値：Ｃ， 70.40; Ｈ, 5.20.
メトキシ−５−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプテン (８００ ｍｇ, ２．８８ ｍｍｏｌ)のエチ
レングリコール(10 ｍＬ)溶液に、水酸化カリウム（８
００ ｍｇ, １４．２５ ｍｍｏｌ)を加え、１５０ ℃で
終夜攪拌した。水 (５ ｍＬ) を加えクロロホルムで洗
浄し、水層を濃塩酸で酸性にした後クロロホルムで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し溶媒を留去することにより目的とする２，８
−ジメトキシ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−カルボン酸（２０） (１５０ ｍｇ, １８ ％)
を無色結晶で得た。融点194-196 ℃. 1H-NMR (DMSO-
d6):δ 3.76 (6H, s), 4.99 (1H, s), 6.88-6.91 (6H,
m), 7.31 (2H, d, J=9.0 Hz). 元素分析（Ｃ18Ｈ16Ｏ4
・0.6Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ, 70.39; Ｈ， 5.64、
実測値：Ｃ， 70.40; Ｈ, 5.20.
【０１４０】（実施例２０） ２，８−ジヒドロキシ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボ
ン酸（２１）の合成法
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボ
ン酸（２１）の合成法
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−ジ
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１８で得られた２，８−ジメトキシ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボン酸
（１９） (１２０ ｍｇ, ０．４１ ｍｍｏｌ) を用いて
同様の操作を行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボ
ン酸（２１） (６５ ｍｇ, ６０ ％)を無色結晶で得
た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6):δ4.84 (1H,s),
6.70-6.76 (6H, m), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.33 (2
H, brs). 元素分析（Ｃ16Ｈ12Ｏ4・0.5Ｈ2Ｏとし
て）： 理論値：Ｃ, 69.31; Ｈ, 4.73、実測値：Ｃ, 6
9.03; Ｈ, 5.02.
ベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例１８で得られた２，８−ジメトキシ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボン酸
（１９） (１２０ ｍｇ, ０．４１ ｍｍｏｌ) を用いて
同様の操作を行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−カルボ
ン酸（２１） (６５ ｍｇ, ６０ ％)を無色結晶で得
た。融点>250 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6):δ4.84 (1H,s),
6.70-6.76 (6H, m), 7.31 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.33 (2
H, brs). 元素分析（Ｃ16Ｈ12Ｏ4・0.5Ｈ2Ｏとし
て）： 理論値：Ｃ, 69.31; Ｈ, 4.73、実測値：Ｃ, 6
9.03; Ｈ, 5.02.
【０１４３】（実施例２１） ２，８−ジメトキシ−５
−（２’，５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−
１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２２）の合
成法
−（２’，５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−
１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２２）の合
成法
【０１４４】
【化３９】
【０１４５】行程１：塩化ヒドロキシアンモニウム
(２．５ ｇ, ３６ ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(１０ ｍＬ)懸
濁液にトリエチルアミン(５ ｍＬ, ３６ ｍｍｏｌ) を
加え暫く攪拌する。不溶性物質を濾去した後テトラヒド
ロフランで洗浄し、濾液を濃縮しヒドロキシアンモニウ
ムのＤＭＳＯ溶液を得る。この溶液に、実施例６の行程
１で得られた、２，８−ジメトキシ−５−シアノ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン(２．０ ｇ, ７．
２１ ｍｍｏｌ) を加え７０〜８０ ℃で１５時間攪拌し
た。放冷後、水 (２０ ｍＬ)を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層をさらに１Ｎ塩酸で抽出した。水層を水酸化
ナトリウムでｐＨ１０に調製し再び酢酸エチルで抽出し
た。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、２，８−ジメトキ
シ−５−ヒドロキシアミジノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン（２．０２ ｇ, ９０ ％) を無色結
晶で得た。融点198 ℃ (分解). 1H-NMR (CDCl3):δ0.9
1 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.66 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.79
(3H, S), 3.81 (3H, S), 3.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.4
7 (1H, d,J=9.6 Hz), 6.82-6.93 (6H, m), 7.06 (1H,
d, J=9.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz).
(２．５ ｇ, ３６ ｍｍｏｌ)のＤＭＳＯ(１０ ｍＬ)懸
濁液にトリエチルアミン(５ ｍＬ, ３６ ｍｍｏｌ) を
加え暫く攪拌する。不溶性物質を濾去した後テトラヒド
ロフランで洗浄し、濾液を濃縮しヒドロキシアンモニウ
ムのＤＭＳＯ溶液を得る。この溶液に、実施例６の行程
１で得られた、２，８−ジメトキシ−５−シアノ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン(２．０ ｇ, ７．
２１ ｍｍｏｌ) を加え７０〜８０ ℃で１５時間攪拌し
た。放冷後、水 (２０ ｍＬ)を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層をさらに１Ｎ塩酸で抽出した。水層を水酸化
ナトリウムでｐＨ１０に調製し再び酢酸エチルで抽出し
た。有機層は、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、２，８−ジメトキ
シ−５−ヒドロキシアミジノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，
ｄ］シクロヘプテン（２．０２ ｇ, ９０ ％) を無色結
晶で得た。融点198 ℃ (分解). 1H-NMR (CDCl3):δ0.9
1 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.66 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.79
(3H, S), 3.81 (3H, S), 3.89 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.4
7 (1H, d,J=9.6 Hz), 6.82-6.93 (6H, m), 7.06 (1H,
d, J=9.3 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.4Hz).
【０１４６】行程２ 行程１で得られた２，８−ジメトキシ−５−ヒドロキシ
アミジノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
(１．１５ ｇ, ３．７１ ｍｍｏｌ) とピリジン(０．３
５ ｍＬ, ４．４５ ｍｍｏｌ) の DMF (１０ ｍＬ) 混
液に２−エチルヘキシルクロロホルメイト(０．７３ ｍ
Ｌ, ３．７１ ｍｍｏｌ) を0 ℃で加え、さらに３０分
間攪拌した。水 (２０ ｍＬ)を反応液に加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をキ
シレン (１００ ｍＬ)に溶解し、２時間、還流した。反
応液を放冷した後、キシレンを減圧下留去し、残渣を酢
酸エチルから再結晶することにより目的とする、２，８
−ジメトキシ−５−（２’，５’−ジヒドロ−５’−オ
キソ−４’Ｈ−１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−
３’−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン（２２） (８６６ ｍｇ, ６９ ％) を無色結晶で得
た。融点195-198 ℃ (分解). 1H-NMR (CDCl3):δ 3.76
(6H, s), 5.52 (1H, s), 6.92 (2H, s), 6.96-7.00 (4
H, m), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz). 元素分析（Ｃ19Ｈ
16Ｎ2Ｏ4・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ, 67.49; Ｈ,
4.83; Ｎ,8.28、実測値：Ｃ, 67.56; Ｈ, 5.10; Ｎ,
7.97.
アミジノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
(１．１５ ｇ, ３．７１ ｍｍｏｌ) とピリジン(０．３
５ ｍＬ, ４．４５ ｍｍｏｌ) の DMF (１０ ｍＬ) 混
液に２−エチルヘキシルクロロホルメイト(０．７３ ｍ
Ｌ, ３．７１ ｍｍｏｌ) を0 ℃で加え、さらに３０分
間攪拌した。水 (２０ ｍＬ)を反応液に加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をキ
シレン (１００ ｍＬ)に溶解し、２時間、還流した。反
応液を放冷した後、キシレンを減圧下留去し、残渣を酢
酸エチルから再結晶することにより目的とする、２，８
−ジメトキシ−５−（２’，５’−ジヒドロ−５’−オ
キソ−４’Ｈ−１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−
３’−イル）−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン（２２） (８６６ ｍｇ, ６９ ％) を無色結晶で得
た。融点195-198 ℃ (分解). 1H-NMR (CDCl3):δ 3.76
(6H, s), 5.52 (1H, s), 6.92 (2H, s), 6.96-7.00 (4
H, m), 7.44 (2H, d, J=9.0 Hz). 元素分析（Ｃ19Ｈ
16Ｎ2Ｏ4・0.1Ｈ2Ｏとして）：理論値：Ｃ, 67.49; Ｈ,
4.83; Ｎ,8.28、実測値：Ｃ, 67.56; Ｈ, 5.10; Ｎ,
7.97.
【０１４７】（実施例２２） ２，８−ジヒドロキシ−
５−（２’，５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−
１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２３）の合
成法
５−（２’，５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−
１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２３）の合
成法
【０１４８】
【化４０】
【０１４９】 実施例４の２，８−ジメトキシ−５Ｈ−
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例２１で得られた２，８−ジメトキシ−５−
（２’，５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−
１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２２）(３
００ ｍｇ, ０．８９ ｍｍｏｌ) を用いて同様の操作を
行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ−５−（２’，
５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−１’，２’，
４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−５Ｈ−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン（２３）(２２ ｍｇ, ８ ％)
を黄色結晶で得た。融点>250 ℃.
ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オンの代わり
に、実施例２１で得られた２，８−ジメトキシ−５−
（２’，５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−
１’，２’，４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２２）(３
００ ｍｇ, ０．８９ ｍｍｏｌ) を用いて同様の操作を
行い、目的とする２，８−ジヒドロキシ−５−（２’，
５’−ジヒドロ−５’−オキソ−４’Ｈ−１’，２’，
４’−オキソジアゾ−ル−３’−イル）−５Ｈ−ジベン
ゾ［a,d］シクロヘプテン（２３）(２２ ｍｇ, ８ ％)
を黄色結晶で得た。融点>250 ℃.
【０１５０】（実施例２３） ２，８−ジメトキシ−５
−(Ｎ−カルボキシメチル）アミノメチル−５Ｈ−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン（２４）の合成法
−(Ｎ−カルボキシメチル）アミノメチル−５Ｈ−ジベ
ンゾ［a,d］シクロヘプテン（２４）の合成法
【０１５１】
【化４１】
【０１５２】行程１ 実施例６の行程１で得られた、２，８−ジメトキシ−５
−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
(９．３ ｇ, ３３．５４ ｍｍｏｌ) をテトラヒドロフ
ラン(２００ ｍＬ)に溶解し水素化ジイソブチルアルミ
ニウム (ヘキサン中１Ｍ溶液、５０ ｍＬ, ５０ ｍｍｏ
ｌ)を室温で滴下し、続いて一時間還流した。放冷後、
冷水中に注ぎ、揮発性成分を減圧留去した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、１Ｎ塩酸を加えしばらく攪拌し、析
出した結晶を濾取しクロロホルムで洗浄した。結晶をク
ロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウムの混液に加え、激
しく攪拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、
２，８−ジメトキシ−５−アミノメチル−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを無色結晶で得た。融点12
8-129 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ2.92 (2H, d, J=8.1 H
z), 3.80 (6H, s), 3.85 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.79(2H,
s), 6.83 (2H, d, J=2.7 Hz), 6.88 (2H, dd, J=8.4,
2.7 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz). 元素分析（Ｃ18
Ｈ19ＮＯ2・0.25Ｈ2Ｏ：理論値：Ｃ, 75.63;Ｈ, 6.88;
Ｎ,4.90、実測値：Ｃ, 75.84; Ｈ, 6.76; Ｎ,4.84.
−シアノ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
(９．３ ｇ, ３３．５４ ｍｍｏｌ) をテトラヒドロフ
ラン(２００ ｍＬ)に溶解し水素化ジイソブチルアルミ
ニウム (ヘキサン中１Ｍ溶液、５０ ｍＬ, ５０ ｍｍｏ
ｌ)を室温で滴下し、続いて一時間還流した。放冷後、
冷水中に注ぎ、揮発性成分を減圧留去した。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、１Ｎ塩酸を加えしばらく攪拌し、析
出した結晶を濾取しクロロホルムで洗浄した。結晶をク
ロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウムの混液に加え、激
しく攪拌した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより、
２，８−ジメトキシ−５−アミノメチル−５Ｈ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを無色結晶で得た。融点12
8-129 ℃. 1H-NMR (CDCl3):δ2.92 (2H, d, J=8.1 H
z), 3.80 (6H, s), 3.85 (1H, t, J=8.1 Hz), 6.79(2H,
s), 6.83 (2H, d, J=2.7 Hz), 6.88 (2H, dd, J=8.4,
2.7 Hz) , 7.19 (2H, d, J=8.4 Hz). 元素分析（Ｃ18
Ｈ19ＮＯ2・0.25Ｈ2Ｏ：理論値：Ｃ, 75.63;Ｈ, 6.88;
Ｎ,4.90、実測値：Ｃ, 75.84; Ｈ, 6.76; Ｎ,4.84.
【０１５３】行程２ 行程１で得られた２，８−ジメトキシ−５−アミノメチ
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン(８００
ｍｇ, ２．５２ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２０ ｍＬ)溶液に
ナトリウムアミド(１９６ ｍｇ, ５．０３ ｍｍｏｌ)と
ブロモ酢酸エチル(０．２８ ｍＬ, ２．５２ ｍｍｏｌ)
を滴下し１００度で１時間攪拌した。放冷後、水 (５０
ｍＬ) を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を１
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精
製して２，８−ジメトキシ−５−(Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチル）アミノメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン (５０２ ｍｇ, ５４ ％)を無色結晶で
得た。 1H-NMR (CDCl3):δ1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.
35 (2H, s), 2.89(2H, d, J=8.1 Hz), 3.79 (6 H, s),
4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.13 (1H, t,J=8.1 Hz), 6..
81-6.83 (4H, m), 6.89 (2H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.2
3 (2H, d, J=8.4 Hz).
ル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン(８００
ｍｇ, ２．５２ ｍｍｏｌ)のＤＭＦ (２０ ｍＬ)溶液に
ナトリウムアミド(１９６ ｍｇ, ５．０３ ｍｍｏｌ)と
ブロモ酢酸エチル(０．２８ ｍＬ, ２．５２ ｍｍｏｌ)
を滴下し１００度で１時間攪拌した。放冷後、水 (５０
ｍＬ) を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を１
Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精
製して２，８−ジメトキシ−５−(Ｎ−エトキシカルボ
ニルメチル）アミノメチル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプテン (５０２ ｍｇ, ５４ ％)を無色結晶で
得た。 1H-NMR (CDCl3):δ1.21 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.
35 (2H, s), 2.89(2H, d, J=8.1 Hz), 3.79 (6 H, s),
4.10 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.13 (1H, t,J=8.1 Hz), 6..
81-6.83 (4H, m), 6.89 (2H, dd, J=8.4, 2.7 Hz), 7.2
3 (2H, d, J=8.4 Hz).
【０１５４】行程３ 行程２で得た２，８−ジメトキシ−５−(Ｎ−エトキシ
カルボニルメチル）アミノメチル−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン(４５０ ｍｇ, １．２２ｍｍ
ｏｌ) のエタノ−ル(１０ ｍＬ) 溶液に水酸化カリウム
(１４１ ｍｇ, ２．５２ ｍｍｏｌ)のエタノール(５ ｍ
Ｌ)溶液を加え、室温で６時間攪拌した。水（５ ｍＬ)
を加えエタノールを減圧留去し、残渣をジクロロメタン
で洗浄した後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にし酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を留去して目的とする２，８−ジメ
トキシ−５−(Ｎ−カルボキシメチル）アミノメチル−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２４） (８
０ ｍｇ, １９ ％)を無色結晶で得た。 1H-NMR (DMSO-d
6):δ 3.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.76
(6 H, s), 4.48 (1H,t, J=8.1 Hz), 4.13 (1H, t, J=8.
1 Hz), 6.95-7.01 (6H, m), 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz).
カルボニルメチル）アミノメチル−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプテン(４５０ ｍｇ, １．２２ｍｍ
ｏｌ) のエタノ−ル(１０ ｍＬ) 溶液に水酸化カリウム
(１４１ ｍｇ, ２．５２ ｍｍｏｌ)のエタノール(５ ｍ
Ｌ)溶液を加え、室温で６時間攪拌した。水（５ ｍＬ)
を加えエタノールを減圧留去し、残渣をジクロロメタン
で洗浄した後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にし酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し溶媒を留去して目的とする２，８−ジメ
トキシ−５−(Ｎ−カルボキシメチル）アミノメチル−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（２４） (８
０ ｍｇ, １９ ％)を無色結晶で得た。 1H-NMR (DMSO-d
6):δ 3.17 (2H, d, J=8.1 Hz), 3.74 (3 H, s), 3.76
(6 H, s), 4.48 (1H,t, J=8.1 Hz), 4.13 (1H, t, J=8.
1 Hz), 6.95-7.01 (6H, m), 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz).
【０１５５】（アルドース還元酵素（ＡＲ）阻害活性及
び披検薬物の阻害活性測定方法）上記実施例に掲げた化
合物につき、試験管内における、ラット水晶体のアルド
ース還元酵素阻害活性の測定を行った。ＡＲ阻害活性の
測定は、実施例化合物の存在下／不存在下における、Ａ
Ｒ活性の差を測定することにより行った。ＡＲ活性の測
定は、基質としてDL-グリセルアルデヒド、補酵素とし
てNADPHを用い、ＡＲの還元作用によりDL-グリセルアル
デヒドがDL-グリセルアルコールになるときに共役して
起こるNADPHの減少速度を、340ｎｍの吸光度（Ａ340）
の減少速度の測定により求めることによって行った。反
応液の調製は以下の方法で行った（Kador, P. and Shar
pless, N.E., Biophysical Chemistry, 8:81-85 (197
8))。
び披検薬物の阻害活性測定方法）上記実施例に掲げた化
合物につき、試験管内における、ラット水晶体のアルド
ース還元酵素阻害活性の測定を行った。ＡＲ阻害活性の
測定は、実施例化合物の存在下／不存在下における、Ａ
Ｒ活性の差を測定することにより行った。ＡＲ活性の測
定は、基質としてDL-グリセルアルデヒド、補酵素とし
てNADPHを用い、ＡＲの還元作用によりDL-グリセルアル
デヒドがDL-グリセルアルコールになるときに共役して
起こるNADPHの減少速度を、340ｎｍの吸光度（Ａ340）
の減少速度の測定により求めることによって行った。反
応液の調製は以下の方法で行った（Kador, P. and Shar
pless, N.E., Biophysical Chemistry, 8:81-85 (197
8))。
【０１５６】測定法：４種又は５種の反応液を順に加え
て行き、総液量500μＬをマイクロセルに加え、25℃に
て５分間反応させ、NADPHの340 nmにおける吸光度の減
少を追跡した。先ず、被験薬物を含まない反応系（表
１）におけるＡＲ活性を測定し対照値とし、次に被験薬
物を含む反応系（表２）で測定して実験値とした。
て行き、総液量500μＬをマイクロセルに加え、25℃に
て５分間反応させ、NADPHの340 nmにおける吸光度の減
少を追跡した。先ず、被験薬物を含まない反応系（表
１）におけるＡＲ活性を測定し対照値とし、次に被験薬
物を含む反応系（表２）で測定して実験値とした。
【０１５７】
【表１】 表１： 対照値測定用の反応系（測定法Ｉ） ───────────────────────────────── 反応液 試料側 参照側 ───────────────────────────────── 0.1M,pH6.2 リン酸緩衝液 350 μＬ 400 μＬ 酵素液 50 μＬ 50 μＬ 1.04 mM ＮＡＤＰＨ 50 μＬ 50 μＬ 15 mM DL-ク゛リセルアルテ゛ヒト゛ 50 μＬ − ───────────────────────────────── 計 500 μＬ 500 μＬ ─────────────────────────────────
【０１５８】
【表２】 表２： 実験値測定用の反応系（測定法Ｉ） ───────────────────────────────── 反応液 試料側 参照側 ───────────────────────────────── 0.1M,pH6.2 リン酸緩衝液 300 μＬ 350 μＬ 酵素液 50 μＬ 50 μＬ 1.04 mM ＮＡＤＰＨ 50 μＬ 50 μＬ 被験薬物（試験濃度の10倍） 50 μＬ 50 μＬ 15 mM DL-ク゛リセルアルテ゛ヒト゛ 50 μＬ − ───────────────────────────────── 計 500 μＬ 500 μＬ ─────────────────────────────────
【０１５９】実施例化合物のＡＲ阻害活性は、次の式：
AR阻害率＝｛1-（実験値（5分間のＡ340の減少）／（対
照値（5分間のＡ340の減少）｝×100（％）、により先
ず種々の濃度における阻害率（％）を算出し、次いで、
複数の濃度における阻害率から、ＩＣ50（50％阻害濃
度）（μＭ）として求めた。
AR阻害率＝｛1-（実験値（5分間のＡ340の減少）／（対
照値（5分間のＡ340の減少）｝×100（％）、により先
ず種々の濃度における阻害率（％）を算出し、次いで、
複数の濃度における阻害率から、ＩＣ50（50％阻害濃
度）（μＭ）として求めた。
【０１６０】測定結果： アルドース還元酵素活性に対
する阻害活性 本発明の実施例化合物につき、この方法で求められたＡ
Ｒ活性に対する５０％阻害濃度を表３に示す。
する阻害活性 本発明の実施例化合物につき、この方法で求められたＡ
Ｒ活性に対する５０％阻害濃度を表３に示す。
【０１６１】
【表３】表３ ──────────────── 実施例 No. ＩＣ50（μＭ） ──────────────── 実施例３ ２５ 実施例４ ７．９ 実施例５ ８３０ 実施例６ ８３ 実施例７ ３．０ 実施例８ ５４ 実施例１０ ４４ 実施例１２ ３６ 実施例１４ ２９ 実施例１６ ４６ 実施例１７ ３．４ 実施例１８ １．２５ 実施例１９ ７４ 実施例２０ ２０ 実施例２１ １２ 実施例２２ ２８ 実施例２３ ３８ ────────────────
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 31/195 31/195 31/34 31/34 31/40 31/40 31/41 31/41 31/425 31/425 Ｃ０７Ｃ 33/50 Ｃ０７Ｃ 33/50 43/23 43/23 Ｃ 47/46 47/46 47/47 47/47 49/747 49/747 Ｃ 49/755 49/755 62/32 62/32 62/34 62/34 229/14 229/14 Ｃ０７Ｄ 209/54 Ｃ０７Ｄ 209/54 271/06 271/06 277/34 277/34 307/94 307/94
Claims (18)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は独立に、ヒドロキシル基、アリ
ール基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、又は
ハロゲン原子を表し、但しＲ１とＲ２の一方がハロゲン
原子を表すときは他方はヒドロキシル基を表し；Ｒ３及
びＲ４は、一方が水素原子を表し、他方が、ヒドロキシ
メチル基、低級アルキルアミノメチル基、カルボキシ低
級アルキルアミノメチル基、ジオキソチアゾリジリデン
メチル基、カルボキシル基、ホルミル基、オキソ−４Ｈ
−オキサジアゾール基を表すか、又はＲ３とＲ４は、一
緒になって酸素原子を表すか若しくは相互に連結して、
テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピ
ロリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、チア
ゾリジン環、オキサゾリジン環、シクロペンタン環、オ
キサチオラン環、ピロリジンジオン環若しくはテトラヒ
ドロフランジオン環を形成している。］で示されるジベ
ンゾシクロヘプテン誘導体及びその薬剤学的に許容し得
る塩。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）中Ｒ１又はＲ２がメトキシ
基である、請求項１の誘導体及びその薬剤学的に許容し
得る塩。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）中Ｒ１又はＲ２が、フェニ
ル基において置換されていてもよいフェニルメトキシ基
である、請求項１の誘導体及びその薬剤学的に許容し得
る塩。 - 【請求項４】 該フェニル基において置換されていても
よいフェニルメトキシ基が３−トリフルオロフェニルメ
トキシ基である、請求項３の誘導体及びその薬剤学的に
許容し得る塩。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）中Ｒ１又はＲ２がフッソ原
子である、請求項１の誘導体及びその薬剤学的に許容し
得る塩。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ）中Ｒ１又はＲ２がヒドロキ
シル基である、請求項１の誘導体及びその薬剤学的に許
容し得る塩。 - 【請求項７】 一般式（Ｉ）中Ｒ３又はＲ４がヒドロキ
シメチル基である、請求項１の誘導体及びその薬剤学的
に許容し得る塩。 - 【請求項８】 一般式（Ｉ）中Ｒ３又はＲ４がカルボキ
シメチルアミノメチル基である、請求項１の誘導体及び
その薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項９】 一般式（Ｉ）中Ｒ３又はＲ４がジオキソ
チアゾリジリデンメチル基である、請求項１の誘導体及
びその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項１０】 該ジオキソチアゾリジリデンメチル基
が、２、４−ジオキソ−５−チアゾリジリデンメチル基
である、請求項９の誘導体及びその薬剤学的に許容し得
る塩。 - 【請求項１１】 一般式（Ｉ）中、Ｒ３又はＲ４が、オ
キソ−４Ｈ−オキサジアゾ−ル基である、請求項１に記
載の誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項１２】 該オキソ−４Ｈ−オキサジアゾール基
が、５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキソジアゾール
−３−イル基である、請求項１１の誘導体及びその薬剤
学的に許容し得る塩。 - 【請求項１３】 一般式（Ｉ）中Ｒ３とＲ４とが一緒に
なってピロリジンジオン環を形成している、請求項１の
誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項１４】 該ピロリジンジオン環が、３−ピロリ
ジン−２，５，−ジオン環である、請求項１３の誘導体
及びその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項１５】 一般式（Ｉ）中Ｒ３とＲ４とが一緒に
なってテトラヒドロフランジオン環を形成している、請
求項１に記載の誘導体及びその薬剤学的に許容し得る
塩。 - 【請求項１６】 該テトラヒドロフランジオン環が３−
テトラヒドロフラン−２、５−ジオン環である、請求項
１５の誘導体及びその薬剤学的に許容し得る塩。 - 【請求項１７】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩を有効成分
とする、糖尿病合併症の予防・治療剤。 - 【請求項１８】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物又はその薬剤学的に許容し得る塩を有効成分
とする、アルドース還元酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9309706A JPH11130713A (ja) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9309706A JPH11130713A (ja) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130713A true JPH11130713A (ja) | 1999-05-18 |
Family
ID=17996316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9309706A Withdrawn JPH11130713A (ja) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | ジベンゾシクロヘプテノン誘導体及びその塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11130713A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004018414A3 (en) * | 2002-08-23 | 2004-06-17 | Upjohn Co | Antibacterial agents |
| EP2206534A1 (de) * | 2008-10-09 | 2010-07-14 | c-a-i-r biosciences GmbH | Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten |
-
1997
- 1997-10-23 JP JP9309706A patent/JPH11130713A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004018414A3 (en) * | 2002-08-23 | 2004-06-17 | Upjohn Co | Antibacterial agents |
| EP2206534A1 (de) * | 2008-10-09 | 2010-07-14 | c-a-i-r biosciences GmbH | Dibenzocycloheptanonderivate und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten |
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