DD279245A5

DD279245A5 - Verfahren zur herstellung von thiazolidinon-derivaten

Info

Publication number: DD279245A5
Application number: DD89326340A
Authority: DD
Inventors: David A Clark; Steven W Goldstein; Berbard Hulin
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-07
Publication date: 1990-05-30
Also published as: DK108089A; IE890738L; AU593754B2; IE62776B1; KR910000723B1; PL159728B1; PH26572A; EP0332332A1; CA1328873C; IL89482A; NO177008B; NO177008C; DK108089D0; YU47066B; JP2610990B2; NO894425L; YU47989A; NZ228249A; PL278115A1; CZ143989A3

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin die gebildete Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt und die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, bei dem beispielsweise, sofern die gebildete Linie keine Bindung darstellt, eine bereits gebildete Verbindung der Formel (I) reduziert wird. Die erfindungsgemaess hergestellten Verbindungen eignen sich als besonders den Blutzucker- und den Cholesterinspiegel senkende Mittel. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Verbindungen mit der weiter unten abgebildeten Formel (I), welche als den Blutzucker- und den Cholesterinspiegel senkende Mittel von Wert sind, auf Verfahren für ihre Anwendung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Obwohl Insulin schon früh entdeckt und in der Folge in weitem Umfang für die Behandlung von Diabetes genutzt wurde, und obwohl später Sulfonylharnstoffe (z. B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguanide (z. B. Phenformin) entdeckt und als orale blutzuckersenkend wirkende Mittel eingesetzt wurden, ist die Behandlung von Diabetes nach wie vor nicht zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei etwa 10% der Diabetes-Patienten notwendig ist, bei denen synthetische blutzuckersenkende Mittel nicht wirken (Typ I Diabetes, insulinpflichtiger Diabetes mellitus) erfordert eine täglich mehrfache Dosierung, gewöhnlich durch Eigeninjektion. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung von Insulin erfordert häufiges Abschätzen der Blut- oder Harnzuckerkonzentration. Die Gabe einer zu hohen Insulindosis verursacht Unterzucker, dessen Auswirkungen von leichten Abweichungen der Blutglucose bis hin zum Koma oder gar Tod reichen. Die Behandlung von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Typ Il Diabetes) besteht gewöhnlich aus einer Kombination aus Diät, Bewegung, oralen Pharmaka, z. B. Sulfonylharnstoffe^ und, in schwereren Fällen, Insulin. Die klinisch verfügbaren blutzuckersenkend wirkenden Mittel sind jedoch unglücklicherweise mit anderen toxischen Manifestationen behaftet, was ihre Verwendbarkeit einschränkt. Wenn eines dieser Mittel in einem Einzelfall nicht eingesetzt werden kann, könnte jeweils ein anderes in Frage kommen. Es ergibt sich daraus klar ein weiterhin bestehendes Bedürfnis nach blutzuckersenkenden Mitteln, die weniger toxisch sein oder dann zum Erfolg führen könnten, wenn andere versagen.

Darüber hinaus hat man erkannt, daß Atherosklerose, eine Erkrankung der Arterien, in den Vereinigten Staaten von Amerika und in Europa in der Statistik die häufigste Todesursache ist. Die pathologische Abfolge, die zu Atherosklerose und zu okklusiven Herzerkrankungen führt, ist von Ross und Glomset in New England Journal of Medicine 295,369-377 (1076) eingehend beschrieben worden. Das früheste Stadium in dieser Abfolge ist die Bildung von unter dem Name „fatty streaks" bekannten Fetteinlagerungen in den Carotis-, Coronar- und Cerebralarterien und in der Aorta. Diese Läsionen besitzen infolge der Anwesenheit von Lipidablagerungen, die man hauptsächlich innerhalb von Zellen der glatten Muskulatur und in Makrophagen der Intima-Schicht der Arterien und der Aorta findet, eine gelbe Farbe. Der größte Anteil dieses Lipids wird von Cholesterin und Cholesterylestern gestellt. Weiterhin wird postuliert, daß der größte Anteil des Cholesterins, das in den „fatty streaks" gefunden wird, aus der Aufnahme aus dem Plasma stammt. Diese „fatty streaks" wiederum sind der Ausgangspunkt der Bildung von „fibrösen Plaques", die aus akkumulierten Zellen der glatten Intima-Muskulatur, beladen mit Lipid und umgeben von

extrazellulärem Lipid, Collagen, Elastin und Proteoglycanen, bestehen. Die Zellen bilden mit der Matrix zusammen eine febröse Abdeckung, die eine tiefer liegende Ablagerung von Zelltrümmern und weiterem extrazellulärem Lipid bedeckt. Das Lipid besteht primär aus freiem und verestertem Cholesterin. Die fibrösen Plaques bilden sich langsam, und somit ist ausreichend Zeit für ihre Verkalkung und Nekrotisierung, wobei sie sich dem Stadium der „komplizierten Läsionen" nähern, das für den arteriellen Verschluß und die Neigung zu muraler Thrombose und Spasmen der Arterienmuskulatur verantwortlich ist, welche die Atherosklerose im fortgeschrittenen Stadium charakterisieren.

Epidemiologische Studien haben die sichere Bestätigung erbracht, daß Hyperlipidämie ein primärer Risikofaktor für die Ursache von infolge von Atherosklerose auftretender koronarer Herzerkrankung (KHK) ist. In den letzten Jahren haben die führenden Mediziner erneut hervorgehoben, daß eine Erniedrigung des Plasma-Cholesterinspiegels und insbesondere des „Low Density Lipoprotein"-Cholesterins ein wesentlicher Sch-itt zur Verhütung von KHK ist. Man weiß inzwischen, daß die obere Grenze des „Normalen" wesentlich niedriger liegt als bisher angenommen. Als Folge davon muß man nun davon ausgehen, daß große Bevölkerungsteile der wesentlichen Welt ein hohes Risiko aufweisen, dieses Faktors wogen KHK in einem anfänglichen oder fortgeschrittenen Stadium zu entwickeln. Einzelpersonen, die zusätzlich zur Hyperlipidämie unabhängigen weiteren Risikofaktoren ausgesetzt sind, unterliegen einem besonders hohen Risiko. Solche unabhängige Risikofaktoren umfassen Glucose-Intoleranz, linksventrikuläre Hypertrophie, Bluthochdruck und die Zugehörigkeit zum männlichen Geschlecht. Koronare Herzerkrankungen treten besonders häufig bei Diabetikern auf, und zwar zumindest teilweise wegen des Vorliegens von mehreren voneinander unabhängigen Risikofaktoren. Eine erfolgreiche Behandlung von Hyperlipidämie bei der Allgemeinbevölkerung und insbesondere bei Diabetikern ist deshalb von außerordentlicher medizinischer Bedeutung. Der erste Schritt einer therapeutischen Empfehlung für die Bekämpfung von Hyperlipidämie ist eine Umstellung der Diät. Während Diät alleine bei manchen Personen schon zu einer ausreichenden Reaktion führt, bleibt bei vielen anderen das Risiko unverändert hoch, und diese müssen darüber hinaus mit pharmakologischen Mitteln behandelt werden. Neue Medikamente für die Behandlung der Hyperlipidämie sind deshalb von großem potentiellem Nutzen für eine große Zahl von Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von KHK besitzen.

Datüber hinaus ist es besonders wünschenswert, sowohl erhöhte Lipid- als auch erhöhte Blutzuckerspiegel, die mit dem Vorliegen von Diabetes verknüpft sind, mit einem einzigen, therapeutisch wirksamen Mittol bekämpfen zu können. Zusätzlich zu den oben erwähnten blutzuckersenkend wirkenden Mitteln ist eine Vielzahl anderer Verbindungen bekannt geworden, die diese Art der Aktivität besitzen, wie von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, Vierte Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N. Y. [1979], S. 1057-1080) in einer Übersichtsarbeit beschrieben

Schnur offenbart im US-Patent 4.367.234 blutzuckersenkend wirkende Oxazolidindione mit der Formel

worin der Phenylring im allgemeinen in ortho- und/oder meta-Stellung einfach oder mehrfach substituiert ist. Bemerkenswerterweise sind, mit Ausnahme des 4-Fluorphenyl-Analogen, die para-substituierten Derivate entweder inaktiv, oder sie besitzen nur eine geringe blutzuckersenkende Wirksamkeit

Schnur offenbart im US-Patent 4.342.771 blutzuckersenkend wirkende Oxazolidindione mit der Formel

worin Y Wasserstoff oder Alkoxy ist, Y' Wasserstoff oder Alkyl ist und Y" Wasserstoff oder Halogen bedeutet. Schnur offenbart im US-Patent 4.617.312 blutzuckersenkend wirkende Thiazolidindione mit der Formel

worin R^c Niederalkyl bedeutet, X" F, Cl oder Br ist und Y" Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederolkoxy bedeutet. Bemerkenswerterweise ist es erforderlich, daß die Verbindungen in ortho-Stellung mit einer Alkoxy-Gruppe substituiert sind, und die Substitution in para-Stellung ist auf Wasserstoff oder Halogen beschränkt. Kawamatsu et al. offenbaren im US-Patent 4.340.605 blutzuckersenkend wirkende Mittel mit der Formol

L¹

R^d-C-R⁽ ,'2

worin R" eine Bindung oder niederes Alkylen bedeutet und, sofern R^d eine fakultativ substituierte, fünf- oder sechsgliedrige, heterocyclische Gruppe ist, die ein oder zwei unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, L' und L² jeweils als Wasserstoff definiert werden können. Basierend auf einem Fehlen von den Blutzucker und die Plasma-Triglyceride senkender Aktivität bostimmter Nicht-Ether-Analoga, wurde vorgeschlagen, daß der eingerahmte Teil der Strukturformel einschließlich des Ether- Sauerstoffs ein wesentliches Merkmal für eine brauchbare Aktivität dieser Verbindungsserie darstellt; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd.30, S.3580-3600 (1982)

Eggler et al. offenbaren im US-Patent 4.703.052 blutzuckersenkend wirkende Thiazolidindione mit der Formel

f O.

worin die gestrichelte Linie eine fakultative Bindung darstellt, R' H, Methyl oder Ethyl ist, X^h O, S, SO, SO₂, CH₂, CO, CHOH oder NR^k ist, R¹ H oder eine Acylgruppe darstellt und die zahlreichen Definitionen für R⁹, R^h, R' und R' die folgenden umfassen: R^B, R^h und R' als Wasserstoff oder Methyl und R' als fakultativ substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Styryl.

Ziel der Erfindung

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders als den Blutzucker- und den Cholesterinspiegel senkende Mittol geeignet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin-Derivaten bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel

(D

worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt,

V-CH=CH-, -N=CH, -CH=N oder S ist,

WCH₂, CHOH, CO, C=NOR oder CH=CH bedeutet,

XS,O,NR',-CH = N-oder-N=CH bedeutet,

Y CH oder N ist,

Z Wasserstoff, (C,-C₇)-Alkyl, (C3-C₇)-Cycloalkyl,

Phenyl, Naphtyi, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit identischen oder unterschiedlichen Gruppen, ist, die (C|-C₃)-Alkyl, Trifluormethyl, (C₁-C₃I-AIkOXy, Fluor, Chlor oder Brom sind,

Z' Wasserstoff oder (C,-C)-Alkyl ist,

R und R¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyi bedeuten und n, 2 oder 3 ist,

auf deren pharmazeutisch annehmbare kationische Salze und auf deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, sofern die Verbindung ein basisches Stickstoffatom besitzt.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt, insbesondere, sofern W CO oder CHOH bedeutet. Stärker bevorzugt sind Verbindungen, in denen V-CH=CH-, -CH=N oder S darstellt und η gleich 2 ist, insbesondere diejenigen, in denen X O ist und Y N ist, X S ist und Y N ist, X S ist und Y CH ist oder X -CH=N ist und Y CH ist. In den am meisten bevorzugten Verbindungen bedeutet X O oder S und Y bedeutet N, wobei eine Oxazol-4-yl-, Oxazol-5-yl, Thiazol-4-yl- oder Thiazol-5-yl-Gruppe gebildet wird, und ganz besonders bevorzugt ist eine 2-[(2-ThienyO-, (2-Furyl)-, Phenyl- oder substituierte Phenyl]-5-methyl-4-oxazolyl-Gruppe.

Wegen der Einfachheit ihrer Herstellung und ihrer Wirkungshöhe sind die am meisten bevorzugten Verbindungen:

5-[4-|3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 5-([5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl)-2-pyridyl]methyl|thiazolidin-2,4-dion 5-[[5-(3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl)-2-thienyl]-methyl]thiazolidin-2,4-dion und 5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion.

Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze definieren wie Alkalimetallsalze (z. B. die von Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. die von Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie z. B. Benzathin (N, N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin,) Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxy-methyl-1,3-propandiol) und Procain, ohne jedoch auf diese Salze beschränkt zu sein. Ein besonders bevorzugtes solches Salz ist das Natriumsalz.

Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze" soll solche Salze definieren wie das Hydrochloric)-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat- (Mesylat-) und p-Toluolsulfonat- (Tosylat-) -Salz, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.

Ebenfalls von dieser Erfindung umschlossen sind pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung eines an erhöhtem Blutzuckerspiegel oder an erhöhtem Cholesterinspiegel leidenden Säugers, welche eine den Blutglucosespiegel senkende Menge oder eine den Blutcholestorinspiegel senkende Menge einer Verbindung mit der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Senken des BKjtglucosespiegels in einem an Hyperglycämie leidenden Säuger, welches das Verabreichen einer den Blutglucosespiegel wirksam senkenden Menge einer Verbindung mit der Formel (I) an diesen Sauger einschließt, und sie umfaßt ein Verfahren zum Senken des Blutcholesterinspiegels in einem an Hypercholesterinämie leidenden Säuger, welches das Verabreichen einer den Blutcholestrinspiegel senkenden Menge einer Verbindung mit der Formel (I) an diesen Säuger einschließt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich leicht herstellen. Im allgemeinen werden die Verbindungen mit der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, durch Umsetzen von Thiazolidin-2,4-dion mit einem Aldehyd mit der Formel

'^CH2>n

(II)

hergestellt, worin V, W, X, Y, Z, Z' und η wie oben definiert sind. In dieser Stufe werden die Reaktionspartner in Gegenwart einer milden Base erhitzt, wobei das Olefin mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, gebildet wird. Man verwendet üblicherweise einen 10-50%igen Überschuß an einer der beiden Reaktionskomponenten, um innerhalb eines annehmbaren Zeitraums die vollständige Umsetzung zu erzwingen. Im vorliegenden Fall wird im allgemeinen bevorzugt, das leicht verfügbare Thiazolidin-2,4 dion im Überschuß einzusetzen. In einem bevorzugten Verfahren wird der Aldehyd mit der Formel (II) und das Thiazclidindion in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge eines sekundären Amins, vorzugsweise von Pyrrolidin oder Piperidin und gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,05 bis 0,20 Moläquivalenten, in einem reaktionsinerten So'vens wie z. B. einem niederen Alkanol (z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol) verknüpft. Die Temperatur ist nicht besonders entscheidend, aber sie wird im allgemeinen oberhalb von Raumtemperatur liegen, um eine annehmbar schnelle Vervollständigung der Umsetzung zu erzielen, aber unterhalb von 100°C liegen, um mögliche Nebenreaktionen möglichst gering zu halten. Die Siedetemperatur des Niederalkanol-Solvens ist besonders bequem. In diesem Verfahren kann auf Wunsch, sofern W CHOH bedeutet, eine geschützte Form des Alkohols (z. B. die Dimethyl-t-butylsilyloxyether-Derivate), und, sofern W CO bedeutet, eine geschützte Form des Ketons (z. B. die cyclischen Ketale mit Ethylenglycol) für die vorliegende Kondensation verwendet werden. Die Schutzgruppe wird später mit Hilfe üblicher Verfahren wieder abgetrennt (z. B. durch säurekatalysierte Hydrolyse). Im allgemeinen wird man solche Schutzgruppen nur dann verwenden, wenn sie als Teil der Synthese-Strategie des Aldehyds mit der Formel (II) bereits vorhanden sind.

Der Ausdruck „reaktionsinertes Solven»" bezieht sich, so wie er hier an dieser und anderer Stelle verwendet wird, auf ein Solvens, das weder mit den Edukten noch mit den Reaktionsteilnehmern, Zwischenprodukten oder Produkten derart in Interaktion tritt, daß dadurch die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt würde. In einem alternativen Verfahren werden der Aldehyd mit der Formel (II) und das Thiazolidin-2,4-dion mit einem molaren Überschuß, vorzugsweise einem 2,4-fachen molaren Überschuß an wasserfreiem Natriumacetat innig vermischt, und die Mischung wird auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, um ihr Schmelzen zu bewirken, im allgemeinen auf etwa 140-17O⁰C, und bei dieser Temperatur ist die Umsetzung innerhalb von etwa 5 bis etwa 60 Minuten im wensentlichen vollständig. Das gewünschte Olefin mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, wird dann isoliert, zum Beispiel durch Vermischen mit Wasser und Abfiltrieren, wobei man das Rohprodukt erhält, welches auf Wunsch gereinigt wird, z. B. durch (Um-) Kristallisieren oder durch chromatographische Standardmethoden. In diesem Verfahren wird vorzugsweise, sofern W CO bedeutet, der Überschuß an Thiazolidin möglichst klein gehalten und/oder die Ketongruppe in Form eines Ketals wie oben angemerkt geschützt.

Die entstandenen olefinischen Produkte sind aktive blutzuckersenkende Mittel, sie dienen jedoch auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden reduzierten Verbindungen mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt. Während die Reduktion der obigen Olefine unter Verwendung einer Anzahl von Reduktionsmitteln durchgeführt werden kann die dafür bekannt sind, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, wird in den bevorzugten Verfahren Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder von Natriumamalgam in Methanol eingesetzt. Wenn der Reaiiktionsschritt unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ausgeführt wird, so ist eine bequeme Methode zur Durchführung dieser Umwandlung das Rühren oder Schütteln einer Lösung dor Olef inverbindung mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, unter einer Wasserstoffatmosphäre oder einer Atmosphäre aus Wasser im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel wie z. B. Stickstoff in einem reaktionsinerten Solvens in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrierkatalysators. Geeignete Solventien für diese Umsetzung sind diejenigen, die die Ausgangsverbindung im wesentlichen lösen, die sich selbst jedoch nicht hydrieren oder hydrogenolysieren lassen. Beispiele für solche Solventien umfassen Ether, ζ. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Amide mit niedrigem Molekulargewicht, z. B. N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, und Niederalkylcarbonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Isobuttersäure. Ein besonders bevorzugtes solches Solvens ist Tetrahydrofuran, besonders, wenn W CO darstellt.

Die Einleitung des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium erfolgt normalerweise, indem man die Reaktion in einem verschlossenen Gef/iß ablaufen läßt, das die Olefinverbindung, das Solvens, den Katalysator und Wasserstoff enthält. Der Druck innerhalb des Reak'ionsgefäßes kann von etwa 1 bis etwa 100kg/cm² schwanken. Der bevorzugte Druckbereich beträgt etwa 2 bis etwa 5 kg/cm², wenn die Atmosphäre innerhalb des Reaktionsgefäßes im wesentlichen reiner Wasserstoff ist. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa O⁰C bis etwa 60°C und vorzugsweise bei etwa 25⁰C bis etwa 5O⁰C durchgeführt. Verwendet man die bevorzugten Temperatur- und Druckbereiche, so läuft die Hydrierung im allgemeinen innerhalb einiger weniger Stunden ab, zum Beispiel innerhalb etwa 2 Stunden bis etwa 20 Stunden. Die bevorzugten Edelmetallkatalysatoren, die in dieser Hydrierung eingesetzt werden, sind vom in der Technik für diese Art Umsetzung bekannten Typ, zum Beispiel Palladium, Platin und Rhodium. Ein Palladiumkatalysator wird bevorzugt, weil solche Katalysatoren nicht leicht durch Schwefel vergiftet werden. Der Katalysator liegt im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 25Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10Gew.-% vor, bezogen auf die Olefinverbindung. Häufig ist es bequem, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren; ein besonders geeigneter Katalysator ist Pa.indium, suspendiert auf einem inerten Träger wie Kohle.

Wenn in der Olefinverbindung W Carbonyl (oder dessen geschützte Ketalform) oder Carbinol (CHOH) bedeutet, dann erzeugen stärkers Hydrierbedingungen im allgemeinen nicht nur die Verbindung mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung mehr darstellt, sondern worin auch W Methylen bedeutet (erzeugt aus der Carbonylgruppe über das Carbincl). Wenn die Hydrierung der Methylen-Doppelbindung (und auf Wunsch die anderer Gruppen) im wesentlichen vollständig ist, dann wird das gewünschte Produkt mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung ist, nach Standardverfahren isoliert, zum Beispiel wird der Katalysator abfiltriert, das Solvens abgedampft und das Produkt auf Wunsch nach gut bekannten Methoden wie z. B. (Um-)Kristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt.

Ein alternatives Verfahren zum Reduzieren der olefinischen Verbindungen mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, ist die konventionelle Reduktion mit Natriumamalgam oder metallischem Magnesium in Methanol, üblicherweise bei oder rund um Umgebungstemperatur, die weiter unten beispielhaft dargestellt ist. Wenn W im Olefin CO darstellt, wird dieses Verfahren im allgemeinen auch die Verbindung mit der Formel (I) erzeugen, in welcher die gestrichelte Linie keine Bindung ist und W CHOH darstellt.

Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen W CHOH bedeutet, lassen sich auch leicht durch konventionelles Reduzieren der entsprechenden Verbindung, in welcher W CO darstellt, mit Natriumborhydrid herstellen; und diejenigen Verbindungen mit der Formel (I), in welchen W CO darstellt, lassen sich leicht durch übliche Chromoxidation (ζ. B. Chrom(lll)säure oder Pyridiniumdichromat) der entsprechenden Verbindung, in welcher W CHOH ist, herstellen. Wenn W C=NOR ist, werden die Verbindungen mit der Formel (I) bequemerweise durch konventionelles Umsetzen der entsprechenden Carbonylverbindung (W=CO) mit H₂NOR hergestellt. Wenn W CH=CH bedeutet, werden die Verbindungen mit der Formel (I) bequemerweise durch konventionelles Dehydratisieren der entsprechenden Alkoholverbindung, in welcher W-CHOH bedeutet, hergestellt.

Wenn eine gesättigte Verbindung mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt, gewünscht wird, so ist ein alternativer Syntheseweg die Umsetzung von Thiazolidin-2,4-dion mit einer Verbindung mit der Formel

(CH₂)_n

worin V, W, X, Y, Z, Z' und η wie oben definiert sind und Xi eine nukleophile Abgangsgruppe, z. B. Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat, bedeutet. Diese Reaktionspartner werden im allgemeinen in im wesentlichen äquimolaren Mengen eingesetzt, obwohl ein 10-25%igei Überschuß des leicht verfügbaren Thiazolidin-2,4-dions bevorzugt wird, um die Reaktion innerhalb eines annehmbaren Zeitraums zur Vollständigkeit zu zwingen. Die Umsetzung wird in Gegenwart von reaktionsinertem Solvens wie z. B. Tetrahydrofuran durchgeführt, wobei vorweg das Thiazolidin-2,4-dion mit zwei Moläquivalenten einer starken Base, z. B. Butyllithium, umgesetzt wird, um das Dianion zu bilden. Die Salzbildung wird im allgemeinen bei verminderter Temperatur durchgeführt (z. B. -50⁰C bis -8O⁰C); die Reaktionspartner werden bei einer mittleren Temperatur vermischt, und die Umsetzung erfolgt bei einer erhöhten Temperatur (z. B. der Siedetemperatur der Reaktionsmischung), bis sie vollständig ist. Es wird den Fachleuten klar sein, daß dieses Verfahren nur dann bevorzugt ist, wenn in der Verbindung mit der Formel (III) keine anderen reaktiven Gruppen (zum Beispiel OH, CO) vorhanden sind. Deshalb werden, wenn WCHOH oder CO bedeutet, diese Gruppen im allgemeinen in geschützter Form vorliegen, wie oben besprochen.

Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umsetzen der Säure-Formen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Co-Solvens herstellen. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Pipe^azin und Trometharnin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Fällmittels isoliert. In vielen Fällen werden die Salze vorzugsweise durch Vermischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) hergestellt, wobei ein Solvens (z. B. Ethylacetat) verwendet wird, aus dem das gewünschte kationische Salz ausfällt oder aus dem es ansonsten durch Einengen und/oder Zugabe eines Fällmittels isoliert werden kann.

Die Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umsetzen der Verbindungen in Basenform mit der geeigneten Säure herstellen. Wenn das Salz ein solches einer einbasigen Säure (zum Beispiel das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat, das Acetat), die Hydrogen-Form einer zweihasigen Säure (zum Beispiel das Hydrogensulfat, das Succinat) oder die Dihydrogen-Form einer dreibasigen Säure (zum Beispiel das Dihydrogenphosphat, das Citrat) ist, werden mindestens ein Moläquivalent und gewöhnlich ein Molüberschuß der Säure eingesetzt. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, das Semisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werten, wird man im allgemeinen die geeigneten und exakten chemischen Äquivalente an Säure verwenden. Die freie Base und die Säure werden gewöhnlich in einem Co-Solvens vereinigt, aus dem das gewünschte Salz ausfällt oder aus dem es ansonsten durch Einengen und/oder Zugabe eines Fällmittels isoliert werden kann.

Thiazolidin-2,4-dion ist im Handel erhältlich. Die Aldehyde mit der Formel (II) werden mit Hilfe einer Vielzahl üblicher Vorfahren hergestellt; zum Beispiel durch milde Oxidation des entsprechenden primären Alkohols mit Reagentien wie z. B. Mangandioxid unter Bedingungen, die für die Herstellung von Aldehyden aus primären Alkoholen und Ketonen aus sekundären Alkoholen bekannt sind; Reaktion der entsprechenden Aralkylbromide mit n-Butyllithium und dann mit Ν,Ν-Dimethylformamid bei -8O⁰C bis -70⁰C, Umsetzung eines in geeigneter Weise 4-substituierten Benzaldehyds (oder entsprechenden Thiophen- oder Pyridin-Analogen) mit einem in geeigneter Weise substituierten heterocyclischen Derivat, um die Brückengruppe:

-(CH₂)„-W-

zu erzeugen.

Beispielsweise, wobei die Aldehydgruppe gewöhnlich in geschützter Form oder in Form eines Aldehyd-Vorläufers vorliegt:

-CH-X¹ + EtOCOCH₉CO- -CH₀CH₀CO-

² * (2) Säure - * *

. Base -CH₂X + CH₃CO- > -CH₂CH₂CO-

-CH₂CH₂MgBr + HCO

CHO + CH₃CO ^. -CH=CH-CO-

-CH₂CH₂CO-

-CH₂CH₂COOH > -CH₂CH₂CO

-CH₂CH₂CH₂Br

-CH₂CH₂CO- > -CH₂CH₂CHOH-

-CH₂CH₂CO- > -CH₂CH₂C=NOH-

-CH₂CH₂CHOH- > -CH₂CH₂CO-

-CH₂CH₂CHOH- > -CH₂CH=CH-

-CH₂CH₂CHOH- > -CH₂CH₂CH₂-

-CH₂CH=CH- > -CH₂CH₂CH₂-

Die Halogenide/Meoylate mit der Formel (III) sind ebenfalls nach konventionellen Verfahren erhältlich, zum Beispiel durch die Einwirkung eines geeigneten Reagens' (wie PBr₃, CH₃SO₂CI) auf den entsprechenden Alkohol, Halogenierung eines

entsprechenden Methylderivats und so weiter.

Es wird den Fachleuten weiterhin klar sein, daß die Synthese einer Verbindung mit der Formel (I) dadurch abgewandelt werden

kann, daß ein Vorläufer-Aldehyd (oder Mesylat/Halogenid) mit Thiazolidin-2,4-dion verknüpft werden kann, wobei die

Seitenkette in einer späteren Stufe durch eines der Syntheseverfahren für Aldehyde mit der Formel (II), die oben erläutert

wurden, vervollständigt wird.

Die vorliegenden Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich leicht für die klinische Anwendung als den Blutzucker oder das Cholesterin senkend wirkende Mittel anpassen. Die für diese vorgenannte klinische Anwendung benötigte Aktivität wird mit Hilfe

des Tests auf blutzuckersenkende Wirksamkeit in ob/ob-Mäusen durch das folgende Verfahren definiert:

Fünf bis acht Wochen alte C57 BL/6 Job/ob Mäuse (bezogen vom Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) wurden jeweils zu

fünft unter für die Tierhaltung üblichen Standardbedingungen in Käfigen untergebracht. Nach einem einwöchigen

Akklimatisierungszeitraum wurden die Tiere gewogen, und vor der Behandlung wurden durch eine Okular-Blutentnahme

25 Mikroliter Blut entnommen. Die Blutprobe wurde sofort mit Kochsalzlösung, die 2,5mg/ml Natriumfluorid und 2%

Natriumheparin enthielt, 1:5 verdünnt und zur Metabolit-Bestimmung auf Eis gehalten. Dann wurde den Tieren fünf Tage lang

,'äglich das Medikament (5-50mg/kg), eine Positivkontrolle (50mg/kg) Ciglitazon, US Patent 4.467.902, Sohda et al., Chem.

Pharm. Bull. Bd. 32, S.4460-4465, (1984), oder ein Träger verarbreicht. Alle Arzneistoffe wurden in einem Träger verabreicht, der

aus 0,25% Gew./Vol. Methyltellulose bestand. Am Tag 5 wurden die Tiere wieder gewogen, und über den okularen Weg wurde

ihnen zur Bestimmung der Blutmetaboliten Blut abgenommen. Die frisch gesammelten Proben wurden zwei Minuten lang bei

Raumtemperatur mit 10000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Glucose untersucht, zum Beispiel mit Hilfe des „ABA 200 Bichromatic Analyzer™", wobei das „A-gent™ glucose UV reagent system"" (Hexokinase-Methode) unter Verwendung von 20,

60 und 100mg/dl als Standards eingesetzt wurde. Die Plasmagfucose wurde dann nach der Gleichung

Plasmaglucose (mg/dl) = Probenwert χ 5 χ 1,67 = 8,35 χ ProDenwert

berechnet, wobei 5 der Verdünnungsfaktor und 1,67 die Anpassung an den Plasmahämatokrit bedeuten (wobei man annimmt,

daß der Hämatokrit 40% beträgt).

Die Tiere, denen das Vehikel verabreicht wurde, zeigen im wesentlichen unverändert erhöhte Blutglucose-Werte (zum Beispiel

250mg/dl), während die als Positivkontrollen dienenden Tiere erniedrigte Glucosewerte haben (z.B. 130mg/dl). Die Werte, die

bei den mit Testverbindungen behandelten Tieren auftreten, werden als % Ghjcose-Normalisierung ausgedrückt. Zum Beispiel

wird ein Glucosewert, der genauso hoch wie der in der Positivkontrolle ist, mit 100% bezeichnet.

Studien wie die unten beschriebenen zeigen, daß die Verbindungen mit der Forme! (I) die Senkung des Serum- Cholesterinspiegels in Säugern bewirken.

TM* ist ein eingetragenes Warenzeichen von Abbott Laboratories, Diagnostic Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030. • Eine Modinkation des Verfahrens von Richterich und Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101,860 (1971).

Weibliche Ratten (Stamm C57Br/cd J), bezogen von den Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, werden in einem Alter von 8-12 Wochen verwendet, und zwar nach 2-4 Wochen Akklimatisierung, während dessen sie freien Zugang zu Wasser und dem üblichen Laborfutter hatten. Die Tiere werden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen von 6-7 Tieren eingeteilt. Alle drei Gruppen werden auf eine Diät gesetzt, die 0,75% Cholesterin, 31 % Saccharose, 15,5% Stärke, 20% Casein, 17% Cellulose, 4,5% Maisöl, 5% Kokosnußöl, 0,25% Cholsäure, 4% Salze und 2% Vitamine enthält; 18 Tage lang dürfen sie davon nach Belieben fressen, und sie werden an den letzten fünf Tagen täglich um 9-11 Uhr vormittags durch orale Gabe behandelt, und zwar die Kontrollgruppe mit 5 ml/kg Träger (0,1%ige wäßrige Methylcellulose), und die Testgruppen mit der zu untersuchenden Verbindung in Dosisbereichen von 0,1 bis 10mg/kg/Tag im Träger. Nach dem vierten Tag der Verabreichung läßt man die Tiere über Nacht fasten, wobei man um 5 Uhr nachmittags beginnt. Am folgenden Morgen wird den Testgruppen eine fünfte und letzte Dosis der Verbindung verabreicht, und drei Stunden später werden die Tiere durch Decapitation getötet. Das Blut des Rumpfes wird gesammelt, und man läßt es gerinnen, und das Serum wird enzymatisch auf HDL-Cholesterin, LDL- und VLDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin analysiert, wobei ein Abbott VP Analyseautomat verwendet wird. Wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Basis der erzielten LDL- und VLDL-Cholesterinwerte, der Gesamtcholesterinwerte oder des Verhältnisses von LDL + VLDL/HDL beurteilt, so zeigen sie im allgemeinen vorteilhafte Ergebnisse bezüglich der Senkung der Cholesterinwerte.

Die vorliegenden Verbindungen mit der Formel (I) werden entweder auf oralem oder auf parenteralem Wege an Säuger einschließlich Menschen verabreicht. Die Verabreichung auf oralem Wege ist bevorzugt, da sie bequemer ist und die möglichen Schmerzen und Irritationen einer Injektion vermeidet. In Fällen jedoch, in denen der Patient die Medizin nicht schlucken kann oder in denen die Absorption nach der oralen Verabreichung beeinträchtigt ist, wie bei Krankheit oder anderen Abweichungen vom Normalzusfari J, es ist wesentlich, daß das Medikament parenteral verabreicht werden muß. Welcher Darreichungsweg auch beschriften wird, die Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise bei etwa 0,10 bis etwa 10mg/kg Körpergewicht pro Tag, die als Einzeldosis oder als geteilte Dosen verabreicht werden können. Die optimale Dosierung für den einzelnen Patienten, der behandelt wird, wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt werden, wobei man im allgemeinen anfänglich kleinere Dosen verabreicht und daraufhin Steigerungen vornimmt, um die am besten geeignete Dosierung zu ermitteln. Diese wird je nach der im einzelnen verwendeten Verbindung und mit der zu behandelnden Person schwanken.

Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparationen eingesetzt werden, die die Verbindung odar ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmitte; und sterile wäßrige ι »der organische Lösungen. Die aktive Verbindung wird in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge vorliegen, die ausreicht, um die im oben beschriebenen Bereich liegende erwünschte Dcsismengr bereitzustellen. So können die Verbindungen für die orale Verabreichunq mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zusammengegeben werden, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirups, Lösungen, Suspensionen und ähnliches bilden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Wunsch weitere Bestandtolle enthalten wie Aroma- und/oder Süßstoffe, Excipientien und ähnliches. Für die pare nterale Darreichung können die Verbindungen mit sioriien wäßrigon oder organischen Medien zusammengegeben werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol und ähnlichem wie auch wäßrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säure-Additionssalze der Verbindungen verwendet werden. Die ouf eine solche Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können intravenös, intraperitoneal, subcutan odcv intramuskulär verabreicht werden, wobei für Menschen die intramuskuläre Gabe bevorzugt ist.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Es sollte jedoch klar sein, daß die Erfindung nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist. Die in der vorliegenden Offenbaiung verwendete Nomenklatur basiert auf Rigaudy und Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Auflage 1979, Pergamon Press, New York 1979. Die Abkürzungen THF, DMF und DMSO stehen für Tetrahydrofuran, Dimethylformamid bzw. Dimelhylsulfoxid.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propionyl]phenyl-methylen]thiazolidin-2,4-dion 4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propionyl)benzaldehyd, was Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 4(16g,0,05mol), Thiazolidin-2,4-dion (11,7g, 0,10mol) und Piperidin (0,85g, 0,01 niol) wurden in 300ml absolutem Ethanol vereinigt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf O⁰C abgekühlt und langsam mit 600 ml Ether verdünnt, und nach einstündigem Rühren bei O⁰C wurde das Rohprodukt abfiltriert. Das Rohprodukt wurde mit 150 ml warmer Essigsäure (40-50⁰C) ausgerühn. Die gebildete Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ml btner verdünnt, und 14,2 g (71 %) Titelprodukt wurde durch Abfiltrieren isoliert; Smp. 224-225⁰C

Nach demselben Verfahren wurden

4-[3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl)benzaldehyd (1,55g, 4,65 mmol), 4-[3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolyPpropionyl]benzaldehyd (2,20g, 6mmol), 4-|3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propionyl)benzaldehyd (780 mg, 2,01 mmol), 4-[3-(5-Methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl)-benzaldehyd (470 mg, 1,45 mmol), 4-|3-(2-(4-Methylp!ienyl)-4-oxazolyl)propionyljbenzaldehyd (3,60g, 11,3mmol) bzw. 4-[3-(1,4-Dimethyl-2-phenyl-5-imidazolyl)propionyl]benzaldehyd (800mg, 2,4mmol) mit Thiazolidin-2,4-dion umgesetzt, wobei man erhielt:

5-[4-[3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyll-phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 560mg, Smp. 250-251⁰C, 5-|4-i3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolyl)propionyl)-phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 1,0g, Smp. 221-222⁰C, 5-[4-I3-(5-Methyl-2-(4-trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)-propionyl)phenylmethylen|thiazolidin-2,4-dio."i. 300 mg, Smp. 244-245°C,

5-[4-[3-(5-Methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]-phenylmethylen|thiazolidin-2,4-dion, 310mg, Smp.236-238'C, 5-|4-[3-(2-(4-Methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl|phenyl-methylen]thiazolidin-2,4-dion, 1,30g, Smp. 22O-223°C und 5-[4-[3-(1,4-Dimethyl-2-phenyl-5-imidazolyl)-propionylIphenylmethylen)thiazolidin-2,4-dion, 670mg.

Beispiele 2-8

5-[4-[3-(Substituierte)Propionyl]phenylmethylen]-thiazolidin-2,4-dione

Indem der substituierte Benzaldehyd des voranstehenden Beispiels durch ein Moläquivalent des entsprechend substituierten Benzaldehyds der Herstellungsbeispiele 5-11 ersetzt wurde, setzte man Thiazolidin-2,4-dion zu den folgenden weiteren Produkten um:

Nr.	Substituent	Ausbeute (%)	Smp. (⁰C)
2	2-Phenyl-4-ox i?olyl	55	228-230
3	2-(4-Methoxyph(jnyl)-5-methyl-4-oxazolyl	76	221-222
4	2-(2-Thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl	62	237-238
CJl	2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolyl	75	236-237
6	2-Cyclohexyl-5methyl-4-oxazolyl	46	Gummi³
7	2-Phenyl-4-thiazolyl	55	205-207
8	2-Phenyl-4-methyl-5-thiazolyl	35	208-210

(a) ¹H-NMR (DMSOd₆) delta (ppm) 1,2-2,0 (m, 10), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,3 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (d, 2H).

Beispiel 9

5-[4-[3-(5Methyl-2-phenyl-4oxazolyl)propionyl]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion Das Titelprodukt des Beispiels 1 (14,2g) wurde in 800ml THF in Gegenwart von 10g Pd/C in einem Paar-Schüttler unter 50psig bei, Raumtemperatur 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgel abfiltriert, wobei mit THF nachgewaschen wurde. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde zu einem Gummi eingeengt, welches durch Ausrühren mit 250 ml 1:1 Hexan:Ethylacetat zur Kristallisation gebracht wurde, und man erhielt 11,4g Ausbeute an umkristallisiertem Titelprodukt, Smp.

Anal. Berechnet für C₂₃H₁₈N₂O₄S:

C 65,70, H 4,79, N 6,66% Gefunden: C65,67, H 4,76, N 6,59%.

Nach demselben Verfahren wurden die weiteren Produkte des Beispiels 1 umgesatzt zu:

5-[4-[3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl]-benzyllthiazolidin-2,4-dion, 150mg aus 520mg, Smp 240-242°C, 5-|4-[3-(5-Methy!-2-(2-naphthyl)-4-oxazolyl)piOpionyl|-benzylIthiazolidin-2,4-dion, 635mg aus 900mg, Smp. 188-189⁰C, 5-|4-[3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)-propionyllbenzylIthiazolidin-2,4-dion, 95mg aus 250mg, Smp. 150-153⁰C und

5-[4-[3-(5-Methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]-benzyl)thiazolidin-2,4-dion, 180mg eines Öls aus 250 mg, durch Einwirkung von NaOCH₃ in Methanol, Abziehen des Solvens' und Wiederaufschlämmen des Rückstandes in Ethylacetat in das Natriumsalz überführt, 120mg, Smp. 225^CC (Zers.), und 5-[4-13-(2-(4-Methylphenyl)-4-oxazo!yl)propionyl]benzyl]-thiazolidin-2,4-dion, 301 mg aus 1,12g, Smp. 143-144⁰C.

Beispiele 10-18

5-i4-[3-(Substituiertes)Propiony!]benzyl]-thiazolidin-2,4-dione

[>em Verfahren des voranstehenden Beispiels folgend wurden die Produkte der Beispiele 2-8 in den folgenden zusätzlichen Produkte überführt:

Nr.	Substituent	Ausbeute (%)	Smp. ("C)
10	2-Phenyl-4-oxazolyl	80	151-155
11	2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl	63	173-174
12	2-(2-Thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl	82	157-158
13	2-(2-Furyl)-5-methyl-4-ox8zolyl	88	155-156
14	2-Cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolyl	50	190-195"
15	2-Phenyl-4-thiazolyl	60	139-142
16	2-Phenyl-4-methyl-5-thiazolyl	82	118-120

(a) In Form des Natriumsalzes, erhalten nach dem Verfahren des Boispiels 23 unten.

Beispiel 17

5-[4-t3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-1-hydroxypropyl]-benzyl]thiazolidin-2,4-dion Das Titelprodukt des Beispiel 9 (0,70g) wurde bei Raumtemperatur in 50ml Isopropanol suspendiert. NaBH₄ (0,15g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt; dieses wurde mit 50ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 200ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde unter Vervyendung von 1:1 Ethylacetat:Hexan - 1 % Essigsäure Chromatographien, was 0,32g des vorliegenden Titeprodukts ergab; Smp. 50-55°C, DC Rf 0,40 (1:1 Hexan:Ethylacetat- 2,5% Essigsäure¹. 0,28 (2:1 CH₂CI₂:Ether).

Beispiel 18 5-[[5-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-propionyl]-2-pyridyl]niethylen]thiazolidin-2,4-dion Zum Titelprodukt des Beispiel 17 (0,42g, 1,35mmol) in 2ml Ethanol wurde Thiazolidin-2,4-dion <0,315g, 2,7mmol) und 0,03ml Piperidin gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt, und man filtrierte 0,14g (25%) des vorliegenden Titelprodukts ab; Smp. 228-230T.

Beispiel 19

5[[b-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-1-hydroxypropyl]-2-pyridy!]methyl]thiazolidin-2,4-dion Zum Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (0,14g) in 20ml CH₃OH gab man 1%Na/Hg-Amalgam (10g) und ließ die Mischung 3 Stunden lang rühren. Die organische Phase wurde abdekantiert und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde in 10ml Wasser aufgenommen, der pH wurde mit 1N HCI auf 4,5 eingestellt, untl die Mischung wurde mit 3x 10ml CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand (130mg) wurde in 3:17 CH₃OHiCHCI₃ aufgenommen und durch ein Silicagel-Bett filtriert, wobei man mit demselben Solvenssystem eluierte. Man erhielt 92mg des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Schaums.

'H-NMR (CDCI₃) delta (ppm) 8,53 (d, J = 1,8Hz, 1 H), 7,95 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 2,2,8,1 Hz, 1 H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 4,91 (dd, J = 3,9,8,3Hz, 1 H), 4,83 (ddd, J = 1,4,3,8,10,2Hz, 1 H), 3,77 (ddd, J = 3,5, 3,5,16Hz, 1 H), 3,34 (ddd, J = 1,6. 9,8 16Hz, 1 H), 2,69 (m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,08 (m, 2H).

Nach dem gleichen Verfahren wurde 5-(4-[3-(1,4-Dimethyl-2-phenyl-5-imidazolyl)propionyl]phenylmethylenlthiazolidin-2,4-dion (480mg) in 5-[4-[1-Hydroxy-3-(1,4-dimethyl-2-phenyl-5-imidazolyl)propyl]banzyl|thiazolidin-2,4-dion, 166mg, überführt, das ¹H-NMR schließt ein: 7,6-7,1 (m, 9H), 5,30 (br s, 1H), 4,54 (t, 1 H), 4,15 (dd,1 H), 3,51 (s,3H), 3,40 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).

Beispiel 20

5-[[5-(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl-4-cixazoiy!)propyl)-2-thienyl]methylen]methylen]thiazolidin-2,4-dion Das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 23 (1,81 g, 4,1 mmol), Thiazolidin-2,4-dion (0,96g, 8,2mmol) und Piperidin (0,1 ml, 0,82mmol) wui ien in 40ml Ethanol zusammengegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß ei nitzt. Das Solvens wurde ι.τι Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in 40 mi Ethylacetat aufgenommen; die Mischung wurde mit 2x 25ml 0,5N HCI und3x 25ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvenr befreit, und ry.an erhielt 2,17g des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Öls, DC Rf 0,35 (CHCI₅).

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden 5-(1-(Di 9thyl-t-butylsilyloxy)-3-(substituiertes-4-oxazolyl)propyl)-thiophen-2-carbaldehyde:

Oxazol-Substituent(en)

2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl 2-(4-Trifluormethyl)phenyl 2-(4-Trifluormethyl)phenyl-5-methyl

Menge

2,80 g, 6,25 mmol 650 mg, 1,3 mmol 6,83 g, 13,4 mmol

wie folgt in die entsprechenden 5[[5-(1-(Dimethyl-t-butyl-silyloxy)-3-(substituiertes-4-oxazolyl)propyl)-2-thionyl]methylen]thiazolidin-2,4-dione umgewandelt:

Oxazol-Substituent

2(4-Chlorphenyl)-5-methyl 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl-5-methyi

Meng« 3,46 g 700 mg 8,10g

DCRf

0,45 (1:3 EthylacetaCHexan) 0,35 (1:4 Ethylacetat:Hexa r 0,30(1.4 Ethylacetat:Hexan)

Beispiel 21

5-|[5(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)Dropyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (2,17g, 4.0mmol) und 1,2% Na/Hg-Amalgam (40g) wurden mit Methanol (100ml) zusammengegeben, und die Mischung wurde ?,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abdekantiert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches in 50ml Wasser suspendiert wurde; die Suspension wurde mit 6 N HCI auf pH 2 angesäuert und mit 3x 50ml CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, wobei man 1,56g des Titelprodukts in Form eines Öls erhielt; DC Rf 0,60 (1:19 CH₃OH-CHCI₃). Andere Produkte des voranstehenoan Beispiels wurden wie folgt in 5-||5-(1-(Dimethv.-t-b'jtylsilyloxy)-3-(substituiertes·-.' oxazolyl)propyl)-2-thienyl|methyllthiazolidin-2,4-dione überführt, wobei teilweise aromatisches Cl verloren ging und gleichzeitig CF₃-Gru;)pen in CH₃-Gruppen umgewandelt wurden:

Oxazol-Substitufint(en) 2-(4-Chlorphenyl)-5-metr yl und 2-Phenyl-5-methyl(1:1) 2-(4-Methylphenyl) 2-(4-Methylphgenyl-5-methyl

2,80 g aus 3,41g, Öl 360 mg aus 755 mg, Öl 4,76 g aus 7,38 g, Öl

Beispiel 22

5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propyl)-2-thlenyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (1,28g), 6N HCI (50 ml) und THF (50 ml) wurden zusammengegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH wurde mit gesättigter NaHCOj auf 3 eingestellt, und die Mischung wurde mit 3* 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 x 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 4 mm-Platte aus Silicagel chromatographiert, wobei 1:9 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde und das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,1 eluiert wurde; man erhielt 0,51 g des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Öls, DC Rf 0,2 (1 .Ί9 CH₃OH:CHCI₃).

Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des vorangstehenden Beispiels wie folgt in die entsprechenden 5-[[5-(1-Hydroxy-3-(substituiertes-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyllmethyl]thiazolidin-2,4-dione überführt:

Oxazol-Substituent(en) Menge 2-(4-Chlorphenyl)-5-m3thy! und

2-Phenyl-5-methyl (1:1) 1,36 mg aus 2,79 g*

2-(4-Methylphenyl) 3,70 g aus 4,74 g^b

2-(4-Methylphenyl-5-methyl 260 mg aus 800 mg'

a DCRfO,55(1:1Ethylacetat:Hexan> b DC Rf 0,25 (1:3 Ethylacetat:Hexan)

Nach dem gleichen Verfahren wurde die entsprechende Dimethyl-t-butylsilylether-Verbindung des Beispiels 19 (600mg, 0,99mmol) in5-[[5-(1-Hydroxy-3-(5-methyl-2-(4-trifluormethyl)-phenyl)-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl|methylenlthiazolidin-2,4-dion überführt, 250mg, DC Rf 0,2 (1:3 Ethylacetat:Hexan).

Beispiel 23 Natriumsalz von 5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (169 mg, 0,40 mmol) wurde in 5ml Ether gelöst. Natrium-2-ethylhexanoat (69 mg, 0,41 mmol) wurde zugesetzt. Die sich bildende Suspension wurde gerührt, während ausreichend Ethylacetat (5 ml) zugesetzt wurde, um Auflösung zu erreichen. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 63 mg des vorliegenden Titelprodukts mittels Abfiltrieren isoliert, Smp. 206-210 ⁰C.

Baispiel 24

5[[5-(3-(2-Phenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propionyl)-thi8nyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion Zum Titelprodukt des Beispiels 22 (0,16g, 0,37mmol), gelöst in CH₂CI₂ (10ml), gab man Pyridiniumdichromat (281 mg, 0.75 mmol). Nachdem man über Nacht rühren ließ, setzte man Kieselgel (3g) und Ether (40 ml) zu, filtrierte die Mischung über ein Kieselgel-Bett und wusch mit Ether nach. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 2mm Silicagel-Platte chromatographiert, wobei man Gradientenelution mit 1:19 bis 1:1 Ethylacetat:Hexan anwandte und die als vierte eluierte Bande das gewünschte Produkt war. Das vorliegende Titelprodukt (110mg) wurde in Form eines weißen Feststoffs gewonnen und aus Ethylacetat/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 88mg gereinigtes Titelprodukt erhielt; Smp. 164-166°C.

Anal, berechnet für C₂|HieN₂O₄S₂:

C 59,14, H 4,25, N 6,57% Gefunden: C58,89, H 4,23, N6,30%

Nach dom gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des Beispiels 22 wie folgt in die entsprechenden 5-[|5-(3-substituiertes-4-Oxazolyl)propionyl)thieriylJmethyl]thiazolidin-2,4-dione umgewandelt:

Oxazol-Substituent(en)	Menge	Smp. (⁰C)
2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl und	550 mg aus	147-149
2-Phenyl-5-methyl(1:1)	1,36 g
2-(4-Methylphenyl)	40 mg aus	151-153
	80 mg
2-(4-Methylphenyl)-5-methyl	1,36gaus	158-160
	1,45 g

und 5-|[5-3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propionyl)-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dioi), 80mg aus 240mg, Smp. 171-175T.

Beispiel 25

Kaliumsalz von 5-[4-(3-(2-Furyl)-2-propenoyl)benzy|)-(hiazolidin-2,4-dion

Kalium-t-butoxid (123 mg, 1,1 mmol) wurde unter Rühren in 10 ml Ethanol gelöst. 5-(4-Acetylbenzyl)thiazolidin-2,4-dion (249 mg, 1,0mmol) wurde zugesetzt, und dio Mischung wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt, worauf 2-F jrfural (106mg, 1.1 mmol) zugesetzt und die gebildete Suspension turn Rückfluß erhitzt wurde. Nach 20 Minuten begann Produkt auszufalle, ι. Nach einstündigem Rückflußerhitzen wurde dio Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und 182 mg Titelproduki wurden isoliert, indem sie abfiltriert und mit Ether gewasc!.er> wurden; Smp. 270-275⁰C (Zers.), DC Rf 0,5 (1:1 Ethylacetat:Hexan/5% Essigsäure).

Beispiel 26

5-[4-(3(2-Furyl)propiony!)benzyl]thiazolidln-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (420 mg) und 10%Pd/C (420 mg) wurden in 40 ml Methanol zusammengegeben, und die Mischung wurde in einem Paar-Schüttler unter 50psig 4 Stunden lang hydriert. Nach diesem Zeitraum zeigte die DC, daß die Ausgangssubstanz unter Umwandlung zum gewünschten Produkt (Rf 0,8 im DC-System des voranstehenden Beispiels) verbraucht war. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit CH₂CI₂ gewaschen. Das mit der Waschlauge vereinigte Filtrat wurde vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde über 30g Silicagel chromatographiert, wobei 1:1 Ethylacetat:

Hexan/2,5% Essigsäure als Elutionsmittel verwendet wurden und die Chromatographie mittels DC verfolgt wurde; man erhielt 127mg des obigen Titelprodukts in Form eines Gummis, das die vorstehenden DC-Eigenschaften besaß.

Beispiel 27 Natriumsalz von 5-[4-(3-(2-Furyl)propionyl)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (127 mg, 0,47 mmol) wurde unter Erwärmen in 2 ml Ethylacetat gelöst. Natrium-2-ethylhexanoat (79mg, 0,47 mmol), getrennt gelöst in 2ml Ethylacetat, wurde zugegeben. Das obige Titelprodukt (90mg) trennte sich in Form eines weißen Feststoffs ab und wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen; Smp. 265-270°C (Zers.).

Beispiel 28 5-[4(3-(1-Hydroxy-3-(2-pyridyl)propyl)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion

Eine Mischung aus 4-[3-(2-Pyridyl)propionyl)benzaldehyd (345mg, 1,44mmol), Thiazolidin-2,4-dion (210mg, 1,8mmol) und Natriumacetat (300 mg, 3,6 mmol) wurde 30 Minuten lang auf 14O⁰C erhitzt. Die entstandene Masse wurde abgekühlt, aufgebrochen und mit Wasser ausgerührt, und die Zwischenverbindung 5-[4-(3-(2-Pyridyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion wurde abfiltriert. Dieses Zwischenprodukt wurde in Methanol (15ml) gelöst und mit 3%igem Natriumamalgam (3g) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde abdekantiert, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit 1N HCI neutralisiert und sodann mit Ethylacetat (3 χ 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographis (DichlormethaniMethanol, 15:1) gereingt und in Form eines gelben Feststoffs gewonnen (60mg, 12%).

Hochaufl.MSberechnetfürC,₈H,9N2O₃S: 343,1116 Gefunden: 343,1055

Beispiel 29

5-[4-[3-(5Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-propenyl]benzyl]-thiazolidiM-2,4-dion Eine Lösung des Titelprodukts des Beispiels 17 (0,25g) in 3ml F₃CCOOH wurde 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von CH₂CI₂ICH₃OH 30:1 als Elutionsmittel blitzchromatographiert, wobei man 225mg (94%) des obigen Titelprodukts erhielt; Smp. 55-57⁰C.

Beispiel 30

5-[4-(3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propyl)benzyl]-thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (225mg) wurde in 25ml Ethylacetat über 225mg Pd/C 18 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgel abfiltriert, das Fütrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von 3:2 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel blitzchromatographiert, wobei 130mg (57%) der obigen Titelverbindung in Form eines Öls anfielen: 'H-NMR (300MHz, CDCI₃) delta (ppm) 1,96 (quint, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3H), 2,49 (t, J = 7,6Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,7Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 14,1,9,7Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 14,1,4,0Hz, 1 H), 4,47 (dd, J = 9,9,4,0Hz, 1 H), 7,11 (AB, J = 8,5Hz, 2H), 7,15 (AB, J = 8,6Hz, 2 H), 7,37-7,42 (m, 3H), 7,94-7,97 (m, 2H), 8,64 (br, 1 H).

Beispiel 31 5-[4-(3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)-1-oximinopropyl)-benzyl]thiazolidin-2,4-d!on Das Titelprodukt aus Bmspiel 9 (0,10g, 0,238mmol), Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,041 g, 0,595mmol) und 2ml Pyridin wurden in 3ml Ethanol zusammengegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde in 7,5ml Ethtylacetat aufgenommen, mit 5ml kalter 18%iper HCI und dann mit 5ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, wobei man 0,086g des obigen Titelprodukts in Form eines weißen Feststoffs erhielt; Smp. 202-205⁰C, DC Rf 0,53 (1:1 Hexan:Ethyiacetat)

Beispiel 32

5-{4-(3-(5-Methyl-2-phe'nyl-4-oxazolyl)-1-methoxyimino)-propyl)benzyl]thlazolidin-2,4-dion Dem Verfahren des vorstehenden Beispiels folgend, wobei man jedoch das Hydroxylamin-Hydrochlorid durch 0,05g Methoxylamin ersetzte, wurde das Titelprodukt des Beispiels 9 (0,100g, 0,238mmol) in 0,090g des obigen Titelprodukts überführt, das durch Umkristallisieren aus Ethylacetat und Hexan weiter gereinigt wurde; Smp. 133-140°C.

Hersteilungsbeispiel 1

1-[4-(Diethoxymethyl)phenyl]ethanol

4-(Diethoxymethyl)benzaldehyd (104g, 0,5mol) wurde in 300ml Ether gelöst, und die gebildete Lösung wurde in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -75°C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wurde Methyllithium (390ml, 1,4M in Ether, 0,55mol) in einer Geschwindigkeit zugesetzt, bei der die Temperatur unterhalb von -6O⁰C verblieb. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang rühren, goß sie auf 500 ml Eis und Wasser, ließ 10 Minuten lang rühren und trennte dann die Phase. Die wäßrige Phase wurde mit 500ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit jeweils 500 ml Wasser und dann Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei man 110-111 g (98-100%) des obigett Titelprodukts in Form eines viskosen, hellgelben Öls erhielt.

Herstellungsbeispiel 2 4-(Diethoxymethyl)acetophenon

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (223g, 1,0mol) und MnO₂ (480g, 5,5mol) wurden in 2,5 Litern Toluol zusammengegeben, und die entstandene dunkle Suspension wurde unter kräftigem Rühren 18 Stunden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Filtrieren über Kieselgel geklärt, wobei mit Ethylacetat nachgewaschen wurde. Das mit der Waschlauge vereinigte Filtrat wurde im Vakuum vom Solvens befreit, wobei man 196g rohes Titelprodukt in Form eines hellgelben Sirups erhielt. Das letztgenannte wurde destilliert, wobei 134g (60%) des vorliegenden, gereinigten Titelprodukts anfielen, Sdp. 113-115⁰C bei 0,2-0,7mm (Kolbentemperatur 155-157⁰C).

Herstellungsbeispiel 3

2-[4-(Diethoxymeti.yl)benzoyl]essigs8ureethylester

Ether (400ml) wurde a;if 0-5°C gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurden NaH (97%, 32,4g, 1,35mol) und sofort darauf Diethylcarbonat (95,6g, 0,81 mol) zugesetzt. Nach 25minütigem Rühren wurde innerhalb eines Zeitraums von 25 Minuten bei Raumtemperatur eine Mischung des Titelprodukts des voranstehenden Beispiels (120g, 0,54mol) und 1 ml absolutes Ethanol in 300ml Ether zugesetzt, wobei weiterhin kräftig gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam bis zum Sieden erhitzt und 6 Stunden lang rückflußgekocht. Die f'oaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam in eine Mischung aus 500ml 10%iger HCI und 500ml Ether gegossen, die vorher auf 0⁰C abgekühlt worden war. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 500ml frischem Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500ml Wasser und dann mit 500 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 158g (99%) des obigen Titelprodukts in Form eines viskosen Öls anfielen.

Herstellungsbeispiel 4

4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyi)proplonyl]benzaldehyd

Natriumhydrid (3,4g, 0,14mol) wurde mit 250ml THF vereinigt und auf 0⁰C gekühlt. Unter RührGn wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (41,5g, 0,14mol) in 250ml THF portionsweise über eine halbe Stunde hinweg zugesetzt, wobei man die Temperatur unterhalb von 25°C beließ. Nach weiterem halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)methylchlorid (25,8g, 0,125mol) zugesetzt, und die Mischung wurde 48 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei man das erwartete Zwischenprodukt erhielt. Die Gesamtmenge dos Zwischenprodukts wurde in einer Mischung aus 360ml Essigsäure und 90ml konzentrierter HCI aufgenommen,und die Mischung wurde 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 600ml Wasser verdünnt und mit 2x 1 Liter 1:1 Ethylacetat:Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit jeweils 1 Liter Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde über Silicagel blitzchromatographiert, wobei 1:19 Ether:CHCI₃ als Elutionsmittel diente. Man erhielt 34g (85%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte; Smp. 76-8O⁰C.

Herstellungsbeispiele 5-11 4-[3-{^<*ubstituiertes)Propionyl]benzaldehyde

Nach dem Verfahren des voranstehenden Beispiels, wobei (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)methylchlorid gegen jeweils sin Moläquivalent des entsprechend substituierten (Oxazolyl)-methyl- oder (Thiazolyl)methylchlorids ausgetauscht wurde, wurde das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 3 in die folgenden weiteren Produkte überführt:

Nr. Substituent

5 2-Phenyl-4-oxazolyl

6 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl

7 2-(2-Thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl

8 2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolyl

9 2-Cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolyl

10 2-Phenyl-4-thiazolyl

11 2-Phenyl-4-methyl-5-thiazolyl

Herstellungsbeispiel 12

2-(Dimethyl-t-butylsilyloxymethyl)pyridin-5-carbonsäuremethyloster

Zu 2-(Hydroxymethyl)pyridin-5-carbonsäuremethylester (0,77g, 4,61 mmol) in 10ml DMF gab man Dimethyl-t-butylsilylchlorid (0,77 g 1,1 Äquivalente) und Imidazol (0,47g, 1,5 Äquivalente). Nach einer Stunde wurde die Mischung in 30 ml Wasser gegossen und mit 3x 20ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereingt, mit 2x 20ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 1,32g (100%) des obigen Titelprodukts anfielen.

Herstellungsbeispiel 13

3-[2-(Dimethyl-t-butylsilyloxymethyl)-5-pyridyf]-3-oxoproplonsäure-t-butylester n-Butyllithium (4,75ml, 2,OM in Hexan, 9,5mmol) und Diisopropylamin (1,36ml, 9,7mmol) wurden in 10ml THF bei -78T vereinigt, auf Raumtemperatur erwärmt und wieder auf -78⁰C abgekühlt, und zu diesem Zeitpunkt wurde Essigsäure-tbutylester (1,28ml, 9,5mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -78⁰C15 Minuten lang gerührt, um das Enol-Lithiumsalz des Essigsaure-t-butylesters zu bilden. Das gesamte Produkt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (4,61 mmol) in 5ml THF wurde zu der kalten Lösung des tnol-Salzes gegeben. Nach Aufwärmen und zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 50 ml Wasser gegossen, um die Reaktion zu beenden, und mit 4x 20ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vt η Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 4-mm-Platte auf Silicagel chromatographiert, wobei 3:7 EtherHexan als Elulionsmittel diente. Man erhielt 0,94g (56%) des obigen Titelprodukts.

Ausbeute	Smp.
(%)	(⁰O
65	Öl
38	78-80
70	Gummi
35	98-100
29	Gummi
41	101-104
29	Gummi

Herstellungsbeispiel 14 2-[(DimethyE-t-butylsilyloxy)methyl]-5-[3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-2-(t-butoxycarbonyl)propionyl]pyridin Natriumhydrid (107mg, 60%ig in Öl, 2,68mmol) wurde mit 3x 3ml Hexan gewaschen und dann mit 5ml trockenem DMF zusammengegeben. Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,89g, 2,44mmol) in 4ml DMF wurde innerhalb von 2 Minuten zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang und bei 5O⁰C 5 Minuten lang gerührt, um das als Zwischenprodukt auftretende ß-Ketoester-Anion zu bilden. Bei 50°C wurde (2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)methylchlorid (0,506g, 2,44mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde bei 70⁰C 3 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt, in 50ml Wasser gegossen und mit 3x 30ml Ethylcetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2χ 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 4-mm-Silicagel-Platte c!iromatographiert, wobei 2:3 EthenHexan als Elutionsmittel diente. Man erhielt 0,71 g (54%) des obigen Titelprodukts.

Dieses Herstellungsverfahrens wurde im auf das 4,76fache vergrößerten Maßstab ohne Chromatographie wiederholt, wobei man 6,43g (100%) des obigen Titelprodukts erhielt.

Herstellungsbeispiel 15

2-[(Dimethyl-t-butylsilyloxy)methyl]5-[3-(2-phenyl-S-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (6,43g) wurde mit 50ml CH₂CI₂ zusammengegeben, 50ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit 250ml gesättigter NaHCO₃ zusammengegeben und mit 3x 250ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1 χ 250ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 4,58g Rohprodukt anfielen. Dieses wurde mit 1:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und ergab dabei 2,53g (48%) an gereinigtem Titelprodukt.

Herstellungsbeispiel 16

5-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin-2-methanol

Das Tftelprodukt des voranstehenden Beispiels (2,53g) in 50ml THF wurde mit 50ml 1N HCI verdünnt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das THF im Vakuum abgezogen, und der wäßrige Rückstand wurde im NaHCO₃ neutralisiert und mit 3x 100ml Ethylacetat extiahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2x 50ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit (am Ende bei 50°C unter Hochvakuum, um als Nebenprodukt eventuell noch vorliegenden Silylalkohol zu entfernen), was 1,8g (97%) des obigen Titelproduks in Form eines Feststoffs ergab, Smp. 97-99⁰C.

Herstellungsbeispiel 17

5-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin-2-carbaldehyd

CH₂CI₂ (2,5ml) und Oxalylchlorid (0,075ml, 1,10mmol) wurden zusammengegeben und auf -6O⁰C gekühlt. DMSO (0,17ml, 2,40mmol) in 1 ml CH₂CI₂ wurde unterhalb eines Zeitraums von 5 Minuten hinzugetropft, und die Mischung wurde unter Rühren auf -60°C gehalten. Nach 1 Minute wurde das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,32g, 1,00mmol) in 1ml CH₂CI₂ über 2 Minuten hinweg zugegeben, und man ließ weiterhin 15 Minuten lang bei -60X rühren, und nach Ende dieses Zeitraums gab man Triethylamin (0,70 ml) hinzu. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und in 20 ml Wasser gegossen, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ix 20 ml CH₂CI₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, was 0,34g des Rohprodukts in Form eines braunen Öls ergab. Die Reaktion wurde in größerem Maßstab wiederholt, wobei 0,24ml Oxalylchlorid in 8ml CH₂CI₂,0,55ml DMSO in 3ml CH₂CI₂,1,04g Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels in 3ml CH₂CI₂ und 2,26 ml Triethylamin verwendet wurden, und es fielen weitere 1,21 g Rohprodukt an. Die Rohprodukte wurden zusammengegeben und auf einer 4-mm-Silicagel-Platte chromatographiert, wobei man 0,44g (32%) des obigen Titelprodukts erhielt, das wegen seiner schlechten Stabilität sofort weiterverwendet wurde,

Herstellungsbeispiel 18

3(5-Brom-2-thienyl)-3-oxoproplonsäuremethylester

Natriumhydrid (1,95g einer 60%igen Dispersion in Öl, 0,045mol), Dimethylcarbonat (50ml) und THF (40ml) wurden in einen in der Flamme getrockneten Kolben gegeben, der mit Rührer und Tropftrichter versehen war. 2-Acetyl-5-bromthiophen (5.0g, 0,024mol) in 20ml THF wurde tropfenweise zugesetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, dann in 250ml Wasser gegossen, mit 1 N HCI auf pH 2,0 angesäuert und mit 3x 200 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, wobei 6,4g (99%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls anfielen; DC Rf 0,42 (CHCI₃).

Herstellungsbeispiel 19

3-(5-Brom-2-thienyl7-3-oxo-2-[(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)methyl]propionsäuremethylester Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (4,43g, 0,0168mol) in 15ml DMF wurde tropfenweise unter Rühren zu NaH (0,74g einer 60%igen Dispersion in Öl, vor dem Einsatz mit Hexan gewaschen, 0,0185mol) in 15ml DMF gegeben. Man bemerkte kräftige ^-Entwicklung. Nach 0,75stündigem Rühren bei Raumtemperatur, als die H₂-Entwicklung aufgehört hatte, wurde (2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)methylchlorid (3,5g, 0,0168 mol) auf einmal zugesetzt, und die entstandende Mischung wurde 18 Stunden lang auf 70°C erhitzt, abgekühlt, mit 60ml Wasser verdünnt, mit 1 N HCI auf pH 3 angesäuert und mit3x 90ml 1:1 Ether.Elhylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, wobei 6,89g des obigen Titelprodukts anfielen, welches ein dunkel gefärbtes Öl mit ausreichender Reinheit war, um direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden zu können. Nach Bedarf wurde das Produkt mittels Silicagel-Chromatographie gereingigt, wobei man 1:19 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel verwendete, um höhergradig gereinigtes Titelprodukt in Form eines hell gefärbten Öls herzustellen.

Herstellungsbeispiel 20 5-Brom-2-[3-(2-phenyl-S-methyl-4-oxazolyl)propionyl]thiophen

Zum Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (6,64g, 0,0153mol) in einer 1:1 Mischung von CH₃OH:THF (250ml) wurde 1 N NaOH (125ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Zwischenprodukt 3-(5-Brom- 2-thienyl)-3-oxo-2-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-propionsäure entstand. Die Mischung wurde mit 10%iger HCI (125ml) stark sauer gemacht. Die angesäuerte Mischung wurde weitere 4 Stunden gerührt und dann mit 3x 400ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, wobei 4,7g (82%) des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Öls anfielen; DC Rf 0,55 (CHCI₃).

Herstellungsbeispiel 21

5-Brom-2-[1-!iydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-propyl]thiophen

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,25g, 0,66 mmol) und NaBH₄ (9 mg, 0,22 mmol) wurden in 5 ml Ethanol zusammengegeben und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in 5ml Wasser gelöst, und die Mischung wurde mit 1 N l· Cl auf pH 2 angesäuert und mit3x 5ml CHCI₃ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, wobei man 0,18g (73%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls erhielt; DC Rf 0,20 (CHCI₃), 0,40 (1:19 Ethylacetat:Hexan).

Herstellungsbeispiel 22

5-Brom-2-[1-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]thiophen Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,47g, 1,24mmol), Imidazol (0,21g, 3,12mmol) und Dimethyl-tbutylsilylchlorid (0,24g, 1,56mmol) wurden mit 10ml trockenem DMF zusammengegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann in 50ml gesättigtes NaHCO₃ gegossen und mit 3x 60ml Hexan extrahiert.

Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2x 50ml 5%iger HCI und 1 χ 50ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und vom Solvens befreit, wobei man 0,22g (36%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls erhielt; DC Rf 0,75 (1:19 Ethylacetat:Hexan).

Hersteilungsbeispiel 23

5-[1-(Dlmethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5methyl-4-oxazolyl)propyl]thiophen-2-carbaldehyd Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,22g, 0,45mmol), gelöst in 10ml THF, wurde auf -78⁰C gekühlt. n-Butyllithium (0,25ml, 2M in Hexan; 0,49mmol) wurde mit Hilfe einer Spritze zugesetzt, und die gebildete Mischung wurde 20 Minutenlang bei -78°C gerührt. Man gab DMF (0,3 ml) hinzu und ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und 15 Minuten lang rühren, dann joß man sie in 25ml Wasser und extrahierte mit 3x 30ml Ether. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 0,17g (85%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls anfielen.

Hersteilungsbeispiel 24

5-(4-Acetylbenzyl)thiazolidin-2,4-dion

Eine Lösung aus 3-(4-Acetylphenyl)-2-brompropansäure (87g, 0,32moi, hergestellt nach Cleland, Org. Synth. Bd.61, S. 1,1971) und Thioharnstoff (48,7g, 0,64mol) in Sulfolan (100ml) wurde 5 Stunden lang auf 105-11O⁰C erhitzt. Zu dieser Misuiung gab man eine 2N HCI-Lösung (162ml), und die gebildete Lösung wurde über Nacht auf 105-11O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde das obige Titelprodukt isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (75g, 94%) Smp. 171 bis

Herstellungsbeispiel 25 4-[3-(2-Pyridyl)-2-propenoyl)benzaldehyd-Dlethylacetal

Eine Lösung aus 4-(Diethoxymethyl) acetophenon (1 g, 4,5mmol) und 2-Pyridincarbaldehyd (0,64ml, 6,75mmol) in Methanol (20ml) und 1 N NaOH (13,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (30ml) verdünnt und mit Ether (2x 20ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mit Hilfe von Blitzchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt und in Form eines Öls isoliert (0,78g, 56%).

Herstellungsbeispiel 26 4-[3-(2-Pyridyl)propionyl]b<jnzaldehyd

Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,78g, 2,5mmol) in Ethanol (50ml), die 10%iges Palladium auf Kohle (80mg) enthielt, wurde in einer Parr-Apparatur unter 50psig 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt.

Das entstandene Öl wurde in THF (10ml) und 1 N HCI (5ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit 1 N NaOH (5ml) neutralisiert, mit Wasser (10ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3x 15ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (15ml) und Salzlösung (15ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das obige Titelprodukt in Form eines Öls anfiel (345mg, 58%).

Claims

Patentansprüche:

worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt,

V -CH=CH--N=CH₁-CH=N oder S ist,

W CH₂, CHOH, CO, C= NOR oder CH=CH bedeutet,
X S, O, NR\-CH=N-oder-N=CH bedeutet,

Y CH oder N ist,

Z Wasserstoff, (C,-C₇)-Alkyl, (Cr-Cyj-Cycloalkyl,

Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit identischen
oder unterschiedlichen Gruppen, ist, die (C₁-C₃J-AIkYl, Trifluormethyl, (Ci-C3>-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom sind,

Z¹ Wasserstoff oder (C₁-Ca)-AIkYl ist,

R und R¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und

η 1,2 oder 3 ist,

eines pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hiervon oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Säure-Additionssalzes hiervon, sofern die Verbindung ein basisches Stickstoffatom besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

(a) sofern die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, das Kondensieren von Thiazolidin-2,4-dion mit einem Aldehyd mit der Formel

^A\

(CH₂)

welcher, sofern W CHOH ist, fakultativ in der geschützten Form eines Silylethers vorliegt,

(b) sofern die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt, das Reduzieren einer bereits gebildeten
Verbindung mit der r'ormel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt,

(c) sofern die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt, das Umsetzen von Thiazolidin-2,4-dion mit einer Verbindung mit der Formel

^iCVn

worin X¹ eine nukleophile Abgangsgruppe wie Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat bedeutet, und, auf Wunsch:

(d) das Überführen einer bereits gebildeten Verbindung mit der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz,

(e) das Überführen einer bereits gebildeten Verbindung mit der Formel (I), die ein basisches Stickstoffatom enthält, in ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz,

(f) Reduzieren einer bereits gebildeten Verbindung mit der Formel (I), worin W CO oder CHOH ist, zu einer Verbindung mit der Formel (I), worin W CHOH oder CH₂ ist,

(g) Oxidieren einer bereits gebildeten Verbindung mit der Formel (I), worin W CHOH ist, zu einer Verbindung mit der Formel (I), worin W CO ist,

(h) Dehydratisieren einer bereits gebildeten Verbindung mit der Formel (I), worin W CHOH bedeutet und η 2 oder 3 ist, zu einer Verbindung mit der Formel (I), worin W CH=CH ist und η 1 oder 2 ist, oder (i) Umsetzen einer bereits gebildeten Verbindung mit der Formel (I), worin W CO bedeutet, mit H₂NOR, wobei eine Verbindung mit der Formel (I) gebildet wird, worin W C=NOR bedeutet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt und W CO oder CHOH bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß V-CH=N-oder S bedeutet und η gleich 2 ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X O bedeutet und Y N bedeutet, wodurch eine Oxazol-4-yl-Gruppe gebildet wird, Z (2-Thienyl), (2-Furyl), Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist und Z¹ 5-Mefhyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß V-CH=N-oder S ist undZ2-Phenyl • bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V-CH=CH-ist, WCO darstellt und Z 2-(2-Furyl), 2-Phenyl, 2-(4-Methylphenyl) oder2-(2-Naphthyl) bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X O oder S bedeutet und Y N bedeutet, wodurch eine Oxazol-5-yl-Gruppe, eine Thiazol-4-yl-Gruppe oder eine Thiazol-5-yl-Gruppe gebildet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X-CH=N-bedeutet und YCH ist, wodurch eine Pyrid-2-yl-Gruppe gebildet wird, oder X O bedeutet und Y CH bedeutet, wodurch eine Fur-2-yl-Gruppe gebildet wird.