CZ285957B6 - Thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents

Thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ285957B6
CZ285957B6 CS891439A CS143989A CZ285957B6 CZ 285957 B6 CZ285957 B6 CZ 285957B6 CS 891439 A CS891439 A CS 891439A CS 143989 A CS143989 A CS 143989A CZ 285957 B6 CZ285957 B6 CZ 285957B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
methyl
phenyl
compound
symbols
Prior art date
Application number
CS891439A
Other languages
English (en)
Inventor
David Alan Clark
Steven Wayne Goldstein
Bernard Hulin
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ143989A3 publication Critical patent/CZ143989A3/cs
Publication of CZ285957B6 publication Critical patent/CZ285957B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Thiadiazolidindionové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená V skupiny -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo S; W znamená CH.sub.2.n., CHOH, CO, C=NOR nebo CH=CH; X je S, O, NR.sup.1.n., -CH=N nebo -N=CH-; Y znamená CH nebo N; Z má specifický význam; Z.sup.1.n. zmanená vodík nebo C.sub.1-3.n. alkylovou skupinu; R a R.sup.1.n. každý nezávisle představuje vodík nebo methylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3, přičemž přerušovaná čára znamená, případně přítomnou vazbu. Tyto látky představují hypoglykemická a hypocholesterolemická činidla, přičemž je jich možno použít pro tato účely buďto jako samostatné látky nebo ve formě farmaceutických prostředků. Do rozsahu řešení rovněž náleží postup přípravy těchto sloučenin. ŕ

Description

Vynález se týká thiazolidindionových derivátů dále uvedeného obecného vzorce I a způsobu přípravy těchto sloučenin. Konkrétně je možno uvést, že se vynález týká určitých thiazolidindionových derivátů, které je možno používat jako hypoglykemická a hypocholesterolemická činidla.
Dosavadní stav techniky
I přes historicky významný objem inzulínu a jeho následné dalekosáhlé používání k léčbě diabetů a přes pozdější objevení a používání sulfonylmočovin (například chloropropamidu, tolbutamidu, acetohexamidu, tolazamidu) a biguanidových sloučenin (například phenforminu) jako orálně aplikovatelných hypoglykemicky působících látek, je léčba diabetů stále neuspokojivá. Používání inzulínu, které je nutné zhruba u 10% diabetických pacientů, u nichž jsou syntetická hypoglykemická činidla neúčinná (diabetes typu I; diabetes mellitus závislý na inzulínu), vyžaduje několikanásobnou aplikaci denně, kterou si obvykle pacient provádí injekčně sám. Stanovení správného dávkování inzulínu vyžaduje časté zjišťování hladiny cukru v moči nebo krvi. Aplikace nadměrné dávky inzulínu způsobuje hypoglykemii, projevující se různým způsobem od mírných abnormalit, pokud se týče obsahu cukru v krvi, až ke kómatu nebo dokonce i smrti. Léčba diabetes mellitus, nezávislého na inzulínu (diabetes typu II), obvykle zahrnuje kombinaci diety, cvičení, orálně účinných látek, například sulfonylmočovinových sloučenin, a v těžších případech inzulínu. Klinicky používaná hypoglykemika však bohužel mají různé toxické účinky, které jejich používání limitují. Platí ovšem, že v individuálním případě, ve kterém některé z těchto léčiv selhává, může být jiné činidlo účinné. Je tedy zřejmá neustálá potřeba hypoglykemických činidel, která by byla méně toxická nebo účinná v případech, kdy jiné látky tohoto typu selhávají.
Dále bylo zjištěno, že ateroskleróza, což je cévní choroba, je hlavní příčinou úmrtnosti ve Spojených státech amerických a v západní Evropě. Patologický vývoj, vedoucí k ateroskleróze a okluzivní chorobě srdeční, je detailně popsán v publikaci: Ross a Glomset, New England Joumal of Medicine 295, 369 - 377 (1976). Nejranějším stadiem tohoto vývoje je tvorba tak zvaných „tukových skvrn“ v krkavici koronárních a cerebrálních cévách a v aortě. Tyto léze jsou žlutě zbarveny v důsledku přítomnosti usazených lipidů, nacházejících se hlavně v hladkém svalstvu cév a v makrofázích intimy vrstev v aortě a arteriích. Hlavní součástí těchto lipidů jsou cholesterol a cholesterylestery. Dále se předpokládá, že většina cholesterolu, přítomného v tukových skvrnách, byla přejata z plazmy. Zmíněné tukové skvrny vedou ke vzniku „fibrózních destiček“, které sestávají z nahromaděných buněk hladkého svalstva intimy, naplněných lipidy a obklopených mimobuněčnými lipidy, kolagenem, elastinem a proteoglykany. Tyto buňky a matrice tvoří fíbrózní uzávěr, který překrývá hlubší vrstvy buněčné drti a dalších mimobuněčných lipidů. Lipidy jsou primárně tvořeny volným a esterifikovaným cholesterolem. Fibrózní destičky se tvoří pomalu a časem mají sklon ke kalcifikaci a nekrotizaci, což vede ke „komplikovaným lézím“, které se podílejí na uzávěrech arterií a na nástěnných trombózách a spazmech svaloviny arterií, charakteristických pro pokročilou aterosklerózu.
Epidemiologické údaje bezpečně potvrdily, že hyperlipidemie je hlavním rizikovým faktorem, způsobujícím kardiovaskulární onemocnění v důsledku aterosklerózy. V poslední době přední odborníci v medicíně znovu kladou důraz na snižování cholesterolu v plazmě, zejména lipoproteinového cholesterolu o nízké hustotě, jako základní opatření při prevenci kardiovaskulárních chorob. Nyní je známo, že horní hranice „normálu je výrazně nižší, než se až dosud uvažovalo. V důsledku toho se tedy nyní ví, že velké skupiny obyvatelstva na Západě jsou vzhledem
-1 CZ 285957 B6 k tomuto faktoru vystaveny vysokému riziku vzniku nebo progrese kardiovaskulárních chorob. Jedinci, u nichž se kromě hyperlipidemie vyskytují ještě další rizikové faktory, jsou vystaveny zvlášť vysokému riziku. Mezi tyto další rizikové faktory náleží intolerance glukózy, hypertrofícká hypertenze levé komory a příslušnost k mužskému pohlaví. Kardiovaskulární onemocnění je zvlášť časté u diabetiků, na čemž se alespoň zčásti podílí existence četných dalších rizikových faktorů. Úspěšná léčba hyperlipidemie u obyvatelstva obecně a u diabetiků zvlášť je proto z lékařského hlediska mimořádně důležitá.
Prvním stupněm doporučované léčby hyperlipidemie je dietní zásah. I když i jen samotná dieta u některých jedinců vyvolá žádanou odpověď, jsou četné další osoby stále ještě vystaveny vysokému riziku a je třeba je kromě toho léčit farmakologickými prostředky. Pro značný počet osob, vystavených vysokému riziku vzniku kardiovaskulárního onemocnění, mají tedy nové preparáty pro léčbu hyperlipidemie velký význam. Zvlášť žádoucí je dále možnost úspěšné léčby jak hyperlipidemie, tak hyperglykemie, spojené s diabetem, za použití jediného léčiva.
Kromě shora zmíněných hypoglykemických činidel byla již popsána řada dalších sloučenin, vykazujících účinnost tohoto typu, jak bylo přehledně shrnuto v publikaci: Blank, Burger’s Medicinal Chemistry, 4. vydání, část II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), str. 1057 - 1080.
V patentu Spojených států amerických č. 4 367 234 (autor Schnur) se popisují hypoglykemicky účinné oxazolidindiony, odpovídající strukturnímu vzorci (A)
(A), ve kterém je fenylový kruh obecně monosubstituován nebo vícenásobně substituován v polohách orto a meta. Zajímavé je, že s výjimkou 4-fluorfenylderivátu jsou para-substituované deriváty buď neúčinné, nebo vykazují jen nízkou hypoglykemickou účinnost.
V patentu Spojených států amerických č. 4 342 771 (autor Schnur) se popisují hypoglykemicky účinné oxazolidindiony obecného vzorce (B)
Y’
(B), ve kterém:
Y znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu,
Y’ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, a
Y” znamená atom vodíku nebo halogenu.
V patentu Spojených států amerických č. 4 617 312 (autor Schnur) se popisují hypoglykemicky účinné thiazolidindiony obecného vzorce (C)
-2CZ 285957 B6
(C), ve kterém:
Rc znamená nižší alkylovou skupinu,
Xa představuje atom fluoru, chrómu nebo bromu,
Ya znamená atom vodíku, atom chloru, nižší alkylovou skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.
Tyto sloučeniny vyžadují substituci alkoxyskupinou v orto-poloze a substituce do para-polohy je omezena na vodík nebo halogen.
V patentu Spojených států amerických č. 4 340 605 (autor Kawamatsu a kol.) se popisují hypoglykemicky účinné sloučeniny obecného vzorce (D)
(D), ve kterém:
Re představuje vazbu nebo nižší alkylenovou skupinu, a pokud Rd znamená popřípadě substituovanou pěti- nebo šesti- člennou heterocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, potom je možno L1 a L2 definovat každý jako atom vodíku.
Vzhledem ktomu, že určité ne-etherové analogy postrádají hypoglykemickou účinnost a účinnost, týkající se snižování hladiny triglyceridů v plazmě, byl učiněn závěr, že orámovaná část shora uvedeného strukturního vzorce, včetně etherového kyslíku, představuje základní strukturní znak využitelné aktivity v této skupině sloučenin [viz. publikace Sohda a kol., Chem. Pharm. Bull. Japan, sv. 30, str. 3580 - 3600 (1982)].
V patentu Spojených států amerických č. 4 703 052 (autor Eggler a kol.) se popisují hypoglykemicky účinné thiazolidindiony obecného vzorce (E)
(E), ve kterém:
přerušovaná čára představuje případnou vazbu,
Rf znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Xb představuje kyslík, síru, skupinu SO, SO2, CH2, CO, CHOH nebo NRk, kde Rk znamená atom vodíku nebo acylovou skupinu, a z celé řady významů, uvedených v tomto patentu pro symboly RE, Rh, R1 a Rj, je možno uvést pro Rg, Rh a R1 atom vodíku nebo methylovou skupinu a pro Rj popřípadě substituovanou fenylovou, benzylovou, fenethylovou nebo styiylovou skupinu.
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu tvoří thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I
(I),
V skupiny -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo S,
W znamená CH2, CHOH, CO, C=NOR nebo CH=CH;
X je S, O, NR1, -CH=N- nebo -N=CH-;
Y znamená CH nebo N;
Z je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina, monosubstituovaná stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy
-4CZ 285957 B6 uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu;
Z1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
R a R1 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a n je 1, 2 nebo 3, přičemž přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu, a dále farmaceuticky přijatelné kationtové soli, odvozené od těchto sloučenin a v případě, že tyto sloučeniny obsahují bazický dusík, i farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých vazba, označená přerušovanou čárou, není přítomna a substituent W znamená CO nebo CHOH.
Dále jsou výhodné thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých substituent V 20 představuje skupiny -CH=CH-, -CH=N- nebo S a n je 2.
Rovněž jsou výhodné thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých substituent X je O a substituent Y je N tvořící oxazol-4-ylovou skupinu, Z je 2-thienylová skupina, 2-furylová skupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina a Z1 je 525 methylová skupina.
Dále jsou výhodné thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých substituent V znamená -CH=N- nebo S a substituent Z znamená 2-fenylovou skupinu.
Rovněž jsou výhodné thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých substituent V je
-CH=CH- skupina, substituent W je CO a Z představuje 2-(2-furylovou) skupinu, 2-fenylovou skupinu, 2-(4-methylfenylovou) skupinu nebo 2-(2-naftylovou) skupinu.
Dále jsou výhodné thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých substituent X 35 znamení O nebo S a substituent Y je dusík, tvořící oxazol-5-ylovou skupinu, thiazol-4-ylovou skupinu nebo thiazol-5-ylovou skupinu.
Dále jsou výhodné thiazolidindionové deriváty, definované výše, ve kterých substituent X znamená skupinu -CH=N- a substituent Y je CH, tvořící 2-pyridylovou skupinu, nebo 40 substituent X je kyslík a Y je CH, tvořící 2-furyIovou skupinu.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup přípravy těchto thiazolidindionových derivátů obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelných kationtových solí a farmaceuticky přijatelných adičních solí těch sloučenin, které obsahují bazický dusík, s kyselinami, jehož 45 podstata spočívá v následujících provedeních:
(a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž je přítomna vazba označená přerušovanou čárou, kondenzuje thiazolidin-2,4-dion s aldehydem obecného vzorce Π
-5CZ 285957 B6
(H), v němž mají jednotlivé obecné symboly stejný význam jako v nároku 1, přičemž tato sloučenina, v případě, že W znamená skupinu CHOH, je chráněna ve formě silyletheru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které je přítomna vazba označená přerušovanou čarou a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, (b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž není přítomna vazba označená přerušovanou čarou, se takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I, v nichž je přítomna vazba označená přerušovanou čárou, podrobí redukci, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterých není přítomna vazba označená přerušovanou čarou a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, nebo se (c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž není přítomna vazba označená přerušovanou čarou, nechá thiazolidin-2,4-dion reagovat se sloučeninou obecného vzorce III:
(ΠΙ), v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam a X1 představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako chloridový, bromidový, jodidový nebo mesylátový zbytek, a získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých není přítomna vazba označená přerušovanou čarou a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, načež se popřípadě (d) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, definovaná výše, převede na farmaceuticky přijatelnou kationtovou sůl, nebo se (e) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, definovaná výše a obsahující bazický dusík, převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se (f) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje skupinu CO nebo CHOH a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, podrobí redukci za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž W představuje skupinu CHOH nebo CH2 a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo definováno výše, nebo se (g) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje skupinu CHOH a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž W znamená skupinu CO a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo uvedeno výše, nebo se
-6CZ 285957 B6 (h) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje skupinu CHOH a n má hodnotu 2 nebo 3, přičemž ostatní symboly mají stejný význam jako bylo definováno výše, dehydratuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W znamená skupinu CH=CH a n má hodnotu 1 nebo 2 a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo definováno výše, nebo se (i) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu CO, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce H2NOR za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž W představuje zbytek C=NOR a ostatní symboly mají stejný význam jako bylo definováno výše.
Obecně je tedy možno uvést, že výhodné jsou ty sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu, v nichž přerušovaná čára neznamená vazbu, zejména pak v případě, že W představuje skupinu CO nebo CHOH. Ještě výhodnější pak jsou ty sloučeniny, v nichž V znamená skupinu -CH=CH-, -CH=N- nebo -S- a n má hodnotu 2, zvláště pak ty, v nichž X představuje kyslík a Y dusík, nebo v nichž X představuje síru a Y dusík, nebo v nichž X znamená síru a Y skupinu CH, nebo v nichž X znamená skupinu -CH=N- a Y skupinu CH. V nej výhodnějších sloučeninách představuje X kyslík nebo síru a Y znamená dusík, čímž vzniká oxazol—4-ylová, oxazol-5-ylová, thiazol^f-ylová nebo thiazol-5-ylová skupina, zejména pak 2-[(2-thienyl)ová skupina, (2-furyl)ová skupina, fenylová skupina nebo substituovaná fenyl-5-methyl-4-oxazolylová skupina.
Vzhledem k jejich snadné přípravě a k jejich účinnosti jsou nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu následující látky:
5-[4-[3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
5-[[5-(l-hydroxy-3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl)-2-pyridyl]methyl]thiazolidin2,4-dion,
5-[[5-(3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion, a
5-[[5-(l-hydroxy-3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl}-2-thienyl]methylthiazolidin-2,4— dion.
Termínem „farmaceuticky přijatelné kationtové soli“ se míní (bez jakéhokoli omezování pouze na tyto případy) například soli s alkalickými kovy (například sodné a draselné soli), soli s kovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté), soli hlinité, amonné soli a soli s organickými aminy, jako jsou benzathin (N,N’-di-benzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin), benethamin (N-benzyl-fenethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) a prokain. Zvlášť výhodnou solí tohoto typu je sůl sodná.
Termínem „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ se míní (bez jakéhokoli omezování pouze na tyto příklady) například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, acetáty, sukcináty, citráty, methansulfonáty (mesyláty) a p-toluensulfonáty (tosyláty).
Dalším aspektem předmětného vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky pro použití k léčbě hyperglykemie nebo hypercholesterolemie u savců, které obsahují kromě farmaceuticky upotřebitelné nosičové látky příslušné účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, snižujícího hladinu glukózy nebo cholesterolu v krvi. Sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno použít ke snižování obsahu glukózy v krvi hyperglykemických savců, přičemž tento
-ΊCZ 285957 B6 postup spočívá v aplikaci sloučeniny obecného vzorce I v množství, účinně snižujícím hladinu glukózy v krvi, a rovněž tak ke snižování obsahu cholesterolu v krvi hypercholesterolemických savců, přičemž tento postup spočívá v aplikaci sloučeniny obecného vzorce I v množství, účinně snižujícím hladinu cholesterolu v krvi.
Příprava sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu probíhá snadným způsobem. Nejobvykleji se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára představuje vazbu, připravují reakcí thiazolidin-2,4-dionu s aldehydem obecného vzorce II
(Π), ve kterém:
V, W, X, Y, Z, Z1 a n mají shora uvedený význam.
Při provádění tohoto postupu se reakční složky zahřívají v přítomnosti slabého bazického činila za vzniku olefinu obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára představuje vazbu. Obvykle se při provádění tohoto postupu, z toho důvodu aby reakce proběhla úplně a v přiměřené době, používá 10 až 50% molámího nadbytku některé zobou výše uvedených reakčních složek. V daném případě se obecně dává přednost použití přebytkového množství snadněji dostupného thiazolidin-2,4-dionu. Ve výhodném provedení tohoto postupu se aldehyd obecného vzorce II a thiazolidindion uvádějí do styku v přítomnosti katalytického množství sekundárního aminu, výhodně pyrrolidinu nebo piperidinu, používaného obvykle v množství zhruba od 0,05 do 0,20 molámího ekvivalentu, v inertním rozpouštědle, jako je například nižší alkanol, například methanol, ethanol, n-propanol nebo izopropanol. Reakční teplota nehraje zvlášť rozhodující úlohu, obvykle se však tento postup provádí při teplotě nad teplotou místnosti, aby reakce probíhala přiměřenou rychlostí, ale pod 100 °C, aby se omezil na minimum průběh vedlejších reakcí. Zvlášť vhodné je provádění tohoto postupu při teplotě varu nižšího alkanolového rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Při shora popsaném postupu je popřípadě možno, v případě, že W znamená skupinu CHOH, používat kreakci tento výchozí alkohol v chráněné formě (například ve formě dimethyl-tercbutyl-silyloxyetherového derivátu), a v případě, že W znamená skupinu CO, je možno tento výchozí keton rovněž používat v chráněné formě (například ve formě cyklického ketalu s ethylenglykolem). Chrániči skupina se později odstraňuje běžným způsobem, například kysele katalyzovanou hydrolýzou. Obecně se takovéto chránící skupiny používají pouze tehdy, náležejíli již ke strategii syntézy aldehydu obecného vzorce II.
Používaným výrazem „inertní rozpouštědlo“ se míní rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivňoval výtěžek žádaného produktu.
V alternativním provedení této metody se postupuje tak, že se aldehyd obecného vzorce II a thiazolídin-2,4-dion důkladně smísí s přebytkovým podílem, výhodně s dvoj- až čtyřnásobným molámím přebytkem bezvodého octanu sodného a tato směs se zahřeje na dostatečně vysokou
-8CZ 285957 B6 teplotu, aby došlo k jejímu roztavení, obecně na teplotu zhruba od 140 do 170 °C. Při této teplotě je reakce prakticky úplně ukončena zhruba za 5 až 60 minut. Vzniklý žádaný oleím obecného vzorce I, v němž přerušovaná čára znamená vazbu, se pak izoluje například rozmícháním reakční směsi s vodou a filtrací, čímž se získá surový produkt, který se popřípadě vyčistí, například krystalizací nebo standardními chromatografickými metodami. V případě, že W znamená ketoskupinu, potom se s výhodou pracuje s minimálním přebytkovým podílem thiazolidinu nebo/a se ketoskupina chrání ve formě ketalu, jak již bylo uvedeno výše.
Výsledné olefinické produkty jsou účinnými hypoglykemickými činidly, rovněž však slouží jako meziprodukty pro výrobu odpovídajících redukovaných sloučenin obecného vzorce I, kde přerušovaná čára neznamená vazbu. I když lze redukci shora zmíněných olefinů v zásadě uskutečnit za použití řady redukčních činidel, o nichž je známo, že redukují dvojné vazby mezi atomy uhlíku, je nicméně výhodnou metodou redukce vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu nebo redukce sodíkovým amalganem v methanolu.
Provádí-li se tato redukce vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, pracuje se účelně tak, že se roztok olefinické sloučeniny obecného vzorce I, kde přerušovaná čára představuje vazbu, v inertním rozpouštědle míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo směsi vodíku s inertním plynným ředidlem, jako je dusík, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu. Rozpouštědly, vhodnými pro tuto reakci, jsou taková rozpouštědla, která v podstatné míře rozpouštějí výchozí látky, samy však nepodléhají hydrogenaci nebo hydrogenolýze. Jako příklad takovýchto rozpouštědel lze uvést ethery, jako například diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a 1,2-dimethoxyethan, amidy s nízkou molekulovou hmotností, jako například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, a nižší alkenkarboxylové kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, octová, propionová a izomáselná. Zvlášť výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, zejména pak v případě, znamená-li W ketoskupinu.
Uvádění plynného vodíku do reakčního prostředí se obvykle uskutečňuje tak, že se reakce provádí v uzavřené nádobě, obsahující výchozí olefinickou látku, rozpouštědlo, katalyzátor a vodík. Tlak uvnitř reakční nádoby se může pohybovat zhruba od 0,1 do 10 MPa. Výhodné tlakové rozmezí, pokud atmosféra uvnitř reakční nádoby je tvořena v podstatě čistým vodíkem, je zhruba od 0,2 o 0,5 MPa.
Hydrogenace se obvykle provádí při teplotě zhruba od 0 do 60 °C, s výhodou zhruba od 25 do 50 °C. Při použití výhodné teploty a tlaku trvá hydrogenace obecně několik hodin, například zhruba 2 až 20 hodin. Výhodnými katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, používanými při této hydrogenační reakci, jsou činidla, o nichž je v daném oboru známo, že jsou vhodná pro tento typ reakcí. Jde například o palladium, platinu a rhodium. Výhodný je palladiový katalyzátor, protože není snadné jej otrávit sírou. Katalyzátor se obvykle používá v množství zhruba od 0,01 do 25 % hmotnostních, s výhodou od 0,1 do 10% hmotnostních, vztaženo na olefinickou sloučeninu. V mnohých případech je účelné nanést katalyzátor na inertní nosič, přičemž zvlášť vhodným katalyzátorem je palladium na inertním nosiči, jako například na aktivním uhlí.
Pokud výchozí olefinickou sloučeninou je látka, v níž W představuje karbonylovou skupinu (popřípadě chráněnou ve formě ketalu) nebo hydroxymethylovou skupinu (CHOH), vzniká při energičtějších hydrogenačních podmínkách obvykle nejen sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára již neznamená vazbu, ale i sloučenina, v níž W představuje methylenovou skupinu, která se vytvoří z karbonylové skupiny přes karbonylové seskupení.
Po prakticky úplném ukončení hydrogenace dvojné vazby (a je-li to žádoucí i jiných skupin) se požadovaný produkt obecného vzorce I, v němž přerušovaný čára již neznamená vazbu, izoluje standardními metodami, například tak, že se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a produkt se popřípadě vyčistí známým způsobem, jako krystalizací nebo chromatografíí.
-9CZ 285957 B6
Alternativní metoda redukce olefinických sloučenin obecného vzorce I, v němž přerušovaná čára představuje vazbu, spočívá v běžně prováděné redukci sodíkovým amalganem nebo kovovým hořčíkem v methanolu, což se obvykle provádí při teplotě místnosti nebo při teplotě blízké teplotě místnosti, jak je to popsáno níže v příkladech. Pokud ve výchozím olefinu představuje W karbonylovou skupinu, vzniká při tomto postupu obecně rovněž sloučenina obecného vzorce I, kde přerušovaná čára již neznamená vazbu a W představuje skupinu CHOH.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu CHOH, lze rovněž snadno připravit běžně prováděnou redukcí odpovídajících sloučenin, ve kterých W představuje karbonylovou skupinu, borohydridem sodným, a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých W představuje karbonylovou skupinu, lze snadno připravit běžně prováděnou oxidací odpovídajících sloučenin, ve kterých W znamená skupinu CHOH, oxidujícími sloučeninami chrómu (například kyselinou chromovou nebo pyridinium-dichromátem). Pokud W představuje seskupení C=NOR, připravují se tyto sloučeniny obecného vzorce I výhodně běžně prováděnou reakcí odpovídající karbonylové sloučeniny (W=CO) se sloučeninou obecného vzorce H2NOR. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu CH=CH, se vhodně připraví běžnou dehydratací odpovídajícího alkoholu, v němž W znamená skupinu CHOH.
V případě, že cílem postupu je příprava nasycených sloučenin obecného vzorce I, ve kterém přerušovaná čára neznamená vazbu, potom spočívá alternativní syntetický postup v reakci thiazolidin-2,4-dionu se sloučeninou obecného vzorce III
(ΠΙ), ve kterém:
V, W, X, Y, Z, Z1 a n mají shora uvedený význam a
X představuje nukleofílní odštěpitelnou skupinu, jako chloridový, bromidový, jodidový nebo mesylátový zbytek. Shora zmíněné reakční složky se obecně používají v prakticky ekvimolámím množství, použití 10 až 25 % přebytkového množství snadněji dostupného thiazolidin-2,4-dionu však může výhodně napomoci průběhu reakce v kratší době. Tato reakce se provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, přičemž thiazolidin-2,4-dion se předem převede na dianion reakcí s 2 molámími ekvivalenty silného bazického činidla, jako je například butyllithium. Tato sůl se obecně připravuje při nízké teplotě (například při teplotě v rozmezí od -50 do -80 °C). Reakční složky se pak smísí při teplotě místnosti a reakce se dokončuje při zvýšené teplotě, například za varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Je pochopitelné, že tato metoda je výhodná pouze v tom případě, že ve sloučenině obecného vzorce III nebudou přítomny žádné jiné reaktivní skupiny, například hydroxylová skupina nebo karbonylová skupina. Pokud W znamená hydroxylovou nebo karbonylovou skupinu, pracuje se s výchozími látkami, ve kterých jsou tyto skupiny v chráněné formě, jak bylo diskutováno výše.
Farmaceuticky přijatelné kationtové soli sloučenin podle vynálezu se snadno připraví reakcí kyseliny s příslušnou bází (obvykle s 1 ekvivalentem této báze) v pomocném rozpouštědle. Jako příklad typických bazických látek je možno uvést hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin,
-10CZ 285957 B6 cholin, diethanolamin, piperazin a trimethamin. Výsledná sůl se izoluje zahuštěním reakční směsi do sucha nebo přidáním ne-rozpouštědla. V četných případech se soli s výhodou připravují tak, že se roztok kyseliny smísí s roztokem jiné soli, obsahující žádaný kation (jako je například ethylhexanoát sodný nebo draselný nebo oleát hořečnatý) za použití rozpouštědla (například ethylacetátu), z něhož se požadovaná kationtová sůl vysráží, nebo lze tuto látku jinak izolovat například zahuštěním nebo přidáním ne-rozpouštědla.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí příslušných bazických sloučenin se vhodnou kyselinou. Pokud se jedná o sůl jednosytné kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát nebo acetát), hydrogenformy dvojsytné kyseliny (například hydrogensulfát, sukcinát) nebo dihydrogenformy trojsytné kyseliny (například dihydrogenfosfát, citrát), použije se nejméně 1 molámí ekvivalent a obvykle molámí přebytek kyseliny. Pokud však mají vzniknout takové soli, jako je například sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfát nebo fosfát, používá se obecně množství, odpovídající přesnému chemickému ekvivalentu kyseliny. Volná báze a kyselina se obvykle smísí v pomocném rozpouštědle, z něhož se požadovaná sůl vysráží, nebo z něhož ji lze jinak izolovat například zahuštěním nebo/a přidáním ne-rozpouštědla.
Výchozí thiazolidin-2,4-dion je běžně na trhu dostupnou látkou. Aldehydy obecného vzorce II je možno připravit řadou běžných metod, například mírnou oxidací odpovídajícího primárního alkoholu, například oxidem manganičitým za podmínek běžně známých a používaných pro přípravu aldehydů z primárních alkoholů a pro přípravu ketonů ze sekundárních alkoholů, dále reakcí odpovídajících aralkylbromidů s n-butyllithiem, přičemž potom následuje reakce s Ν,Ν-dimethylformamidem při teplotě -80 až 70 °C nebo reakce příslušného 4-substituovaného benzaldehydu (nebo odpovídajícího thiofenového či pyridinového analogu) se vhodně substituovaným heterocyklickým derivátem tak, aby se vytvořila můstková skupina vzorce -(CH2)nW-.
Jako příklady je možno uvést následující reakce, při nichž je aldehydická skupina obvykle v chráněné formě, nebo se používá vhodného prekurzoru aldehydu:
(1) báze
-CH2X‘ + EtOCOCH2CO--> -CH2CH2CO- (2) kyselina
-CH2X* + CH3CObáze
--------->
-CH2CH2CO-CH2CH2MgBr + HCO--------> -CH2CH2CHOH-CHO + CH3CO » -CH=CH-CO-CH2CH2CO-CH2CH2COOH -CH2CH2CH2Br -CH2CH2CO-CH2CH2CO-CH2CH2CHOH-CH2CH2CHOH-ch2ch2choh-ch2ch=ch>
>
>
->
-CH2CH2CO -ch2ch2ch2-ch2ch2choh-ch2ch2c=noh-ch2ch2co--------> -ch2ch=ch--------> -ch2ch2ch2-CH2CH2CH2-11 CZ 285957 B6
Halogenidy, resp. mesyláty obecného vzorce III, lze rovněž připravit běžnými metodami, jako například reakcí vhodného činidla (například bromidu fosforitého nebo methansulfonylchloridu) s odpovídajícím alkoholem, halogenací příslušného methylderivátu, a podobně.
Je pochopitelné, že syntetický postup, vedoucí ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, se může pozměnit, například tak, že se s thiazolidin-2,4-dionem nechá reagovat prekurzor příslušného aldehydu (nebo mesylát či halogenid) a vytvoření postranního řetězce se pak v posledním stupni dokončí za použití některé ze syntetických metod, popsaných výše pro aldehydy obecného vzorce ΠΙ.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno klinicky aplikovat savcům včetně člověka buď orálně, nebo parenterálně. Výhodná je orální aplikace, protože je pohodlnější a nedochází při ní k možným bolestem a podrážděním, k jakým může docházet při aplikaci injekční. Za určitých okolností, kdy pacient nemůže lék polknout nebo kdy je zhoršena absorpce po orálním podáním, ať už v důsledku choroby nebo jiné abnormality, je ovšem nutno léčivo podat parenterálně. Při libovolné z těchto aplikačních cest se dávkování pohybuje v rozmezí zhruba od 0,10 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den, přičemž tato celková denní dávka se aplikuje jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Optimální dávkování pro daného pacienta ovšem stanoví ošetřující lékař, přičemž obecně se zpočátku podávají nižší dávky, které se pak postupně zvyšují až ke stanovení dávky nejvhodnější. Tato nejvhodnější dávka se pochopitelně mění s přihlédnutím k použité sloučenině a ke stavu ošetřovaného pacienta.
Sloučeniny podle vynálezu je možno používat ve formě farmaceutických prostředků, obsahujících tuto sloučeninu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Mezi vhodné farmaceutické nosiče náležejí inertní pevná plnidla nebo ředidla a sterilní vodné nebo organické roztoky. Účinná látka je ve shora zmíněných farmaceutických prostředcích přítomna v množství, dostačujícím k dosažení žádané dávky, pohybující se ve shora uvedeném rozmezí. K orální aplikaci je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat s vhodným pevným nebo kapalným nosičem nebo ředidlem a upravovat tuto směs na kapsle, tablety, prášky, sirupy, roztoky, suspenze a podobně. Farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat další složky, jako chuťové přísady, sladidla, pomocné látky a podobně. V případě parenterálního podávání je možno účinné látky kombinovat se sterilním vodným nebo organickým médiem a upravit tyto směsi na injekční roztoky nebo suspenze. Tak například je možno používat roztoky v sezamovém nebo podzemnicovém oleji, vodném propylenglykolu a podobně, jakož i vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami. Injekční roztoky, připravené tímto způsobem, je možno aplikovat intravenózně, intraperitoneálně, subkutánně nebo intramuskulámě, přičemž v humánní medicíně se dává přednost aplikaci intramuskulámí.
Farmakologické testy
Sloučeniny obecného vzorce I lze snadno upravit pro klinické použití jako hypoglykemika nebo hypocholesterolemika. Účinnost, požadovanou pro prvně zmíněnou klinickou aplikaci, dokládá test hypoglykemického účinku na myších, který se provádí následujícím způsobem.
Myši (C57 BL/6J-ob/ob; Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) ve stáří 5 až 8 týdnů se rozdělí po 5 do klecí a dále se uchovávají za standardních podmínek. Po jednotýdenní aklimatizaci se zvířata zváží a před ošetřením se jim z oční tepny odebere 25 μΐ krve. Krevní vzorky se ihned zředí v poměru 1:5 solným roztokem, obsahujícím 2,5 mg/ml fluoridu sodného a 2 % sodné soli heparinu a uchovávají se za chlazení ledem pro stanovení metabolitů. Zvířatům se pak po dobu
- 12CZ 285957 B6 dnů denně podává testovaná látka v dávce 5 až 50 mg/kg, přičemž pozitivní kontrolní zvířata dostávají 50 mg/kg ciglitazonu [viz patent Spojených států amerických č. 4 467 902; autor Sohda a kol., Chem. Pharm. Bull., sv. 32, str. 4460 - 4465 (1984)] nebo nosné prostředí. Všechny testované látky se aplikují v nosném prostředí, tvořeném 0,25% (hmotnost/objem) methylcelulózou. Pátý den se zvířata opět zváží a z oční tepny se jim odebere krev pro stanovení koncentrace metabolitů v krvi. Čerstvě odebrané vzorky se 2 minuty odstřeďují při teplotě místnosti při 10 000 x g, načež se vsupematantu zjistí obsah glukózy, například analyzátorem ABA 200 Biochromatic Analyzer (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, So. Pasadena, CA) za použití systému pro detekci glukózy vUV světle A-gent (hexokinázová metoda; modifikace metody, kterou popsali Richterich a Dauwalder v Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)), při použití standardů 20, 60 a 100 mg/100 ml. Obsah glukózy v plazmě se vypočte podle následujícího vztahu:
obsah glukózy v plazmě (mg/100 ml) = obsah ve vzorku x 5 x 1,67 = 8,35 x obsah ve vzorku kde 5 je faktor ředění a 1,67 je nastavení hematokritu pro plazmu (za předpokladu, že hematokrit je 40 %).
Zvířata, jimž bylo podáno pouze nosné prostředí, mají hladiny glukózy v podstatě nezměněné a v hyperglykemické oblasti (například 250 mg/100 ml), zatímco zvířata, sloužící jako pozitivní kontroly, mají nižší hladiny glukózy (například 130 mg/100 ml). Účinnost testovaných sloučenin se uvádí v procentických hodnotách normalizace hladiny glukózy. Tak například hladina glukózy, odpovídající pozitivní kontrole, se udává jako 100 %.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Hodnoty normalizace hladiny glukózy
Příklad
Sloučenina
Dávka specifikace (mg/kg) % normalizace hladiny glukózy
1 titulní sloučenina 0,5 81
1 A 0,5 25
1 B 0,5 40
1 C 0,5 55
1 D 0,5 0
3 tabulka, viz příklad č. 3 1,0 65
4 tabulka, viz. příklad č. 4 1,0 100
5 tabulka, viz. příklad č. 5 0,5 55
9 titulní sloučenina 0,5 93
-13CZ 285957 B6
Tabulka (pokračování)
Sloučenina Dávka (mg/kg) % normalizace hladiny glukózy
Příklad specifikace
9 E 1,0 100
9 F 2,5 66
9 G 0,25 81
9 H 0,25 86
9 J 0,25 25
10 tabulka, viz. příklad č. 10 0,25 50
11 tabulka, viz. příklad č. 11 1,0 95
12 tabulka, viz. příklad č. 12 1,0 84
13 tabulka, viz. příkladě. 13 1,0 66
14 tabulka, viz. příklad č. 14 1,0 54
15 tabulka, viz. příklad č. 15 5,0 92
16 tabulka, viz. příklad č. 16 5,0 77
17 titulní sloučenina 0,25 85
19 titulní sloučenina 5,0 15
20 K 25 50
23 titulní sloučenina 5,0 100
24 titulní sloučenina 2,5 100
24 L 1,0 50
24 M 2,5 0
24 N 1,0 100
24 0 1,0 82
25 titulní sloučenina 10 65
27 titulní sloučenina 10 24
-14CZ 285957 B6
Tabulka (pokračování)
Sloučenina Dávka (mg/kg) % normalizace hladiny glukózy
Příklad specifikace
28 titulní sloučenina 10 15
29 titulní sloučenina 0,5 85
30 titulní sloučenina 1,0 75
31 titulní sloučenina 1,0 100
32 titulní sloučenina 5,0 100
A - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-
2.4- dion,
B - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(2-naftyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dion,
C - 5-[4-[3—(5-methyl-2-(4-(trifluormethyl)fenyl-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion,
D - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion,
E - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(4-methylfenyl}-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
F - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(2-naftyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
G - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(4-trifluormethyl)fenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-
2.4— dion,
H - 5-[4-[3-(5-methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4dion,
J - 5-[4-[3-(2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyI)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
K - viz tabulka, oxazolový substituent 2-(4-(trifluormethyl)fenyl)-5-methyl,
L - viz. tabulka, oxazolový substituent 2-(4-chlorfenyl)-5-methyl a 2-fenyl-5-methyl (1:1),
M - viz tabulka, oxazolový substituent 2-(4—methylfenyl),
N - viz tabulka, oxazolový substituent 2-(4-methylfenyl)-5-methyl,
O - 5-[[5-(3-(5-methyl-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)-4—oxazolyl)propionyl]-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dion.
-15CZ 285957 B6
K dokladu toho, že sloučeniny obecného vzorce I snižují u savců hladinu cholesterolu v séru, slouží následující test.
Používají se myší samice (kmen C57Br/cd J; Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) ve stáří 8 až 12 týdnů. Před testem se zvířata 2 až 4 týdny aklimatizují, přičemž mají volný přístup k vodě a standardní laboratorní potravě. Po aklimatizaci se zvířata náhodně rozdělí do tří skupin po 6 až 7 zvířatech. Všem 3 skupinám se podává potrava, obsahující 0,75 % cholesterolu, 31 % sacharózy, 15,5 % škrobu, 20 % kaseinu, 17 % celulózy, 4,5 % kukuřičného oleje, 5 % kokosového oleje, 0,25 % kyseliny cholové, 4 % solí a 2 % vitaminů. Po dobu 18 dnů se zvířatům nebrání v přístupu k této potravě, přičemž posledních 5 dnů se jim denně v době od 9 do 11 hodin pomocí žaludeční sondy podávají látky v dávce od 0,1 do 10 mg/kg/den v nosném prostředí, kontrolní skupině pak 5 ml/kg nosného prostředí (0,1 % vodná methylcelulóza). Po 4 dnech tohoto podávání se zvířata nechají přes noc hladovět (počínaje 1700 h). Následujícího rána se testovaným skupinám podá pátá a poslední dávka účinné látky a po 3 hodinách se zvířata usmrtí dekapitací. Krev z trupu se shromáždí, nechá se srazit a sérum se zkoumá enzymaticky za použití automatického analyzátoru Abbott VP. Zjišťuje se cholesterol HDL, cholesterol LDL a VLDL a celkový cholesterol. Ze zjištěných hladin cholesterolu LDL + VLDL, celkového cholesterolu nebo z poměru LDL + VLDL/HDL vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu obecně vykazují příznivé účinky na snižování obsahu cholesterolu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle předmětného vynálezu a postup jejich přípravy budou v dalším blíže ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují jeho rozsah. Použitá nomenklatura odpovídá publikaci: Rigaudy a Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979, Pergamon Press, New York, 1979.
Příklad 1
5-[4-(3-(5-methyl—2-fenyl-4-oxazolyl)propionyl)fenylthylen]thiazolidin-2,4—dion.
Ve 300 mililitrech absolutního ethanolu se smísí 16 gramů (0,05 mol) 4-[3-(5-methyl-2-fenyl—4-oxazolyl)propionyl]benzaldehydu (sloučenina podle přípravy 4), 11,7 gramu (0,10 mol) thiazolidin-2,4-dionu a 0,85 gramu (0,01 mol) piperidinu a směs se 24 hodiny zahřívá kvaru pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na 0 °C, pomalu se zředí 600 ml ethanu, 1 hodinu se míchá při teplotě 0 °C, načež se surový produkt odfiltruje. Tento surový produkt se trituruje se 150 ml teplé (40 až 50 °C) kyseliny octové, vzniklá suspenze se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 300 ml etheru. Filtrací se izoluje 14,2 g (71 %) vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 224 až 225 °C.
Analogickým způsobem se reakci s thiazolidin-2,4-dionem podrobí:
1,55 g (4,65 mmol) 4-[3-(5-methyl-2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehydu,
2,20 g (6 mmol) 4-[3-[5-methyl-2-(2-naftyl)-4-oxazolyl]propionyl]benzaldehydu,
780 mg (2,01 mmol) 4-[3-(5-methyl-2-(4—(trifluormethyl)fenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehydu,
470 mg (1,45 mmol) 4-[3-(5-methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4—oxazolyl)propionyl]benzaldehydu,
-16CZ 285957 B6
3,60 g (11,3 mmol) 4-[3-(2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyl)propionyl] benzaldehydu a
800 mg (2,4 mmol) 4-[3-(l,4-dimethyl-2-fenyl-5-imidazolyl)propionyl]benzaldehydu.
Získají se následující produkty:
560 mg 5-[4-[3-(5-methyl-2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethyIen]thiazolidin-2,4-ionu o teplotě tání 250 až 251 °C,
1,0 g 5—[4—[3-(5-methyl-2-(2-naftyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4dionu o teplotě tání 221 až 222 °C,
300 mg 5-[4-[3-(5-methyl-2-(4-(trifluormethyl)fenyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 244 až 245 °C,
310 mg 5-[4-[3-(5-methyl-2-(5-methyl-2-fuiyl)-4-oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 236 až 238 °C,
1,30 g 5-[4-[3-(2-(4-methylfenyl)-4—oxazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu o teplotě tání 220 až 223 °C a
670 mg 5-[4-[3-( 1,4-dimethyl-2-fenyl-5-imidazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-
2,4-dionu.
Příklady 2 až 8
5-[4-(3-(subst.)propionyl)fenylmethylen]thiazolidin-2,4-diony
Thiazolidin-2,4-dion se podrobí reakci, popsané v předcházejícím příkladu, s tím rozdílem, že se namísto tam používaného substituovaného benzaldehydu použije vždy odpovídající molámí ekvivalent příslušně substituovaného benzaldehydu z příprav 5 až 11. Získají se následující produkty:
příklad číslo substituent výtěžek (%) teplota tání (°C)
2 2-fenyl—4-oxazolyl 55 228 - 230
3 2-(4-methoxyfenyl)-5- methyl-4-oxazolyl 76 221-222
4 2-(2-thienyl)-5methyl-4-oxazolyl 62 237-238
5 2-(2-furyl)-5-methyl- 4-oxazolyl 75 236-237
6 2-cyklohexyl-5methyl-4-oxazolyl 46 pryskyřicea)
-17CZ 285957 B6
příklad číslo substituent výtěžek (%) teplota tání (°C)
7 2-fenyl-4-thiazolyl 55 205 - 207
8 2-fenyl-4-methyl-5-
thiazolyl 35 208-210
a) ’Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ v ppm): 1,2 - 2,0 (m, 10H), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,3 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,1 (d, 2H).
Příklad 9
5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl—4-oxazolyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
14,2 g sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 1, se v 800 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 10 g palladia na uhlí 24 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti v Parrově třepačce za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se spojí s promývací kapalinou a odpaří se na pryskyřičnatý zbytek, který se krystaluje trituraci s 250 ml směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu. Získá se 11,4 g překrystalovaného produktu, uvedeného v názvu, o teplotě tání 145 až 146 °C.
Analýza: pro C23H18N2O4S vypočteno: 65,70 % C, 4,79 % H, 6,66 % N;
nalezeno: 65,57 % C, 4,76 % H, 6,59 % N.
Stejným způsobem se i další produkty, uvedené v příkladu 1, převedou na následující sloučeniny:
5-[4-[3-(5-methyl-2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion o teplotě tání 240 až 242 °C. Výtěžek produktu činí 150 mg (z 520 mg výchozí látky).
5-[4-[3-(5-methyl-2-(2-naftyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion o teplotě tání 188 až 189 °C. Výtěžek produktu činí 635 mg (z 900 mg výchozí látky).
5-[4-[3-(5-methyl-2-{4-trifluormethyl)fenyl)-4—oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4dion o teplotě tání 150 až 153 °C. Výtěžek produktu činí 95 mg (z 250 mg výchozí látky).
5-[4-[3-(5-methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, rezultující v olejovité formě ve výtěžku 180 mg (z 250 mg výchozí látky). Olejovitý produkt se převede na sodnou sůl působením methoxidu sodného v methanolu. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozmíchá v ethylacetátu. Filtrací se získá 120 mg žádané soli, tající za rozkladu při 225 °C.
5-[4-[3-(2-(4-methylfenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion o teplotě tání 143 až 144 °C. Výtěžek produktu činí 301 mg (z 1,12 g výchozí látky).
- 18CZ 285957 B6
Příklady 10 až 16
5-[4-(3-subst.propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-diony
Postupem podle předcházejícího příkladu se produkty z příkladů 2 až 8 převedou na následující sloučeniny:
příklad číslo substituent výtěžek (%) teplota tání (°C)
10 2-fenyl-4-oxazolyl 80 151 - 155
11 2-(4-methoxyfenyl)-5- methyl—4-oxazolyl 63 173 -174
12 2-(2-thienyl)-5methyl-4-oxazolyl 82 157-158
13 2-(2-furyl)-5-methyl- 4-oxazolyl 88 155-156
14 2-cyklohexyl-5- methyl-4-oxazolyl 50 190 -195a)
15 2-fenyl-4-thiazolyl 60 139-142
16 2-fenyl—4-methyl-5thiazolyl 82 118-120
a) sodná sůl, připravená postupem podle příkladu 23.
Příklad 17
5-[4-(3-(2-fenyl-5-methyl—4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
0,70 g sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 9, se při teplotě místnosti suspenduje v 50 ml izopropanolu, přidá se 0,15 g natriumborohydridu, směs se 2 hodiny míchá, načež se ve vakuu zahustí na malý objem. Zbytek se zředí 50 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s obsahem 1 % kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se 0,32 g sloučeniny, uvedené v názvu, tající při 50 až 55 °C.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,40 (hexan-ethylacetát 1:1 - 2,5 % kyseliny octové), Rf 0,28 (dichlormethan-ether 2:1).
Příklad 18
5-[[5-(3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl)-2-pyridyl]methylen]thiazolidin-2,4-dion.
K 0,42 g (1,35 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu v přípravě 17, ve 2 ml ethanolu se přidá 0,315 g (2,7 mmol) thiazolidin-2,4—dionu a 0,03 ml piperidinu. Reakční směs se 18 hodin
- 19CZ 285957 B6 zahřívá kvaru pod zpětným chladičem, pak se ochladí a produkt se odfiltruje. Získá se 0,14 g (25 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 228 až 230 °C.
Příklad 19
5-[[5-(3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-l-hydroxypropyl)-2-pyridyl]methyl]thiazolidin-
2,4-dion
K 0,14 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, ve 20 ml methanolu se přidá 10 g rtuťového amalgamu s obsahem 1 % sodíku a směs se 3 hodiny míchá. Organická fáze se oddekantuje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme 10 ml vody, hodnota pH se IN kyselinou chlorovodíkovou upraví na 4,5 a směs se extrahuje třikrát vždy 10 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek o hmotnosti 130 mg se vyjme směsí methanolu a chloroformu (3:17) a zfiltruje se přes sloupeček silikagelu, který se vymyje stejným systémem rozpouštědel. Získá se 92 mg sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pěny.
‘H-NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 8,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 2,2, 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 3,9, 8,3 Hz, 1H), 4,83 (ddd, J = 1,4, 3,8, 10,2 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 3,5, 3,5, 16 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 1,6, 9,8, 16 Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
Stejným způsobem se 480 mg 5-[4-[3-(l,4-dimethyl-2-fenyl-5-imidazolyl)propionyl]fenylmethylen]thiazolidin-2,4-dionu převede na 166 mg 5-[4-[l-hydroxy-3-(l,4-dimethyl-2fenyl-5-imidazolyl)propyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu.
‘H-NMR: 7,6 - 7,1 (m, 9H), 5,30 (šs, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).
Příklad 20
5-[[5-(l-dimethyl-terc.butylsilyloxy)-3-(2-fenyl-5-methyl—4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dion
Ve 40 ml ethanolu se smísí 1,81 g (4,1 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu přípravy 23, 0,96 g (8,2 mmol) thiazolidin-2,4-dionu a 0,1 ml (0,82 mmol) piperidinu a směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 40 ml ethylacetátu, roztok se promyje dvakrát vždy 25 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a třikrát vždy 25 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 2,17 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje, který má při chromatografii na tenké vrstvě v chloroformu jako rozpouštědlovém systému Rf0,35.
Stejným způsobem se následující 5-[l-[dimethyl-terc.butylsilyloxy]-3-(subst.-4-oxazolyl)propyl]thiofen-2-karbaldehydy:
substituenty oxazolového zbytku_______________________________množství____________________
2-(4-chlorfenyl)-5-methyl 2,80 (6,25 mmol)
2-(4-(trifluormethyl)fenyl 650 mg (1,3 mmol)
2-(4-(trifluormethyl)fenyl-5-methyl 6,83 g (13,4 mmol)
-20CZ 285957 B6 převedou na odpovídající 5-[[5-(l-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-3-(subst.^-oxazolyl)propyl2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-diony, shrnuté do následujícího přehledu:
substituenty oxazolového zbytku výtěžek chromatografie na tenké vrstvě (Rf)
2-(4-chlorfenyl)-5-methyl 3,46 g 0,45 (ethylacetát-hexan 1:3)
2-(4-(trifluormethyl)fenyl 700 mg 0,35 (ethylacetát-hexan 1:4)
2-(4-(trifluormethyl)fenyl-5- methyl 8,10g 0,30 (ethylacetát-hexan 1:4)
Příklad 21
5-[[5-(l-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-3-(2-fenyl-5-methyl—4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion
Ve 100 ml methanolu se smísí 2,17 g (4,0 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, a 40 g rtuťového amalgamu s obsahem 1,2 % sodíku a směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Organická fáze se oddekantuje a ve vakuu se odpaří olejovitý zbytek, který se suspenduje v 50 ml vody. Suspenze se 6N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát vždy 50 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 1,56 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje, kteiý má při chromatografii na tenké vrstvě ve směsi methanolu a chloroformu (1:19) Rf 0,60.
S částečnou ztrátou chloru na aromatickém jádře a souběžnou konverzí trifluormethylových skupin na skupiny methylové se i další produkty z předcházejícího příkladu převedou na následující 5-[[5-(l-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-3-(subst.-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-diony:
substituenty oxazolového zbytku_______________________________charakter a výtěžek__________
2-(4-chlorfenyl)-5-methyl a olej; 2,80 g z 3,41 g
2-fenyl-5-methyl (1:1)
2-(4-methylfenyl) olej; 360 mg z 755 mg
2-(4-methylfenyl)-5-methyl olej; 4,76 g z 7,38 g
Příklad 22
5-[[5-(l-hydroxy-3-(2-fenyl-5-methyl-4—thiazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4dion
1,28 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se smísí s 50 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml tetrahydrofuranu a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po úpravě pH nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 3 se výsledná směs extrahuje třikrát vždy 75 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí jednou 75 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a odparek se chromatografuje na desce, obsahující vrstvu silikagelu o tloušťce 4 mm, za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:9) jako rozpouštědlového systému. Vymytím produktu o Rf 0,1 se získá 0,51 g sloučeniny, uvedené
-21 CZ 285957 B6 v názvu, ve formě oleje, který má při chromatografíi na tenké vrstvě v rozpouštědlovém systému, tvořeném směsí methanolu a chloroformu (1:19), Rf 0,2.
Stejným způsobem se i další produkty z předcházejícího příkladu převedou na následující odpovídající 5-[[5-(l-hydroxy-3-(subst.^l-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-
2,4-diony:
substituenty oxazolového zbytku_______________________________výtěžek_____________________
2-(4-chlorfenyl)-5-methyl a 1,36 g z 2,79 g* a)
2-fenyl-5-methyl (1:1)
2-(4-methylfenyl) 3,70 g z 4,74 gb)
2-(4-methylfenyl)-5-methyl 260 mg z 80 mgc) a) chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,55 (ethylacetát-hexan 1:1), ío b) chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,25 (ethylacetát-hexan 1:3), c) chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,35 (ethylacetát-hexan 1:9).
Stejným způsobem se příslušný dimethyl-terc.butylsilylether z příkladu 19 (600 mg, 0,99 mmol) převede na 250 mg 5-[[5-(l-hydroxy-3-(5-methyl-2-(4-(trifluonnethyl)fenyl)-4-oxazolyl)15 propyl]-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dionu, který má při chromatografíi na tenké vrstvě v systému ethylacetát-hexan (1:3) Rf 0,2.
Příklad 23
Sodná sůl 5—[[5—(l-hydroxy-3-(2-fenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propyl}-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dionu
169 mg (0,40 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se rozpustí v 5 ml etheru a k roztoku se přidá 69 mg (0,41 mmol) natrium-2-ethylhexanoátu. K výsledné suspenzi se za míchání přidá 5 ml ethylacetátu, čímž dojde k rozpuštění a směs se pak přes noc míchá při teplotě místnosti. Po odfiltrování se získá 63 mg sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 206 až210°C.
Příklad 24
5-[[5-(3-(2-fenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propionyl)thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion
K. roztoku 0,16 g (0,37 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 22, v 10 ml dichlormethanu se přidá 281 mg (0,75 mmol) pyridinium-dichromátu. Po míchání přes noc se přidají 3 g křemeliny a 40 ml etheru a směs se zfíltruje přes vrstvu křemeliny, která se pak promyje etherem. Filtrát se spojí spromývací kapalinou, odpaří se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na deskách s vrstvou silikagelu o tloušťce 2 mm za použití gradientově eluce směsmi ethylacetátu a hexanu v poměrech od 1:19 do 1:1. Čtvrtým vymytým pásem je žádaný produkt, uvedený v názvu, který se izoluje ve výtěžku 110 mg jako bílý pevný materiál, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a cyklohexanu poskytne 88 mg vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 164 až 166 °C.
-22CZ 285957 B6
Analýza: pro C21H18N2O4S2 vypočteno: 59,14 % C, 4,25 % H, 6,57 % N;
nalezeno: 58,89 % C, 4,23 % H, 6,30 % N.
Stejným způsobem se i ostatní produkty z příkladu 22 převedou na následující odpovídající 5[[5-(3-(subst.-4-oxazolyl)propionyl)thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-diony:
substituenty oxazolového zbytku výtěžek teplota tání (°C)
2-(4-chlorfenyl)-5-methyl a 2-fenyl-5-methyl (1:1) 550 mg z 1,36 g 147-149
2-(4-methylfenyl) 40 mg z 80 mg 151-153
2-(4-methylfenyl)-5-methyl 1,36 g z 1,45 g 158-160
a
5-[[5-(3-(5-methyl-2-(4-trifluormethyl)fenyl)-4-oxazolyl)propionyl]-2-thienyl]methyIen]thiazolidin-2,4-dion o teplotě tání 171 až 175 °C, rezultující ve výtěžku 80 mg (z 240 mg výchozí látky).
Příklad 25
Draselná sůl 5-[4-(3-(2-furyl)-2-propenoyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
123 mg (1,1 mmol) terc.butoxidu draselného se za míchání rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 249 mg (1,0 mmol) 5-(4-acetylbenzyl)thiazolidin-2,4-dionu, směs se 15 minut intenzivně míchá, načež se k ní přidá 106 mg (1,1 mmol) 2-furfuralu a výsledná suspenze se zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Po 10 minutách přejde směs na čirý roztok a po 20 minutách se začne srážet produkt. Po jednohodinovém varu pod zpětným chladičem se směs ochladí na teplotu místnosti a produkt se odfiltruje, načež se promyje etherem. Tímto způsobem se získá 182 mg sloučeniny, uvedené v názvu, tající za rozkladu při 270 až 275 °C, která má při chromatografií na tenké vrstvě ve směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s 5 % kyseliny octové Rf 0,5.
Příklad 26
5-[4-(3-(2-fiiryl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
420 mg sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se ve 40 ml methanolu smísí se 420 mg 10% palladia na uhlí a směs se 4 hodiny hydrogenuje vParrově třepačce za tlaku 0,35 MPa. Po této době svědčí chromatografie na tenké vrstvě o spotřebování výchozího materiálu a jeho přeměně na žádaný produkt, který v rozpouštědlovém systému, uvedeném v předcházejícím příkladu, má Rf 0,8. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se dichlormethanem, filtrát se spojí s promývací kapalinou, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na 30 g silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu s obsahem 2,5 % kyseliny octové jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě. Získá se 127 mg pryskyřičnaté sloučeniny, uvedené v názvu, která má při shora popsané chromatografii na tenké vrstvě výše uvedenou hodnotu Rf.
-23CZ 285957 B6
Příklad 27
Sodná sůl 5-[4-(3-(2-fuiyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dionu
127 mg (0,47 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se za záhřevu rozpustí ve 2 ml ethylacetátu a k tomuto roztoku se přidá separátně připravený roztok 79 mg (0,47 mmol) natrium-2-ethylhexanoátu ve 2 ml ethylacetátu. Ve formě bílé pevné látky se vyloučí 90 mg sloučeniny, uvedené v názvu, která se odfiltruje a promyje etherem. Produkt taje za rozkladu při 265 až 270 °C.
Příklad 28
5—[4-(3-( 1 -hydroxy-3-(2-pyridyl)propyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion
Směs 345 mg (1,44 mmol) 4-[3-(2-pyridyl)propionyl)benzaldehydu, 210 mg (1,8 mmol) thiazolidin-2,4-dionu a 300 mg (3,6 mmol) octanu sodného se 30 minut zahřívá na 140 °C. Vzniklá hmota se ochladí, rozdrtí se a trituruje se s vodou. Filtrací se izoluje intermediámí 5-[4-(3-(2pyridyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion, který se rozpustí v 15 ml methanolu. K roztoku se přidají 3 g 3% sodíkového amalgamu a směs se přes noc míchá. Roztok se oddekantuje, zředí se 20 ml vody, neutralizuje se IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát vždy 15 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 15 ml roztoku chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu. Produkt poskytne po vyčištění velmi rychlou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu (15:1) jako elučního činidla 60 mg (12 %) žluté pevné látky.
Vysoce účinná hmotová spektroskopie: pro C18H19N2O3S vypočteno: 343,1116;
nalezeno: 343,1055.
Příklad 29
5-[4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-propenyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
Roztok 0,25 g sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 17, ve 3 ml trifluoroctové kyseliny se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, odpaří se a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (30:1) jako elučního činidla. Získá se 225 mg (94 %) sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě tání 55 až 57 °C.
Příklad 30
5-[4-[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion
225 mg sloučeniny, uvedené v názvu předcházejícího příkladu, se ve 25 ml ethylacetátu 18 hodin hydrogenuje v přítomnosti 225 mg palladia na uhlí. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny, filtrát se odpaří a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (3:2) jako elučního činidla. Získá se 130 mg (57 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.
-24CZ 285957 B6 ’Η-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,96 (kvintet, J = 7,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 14,1, 9,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 14,1, 4,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 7,11 (AB, J = 8,5Hz, 2H), 7,15 (AB, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 - 7,42 (m, 3H), 7,94 - 7,97 (m, 2H), 8,64 (š, 1H).
Příklad 31
5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-oximinopropyl)benzyl]thiazolidin-2,4—dion
0,10 g (0,238 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 9, 0,041 g (0,595 mmol) hydroxylamin-hydrochloridu a 2 ml pyridinu se smísí ve 3 ml ethanolu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme 7,5 ml ethylacetátu. Roztok se promyje nejprve 5 ml studené 18% kyseliny chlorovodíkové a pak 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 0,086 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 202 až 205 °C, která má při chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako rozpouštědlového systému Rf0,53.
Příklad 32
5-[4-(3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)-l-methoxyimino)propyl)benzyl]thiazolidin-2,4—dion
Pracuje se analogickým postupem jako v předcházejícím příkladu s tím, že se namísto hydroxylamin-hydrochloridu použije 0,05 g methoxylamin-hydrochloridu. Tímto způsobem se 0,100 g (0,238 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu příkladu 9, převede na 0,90 g sloučeniny, uvedené v názvu tohoto příkladu, která po dalším čištění překrystalováním z ethylacetátu a hexanu taje při 138 až 140 °C.
Příprava 1 l-[4-(diethoxymethyl)fenyl]ethanol
104 g (0,5 mol) 4—(diethoxymethyl)benzaldehydu se rozpustí ve 300 ml etheru, roztok se ve směsi pevného oxidu uhličitého a acetonu ochladí na -75 °C a takovou iychlostí, aby se teplota udržela pod -60 °C, se kněmu přidá 390 ml 1,4M etherového roztoku methyllithia (0,55 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, při této teplotě se 2 hodiny míchá, pak se vylije do 500 ml vody s ledem, míchá se ještě 10 minut, načež se vrstvy oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 500 ml etheru, organické fáze se spojí, promyjí se nejprve 500 ml vody a pak 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 110 až 111,5 g (98 až 100%) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě viskózního nažloutlého oleje.
Příprava 2
4-(diethoxymethyl)acetofenon
223 g (1,0 mol) produktu z předcházející přípravy se ve 2,5 litru toluenu za intenzivního míchání smísí se 480 g (5,5 mol) oxidu manganičítého, výsledná tmavá suspenze se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje se přes vrstvu křeme
-25CZ 285957 B6 liny, která se promyje ethylacetátem. Filtrát se spojí s promývací kapalinou a odpaří se ve vakuu. Získá se 196 g surové sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě nažloutlého sirupovitého zbytku, který po destilaci poskytne 134g (60 %) vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu, o teplotě varu 113 až 115 °C/26 až 93 Pa (teplota v destilační nádobě 155 až 157 °C).
Příprava 3
Ethyl-2-[4-(diethoxymethyl)benzoyl]acetát
400 ml etheru se ochladí na 0 až 5 °C a za intenzivního míchání se k němu přidá 32,4 g 97% natriumhydridu (1,35 mol) a ihned poté 95,6 g (0,81 mol) diethyl-karbonátu. Směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti, načež se k ní za intenzivního míchání při teplotě místnosti přidá během 25 minut směs 120 g (0,54 mol) produktu z předcházející přípravy a 1 ml absolutního methanolu ve 300 ml etheru. Reakční směs se pomalu zahřeje k varu pod zpětným chladičem, 6 hodin se pod zpětným chladičem vaří, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se vylije do směsi 500 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a 500 ml etheru, předem ochlazené na 0 °C. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se 500 ml čerstvého etheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 500 ml vody a pak 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 158 g (99 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě viskózního oleje.
Příprava 4
4—[3-(5-methyl-2-fenyl-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd
3,4 g (0,14 mol) natriumhydridu se smísí s 250 ml tetrahydrofuranu, směs se ochladí na 0 °C a za udržování teploty pod 25 °C se kní za míchání během 0,5 hodiny po částech přidá 41,5 g (0,14 mol) produktu z předcházející přípravy ve 250 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá ještě 0,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 25,8 g (0,125 mol) (5-methyl-2-fenyl-4oxazolyl)methylchloridu, výsledná směs se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se očekávaný meziprodukt, kteiý se všechen vyjme směsí 360 ml kyseliny octové a 90 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 600 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 1 litrem směsi stejných dílů ethylacetátu a etheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 1 litrem vody a 1 litrem roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografií na silikagelu za použití směsi etheru a chloroformu (1:19) jako elučního činidla. Získá se 34 g (85 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje, který stáním ztuhne a taje při 76 až 80 °C.
Přípravy 5 až 11
4-[3-subst.propionyl]benzaldehydy
Postupem, popsaným v předcházející přípravě, za použití ekvimolámího množství vždy příslušně substituovaného (oxazolyl)methylchloridu nebo (thiazolyl)methylchloridu namísto (5-methyl-2fenyl-4-oxazolyl)methylchloridu, se sloučenina, uvedená v názvu přípravy 3, převede na následující produkty.
-26CZ 285957 B6
příprava číslo substituent výtěžek (%) teplota tání ('
5 2-fenyM-oxazolyl 65 olej
6 2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl—4oxazolyl 38 78-80
7 2-(2-thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl 70 pryskyřice
8 2-(2-furyl)-5-methyl-4-oxazolyl 35 98-100
9 2-cyklohexyl-5-methyl-4-oxazolyl 29 pryskyřice
10 2-fenyl—4-thiazolyl 41 101 - 104
11 2-fenyl-4-methyl-5-thiazolyl 29 pryskyřice
Příprava 12
Methyl-2-(dimethyl-terc.butylsilyloxymethyl)pyridin-5-karboxylát
K 0,77 g (4,61 mmol) methyl-2-(hydroxymethyl)pyridin-5-karboxylátu v 10 ml dimethylformamidu se přidá 0,77 g (1,1 ekvivalentu) dimethyl-terc.butylsilylchloridu a 0,47 g (1,5 ekvivalentu) imidazolu. Po jedné hodině se reakční směs vylije do 30 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 20 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 20 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Získá se 1,32 g (100 %) sloučeniny, uvedené v názvu.
Příprava 13
Terc.butyl-3-[2-(dimethyl-terc.butylsilyloxymethyl)-5-pyridyl]-3-oxopropionát
4,75 ml 2,0M n-butyllithia v hexanu (9,5 mmol) a 1,36 ml (9,7 mmol) diizopropylaminu se při teplotě -78 °C smísí v 10 ml tetrahydrofuranu, směs se ohřeje na teplotu místnosti, pak se znovu ochladí na -78 °C, přidá se k ní 1,28 ml (9,5 mmol) terč.butylacetátu a výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě -78 °C za vzniku enolické lithné soli terč.butylacetátu. K studenému roztoku této enolické soli se přidá všechen produkt z předcházející přípravy (4,61 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu, po ohřátí na teplotu místnosti a dvouhodinovém míchání se reakční směs vylije do 50 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 20 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na tenké vrstvě silikagelu o tloušťce 4 mm za použití směsi etheru a hexanu (3:7) jako rozpouštědlového systému. Získá se 0,94 g (56 %) sloučeniny, uvedené v názvu.
Příprava 14
2-[(dimethyl-terc.butylsilyloxy)methyl]-5-[3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-2-(terc.butoxykarbonyl)propionyl] pyridin
-27CZ 285957 B6
107 mg 60% disperze natriumhydridu v oleji (2,68 mmol) se promyje třikrát vždy 3 ml hexanu a smísí se s 5 ml suchého dimethylformamidu. Během 2 minut se přidá roztok 0,89 g (2,44 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, ve 4 ml dimethylformamidu a směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě místnosti a pak 5 minut při teplotě 50 °C za vzniku intermediámího aniontu β-ketoesteru. Při teplotě 50 °C se přidá 0,506 g (2,44 mmol) 2-fenyl-5methyl-2-oxazolyl)methylchloridu, výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě 70 °C, pak se ochladí, vylije se do 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 30 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 20 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na vrstvě silikagelu o tloušťce 4 mm za použití směsi etheru a hexanu (2:3) jako rozpouštědlového systému. Získá se 0,71 g (54%) sloučeniny, uvedené v názvu.
Shora popsaná příprava se opakuje za použití 4,76krát větších navážek výchozích látek areakčních činidel, přičemž se neprovádí chromatografie. Získá se 6,43 g (100%) sloučeniny, uvedené v názvu.
Příprava 15
2-[(dimethyl-terc.butylsilyloxy)methyl]-5-[3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin
6,43 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, se smísí s 50 ml dichlormethanu, přidá se 50 ml trifluoroctové kyseliny a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozmíchá s 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 250 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se jednou 250 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří ve vakuu. Získá se 4,58 g surového produktu, kteiý po chromatografii na silikagelu za použití směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla poskytne 2,53 g (48 %) vyčištěné sloučeniny, uvedené v názvu.
Příprava 16
5-[3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin-2-methanol
2,53 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, rozpuštěné v 50 ml tetrahydrofuranu, se zředí 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové, směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě místnosti, pak se tetrahydrofuran odpaří ve vakuu, vodný zbytek se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se třikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu (nakonec ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C k odstranění všech stop silylalkoholu, vznikajícího jako vedlejší produkt). Získá se 1,8 g (97 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě pevné látky o teplotě tání 97 až 99 °C.
Příprava 17
5-[3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin-2-karbaldehyd
2,5 ml dichlormethanu se smísí s 0,075 ml (1,10 mmol) oxalylchloridu, směs se ochladí na -60 °C a za udržování této teploty se k ní během 5 minut za míchání přikape 0,17 ml (2,40 mmol) dimethylsulfoxidu v 1 ml dichlormethanu. Po jedné minutě se během dvou minut přidá 0,32 g
-28CZ 285957 B6 (1,0 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, v 1 ml dichlormethanu, vmíchání při teplotě -60 °C se pokračuje ještě 15 minut, načež se přidá 0,70 ml diethylaminu, reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a vylije se do 20 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se jednou 20 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 0,34 g surového produktu ve formě hnědého oleje.
Shora popsaná reakce se opakuje za použití 0,24 ml oxalylchloridu v 8 ml dichlormethanu, 0,55 ml dimethylsulfoxidu ve 3 ml dichlormethanu, 1,04 g sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, ve 3 ml dichlormethanu a 2,26 ml triethylaminu, čímž se získá dalších 1,21 g surového produktu. Oba tyto surové produkty se spojí a chromatografií se na desce s vrstvou silikagelu o tloušťce 4 mm získá 0,44 g (32 %) sloučeniny, uvedené v názvu, která se pro svoji špatnou stabilitu ihned zpracovává dále.
Příprava 18
Methyl-3-(5-brom-2-thienyl)-3-oxopropionát
Do baňky, vysušené nad plamenem, opatřené míchadlem a přikapávací nálevkou, se předloží 1,95 g 60% olejové disperze natriumhydridu (0,045 mol), 50 ml dimethylkarbonátu a 40 ml tetrahydrofuranu a k směsi se přikape 5,0 g (0,024 mol) 2-acetyl-5-bromthiofenu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se vylije do 250 ml vody, IN kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2,0 a extrahuje se třikrát vždy 200 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 6,4 g (99 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje, který má při chromatografií na tenké vrstvě v chloroformu Rf 0,42.
Stejným způsobem se 2-acetyl-5-brom-l-(methyl- nebo benzyl)pyrrol převede na methyl-3(5-brom-l-(methyl nebo benzyl)-2-pyrrolyl)-3-oxopropionát.
Příprava 19
Methyl-3-(5-brom-2-thienyl)-3-oxo-2-[(2-fenyl-5-methy»oxazolyl)methyl]propionát
K 0,74 g 60% olejové disperze natriumhydridu (0,0185 mol), předem promyté hexanem, v 15 ml dimethylformamidu se přikape 4,43 g (0,0168 mol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, v 15 ml dimethylformamidu. Během přikapávání dochází k bouřlivému vývoji vodíku. Směs se 0,75 hodiny míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby vývoj vodíku ustane, pak se kní v jediné dávce přidá 3,5 g (0,0168 mol) (2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)methylchloridu a výsledná směs se 18 hodin zahřívá na 70 °C. Reakční směs se po ochlazení zředí 60 ml vody, IN kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 3 a extrahuje se třikrát vždy 90 ml směsi stejných dílů etheru a ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 6,89 g sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě tmavě zbarveného olejovitého materiálu, který je dostatečně čistý pro přímé použití v následujícím reakčním stupni. Je-li to žádoucí, lze produkt vyčistit chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:19) jako elučního činidla a získat tak čistší sloučeninu, uvedenou v názvu, ve formě slabě zbarveného oleje.
Stejným způsobem se i další produkty z předcházející přípravy převedou na methyl-3-(5-broml-(methyl nebo benzyl)-2-pyrrolyl)-3-oxo-2-[(2-fenyl-5-methyl-4—oxazolyl)methyl]propionát.
-29CZ 285957 B6
Příprava 20
5-brom-2-[3-(2-fenyl-5-methyl—4-oxazolyl)propionyl]thiofen
K 6,64 g (0,0153 mol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, ve 250 ml směsi stejných dílů methanolu a tetrahydrofuranu se přidá 125 ml IN louhu sodného a výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, přičemž vznikne intermediámí 3-(5-brom-2-thienyl)-
3-oxo-2-(2-fenyl-5-methyl—4-oxazolyl)propionová kyselina. Reakční směs se silně okyselí přidáním 125 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, ještě další 4 hodiny se míchá a pak se extrahuje třikrát vždy 400 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 4,7 g (82 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje, který má při chromatografii na tenké vrstvě (chloroform) Rf 0,55.
Stejným způsobem se i ostatní produkty z předcházející přípravy převedou na 5-brom-2-[3-(2fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]-l-(methyl- nebo benzyl)pyrrol.
Příprava 21
5-brom-2-[l-hydroxy-3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]thiofen
V 5 ml ethanolu se smísí 0,25 g (0,66 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, a 9 mg (0,22 mol) natriumborohydridu a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 5 ml vody, roztok se IN kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát vždy 5 ml chloroformu. Organické vrstvy se spojí a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří. Získá se 0,18 g (73 %) olejovité sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografiích na tenkých vrstvách Rf 0,20 (chloroform) a Rf 0,40 (ethylacetát-hexan 1:19).
Stejným způsobem se i ostatní produkty z předcházející přípravy převedou na 5-brom-2-[l(dimethyl-terc.butylsilyloxy}-3-(2-fenyl-5-methyl—4-oxazolyl)propyl]-l-(methyl- nebo benzyl)pyrrol.
Příprava 22
5-brom-2-[l-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]thiofen
0,47 g (1,24 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, 0,21 g (3,12 mmol) imidazolu a 0,24 g (1,56 mmol) dimethyl-terc.butylsilylchloridu se smísí s 10 ml suchého dimethylformamidu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 60 ml hexanu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se dvakrát vždy 50 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a jednou 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a opaří se. Získá se 0,22 g (36 %) olejovité sloučeniny, uvedené v názvu, která má při chromatografii na tenké vrstvě (ethylacetát - hexan l:19)Rf0,75.
-30CZ 285957 B6
Příprava 23
5-[l-(dimethyl-terc.butylsilyloxy)-3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]thiofen-2karbaldehyd
Roztok 0,22 g (0,45 mmol) sloučeniny, uvedené v názvu předcházející přípravy, v 10 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C, pomocí injekční stříkačky se k ní přidá 0,25 ml 2M n-butyllithia v hexanu (0,49 mmol), výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě -78 °C, pak se k ní přidá 0,3 ml dimethylformamidu, směs se ohřeje na teplotu místnosti, 15 minut se míchá, načež se vylije do 25 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 30 ml etheru. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,17 g (85 %) olejovité sloučeniny, uvedené v názvu.
Stejným způsobem se i ostatní produkty z předcházející přípravy převedou na 5-[l-(dimethylterc.butylsilyloxy)-3-(2-fenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]-l-(methyl- nebo benzyl)-2karbaldehyd.
Příprava 24
5-(4-acetylbenzyl)thiazolidin-2,4-dion
Roztok 87 g (0,32 mol) 3-(4-acetylfenyl)-2-brompropanové kyseliny (připravena podle publikace Cleland, Org. Synth. sv. 51, str. 1, 1971) a 48,7 g (0,64 mol) thiomočoviny ve 100 ml sulfolanu se 5 hodin zahřívá na 105 až 110 °C, k směsi se přidá 162 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a výsledný roztok se přes noc zahřívá na 105 až 110°C. Po ochlazení a zředění vodou se vysrážená sloučenina, uvedená v názvu, odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 75 g (94 %) produktu o teplotě tání 171 až 172 °C.
Příprava 25
4-[3-(2-pyridyl)-2-propenoyl)benzaldehyd-diethylacetal
Roztok 1 g (4,5 mmol) 4-(diethoxymethyl)acetofenonu a 0,64 ml (6,75 mmol) 2-pyridinkarbaldehydu ve 20 ml methanolu a 13,5 ml IN louhu sodného se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se zředí 30 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml etheru. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2:1) jako elučního činidla. Získá se 0,78 g (56 %) žádaného produktu ve formě oleje.
Příprava 26
4-[3-(2-pyridyl)propionyl]benzaldehyd
Roztok 0,78 g (2,5 mmol) produktu, uvedeného v názvu předcházející přípravy, v 50 ml ethanolu, obsahující 80 mg 10% palladia na uhlí, se 1 hodinu hydrogenuje v Parrově aparatuře za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se neutralizuje 5 ml IN louhu sodného, zředí se 10 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 15 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 15 ml vody a 15 ml roztoku
-31 CZ 285957 B6 chloridu sodného a po vysušení síranem hořečnatým se zahustí ve vakuu. Získá se 345 mg (58 %) sloučeniny, uvedené v názvu, ve formě oleje.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Thiazolidindionové deriváty obecného vzorce I (I), ve kterém znamená:
    V skupiny -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- nebo S;
    W znamená CH2, CHOH, CO, C=NOR nebo CH=CH;
    X je S, O, NR1, -CH=N- nebo -N=CH-;
    Y znamená CH nebo N;
    Z je atom vodíku, alkylová skupina, obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, fuiylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina, monosubstituovaná stejnými nebo různými skupinami, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupiny, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru a bromu;
    Z1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    R a R1 každý nezávisle představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a n je 1,2 nebo 3, přičemž přerušovaná čára znamená případně přítomnou vazbu, farmaceuticky přijatelné kationtové soli, odvozené od těchto sloučenin a v případě, že tyto sloučeniny obsahují bazický dusík, i farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých vazba, označená přerušovanou čárou, není přítomna, a substituent W znamená CO nebo CHOH.
    -32CZ 285957 B6
  3. 3. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 2, ve kterých substituent V představuje skupiny -CH=CH-, -CH=N- nebo S a n je 2.
  4. 4. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 3, ve kterých substituent X je O a substituent Y je N, tvořící oxazol-4-ylovou skupinu, Z je (2-thienylová) skupina, (2-furylová) skupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina nebo naftylová skupina a Z1 je 5methylová skupina.
  5. 5. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 4, ve kterých substituent V znamená -CH=N- nebo S a substituent Z znamená 2-fenylovou skupinu.
  6. 6. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 1, ve kterých substituent V je -CH=CHskupina, substituent W je CO a Z představuje 2-{2-furylovou) skupinu, 2-fenylovou skupinu, 2-(4-methylfenylovou) skupinu nebo 2-(2-naftylovou) skupinu.
  7. 7. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 3, ve kterých substituent X znamená O nebo S a substituent Y je dusík, tvořící oxazol-5-ylovou skupinu, thiazol—4-ylovou skupinu nebo thiazol-5-ylovou skupinu.
  8. 8. Thiazolidindionové deriváty vzorce I podle nároku 3, ve kterých substituent X znamená skupinu -CH=N- a substituent Y je CH, tvořící 2-pyridilovou skupinu, nebo substituent X je kyslík a Y je CH, tvořící 2-furylovou skupinu.
  9. 9. Způsob přípravy thiazolidindionových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, jejich farmaceuticky přijatelných kationtových solí a farmaceuticky přijatelných adičních solí těch sloučenin, které obsahují bazický dusík, s kyselinami, vyznačující se tím, že se (a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž je přítomna vazba, označená přerušovanou čárou, kondenzuje thiazolidin-2,4-dion s aldehydem obecného vzorce II (Π), v němž mají jednotlivé obecné symboly stejný význam jako v nároku 1, přičemž tato sloučenina, v případě, že W znamená skupinu CHOH, je chráněna ve formě silyletheru, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve které je přítomna vazba, označená přerušovanou čarou, a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, (b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž není přítomna vazba, označená přerušovanou čarou, se takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I, v níž je přítomna vazba, označená přerušovanou čárou, podrobí redukci, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterých není přítomna vazba, označená přerušovanou čarou, a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, nebo se (c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž není přítomna vazba, označená přerušovanou čarou, nechá thiazolidin-2,4-dion reagovat se sloučeninou obecného vzorce EU:
    -33CZ 285957 B6 (ΙΠ), v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam a X1 představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako chloridový, bromidový, jodidový nebo mesylátový zbytek, a získají se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých není přítomna vazba, označená přerušovanou čarou, a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, načež se popřípadě (d) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, definovaná v nároku 1, převede na farmaceuticky přijatelnou kationtovou sůl, nebo se (e) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, definovaná v nároku 1 a obsahující bazický dusík, převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se (f) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje skupinu CO nebo CHOH, a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, podrobí redukci za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž W představuje skupinu CHOH nebo CH2, a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, nebo se (g) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje skupinu CHOH a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, oxiduje za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž W znamená skupiny CO a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, nebo se (h) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž W představuje skupiny CHOH a n má hodnotu 2 nebo 3, přičemž ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, dehydratuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém W znamená skupinu CH=CH a n má hodnotu 1 nebo 2 a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1, nebo se (i) takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém W představuje skupinu CO, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce H2NOR za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž W představuje zbytek C=NOR a ostatní symboly mají stejný význam jako v nároku 1.
  10. 10. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se tí m, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterých není přítomna vazba, označená přerušovanou čarou, W představuje zbytek CO nebo CHOH a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž V představuje skupinu -CH=CH-, -CH=N- nebo -S- a n má hodnotu 2, přičemž zbývající obecné symboly mají stejný význam jako v nároku 10.
    -34CZ 285957 B6
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a Y je dusík, takže heterocyklickým zbytkem je zbytek oxazoM-yl, Z znamená 2-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo nafitylovou skupinu, Z1 znamená 5-methylovou skupinu a zbývající symboly mají stejný význam v nároku 11.
  13. 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž V představuje skupinu -CH=N- nebo -S-, Z znamená 2-fenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají stejný význam jako v nároku 12.
  14. 14. Způsob podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž V znamená skupinu -CH=CH_, W znamená skupinu CO a Z představuje 2-(2-furylovou)skupinu, 2-fenylovou skupinu, 2-(4—methylfenylovou) skupinu nebo 2-(2-naftylovou) skupinu a zbývající obecné symboly mají stejný význam jako v nároku 1.
  15. 15. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená kyslík nebo síru a Y představuje dusík, takže heterocyklickým zbytkem je zbytek oxazol-5-yl, thiazol-4-yl nebo thiazol-5-yl, a zbývající obecné symboly mají stejný význam jako v nároku 11.
  16. 16. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky a reakční podmínky za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž X představuje skupinu -CH=N- a Y znamená skupinu CH, takže heterocyklickým zbytkem je zbytek 2-pyridyl, nebo X představuje kyslík a Y znamená skupinu CH, takže heterocyklickým zbytkem je zbytek 2-furyl, a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 11.
CS891439A 1988-03-08 1989-03-07 Thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy CZ285957B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1988/000733 WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1988-03-08 Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ143989A3 CZ143989A3 (cs) 1999-06-16
CZ285957B6 true CZ285957B6 (cs) 1999-12-15

Family

ID=22208589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS891439A CZ285957B6 (cs) 1988-03-08 1989-03-07 Thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0332332B1 (cs)
JP (1) JP2610990B2 (cs)
KR (1) KR910000723B1 (cs)
AT (1) ATE87624T1 (cs)
AU (1) AU593754B2 (cs)
CA (1) CA1328873C (cs)
CZ (1) CZ285957B6 (cs)
DD (1) DD279245A5 (cs)
DE (1) DE68905639T2 (cs)
DK (1) DK108089A (cs)
EG (1) EG19168A (cs)
ES (1) ES2053977T3 (cs)
FI (1) FI93115C (cs)
IE (1) IE62776B1 (cs)
IL (1) IL89482A (cs)
MX (1) MX15171A (cs)
MY (1) MY103979A (cs)
NO (1) NO177008C (cs)
NZ (1) NZ228249A (cs)
PH (1) PH26572A (cs)
PL (1) PL159728B1 (cs)
PT (1) PT89912B (cs)
WO (1) WO1989008651A1 (cs)
YU (1) YU47066B (cs)
ZA (1) ZA891680B (cs)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
KR930701420A (ko) * 1990-08-23 1993-06-11 알렌 제이. 스피겔 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
TW222626B (cs) * 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5175179A (en) * 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
TW245716B (cs) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
US5478852C1 (en) * 1993-09-15 2001-03-13 Sankyo Co Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
HU228260B1 (en) * 1993-09-15 2013-02-28 Daiichi Sankyo Company Pharmaceutical compositions to treat impaired glucose tolerance
TW420669B (en) * 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
ATE235476T1 (de) * 1994-08-10 2003-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Thiazolidindione derivate, ihre herstellung und verwendung
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
DK0930076T3 (da) 1996-07-15 2005-01-31 Sankyo Co Farmaceutiske præparater omfattende CS-866 og insulinresistensforbedrende midler og deres anvendelse i behandlingen af arteriosclerose og xanthom
WO1997041120A1 (en) * 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
JP2001514663A (ja) 1997-03-12 2001-09-11 エスモンド，ロバート ダブリュー． アルツハイマー病を処置または予防するための方法
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
AU8539298A (en) 1997-06-18 1999-01-04 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
AU1507799A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 Sankyo Company Limited Leukemia remedy
KR100643833B1 (ko) 1998-11-12 2006-11-10 스미스클라인비이참피이엘시이 인슐린 감작제 및 다른 항당뇨병 약제의 개선된 방출을위한 제약 조성물
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
KR20010099634A (ko) * 1999-07-01 2001-11-09 할리 켈빈 비. 텔로머라제 저해제 및 그 사용 방법
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AR028299A1 (es) 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
ES2433476T3 (es) 2000-01-21 2013-12-11 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes 5 antidiabéticos
JP2001199888A (ja) * 2000-01-24 2001-07-24 Fujimoto Brothers:Kk 糖尿病治療剤
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
PT1954684E (pt) * 2005-11-15 2014-07-17 Otsuka Pharma Co Ltd Composto e composição farmacêutica de oxazol
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2014068397A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Atlternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
WO1989008652A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
WO1989008650A1 (en) * 1988-03-08 1989-09-21 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL159728B1 (en) 1993-01-29
DK108089D0 (da) 1989-03-07
PH26572A (en) 1992-08-19
YU47066B (sh) 1994-12-28
IL89482A (en) 1993-04-04
ZA891680B (en) 1990-10-31
WO1989008651A1 (en) 1989-09-21
NO894425D0 (no) 1989-11-07
KR890014533A (ko) 1989-10-24
IE890738L (en) 1989-09-08
NO177008B (no) 1995-03-27
EG19168A (en) 1995-02-28
FI895258A0 (fi) 1989-11-06
FI93115C (fi) 1995-02-27
AU593754B2 (en) 1990-02-15
CA1328873C (en) 1994-04-26
DE68905639D1 (de) 1993-05-06
PL278115A1 (en) 1989-10-30
FI93115B (fi) 1994-11-15
JP2610990B2 (ja) 1997-05-14
NO894425L (no) 1989-11-07
MY103979A (en) 1993-10-30
NO177008C (no) 1995-07-05
KR910000723B1 (ko) 1991-01-31
DD279245A5 (de) 1990-05-30
DE68905639T2 (de) 1993-07-08
IL89482A0 (en) 1989-09-10
NZ228249A (en) 1990-05-28
PT89912A (pt) 1989-11-10
JPH01272574A (ja) 1989-10-31
MX15171A (es) 1993-05-01
IE62776B1 (en) 1995-02-22
PT89912B (pt) 1994-05-31
YU47989A (en) 1990-12-31
EP0332332B1 (en) 1993-03-31
CZ143989A3 (cs) 1999-06-16
ES2053977T3 (es) 1994-08-01
DK108089A (da) 1989-10-27
ATE87624T1 (de) 1993-04-15
EP0332332A1 (en) 1989-09-13
AU3107889A (en) 1989-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285957B6 (cs) Thiazolidindionové deriváty a způsob jejich přípravy
CA2029703C (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5036079A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5330998A (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5061717A (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5223522A (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5120754A (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
EP0389699B1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
US5498621A (en) Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5130379A (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
WO1988009661A1 (en) Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
CZ12494A3 (en) Hypoglycaemic thiazolidinediones, process of their preparation, use and intermediates of such process
IE922036A1 (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
WO1991003474A1 (en) Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives
US5401761A (en) Thiazolidinedione hypoglycemic agents
IE63187B1 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
HU204820B (en) Process for producing thiazolidinedione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050307