KR20010099634A - 텔로머라제 저해제 및 그 사용 방법 - Google Patents

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KR20010099634A
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알리슨 씨 친
라이언 홀콤
미에치슬라우 에이 피아티스첵
우핀더 싱
리차드 엘 톨만
츠토무 아카마
유타카 간다
아키라 아사이
요시노리 야마시타
가오리 엔도
히로유키 야마구치
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할리 켈빈 비.
제론 코포레이션
히라타 다다시
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 시험관내 텔로머라제 활성을 저해하는 티아졸리딘디온 화합물, 조성물 및 방법과 텔로머라제 관련 상태 또는 질환의 생체외 및 생체내 치료를 제공한다. 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 단독으로, 또는 다른 약리학적 활성 제제와 조합하여 텔로머라제 활성에 관련된 상태 또는 질환의 치료, 예를 들면 암의 치료에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명은 텔로머라제 활성의 저해제에 대한 신규한 분석 방법 또는 스크리닝 방법을 개시한다.

Description

텔로머라제 저해제 및 그 사용 방법{TELOMERASE INHIBITORS AND METHODS OF THEIR USE}
텔로머라제는 텔로머 합성에 촉매 작용을 한다. 텔로머라제는 대부분의 진핵 염색체 말단에서 발견되는 특징적인 탠덤 반복부(포유류의 TTAGGG)이며, 이 반복부는 사람 배선 세포 내에서 15 내지 25 kb일 수 있다. 각각의 세포 분할로, 약 60 내지 100 염기가 염색체의 말단으로부터 유실되며, 텔로머라제가 짧아지기 때문에, 세포는 결국 분리에 이르게 되어 아폽토시스를 유발하게 된다[할리(Harley) 등, (1991)Mutation Res.256: 271-282 참조]. 텔로머라제는 위험 레벨 직전까지로 텔로머 길이를 유지하도록 작용하므로, 텔로머라제가 염색체 안정성의 원인이 되며, 세포 주기 조절에 관여한다.
텔로머라제는 텔로머 DNA의 합성을 위한 그 자체의 RNA 주형을 함유하는 리보핵단백질 역전사 효소이다[블랙번(Blackburn), 1992,Annu. Rev. Biochem.,61:113-129 참조]. 텔로머라제는 정상 조직의 간(幹) 세포와 배선 세포에 존재하며, 종양의 85% 이상에서 상당히 더 높은 레벨로 존재한다[김(Kim) 등, 1994,Science, 266: 2011-2014]. 그러므로, 텔로머라제로 표적화된 약제는 건강한 조직보다 종양에 대해서 고감도를 가질 수도 있다. 결론적으로, 텔로머라제 저해가 암 치료에 대한 새로운 접근법으로서 제시되고 있다.
텔로머라제 RNA 성분, 예를 들면 펩티드 핵산[노튼(Norton) 등, (1996)Nature Biotech. 14: 615-619]과 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드로 정해진 안티센스 전략에 의한 텔로머라제 활성의 저해가 보고되었다. 텔로머라제는 역전사 효소이기 때문에, AZT와 같은 역전사 효소, 또는 다른 뉴클레오시드의 저해제를 사용하는 것도 보고되었다. 시스플라틴에 의한, 가능하게는, 텔로머 반복 서열의 가교 결합으로 인한 텔로머라제 저해도 공지되어 있다[버거(Burger) 등, (1997)Eur. J. Cancer33: 638-644].
티아졸리딘디온은 인슐린 내성 동물 내 표적 조직(골격근, 간, 지방)의 인슐린 감도를 증가시키는 구조적으로 관련된 항당뇨 화합물의 군을 포함한다. 과혈당증에 대한 이들 효과 외에도, 티아졸리딘디온은 NIDDM의 동물 모델에게서 지질과 인슐린 레벨을 감소시킨다. 최근에는 티아졸리딘디온 트로글리타존이, NIDDM의 진행에 앞서서 일어나는 대사 상태인 글루코스 내성이 손상된 사람 환자에게서, NIDDM 환자에서와 마찬가지로 이로운 효과를 갖는 것으로 나타났다[놀란(Nolan) 등, (1994)N. Eng. J. Med.331, 1188-1193]. 그 작용 메카니즘은 불확실하지만, 티아졸리딘디온은 인슐린 분비를 증가시키거나 인슐린 리셉터 결합 부위의 수 또는친화도를 증가시키지 않는 것으로 알려져 있으며, 이는 티아졸리딘디온이 인슐린 시그널링에서 리셉터 후 경로를 증폭시킨다는 것을 암시한다[콜카(Colca, J. R.) 및 모튼(Morton, D. R.), (1990)New Antidiabetic Drugs(C. J. Bailey and P. R. Flatt, eds.); 스미스-고든(Smith-Gordon),New York, 255-261; 장(Chang) 등, (1983)Diabetes32, 839-845].
티아졸리딘디온은 배양된 전지방 세포주 분화의 효능있는 유도 물질인 것으로 밝혀졌다[히라군(Hiragun) 등, (1988)J. Cell Physiol. 134, 124-130; 스파크스(Sparks) 등, (1991)J. Cell. Physiol. 146, 101-109; 클라이친(Kleitzien) 등, (1992)Mol. Pharmacol.41, 393-398]. 또한, 티아졸리딘디온은 식욕 조절 장애와 관련되어 있으며(WO94/25026 A1 참조), 골수 지방 함량의 증가에도 관련되어 있다. 그리고, 티아졸리딘디온 화합물을 건선 치료(미국 특허 제5,824,694호)와, 폐경기 증상 및 간엽 암 치료(미국 특허 제5,814,647호)에 사용하는 방법이 제시되었다.
본 발명의 방법을 실행하는 데 유용한 화합물 중 일부와 이러한 화합물을 제조하는 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 이들 화합물 중 일부는 WO 91/07107호, WO 92/02520호, WO94/01433호, WO 89/08651호; 일본 공개 69383/92; EP 0 155845호, EP 0 155848호, EP 0 193256호, EP 0 295828호; 및 미국 특허 제4,287,200호, 제4,340,605호, 제4,376,777호, 제4,438,141호, 제4,444,779호, 제4,461,902호, 제4,486,594호, 제4,572,912호, 제4,582,839호, 제4,687,777호, 제4,703,052호, 제4,725,610호, 제4,738,972호, 제4,775,687호, 제4,791,125호, 제4,812,570호, 제4,873,255호, 제4,897,393호, 제4,897,405호, 제4,918,091호, 제4,948,900호,제5,002,953호, 제5,023,085호, 제5,053,420호, 제5,061,717호, 제5,120,754호, 제5,132,317호, 제5,143,928호, 제5,194,443호, 제5,223,522호, 제5,232,925호, 제5,252,735호, 제5,260,445호, 제5,814,647호, 제5,824,694호 및 제5,874,454호에 기재되어 있다.
텔로머라제 활성을 저해하는 화합물의 동정은 사람의 질환을 치료하려는 노력에 중요한 이점을 제공한다. 텔로머라제 활성을 저해하는 화합물은 암과 같은 텔로머라제 관련 장애를 치료하는 데 사용할 수 있는데, 왜냐하면, 암 세포는 텔로머라제 활성을 발현하며, 정상적인 사람 체벽 세포는 생물학적으로 타당한 레벨(즉, 수차례 세포 분할 시에도 텔로머 길이를 유지하기에 충분한 레벨)로 텔로머라제 활성을 소유하지 않기 때문이다. 불행하게도, 그러한 화합물들, 특히 고 효능을 갖거나 고 활성을 가진 화합물들과 경구적으로 생체 이용 가능한 화합물들은 소수만이 동정되고 특성화되었다. 따라서, 비교적 고 효능 또는 고 활성을 가지며, 경구적으로 생체 이용 가능한 화합물과, 텔로머라제 활성이 비정상적으로 존재하는 암과 기타 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 남아있다. 본 발명은 이들 및 다른 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 텔로머라제 활성을 저해하는 티아졸리딘온 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및, 암과 같은 텔로머라제 관련 상태 또는 질환을 치료하기 위하여 상기 화합물과 조성물을 단독으로 사용하거나 다른 약학적 활성 제제와 함께 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 텔로머라제 활성을 가진 세포를 표적화함으로써 악성 상태와 같은 텔로머라제 관련 장애를 치료하는 데 특이적이고 효과적인 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물은 광범위한 악성 세포 타입에 적용할 수 있으며, 비특이적이고 과도하게 독성인 현재의 암 치료 방식에 내재하는 문제점을 피할 수 있다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 어떤 공지된 티아졸리딘온 화합물과 본 명세서에서 개시한 새로운 티아졸리딘온 유도체가 시험관내, 생체외 및 생체내에서 텔로머라제 활성을 저해하는 데 효과적이라는 발견에 기초한 것이다. 그러므로, 일정한 양태에서, 본 발명은 텔로머라제를 본 명세서에 기재된 화합물로 접촉시킴으로써 텔로머라제를 저해하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 저해하고자 하는 텔로머라제는 포유류 텔로머라제, 예를 들면 사람 텔로머라제이다. 본 발명의 관련 양태는 티아졸리딘온 화합물이 많은 암 세포와 같이 텔로머라제 활성을 가진 세포의 증식을 저해한다는 발견이다. 따라서, 본 발명의 이 양태는 텔로머라제 관련 상태 또는 질환을 가진 환자, 바람직하게는 포유류에게서 텔로머라제 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 텔로머라제 저해 티아졸리딘온 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 텔로머라제 효소를 하기 화학식(1)의 조성물 또는 화합물과 접촉시키는 단계로 이루어진, 텔로머라제 효소를 저해하는 방법, 화합물 및 조성물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서, X는 산소 또는 황이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이며, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R1은 수소 또는 저급 알킬이며, R2, R3및 R4는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 아르알콕실, 시아노, 니트로, 알킬카르바미도, 아릴카르바미도, 디알킬카르바미도, 디아릴카르바미도, 알킬아릴카르바미도, 알킬티오카르바미도, 아릴티오카르바미도, 디알킬티오카르바미도, 디아릴티오카르바미도, 알킬아릴티오카르바미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 술포, 알킬술포닐아미도, 아릴술폰아미도, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고, L은 비치환 또는 치환 탄소, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 가진 직접 결합 또는 연결기이며, n은 1 또는 2이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 텔로머라제 효소를 하기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 텔로머라제 효소를 저해하는 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다:
상기 식에서, X는 O 또는 S이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이며, R5는 H 또는 저급 알킬이고, Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 아릴알킨일 또는 헤테로아릴알킨일이다.
다른 양태에서, 본 발명은 텔로머라제 효소를 하기 화학식(V)의 조성물 또는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 텔로머라제 효소를 저해하는 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다:
상기 식에서, X는 O 또는 S이고, R6은 H 또는 저급 알킬이며, W는 CH=CH, S 또는 -N=C-이고, R7은 OH, 할로겐, 메르캅토, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알칸오일옥시, NR11R12(식중, R11및 R12는 수소, 저급 알킬, 저급 알칸오일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나 R11과 R12는 치환 또는 비치환 헤테로고리를 형성한다), CO2R13(식중, R13은 수소, 저급 알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군 중에서 선택된다), CONR11R12, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 저급 알칸오일, 아로일, 저급 알켄일, 아릴티오 또는 저급 알킨일이며, W가 S인 경우, R7은 H일 수도 있고, L은O, S, SO, SO2, OCH2, SCH2, SOCH2, SO2CH2또는 N(R10)(CH2)m(식중, R10은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬이고, m은 0 또는 1이다), (CH2)N(R10)(CH2)m, 또는 CR13R14(식중, R13및 R14는 수소, 히드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택된다)이고, A1은 하기 화학식(A1)의 시클로알킬이며:
식중, Z1내지 Z5는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알칸오일옥시, 메르캅토, 알킬티오, NR11R12, 니트로, 시아노, CO2R13, CONR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 할로겐 및 저급 알칸오일로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, 단, W가 CH=CH인 경우, A는 피리딜일 수도 있다.
본 발명의 새로운 화합물은, 예를 들면 사람과 같은 포유류의 암 치료에서 유해한 텔로머라제 활성의 저해제로서 많은 유용한 용도를 가진다. 본 발명의 약학적 조성물은 생체내에서 암 세포를 사멸시키는 치료 식이요법에 사용할 수 있으며, 체외에서 암 세포를 사멸시키는 데 사용할 수도 있다. 그러므로, 본 발명은 암 치료를 위한 치료 화합물 및 조성물을 제공하며, 사람과 기타 포유류(예를 들면, 소,말, 양, 수송아지, 돼지 및 고양이와 개와 같은 수의학적 대상의 동물)의 암 및 다른 텔로머라제 관련 상태 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
다음에서 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 용어들은 통상적으로 허용되는 과학적 의미를 가진다. 표준 화학 용어의 정의는 케어리(Carey)와 선드버그(Sundberg)의 저서(1992, "Advanced Organic Chemistry 3판" Vols. A and B, Plenum Press, New York)를 포함한 참조 문헌에서 찾아볼 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "티아졸리딘온" 또는 "티아졸리딘온 유도체"는 하기 일반식의 화합물을 말한다:
상기 식에서 X는 O 또는 S이다. X가 O인 경우, 그 유도체는 디아졸리딘온 유도체이다. X가 S인 경우, 그 유도체는 로다닌(하기 실시예 25-28 참조)으로도 알려진 티아졸리딘온티온 유도체이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 약 1 내지 약 20 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 10 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 고리 탄화수소 사슬 단편 또는 라디칼(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, 아다만틸, 노르아다만틸 등)을 말한다. 8 개 이하의 탄소 원자를 가진 직쇄, 분지쇄 또는 고리 탄화수소 사슬은 본 명세서에서 "저급 알킬"이라고도 할 것이다. 탄화수소 사슬은 1 이상의 불포화기, 즉 1 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합(예를 들면, 비닐, 프로파르길, 알릴, 2-부텐-1-일, 2-시클로펜텐-1-일, 1,3-시클로헥사디엔-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등)을 더 포함할 수도 있다. 바로 기술한 바와 같이, 이중 결합을 함유하는 알킬기는 본 명세서에서 "알켄"으로도 언급할 것이다. 유사하게, 삼중 결합을 가진 알킬기는 본 명세서에서 "알킨"이라고도 할 것이다. 그러나, 이중 및/또는 삼중 결합의 조합은 고리 탄화수소 사슬 방향성을 나타내는 결합 배열을 포함하지는 않는다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄화수소 단편 또는 라디칼 중의 1 개 이상의 탄소에서의 1 개 이상의 치환기를 더 포함한다. 그러한 치환기로는 아릴; 헤테로고리; 할로겐(예를 들면, 트리플루오로메틸, -CF3를 형성); 니트로(-NO2); 시아노(-CN); 히드록실(또한, "히드록시"라고도 함), 알콕실(또한, "알콕시"라고도 함) 또는 아릴옥실(또한, "아릴옥시"라고도 함)(-OR); 티오 또는 메르캅토, 알킬티오 또는 아릴티오(-SR); 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노 또는 디아릴아미노, 또는 아릴알킬아미노(-NRR'); 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐 또는 아릴알킬아미노카르보닐(-C(O)NRR'); 카르복실, 또는 알킬카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐(-C(O)OR); 카르복시알데히드, 또는 아릴카르보닐 또는 알킬카르보닐(-C(O)R); 이민일, 아릴이민일 또는 알킬이민일(-C(=NR)R'); 술포(-SO2OR); 알킬술포닐 또는아릴술포닐(-SO2R); 우레이도(-HNC(=O)NRR'); 또는티오우레이도(-HNC(=S)NRR')가 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 여기서, R 및 R'은 독립적으로 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 알킬이다. 헤테로고리기(즉, 헤테로고리, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬)를 포함하는 치환기는 전술한 용어와 유사하게 정의된다. 예를 들면, 용어 "헤테로고리옥시"는 -OR기를 말하며, 식중, R은 후술되는 바와 같은 헤테로고리이다.
"저급 알칸오일", "저급 알콕시", "저급 알칸오일옥시", "저급 알킬티오"의 알킬 부분은 전술한 "알킬"과 동일하다.
용어 "메틸렌"은 -CH2-를 말한다.
용어 "메틴"은 한 개의 수소 원자가 전술한 바와 같은 치환기로 치환된 메틸렌 기를 말한다. 용어 "메틴"은 한 개의 수소 원자가 sp2혼성화 탄소 중심(즉, >C=O)을 형성하기 위한 결합으로 치환된 메틸렌기를 의미할 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 치환기 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보닐'은 작용기 -C(O)-를 의미한다. 그러나, 이 기가 유사한 전자 특성 및/또는 입체 특성을 가진 잘 알려진 기들, 예를 들면 티오카르보닐(-C(S)-), 술피닐(-S(O)-), 술포닐(-SO2-), 포스포닐(-PO2-) 및 메틸리덴(-C(=CH2)-)로 치환될 수 있다는 것은 알려져 있다. 다른 카르보닐 등가물들도 의학 분야와 유기 화학 분야의 전문가들에게 알려져 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 20 개 이하의 탄소 원자를 가진 고리 방향족 탄화수소를 의미하며, 페닐, 나프틸, 비페닐 및 안트라센일을 예로 들 수 있다. 아릴기의 1 개 이상의 탄소 원자는 예를 들면, 알킬; 아릴; 헤테로고리; 포르밀; 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록실, 알콕실 또는 아릴옥실; 티오 또는 메르캅토, 알킬티오 또는 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노 또는 아릴알킬아미노; 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐 또는 아릴알킬아미노카르보닐; 카르복실, 또는 알킬카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐; 카르복시알데히드, 또는 아릴카르보닐 또는 알킬카르보닐; 이민일, 또는 아릴이민일 또는 알킬이민일; 술포; 알킬술포닐 또는 아릴술포닐; 히드록시이민일, 또는 아릴이민일 또는 알콕시이민일; 우레이도; 또는 티오우레이도와 치환될 수도 있다. 또한, 아릴기의 2 개 이상의 알킬 또는 헤테로알킬 치환기가 결합하여 융합 아릴-알킬 또는 아릴-헤테로알킬 고리 시스템(예를 들면, 테트라히드로나프틸)을 형성할 수도 있다. 헤테로고리기(예를 들면, 헤테로고리옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아랄킬티오)를 포함하는 치환기는 전술한 용어와 유사하게 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아랄킬"은 전술한 바와 같은 알킬기에 의해 모체에 결합된 아릴기를 의미하며, 예를 들면 벤질, α-메틸벤질, 페네틸 등이 있다. "아랄킬술포닐" 아랄킬옥시의 아랄킬 부분은 전술한 "아랄킬"과 동일하다.
"아로일", "아릴알켄일", "아릴알킨일", "아릴술포닐", "아릴티오", "아릴옥시", "아릴알켄일술포닐", "아릴알킨일술포닐"의 아릴 부분은 전술한 "아릴"과 동일하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로고리"는 1 개 이상의 탄소 원자가 비탄소 원자, 특히 질소, 산소 또는 황으로 치환된, 전술한 고리 알킬기 또는 아릴기를 말한다. 비방향족 헤테로고리는 "고리 헤테로알킬"로도 언급한다. 방향족 헤테로고리는 "헤테로아릴"로도 언급한다. 예를 들면, 그러한 기들로는 푸릴, 테트라히드로푸릴, 피롤일, 피롤리딘일, 티에닐, 테트라히드로티에틸, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 트리아졸일, 티아졸일,이소티아졸일, 피라졸일, 피라졸리딘일, 옥사디아졸일, 티아디아졸일, 이미다졸일, 이미다졸린일, 피리딜, 피리다진일, 트라아진일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피라진일, 피페라진일, 피리미딘일, 나프티리딘일, 벤조푸란일, 벤조티에닐, 인돌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인다졸일, 퀴놀리진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 프테리딘일, 퀴누클리딘일, 카르바졸일, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 푸린일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일 및 벤즈옥사졸일이 있다.
"헤테로아릴알킬", "헤테로아릴알켄일", "헤테로아릴알킨일", "헤테로아릴술포닐", "헤테로아릴알킬술포닐", "헤테로아릴알켄일술포닐", "헤테로아릴알킨일술포닐", "헤테로아릴옥시", "헤테로아릴알킬옥시"의 헤테로아릴 부분은 전술한 "헤테로아릴"과 동일하다.
상기 헤테로고리기는 헤테로아릴기의 1 개 이상의 탄소 및/또는 비탄소 원자에서 1 개 이상의 치환기를 더 포함할 수도 있으며, 예를 들면, 알킬; 아릴; 헤테로고리; 할로겐; 니트로; 시아노; 히드록실, 알콕실 또는 아릴옥실; 티오 또는 메르캅토, 알킬티오 또는 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 또는 아릴알킬아미노; 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐 또는 아릴아미노카르보닐; 카르복실, 또는 알킬카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐; 카르복시알데히드, 또는 아릴카르보닐 또는 알킬카르보닐; 이민일, 또는 아릴이민일 또는 알킬이민일; 술포; 알킬술포닐 또는 아릴술포닐, 히드록시이민일, 또는 아릴이민일 또는 알콕시이민일; 우레이도; 또는 티오우레이도가 있다. 또한, 2 개 이상의 알킬 치환기가 결합하여 융합 헤테로고리-알킬 또는 헤테로고리-아릴 고리 시스템을 형성할 수도 있다. 헤테로고리기(예를 들면, 헤테로고리옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로아랄킬티오)를 포함하는 치환기는 전술한 용어와 유사하게 정의된다.
용어 "헤테로고리알킬"은 전술한 1 개 이상의 알킬기에 의해 모체에 결합된 헤테로고리기를 말하며, 예를 들면 2-피페리딜메틸 등이 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아랄킬"은 전술한 1 개 이상의 알킬기에 의해 모체에 결합된 헤테로아릴기를 말하며, 예를 들면 2-티에닐메틸 등이 있다.
본 발명의 화합물은 텔로머라제 효소 활성 및/또는 텔로머라제 활성을 가진 세포의 증식을 저해시키거나 감소시키는 데 사용할 수 있다. 이에 관련해서, 효소 또는 세포 증식의 저해율 및 감소율은 효소 또는 세포가 테스트 화합물로 처리되지 않은 대조 실험에 비해서 더 낮은 레벨의 측정된 활성을 의미한다. 특정 구체예에서, 측정치 활성 저해율 또는 감소율은 10% 이상의 감소율 또는 저해율이다. 이 분야의 전문가라면, 적어도 20%, 50%, 75%, 90% 또는 100%의 측정치 활성 감소율 또는 저해율이 특정 분야에 대해 바람직하다는 것을 알 수 있을 것이다.
II. 텔로머라제 저해제
전술한 바와 같이, 세포의 불멸화는, 그 중에서도 특히 텔로머라제 활성화를 수반한다. 보다 상세하게는, 텔로머라제 활성과, 피부, 결합 조직, 지방, 유방, 폐, 위장, 췌장, 난소, 자궁 경부, 자궁, 신장, 방광, 결장, 전립선, 중추 신경계(CNS), 망막 및 혈액 종양 세포주를 비롯한, 많은 종양 세포주의 불멸성을 유지시키는 연관성은 텔로머라제 활성의 분석(김 등)에 의해 설명된다. 텔로머라제 길이를 단축시키면 정상 세포 내에서 복제 서열에 대한 시그널을 제공할 수 있다는 것을 보여주는 데이터가 추가된 이 분석(WO 93/23572호 참조)은 텔로머라제 활성의 저해가 효과적인 항암 치료가 될 수 있다는 것을 설명한다. "저해"란, 단순히 시험관내 또는 생체내에서 텔로머라제 효소의 활성을 감소시킬 수 있는 제제, 약제 또는 화학 물질을 의미한다. 그러한 저해제는 세포질 추출물 또는 텔로머라제 활성을 가진 다른 제제를 가능한 저해제와 접촉시키는 표준 스크리닝 프로토콜과, 저해제의 존재 또는 부재 하에, 또는 저해제의 양을 변화시켜 측정한 텔로머라제 활성 레벨을 사용하여 용이하게 동정할 수 있다. 이 방식으로, 유용한 저해제를 동정할 수 있을 뿐만 아니라, 생체내 테스트를 위하여 그러한 저해제의 최적치를 시험관내에서 결정할 수 있다.
관련 양태에서, 본 발명은 많은 유형의 악성 종양을 예방하거나 치료하기 위한 조성물과 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 대부분은 아니라고 하더라도 텔로머라제 활성을 가진 심하게 변성된 사람 종양 세포주와 종양으로 설명되는 많은 악성 종양을 치료하는 매우 일반적인 방법을 제공할 수 있다. 보다 중요하게는, 본 발명의 티아졸리딘온 화합물은 무차별적으로 분화 세포를 사멸시키는 약제에 의존하는 대부분의 현 화학요법 섭생에 존재하는 많은 유해한 부작용을 피하면서 악성 종양과 정상 세포를 판별하는 치료법을 제공하는 데 효과적일 수 있다. 대표적으로 알려진 티아졸리딘온 화합물로는 글리타존류, 예를 들면 트로글리타존[CS-O45(산쿄; Sankyo) 및 CI-991(파크 데이비스; Park-Davis)로도 알려짐], 피오글리타존(AD-4833 및 U-72107E로도 알려짐), 로시글리타존(BRL49653으로도 알려짐), 엥글리타존(CP-68,772로도 알려짐) 및 시글리타존이 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 텔로머라제 효소를 하기 화학식(1)의 조성물 또는 화합물과 접촉시키는 단계로 이루어진, 텔로머라제 효소를 저해하는 방법, 화합물 및 조성물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서, X는 산소 또는 황이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이며, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, R1은 수소 또는 저급 알킬이며, R2, R3및 R4는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 아르알콕실, 시아노, 니트로, 알킬카르바미도, 아릴카르바미도, 디알킬카르바미도, 디아릴카르바미도, 알킬아릴카르바미도, 알킬티오카르바미도, 아릴티오카르바미도, 디알킬티오카르바미도, 디아릴티오카르바미도, 알킬아릴티오카르바미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 술포, 알킬술포닐아미도, 아릴술폰아미도, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고, L은 비치환 또는 치환 탄소, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 가진 직접 결합 또는 연결기이며, n은 1 또는 2이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 새로운 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 II로 표시된 일반식을 가진다:
상기 식에서, X는 O 또는 S이고, R2, R3, R4, L 및 n은 전술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물에서, A가 예를 들면, 페닐 부분을 형성하는 아릴일 수도 있다. 대안으로는, A는 예를 들면, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸 등과 같은 헤테로아릴일 수 있다. 현재 바람직한 구체예에서, A는 화학식 II에서와 같이 페닐이다. 다른 바람직한 구체예에서, n이 1인 경우, R1은 수소일 수 없다. 또 다른 바람직한 구체예에서, R2및 R3중 하나 이상은 수소가 아니다. 특히 바람직한 구체예에서, R2및 R3중 하나 이상은 할로이고, R2및 R3모두가 할로이어서 디할로 치환 페닐 부분을 형성하는 것이 가장 바람직하다.
전술한 바와 같이, L은 직접 결합이거나, 1 내지 3 개의 원자로 된 연결기 일 수 있으며, 연결기의 원자들은 비치환 또는 치환 탄소, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된다. 본 발명의 화합물에 유용한 대표적인 연결기로는, 예를 들면 -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -OCH2-, -OC(O)-, -CO2-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -OC(0)CH2-, -OC(O)NH- 및 -NHC(O)NH-가 있다.
예시를 하자면, 본 발명의 화합물은 5-(2-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바모일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3,4-비스(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2,5-비스(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2,4-비스(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)-3H-피리미딘-4-온-6-일메틸리덴)로다닌, 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌, 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌, 5-(3-시아노-2-(3,4-디클로로벤질티오)피리딘-6-일메틸리덴)티아졸리딘-2,4-디온 및 5-(3-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 화학식 III으로 표시되는 일반식을 가진다:
상기 식에서, X는 O 또는 S이고, R2, R3, R4및 L은 전술한 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 텔로머라제 효소를 하기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 텔로머라제 효소를 저해하는 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다:
화학식 IV
상기 식에서, X는 O 또는 S이고,는 단일 결합 또는 이중 결합이며, R5는 H 또는 저급 알킬이고, Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 아릴알킨일 또는 헤테로아릴알킨일이다.
이중 결합을 가진 화학식 IV의 화합물은 티아졸리딘 유도체를 방향족 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응은 임의로 염기 촉매의 존재하에 임의의 용매 내에서 실행할 수 있다. 통상적으로 약 0.1 내지 약 1 당량으로 존재하는 염기 촉매로는 피페리딘, 피페리디늄 아세테이트, 디에틸아민, 피리딘, 아세트산 나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등이 있다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소 및 이들의 혼합물이 있다. 반응은 약 실온 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 50 내지 100℃의 온도에서 실행하며, 약 1 시간 내지 약 50 시간 내에 종결시킨다.가 단일 결합인 화학식 IV의 화합물은 위에서 얻어진 화합물의 이중 결합을 환원시킴으로써 합성할 수 있다. 통상적으로, 수소화는 이 분야에 널리 알려진 팔라듐, 백금, 로듐 등과 같은 귀금속 촉매를 사용하여 실행한다.
다른 양태에서, 본 발명은 텔로머라제 효소를 하기 화학식(V)의 조성물 또는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 텔로머라제 효소를 저해하는 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다:
화학식 V
상기 식에서, X는 O 또는 S이고, R6은 H 또는 저급 알킬이며, W는 CH=CH, S 또는 -N=C-이고, R7은 H, OH, 할로겐, 메르캅토, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알칸오일옥시, NR11R12(식중, R11및 R12는 수소, 저급 알킬, 저급 알칸오일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나 R11과 R12는 치환 또는 비치환 헤테로고리를 형성한다), CO2R13(식중, R13은 수소, 저급 알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군 중에서 선택된다), CONR11R12, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 저급 알칸오일, 아로일, 저급 알켄일, 아릴티오 또는 저급 알킨일이며, L은 O, S, SO, SO2, OCH2, SCH2, SOCH2, SO2CH2또는 N(R10)(CH2)m(식중, R10은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬이고, m은 0 또는 1이다), (CH2)N(R10)(CH2)m, 또는 CR13R14(식중, R13및 R14는 수소, 히드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택된다)이고, A1은 하기 화학식(A1)의 시클로알킬이며:
화학식 A1
식중, Z1내지 Z5는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알칸오일옥시, 메르캅토, 알킬티오, NR11R12, 니트로, 시아노, CO2R13, CONR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 할로겐 및 저급 알칸오일로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, 단, W가 CH=CH인 경우, A는 피리딜일 수도 있다.
화학식 I 내지 V로 표시되는 본 발명의 화합물의 예는 하기 표 1 내지 6에 나타내지만, 본 발명의 화합물을 이들로 한정하려는 것은 아니다.
화합물 번호 X R5 L R2 R3
1 O 5-NO2 2-S H CH3
2 O 5-NH2 2-S H CH3
3 O 5-NHCOCH3 2-S H CH3
4 O 5-NO2 2-SO H CH3
5 O 5-NO2 2-SO2 H CH3
6 O H 2-S H Cl
7 O H 2-SO H Cl
8 O H 2-SO2 H Cl
9 O 3-NO2 4-S H CH3
10 O H 2-O H H
11 O H 3-O H H
12 O H 3-O H CH3
13 O H 3-O Cl Cl
14 O H 4-O H H
15 O H 4-O H CH3
16 O 5-NO2 2-OCH2 H H
17 O 5-NO2 2-OCH2 Cl Cl
18 O 5-NO2 2-OCH2 H CH3
19 O 4-NO2 2-OCH2 H CH3
20 O 3-NO2 2-OCH2 H CH3
21 O 2-NO2 2-OCH2 H CH3
46 O H 4-N-(4-브로모페닐) H Br
47 O 5-Ph 2-OCH2- H CH3
48 O 5-(2-티에닐) 2-OCH2- H CH3
49 O H 4-N-(4-히드록시메틸페닐) H CH2OH
50 H 2-NCH2(4-브로모페닐) H H
화합물 번호 X R1 R6 L R3
22 O H H 2-OCH2 CH3
23 O H 5-OCH3 2-OCH2 CH3
24 O H 5-Cl 2-OCH2 CH3
25 O H 5-Br 2-OCH2 CH3
26 O H H 4-NC6H5 H
27 O H H 2- H
28 O H H 3- H
29 O H H 4- H
30 O H H 4-CHOH H
31 O H H 4-CO H
32 O H H 4-CH2 H
33 O H H 4-C(OH)C6H5 H
34 O H H 4-CHC6H5 H
35 O H H 4-CH2NC6H5 H
36 O H H 4-N(CH2C6H5)CH2 H
37 S H 5-NO2 2-S Cl
38 S H 5-NO2 2-S CH3
39 O H 5-NO2 2-O CF3
40 O H 2-Br 2-OCH2 CH3
41 O H 2-OCH2(p-Tol)* 2-OCH2 CH3
42 O CH3 5-Br 2-OCH2 CH3
* p-Tol = 4-메틸페닐
화합물 번호 R7 L R3
43 5-Br 2-S Cl
44 5-C6H5 2-S Cl
45 H 2-S Cl
51 5-Br 2-SO Cl
52 5-Br 2-SO2 Cl
53 5-CO2H 2-S Cl
54 5-CONEt2 2-S Cl
55 5-CONHPh 2-S Cl
56 5-CO(N-메틸피페라진) 2-S Cl
57 5-CO-모르폴린 2-S Cl
58 5-CO2CH3 2-S Cl
화합물 번호 R7 L-A
59 H 3-OPh
60 H 4-S-(4-클로로페닐)
61 4-S-(4-클로로페닐) 5-S-(4-클로로페닐)
62 H 5-S-(4-클로로페닐)
63 4-Br 5-S-(4-클로로페닐)
64 4-Br 5-SO-(4-클로로페닐)
65 4-CO-(4-클로로페닐) 5-S-(4-클로로페닐)
66 4-CO-(4-클로로페닐) 5-SO2-(4-클로로페닐)
화합물 번호 R6 L-A
67 5-NO2 2-S(4-클로로페닐)
68 5-NO2 2-SO(4-클로로페닐)
69 5-NO2 2-SO2(4-클로로페닐)
70 5-NO2 2-S(3-클로로페닐)
71 5-NO2 2-S(2-클로로페닐)
72 5-NO2 2-S(3,4-디클로로페닐)
73 5-NO2 2-S(4-브로모페닐)
74 5-NO2 2-S(4-메톡시페닐)
75 5-NO2 2-S(4-에틸페닐)
76 5-NO2 2-SCH2C6H5
77 5-NO2 2-SOCH2C6H5
78 5-NO2 2-SO2CH2C6H5
79 5-NO2 2-SCH2(4-클로로페닐)
80 5-NO2 4-S(4-브로모페닐)
81 5-NO2 4-S(4-클로로페닐)
82 5-NO2 4-SO(4-메틸페닐)
83 5-NO2 4-SO2(4-메틸페닐)
84 5-NO2 2-S-시클로헥실
85 5-NO2 2-SO-시클로헥실
86 5-NO2 4-SO2-시클로헥실
87 5-Br 2-S(4-메틸페닐)
88 3-Br 4-S(4-메틸페닐)
89 5-(2-피리딜) 2-S(4-메틸페닐)
90 5-(2-푸릴) 2-S(4-메틸페닐)
91 5-(2-푸릴) 2-SO(4-메틸페닐)
92 5-(2-티에닐) 2-S(4-메틸페닐)
93 5-(2-티에닐) 2-SO(4-메틸페닐)
94 5-CN 2-S(4-메틸페닐)
95 3-CN 4-S(4-메틸페닐)
96 5-CH2OH 2-S(4-메틸페닐)
97 5-CHOH3 2-S(4-메틸페닐)
98 5-CHOH3 2-SO(4-메틸페닐)
99 6-CF3 2-S(4-메틸페닐)
100 5-CF3 2-S(4-메틸페닐)
101 4-CF3 2-S(4-메틸페닐)
102 3-CF3 2-S(4-메틸페닐)
103 3-CF3 2-SO(4-메틸페닐)
104 5-OCH3 2-S(4-메틸페닐)
105 4-OCH3 2-S(4-메틸페닐)
106 5-Cl 2-S(4-메틸페닐)
107 5-Cl 2-SO(4-메틸페닐)
108 4-Cl 2-S(4-메틸페닐)
109 3-Cl 4-S(4-메틸페닐)
110 5-NO2 2-OC6H5
111 5-NO2 2-O(4-메틸페닐)
112 5-NO2 2-O[4-(2',2'-디메틸에틸)페닐]
113 5-CF3 2-SO(4-메틸페닐)
114 5-CN 2-SO(4-메틸페닐)
115 5-NO2 2-S[4-(트리플루오로메틸)페닐]
116 5-NO2 2-SO(4-메톡시페닐)
117 5-NO2 2-SO(2-클로로페닐)
118 5-CO2H 2-S(4-메틸페닐)
119 5-NO2 2-S(2-피리딜)
120 5-NO2 2-SO(4-피리딜)
121 H 4-N(C6H5)CH2C6H5
122 5-NO2 2-S(2-히드록시에틸)
123 5-NO2 2-N(프로필)2
124 5-NO2 a
125 5-NO2 b
126 2-OCH3 4-OH
127 H 2-OCF3
129 5-NO2 2-S(4-카르복실페닐)
130 5-NO2 c
131 5-NO2 d
132 5-NO2 2-S(4-메틸티오페닐)
133 5-NO2 2-SO(4-에틸페닐)
134 5-NO2 2-SO(3-클로로페닐)
135 5-NO2 2-SO(3,4-디클로로페닐)
136 5-NO2 4-S(4-브로모페닐)
137 3-OC6H5 4-S(4-브로모페닐)
138 3-OCH3 4-S(4-메틸페닐)
139 5-CO2CH2C6H5 2-S(4-메틸페닐)
140 3-CN 4-SO(4-메틸페닐)
141 3-Cl 4-SO(4-메틸페닐)
142 5-CH(OCH3)2 2-S(4-메틸페닐)
143 3-Br 4-SO(4-메틸페닐)
144 5-CHO 2-S(4-메틸페닐)
145 5-CH=CHCO2C(CH3)3 2-S(4-메틸페닐)
146 5-CH=CHCO2H 2-S(4-메틸페닐)
147 3-CF3 4-S(4-메틸페닐)
148 3-CF3 4-SO(4-메틸페닐)
149 5-CON(C2H5)2 2-S(4-메틸페닐)
150 5-CON(C2H5)2 2-SO(4-메틸페닐)
151 e 2-S(4-메틸페닐)
152 3-COCH3 2-S(3,4-디클로로페닐)
153 3-COCH3 2-SO(3,4-디클로로페닐)
154 5-NO2 2-S(2,3-디클로로페닐)
155 5-NO2 2-S(2,4-디클로로페닐)
156 5-NO2 2-SO(2,3-디클로로페닐)
157 5-NO2 2-SO(2,4-디클로로페닐)
158 5-NO2 2-SO2(2,3-디클로로페닐)
159 5-NO2 2-SO2(2,4-디클로로페닐)
160 5-NO2 2-S(4-히드록시페닐)
161 5-NO2 2-S(3,4-디메틸페닐)
162 5-NO2 2-SO2(3,4-디클로로페닐)
163 5-NO2 4-SO(4-클로로페닐)
164 5-NO2 4-S(4-에틸페닐)
165 5-NO2 4-SO(4-에틸페닐)
166 5-NO2 2-SO2(4-에틸페닐)
167 5-NO2 4-S(3,4-디클로로페닐)
168 5-NO2 4-SO(3,4-디클로로페닐)
169 5-NO2 2-SO(2,3-디메틸페닐)
170 5-NO2 2-SO2(2,3-디메틸페닐)
171 5-NO2 f
화합물 번호
III. 텔로머라제 저해제의 합성
본 발명의 화합물은, 문헌[예를 들면, 마치(March)의 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4판, (Wiley 1992); 캐어리 및 선드버그의 ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 3판, Vols A and B(Plenum 1992); 그린(Green) 및 우츠(Wuts)의 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 2판 (Wiley 1991)]에 기재된 바와 같은 이 분야의 전문가에게 공지된 기술과 재료를 사용하여 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 출발 물질은 표준 기술과 시중 구입이 가능한 전구체 물질, 예를 들면 알드리치 케미컬사(Aldrich Chemical Co.; 미국 위스콘신주 밀워키 소재) 제품, 시그마 케미컬사(Sigma Chemical Co.; 미국 몬태나주 세인트루이스 소재) 제품, 랭카스터 신서시스(Lancaster Synthesis; 미국 뉴햄프셔주 윈담 소재) 제품, 라이언 사이언티픽사(Ryan Scientific; 미국 사우스 캐롤라이나주 콜롬비아 소재) 제품, 메이브리지(Maybridge; 영국 콘월 소재) 제품, 아코스(Arcos; 미국 펜실베이니아주 피츠버그 소재) 제품 및 트랜스 월드 케미컬스(Trans World Chemicals; 미국 메릴랜드주 록빌 소재) 제품을 사용하여 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 본 명세서에서 기술한 방법은 보호 및 탈보호(예를 들면, 아세탈기의 형성 및 제거)의 하나 이상의 단계를 포함한다. 또한, 후술되는 합성 방법에는 컬럼 크로마토그래피, 플래쉬 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피(TLC), 재결정, 증류, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 등과 같은 여러 가지 정제 과정이 포함될 수 있다. 또한, 양성자 및 탄소-13 핵자기 공명(1H 및13C NMR), 적외선 분광계(IR) 및 자외선 분광계(UV), X 선 결정계, 원소 분석(EA), HPLC 및 질량 분광계(MS)와 같은 화학 반응 생성물의 동정 및 정량을 위한 화학 분야에 널리 알려진 여러 기술을 사용할 수 있다. 보호 및 탈보호, 정제, 동정 및 정량 방법은 화학 분야에 널리 알려져 있다.
화학식 I, II 및 III으로 표시되는 화합물은 하기 실시예에 상세하게 기재된 일반 방법 1과 일반 방법 2를 사용하여 합성할 수 있다. 전술한 개개의 화합물을 합성할 수 있는 상세한 프로토콜도 실시예에서 제공한다. L이 SO 또는 SO2인 화학식 IV의 화합물은 비활성 용매 내에서 해당 S 화합물을 산화시킴으로써 합성할 수 있다. 비활성 용매로는 디클로로메탄, 메탄올, 테트라히드로푸란, 에테르, 헥산, 톨루엔, 시클로헥산 등과 이들의 혼합물이 있다. 산화제로는 m-클로로퍼벤조산, 과산화수소 등이 있다. 반응은 약 -78℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 약 0.5 내지 약 12 시간 동안 실행한다.
IV. 본 발명의 텔로머라제 저해제의 항암 활성
본 발명의 화합물은 이미 설명한 바와 같이, 그리고 후술되는 바와 같이, 생체내 텔로머라제 활성에 대한 저해 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 시험관내 활성도 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 설명할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "생체외"는 조직 배양 내에서 살아있는 세포를 사용하여 실행된 테스트를 말한다.
텔로머라제 활성을 저해하는 본 발명의 화합물을 동정하는 데 사용되는 한가지 방법은 텔로머라제를 함유하는 세포, 조직, 또는 바람직하게는 세포질 추출물이나 다른 제제를 텔로머라제 활성과 경쟁할 수 있는 완충액 내에서 몇가지 공지된 농도를 가진 테스트 화합물과 접촉시키는 단계를 수반한다. 테스트 화합물의 각 농도에 대한 텔로머라제 활성치를 측정하고, 화합물에 대한 IC50(샘플 제제에 대한 관측 활성이 그 원래의 값 또는 대조 값의 절반으로 떨어지는 것으로 관찰된 테스트 화합물의 농도)을 표준 기술을 사용하여 결정한다. 텔로머라제에 대한 본 발명의 화합물의 저해 농도를 결정하는 다른 방법도 본 발명에 기초하는 분야의 전문가에게 명백한 것이라면 사용할 수 있다.
전술한 방법으로, 본 발명의 몇가지 화합물에 대한 IC50값을 결정하였으며, 100 μM 미만인 것으로 나타났다.
본 명세서에 기재된 화합물을 사용하여 악성 종양을 치료함에 있어, 본 발명의 화합물은 텔로머라제 양성 세포주에서 분리를 유발하는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물로 HEK-293 및 HeLa 세포와 같은 텔로머라제 양성 세포주를 처리하는 방법도 처리된 세포 내 텔로머라제 길이를 감소시키는 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 난소 종양 세포주 OVCAR-5 및 SK-OV-3과 같은 사람 종양 세포주에서 세포 분할 중에 텔로머라제 감소를 유발시키는 것으로 예상된다. 그러나, 중요하게도, 섬유아세포 기원의 BJ 세포와 같은 콘트롤로서의 정상 사람 세포에서, 텔로머라제 길이의 관찰된 감소는 콘트롤 물질, 예를 들면 디메틸 술폭시드(DMSO)로 처리된 세포와 다르지 않다고 예상된다. 또한, 본 발명의 화합물은 정상 세포 내에서 약 5 μM 미만의 농도에서는 유의적인 세포 독성 효과를 나타내지 않는 것으로 예상된다.
또한, 텔로머라제에 대한 본 발명의 화합물의 특이성은 텔로머라제에 대한 화합물의 활성(IC50)을 시험관내 텔로머라제와 유사한 핵산 결합 또는 변성 활성을 가진 다른 효소와 비교함으로써 설명할 수 있다. 이러한 효소로는 DNA 폴리머라제 I, 토포이소머라제 II, 터미널 트랜스퍼라제 및 단일 가닥 DNA 결합 단백질(SSB)이 있다. 스크리닝된 다른 효소에 대한 IC50값에 비교했을 때 텔로머라제에 대한 보다 낮은 IC50값을 가진 화합물은 텔로머라제에 대한 특이성을 가진다고 말한다.
또한, 생체내 테스트는, 예를 들면 OVCAR-5 종양 세포를 무모 마우스에 이식하는 마우스 이종 이식편 모델을 사용하여 실행할 수 있으며, 본 발명의 화합물로 치료된 마우스는 종양 덩어리가 평균적으로 초기 투여후 일정 기간 동안 증가하다가 치료가 계속됨에 따라서 덩어리가 수축하는 것으로 예상된다. 대조적으로, 콘트롤(예를 들면, DMSO)로 치료된 마우스는 종양 덩어리가 계속 증가하는 것으로 예상된다.
상기로부터, 이 분야의 전문가라면 본 발명이 본 발명의 화합물의 투여를 수반하는 치료 섭생을 선택하는 방법도 제공한다는 것을 알 수 있을 것이다. 이를 위하여, 종양으로부터의 DNA를 텔로머(T2AG3)N서열 이외의 서열에 특이적인 제한 효소로 분해시켜서 분석하는 말단 제한 분획(TRF) 분석을 실행하는 것이 유용할 수 있다. DNA를 분해시킨 후, 겔 전기 영동을 실행하여 크기에 따라서 제한 분획을 분리시킨다. 그 후, 분리된 분획은 텔로머 서열에 특이적인 핵산 프로브로 탐침하여 샘플 내 세포의 텔로머라제 DNA를 함유하는 말단 분획의 길이를 결정한다. 텔로머 DNA의 길이를 측정함으로써 텔로머라제 저해제를 어느 기간 동안 투여해야 하는 지, 그리고 다른 치료 방법(예를 들면, 수술, 화학 요법 및/또는 방사선 치료)도 사용할 수 있는 지의 여부를 평가할 수 있다. 또한, 세포를 테스트하여 치료 중에 텔로머 길이 감소가 일어나는 지를 결정함으로써 치료 효능을 설명할 수 있다.
V. 텔로머라제 저해 조성물 및 질환의 테스트 방법
또한, 본 발명은 텔로머라제 양성 세포의 세포 증식을 억제하고, 텔로머라제 저해가 효과적인 치료인 암과 기타 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 염 내에 본 발명의 텔로머라제 저해제의 치료학적으로 효과적인 양을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유류에게서 텔로머라제 효소를 저해하고, 텔로머라제 양성 세포를 저해하여 암을 치료하는 방법, 화합물 및 조성물을 제공한다.본 발명의 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 염 내에 화학식 I 내지 V의 화합물(또는 그 약학적으로 허용 가능한 염)의 치료학적으로 효과적인 양을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조성물은 다른 텔로머라제 관련 상태 또는 질환, 예를 들면 건선과 같은 다른 과증식성 또는 자가 면역 장애, 류마티스양 관절염, 면역계 억제가 요구되는 면역계 장애, 독 담쟁이 또는 독 오크에 대한 면역계 반응 등의 치료에도 사용할 수 있다. 또한, 암 치료에 대한 치료학적 이점은 미국 특허 제5,656,638호, 제5,760,062호, 제5,767,278호, 제5,770,613호 및 제5,863,936호에 기재된 것과 같은 다른 텔로머라제의 저해제를 비롯하여, 본 발명의 텔로머라제 저해제를 다른 항암제와 조합함으로써 실현될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이러한 조합의 선택은, 한정하려는 것은 아니지만, 질환의 종류, 환자의 연령 및 일반 건강 상태, 질환 진행의 공격성, 치료하고자 하는 병든 세포의 TRF 길이 및 텔로머라제 활성, 그리고 상기 조합물을 포함하는 제제에 대한 환자의 내성을 비롯한 여러 인자에 따른다. 예를 들면, 암 진행이 진전된 상태에 도달한 경우, 본 발명의 텔로머라제 저해 화합물을 암 크기를 감소시키는 데 효과적인 다른 제제와 치료 섭생(예를 들면, 방사선 요법, 수술, 화학 요법 및/또는 호르몬 치료)과 조합할 것을 권할 수 있다. 또한, 어떤 경우에는, 본 발명의 텔로머라제 저해 제제를 질환의 부작용을 치료하는 하나 이상의 제제, 예를 들면 진통제, 또는 환자 자신의 면역 반응(예를 들면, 콜로니 자극 인자)을 자극하는 데 효과적인 제제와 조합할 것을 권할 수 있다.
한가지 그러한 방법에서, 약학적 제제는 본 발명의 텔로머라제 저해제를 푸마길린, 푸마길린 유도체 또는 AGM-1470과 같은 항 혈관 형성 제제와 함께 포함한다. 후자의 화합물은 다케다 화학 공업사(Takeda Chemical Industries, Ltd.) 제품으로 구입할 수 있으며, 전자의 화합물은 잉베르(Ingber) 등의 문헌(1990년 12월 6일, "혈관 형성을 저해하고 종양 성장을 억제하는 푸마길린의 합성 유사체",Nature348: 555-557)에 기재되어 있다. 다른 조합으로는 본 발명의 텔로머라제 저해제를 하나 이상의 항신생물 제제 또는 보조제(예를 들면, 폴린산 또는 메스나)와 함께 포함하는 것이 있으며, 이것으로 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 항신생물 제제로는 부술판, 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬 술포네이트를 비롯한 알킬화제; 아지리딘, 예를 들면 벤조디제파, 카르보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예를 들면 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올멜라민; 질소 머스타드, 예를 들면 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 니트로소 우레아, 예를 들면 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다. 추가의 제제로는 다카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미톨락톨 및 피포브로만이 있다. 또 다른 부류의 적절한 제제로는 항생제, 호르몬 항신생물제 및 항대사제가 있다. 다른 조합들도 이 분야의 전문가에게는 명백할 것이다.
본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 다른 제제로는 아브린, 아우린트리카르복실산, 클로람페니콜, 콜리신 E3, 시클로헥사이미드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, 에티오닌, 플루오르화물, 5-플루오로트립토판, 푸시드산, 구아닐일 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐일 이미도디포스페이트, 카나마이신, 카수가마이신, 키로마이신 및 O-메틸 트레오닌과 같은 단백질 합성 저해제가 있다. 또 다른 단백질 합성 저해제로는 모데신, 네오마이신, 노르발린, 팍타마이신, 파로모마이신, 푸로마이신, 리신, _-사르신, 시가 독소, 쇼우도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라시클린, 티오스트렙톤 및 트리메토프림이 있다. 알킬화제, 예를 들면 디메틸 술페이트, 미토마이신 C, 질소 및 황 머스타드, MNNG 및 NMS; 삽입제, 예를 들면 아크리딘 염료, 악티노마이신, 아드리아마이신, 아트라센, 벤조피렌, 에티듐 브로마이드, 프로피듐 디요오다이드 엉킴제(intertwining); 및 디스타마이신 및 네트롭신과 같은 제제를 비롯한 DNA 합성 저해제도 약학적 조성물 내에 본 발명의 화합물과 조합할 수 있다. DNA 염기 유사체, 예를 들면 아시클로비르, 아데닌 β-1-D-아라비노시드, 아메톱테린, 아미놉테린, 2-아미노푸린, 아피디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클레오시드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신 β-1-D-아라비노시드, 다아조옥시노르루신, 디데옥시뉴클레오시드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 히드록시우레아 및 6-메르캅토푸린도 본 발명의 화합물과의 조합 치료에 사용할 수 있다. 토포이소머라제 저해제, 예를 들면 쿠메르마이신, 날리딕스산, 노보비오신 및 옥솔린산; 세포 분할 저해제, 예를 들면 콜세미드, 콜치신, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 RNA 합성 저해제, 예를 들면 악티노마이신 D, α-아만틴 및 다른 균류 아마톡신, 코르디세핀(3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤즈이미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신 및 스트렙톨리디긴도 본 발명의 화합물과 조합하여 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명은 텔로머라제 저해제가 표적화 제제, 예를 들면 단일 클론 항체(예를 들면, 무린 또는 인간화 단일 클론 항체)에 결합된 세포 독성 제제와 조합되거나 공유 결합된 화합물 및 조성물을 포함한다. 후자의 조성물이 보다 큰 특이성으로 세포 독성 제제를 암 세포에 도입시킬 수 있다는 것은 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 세포 독성 제제의 활성 형태(즉, 자유 형태)는 단지 항체에 의해 표적화된 세포에만 존재할 것이다. 물론, 본 발명의 텔로머라제 저해제는 암에 대한 치료학적 활성을 가진 단일 클론 항체에 조합될 수도 있다.
본 발명의 텔로머라제 저해제를 텔로머라제 활성으로 특성화된 포유류 질환의 치료에 적용하는 것 외에도, 본 명세서에 개시된 바와 같은 텔로머라제 저해제는 텔로머라제 활성으로 특성화된 농업적 식물 병원성 유기체에 적용할 수 있다. 이들 유기체로는 텔로머라제 활성이 발견되는 세아노르합디티스 엘레간스(Ceanorhabditis elegans)와 같은 선충류, 및 진균 우스틸라고 마이디스(Ustilago Maydis)의 DNA가 텔로머라제에 의해 유지되는 탠덤 TTAGGG 반복부를 가진 텔로머라제를 나타낸다는 결정에 기초한 텔로머라제 활성을 가진다고 예상되는 진균류가 있다. 또한, 원생류도 TTAGGG 텔로머라제를 가지며, 사람 질환을 야기시킨다. 본 발명의 텔로머라제 저해 화합물은 단독으로, 또는 식물 질환을 조절하는 데 사용되는 다른 텔로머라제 저해 제제 및/또는 다른 제제와 조합하여 텔로머라제 활성을 가진 식물 병원성 유기체에 감염된 식물 및 토양에 투여할 수 있다. 그러한 식물 병원성 유기체를 조절하는 데 사용되는 조성물의 결정과 그러한 조성물을 전달하는 적당한 방식은 농업 분야의 전문 지식을 가진 자에게 공지되어 있다.
선충류, 원생류 및, 가능하게는 진균류가 텔로머라제 활성을 가진다는 결정은 본 발명에 의해 제공되는 텔로머라제 저해제가 사람과, 개 및 고양이와 같은 수의학적 관심 대상의 동물에게서 선충류 감염을 치료하는 데 사용할 수 있다는 것을 가리킨다. 사람과 동물의 선충류 감염은 종종 십이지장충 또는 회충 감염 형태이며, 숙주에게서 뇌막염, 심근염 및 여러 신경학적 질환과 같은 치명적인 2차 질환을 초래한다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같은 텔로머라제 저해 화합물을 단독으로, 또는 다른 텔로머라제 저해 제제 및/또는 다른 치료 제제와 함께 사용하여 사람 및 동물의 선균류, 원생류 및 진균류 감염을 조절할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적당한 효과적인 투여량은 일일 수용자 kg 체중당 0.001 내지 1000 mg 범위이며, 일일 kg 체중당 약 0.001 내지 100 mg 범위가 바람직하고, 일일 kg 체중당 0.1 내지 100 mg 범위가 보다 바람직하며, 일일 kg 체중당 0.1 내지 10 mg 범위가 보다 더 바람직하다. 소정의 투여량은 하루에 걸쳐서 적당한 간격으로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회 이상의 분할 투여로, 또는 연속 펌프의 작용에 의해 제공하는 것이 바람직하다. 이들 분할 투여는, 예를 들면 단위 투약 형태당 활성 성분 5 내지 10,000 mg, 바람직하게는 10 내지 1000 mg을 함유하는 단위 투약 형태로서 투여할 수 있다. 투약은 적어도 TID와 동일한 투여량으로일일 1회 제공하거나, 연속 펌프 전달 시스템을 사용하여 투여하는 것이 바람직하다.
이들 치료법에 사용되는 조성물은 여러 가지 형태일 수 있다. 이 형태로는, 예를 들면 정제, 환제, 분말, 액체 용액 또는 현탁액, 리포솜, 주사용 용액 및 주입용 용액과 같은 고형, 반고형, 및 액상 투약 형태가 있다. 바람직한 형태로는 투여 및 치료 분야의 소정 방식에 따라 다르다. 또한, 조성물은 이 분야의 전문가에게 널리 알려진 통상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 보조제를 포함하는 것이 바람직하다[예를 들면, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Mack Publishing Co.: 미국 펜실베이니아주 이스톤 소재, 17판 (1985) 참조]. 투여는 경구 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 경피 포함) 방식이 바람직하다. 투여 경로는 경구 투여가 보다 바람직하다. 본 발명의 치료 방법 및 제제는 부수적으로, 또는 특정 질환 또는 질환 상태를 치료하기 위한 다른 방법 및 제제와 조합하여 사용할 수 있음은 물론이다.
본 발명의 활성 성분을 단독 투여하는 것이 가능한 경우, 약학적 제제 또는 조성물의 일부로서 치료 제제를 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 하나 이상의 약학적으로 또는 치료학적으로 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 약학적 성분과 함께 치료학적으로 또는 약학적으로 효과적인 투여량으로 본 발명의 하나 이상의 텔로머라제 활성 저해 화합물을 포함한다. 이러한 제제를 제조하기 위한 여러 고찰은, 문헌[예를 들면, 길만(Gilman)등의 GOODMAN AND GILMAN'S: THE PHARMACOLOGICAL BASES OF THERAPEUTICS, 8판, Pergamon Press(1990); 및 상기REMINGTON'S]에 기재되어 있다. 투여 방법도, 예를 들면 경구, 정맥내, 복강내, 근육내 및 다른 투여 형태에 대해서 이들 문헌에 논의되어 있다. 통상, 약학적 조성물을 투여하는 방법은 예방학적 및/또는 치료학적 처리를 위한 국소, 비경구 또는 경구 투여 방법이다. 경구 투여가 바람직하다. 약학적 조성물은 투여 방법에 따라서 여러 가지 단위 투약 형태로 투여할 수 있다. 전술한 바와 같이, 경구 투여에 적당한 단위 투약 형태로는 분말, 정제, 환제 및 캡슐이 있다.
환자의 전신 순환계로 약제를 경피 통과시킴으로써 본 발명의 화합물을 전달하는 국소 투여를 사용할 수 있다. 피부 부위로는 전완, 복부, 가슴, 등, 둔부, 유양돌기 부위와 같은, 약제를 경피 투여하기 위한 해부학적 부위가 있다. 화합물 또는 화합물을 투여하는 경피 약제 전달 장치를 피부 상에 놓음으로써 화합물을 피부에 투여한다. 다른 구체예에서, 전달 비히클은 피부 상에 위치시키기 쉽고, 체류를 편안하게 하도록 설계하고, 고안하고, 치수를 만들어 적용한다.
여러 가지 경피 약제 전달 장치를 본 발명의 화합물에 사용할 수 있다. 예를 들면, 내장재와 아크릴레이트 접착제를 포함하는 간단한 접착 패치를 제조할 수 있다. 약제와 침투 증강제를 접착제 주조액에 조제할 수 있다. 접착제 주조액은 내장재로 직접 주조하거나 피부에 도포하여 접착 코팅을 형성할 수 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,310,509호, 제4,560,555호 및 제4,542,012호 참조).
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 액체 저장소 시스템 약제 전달 장치를 사용하여 전달할 수 있다. 통상적으로, 이들 시스템은 내장재, 멤브레인, 아크릴레이트계 접착제 및 릴리즈 라이너를 포함한다. 멤브레인을 내장재에 봉하여 저장소를 형성한다. 그 후, 약제 또는 화합물 및 어떤 비히클, 증강제, 안정화제, 겔화제 등으 저장소에 혼입시킨다(예를 들면, 미국 특허 제4,597,961호, 제4,485,097호, 제4,608,249호, 제4,505,891호, 제3,843,480호, 제3,948,254호, 제3,948,262호, 제3,053,255호 및 제3,993,073호 참조).
내장재, 약제/침투 증강제 매트릭스, 멤브레인 및 접착제를 포함하는 매트릭스 패치도 본 발명의 화합물을 경피 전달하는 데 사용할 수 있다. 통상적으로, 매트릭스 재료는 폴리우레탄 발포체를 포함한다. 약제, 어떤 증강제, 비히클, 안정화제 등을 발포체 전구체와 배합한다. 이 발포체를 경화시켜서 내장재에 직접 고정시킬 수 있는 점성의 탄성 중합 매트릭스를 형성한다(예를 들면, 미국 특허 제4,542,013호, 제4,460,562호, 제4,466,953호, 제4,482,534호 및 제4,533,540호 참조).
또한, 통상적으로 약 0.001% 내지 10% 범위의 농도로 본 발명의 화합물을 비독성의 약학적으로 허용 가능한 국소 담체와 함께 포함하는 피부 국소 도포를 위한 제제도 본 발명에 포함된다. 이들 국소 제제는 본 발명에 따른 활성 성분을 국소 건성, 액상 및 크림 제제로 보통 사용되는 통상의 약학적 희석제 및 담체와 배합하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 연고와 크림은 적당한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제로 조제할 수 있다. 기제의 성질에 따라서 사용될 수 있는 농후제로는 연성 파라핀, 알루미늄 스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 양모지, 수소화 라놀린, 밀랍 등이 있다.
로션은 수성 또는 유성 기제로 조제할 수 있으며, 일반적으로, 안정화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 착색제, 향료 등 중 하나 이상을 포함할 수도 있다. 분말은 어떤 적당한 분말 기제, 예를 들면 활석, 락토스, 전분 등에 의해 형성할 수 있다. 점적제도 분산제, 현탁제, 가용화제 등 중 하나 이상을 포함하는 수성 기제 또는 비수성 기제로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여도 피부 암 및 피부의 균류 감염(통상적으로, 병원성 균류는 텔로머라제 활성을 발현함)과 같은 질환을 치료하는 데 바람직하다.
본 발명에 따른 국소 약학적 조성물은 하나 이상의 방부제 또는 정균제, 예를 들면 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 클로로크레오졸, 염화벤즈알코늄 등을 포함할 수도 있다. 또한, 국소 약학적 조성물은 항균제, 특히, 항생제, 마취제, 진통제 및 항소양제와 같은 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 점막을 통하여 전달할 수 있다. 경점막(즉, 설하, 협측 및 질내) 약제 전달은 활성 물질을 전신 순환계로 효율적으로 진입시키며, 간과 장벽 세균총에 의한 직접적인 대사를 감소시킨다. 경점막 약제 형태(예를 들면, 정제, 좌약, 연고, 질좌제, 멤브레인 및 분말)는 보통 점막과의 접촉을 유지시키고, 빠르게 분해 및/또는 용해시켜서 즉시 전신 흡수되게 한다. 일정한 이러한 경로는 심지어 환자가 치료 조성물을 경구적으로 섭취할 수 없는 경우에도 사용할 수 있다는 점에 주목해야 한다. 또한, 본 발명의 텔로머라제 저해제의 전달을 증강시키는 경우, 점막으로 전달하기 위해 조성물을 선택할 수 있으며, 예를 들어 대장 암의 경우, 텔로머라제 저해제를 전달시키기 위해 좌약을 사용할 수 있음에 주목해야 한다.
협측 또는 설하 멤브레인으로 전달하기 위하여, 통상 함당정제, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 제제를 사용할 수 있다. 이들 제제의 제조 방법은 이 분야에 널리 알려져 있으며, 예를 들면 약리학적 제제를 사전 제조된 정제에 첨가하는 방법, 비활성 충전제, 결합제 및 약리학적 제제 또는 제제를 함유하는 물질의 냉간 압축(미국 특허 제4,806,356호에 기재됨) 및 캡슐화 방법이 있으며, 이들로 한정하는 것은 아니다. 다른 경구 제제로는, 예를 들면 미국 특허 제4,940,587호에 기재된 바와 같이, 셀룰로스 유도체 히드록시프로필 셀룰로스와 같은 접착제로 구점막에 도포하는 방법이 있다. 설하 점막에 도포하는 경우, 이 설하 접착 제제로 입과 설하 점막을 통하여 약리학적 제제를 제어 방출할 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 피하 주사, 근육내 주사 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 따라서, 본 발명은 허용 가능한 담체 내에 용해시키거나 현탁시킨 본 발명의 화합물 용액을 포함하는 정맥내 투여를 위한 조성물을 제공한다. 주사용 물질은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액상으로서 용액 또는 현탁액에 적당한 고체 형태 또는 에멀션으로서 통상의 형태로 제조할 수 있다. 적당한 부형제로는, 예를 들면 물, 완충수, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이 있다. 이들 조성물은 멸균 여과와 같은 통상의 널리 알려진 멸균화 기술로 멸균화한다. 얻어진 용액은 그 자체로 사용하거나 냉동 건조용으로 포장할 수 있으며, 냉동 건조 제제는 투여 전에 멸균액과 배합한다. 또한, 필요하다면, 투여하고자 하는 약학적 조성물은 습윤제 또는 유상화제와 같은 비독성 보조 물질, 예를 들면 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 pH 완충제 등의 소량을 함유할 수도 있다. 이러한 제제는 난소 암을 치료하는 데 유용하다.
다른 경구 투여 방법으로는 투약의 일정한 레벨을 유지시키도록 서방형 또는 지방형 시스템의 이식물을 사용하는 방법이 있다(예를 들면, 미국 특허 제3,710,795호 참조).
액상의 약학적으로 투여 가능한 조성물은, 예를 들면 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올, 올리브유 및 기타 친지성 용매 등과 같은 부형제 내에 전술한 바와 같은 활성 화합물과 임의의 약학적 보조제를 용해, 분산 등을 시켜서 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 투여하고자 하는 약학적 조성물은 습윤제 또는 유상화제와 같은 비독성 보조 물질, 예를 들면 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 pH 완충제 등의 소량을 함유할 수도 있다. 이러한 투약 형태의 실제 제조 방법은 공지되어 있으며, 이 분야의 전문가에게는 명백할 것이다(예를 들면, 상기 REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES 참조). 투여하고자 하는 조성물 또는 제제는 본 발명의 활성 화합물의 효과량을 함유한다.
고형 조성물에 대해서, 통상의 비독성 고형 담체를 사용할 수 있으며, 예를 들면 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등이 있다. 경구 투여에 대해서, 약학적으로 허용 가능한 비독성 조성물은 상기 열거한 담체와 같은 통상 사용되는 부형제와, 일반적으로 0.1 내지 95%, 바람직하게는 약 20%의 활성 성분을혼입함으로써 형성된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료학적 처치를 위해 투여할 수 있다. 치료학적 용도에서, 이미 전술한 바와 같은 질환을 가진 환자에게 질환의 징후 및 그 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제하는 데 충분한 양으로 조성물을 투여한다. 이를 달성하기에 적합한 양을 "치료학적으로 효과적인 양 또는 투여량"이라고 정의한다. 이 용도에 효과적인 양은 환자의 질환 중증도 및 체중, 그리고 일반 상태에 의존한다.
내부(생체내) 투여 이외에, 본 발명의 화합물과 조성물은 예를 들면, 백혈병 환자의 경우에서와 같이, 치료학적 효과를 달성하기 위하여 생체외 적용할 수 있다. 이러한 적용에서, 처치하고자 하는 세포, 예를 들면 혈액 또는 골수 세포를 환자에게서 제거하여 본 발명의 화합물의 약학적으로 효과적인 양으로 처치한다. 처치 후 세포를 환자에게 복귀시킨다. 이러한 과정은 다른 가능한 방법보다 세포를 더 장기간 동안 치료학적 제제의 농도에, 또는 고 농도에 노출시킬 수 있게 한다.
예를 들어 암 환자의 경우에서 관해가 일어남으로써 일단 환자의 상태가 개선되면, 필요하다면 유지 투여량을 투여한다. 그 후, 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 양자는 시스템의 기능에 따라서 개선된 상태를 유지시키는 레벨로 경감시킬 수 있다. 증상이 소정 레벨로 완화되면, 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자는 질환 징후가 재발될 때 추가의 치료가 요구될 수 있다.
예방학적 분야(예를 들면, 화학 예방)에서, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 특정 질환에 민감하거나 아니면 위험에 처한 환자에게 투여한다. 이러한 양은 "예방학적으로 효과적인 양 또는 투여량"이라고 한다. 이 용도에서도, 정확한 양은 환자의 건강 상태와 체중에 따른다.
이 분야의 전문가라면, 본 명세서를 읽음으로써 본 발명이 사람과 포유류의 텔로머라제에 관련된 유용한 제제를 제공한다는 것을 알 수 있을 것이다. 필수적인 상기 발명의 상세한 설명은 특정 화합물의 제한적이고 단지 예시적인 표본을 제공하는 것이지, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 본 발명의 다른 양태와 이점은 하기 실시예와 청구의 범위로 명백해질 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 본 발명의 특정 양태를 기술하는 것이며, 또한 이 분야의 전문가가 본 발명을 이해하여 실행하는 것을 돕기 위하여 텔로머라제 활성을 저해하는 화합물을 동정하고 테스트하는 데 사용할 수 있는 방법의 설명을 제공한다. 본 발명의 실시예를 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로 해석해서는 안된다.
하기 실시예 1 내지 24에서 다음 일반 과정을 사용하였다.
일반 과정 1: 알데히드에 대한 2,4-티아졸리딘디온(TZD)의 커플링
EtOH 중의 적당한 치환 알데히드(1 당량), 2,4-티아졸리딘디온(1.5 당량) 및 피페리딘(1.5 당량) 용액을 2 내지 16 시간 동안 90℃로 가열하였다. 생성된 용액을 1 N HCl 수용액으로 산성화하였다. 얻어진 고형분을 여과하고 물 및/또는 에테르로 세척하여 순수 생성물을 얻었다. 대안으로는, 산성화 용액을 클로로포름 또는 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하여 고형분으로서 생성물을 얻었으며, 적당한 용매 시스템으로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정하여 정제하였다.
일반적으로, 반응은 0.5 mmol 규모로 실행하였다.
실시예 1
5-(2-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
아세토니트릴 중의 2-브로모벤즈알데히드(1 당량) 및 3,4-디클로로페닐보론산(1.2 당량) 용액에 K2CO3(1.5 당량)을 가한 후, Pd(PPh3)4(촉매량)를 가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하면서 75℃로 가열하였으며, 그 후 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 알데히드를 얻었으며, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(4-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 7.70(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.59-7.42(m, 5H), 7.28(dd, 1H)
MS(ESI)이론치 349. 실측치 348(M-H)-.
실시예 2
5-(3-3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
필요한 알데히드를 실시예 1, 단계 A의 과정을 사용하여 3-브로모벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(3-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 7.98(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.74-7.66(m, 2H), 7.63-7.53(m, 2H)
MS(ESI)이론치 349. 실측치 348(M-H)-.
실시예 3
5-(4-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
아세토니트릴 중의 4-히드록시벤즈알데히드 용액에 K2CO3(1.5 당량)을 가한 후, 3,4-디클로로벤질클로라이드(3 당량)를 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2 내지 16 시간 동안 90℃로 가열하였으며, 그 후 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 CH2Cl2/헥산 용매 시스템으로부터 재결정함으로써 정제하여 미정제 알데히드를 얻었다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(4-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 7.69(d, 2H), 7.62(d, 1H), 7.52(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.12(d, 2H), 5.20(s, 2H).
MS(ESI)이론치 379. 실측치 378(M-H)-.
실시예 4
5-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
필요한 알데히드를 실시예 3, 단계 A의 과정을 사용하여 2-히드록시벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
실시예 5
5-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
트리메틸오르토포르메이트 중의 4-니트로벤즈알데히드(1 당량) 용액에 PTSA(촉매량)을 가하여 얻어진 혼합물을 3 내지 5 시간 동안 환류 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, NaHCO3로 세척한 다음, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰으며, 감압 하에 농축하여 디메틸 아세탈을 얻었다.
미정제 디메틸아세탈을 EtOH에 용해시킨 후, 라니 Ni(촉매량)를 가하였다. 0℃에서 이 혼합물에 히드라진 수화물(5 당량)을 15 분에 걸쳐서 적가하여 제어 하에 발포를 유지시켰다. 반응물을 실온으로 가온하여 3 시간 더 교반한 후, 촉매를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 4-아미노벤즈알데히드디메틸아세탈을 얻었다.
0℃ CH2Cl2중의 4-아미노벤즈알데히드디메틸아세탈 용액에 TEA(2 당량)을 가한 후, 3,4-디클로로벤조일클로라이드(1.5 당량)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2 내지 16 시간 동안 교반한 후, 물과 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 2 N HCl 수용액을 가하였다 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제 알데히드를 얻었고, 적당한 용매 시스템으로부터 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정에 의해 정제하여 순수한 4-(3,4-디클로로벤즈아미도)벤즈알데히드를 얻었다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 12.50(br s, 1H), 10.60(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.90-7.86(m, 3H), 7.78(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.56(d, 1H).
MS(ESI)이론치 392. 실측치 391(M-H)-.
실시예 6
5-(4-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
트리메틸오르토포르메이트 중의 4-니트로벤즈알데히드(1 당량) 용액에 PTSA(촉매량)을 가하여 얻어진 혼합물을 3 내지 5 시간 동안 환류 가열한 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, NaHCO3로 세척한 다음, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰으며, 감압 하에 농축하여 디메틸 아세탈을 얻었다.
미정제 디메틸아세탈을 EtOH에 용해시킨 후, 라니 Ni(촉매량)를 가하였다. 0℃에서 이 혼합물에 히드라진 수화물(5 당량)을 15 분에 걸쳐서 적가하여 제어 하에 발포를 유지시켰다. 반응물을 실온으로 가온하여 3 시간 더 교반한 후, 촉매를 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 아미노벤즈알데히드디메틸아세탈을 얻었다.
아세토니트릴 중의 아미노벤즈알데히드디메틸아세탈(1 당량) 용액에 고체 3,4-디클로르페닐이소시아네이트(2 당량)를 가하였다. 얻어진 혼합물을 6 내지 16 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제 우레아를 얻었다. 이 우레아를 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 50% TFA 수용액을 가하였다. 얻어진 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 유기상을 분리하여 포화 NaHCO3와 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 9.40(d, 2H), 8.58(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.30(dd, 1H).
MS(ESI)이론치 407. 실측치 406(M-H)-.
실시예 7
5-(2-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
필요한 알데히드를 실시예 6, 단계 A의 과정을 사용하여 2-니트로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
단계 B: 일반 과정 1
그 다음, 일반 과정 1을 실행하여 5-(2-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 10.10(Br s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 6.94(t, 1H), 6.90(d, 1H), 6.70(d, 1H) 5.86(d, 1H).
실시예 8
5-(2-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 5-(2-카르복시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(2-카르복시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 2-카르복시벤즈알데히드로부터 일반 과정 1의 방법에 의해 제조하였다.
단계 B: 카르복시기의 합성
5-(2-카르복시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 SO2Cl2에 용해시킨 후, DMF 1 내지 2 방울을 가하였다. 얻어진 혼합물을 15 내지 30 분 동안 80℃ 이하로 가열한후, 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고, 3,4-디클로로아닐린(1.5 당량) 및 TEA(2 당량) 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 1 내지 2 시간 더 교반한 후, 반응 혼합물 중의 고형분을 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 고형분을 얻었으며, 물과 에테르로 세척하여 순수 생성물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 10.80(Br s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.73-7.54(m, 6H).
MS(ESI)이론치 392. 실측치 391(M-H)-.
실시예 9
5-(3-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(3-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 3-카르복시벤즈알데히드로부터 실시예 8의 방법에 의해 2 단계로 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.12(d, 1H), 8.08(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.77(d, 1H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.60(d, 2H).
MS(ESI)이론치 392. 실측치 391(M-H)-.
실시예 10
5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 4-카르복시벤즈알데히드로부터 실시예 8의 방법에 의해 2 단계로 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 10.60(Br s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.82(s, 1H), 7.71(d, 3H), 7.58(d, 1H).
MS(ESI)이론치 392. 실측치 391(M-H)-.
실시예 11
5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바모일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 5-(4-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(4-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 4-히드록시벤즈알데히드로부터 일반 과정 1의 방법에 의해 제조하였다.
단계 B: 히드록시기의 합성
아세토니트릴 중의 5-(4-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(1 당량) 용액에 K2CO3(xs)를 가한 후, 고형분 3,4-디클로르페닐이소시아네이트(2 당량)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 6 내지 16 시간 동안 교반한 후, 고형분을 여과하고, 물로 세척하여 순수 생성물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 12.60(Br s, 1H), 10.60(br s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.56(dd, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.37(dd, 1H).
MS(ESI)이론치 408. 실측치 407(M-H)-.
실시예 12
5-(4-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(4-카르복시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(실시예 8, 단계 A로부터)을 SO2Cl2에 용해시킨 후, DMF 1 내지 2 방울을 가하였다. 이 생성된 혼합물을 15 내지 30 분 동안 80℃ 이하로 가열한 후, 반응물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고, 디클로로페놀(1.5 당량)과 TEA(2 당량)의 용액에 적가하였다. 이 생성된 혼합물을 1 내지 2 시간 더 교반한 후, 반응 혼합물 내 고형분을 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 고형분을 얻었으며, 물과 에테르로 세척하여 순수 에스테르를 얻었다. 대안으로는, CH2Cl2중의 5-(4-카르복시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(1 당량) 및 디클로로페놀(1 당량) 용액에 DCC(1 당량)을 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하였으며, 여액을 물로 세척하고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻은 후, 재결정에 의해 정제하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.18(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.77-7.68(m, 3H), 7.38-7.33(m, 1H).
MS(ESI)이론치 393. 실측치 392(M-H)-.
실시예 13
5-(2-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(2-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 실시예 12의 방법에 의해 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.28(s, 1H), 8.22(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.76(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.38(dd, 1H).
MS(ESI)이론치 393. 실측치 392(M-H)-.
실시예 14
5-(2-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 5-(2-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(2-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 4-히드록시벤즈알데히드로부터 일반 과정 1의 방법에 의해 제조하였다.
단계 B: 히드록시기의 합성
3,4-디클로로페닐아세트산을 SO2Cl2에 용해시킨 후, DMF 수 방울을 가하였다. 이 생성된 혼합물을 15 내지 30분 동안 80℃로 가열한 후, 감압 하에 반응 생성물을 농축하였다. 잔류물을 THF에 용해시키고, THF 중의 5-(히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(1.5 당량) 및 TEA(1.5 당량) 용액을 서서히 가하였다. 생성된 반응물을 1 내지 2 시간 동안 교반한 후, 고형분을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하여 연황색 고형분을 얻었다. 고형분을 EtOAc에 용해시킨 후, 포화 K2CO3수용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 순수 화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 12.65(Br s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.54-7.6(m, 2H), 7.41(d, 1H), 7.37(dd, 1H), 7.30(d, 1H), 4.00(s, 2H).
MS(ESI)이론치 407. 실측치 406(M-H)-.
실시예 15
5-(3-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(3-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 3-히드록시벤즈알데히드로부터 실시예 14의 방법에 의해 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 12.60(Br s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.24(d, 1H), 4.00(s, 2H).
MS(ESI)이론치 407. 실측치 406(M-H)-.
실시예 16
5-(4-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(4-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 4-히드록시벤즈알데히드로부터 실시예 14의 방법에 의해 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 7.76(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.60(m, 3H), 7.36(dd, 1H), 7.28(d, 2H), 4.00(s, 2H).
MS(ESI): 이론치 407. 실측치 406(M-H)-.
실시예 17
5-(2-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 5-(2-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(2-히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 2-히드록시벤즈알데히드로부터 일반 과정 1의 방법에 의해 제조하였다.
단계 B: 히드록시기의 아실화
THF 중의 3,4-디클로로벤조일클로라이드 용액을 THF 중의 5-(히드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온(1.5 당량) 및 TEA(1.5 당량) 용액에 서서히 가하였다. 생성된 반응물을 1 내지 2 시간 동안 교반한 후, 고형분을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 연황색 고형분을 얻었다. 고형분을 EtOAc에 용해시킨 후, 포화 K2CO3수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 순수 화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.30(s, 1H), 8.09(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.42-7.28(m, 3H), 7.18(s, 1H).
MS(ESI): 이론치 393. 실측치 392(M-H)-.
실시예 18
5-(3-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(3-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 3-히드록시벤즈알데히드로부터 실시예 17의 방법에 의해 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.27(s, 1H), 8.06(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.52-7.38(m, 3H), 7.24(s, 1H), 7.20(d, 1H).
MS(ESI): 이론치. 393. 실측치 392(M-H)-.
실시예 19
5-(4-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(4-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 4-히드록시벤즈알데히드로부터 실시예 17의 방법에 의해 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.26(d, 1H), 8.04(dd, 1H), 7.85(d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.39-7.34(m, 3H).
MS(ESI): 이론치 393. 실측치 392(M-H)-.
실시예 20
5-(3,4-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
3,4-디클로로벤질 클로라이드(415 ㎕, 3 mmol)를 DMF 중의 3,4-디히드록시 벤즈알데히드 138 mg(1 mmol)과 탄산칼륨 690 mg의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 가온하여 밤새도록 교반하였다. 그 후, 반응물을 물 20 mL로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 생성된 백색 침전물을 여과 수집하고, 공기 건조시켜서 소정의 생성물 426 mg(93%)을 얻었다.
1H NMR(부분)(400 MHz, DMSO-d6)δ9.9(s, 1H), 5.24(s, 2H), 5.19(s, 2H).
단계 B: 일반 과정 1
NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.68-7.66(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.63-7.59(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.21-7.20(m, 1H), 7.18-7.15(m, 2H).
MS(ESI): 이론치 553. 실측치 552(M-H)-.
실시예 21
5-(2-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
2-플루오로벤즈알데히드(248.23 mg, 210 μL, 2 mmol)와 3,4-디클로로페놀의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 디메틸아세트아미드 5 mL 내에서 탄산칼륨과 함께 교반하였다. 반응물을 물 20 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 25 mL로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었으며, 더 이상의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 일반 과정 1
NMR(DMSO-d6, δ): 7.73(s, 1H), 7.59(m, 2H), 7.46(t, 1H), 7.34(m, 2H), 7.02(m, 2H).
MS(ESI): 이론치 365. 실측치 364(M-H)-.
실시예 22
5-(4-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(4-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온을 5-(2-(3,4-디클로로페녹시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 방법(실시예 21)에 의해 제조하였다.
MS(ESI): 이론치 365. 실측치 364(M-H)-.
실시예 23
5-(2,5-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(2,5-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온을 5-(3,4-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 방법(실시예 20)에 의해 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 7.88(s, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.64-7.60(m, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 7.12-7.10(m, 2H), 6.90(br s, 1H).
MS(ESI): 이론치. 553. 실측치 552(M-H)-.
실시예 24
5-(2,4-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
5-(2,4-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온을 5-(3,4-비스-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온의 방법(실시예 20)에 의해 제조하였다.
MS(ESI): 이론치 553. 실측치 552(M-H)-.
하기 실시예 25 내지 28에서, 다음 일반 과정 2를 사용하였다.
일반 과정 2: 알데히드에 대한 로다닌의 커플링
메탄올 중의 적당히 치환된 알데히드(1 당량), 로다닌( 1 당량) 및 에틸렌디아민 디아세테이트(1 당량) 용액을 1 내지 3 시간 동안 환류 가열하였다. 생성된 침전물을 단리하고, 메탄올, 물, 10% 중황산나트륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 후, 공기 건조시켰다.
일반적으로, 반응은 0.1 mmol 규모로 실행하였다.
실시예 25
5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)-3H-피리미딘-4-온-6-일메틸리덴)로다닌의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
탄산칼륨 0.66 g과 함께 DMF 중의 6-디메톡시메틸-2-메르캅토-3H-피리미딘-4-온 0.75 g(3.7 mmol) 현탁액에 3,4-디클로로벤질 클로라이드 0.512 mL(3.7 mmol)을 가하였다. 현탁액을 2 일 동안 방치하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 40 mL와 10% 중황산나트륨 수용액으로 희석하였다. 침전물을 여과 단리히고, 물로 세척하여 순수한 아세탈 1.0 g을 얻었다.
70% 트리플루오로아세트산 중의 6-디메톡시메틸-2-(3,4-디클로로벤질티오)-3H-피리미딘-4-온 0.8 g 수용액을 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 고형 중탄산나트륨으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켜서 농축하였다. 잔류물을 1:1 에테르:헥산으로 적정하여 순수한 생성물 600 mg을 얻었다.
단계 B: 일반 과정 2
일반 과정 2를 실행하여 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-온-6-일메틸리덴)로다닌을 얻었다.
실시예 26
5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
4-디메톡시메틸피리미딘-2-티온 나트륨 염 1.66 g(7.98 mmol), 탄산칼륨 2.7 g 및 α,3,4-트리클로로톨루엔의 현탁액을 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 주입하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조시켜서(MgSO4) 농축하여 생성물 메르캅토 아세탈 1.65 g을 얻었다.
진한 염산 5 mL 중의 아세탈 0.8 g 현탁액을 용액이 맑아질 때까지 대략 5 분 동안 환류하였다. 용액을 냉각시킨 후, 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 중화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시켜서(무수 황산나트륨) 농축하여 소정의 알데히드 100 mg을 얻었다.
단계 B: 일반 과정 2
일반 과정 2를 실행하여 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌을 얻었다.
실시예 27
5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌의 제조
톨루엔(5 mL) 중의 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌(실시예 25, 0.3 mmol)의 교반 현탁액에 디에틸 2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트(109 mg, 0.39 mmol) 및 활성화 실리카 겔 0.3 g을 가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 80℃로 가열한 후, 가온 상태에서 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 수집한 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 제용해시키고, 1 N 염산 수용액으로 추출하였다. 유기층을 건조시켜서(황산 나트륨) 농축하여 순수한 화합물 11 mg을 얻었다.
실시예 28
5-(3-시아노-2-(3,4-디클로로벤질티오)피리딘-6-일메틸리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
아세토니트릴 중의 3-시아노-6-디메톡시메틸피리딘-2-티올 0.2 g(1 mmol), 과량의 탄산카륨 및 α,3,4-트리클로로톨루엔(3 mmol) 현탁액을 10 분 동안 75℃로 가열하였다. Tlc가 반응이 종결되었음을 나타내었다. 혼합물을 물에 주입하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시켜서(Na2SO4) 농축하여 고형분으로서 생성물 메르캅토 아세탈을 얻었으며, 헥산으로 세척하였다.
아세탈을 클로로포름(2 mL)에 용해시키고, 50% 트리플루오로아세트산 2 mL를가하였다. 16 시간 후, TLC는 반응이 거의 종결되었음을 나타내었다. 혼합물을 증발 건조시키고, 단계 B에서 즉시 사용하였다(NMR 스펙트럼은 예상 구조와 일치하였다).
단계 B: 일반 과정 1
일반 과정 1을 실행하여 5-(3-시아노-2-(3,4-디클로로벤질티오)피리딘-6-일메틸리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 8.12(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.31(s, 1H), 4.80(s, 1H).
실시예 29
5-(3-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 알데히드의 제조
아세토니트릴 중의 3-히드록시벤즈알데히드 용액에 K2CO3(1.5 당량)을 가한 후, 3,4-디클로로벤질클로라이드(3 당량)를 가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 내지 16 시간 동안 90℃로 가열한 후, 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였으며, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 이 생성물을 CH2Cl2/헥산 용매 시스템으로부터 재결정함으로써 정제하여 순수한 알데히드를 얻었다.
단계 B: 일반 과정 1
일반 과정 1을 실행하여 5-(3-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ): 7.69(d, 2H), 7.61(d, 1H), 7.43-7.31(m, 3H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.96(d, 1H), 5.11(s, 2H).
MS(ESI): 이론치 378.98. 실측치 378(M-H)-.
실시예 30
화합물 1의 제조
2-(4-메틸페닐티오)-5-니트로벤즈알데히드(100 g, 3.66 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(1.72 g, 14.7 mmol) 및 피페리딘(0.14 mL, 1.5 mmol)을 에탄올(40 mL) 중에서 26 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킴으로써 침전된 결정을 여과 수집하여 화합물 1(577 mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.38(s, 3H), 7.07(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 8.14(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.22(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 373(M+H)+C17H12N2O4S2= 372
실시예 31
화합물 2의 제조
화합물 1(200 mg, 0.538 mmol)을 에세톤(30 mL)에 용해시키고, 용액을 삼염화티타늄(20% 수용액, 4 mL)으로 혼합한 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 화합물 2(69 mg, 38%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.21(s, 3H), 5.86(br s, 2H), 6.70(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 12.5(br s, 1H)
FABMS m/z 342(M+)C17H14N2O2S2= 342.
실시예 32
화합물 3의 제조
화합물 2(20 mg, 0.058 mmol)를 디메틸 포름아미드(1 mL)에 용해시키고, 이 용액에 무수 아세트산(1 mL)과 트리에틸아민(0.016 mL, 0.12 mmol)을 가한 후, 실온에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(9/1 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 화합물 3(7.0 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.08(s, 3H), 2.25(s, 3H), 7.07(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.09(d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.3(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 385(M+H)+C19H16N2O3S2= 384.
실시예 33
화합물 4의 제조
빙냉 하에, 화합물 1(100 mg, 0.269 mmol)을 디클로로메탄(20 mL)과 메탄올(4 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 용액을 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 100 mg, 0.289 mmol)과 혼합한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 아황산수소나트륨과 혼합하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 화합물 4(86 mg, 82%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.30(s, 3H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 8.20(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 387(M-H)-C17H12N2O5S2= 388
실시예 34
화합물 5의 제조
화합물 1(20 mg, 0.054 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)과 메탄올(1 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 용액을 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 187 mg, 0.540 mmol)과 혼합한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 아황산수소나트륨과 혼합하고, 클로로포름-메탄올(9:1)로 4 회 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(6:1 클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제하여 화합물 5(10 mg, 46%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.36(s, 3H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06(s, 1H), 8.28(br s, 1H), 8.49(s, 2H), 12.9(br s, 1H)
FABMS m/z 403(M-H)-C17H12N2O6S2= 404
실시예 35
화합물 6의 제조
2-(4-클로로페닐티오)벤즈알데히드(249 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온 (176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)를 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄하여 화합물 6(274 mg, 70%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.5-7.6(m, 4H), 8.03(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 348(M+H)+C16H10 35ClNO2S2= 347
실시예 36
화합물 7의 제조
빙냉 하에, 화합물 6(20 mg, 0.057 mmol)을 티클로로메탄(5 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 22 mg, 0.063 mmol)과 혼합한 후, 20 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 10% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름-메탄올(9:1)로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 7(15 mg, 72%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.55(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.9-8.0(m, 2H), 8.02(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 364(M+H)+C16H10 35ClNO3S2= 363
실시예 37
화합물 8의 제조
빙냉 하에, 화합물 6(20 mg, 0.057 mmol)을 티클로로메탄(5 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 200 mg, 0.57 mmol)과 혼합한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름-메탄올(9:1)로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 8(16 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.60(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.7-7.8(m, 1H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87(td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.27(dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 380(M+H)+C16H10 35ClNO4S2= 379
실시예 38
화합물 9의 제조
4-(4-메틸페닐티오)-3-니트로벤즈알데히드(273 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.40 mL, 0.40 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 19 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킴으로써 침전된 결정을 여과 수집하여 화합물 9(175 mg, 47%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.41(s, 3H), 6.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40(d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 8.46(d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 373(M+H)+C17H12N2O4S2= 372
실시예 39
화합물 10의 제조
2-페녹시벤즈알데히드[Synthesis, 28(1995)](198 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 10(199 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ6.95(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 3H), 7.58(dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 298(M+H)+C16H11NO3S = 297
실시예 40
화합물 11의 제조
3-페녹시벤즈알데히드(0.172 mL, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 10 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 11(141 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.0-7.3(m, 5H), 7.35(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 7.54(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 298(M+H)+C16H11NO3S = 297
실시예 41
화합물 12의 제조
3-(4-메틸페녹시)벤즈알데히드(0.193 mL, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온 (176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 7 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 화합물 12(98 mg, 32%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 6.9-7.0(m, 3H), 7.12(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49(s, 1H)
FABMS m/z 312(M+H)+C17H13NO3S = 311
실시예 42
화합물 13의 제조
3-(3,4-디클로로페녹시)벤즈알데히드(0.198 mL, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 7 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 화합물 13(252 mg, 69%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.0-7.2(m, 2H), 7.25(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.52(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.66(d, J = 8.8 Hz, 1H)
FABMS m/z 366(M+H)+C16H9ClNO3S = 365
실시예 43
화합물 14의 제조
4-페녹시벤즈알데히드(0.175 mL, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 6 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 14(252 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.0-7.2(m, 4H), 7.23(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.62(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 298(M+H)+C16H11NO3S = 297
실시예 44
화합물 15의 제조
아르곤 분위기 하에서, 4-플루오로벤즈알데히드(0.53 mL, 5.0 mmol) 및 p-크레솔(648 mg, 6.0 mmol)을 디메틸아세트아미드(8 mL)에 용해시키고, 이 용액에 탄산칼륨(828 mg, 6.0 mmol)과 산화제2구리(95 mg, 0.50 mmol)를 가하여 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.5 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(6:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(4-메틸페녹시)벤즈알데히드(697 mg, 66%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.37(s, 3H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.21(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82(d, J = 9.0 Hz, 2H), 9.91(s, 1H)
FABMS m/z 213(M+H+)C14H12O2= 212
이와 같이 얻어진 4-(4-메틸페녹시)벤즈알데히드(212 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 15(252 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 312(M+H+)C17H13NO3S = 311.
실시예 45
화합물 16의 제조
(1) 아르곤 분위기 하에서, 5-니트로살리실알데히드(334 mg, 2.00 mmol)을 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액을 브롬화벤질(0.238 mg, 2.00 mmol)과 수산화나트륨(88 mg, 2.4 mmol)과 혼합한 후, 70℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉시키고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 2-벤질옥시-5-니트로벤즈알데히드(337 mg, 66%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ5.33(s, 2H), 7.18(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 5H), 8.42(dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.73(d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.5(s, 1H)
FABMS m/z 258(M+H)+C14H11NO4= 257
(2) 생성된 2-벤질옥시-5-니트로벤즈알데히드(257 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 11 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 16(211 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ5.42(s, 2H), 7.3-7.6(m, 6H), 7.91(s, 1H), 8.25(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 357(M+H)+C17H12N2O5S = 356
실시예 46
화합물 17의 제조
(1) 실시예 45 (1)에 기재된 동일한 방식으로, 2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-니트로벤즈알데히드(482 mg, 74%)를 5-니트로살리실알데히드(334 mg, 2.00 mmol)와 3,4-디클로로벤질 클로라이드(0.305 mL, 2.20 mmol)로부터 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ5.27(s, 2H), 7.14(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43(dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.74(d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.5(s, 1H)
(2) 이와 같이 얻어진 2-(3,4-디클로로벤질옥시)-5-니트로벤즈알데히드(326 mg, 1.00 mmol)를 실시예 45 (2)에 기재된 동일한 방식으로 처리하여 화합물 17(142 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ5.42(s, 2H), 7.44(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.26(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H),12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 425(M+H)+C17H10 35C12N2O5S = 424
실시예 47
화합물 18의 제조
(1) 실시예 45 (1)에 기재된 동일한 방식으로, 2-(4-메틸벤질옥시)-5-니트로벤즈알데히드(413 mg, 76%)를 5-니트로살리실알데히드(334 mg, 2.00 mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)로부터 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.18(s, 3H), 5.28(s, 2H), 7.18(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.40(dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 8.72(d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.5(s, 1H)
FABMS m/z 272(M+H)+C15H13NO4= 271
(2) 이와 같이 얻어진 2-(4-메틸벤질옥시)-5-니트로벤즈알데히드(271 mg, 1.00 mmol)를 실시예 45 (2)에 기재된 동일한 방식으로 처리하여 화합물 18(200 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.32(s, 3H), 5.35(s, 2H), 7.24(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.24(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 371(M+H)+C18H14N2O5S = 370
실시예 48
화합물 19의 제조
(1) 실시예 45 (1)에 기재된 동일한 방식으로, 3-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로벤즈알데히드(315 mg, 58%)를 3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드(334 mg, 2.00 mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)로부터 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.36(s, 3H), 5.27(s, 2H), 7.20(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.0(s, 1H)
FABMS m/z 272(M+H)+C15H13NO4= 271
(2) 이와 같이 얻어진 3-(4-메틸벤질옥시)-4-니트로벤즈알데히드(271 mg, 1.00 mmol)를 실시예 45 (2)에 기재된 동일한 방식으로 처리하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 화합물 19(95 mg, 26%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 5.32(s, 2H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29(dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 371(M+H)+C18H14N2O5S = 370
실시예 49
화합물 20의 제조
(1) 실시예 45 (1)에 기재된 동일한 방식으로, 4-(4-메틸벤질옥시)-3-니트로벤즈알데히드(365 mg, 67%)를 4-히드록시-3-니트로살리실알데히드(334 mg, 2.00 mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)로부터 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.36(s, 3H), 5.31(s, 2H), 7.21(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.34(d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.92(s, 1H)
FABMS m/z 272(M+H)+C15H13NO4= 271
(2) 이와 같이 얻어진 4-(4-메틸벤질옥시)-3-니트로벤즈알데히드(271 mg, 1.00 mmol)를 실시예 45 (2)에 기재된 동일한 방식으로 처리하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 화합물 20(123 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 5.34(s, 2H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.84(dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.15(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 371(M+H)+C18H14N2O5S = 370
실시예 50
화합물 21의 제조
(1) 실시예 45 (1)에 기재된 동일한 방식으로, 5-(4-메틸벤질옥시)-2-니트로벤즈알데히드(413 mg, 76%)를 5-히드록시-2-니트로살리실알데히드(334 mg, 2.00 mmol)와 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)로부터 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.37(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.19(dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41(d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15(d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.5(s, 1H)
FABMS m/z 272(M+H)+C15H13NO4= 271
(2) 이와 같이 얻어진 5-(4-메틸벤질옥시)-2-니트로벤즈알데히드(271 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(19:1 클로로포름/아세토니트릴) 및 제조용 박층 크로마토그래피(10:1 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하여 화합물 21(30 mg, 8.1%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ2.38(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.8Hz, 2H), 8.22(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 9.00(br SR1H)
FABMS m/z 371(M+H)+C18H14N2O5S = 370
실시예 51
화합물 22의 제조
아르곤 분위기 하에서, 살리실알데히드(0.213 mL, 2.00 mmol)를 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)와 수화나트륨(88 mg, 2.4 mmol)을 가한 후, 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol), 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol) 및 에탄올(5 mL)을 가한 후, 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 22(2 단계, 542 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.10(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.4-7.5(m, 2H), 8.01(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 326(M+H)+C18H15NO3S = 325
실시예 52
화합물 23의 제조
아르곤 분위기 하에서, 5-메톡시살리실알데히드(0.249 mL, 2.00 mmol)를 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)와 수화나트륨(88 mg, 2.4 mmol)을 가한 후, 70℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol), 피페리딘 (0.10 mL, 1.0 mmol) 및 에탄올(5 mL)을 가한 후, 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜서 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 화합물 23(2 단계, 419 mg, 59%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 3.75(s, 3H), 5.12(s, 2H), 6.90(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.18(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 356(M+H)+C19H17NO4S = 355
실시예 53
화합물 24의 제조
아르곤 분위기 하에서, 5-클로로살리실알데히드(313 mg, 2.00 mmol)를 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)와 수화나트륨(88 mg, 2.4 mmol)을 가한 후, 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol), 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol) 및 에탄올(15 mL)을 가한 후, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜서 물과 1 N HCl(1 mL)를 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 24(2 단계, 428 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.21(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 360(M+H)+C18H14 35ClNO3S = 359
실시예 54
화합물 25의 제조
아르곤 분위기 하에서, 5-브로모살리실알데히드(1.00 g, 5.00 mmol)를 디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드(925 mg, 5.00 mmol)와 수화나트륨(220 mg, 5.50 mmol)을 가한 후, 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(702 mg, 6.00 mmol), 피페리딘(0.50 mL, 5.0 mmol) 및 에탄올(40 mL)을 가한 후, 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜서 물과 1 N HCl(5 mL)를 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 25(2 단계, 1.72 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.34(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 406,404(M+H)+C18H14 79BrNO3S = 403
실시예 55
화합물 26의 제조
4-디페닐아미노벤즈알데히드(273 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.50 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 화합물 26(293 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ6.93(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.1-7.2(m, 6H), 7.3-7.5(m, 6H), 7.67(s, 1H), 12.5(br s, 1H)
FABMS m/z 373(M+H)+C22H16N2O2S = 372
실시예 56
화합물 27의 제조
2-페닐벤즈알데히드[Tetrahedron Lett., 38(32): 5575(1997)](273 mg, 1.50 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(263 mg, 2.25 mmol) 및 피페리딘(0.15 mL, 1.5 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 27(344 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.3-7.4(m, 2H), 7.4-7.7(m, 8H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 282(M+H)+C16H11NO2S = 281
실시예 57
화합물 28의 제조
3-페닐벤즈알데히드[Tetrahedron Lett., 38(32): 5575(1997)](269 mg, 1.48 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(259 mg, 2.22 mmol) 및 피페리딘(0.15 mL, 1.5 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(2 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 28(355 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.3-7.8(m, 8H), 7.89(s, 2H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 282(M+H)+C16H11NO2S = 281
실시예 58
화합물 29의 제조
4-페닐벤즈알데히드(182 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.5 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(6 mL) 중에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 29(187 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.4-7.6(m, 3H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.85(s, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 282(M+H)+C16H11NO2S = 281
실시예 59
화합물 30의 제조
4-(α-히드록시벤질)벤즈알데히드[J. Org. Chem., 62: 4643(1997)](1.35 g, 6.37 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(894 mg, 7.64 mmol) 및 피페리딘(0.64 mL, 6.4 mmol)을 에탄올(6 mL) 중에서 10 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(7 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 30(1.73 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ5.75(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.03(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21(tt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53(s, 4H), 7.75(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 312(M+H)+C17H13NO3S = 311
실시예 60
화합물 31의 제조
화합물 30(622 mg, 2.00 mmol)을 아세토니트릴(80 mL)에 용해시키고, 이 용액에 이산화망간(2.61 g)을 가하여 혼합물을 4.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 31(73 mg, 12%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.58(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.6-7.8(m, 5H), 7.86(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 310(M+H)+C17H11NO3S = 309.
실시예 61
화합물 32의 제조
화합물 30(115 mg, 0.39 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 이 용액에 트리플루오로아세트산(0.30 mL, 3.9 mmol)과 트리에틸실란(0.81 mL, 5.1 mmol)을 가하여 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 아세톤/헥산으로부터 재결정하여 화합물 32(70 mg, 61%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ4.00(s, 2H), 7.1-7.3(m, 5H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 296(M+H)+C17H13NO2S = 295
실시예 62
화합물 33의 제조
4-포르밀트리틸 알코올[J. Org. Chem., 63: 9924(1998)](576 mg, 2.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(281 mg, 2.40 mmol) 및 피페리딘(0.20 mL, 2.0 mmol)을 에탄올(15 mL) 중에서 9 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(2 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 33(684 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ6.61(s, 1H), 7.2-7.4(m, 10H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 388(M+H)+C23H17NO3S = 387
실시예 63
화합물 34의 제조
화합물 33(219 mg, 0.566 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 용해시키고, 이 용액에 트리플루오로아세트산(0.385 mL, 0.50 mmol)과 트리에틸실란(0.80 mL, 5.0 mmol)을 가하여 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 화합물 34(198 mg, 94%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ5.70(s, 1H), 7.1-7.4(m, 12H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 372(M+H)+C23H17NO2S = 371
실시예 64
화합물 35의 제조
아르곤 분위기 하에서, 디페닐아민(338 mg, 2.00 mmol)과 4-브로모벤질 브로마이드(500 mg, 2.00 mmol)를 디메틸포름아미드(8 mL)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에 수화나트륨(88 mg, 2.2 mmol)을 가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(14:1 헥산/아세톤)에 의해 정제하여 N-(4-브로모벤질)디페닐아민(478 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ4.93(s, 2H), 6.94(tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 2H), 7.03(dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 4H), 7.2-7.3(m, 6H), 7.42(d, J = 8.6 Hz, 2H)
FABMS m/z 339,337(M+)C19H16 79BrN = 337
아르곤 분위기 하에서, 이와 같이 얻어진 N-(4-브로모벤질)디페닐아민(440 mg, 1.30 mmol)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 1.6 M n-부틸 리튬 헥산 용액(1.3 mL, 2.0 mmol)을 가하고, 5 분 후에, 디메틸포름아미드(0.20 mL, 2.6 mmol)을 더 가한 다음, 5 분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(N,N-디페닐아미노메틸)벤즈알데히드(213 mg, 57%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ5.06(s, 2H), 6.96(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.25(dd, J = 8.6, 7.3 Hz, 4H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.97(s, 1H)
FABMS m/z 287(M+)C20H17NO = 287
생성된 4-(N,N-디페닐아미노메틸)벤즈알데히드(198 mg, 0.690 mmol), 2,4-티아졸리딘온(117 mg, 1.10 mmol) 및 피페리딘(0.068 mL, 0.69 mmol)을 에탄올(6 mL) 중에서 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 화합물 35(240 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ5.06(s, 2H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.25(t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 386(M+)C23H18N2O2S = 386
실시예 65
화합물 36의 제조
아르곤 분위기 하에서, 4-브로모아닐린(344 mg, 2.00 mmol)을 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 빙냉 하에 수화나트륨(200 mg, 5.00 mmol)과 브롬화벤질(0.52 mL, 4.4 mmol)을 가한 후, 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-브로모-N,N-디벤질아닐린(442 mg, 63%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ4.63(s, 4H), 6.59(d, J = 9.0, 2H), 7.2-7.4(m, 12H)
FABMS m/z 353,351(M+)C20H18 79BrN = 351
아르곤 분위기 하에서, 생성된 4-브로모-N,N-디벤질아닐린(425 mg, 1.21mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 1.6 M n-부틸 리튬 헥산 용액(1.1 mL, 1.8 mmol)을 가하고, 5 분 후에, 디메틸포름아미드(0.186 mL, 2.4 mmol)을 더 가한 다음, 5 분 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(디벤질아미노)벤즈알데히드(192 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ4.75(s, 4H), 6.79(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.2-7.4(m, 10H), 7.69(d, J = 9.0, 2H), 9.73(s, 1H)
FABMS m/z 302(M+H)+C21H19NO = 301
생성된 4-(디벤질아미노)벤즈알데히드(181 mg, 0.601 mmol), 2,4-티아졸리딘온(105 mg, 0.900 mmol) 및 피페리딘(0.059 mL, 0.60 mmol)을 에탄올(7 mL) 중에서 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(0.6 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 36(207 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ4.81(s, 4H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.2-7.4(m, 12H), 7.61(s, 1H), 12.3(br s, 1H)
FABMS m/z 400(M+)C24H20N2O2S = 400.
실시예 66
화합물 39의 제조
5-니트로-2-[(4-트리플루오로메틸)페녹시]벤즈알데히드(311 mg, 1.00 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(234 mg, 2.00 mmol) 및 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 13 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)를 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(15:1 클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제한 다음, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 39(146 mg, 36%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.16(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 8.30(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.39(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 411(M+H)+C17H9F3N2O5S = 410.
실시예 67
화합물 40의 제조
아르곤 분위기 하에서, 2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드(201 mg, 1.00 mmol)를 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드 (185 mg, 1.00 mmol)와 수화나트륨(48 mg, 1.2 mmol)을 가한 후, 70℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.5 mmol), 피페리딘(0.10 mL, 1.0 mmol) 및 에탄올(6 mL)을 가한 후, 13 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜서 물과 1 N HCl(5 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20:1 클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제하고, 디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 40(2 단계, 142 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.31(s, 3H), 5.13(s, 2H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.21(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.6 Hz, 1H),7.79(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 406,404(M+H)+C18H14 79BrNO3S = 403.
실시예 68
화합물 41의 제조
아르곤 분위기 하에서, 2,5-디히드록시벤즈알데히드(138 mg, 1.00 mmol)를디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드(370 mg, 2.00 mmol)와 수화나트륨(88 mg, 2.2 mmol)을 가한 후, 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.5 mmol), 피페리딘 (0.10 mL, 1.0 mmol) 및 에탄올(8 mL)을 가한 후, 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜서 물과 1 N HCl(5 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/디이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 41(2 단계, 340 mg, 76%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.30(s, 6H), 5.05(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.93(br s, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.20(d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.32(d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.93(s, 1H), 12.6(Hz, 1H)
FABMS m/z 446(M+H)+C26H23NO4S = 445
실시예 69
화합물 42의 제조
아르곤 분위기 하에서, 5'-브로모-2'-히드록시아세토페논(215 mg, 1.00 mmol)을 디메틸포름아미드(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 4-메틸벤질 브로마이드(185 mg, 1.00 mmol)와 탄산칼륨(152 mg, 1.1 mmol)을 가한 후, 70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.1 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.5 mmol)과 나트륨 아세테이트(123 mg, 1.0 mmol)를 가한 후, 190℃에서 3 내지 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켜서 물과 1 N HCl(1 mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30:1 클로로포름/아세토니트릴)에 의해 정제하여 화합물 42(2 단계, 102 mg, 24%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ2.35(s, 3H), 2.61(s, 3H), 6.88(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 5H), 7.41(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.14(br s, 1H)
FABMS m/z 419,418(M+H)+C19H16 79BrNO3S = 417.
실시예 70
화합물 43의 제조
5-브로모-2-(4-클로로페닐티오)티오펜-3-카르복시알데히드(167 mg, 0.500 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(88 mg, 0.75 mmol) 및 피페리딘(0.049 mL, 0.5 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 6 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(0.5 mL)을 가하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 분쇄하여 화합물 43(138 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.32(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.98(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 433,431(M+)C14H7 79Br35ClNO2S3= 431.
실시예 71
화합물 44의 제조
아르곤 분위기 하에서, 화합물 43(22 mg, 0.051 mmol)을 디메톡시에탄(2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(6 mg, 10 mol%), 탄산나트륨 수용액(0.5 M, 0.6 mL) 및 페닐 보론산(31 mg, 0.25 mmol)을 가한 후, 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 물을 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(10:1 클로로포름/아세톤)에 의해 정제하여 화합물 44(8.3 mg, 38%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2-7.5(m, 8H), 7.91(s, 1H), 8.16(br s, 1H)
FABMS m/z 429(M+)C20H12 35ClNO2S3= 429.
실시예 72
화합물 45의 제조
아르곤 분위기 하에서, 화합물 43(32 mg, 0.075 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 0.3 mL)을 가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(10:1 클로로포름/아세톤)에 의해 정제하여 화합물 45(3.8 mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ7.24(d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.27(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.31(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 8.42(br s, 1H)
FABMS m/z 353(M+)C14H8 35ClNO2S3= 353.
실시예 73
화합물 46의 제조
아르곤 분위기 하에서, 트리스(4-브로모페닐)아민(964 mg, 2.00 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 1.5 mL, 2.4 mmol)과 디메틸포름아미드(0.19 mL, 2.4 mmol)를 -60℃ 이하의 시스템 온도에서 적가한 후, 10 분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 8/1)에 의해 정제하여 4-[비스(4-브로모페닐)아미노]벤즈알데히드(377 mg, 44%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.02(d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.04(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.71(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.84(s, 1H)
FABMS m/z 433,431,429(M+)C19H13 79Br2NO = 429.
4-[비스(4-브로모페닐)아미노]벤즈알데히드(356 mg, 0.826 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(145 mg, 1.24 mmol) 및 피페리딘(0.083 mL, 0.83 mmol)을 에탄올(8 mL) 중에서 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 N HCl(1 mL)을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/아세토니트릴 = 15/1)에 의해 정제하고, 헥산으로 분쇄하여 화합물 46(388 mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.70(s, 1H), 12.5(br s, 1H)
FABMS m/z 532,530,528(M+)C22H14 79Br2N2O2S = 528.
실시예 74
화합물 47의 제조
아르곤 분위기 하에서, 화합물 25(40 mg, 0.10 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(4 mL)에 용해시켰다. 페닐 붕산(24 mg, 0.20 mmol), 2 mol/L 탄산나트륨 수용액(0.15 mL), 물(0.5 mL) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(6 mg, 5 mol%)을 가한 후, 생성물을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 mol/L HCl과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세토니트릴 = 12/1)에 의해 정제한 후, 이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 47(27 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s, 3H), 5.25(2H), 7.23(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3-7.4(m, 4H), 7.49(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 401(M+)C24H19NO3S = 401.
실시예 75
화합물 48의 제조
페닐 보론산 대신에 2-티에닐 보론산(26 mg, 0.20 mmol)을 사용하여 실시예74와 동일한 방법으로 화합물 25(40 mg, 0.10 mmol)로부터 화합물 48(7.5 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s, 3H), 5.23(s, 2H), 7.14(dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 407(M+)C22H17NO3S2= 407.
실시예 76
화합물 49의 제조
아르곤 분위기 하에서, 트리스(4-브로모페닐)아민(7.23 mg, 15.0 mmol)을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 34 mL, 54 mmol)과 디메틸포름아미드(4.6 mL, 60 mmol)를 -60℃ 이하의 시스템 온도에서 적가한 후, 10 분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 물을 반응액에 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1, 이어서 클로로포름/아세토니트릴 = 30/1)에 의해 정제하여 트리스(4-포르밀페닐)아민 (2.97 g, 60%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.25(d, J = 8.8 Hz, 6H), 7.85(d, J = 8.8 Hz, 6H), 9.95(s, 3H).
FABMS m/z 330(M+M)+C21H15NO3= 329.
트리스(4-포르밀페닐)아민(165 mg, 0.502 mmol)을 메틸 알코올(8 mL) 및 클로로포름(5 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 붕수화나트륨(9.5 mg, 0.25 mmol)을 빙냉 하에 가한 후, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 물을 반응액에 가하여 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름/아세토니트릴 = 20/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 4-[[비스(4-히드록시메틸)페닐]아미노]벤즈알데히드(107 mg, 64%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.46(br s, 2H), 4.66(s, 4H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.64(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.75(s, 1H)
FABMS m/z 333(M+)C21H19NO3= 333.
4-[[비스(4-히드록시메틸)페닐]아미노]벤즈알데히드(100 mg, 0.300 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(53 mg, 0.45 mmol) 및 피페리딘(0.030 mL, 0.30 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 mol/L HCl(1 mL)을 혼합하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 헥산으로 분쇄하여 화합물 49(113 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)4.48(d, J = 4.4 Hz, 4H), 5.16(br t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.32(d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.44(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 12.4(br s, 1H)
FABMS m/z 432(M+)C24H20N2O4S = 432.
실시예 77
화합물 50의 제조
아르곤 분위기 하에서, 실시예 64에서 얻은 N-(4-브로모벤질)디페닐아민(169 mg, 0.500 mmol)을 디메틸포름아미드(1.5 mL)에 용해시키고, 산염화인(0.116 mL, 1.25 mmol)을 가한 후, 100℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 아세트산 나트륨에 주입하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 4-[N-(4-브로모벤질)-N-페닐아미노]벤즈알데히드(159 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)4.98(s, 2H), 6.78(d, J = 8.8 Hz, 2H),7.18(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26(m, 1H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42(m, 2H), 7.45(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.75(s, 1H)
FABMS m/z 368,366(M+H)+C20H16 79BrNO = 365.
4-[N-(4-브로모벤질)-N-페닐아미노]벤즈알데히드(153 mg, 0.418 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(73 mg, 0.63 mmol) 및 피페리딘(0.042 mL, 0.42 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물과 1 mol/L HCl(1 mL)을 가하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 50(150 mg, 87%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)5.06(s, 2H), 6.88(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42(t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 12.4(br s, 1H)
FABMS m/z 466,464(M+)C23H17 79BrN2O2S = 464.
실시예 78
화합물 51의 제조
빙냉 하에, 화합물 43(50 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)과 메탄올(2 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 65 mg, 0.19 mmol)을가한 후, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액에 5% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 화합물 51(30 mg, 56%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 450,448(M-H)-C14H7 79Br35Cl1NO3S3= 449.
실시예 79
화합물 52의 제조
빙냉 하에, 화합물 43(50 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)과 메탄올(2 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 398 mg, 1.2 mmol)을 가한 후, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응액에 5% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 화합물 52(23 mg, 41%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.71(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.05(d, J = 8.6 Hz, 2H), 12.9(br s, 1H)
FABMS m/z 466,464(M-H)-C14H7 79Br35C1NO4S3= 465.
실시예 80
화합물 53의 제조
시중 구입한 5-브로모-2-(4-클로로페닐티오)티오펜-3-카르복시알데히드(1.00 g, 2.99 mmol)(메이브리지, 카탈로그 번호: KM05476)를 메탄올(75 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산(52 mg, 0.30 mol)을 가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 총 부피가 약 30 mL가 될 때까지 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물과 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 5-브로모-2-(4-클로로페닐티오)-3-(디메톡시메틸)티오펜(1.12 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)3.36(s, 6H), 5.55(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.15(d, = J -8.6 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 2H)
FABMS m/z 380,378(M+)C13H12 79Br35ClO2S2= 378.
아르곤 분위기 하에서, 5-브로모-2-(4-클로로페닐티오)-3-(디메톡시메틸)티오펜(1.04 g, 2.75 mmol)을 테트라히드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 2.5 mL, 4.1 mmol)을 가한 후, 10 분 동안 교반하였다. 드라이 아이스(약 1 g)를 가한 후, 10 분 동안 교반하였다. 물과 1 mol/L 수산화나트륨 수용액을 반응액에 가하여 pH가 10이 되게 하고, 혼합물을 에테르로 세척하였다. 1 mol/L 염산을 수층에 가하여 pH가 3이 되게 하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시켰다. 1 mol/L 염산(2 mL)를 가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응액에 가하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르로 분쇄하여 2-(4-클로로페닐티오)-3-포르밀-5-티오펜카르복실산(439 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.50(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06(s, 1H), 9.68(s, 1H)
FABMS m/z 299(M+H)+C12H7 35ClO3S2= 298.
2-(4-클로로페닐티오)-3-포르밀-5-티오펜세카르복실산(400 mg, 1.34 mmol), 2,4-티아졸리딘온(188 mg, 1.01 mmol) 및 피페리딘(0.133 mL, 1.34 mmol)을 에탄올(12 mL) 중에서 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 1 mol/L 염산(1.5 mL)을 가함으로써 침전된 결정을 여과 수집하여 화합물 53(411 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.66(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.90(s, 1H), 12.6(br s, 1H), 13.4(br s, 1H)
FABMS m/z 396(M-H)-C15H8 35ClNO4S3= 397.
실시예 81
화합물 54의 제조
화합물 53(80 mg, 0.20 mmol)을 디메틸포름아미드(3 mL)에 용해시켰다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(77 mg, 0.40 mmol)과 디에틸아민(0.041 mL, 0.40 mmol)을 가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응액에 가하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(9:1 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하였으며, 헥산으로 분쇄하여 화합물 54(22 mg, 24%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)1.06(br s, 6H), 3.13(br s, 2H), 3.41(br s, 2H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 8.00(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 451(M-H)-C19H17 35ClN2O3S3= 452.
실시예 82
화합물 55의 제조
디에틸아민 대신에 아닐린(0.037 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 실시예 81과 동일한 방법으로 화합물 55(37 mg, 39%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.13(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 8.04(s, 1H), 10.3(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 471(M-H)-C21H13ClN2O3S3= 472.
실시예 83
화합물 56의 제조
디에틸아민 대신에 1-메틸피페라진(0.044 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 실시예 81과 동일한 방법으로 화합물 56(11 mg, 12%)을 얻었다. 화합물 56은 염산염 형태로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6,염화수소)δ(ppm)2.80(s, 3H), 3.25(m, 8H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.98(s, 1H)
FABMS m/z 478(M-H)-C20H18ClN3O3S3= 479.
실시예 84
화합물 57의 제조
디에틸아민 대신에 모르폴린(0.035 mL, 0.40 mmol)을 사용하여 실시예 81과 동일한 방법으로 화합물 57(22 mg, 24%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)3.32(m, 4H), 3.55(m, 4H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69(s, 1H), 7.98(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 465(M-H)-C19H15ClN2O4S3= 466
실시예 85
화합물 58의 제조
화합물 53(36 mg, 0.090 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)과 테트라히드로푸란(2 mL)에 용해시켰다. 염화티오닐(0.032 mL, 0.36 mmol)을 이 용액에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 빙냉하였다. 메탄올(1 mL)과 트리에틸아민(0.038 mL, 0.27 mmol)을 가한 후, 10 분 동안 교반하였다. 물을 반응액에 가하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(9:1 클로로포름/메탄올)에 의해 정제하였으며, 이소프로필 에테르로 분쇄하여 화합물 58(15 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s, 3H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.92(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 410(M-H)-C16H10 35ClNO4S3= 411
실시예 86
화합물 59의 제조
실시예 70과 동일한 방법을 사용하여, 시중 구입한 3-페녹시티오펜-2-카르복시알데히드(204 mg, 1.00 mmol)(메이브리지, 카탈로그 번호: KM05428), 2,4-티아졸리딘디온(176 mg, 1.5 mmol) 및 피페리딘(0.099 mL, 1.0 mmol)으로부터 화합물 59(260 mg, 86%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)6.93(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 7.15(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 2H), 7.61(s, 1H), 7.91(d, J = 5.5 Hz, 1H)
FABMS m/z 302(M-H)-C14H9NO3S2= 303.
실시예 87
화합물 60의 제조
4-브로모티오펜-2-카르복시알데히드(2.00 g, 10.5 mmol)을 메탄올(80 mL)에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산(181 mg, 1.05 mmol)을 가한 후, 3 시간 동안 교반하였다. 총 부피가 약 20 mL가 될 때까지 용매를 감압 하에 증발시켰다. 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 4-브로모-2-디메톡시메틸티오펜(2.36 g, 100%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)3.36(s, 6H), 5.58(s, 1H), 7.00(t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.3 Hz, 1H)
아르곤 분위기 하에서, 4-브로모-2-디메톡시메틸티오펜(236 mg, 1.00 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 0.81 mL, 1.3 mmol)과 4,4'-디클로로디페닐 디술피드(287 mg, 1.0 mmol)의 테트라히드로푸란(1.5 mL) 용액을 가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 물을 반응액에 가하여 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고, 1 mol/L 염산을 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 반응액에 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-(4-클로로페닐티오)티오펜-2-카르복시알데히드(71 mg, 28%), 2,3-비스(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드(29 mg, 7.3%) 및 5-(4-클로로페닐티오)티오펜-2-카르복시알데히드(53 mg, 21%)를 얻었다.
4-(4-클로로페닐티오)티오펜-2-카르복시알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69(t, J = 1.4 Hz, 1H), 9.87(d, J = 1.3Hz, 1H)
FABMS m/z 254(M+)C11H7 35ClOS2= 254
2,3-비스(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.19(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 9.67(s, 1H)
FABMS m/z 397(M+H)+C17H10 35Cl2OS3= 396
5-(4-클로로페닐티오)티오펜-2-카르복시알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.13(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63(d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.78(s, 1H)
FABMS m/z 255(M+H)+C11H7 35ClOS2= 254
4-(4-클로로페닐티오)티오펜-2-카르복시알데히드(70 mg, 0.28 mmol), 2,4-티아졸리딘온(39 mg, 0.33 mmol) 및 피페리딘(0.028 mL, 0.28 mmol)을 에탄올(4 mL) 중에서 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물과 1 mol/L 염산(1 mL)과 혼합하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 화합물 60(57 mg, 58%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.25(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65(m, 1H), 8.02(s, 1H), 8.12(m, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 352(M-H)-C13H8 35ClNO2S2= 353.
실시예 88
화합물 61의 제조
실시예 87과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 87에서 얻은 2,3-비스(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드(28 mg, 0.071 mmol), 2,4-티아졸리딘온(10 mg, 0.085 mmol) 및 피페리딘(0.007 mL, 0.07 mmol)으로부터 화합물 61(19 mg, 54%)을 얻었다.
1NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.30(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.96(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 494(M-H)-C19H11 35Cl2NO2S4= 495.
실시예 89
화합물 62의 제조
실시예 87과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 87에서 얻은 5-(4-클로로페닐티오)티오펜-2-카르복시알데히드(132 mg, 0.520 mmol), 2,4-티아졸리딘온(73 mg,0.62 mmol) 및 피페리딘(0.052 mL, 0.52 mmol)으로부터 화합물 62(113 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.33(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.54(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.68(d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 352(M-H)-C13H8 35ClNO2S2= 353.
실시예 90
화합물 63의 제조
아르곤 분위기 하에서, 디이소프로필아민(0.21 mL, 1.5 mol)의 테트라히드로푸란(4 mL) 용액을 빙냉하고, n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 0.81 mL, 1.3 mmol)을 가한 다음, 이 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 실시예 87에서 얻은 4-브로모-2-디메톡시메틸티오펜(236 mg, 1.00 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 가한 후, 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 4,4'-디클로로디페닐 디술피드(287 mg, 1.0 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 가한 후, 10 분 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 생성물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜서 3-브로모-2-(4-클로로페닐티오)-5-디메톡시메틸티오펜(355 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)3.36(s, 6H), 5.55(d, J = 0.7 Hz, 1H),7.07(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.6 Hz, 2H)
FABMS m/z 380,378(M+)C13H12 79Br35ClO2S2= 378.
3-브로모-2-(4-클로로페닐티오)-5-디메톡시메틸티오펜(170 mg, 0.449 mmol)을 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시키고, 1 mol/L 염산(0.5 mL)을 가한 후, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응액에 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-브로모-2-(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드(126 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.38(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63(s, 1H), 9.71(s, 1H)
FABMS m/z 335,333(M+H)+C11H6 79Br35ClOS2= 332.
실시예 87과 동일한 방법을 사용하여 3-브로모-2-(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드(114 mg, 0.342 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(48 mg, 0.41 mmol) 및 피페리딘(0.034 mL, 0.34 mmol)로부터 화합물 63(73 mg, 49%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.31(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.96(s, 1H), 12.7(br s, 1H)
FABMS m/z 432,430(M-H)-C14H7 79Br35ClNO2S3= 431
실시예 91
화합물 64의 제조
실시예 78과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 63(19 mg, 0.044 mmol)과 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 23 mg, 0.066 mmol)로부터 화합물 64(14 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.73(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.84(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 448,446(M-H)-C14H7 79Br35ClNO3S3= 447
실시예 92
화합물 65의 제조
아르곤 분위기 하에서, 실시예 90에서 얻은 3-브로모-2-(4-클로로페닐티오)-5-디메톡시메틸티오펜(500 mg, 1.32 mol)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 0.81 mL, 1.3 mmol)과 4-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(528 mg, 2.64 mmol)의 테트라히드로푸란(1 mL) 용액을 가한 다음, 10 분 동안 교반하였다. 물을 반응액에 가하여 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(15:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(4-클로로벤조일)-2-(4-클로로페닐티오)-5-디메톡시메틸티오펜(345 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)3.31(s, 6H), 5.45(1H), 7.15(d, J = 1.1 Hz, 114), 7.39(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.6 Hz, 2H)
FABMS m/z 439(M+H)+C20H16 35Cl2O3S2= 438
3-(4-클로로벤조일)-2-(4-클로로페닐티오)-5-디메톡시메틸티오펜(335 mg, 0.736 mmol)을 테트라히드로푸란(6 mL)에 용해시켰다. 1 mol/L 염산(1 mL)을 가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 수용액을 반응액에 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-(4-클로로벤조일)-2-(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드(203 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 9.65(s, 1H)
FABMS m/z 393(M+H)+C16H10 35Cl2O2S2= 392
실시예 70과 동일한 방법을 사용하여, 3-(4-클로로벤조일)-2-(4-클로로페닐티오)티오펜-5-카르복시알데히드(193 mg, 0.490 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(69 mg, 0.59 mmol) 및 피페리딘(0.049 mL, 0.49 mmol)로부터 화합물 65(211 mg, 88%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.64(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.94(s, 1H), 12.6(br s, 1H)
FABMS m/z 490(M-H)-C21H11 35Cl2NO3S3= 491.
실시예 93
화합물 66의 제조
실시예 78과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 65(50 mg, 0.10 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산(50% 순도, 53 mg, 0.15 mol)로부터 화합물 66(14 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82(s, 1H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04(s, 1H), 12.8(br s, 1H)
FABMS m/z 506(M-H)-C21H11 35Cl2NO4S3= 507
실시예 94
화합물 67의 제조
시중 구입한 2-[(4-클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.3 g, 1.0 mmol)(메이브리지, 카탈로그 번호: XAX00154)를 에탄올(8 mL)에 용해시키고, 티아졸리딘디온(0.36 g, 3.0 mmol)과 피페리딘(0.1 mL, 1.0 mmol)을 가하였으며, 혼합물을 환류 콘덴서와 건조 튜브(CaCl2)가 장착된 플라스크 내에서 5.5 시간 동안 환류 가열한 후, 온도를 실온으로 냉각시키고, 1 M HCl 수용액을 가하였다. 통상의 처리 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름-클로로포름:메탄올 = 99:1)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정함으로써 정제하여 화합물 67(0.109 g, 27.9%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59(s, 4H), 7.88(s, 1H), 8.17(dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.24(d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.84(br s, 1H)
FABMS m/z 393(M+H)+C16H9 35ClN2O4S2= 392.
실시예 95
화합물 68의 제조
실시예 78과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 67(0.02 g, 0.051 mmol)을 사용함으로써 화합물 68(0.0137 g, 65.7%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.61(d, J = 2.6 Hz, 4H), 7.67(s, 1H), 8.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), NH는 검출안됨.
EIMS m/z 409(M+H)+C16H9 35ClN2O5S2= 408.
실시예 96
화합물 69의 제조
화합물 67(0.03 g, 0.077 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)과 메탄올(1 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(0.03 g, 0.0092 mmol)을 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 아황산수소나트륨 수용액을 가하고, 통상의 처리를 실행한 후, 잔류물을 박층 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 12:1)에 의해 정제하고, 이어서 박층 크로마토그래피(클로로포름:아세토니트릴 = 6:1)에 의해 더 정제하여 화합물 69(0.014 g, 15.9%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.71(dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.87(dt, J = 2.0, 8.8 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.49(d, J = 2.0 Hz, 2H), NH는 검출안됨.
EIMS m/z 423(M-H)-C16H9 35ClN2O6S2= 424.
실시예 97
화합물 70의 제조
2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.2 mL, 3.1 mmol)과 브롬화테트라부틸암모늄(0.012 g, 0.031 mmol)을 3-클로로벤젠티올(0.11 g, 0.73 mmol)에 가한 후, 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.73 mmol)의 톨루엔(1.2 mL) 용액을 반응액에 가한 후, 110℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 2-[(3-클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(72 mg, 34%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm)7.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.54(m, 3H), 7.58(br s, 1H), 8.17(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.29(s, 1H)
FABMS m/z 294(M+H)+C13H8 35ClNO3S = 293.
2-[(3-클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(70 mg, 0.24 mmol)을 톨루엔 (3.5 mL)에 용해시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(0.11 g, 0.95 mmol), 피페리딘(0.0094 mL, 0.0095 mmol), 아세트산(0.0054 mL, 0.095 mmol) 및 분자체 4A (0.35 g)를 가한 후, 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=10/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 70(41 mg, 440)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)7.34(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60-7.47(m, 3H), 7.63(br s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.20(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.26(d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.83(m, 1H)
FABMS m/z 391(M-H)-C16H9 35ClN2O4S2= 392.
실시예 98
화합물 71의 제조
2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.7 mL, 4.4 mmol)과 브롬화테트라부틸암모늄(0.017 g, 0.051 mmol)을 2-클로로벤젠티올(0.17 g, 1.0 mmol)에 가한 후, 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이 반응액에 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.18 g, 1.0 mmol)의 톨루엔(1.7 mL) 용액을 가한 후, 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 다음, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 2-[(2-클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.25 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm)6.88(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.2(ddd, J = 7.5, 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.51(ddd, J = 7.3, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.70(d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.32(s, 1H)
FABMS m/z 293(M+)C13H8 35ClNO3S = 293
2-[(2-클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.14 g, 0.49 mmol)을 에탄올 (5.8 mL)에 용해시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(0.23 g, 2.0 mmol)과 피페리딘(0.039 mL, 0.39 mmol)을 가한 후, 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 10/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 71(24 mg, 13%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)7.20(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.62(m, 3H), 7.71(m, 1H), 7.89(s, 1H), 8.20(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.28(m, 1H), 12.82(m, 1H)
FABMS m/z 391(M-H)-C16H9 35ClN2O4S2= 392
실시예 99
화합물 72의 제조
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 3,4-디클로로벤젠티올(0.12 g, 0.68 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.2 mL, 2.9 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.011 g, 0.034 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.68 mmol)의 톨루엔(1.2 mL) 용액으로부터 2-[(3,4-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.16 g, 79%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm)7.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.28(s, 1H)
FABMS m/z 328(M+H)+C13H7 35Cl2NO3S = 327.
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 2-[(3,4-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.35 mmol), 톨루엔(5.8 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.16 g, 1.4 mmol), 피페리딘(0.014 mL, 0.14 mmol), 아세트산(0.0080 mL, 0.14 mmol) 및 분자체 4A(0.58 g)로부터 화합물 72(74 mg, 49%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)7.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88-7.83(m, 2H), 8.18(d, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.25(m, 1H), 12.82(m, 1H)
FABMS m/z 425(M-H)-C16H8 35Cl2N2O4S2= 426
실시예 100
화합물 73의 제조
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 4-브로모벤젠티올(0.19 g, 1.0 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.7 mL, 4.3 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.016 g, 0.051 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.17 g, 1.0 mmol)의 톨루엔(1.7 mL) 용액으로부터 2-[(4-브로모페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.28 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm)6.98(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 2H), 7.63-7.69(m, 2H), 8.13(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.68(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.29(s, 1H)
FABMS m/z 338(M+H)+C13H8 79BrNO3S = 337.
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-브로모페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.031 g, 0.091 mmol), 톨루엔(1.5 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.043 g, 0.36 mmol), 피페리딘(0.0036 mL, 0.036 mmol), 아세트산(0.0025 mL, 0.036 mmol) 및 분자체 4A(0.092 g)로부터 화합물 73(26 mg, 66%)를 얻었다.
화합물 73:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.88(s, 1H), 8.18(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.25(d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.85(br s, 1H)
FABMS m/z 435(M-H)-C16H9 79BrN2O4S2= 436.
실시예 101
화합물 74의 제조
실시예 98과 동일한 방법을 사용하여, 4-메톡시벤젠티올(0.14 g, 0.99mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.8 mL, 4.4 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.016 g, 0.050 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.17 g, 0.99 mmol)의 톨루엔(1.8 mL) 용액으로부터 2-[(4-메톡시페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드 (0.22 g, 76%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm)3.89(s, 3H), 6.92(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.08(dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.63(d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.29(s, 1H)
FABMS m/z 289(M)+C14H11N2O4= 289.
실시예 98과 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메톡시페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.11 g, 0.39 mmol), 에탄올(4.4 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.18 g, 1.5 mmol) 및 피페리딘(0.015 mL, 0.15 mmol)으로부터 화합물 74(26 mg, 18%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)3.34(s, 3H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 8.14(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.21(d, J = 2.4 Hz, 1H)
FABMS m/z 387(M-H)-C17H12N2O5S2= 388
실시예 102
화합물 75의 제조
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 4-에틸벤젠티올(0.13 g, 0.95 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.6 mL, 4.0 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.015 g, 0.047 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.16 g, 0.95 mmol)의 톨루엔(1.6 mL) 용액으로부터 2-[(4-에틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.22 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm)1.30(t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.74(q, J = 7.5 Hz, 2H), 6.96(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10(dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.66(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.31(s, 1H)
FABMS m/z 288(M+H)+C15H13NO3S = 287.
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-에틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 0.69 mmol), 톨루엔(9.9 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.32 g, 2.7 mmol), 피페리딘(0.027 mL, 0.27 mmol), 아세트산(0.016 mL, 0.27 mmol) 및 분자체 4A(0.99 g)로부터 화합물 75(0.14 g, 51%)를 얻었다.
화합물 75:1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)1.21(t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.68(q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39(s, 1H), 8.16(dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.22(d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.82(m, 1H)
FABMS m/z 385(M-H)-C18H14N2O4S2= 386.
실시예 103
화합물 76의 제조
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 시중 구입한 2-벤질티오-5-니트로벤즈알데히드(메이브리지, 카탈로그 번호: XAX00131)(0.27 g, 1.0 mmol)를 사용함으로써 화합물 76(0.134 g, 35.9%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm)4.51(s, 2H), 7.31(m, 3H), 7.46(dt,J = 1.7, 6.6 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 7.81(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.17(d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 12.82(br s, 1H)
FABMS m/z 371(M-H)-C17H12N2O4S2= 372.
실시예 104
화합물 77의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 76(0.03 g, 0.081 mmol)을 사용함으로써 화합물 77(0.0055 g, 17.6%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)4.24(d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.94(dd, J = 2.2, 5.0 Hz, 2H), 7.20(dd, J = 2.2, 5.0 Hz, 3H), 7.4(s, 1H), 7.89(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.21(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38(dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 369(M+H)-C17H12N2O5S2= 388.
실시예 105
화합물 78의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 76(0.03 g, 0.081 mmol)을 사용함으로써 화합물 78(0.0192 g, 59.0%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)4.78(s, 2H), 7.10(dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 2H), 7.27(dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 3H), 8.06(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.36(dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 8.39(d, J = 2.5 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 403(M-H)-C17H12N2O6S2= 404.
실시예 106
화합물 79의 제조
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 4-클로로벤질티올(0.11 g, 0.83 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.4 mL, 3.5 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.013 g, 0.041 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.14 g, 0.83 mmol)의 톨루엔(1.4 mL) 용액으로부터 2-[(4-클로로벤질)티오]-5-니트로벤즈알데히드 (0.17 g, 67%)를 얻었다. 실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-클로로벤질)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.39 mmol), 톨루엔(6.1 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.18 g, 1.6 mmol), 피페리딘(0.016 mL, 0.16 mmol), 아세트산(0.0090 mL, 0.16 mmol) 및 분자체 4A(0.61 g)로부터 화합물 79(0.11 g, 70%)를 얻었다.
2-[(4-클로로벤질)티오]-5-니트로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)4.26(s, 2H), 7.34(s, 4H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.29(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.65(d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.23(s, 1H)
FABMS m/z 307(M+)C14H10 35ClNO3S = 307.
화합물 79:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)4.50(s, 2H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 12.81(m, 1H)
FABMS m/z 405(M-H)-C17H11 35ClN2O4S2= 406.
실시예 107
화합물 80의 제조
시중 구입한 4-[(4-브로모페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드(메이브리지, 카탈로그 번호: XAX00146)(0.12 g, 0.35 mmol)를 톨루엔(5.9 mL)에 용해시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(0.16 g, 1.4 mmol), 피페리딘(0.014 mL, 0.14 mmol), 아세트산 (0.0080 mL, 0.14 mmol) 및 분자체 4A (0.59 g)를 가한 후, 110℃에서 3 시간 동안교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 에탄올을 사용하여 분쇄하여 화합물 80(21 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.01(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.62(m, 2H), 7.73-7.82(m, 4H), 8.50(d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.71(m, 1H)
FABMS m/z 435(M-H)-C16H9 79BrN2O4S2= 436.
실시예 108
화합물 81의 제조
시중 구입한 4-[(4-클로로페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드(메이브리지, 카탈로그 번호: NRBOO117)(0.31 g, 1.0 mmol)를 에탄올(12 mL)에 용해시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(0.16 g, 1.4 mmol)과 피페리딘(0.014 mL, 0.14 mmol)을 가한 후, 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 25℃로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과 수집하여 화합물 81(0.15 mg, 36%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)6.98(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08(br s, 1H), 7.70-7.59(m, 5H), 7.73(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 2.0 Hz, 1H)
FABMS m/z 391(M-H)-C16H9 35ClN2O4S2= 392.
실시예 109
화합물 82의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 9(0.03 g, 0.081 mmol)을 사용함으로써 화합물 82(0.0195 g, 62.0%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.49(s, 3H), 7.31(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 8.28(dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.49(t, J = 1.8 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 389(M+H)+C17H12N2O5S2= 388.
실시예 110
화합물 83의 제조
화합물 9(0.07 g, 0.19 mmol)를 디클로로메탄(12 mL), 메탄올(2.3 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(0.13 g, 0.38 mmol)에 용해시킨 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 10% 아황산수소나트륨 수용액을 가하였다. 통상의 처리 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 12:1)에 의해 정제하고, 이어서 클로로포름으로 분쇄함으로써 화합물 83(0.019 g, 25.4%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.41(s, 3H), 7.50(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84(s, 1H), 7.86(d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44(d, J = 8.3 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 405(M+H)+C17H12N2O6S2= 404.
실시예 111
화합물 84의 제조
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 시중 구입한 2-(시클로헥실티오)-5-니트로벤즈알데히드(메이브리지, 카탈로그 번호: XAX00117)(0.26 g, 1.0 mmol)를 사용함으로써 화합물 84(0.152 g, 41.8%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)1.30(m, 1H), 1.46(m, 4H), 1.61(m, 1H), 1.73(m, 2H), 2.00(m, 2H), 3.67(m, 1H), 7.79(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 8.19(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 12.82(br s, 1H)
FABMS m/z 363(M-H)-C16H16N2O4S2= 364.
실시예 112
화합물 85의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 84(0.02 g, 0.055 mmol)를 사용함으로써 화합물 85(0.0149 g, 71.3%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)1.30(m, 8H), 1.77(m, 2H), 2.73(m, 1H), 7.60(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.05(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.36(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43(dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 381(M+H)-C16H16N2O5S2= 380.
실시예 113
화합물 86의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 84(0.03 g, 0.082 mmol)를 사용함으로써 화합물 86(0.0034 g, 10.9%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)1.27(m, 6H), 1.59(m, 1H), 1.69(m, 4H), 8.23(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.46(d, J = 8.4 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 395(M-H)-C16H16N2O6S2= 396.
실시예 114
화합물 87의 제조
p-톨루엔티올(0.12 g, 1.0 mmol)을 10% 수산화나트륨 수용액(1.7 mL)에 용해시키고, 브롬화테트라부틸암모늄(0.016 g, 0.05 mmol)을 가한 다음, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 톨루엔(1.7 mL)에 용해시킨 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (0.2 g, 1.0 mmol)를 적가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 통상의 처리 후, 에탄올과 헥산으로 재결정하여 정제함으로써 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.23 g, 74.1%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.39(s, 3H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35(dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 2H), 7.46(dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.96(d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.32(s, 1H).
FABMS m/z 308(M+H)+C14H11 79BrOS = 307.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.03 g, 0.1 mmol)를 사용함으로써 화합물 87(0.021 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.31(m, 3H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.28(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 7.62(dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 12.82(br s, 1H)
EIMS m/z 407(M+H)+C17H12 79BrNO2S2= 406.
실시예 115
화합물 88의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(0.2 g, 0.99 mmol)를 사용하여 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.19 g, 63.6%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.44(s, 3H), 6.73(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54(dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 8.00(d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.84(s, 1H)
FABMS m/z 307(M+)C14H11BrOS = 307.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.15 g, 0.49 mmol)를 사용함으로써 화합물 88(0.087 g, 43.9%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.49(s, 3H), 6.74(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44(dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.64(br s, 1H)
EIMS m/z 407(M+H)+C17H12 79BrNO2S2= 406.
실시예 116
화합물 89의 제조
문헌(Tetrahedron Lett.Vol. 36, No. 50, pp. 9085-9088, 1995)에 따라서 반응을 실행하고, 5-브로모-2[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.06 g, 0.2 mmol)와 2-피리딜 트리플루오로메탄술포네이트(0.03 g, 0.2 mmol)를 사용하여 생성물을 처리하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(2-피리딜)벤즈알데히드(0.024 g, 38.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.41(s, 3H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(m, 3H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76(dd, J = 1.7, 6.6 Hz, 2H), 8.01(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 8.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69(d, J = 4.6 Hz, 1H), 10.43(s, 1H).
EIMS m/z 306(M+H)+C19H15NOS = 305.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(2-피리딜)벤즈알데히드(0.024 g, 0.08 mmol)을 사용함으로써 화합물 89(0.026 g, 84.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s, 3H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.97(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.07(dd, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.32(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71(d, J = 4.8 Hz, 1H), 12.70(br s, 1H)
EIMS m/z 405(M-H)-C22H16N2O2S2= 406.
실시예 117
화합물 90의 제조
트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.18 g, 0.2 mmol)과 트리페닐포스핀(0.21 g, 0.8 mmol)을 테트라히드로푸란(60 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(0.4 g, 2.0 mmol)과 2-(트리부틸스탄일)푸란(1.25 mL, 4.0 mmol)을 가한 후, 10 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 통상의 처리 후에, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-(2-푸릴)벤즈알데히드(0.38 g, 100%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)6.49(dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 6.69(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.21(t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.49(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90(m, 1H), 8.14(dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 10.39(s, 1H)
FABMS m/z 190(M+)C11H7 19FO2= 190.
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-5-(2-푸릴)벤즈알데히드(0.1 g, 0.53 mmol)을 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(2-푸릴)벤즈알데히드(0.14 g, 87.8%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.39(s, 3H), 6.59(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.69(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.66(dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 8.14(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.41(s, 1H).
FABMS m/z 294(M+)C18H14O2S = 294.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(2-푸릴)벤즈알데히드(0.14 g, 0.47 mmol)를 사용함으로써 화합물 90(0.17 g, 92.8%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.50(s, 3H), 6.65(m, 1H), 7.04(d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03(s, 1H),12.71(br s, 1H)
EIMS m/z 392(M-H)-C21H15NO3S2= 393.
실시예 118
화합물 91의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 74(0.1 g, 0.25 mmol)을 사용함으로써 화합물 91(0.069 g, 66.5%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s, 3H), 6.67(dd, J = 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.87(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01(d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.02(s, 1H), 12.77(br s, 1H)
EIMS m/z 410(M+H)+,C21H15NO4S2= 409.
실시예 119
화합물 92의 제조
실시예 117(2-플루오로-5-(2-푸릴)벤즈알데히드의 합성)과 동일한 방법을 사용하여, 2-(트리부틸스탄일)티오펜(0.63 mL, 2.0 mmol)을 사용함으로써, 2-플루오로-5-(2-티에닐)벤즈알데히드(0.2 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.10(t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8.8,9.9 Hz, 1H), 7.33(d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.83(m, 1H), 8.08(dd, J = 2.6, 6.5 Hz, 1H), 10.40(s, 1H)
FABMS m/z 206(M+)C11H7 19FOS = 206.
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-5-(2-푸릴)벤즈알데히드(0.1 g, 0.49 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(2-티에닐)벤즈알데히드(0.12 g, 77.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.39(s, 3H), 7.06(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 7.24(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33(m, 4H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60(dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.42(s, 1H).
FABMS m/z 310(M+)C18H14OS2= 310.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(2-티에닐)벤즈알데히드(0.12 g, 0.38 mmol)를 사용함으로써 화합물 92(0.14 g, 91.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s, 3H), 7.18(t, J = 3.8 Hz, 1H), 7.24(d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.56(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.73(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 12.71(br s, 1H)
EIMS m/z 408(M-H)-C21H15NO2S3= 409.
실시예 120
화합물 93의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 92(0.1 g, 0.24 mmol)를 사용함으로써 화합물 93(0.051 g, 49.4%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s, 3H), 7.20(dd, J = 3.7, 5.0 Hz, 1H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66(d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 3.7 Hz, 2H), 8.01(m, 3H), 12.78(br s, 1H)
EIMS m/z 426(M+H)+C21H15NO3S3= 425.
실시예 121
화합물 94의 제조
디이소프로필아민(0.35 mL, 2.5 mmol)을 테트라히드로푸란(3.5 mL)에 용해시키고, 온도를 0℃로 조절하였다. 그 다음, n-부틸리튬(헥산 용액)(1.24 mL, 2.0 mmol)을 적가한 후, 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 온도를 -78℃로 하였다. 4-플루오로벤조니트릴(0.2 g, 1.65 mmol)을 가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 디메틸포름아미드(0.19 mL, 2.5 mmol)을 적가하고, 이어서 20 분 동안 교반한 다음, 통상의 처리를 실행하였다. 잔류물을 박층 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 2-플루오로-5-시아노벤즈알데히드(0.11 g, 43.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.46(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90(m, 1H), 7.71(dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1H), 10.36(s, 1H)
EIMS m/z 148(M-H)C8H4 19FNO = 149
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-5-시아노벤즈알데히드(0.1 g, 0.67 mmol)를 사용함으로써 5-시아노-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.15 g, 86.9%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.44(s, 3H), 6.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.27(s, 1H).
EIMS m/z 253(M+)C15H11NOS = 253.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 5-시아노-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.1 g, 0.4 mmol)를 사용함으로써 화합물 94(0.09 g, 64.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.37(s, 3H), 7.00(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76(dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.84(s, 1H), 12.01(br s, 1H)
EIMS m/z 353(M+H)+C18H12N2O2S2= 352.
실시예 122
화합물 95의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-5-포르밀벤조니트릴(0.2 g, 1.34 mmol)을 사용함으로써 3-시아노-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.3 g, 89.9%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.44(s, 3H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47(dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 2H), 7.78(dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 5 Hz, 1H), 9.90(s, 1H)
FABMS m/z 254(M+H)+C15H11NOS = 253.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 3-시아노-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.2 g, 0.79 mmol)를 사용함으로써 화합물 95(0.126 g, 45.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.50(s, 3H), 7.06(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66(s, 1H), 7.71(dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 352(M+)C18H12N2O2S2= 352.
실시예 123
화합물 96의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(0.12 g, 1.0 mmol)를 사용함으로써 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.18 g, 59.0%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.44(s, 3H), 6.73(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54(dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.99(d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.84(s, 1H).
EIMS m/z 307(M+)C14H11 79BrOS = 307.
3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.2 g, 0.65 mmol)를 메탄올 (6.0 mL)과 디클로로메탄(6.0 mL)에 용해시켰다. 붕수화나트륨(0.025 g, 0.65 mmol)을 가한 후, 15 분 동안 교반하고, 통상의 처리를 행하였다. 용매를 진공 건조기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(7.0 mL)에 용해시켰다. tert-부틸디메틸실릴클로라이드(0.12 g, 0.78 mmol)와 이미다졸(0.053 g, 0.65 mmol)을 가한 후, 2 시간 동안 교반한 다음, 통상의 처리를 행하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 16:1)에 의해 정제하여 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤질(tert-부틸디메틸실릴)에테르(0.27 g, 96.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)0.62(s, 6H), 0.84(s, 9H), 2.29(s, 3H), 4.56(s, 2H), 6.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26(d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.43(d, J = 1.7 Hz, 1H)
EIMS m/z 424(M+H)+C20H27 79BrOSSi=423.
아르곤 분위기 하에서, 헥산(1.4 mL)과 디에틸 에테르(10.4 mL)를 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(1.6 mol/L 헥산 용액, 2.17 mL, 3.47 mmol)과 테트라메틸에틸렌디아민(0.52 mL, 3.47 mmol)을 가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤질 tert-부틸디메틸실릴 에테르(0.37 mL, 0.87 mmol)를 가한 후, 30 분 더 교반하였다. 그 다음, 디에틸에테르(4.3 mL)에 용해시킨 디메틸포름아미드(0.3 mL, 3.47 mmol)를 적가한 후, 45 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가열한 후, 통상의 처리를 행하였다. 생성물을 박층 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=16/1)에 의해 정제하여 5-히드록시메틸-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.58 g, 66.7%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)0.62(s, 6H), 0.84(s, 9H), 2.28(s, 3H), 4.64(s, 2H), 6.95(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28(dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.29(9, 1H).
EIMS m/z 373(M+H)+C21H28O2SSi = 372.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 5-히드록시메틸-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.1 g, 0.27 mmol)을 사용함으로써 화합물 96(0.067 g, 70.4%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s, 3H), 4.53(d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.37(t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.16(d, J = 3.5 Hz, 4H), 7.31(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.98(s, 1H), 12.00(br s, 1H)
EIMS m/z 356(M-H)-C18H15NO3S2= 357.
실시예 124
화합물 97의 제조
아르곤 분위기 하에서, 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(0.2 g, 1.0 mmol)을 톨루엔(2 mL)에 용해시켰다. 트리부틸(1-에톡시비닐주석)(0.37 mL, 1.1 mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐클로라이드(0.007 g, 0.01 mmol)을 가한 후, 100℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 잔류물의 온도가 실온으로 내려갔을 때, 통상의 처리를 행하였다. 생성물을 박층 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 5-아세틸-2-플루오로벤즈알데히드(0.19 g, 58.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.65(s, 3H), 7.31(d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27(m, 1H), 8.45(dd, J = 2.4, 6.6 Hz, 1H), 10.40(s, 1H).
CIMS m/z 167(M+H)+C9H7 19FO2= 166.
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 5-아세틸-2-플루오로벤즈알데히드(0.1 g, 0.6 mmol)를 사용함으로써 5-아세틸-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.043 g, 26.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.43(s, 3H), 2.60(s, 3H), 6.93(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86(dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.38(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.34(s, 1H)
FABMS m/z 271(M+H)+C16H14O2S = 270.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 5-아세틸-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.043 g, 0.16 mmol)를 사용함으로써 화합물 97(0.059 g, 99.8%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.49(s, 3H), 2.51(s, 3H), 7.09(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.01(s, 1H), 12.00(br s, 1H)
EIMS m/z 370(M+H)+C19H15NO3S2= 369.
실시예 125
화합물 98의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 97(0.083 g, 0.21 mmol)을 사용함으로써 화합물 98(0.040 g, 49.8%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s, 3H), 2.50(s, 3H), 7.30(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.04(s, 1H),8.16(s, 1H), 8.17(d, J = 3.3 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 386(M+H)+C19H15NO4S2= 385.
실시예 126
화합물 98의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-6-(트리플로오로메틸)벤즈알데히드(0.19 g, 1.5 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.44 g, 100%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.42(s, 3H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.53(q,J = 2.2 Hz, 1H)
EIMS m/z 296(M+)C15H11 19F3OS = 296.
실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-6-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.1 g, 0.3 mmol)를 사용함으로써 화합물 99(0.11 g, 81.2%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.34(s, 3H), 7.23(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51(t, J = 7.7 Hz, 1H),7.66(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 12.00(br s, 1H)
EIMS m/z 394(M-H)-C18H12 19FNO2S2= 395.
실시예 127
화합물 100의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-5-(트리플로오로메틸)벤즈알데히드(0.1 g, 0.5 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.45 g, 86.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.43(s, 3H), 6.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28(d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 10.34(s, 1H)
FABMS m/z 296(M+)C15H11 19F3OS = 296.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.1 g, 0.34 mmol)를 사용함으로써 화합물 100(0.068 g, 50.9%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.35(s, 3H), 7.15(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.71(d, J =7.0 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 12.80(br s, 1H)
EIMS m/z 394(M-H)-C18H12 19F3NO2S2= 395.
실시예 128
화합물 101의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-4-(트리플로오로메틸)벤즈알데히드(0.1 g, 0.5 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.47 g, 89.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)2.41(s, 3H), 7.23(d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.24(m, 1H), 7.38(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 7.9 Hz, 1H), 10.41(s, 1H)
FABMS m/z 296(M+)C15H11 19F3OS = 296.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.1 g, 0.34 mmol)를 사용함으로써 화합물 101(0.082 g, 60.9%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ(ppm)2.33(s, 3H), 7.28(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 7.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77(d, J =8.8 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 12.78(br s, 1H)
EIMS m/z 394(M-H)-C16H12 19F3NO2S2= 395.
실시예 129
화합물 102의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-3-(트리플로오로메틸)벤즈알데히드(0.19 g, 1.5 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.44 g, 100%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ(ppm)2.26(s, 3H), 6.97(d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64(t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09(d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.60(d, J = 0.7 Hz, 1H)
EIMS m/z 296(M+)C15H11 19F3OS = 296.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.1 g, 0.3 mmol)를 사용함으로써 화합물 102(0.13 g, 97.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.19(s, 3H), 6.89(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 7.81(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87(s, 1H),8.00(dd, J = 2.8, 6.6 Hz, 1H), 12.01(br s, 1H)
EIMS m/z 394(M-H)-C18H12 19F3NO2S2= 395.
실시예 130
화합물 103의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 102(0.1 g, 0.25 mmol)을 사용함으로써 화합물 103(0.043 g, 41.7%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s, 3H), 7.23(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93(t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.07(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 12.62(br s, 1H)
EIMS m/z 412(M+H)+C18H12 19F3NO3S2= 411.
실시예 131
화합물 104의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)에 기재된 반응에 따라서, 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드(0.25 g, 2.0 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-5-메톡시벤즈알데히드(0.05 g, 10.1%)를 얻었으며, 박층 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제한 후, 박층 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=24:1)로 더 정제하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.32(s, 3H), 3.86(s, 3H), 7.07(dd, J = 3.1,8.6 Hz, 2H), 7.13(m, 4H), 7.32(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 3.1 Hz, 1H), 10.51(s, 1H)
EIMS m/z 258(M+)C15H14O2S = 258.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메톡시페닐)티오]-5-메톡시벤즈알데히드(0.05 g, 0.2 mmol)를 사용함으로써 화합물 104(0.07 g, 97.1%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.24(s, 3H), 3.84(s, 3H), 7.02(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09(m, 2H), 7.12(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 12.01(br s, 1H)
EIMS m/z 356(M-H)-C18H15NO3S2= 357.
실시예 132
화합물 105의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(0.1 g, 0.65 mmol)를 사용함으로써 2-[(4-메틸페닐)티오]-4-메톡시벤즈알데히드(0.078 g, 46.2%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.39(s, 3H), 3.70(s, 3H), 6.45(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39(d, J =8.1 Hz, 2H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.20(s, 1H)
FABMS m/z 259(M+H)+C15H14O2S = 258.
실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-메틸페닐)티오]-4-메톡시벤즈알데히드(0.078 g, 0.3 mmol)를 사용함으로써 화합물 105(0.091 g, 85.2%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.49(s, 3H), 3.74(s, 3H), 6.75(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 12.59(br s, 1H)
EIMS m/z 358(M+H)+C16H15NO3S2= 357.
실시예 133
화합물 106의 제조
실시예 121(2-플루오로-5-시아노벤즈알데히드의 합성)과 동일한 방법을 사용하여, 4-클로로플루오로벤젠(0.48 mL, 4.5 mmol)을 사용함으로써 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(0.55 g, 77.6%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.16(t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.84(dd, J = 2.8, 5.9 Hz, 1H), 10.32(s, 1H)
EIMS m/z 157(M-H)C7H4 35Cl19FNO = 158.
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 5-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(0.15 g, 0.95 mmol)를 사용함으로써 5-클로로-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.21 g, 85.1%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.38(s, 3H), 6.99(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.33(m, 1H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82(d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.34(s, 1H)
FABMS m/z 262(M+)C14H11 35ClOS = 262.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 5-클로로-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.1 g, 0.38 mmol)를 사용함으로써 화합물 106(0.096 g, 70.1%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s, 3H), 7.23(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25(m, 1H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48(s, 1H), 7.49(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 12.01(br s, 1H)
EIMS m/z 362(M+H)+C17H12 35ClNO2S2= 361.
실시예 134
화합물 107의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 106(0.1 g, 0.28 mmol)을 사용함으로써 화합물 107(0.094 g, 90.0%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s, 3K), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79(dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 378(M+H)+C17H12 35ClNO3S2= 377.
실시예 135
화합물 108의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 4-클로로-2-플루오로벤즈알데히드(0.32 g, 2.0 mmol)를 사용함으로써 4-클로로-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.32 g, 60.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.41(s, 3H), 6.90(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24(m, 3H), 7.40(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 1H), 10.29(s, 1H)
EIMS m/z 262(M+)C14H11 35ClOS = 262.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 4-클로로-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.05 g, 0.2 mmol)를 사용함으로써 화합물 108(0.052 g, 75.1%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.33(s, 3H), 7.11(d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.95(s, 1H), 12.72(br s, 1H)
EIMS m/z 326(M+)C17H12NO2S2= 326.
실시예 136
화합물 109의 제조
실시예 114(5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(0.2 g, 1.26 mmol)를 사용함으로써 3-클로로-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.29 g, 87.9%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.44(s, 3H), 6.77(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50(dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.85(s, 1H)
FABMS m/z 262(M+)C14H11 35ClOS = 262.
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 3-클로로-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.15 g, 0.57 mmol)를 사용함으로써 화합물 109(0.13 g, 65.1%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.38(s, 3H), 6.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41(dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.75(d, J = 1.8 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 361(M+)C17H12 35ClNO2S2= 361.
실시예 137
화합물 110의 제조
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.055 g, 0.33 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.8 mL)에 용해시키고, 페놀(0.077 g, 0.82 mmol)과 탄산칼륨(0.11 g, 0.82 mmol)을 가한 후, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 통상의 처리 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 5-니트로-2-페녹시벤즈알데히드(77 mg, 98%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)6.91(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 7.35(dd, J = 7.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 2H), 8.31(dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.79(d, J = 3.0 Hz, 1H), 10.60(s, 1H)
FABMS m/z 244(M+H)+C13H9NO4= 243.
5-니트로-2-페녹시벤즈알데히드(77 mg, 0.32 mmol)를 톨루엔(3.9 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.15 g, 1.3 mmol), 피페리딘(0.013 mL, 0.13 mmol), 아세트산(0.0073 mL, 0.13 mmol) 및 분자체 4A(0.39 g)를 가한 후, 110℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 10/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 110(67 mg, 61%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)6.94(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36(d, J = 7.1, 7.1 Hz, 1H), 7.50-7.58(m, 2H), 7.99(s, 1H),8.28(dd, J = 2.7-9.2 Hz, 1H), 8.38(d, J = 2.8 Hz, 1H), 12.81(m, 1H)
FABMS m/z 341(M-H)-C16H10N2O5= 342.
실시예 138
화합물 111의 제조
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.13 g, 0.79 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(6.7 mL)에 용해시키고, p-크레솔(0.22 g, 2.0 mmol)과 탄산칼륨(0.27 g, 2.0 mmol)을 가한 후, 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 처리 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 5-니트로-2-(4-메틸페녹시)벤즈알데히드(0.20 g, 98%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.41(s, 3H), 6.89(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.25-7.32(m, 2H), 8.39(dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 8.79(d, J = 2.9 Hz, 1H), 10.60(s, 1H)
FABMS m/z 257(M+)C14H11NO4S = 257.
5-니트로-2-(4-메틸페녹시)벤즈알데히드(0.11 g, 0.41 mmol)를 톨루엔(5.3 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.19 g, 1.6 mmol), 피페리딘(0.016 mL, 0.16 mmol), 아세트산(0.0094 mL, 0.16 mmol) 및 분자체 4A(0.53 g)를 가한 후, 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 화합물 111(60 mg, 41%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.36(s, 3H), 6.90(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 8.25(dd, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H), 8.36(d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.80(m, 1H)
FABMS m/z 355(M-H)-C17H12N2O5S = 356.
실시예 139
화합물 112의 제조
시중 구입한 2-[4-(2,2-디메틸에틸)페녹시]-5-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.41 mmol)(메이브리지, 카탈로그 번호: XAX00137)를 에탄올(4.9 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.19 g, 1.6 mmol)과 피페리딘(0.016 mL, 0.16 mmol)을 가한 후, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 10/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 112(49 mg, 30%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)1.31(s, 9H), 6.92(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98(s, 1H), 8.27(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.78(br s, 1H)
FABMS m/z 397(M-H)-C20H18N2O5S = 398.
실시예 140
화합물 113의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 100(0.11 g, 0.27 mmol)을 사용함으로써 화합물 113(0.079 g, 71.1%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s, 3H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 7.77(s, 1H), 8.03(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24(d, J = 7.9 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 412(M+H)+C18H12 19F3NO3S2= 411.
실시예 141
화합물 114의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 94(0.1 g, 0.28 mmol)을 사용함으로써 화합물 114(0.046 g, 43.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s, 3H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.86(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15(d, J = 8.3 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z 369(M+H)+C16H12N2O3S2= 368.
실시예 142
화합물 115의 제조
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 4-플루오로메틸벤젠티올(74 mg, 0.42 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(0.71 mL, 1.8 mmol)과 브롬화테트라부틸암모늄(6.7 mg, 0.021 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(70 mg, 0.41 mmol)의 톨루엔(0.71 mL, 1.8 mmol) 용액으로부터 2-[(4-트리플루오로메틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.13 g, 93%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.77(d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.18(dd, J = 8.8,2.5 Hz, 1H), 8.71(d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.31(s, 1H)
FABMS m/z 327(M-)C14H8 19F3NO3S = 327.
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 2-[(4-트리플루오로메틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.12 g, 0.35 mmol), 톨루엔(5.8 mL), 2,4-티아졸리딘디온 (0.17 g, 1.4 mmol), 피페리딘(0.014 mL, 0.14 mmol), 아세트산(0.0080 mL, 0.14 mmol) 및 분자체 4A(0.58 g)로부터 화합물 115(44 mg, 51%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 8.24(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.29(d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.82(m, 1H)
FABMS m/z 425(M-H)-C17H9 19F3N2O4S2= 426.
실시예 143
화합물 116의 제조
실시예 101에서 얻은 화합물 74(57 mg, 0.15 mmol)를 디클로로메탄(11 mL)과 메탄올(2.3 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(55 mg, 0.16 mmol)을 가한 후, 25℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 15/1)에 의해 정제하여 화합물 116(34 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)3.76(s, 3H), 7.02-7.08(m, 2H), 7.49-7.55(m, 2H), 7.81(s, 1H), 8.19(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 12.86(m, 1H)
FABMS m/z 403(M-H)-C17H12N2O6S2= 404.
실시예 144
화합물 117의 제조
실시예 143과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 98에서 얻은 화합물 71(52 mg, 0.13 mmol), 디클로로메탄(10 mL), 메탄올(2.1 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(50 mg, 0.15 mmol)으로부터 화합물 117(37 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.55-7.66(m, 3H), 7.80-7.85(m, 1H), 8.08(s, 1H), 8.15(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27(m, 1H), 8.45(dd, J = 8.6, 2.2 Hz,1H), 12.88(m, 1H)
FABMS m/z 407(M-H)-C16H9 35ClN2O5S2= 408.
실시예 145
화합물 118의 제조
3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.2 g, 0.65 mmol)을 아세톤(3 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켜서 존스 시약(0.082 mL)을 가한 후, 3.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이소프로필 알코올(0.1 mL)을 가하였다. 통상의 처리 후, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트로 재결정하고 정제하여 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤조산(0.18 g, 84.7%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.39(s, 3H), 6.70(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.76(dd, J = 1.1,8.7 Hz, 1H), 8.07(d, J = 1.1 Hz, 1H), CO2H는 검출안됨
FABMS m/z 322(M-H)-C14H11 79BrOS = 323.
실시예 115(3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤조산(0.1 g, 0.31 mmol)을 사용함으로써 5-카르복시-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.031 g, 36.7%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.50(s, 3H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.93(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.46(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.22(s, 1H), CO2H는 검출안됨
FABMS m/z 271(M-H)-C15H12O3S = 272.
실시예 94에 기재된 동일한 방법을 사용하여, 5-카르복시-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.094 g, 0.34 mmol)을 사용함으로써 화합물 118(0.032 g, 25.3%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.34(s, 3H), 6.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33(s, 1H), 7.37(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.64(s, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 370(M-H)-C18H13NO4S2= 371.
실시예 146
화합물 119의 제조
실시예 94와 동일한 방법을 사용하여, 시중 구입한 5-니트로-2-(피리드-2-일티오)벤즈알데히드(0.26 g, 1.0 mmol)(메이브리지, 카탈로그 번호: XAX00153)을 사용함으로써 화합물 119(0.120 g, 33.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.28(dd, J = 4.8, 7.7 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.78(dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 2.4,8.4 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42(dd, J = 0.9, 4.8 Hz, 1H), 12.78(br s, 1H)
EIMS m/z=360(M+H)+C15H9N3O4S2= 359.
실시예 147
화합물 120의 제조
실시예 96과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 146에서 얻은 화합물 119(0.02 g, 0.056 mmol)을 사용함으로써 화합물 120(0.0044 g, 21.2%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.49(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.98(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07(m, 1H), 8.08(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 8.43(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54(d, J = 4.8 Hz, 1H), NH는 검출안됨
EIMS m/z=376(M+H)+C15H9N3O5S2= 375.
실시예 148
화합물 121의 제조
N,N-디페닐벤질아민(935 mg, 3.60 mmol)을 아세트산(20 mL)에 현탁시키고, 헥사메틸렌트리아민(1.12 g, 7.96 mmol)을 가한 후, 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 6 mol/L 수산화나트륨 수용액과 물을 가한 다음, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 20/1 →10/1)에 의해 정제하여 4-(N-페닐벤질아미노)벤즈알데히드(742 mg, 72%)를 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ(ppm)5.04(s, 2H), 6.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.2-7.45(m, 10H), 7.63(d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.73(s, 1H).
4-(N-페닐벤질아미노)벤즈알데히드(109 mg, 0.378 mmol), 2,4-티아졸리딘디온(59.9 mg, 0.511 mmol)과 피페리딘(0.045 mL, 0.46 mmol)을 에탄올(5 mL) 중에서 6 시간 동안 환류 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 1 mol/L HCl을 가한 다음, 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 화합물 121(123 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3)δ(ppm)5.08(s, 2H), 6.88(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15-7.45(m, 12H), 7.61(s, 2H), 12.38(br s, 1H).
실시예 149
화합물 129의 제조
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(31 mg, 0.18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.1 mL)에 용해시키고, 4-메르캅토벤조산(85 mg, 0.55 mmol)과 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.92 mmol)을 가한 후, 25℃에서 20 분 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 생성물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하여 5-니트로-2-[(4-카르복시페닐)티오]벤즈알데히드(60 mg, 100%)를 얻었다.
5-니트로-2-[(4-카르복시페닐)티오]벤즈알데히드(60 mg, 0.20 mmol)를 에탄올(2.4 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(92 mg, 0.79 mmol), 피페리딘(0.027 mL, 0.28 mmol), 아세트산(0.0045 mL, 0.079 mmol) 및 분자체 4A(0.30 g)를 가한 후, 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 5/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 129(12 mg, 15%)를 얻었다.
5-니트로-2-[(4-카르복시페닐)티오]벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)7.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09(d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.28(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.87(d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.28(s, 1H), 13.10(m, 1H)
화합물 129:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.98(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.21(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.57-13.31(m, 2H)
FABMSm/z401(M-H)-C17H10N2O6S2=402
실시예 150
화합물 130의 제조
실시예 149에서 얻은 5-니트로-2-[(4-카르복실페닐)티오]벤즈알데히드(71 mg, 0.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(7.1 mL)에 용해시키고, 2.0 mol/L 디메틸아민 메탄올 용액(0.23 mL, 0.47 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(90 mg, 0.47 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.11 g, 0.94 mmol)을 가한 후, 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 N,N-디메틸-4-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]벤즈아미드(59 mg, 75%)를 얻었다.
N,N-디메틸-4-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]벤즈아미드(0.12 g, 0.36 mmol)를 톨루엔(6.0 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.17 g, 1.5 mmol), 피페리딘(0.014 mL, 0.15 mmol), 아세트산(0.0083 mL, 0.15 mmol) 및 분자체 4A(0.60 g)를 가한 후, 110℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 3/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 130(48 mg, 31%)을 얻었다.
N,N-디메틸-4-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]벤즈아미드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)3.02(br s,3H), 3.16(br s,3H), 7.02(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.64(m, 4H), 8.13(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.6Hz, 1H), 10.31(s, 1H)
FABMSm/z331(M+H)+C16H14N3O4S = 330.
화합물 130:
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.92(br s, 3H), 2.99(br s, 3H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 8.21(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.27(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.83(m, 1H)
FABMSm/z=428(M-H)-C19H15N3O5S2= 429.
실시예 151
화합물 131의 제조
실시예 150과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 149에서 얻은 5-니트로-2-[(4-카르복실페닐)티오]벤즈알데히드(0.13 mg, 0.42 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (7.1 mL), 모르폴린(0.073 mL, 0.83 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.16 g, 0.83 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물(0.11 g, 1.7 mmol)으로부터 4-{4-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]벤조일}모르폴린(0.13 g, 78%)을 얻었다.
4-{4-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]벤조일}모르폴린(0.13 g, 0.34 mmol), 톨루엔(6.3 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.16 g, 1.3 mmol), 피페리딘(0.013 mL, 0.13 mmol), 아세트산(0.0077 mL, 0.13 mmol) 및 분자체 4A(0.63 g)으로부터 화합물131(48 mg, 31%)을 얻었다.
4-{4-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]벤조일}모르폴린:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)3.39-3.93(m, 8H), 7.04(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.13(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.69(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.30(s, 1H)
FABMSm/z373(M+H)+C18H16N2O5S = 372
화합물 131:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)3.27-3.45(m, 4H), 3.61(br s,4H), 7.39(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 8.21(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.27(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.83(m, 1H)
FABMSm/z470(M-H)-C21H17N3O6S3= 471
실시예 152
화합물 132의 제조
2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.6 mL, 4.0 mmol)과 브롬화테트라부틸암모늄(15 mg, 0.047 mmol)을 4-(메틸티오)벤젠티올(0.15 mL, 0.93 mmol)에 가한 후, 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.16 g, 0.93 mmol)의 톨루엔(1.6 mL) 용액을 반응액에 가한 후, 110℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 5-니트로-2-[(4-메틸티오)페닐]티오벤즈알데히드(0.25 g, 89%)를 얻었다.
5-니트로-2-[(4-메틸티오)페닐]티오벤즈알데히드(0.23 g, 0.76 mmol)을 톨루엔(12 mL)에 용해시켰다. 2,4-티아졸리딘디온(0.35 mg, 3.0 mmol), 피페리딘(0.030 mL, 0.30 mmol), 아세트산(0.017 mL, 0.30 mmol) 및 분자체 4A (1.2 g)를 가한 후, 110℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 생성물을 에탄올을 사용하여 분쇄하여 화합물 132(12 mg, 15%)를 얻었다.
5-니트로-2-[(4-메틸티오)페닐]티오벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.55(s, 3H), 6.98(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.44-7.50(m, 2H), 8.11(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.66(d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.30(s, 1H)
FABMS m/z 306(M+H)+C14H11NO3S2= 305
화합물 132:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.52(s, 3H), 7.09(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38(s, 1H), 8.16(dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.23(d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.83(m, 1H)
FABMS m/z 403(M-H)-C17H12N2O4S3= 464
실시예 153
화합물 133의 제조
실시예 134와 동일한 방법을 사용하여, 실시예 102에서 얻은 화합물 75(0.11 g, 0.27 mmol), 디클로로메탄(21 mL), 메탄올(4.2 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(0.10 g, 0.30 mmol)으로부터 화합물 133(0.12 g, 100%)을 얻었다.
화합물 133:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.46-2.55(m, 3H), 3.93-4.04(m, 2H), 8.73(br d,J = 7.7 Hz, 2H), 8.88(br d, J = 7.5 Hz, 2H), 9.27(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9.72(d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.91(br d,J = 8.3 Hz, 1H), 14.21(m, 1H)
FABMS m/z 401(M-H)-C18H14N2O5S2= 402.
실시예 154
화합물 134의 제조
실시예 134와 동일한 방법을 사용하여, 실시예 97에서 얻은 화합물 70(0.11 g, 0.29 mmol), 디클로로메탄(23 mL), 메탄올(4.5 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(0.11 g, 0.32 mmol)으로부터 화합물 134(90 mg, 76%)을 얻었다.
화합물 134:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.49-7.62(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.21(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.49(dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 12.89(m, 1H)
FABMS m/z 407(M-H)-C16H9 35ClN2O5S2= 408
실시예 155
화합물 135의 제조
실시예 134와 동일한 방법을 사용하여, 실시예 99에서 얻은 화합물 72(83 mg, 0.19 mmol), 디클로로메탄(17 mL), 메탄올(3.3 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(74 g, 0.21 mmol)으로부터 화합물 135(32 mg, 37%)을 얻었다.
화합물 135:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.52(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.22(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.48(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 12.88(m, 1H)
FABMS m/z 441(M-H)-C16H8 35Cl2N2O5S2= 442.
실시예 156
화합물 136의 제조
실시예 107에서 얻은 화합물 80(60 mg, 0.14 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산(0.11 g, 0.33 mmol)을 가한 후, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 20/1)에 의해 정제하여 화합물 136(20 mg, 33%)을 얻었다.
화합물 136:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.66(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99(s, 1H), 8.27-8.32(m, 1H), 8.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 12.83(m, 1H)
FABMS m/z 451(M-H)-C16H9 79BrN2O5S2= 452.
실시예 157
화합물 137의 제조
4-플루오로-3-페녹시벤즈알데히드(0.20 g, 0.93 mmol)를 사용하여 실시예 114의 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드 합성과 유사한 반응을 실행한 후, 통상의 처리를 행하였다.
진공 건조기를 사용하여 용매를 출발 물질과 생성물의 얻어진 혼합물로부터 제거하고, 총 정량을 사용하여 화합물 67의 합성과 유사한 방식으로 화합물 137(0.11 g, 45%)을 얻었다.
화합물 137:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.50(s, 3H), 6.90(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07(m, 1H), 7.21(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.63(s, 1H), 12.55(br s, 1H)
EI-MS m/z 419(M+), C23H17NO3S2= 419.
실시예 158
화합물 138의 제조
4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드(0.20 g, 1.3 mmol)를 사용하여 실시예 114의 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드 합성과 유사한 반응을 실행한 후, 통상의 처리를 행하였다.
진공 건조기를 사용하여 용매를 출발 물질과 생성물의 얻어진 혼합물로부터 제거하고, 총 정량을 사용하여 화합물 67의 합성과 유사한 방식으로 화합물 138(0.13 g, 44%)을 얻었다.
화합물 138:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.36(s, 3H), 3.90(s, 3H), 6.71(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74(s, 1H), 12.57(br s, 1H)
EI-MS m/z 357(M-), C18H15NO3S2= 357.
실시예 159
화합물 139의 제조
실시예 145에서 얻은 화합물 118(0.33 g, 0.89 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.12 g, 0.89 mmol)과 브롬화벤질(0.13 mL, 1.1 mmol)을 가한 후, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 통상의 반응 후 처리를 행하고, 박층 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 8/1)에 의해 정제하여 화합물 139(0.077 g, 50%)을 얻었다.
화합물 139:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 5.37(s, 2H), 7.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39(m, 1H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46(d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.91(dd, J = 1.8,8.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.08(d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.76(br s, 1H)
EI-MS m/z 461(M-), C25H19NO4S2= 461
실시예 160
화합물 140의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 95(0.1 g, 0.28 mmol)을 사용함으로써 화합물 140(0.067 g, 64.0%)을 얻었다.
화합물 140:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.34(s, 3H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 8.09(dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 8.19(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22(d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.80(br s, 1H)
FABMS m/z 369(M+H)+C18H12N2O3S2= 368.
실시예 161
화합물 141의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 109(0.1 g, 0.28 mmol)을 사용함으로써 화합물 141(0.094 g, 89.9%)을 얻었다.
화합물 141:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.49(s, 3H), 7.36(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.82(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.77(br s, 1H)
FABMS m/z 377(M-H)-C17H12 35CINO3S2=378.
실시예 162
화합물 142의 제조
실시예 123에서 얻은 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.1 g,0.33 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, p-톨루엔술폰산 일수화물(0.0006 g, 0.003 mmol)과 오르토포름산메틸(0.035 mL, 0.33 mmol)을 가한 후, 생성물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 진공 건조기를 사용하여 용매를 제거하여 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드디메틸아세탈을 미정제 생성물 형태로 얻었다.
미정제 3-브로모-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드디메틸아세탈의 총량을 사용하여 실시예 123의 5-[히드록시메틸-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성과 유사한 방식으로 3-포르밀-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드디메틸아세탈(0.09 g, 수율 90.3%)을 얻었다.
3-포르밀-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드디메틸아세탈(0.2 g, 0.67 mmol)을 사용하여, 실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여 화합물 142(0.21 g, 76.3%)를 얻었다.
3-포르밀-4-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드디메틸아세탈:
1H-NMR(300 MHz, CDC13)δ(ppm) 2.39(s, 3H), 3.32(s, 6H), 5.39(s, 1H), 6.99(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43(dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.35(s, 1H)
FAB-MS m/z 302(M-)C17H18O3S = 302.
화합물 142:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.49(s, 3H), 3.27(s, 6H), 5.44(s, 1H), 7.26(d, J = 2.6 Hz,4H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 8.04(s, 1H), 12.68(br s, 1H)
FABMS m/z 401(M-H)-C20H19NO4S2= 402.
실시예 163
화합물 143의 제조
화합물 88(0.07 g, 0.17 mmol)을 사용하여, 실시예 96(화합물 69의 합성)과 동일한 방법으로 화합물 143(0.049 g, 69.4%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.33(s, 3H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.86(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.76(br s, 1H)
FABMS m/z 422(M+) C17H12 79BrNO3S2= 422.
실시예 164
화합물 144의 제조
화합물 142(0.17 g, 0.43 mmol)를 디클로로메탄(14 mL)과 메탄올(2.6 mL)에 용해시키고, 1 mol/L 염화수소 수용액(0.5 mL)을 가하였다. 2 시간 동안 환류 가열한 후, 생성물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정하여 화합물 144(0.15 g, 98.2%)을 얻었다.
화합물 144:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.49(s, 3H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.97(s, 1H), 9.97(s, 1H), 12.78(br s, 1H)
FABMS m/z 356(M+H)+C18H13NO3S2= 355.
실시예 165
화합물 145의 제조
화합물 144(0.05 g, 0.14 mmol)를 클로로포름(4 mL)에 용해시키고, [(tert-부톡시카르보닐)메틸렌]트리페닐포스핀(0.13 g, 0.35 mmol)을 가하였다. 2 시간 동안 환류 가열한 후, 생성물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 제조용 박층 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름/아세토니트릴 = 18/1)에 의해 정제하였다. 그 다음, 생성물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정하여 화합물 145(0.038 g, 59.8%)를 얻었다.
화합물 145:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.48(s, 9H), 2.33(s, 3H), 6.49(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35(d, J =8.3 Hz, 2H), 7.56(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.72(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 12.70(br s, 1H)
FABMS m/z 453(M-H)-C24H23NO4S2=454.
실시예 166
화합물 146의 제조
화합물 145(0.02 g, 0.04 mmol)를 디클로로메탄(4 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 가한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 통상의 처리를 행하고, 용매를 감압 하에 증발시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 화합물 146(0.015 g, 87.5%)을 얻었다.
화합물 146:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.50(s, 3H), 6.51(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.72(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 12.50(br s, 1H), 12.71(br s, 1H)
FABMS m/z 396(M-H)-C20H15NO4S2= 397.
실시예 167
화합물 147의 제조
4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.20 g, 1.0 mmol)사용하여,5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드의 합성과 유사한 방식으로 4-[(4-메틸페닐)티오]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.30 g, 100%)를 얻었다.
실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여 4-[(4-메틸페닐)티오]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(0.2 g, 0.7 mmol)를 사용함으로써 화합물 147(0.13 g, 50.2%)을 얻었다.
4-[(4-메틸페닐)티오]-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.43(s, 3H), 7.01(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 9.93(s, 1H)
FABMS m/z 296(M+) C15H11F3OS = 296.
화합물 147:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.49(s, 3H), 7.08(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 8.02(s, 1H), 12.68(br s, 1H)
FABMS m/z 395(M+) C18H12 19F3NO2S2= 395.
실시예 168
화합물 148의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)과 동일한 방법으로 화합물 147(0.07 g, 0.18 mmol)을 사용하여 화합물 148(0.047 g, 64.3%)를 얻었다.
화합물 148:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.49(s, 3H), 7.37(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93(s, 1H), 8.10(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.35(d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.80(br s, 1H)
FABMS m/z 412(M+H)+C18H12 19F3NO3S2= 411
실시예 169
화합물 149의 제조
5-카르복시-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.10 g, 0.37 mmol)을 사용하여 실시예 81과 유사한 반응을 행하여 5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.046 g, 36.7%)을 얻었다.
실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.046 g, 0.13 mmol)를 사용함으로써 화합물 149(0.043 g, 76.1%)를 얻었다.
5-(N,N-디에틸아미노카르보닐)-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 1.19(m, 3H), 1.53(m, 4H), 2.41(s, 3H), 6.98(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36(dd, J = 2.0, 8.3 Hz,1H), 7.40(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.35(s, 1H)
FABMS m/z 328(M+H)+C19H21NO2S = 327
화합물 149:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.1(m, 6H), 2.50(s, 3H), 3.38(m, 4H), 7.16(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.97(s, 1H), 12.03(br s, 1H)
FABMS m/z 427(M)+C22H22N2O3S2= 427.
실시예 170
화합물 150의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 149(0.09 g, 0.21mmol)을 사용함으로써 화합물 150(0.024 g, 26.2%)를 얻었다.
화합물 150:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.1(m, 6H), 2.29(s, 3H), 2.49(m, 4H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40(s, 1H), 7.46(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 8.05(d, J = 8.1 Hz, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 443 (M)+C22H22N2O4S2= 443.
실시예 171
화합물 151의 제조
실시예 81과 동일한 방법으로, 디에틸아민 대신에 5-카르복시-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드(0.3 g, 1.1 mmol)과 모르폴린(0.19 mL, 2.2 mmol)을 사용하여 4-{3-포르밀-4-[(4-메틸페닐)티오]벤조일}모르폴린(0.092 g, 24.4%)을 얻었다.
실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 4-{3-포르밀-4-[(4-메틸페닐)티오]벤조일}모르폴린(0.092 g, 0.27 mmol)을 사용함으로써 화합물 151(0.066 g, 55.8%)을 얻었다.
4-{3-포르밀-4-[(4-메틸페닐)티오]벤조일}모르폴린:
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.41(s, 3H), 2.89(s, 4H), 2.97(s, 4H), 6.97(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 7.26(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.34(s, 1H)
FABMS m/z 342(M+H)+C19H19NO3S = 341
화합물 151:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.30(s, 3H), 3.40(s, 4H), 3.60(s, 4H), 7.13(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.29(d, J = 3.9 Hz, 1H), 12.02(br s, 1H)
FABMS m/z 441(M)+C22H20N2O4S2= 441.
실시예 172
화합물 152의 제조
실시예 124의 5-아세틸-2-플루오로벤즈알데히드 합성과 유사한 방식으로 5-브로모-4-플루오로벤즈알데히드(1.0 g, 4.9 mmol)를 사용하여 3-아세틸-4-플루오로벤즈알데히드(0.38 g, 47.0%)를 얻었다.
실시예 114의 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드 합성과 유사한 방식으로 4-메틸티오페놀 대신에 3-아세틸-4-플루오로벤즈알데히드(0.38 g, 2.3 mmol)와 3,4-디클로로티오페놀을 사용하여 3-아세틸-4-[(3,4-디클로로페닐)티오]벤즈알데히드(0.10 g, 13.7%)를 얻었다.
실시예 94(화합물 67의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 3-아세틸-4-[(3,4-디클로로페닐)티오]벤즈알데히드(0.1 g, 0.32 mmol)을 사용함으로써 화합물 152(0.044 g, 32.5%)를 얻었다.
3-아세틸-4-플루오로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.64(s, 3H), 7.25(dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 8.01(m, 1H), 8.35(dd, J = 2.4, 7.1 Hz, 1H), 9.95(s, 1H)
CIMS m/z 167(M+H)+C9H7FO2= 166.
3-아세틸-4-[(3,4-디클로로페닐)티오]벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 2.72(s, 3H), 6.95(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.53(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72(dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.35(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.95(s, 1H)
FABMS m/z 325(M+) C15H10Cl2O2S = 325.
화합물 152:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.69(s, 3H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.78(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 1.8 Hz, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 424(M)+C18H11CI2NO3S2= 424.
실시예 173
화합물 153의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)과 동일한 방법을 사용하여, 화합물 152(0.03 g, 0.071 mmol)을 사용함으로써 화합물 153(0.094 g, 89.9%)를 얻었다.
화합물 153:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 2.50(s, 3H), 7.65(dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.11(dd,J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.77(br s, 1H)
FABMS m/z 440(M+)C18H11Cl2NO4S2= 440.
실시예 174
화합물 154의 제조
실시예 114의 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드 합성과 유사한 방식으로 p-톨루엔티올 대신에 5-니트로-2-플루오로벤즈알데히드(0.30 g, 1.77 mmol)와 2,3-디클로로티오페놀을 사용하여 2-[(2,3-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.57 g, 97.9%)를 얻었다.
실시예 96(화합물 69의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(2,3-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.3 g, 0.91 mmol)를 사용함으로써 화합물 154(0.088 g, 22.5%)를 얻었다.
2-[(2,3-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58(dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.66(dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 8.19(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 8.72(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.31(s, 1H)
FABMS m/z 328(M+) C13H7Cl2NO3S = 328.
화합물 153:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.25(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.4H, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 425(M-H)-C16H8 35Cl2N2O4S2= 426.
실시예 175
화합물 155의 제조
실시예 114의 5-브로모-2-[(4-메틸페닐)티오]벤즈알데히드 합성과 유사한 방식으로 p-톨루엔티올 대신에 5-니트로-2-플루오로벤즈알데히드(0.30 g, 1.77 mmol)와 2,4-디클로로티오페놀을 사용하여 2-[(2,4-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.53 g, 91.7%)를 얻었다.
실시예 96(화합물 69의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 2-[(2,4-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.3 g, 0.91 mmol)를 사용함으로써 화합물 155(0.13 g, 32.4%)를 얻었다.
2-[(2,4-디클로로페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 6.86(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.64(t, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.71(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.30(s, 1H)
FABMS m/z 328(M+H)+C13H7 35Cl2NO3S = 327.
화합물 155:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)_δ(ppm)7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.43(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 8.20(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.32(d, J = 2.4 Hz, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 425(M-H)-C16H8 35Cl2N2O4S = 426.
실시예 176
화합물 156의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 화합물 154(0.037 g, 0.085 mmol)를 사용함으로써 화합물 156(0.016 g, 43.1%)를 얻었다.
화합물 156:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.74(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.82(t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.2 Hz, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 441(M-H)-C16H8 35Cl2N2O5S2= 442.
실시예 177
화합물 157의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 화합물 155(0.066 g, 0.15 mmol)를 사용함으로써 화합물 157(0.030 g, 44.1%)을 얻었다.
화합물 157:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.67(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 8.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.28(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), NH는 검출안됨
FABMS m/z 441(M-H)-C16H8 35Cl2N2O5S2= 442.
실시예 178
화합물 158의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 화합물 154(0.03 g, 0.070 mmol)를 사용함으로써 화합물 158(0.0085 g, 26.4%)를 얻었다.
화합물 158:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.92(s, 1H), 8.11(dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.36(d, J = 2.4 Hz, 1H), NH는 검출안됨
실시예 179
화합물 159의 제조
실시예 96(화합물 69의 합성)와 동일한 방법을 사용하여, 화합물 155(0.03g, 0.070 mmol)를 사용함으로써 화합물 159(0.013 g, 38.9%)를 얻었다.
화합물 159:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.42(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 2.4, 6.7 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.18(dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.35(d, J = 2.6 Hz, 1H), NH는 검출안됨
실시예 180
화합물 160의 제조
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.16 g, 0.95 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8.1 mL)에 용해시키고, 4-메르캅토페놀(0.11 g, 0.86 mmol)과 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 mmol)을 가한 후, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 통상의 처리 후, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(n-헥산/아세톤 = 4/1-1/1)에 의해 정제하여 5-니트로-2-[(4-히드록시페닐)티오]벤즈알데히드(0.18 g, 70%)를 얻었다.
5-니트로-2-[(4-히드록시페닐)티오]벤즈알데히드(0.17 g, 0.61 mmol)를 톨루엔(8.4 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.29 mg, 2.4 mmol), 피페리딘 (0.024 mL, 0.24 mmol), 아세트산(0.014 mL, 0.24 mmol) 및 분자체 4A(0.84 g)을 가한 후, 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 통상의 후 처리 후, 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1로 전개시킴)에 의해 정제하여 화합물 160(34 mg, 15%)을 얻었다.
5-니트로-2-[(4-히드록시페닐)티오]벤즈알데히드
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)6.97(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06(m, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.63(d, J = 2.3 Hz, 1H), 10,29(s, 1H)
화합물 160:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 6.94(d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.45(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 8.13(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.20(d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.20(s, 1H), 12.86(br s, 1H)
FABMS m/z 373(M-H)-C16H10N2O5S2= 374.
실시예 181
화합물 161의 제조
실시예 97과 동일한 방법을 사용하여, 3,4-디메틸벤젠티올(0.16 mL, 1.2 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(2.1 mL, 5.2 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.020 mg, 0.61 mmol) 및 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.21 g, 1.2 mmol)의 톨루엔 용액(2.1 mL)으로부터 2-[(3,4-디메틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드 (0.16 g, 45%)를 얻었다.
2-[(3,4-디메틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드(0.16 g, 0.54 mmol), 톨루엔(7.8 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.26 mg, 2.2 mmol), 피페리딘(0.022 mL, 0.22 mmol), 아세트산(0.012 mL, 0.22 mmol) 및 분자체 4A(0.78 g)로부터 화합물161(0.13 g, 64%)을 얻었다.
2-[(3,4-디메틸페닐)티오]-5-니트로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)2.31(s, 3H), 2.36(s, 3H), 6.97(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24-7.36(m, 3H), 8.09(dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.67(d, J = 2.6 Hz, 1H), 10.31(br s, 1H)
FABMS m/z 287(M)+C15H13NO3S = 287.
화합물 169:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)2.25(s, 3H), 2.28(s, 3H), 7.06(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.21(m, 1H), 12.86(br s, 1H)
FABMS m/z 385(M-H)-C18H14N2O4S2= 386.
실시예 182
화합물 162의 제조
실시예 134와 동일한 방법을 사용하여, 실시예 56에서 얻은 화합물 72(0.061 g, 0.14 mmol), 디클로로메탄(6.1 mL), 메탄올(1.2 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(0.75 g, 2.1 mmol)으로부터 화합물 162(0.60 g, 0.9%)을 얻었다.
화합물 162:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 8.7,2.2 Hz, 1H), 8.17(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.32(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44(d, J = 1.3 Hz, 2H)
실시예 183
화합물 163의 제조
실시예 156과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 108에서 얻은 화합물 81(0.10 g, 0.26 mmol), N,N-디메틸포름아미드(5.1 mL) 및 m-클로로퍼벤조산(0.14 g, 0.82 mmol)로부터 화합물 163(0.034 g, 32%)을 얻었다.
화합물 163:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00(s, 1H), 8.30(dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.53(d, J = 1.4 Hz, 1H), 12.83(br s, 1H)
FABMS m/z 407(M-H)-C16H9 35ClN2O5S2= 408.
실시예 184
화합물 164의 제조
2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(2.0 mL, 4.9 mmol)과 브롬화테트라부틸암모늄(0.019 g, 0.58 mmol)을 4-에틸벤젠티올(0.20 g, 1.2 mmol)에 가한 후, 25℃에서 5 분 동안 교반하였다. 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드(0.20 g, 1.2 mmol)의 톨루엔 용액(2.0 mL)을 반응액에 가한 후, 25℃에서 12 시간 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 4-[(4-에틸페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드(0.25 g, 75%)를 얻었다.
4-[(4-에틸페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드(0.25 g, 0.86 mmol)를 에탄올 (9.9 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.40 g, 3.4 mmol)과 피페리딘(0.034 mL, 0.34 mmol)을 가한 후, 80℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과 수집하여 화합물 164(0.061 g, 19%)를 얻었다.
4-[(4-에틸페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm)1.31(t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.76(q,J = 7.5 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.81(dd, J = 8.4,1.8 Hz, 1H), 8.69(d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.97(s, 1H)
FABMS m/z 287(M)+C15H13NO3S = 287
화합물 164:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.24(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.70(q,J = 7.3 Hz, 2H), 6.92(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08(br s, 1H), 7.43(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.72(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.44(d, J = 1.8 Hz, 1H)
FABMS m/z 385(M-H)-C18H14N2O4S2= 386
실시예 185
화합물 165 및 화합물 166의 제조
실시예 156과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 184에서 얻은 화합물 164(0.052 g, 0.14 mmol), N,N-디메틸포름아미드(2.6 mL) 및 m-클로로퍼벤조산 (0.44 g, 1.3 mmol)으로부터 화합물 165(0.014 g, 26%) 및 화합물 166(0.016 g, 26%)을 얻었다.
화합물 165:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.13(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.61(q,J = 7.5 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.95(s, 1H), 8.30(dd, J = 8.4,1.6 Hz, 1H), 8.48-8.52(m, 2H), 12.87(m, 1H)
FABMS m/z 401(M-H)-C18H14N2O5S2= 402.
화합물 166:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 1.19(t, J = 7.7 Hz, 3H), 2.71(q, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.60(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.86-7.95(m, 2H), 8.03(dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 8.21(d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.90(m, 1H)
FABMS m/z 417(M-H)-C18H14N2O6S2= 418.
실시예 186
화합물 167의 제조
실시예 184와 동일한 방법을 사용하여, 3,4-디클로로벤젠티올(0.13 mL, 1.0 mmol), 2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(1.8 mL, 4.4 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(0.017 mg, 0.52 mmol) 및 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드(0.18 g, 1.0 mmol)의 톨루엔 용액(1.8 mL)으로부터 4-[(3,4-디클로로페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드 (0.29 g, 84%)를 얻었다.
4-[(3,4-디클로로페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드(0.40 g, 1.2 mmol), 에탄올 (16 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.57 g, 4.9 mmol) 및 피페리딘(0.048 mL, 0.49 mmol)으로부터 화합물 167(0.077 g, 15%)을 얻었다.
4-[(3,4-디클로로페닐)티오]-3-니트로벤즈알데히드:
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ(ppm) 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.73(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.00(s, 1H)
FABMS m/z 328(M+H)+C13H7 35Cl2NO3S = 327.
화합물 167:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm)7.11(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.85(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 8.02(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52(d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.74(br s, 1H)
FABMS m/z 425(M-H)-C16H8 35Cl2N2O4S2= 426.
실시예 187
화합물 168의 제조
실시예 156과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 186에서 얻은 화합물 167(0.031 g, 0.073 mmol), N,N-디메틸포름아미드(1.6 mL) 및 m-클로로퍼벤조산 (0.035 g, 0.10 mmol)으로부터 화합물 168(0.017 g, 54%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ(ppm) 7.69(m, 1H), 7.78(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00(s, 2H), 8.28(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48(d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.53(s, 1H), 12.84(br s, 1H)
FABMS m/z 441(M-H)-C16H8 35Cl2N2O5S2= 442.
실시예 188
화합물 169 및 화합물 170의 제조
실시예 156과 동일한 방법을 사용하여, 실시예 181에서 얻은 화합물161(0.10 g, 0.27 mmol), N,N-디메틸포름아미드(5.2 mL) 및 m-클로로퍼벤조산 (0.46 g, 4.0 mmol)으로부터 화합물 169(0.080 g, 75%) 및 화합물 170(2.5 mg, 2.3%)을 얻었다.
화합물 169: FABMS m/z 401(M-H)-C18H14N2O5S2= 402.
화합물 170: FABMS m/z 417(M-H)-C18H14N2O6S2= 418.
실시예 189
N-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤젠술폰아미드의 제조
단계 A: 일반 과정 1
벤즈알데히드로 일반 과정 1을 행하여 5-벤질리덴티아졸리딘-2,4-디온을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.75(s, 1H), 7.6-7.4(m, 5H)
MS(ESI)205. 실측치 204(M-H).
단계 B: 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)벤젠술포닐 클로라이드의 제조
얼음욕에서 냉각시킨 클로로술폰산(10 당량)으로 충전한 플라스크에 5-벤질리덴티아졸리딘-2,4-디온을 가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 후, 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응물을 얼음 위로 신중하게 주입하여 생성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜서 순수한 생성물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6): 7.72(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.51(d, 2H)
MS(ESI)303. 실측치 302(M-H).
단계 C: 술포닐화 반응
염화술포닐과 4-클로로페닐아민을 60℃에서 12 시간 동안 가열한 피리딘 중에서 함께 교반하였다. 용매를 EtOAc로 희석시키고, 10% NaHSO4수용액, 이어서 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 순수한 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 394. 실측치 393(M-H).
실시예 190
4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-N-p-톨릴-벤젠술폰아미드의 제조
실시예 189의 방법에 의해 p-톨루이딘으로부터 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-N-p-톨릴-벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 374. 실측치 373(M-H).
실시예 191
4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 189의 방법에 의해 p-아니시딘으로부터 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 390. 실측치 389(M-H).
실시예 192
4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 189의 방법에 의해 4-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 428. 실측치 427(M-H).
실시예 193
4,5-디클로로-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]프탈람산의제조
단계 A: 산성 조건 하에서 알데히드에 대한 2,4-티아졸리딘디온(TZD)의 커플링
3-니트로벤즈알데히드, TZD(1. 25 당량), NaOAc(2 당량) 및 무수아세트산(1 당량)을 아세트산에 용해시키고, 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 침전물을 수집하여 세척한 다음, 공기 건조시켜서 순수한 생성물을 얻었다. 여액을 물에 주입하여 생성된 침전물을 여과하여 추가 수득량의 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 250. 실측치 249(M-H).
단계 B: 니트로기의 환원
5-(3-니트로벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 대용량의 아세트산에 용해시켰다. 소량의 메탄올을 필요에 따라서 가하여 출발 물질을 완전히 용해시켰다. 용액을 서서히 가온하여 철 분말(5 당량)을 가하였다. 4 시간 후, 혼합물을 여과하여 철을 제거한 후, 등부피의 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 공축하여 갈색 고형분을 얻었다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 불순물을 여과 제거하였다. 여액을 농축하고, 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 여과 수집하여 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 220. 실측치 219(M-H).
단계 C: 무수물과의 축합 반응
5-(3-아미노벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 THF에 용해시키고, 4,5-디클로로프탈산 무수물과 촉매량의 DMAP의 용액으로 처리하였다. 용액을 8 시간 동안 교반한 후, 여과하여 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 오일로 농축하고, 헥산으로 분쇄하여 고형분으로서 생성물을 얻었으며, 여과 수집하였다.
MS(ESI) 436. 실측치 435(M-H).
실시예 194
3,6-디클로로-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]프탈람산의 제조
실시예 193의 방법에 의해 3,6-디클로로프탈람산 무수물로부터 3,6-디클로로-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]프탈람산을 제조하였다.
MS(ESI) 436. 실측치 435(M-H).
실시예 195
4-tert-부틸-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]프탈람산의 제조
실시예 193의 방법에 의해 4-tert-부틸프탈산 무수물로부터 4-tert-부틸-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]프탈람산을 제조하고, 64:36 혼합물의 레지오이성체로서 단리하였다.
MS(ESI) 425. 실측치 423(M-2H).
실시예 196
N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-3-히드록시프탈람산의 제조
실시예 193의 방법에 의해 3-히드록시프탈산 무수물로부터 N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-3-히드록시프탈람산을 제조하여 80:20 혼합물의 레지오이성체를 얻었다.
MS(ESI) 384. 실측치 383(M-H).
실시예 197
3-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐카르바모일]피라진-2-카르복실산의 제조
실시예 193의 방법에 의해 2,3-피라진디카르복실산 무수물로부터 3-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐카르바모일]피라진-2-카르복실산을 제조하였다.
MS(ESI) 370. 실측치 369(M-H).
실시예 198
3-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐카르바모일]이소니코틴산의 제조
실시예 193의 방법에 의해 피리딘-3,4-디카르복실산 무수물로부터 3-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐카르바모일]이소니콘틴산을 제조하여 70:30 혼합물의 레지오이성체를 얻었다.
MS(ESI) 369. 실측치 368(M-H).
실시예 199
3-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐카르바모일]피리단-2-카르복실산의 제조
실시예 193의 방법에 의해 2,3-피리딘디카르복실산 무수물로부터 3-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐카르바모일]피리딘-2-카르복실산을 제조하여 이성체 혼합물로서 단리하였다.
MS(ESI) 369. 실측치 368(M-H).
실시예 200
4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]벤즈아미드의 제조
단계 A: 산 염화물과의 축합 반응
제조한 5-(3-아미노벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 피리딘에 용해시키고, 4-니트로벤조일 클로라이드와 촉매량의 DMAP로 처리하였다. 반응물을 20 분 동안 교반한 다음, 침전물을 여과 수집하였다. 고형분을 물, 포화 NaHCO3수용액 및 10% HCl 수용액으로 반복 세척하였다. 생성된 고형분을 공기 건조시켰다.
MS(ESI) 369. 실측치 368(M-H).
단계 B: 니트로기의 환원
4-니트로-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]벤즈아미드를 이소프로판올에 현탁시켰다. 물에 용해시킨 소량의 염화알루미늄을 가하고, 혼합물을 수 시간 동안 70℃로 가열하였다. 철 분말을 가하고, 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 고형분을 여과 제거하고, 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 오일로 농축하고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다.
MS(ESI) 339. 실측치 338(M-H).
단계 C: 염화술포닐과의 축합 반응
4-아미노-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]벤즈아미드를 피리딘에 용해시키고, 60℃에서 12 시간 동안 피리딘 중에서 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드로 처리하였다. 용액을 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, 10% NaHSO4, 이어서 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축하여 오일을 얻었다. 헥산으로 분쇄하여 순수한 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 513. 실측치 512(M-H).
실시예 201
N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-4-(톨루엔-4-술포닐아미노)벤즈아미드의 제조
실시예 200의 방법에 의해 p-톨루엔술포닐 클로라이드로부터 N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-4-(톨루엔-4-술포닐아미노)벤즈아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 493. 실측치 492(M-H).
실시예 202
N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-4-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)벤즈아미드의 제조
실시예 200의 방법에 의해 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드로부터 N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-4-(4-메톡시술포닐아미노)벤즈아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 509. 실측치 508(M-H).
실시예 203
N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐아미노)벤즈아미드의 제조
실시예 200의 방법에 의해 4-(트리플루오로메톡시)벤젠술포닐 클로라이드로부터 N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]-4-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐아미노)벤즈아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 563. 실측치 562(M-H).
실시예 204
4-벤젠술포닐아미노-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]벤즈아미드의 제조
실시예 200의 방법에 의하여 벤젠술포닐 클로라이드로부터 4-벤젠술포닐아미노-N-[3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페닐]벤즈아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 479. 실측치 478(M-H).
실시예 205
N-(4-클로로페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드의 제조
단계 A: 4-페녹시벤즈알데히드의 제조
탄산칼륨(1 당량), 4-플루오로벤즈알데히드 및 페놀(1.2 당량)의 현탁액을 150℃로 가열하여 2 일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨과 얼음에 주입하였다. 용액을 에테르로 추출하였다. 수집한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공 농축하여 순수한 생성물을 오렌지색 오일로서 얻었다.
단계 B: TZD와의 축합에 의한 5-(4-페녹시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온의 제조
EtOH 중의 4-페녹시벤즈알데히드, TZD(1.5 당량) 및 피페리딘(2 당량)의 용액을 70℃로 가열하고, 밤새도록 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10% HCl 수용액에 주입하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 공기 건조시켰다.
MS(ESI) 297. 실측치 296(M-H).
단계 C: 클로로술포닐화에 의한 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술포닐 클로라이드의 제조
5-(4-페녹시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온을 클로로술폰산에 용해시키고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액을 얼음에 주입하고, 침전물을 여과 수집한 후, 공기 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 395. 실측치 394(M-H).
단계 D: 4-클로로아닐린과의 축합에 의한 술폰아미드의 제조
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술포닐 클로라이드와 4-클로로아닐린(1.1 당량)의 용액을 피리딘 중에서 서서히 가온하면서 교반하였다. 그 다음, 피리딘을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 10% HCl 수용액, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 진공 농축하였다. 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 순수한 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 486. 실측치 485(M-H).
실시예 206
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-p-톨릴벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 p-톨루이딘으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-p-톨릴벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 466. 실측치 465(M-H).
실시예 207
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 4-(트리플루오로메톡시)아닐린으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 536. 실측치 535(M-H).
실시예 208
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 p-아니시딘으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-메톡시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 482. 실측치 481(M-H).
실시예 209
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-페닐벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 아닐린으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-페닐벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 452. 실측치 451(M-H).
실시예 210
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 3,4,5-트리메톡시아닐린으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 542. 실측치 541(M-H).
실시예 211
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-모르폴린-4-일페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 4-모르폴리노아닐린으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-모르폴린-4-일페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 537. 실측치 536(M-H).
실시예 212
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-이소프로필페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 4-이소프로필아닐린으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-이소프로필페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 494. 실측치 493(M-H).
실시예 213
N-(2-클로로페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 2-클로로아닐린으로부터 N-(2-클로로페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 486. 실측치 485(M-H).
실시예 214
N-(3-클로로페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 3-클로로아닐린으로부터 N-(3-클로로페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 486. 실측치 485(M-H).
실시예 215
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-히드록시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 4-아미노페놀로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(4-히드록시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 468. 실측치 467(M-H).
실시예 216
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(2-히드록시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 2-아미노페놀로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(2-히드록시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 468. 실측치 467(M-H).
실시예 217
N-(2-tert-부틸페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 2-tert-부틸아닐린으로부터 N-(2-tert-부틸페닐)-4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 508. 실측치 507(M-H).
실시예 218
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-이소프로필-N-페닐벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 N-이소프로필아닐린으로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-이소프로필-N-페닐벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 494. 실측치 493(M-H).
실시예 219
4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(3-히드록시페닐)벤젠술폰아미드의 제조
실시예 205의 방법에 의해 3-아미노페놀로부터 4-[4-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)페녹시]-N-(3-히드록시페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다.
MS(ESI) 468. 실측치 467(M-H).
실시예 220
5-[2-(3,4-디클로로벤질술파닐]피리미딘-4-일메틸]-2-티옥소티아졸리딘-4-온의 제조
단계 A: 벤질 할로겐화물과의 피리미딘 티올의 알킬화
탄산칼륨(2 당량)과 함께 DMF 중의 4-디메톡시메틸피리미딘-2-티올의 나트륨 염의 현탁액에 α-3,4-트리클로로톨루엔(1 당량)을 가하고, 이 현탁액을 2 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공 농축하였다.
단계 B: 아세탈의 탈보호
진한 HCl 중의 2-(3,4-디클로로벤질술파닐)-4-디메톡시메틸피리미딘 현탁액을 5 분 동안 환류하였다. 반응액을 냉각시키고, 물에 주입하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 중화된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축하여 생성물을 얻었다.
단계 C: 로다닌과의 축합
메탄올 중의 로다닌(1 당량), 에틸렌디아민 디아세테이트(1 당량) 및 2-(3,4-디클로로벤질술파닐)피리미딘-4-카르보알데히드를 1 시간 동안 환류 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 수집하고, 메탄올, 물, 중황산나트륨 수용액 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 고형분을 공기 건조시켰다.
단계 D: 이중 결합의 환원
톨루엔 중의 5-[2-(3,4-디클로로벤질술파닐)피리미딘-4-일메틸렌]-2-티옥소티아졸리딘-4-온 현탁액을 2,6-디메틸-1,4-디히드로-3,5-피리딘 카르복실레이트 (1.1 당량)와 활성 실리카 겔의 존재 하에서 80℃로 가열하였다. 현탁액을 여과하고, EtOAc에 재용해시킨 후, 1 N HCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피를 행하여 순수한 생성물을 얻었다.
MS(ESI) 415. 실측치 414(M-H).
실시예 221
5-[3-아미노-2-(2,4-디클로로벤조일)티에노[2,3-b]피리딘-6-일메틸렌]티아졸리딘-2,4-디온의 제조
단계 A: 6-디메톡시메틸-2-메르캅토니코티노니트릴의 알킬화 및 고리화
6-디메톡시메틸-2-메르캅토니코티노니트릴과 탄산칼륨(1.52 당량)의 혼합물을 2,4-디브로모아세토페논(3.1 당량)으로 처리하고, 밤새도록 교반하였다. 알킬화되고 고리화된 생성물을 고형분 침전물로서 단리하였다.
단계 B: 아세탈의 탈보호
TFA와 H2O의 혼합물 중의 (3-아미노-6-디메톡시메틸티에노[2,3-b]피리딘-2-일)-(2,4-디클로로페닐)메탄온 용액을 TLC가 반응이 종결되었음을 가리킬 때까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 차가운 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 부분적으로 진공 농축하고, 0℃에서 밤새도록 저장하였다. 생성된 침전물을 수집하여 순수한 황색 분말로서 생성물을 얻었다.
단계 C: TZD와의 축합
알데히드를 에탄올 중의 TZD와 피페리딘으로 3 일 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 10% HCl 수용액에 주입하였다. 여과에 의해 단리하여 황색 고형분으로서 순수한 생성물을 단리하였다.
MS(ESI) 449. 실측치 448(M-H).
실시예 222
2-클로로-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린
단계 A: 염기 조건 하에서 알데히드에 대한 2,4-티아졸리딘디온(TZD)의 커플링
2-클로로-3-퀴놀린카르복시알데히드, TZD(1.5 당량), 피페리딘(1.5 당량)을 에탄올에 용해시키고, 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올에 주입한 후, 1 N HCl을 가하여 황색 침전물을 수집하고, 에테르로 수 회 세척한 다음, 24 시간 동안 실온에서 공기 건조시켜서 순수한 생성물(수율 45%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ:12.8(br.s, 1H, NH), 8.5(s, 1H), 8.2(d, 1H), 8.0-7.8(m, 3H), 7.7(t, 1H).
MS(ESI) 290. 실측치 289(M-H). HPLC: 92% 순도.
실시예 223
2-페닐티오-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
단계 A: 2-클로로-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린과 티오펜올 (1.2 당량)을 에톡시에탄올과 혼합하고, N2하에 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르를 가하여 밝은 황색 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 수 회 세척한 후, 24 시간 동안 실온에서 공기 건조시켜서 순수한 생성물(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ(br.s, 1H, NH), 8.3(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6-7.5(m, 4H), 7.5-7.4(m, 3H).
MS(ESI) 364. 실측치 363(M-H). HPLC: 88% 순도.
실시예 224
2-(4-클로로페닐티오)-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
실시예 223의 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율-69%.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.8(br.s, 1H,NH), 8.3(s, 1H), 8.00(d, 2H), 7.9(s, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6-7.4(m, 6H).
MS(ESI) 398. 실측치 397(M-H); 399(M+H). HPLC: 92% 순도.
실시예 225
2-(3,4-디클로로페닐티오)-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
실시예 223의 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율-72%.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.8(br.s, 1H,NH), 8.34(s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 8), 7.87(d, 1H ,J = 1.6), 7.83(s, 1H), 7.71-7.53(m, 6H).
MS(ESI) 433. 실측치 431;432;433(M-H). 433;435;436(M+H), HPLC: 96% 순도.
실시예 226
2-(4-플루오로페닐티오)-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의제조
실시예 223의 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율-23%.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.6(br.s, 1H,NH), 8.3(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.7-7.4(m, 5H), 7.3(t, 2H).
MS(ESI) 382. 실측치 381(M-H). HPLC: 100% 순도.
실시예 227
2-(4-메틸페닐티오)-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
실시예 223의 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율-24%.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.8(br.s, 1H,NH), 8.3(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6-7.5(m, 2H), 7.4(d, 2H), 7.3(d, 2H), 2.1(s, 3H).
MS(ESI) 378. 실측치 377(M-H). HPLC:86% 순도.
실시예 228
2-(4-메톡시페닐티오)-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
실시예 223의 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율-35%.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.8(br.s, 1H,NH), 8.2(s, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8-7.4(m, 5H), 7.0(d, 2H), 3.8(s, 3H).
MS(ESI) 394. 실측치 393(M-H). HPLC: 98% 순도.
실시예 229
2-[4-트리플루오로메틸페닐티오]-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
실시예 223의 방법에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 수율-55%.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.8(br.s, 1H, NH), 8.3(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(s, 1H), 7.8-7.6(m, 5H), 7.5(t, 2H).
MS(ESI) 432. 실측치 431(M-H). HPLC: 100% 순도.
실시예 230
2-(4-클로로페닐술피닐)-3-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴메틸)퀴놀린의 제조
단계 A.
실시예 224에서 제조한 화합물을 CH2Cl2/CH3OH(5:1)에 용해시키고, 이 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(77% 최대 순도의 2 당량)을 가하였다. TLC 분석에서 출발 화합물의 소멸이 나타나기 전에 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 반응 종결부에서 백색 결정 생성물이 침전되었다. 생성물을 여과 수집하고, 에테르로 수 회 세척한 다음, 48 시간 동안 공기 건조시켜서 수율이 30%인 최종 생성물을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ12.8(br.s, 1H,NH), 8.5(s, 1H), 8.4(s, 1H), 8.2(d, 1H), 8.1(d, 1H), 7.9(t, 1H), 7.7(t, 1H), 7.6-7.4(m, 4H).
MS(ESI) 414. 실측치 431(M-H); 415(M+H). HPLC: 100% 순도.
참고예 1
화합물 122의 제조
실시예 5에서 얻은 화합물 5(23 mg, 0.056 mmol)를 디메틸 술폭시드(2.0 mL)와 0.04 mol/L 완충액(pH 7.2)(4.1 mL)에 용해시키고, 2-메르캅토에탄올(0.012 mL,0.17 mmol)을 가한 후, 25℃에서 40 분 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1로 전개함)에 의해 정제하여 거친 정제 생성물을 얻었다. 생성물을 제조용 HPLC[ODS 컬럼; 아세토니트릴/인산수소이나트륨-인산이수소칼륨 완충액(0.04 mol/L; pH 7.2) = 30/70으로 용출시킴]로 정제하여 화합물 122(5.7 mg, 31%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 3.26-3.39(m, 2H), 3.65-3.73(m, 2H), 5.12(m, 1H), 7.73(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 8.16-8.24(m, 2H), 12.80(m, 1H)
FABMS m/z 325(M-H)-C12H10N2O5S2= 326
참고예 2
화합물 123의 제조
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(48 mg, 0.28 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.4 mL)에 용해시키고, 디-n-프로필아민(0.15 mL, 1.1 mmol)과 탄산칼륨(0.16 g, 1.1 mmol)을 가한 후, 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름으로 용출시킴)에 의해 정제하여 2-(N,N-디-n-프로필아미노)-5-니트로벤즈알데히드(49 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 0.89(t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.66(tq, J = 7.6, 7.6 Hz, 4H), 3.38(m, 4H), 7.03(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 9.1, 2.7Hz, 1H), 8.60(d, J = 3.0 Hz, 1H), 10.01(s, 1H)
FABMS m/z 251(M+H)+C13H18O3S2= 250
2-(N,N-디-n-프로필아미노)-5-니트로벤즈알데히드(46 mg, 0.18 mmol)를 에탄올(1.8 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(86 mg, 0.74 mmol)과 피페리딘 (0.0073 mL, 0.073 mmol)을 가한 후, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 10/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 123(53 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 0.81(t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.48-1.61(m, 4H), 3.21(t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.24(d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 8.13(m, 1H), 8.20(m, 1H), 12.63(br s, 1H)
FABMS m/z 348(M-H)-C16H19O4N3S2= 349
참고예 3
화합물 124의 제조
2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.11 g, 0.63 mmol)를 에탄올(4.2 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.29 mg, 2.5 mmol)과 피페리딘(0.025 mL, 0.25 mmol)을 가한 후, 80℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 잔류물을 박층 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴 = 10/1로 전개함)에 의해 정제하여 화합물 124(24 mg, 12%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 1.57-1.72(m, 6H), 3.08-3.14(m, 4H), 7.26(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 8.20(m, 1H), 8.21(s, 1H), 12.66(m, 1H)
FABMS m/z 332(M-H)-C15H15N3O4S = 333
참고예 4
화합물 125의 제조
시중 구입한 2-모르폴리노-5-니트로벤즈알데히드(0.11 g, 0.44 mmol)(메이브리지, 카탈로그 번호: RHO1290)를 에탄올(4.2 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.21 g, 1.8 mmol)과 피페리딘(0.018 mL, 0.18 mmol)을 가한 후, 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 25℃로 냉각시키고, 침전된 결정을 여과 수집하여 화합물 125(0.12 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 3.10-3.16(m, 4H), 3.73-3.80(m, 4H), 7.30(m, 1H), 7.67(br s, 1H), 8.221-8.28(m, 2H), 12.65(m, 1H)
FABMS m/z 334(M-H)-C14H13N3O5S = 335
참고예 5
화합물 126의 제조
참고예 4와 동일한 방법을 사용하여, 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드(71 mg, 0.47 mmol), 에탄올(2.8 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.22 g, 1.9 mmol) 및 피페리딘(0.019 mL, 0.19 mmol)으로부터 화합물 126(85 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 3.82(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.53(dd, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 10.39(s, 1H), 1.2.38(br s, 1H)
FABMS m/z 250(M-H)-C11H9NO4S = 251
참고예 6
화합물 127의 제조
참고예 3와 동일한 방법을 사용하여, 2-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(73 mg, 0.38 mmol), 에탄올(2.9 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.18 g, 1.5 mmol) 및 피페리딘(0.015 mL, 0.15 mmol)으로부터 화합물 127(53 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.53-7.68(m, 4H), 7.80(s, 1H)
FABMS m/z 288(M-H)-C11H6 19NO3S = 289
참고예 7
화합물 128의 제조
참고예 4와 동일한 방법을 사용하여, 10-[(4-클로로페닐)티오]안트라센-9-카르복시알데히드(0.13 g, 0.38 mmol), 에탄올(5.4 mL), 2,4-티아졸리딘디온(0.18 g, 1.5 mmol) 및 피페리딘(0.015 mL, 0.15 mmol)으로부터 화합물 128(34 mg, 20%)을얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 6.92(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.77(m, 4H), 8.18(d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.65(s, 1H), 8.78(d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.68(m, 1H)
FABMS m/z 446(M-H)-C24H14 35C1NO2S2= 447
참고예 8
화합물 171의 제조
2.5 mol/L 수산화나트륨 수용액(2.1 mL, 5.2 mmol)과 브롬화테트라부틸암모늄(0.020 g, 0.061 mmol)을 2-나프탈렌티올(0.20 g, 1.2 mmol)에 가한 후, 25℃에서 15 분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드(0.21 g, 1.2 mmol)의 톨루엔(2.1 mL) 용액을 반응액에 가한 후, 110℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행하여 2-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]나프탈렌을 얻었다. 2-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]나프탈렌(0.30 g, 0.98 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 2,4-티아졸리딘디온(0.46 g, 3.9 mmol), 피페리딘(0.039 mL, 0.39 mmol), 아세트산(0.022 mL, 0.039 mmol) 및 분자체 4A (1.5 g)를 가한 후, 110℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 후 처리를 행한 후, 생성물을 에탄올을 사용하여 분쇄하여 화합물 171(0.13 g, 33%)을 얻었다.
2-[(2-포르밀-4-니트로페닐)티오]나프탈렌:
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 6.99(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 8.4,1.7 Hz, 1H), 7.56-7.68(m, 2H), 7.85-7.98(m, 3H), 8.05(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.68(d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.33(s, 1H)
FABMS m/z 310(M-H)-C17H11NO3S = 309
화합물 171:
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57(br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 8.08(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.28(br s, 2H), 12.82(m, 1H).
FABMS m/z 407(M-H)+C20H12N2O4S2= 464
실시예 231
친화 순수 추출물의 제조
텔로머라제 저해제를 스크리닝하는 데 사용되는 추출물을 텔로머라제의 단백질 촉매 서브유니트(hTERT)를 과발현하는 293 개의 세포로부터 통상적으로 제조하였다. 이들 세포는 293 모세포 보다 2 내지 5 배 더 텔로머라제 활성을 갖는 것으로 나타났다. 패킹한 세포(약 100 리터의 배양물로부터 수거함) 200 ㎖를 등부피의 열장 완충액(10 mM 헤페스 pH7.9, 1 mM MgCl2, 1 mM DTT, 20 mM KCl, 1 mM PMSF)에 재현탁하고, 다운스 호모게나이저를 사용하여 용해하였다. 글리세롤 농도를 10%로조절하고, NaCl을 서서히 가하여 최종 농도가 0.3 M이 되게 하였다. 용해된 세포를 30 분 동안 교반한 다음, 100,000 x g에서 1 시간 동안 펠릿화하였다. 고형 황산암모늄을 포화도가 42%에 이를 때까지 S100 상청액에 가하였다. 이 물질을 원심 분리하고, 펠릿을 원래의 부피의 5분의 1에 재현탁시켰으며, 50 mM NaCl을 함유하는 완충액 "A"로 투석하였다. 투석 후, 추출물을 30 분 동안 25,000 x g에서 원심 분리하였다. 친화 크로마토그래피를 행하기 전에 트리톤 X-100(0.5%), KCl(0.3 M) 및 tRNA(50 ㎍/㎖)를 가하였다. 친화 올리고(5' 비오틴TEG-비오틴TEG-비오틴TEG-GTA GAC CTG TTA CCA guu agg guu ag 3'; 하부 케이스는 2' O-메틸 리보뉴클레티드를 나타내며, 상부 케이스는 데옥시뉴클레오티드를 나타낸다)를 추출물(10 ㎖ 추출물 당 1 nmol)에 가하였다. 30℃에서 10 분 배양한 후, 뉴트라비딘 비드[피어스 (Pierce); 50% 현탁액 250 ㎕]를 가하고, 혼합물을 4℃에서 밤새도록 회전시켰다. 비드를 펠릿화하고, 0.3 M KCl을 함유하는 완충액 'B'로 3 회, 0.6 M KCl을 함유하는 완충액 'B'로 2 회 및 0.3 M KCl을 함유하는 완충액 'B'로 2 회 더 세척하였다. 텔로머라제를 0.3 M KCl, 0.15% 트리톤 X-100 및 2.5 몰 과량의 치환 올리고(패킹된 뉴트라비딘 비드 125 ㎕ 당 0.5 ㎖의 5'-CTA ACC CTA ACT GGT AAC AGG TCT AC-3')를 함유하는 완충액 'B'로 30 분 동안 실온에서 용출시켰다. 두번째 용출을 실행하여 첫번째 용출로 푸울하였다. 보통, 정제된 추출물은 특이 활성이 10 fmol 합체된 뉴클레오시드/분/㎕ 추출물, 또는 200 뉴클레오시드/분/mg 총 단백질이었다.
완충액 'A' 완충액 'B'
20 mM 헤페스 pH 7.9 20 mM 헤페스 pH 7.9
1 mM MgCl2 1 mM EDTA
1 mM DTT 1 mM DTT
1 mM EGTA 10% 글리세롤
10% 글리세롤 0.5 트리톤
실시예 232
텔로머라제 특이 활성 분석
세 번의 별도의 100 ㎕ 텔로머라제 분석을 다음 완충액으로 행한다: 50 mM 트리스 아세테이트, pH 8.2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 100 mM 아세트산칼륨, 500 μM dATP, 500 μM TTP, 10 μM32P-dGTP(25 Ci/mmol) 및 a00 nM d(TTAGGG)3. 개개의 반응물에 2.5, 5 또는 10 ㎕의 친화-정제된 텔로머라제(실시예 231)를 가하고, 반응물을 37℃에서 배양한다. 45 분 및 90 분 째에 40 ㎕ 분액을 각각의 반응물에서 제거하여 160 ㎕의 스톱(Stop) 완충액(100 mM NaCl, 10 mM 피로인산나트륨, 0.2% SDS, 2 mM EDTA, 100 ㎍/㎖ tRNA)에 가한다. 10 ㎕ 트리클로로아세트산(TCA)(100%)을 가하고, 샘플을 얼음 상에서 30 분 동안 배양한다. 샘플을 15 분 동안 미세 원심 분리(12,000 x g 힘)에 의해 펠릿화한다. 펠릿을 1 ㎖ 95% 에탄올로 세척하고, 5 분 동안 미세 원심 분리(12,000 x g 힘)에 의해 다시 펠릿화한다. 펠릿을 50 ㎕ dH2O에 재현탁시키고, 5% TCA와 10 mM 피로인산나트륨의 빙냉 용액 2.5 ㎖를 함유하는 12 x 75 유리 시험관으로 옮긴다. 샘플을 얼음 상에서 30 분 동안 배양한다. 샘플을 진공 여과 매니폴드 상에서 2.5 cm 습식 (dH2O) GFC 멤브레인(S&S)을 통과시켜 여과한다. 필터를 진공 하에 5 ㎖ 빙냉 1% TCA로 3 회 세척하고, 5 ㎖ 95% 에탄올로 1 회 세척한다. 필터를 건조시키고, 신틸레이션액을 사용하여 신틸레이션 계수기로 계수한다. 합체된 뉴클레오티드의 fmol을 방사선 트레이서의 특이 활성으로부터 결정한다. 추출물의 활성은 합체된 dNTP를 기준으로 산출하고 fmol dNTP/분/㎕ 추출물로서 표시한다.
실시예 233
텔로머라제 활성 분석
Bio-Tel 플래쉬플레이트 분석
이 분석은 비오틴화된 텔로머라제 기질 프라이머에 대한 TTAGGG 텔로머 반복부의 첨가, 즉 텔로머로 촉매화된 반응을 측정함으로써 텔로머라제 활성의 검출 및/또는 측정을 제공한다. 비오틴화 생성물을 스트렙타비딘 코팅된 마이크로타이터 플레이트에 포획한다. 후술하는 바와 같이, [33P]로 표지화된 3.5 텔로머 반복부에 상보적인 올리고뉴클레오티드 프로브를 텔로머라제 생성물을 측정하는 데 사용한다. 비결합된 프로브를 세척하여 제거하고, 포획된 텔로머라제 생성물에 어닐링된 프로브의 양을 신틸레이션 계수에 의해 결정한다.
방법:
1. 화합물을 농축 스톡으로서 저장하고, 100% 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시킨다.
2. 테스트하기 위해, 화합물을 50% DMSO 중의 15X 작업 스톡으로 희석하고, 2 ㎕를 96 웰 마이크로타이터 디쉬 중 두 개의 웰에 분산시킨다(2 벌로 분석함).
3. 텔로머라제 추출물을 텔로머라제 희석 완충액 중에서 0.04 내지 0.09 fmol 합체 dNTP/분/㎕의 특이 활성으로 희석하고, 18 ㎕를 각각의 샘플 웰에 가하여 30 분 동안 실온에서 화합물로 사전 배양한다.
4. 텔로머라제 반응은 텔로머라제 추출물과 화합물을 함유하는 웰에 10 ㎕ 마스터 믹스를 첨가함으로써 개시한다. 플레이트를 밀봉하고, 37℃에서 90 분 동안 배양한다.
5. 10 ㎕ HCS를 첨가하여 반응을 중지시킨다.
6. 반응 혼합물 25 ㎕를 96 웰 스트렙타비딘 코팅된 플레쉬플레이트(NEN)로 옮기고, 2 시간 동안 실온에서 약한 진동으로 배양한다.
7. 웰을 배양없이 180 ㎕ 2X SSC로 3 회 세척한다.
8. 비오틴화된 텔로머라제 생성물에 어닐링된 프로부의 계수를 신틸레이션 계수기로 검출한다.
완충액:
텔로머라제 희석 완충액
50 mM 트리스 아세테이트, pH 8.2
1 mM DTT
1 mM EGTA
1 mM MgCl2
830 nM BSA
마스터 믹스(MM)
50 mM 트리스 아세테이트, pH 8.2
1 mM DTT
1 mM EGTA
1 mM MgCl2
150 mM 아세트산칼륨
10 μM dATP
20 μM dGTP
120 μM dTTP
100 nM 비오틴화 프라이머(5'-비오틴-AATCCGTCGAGCAGAGTT-3')
5.4 nM 표지된 프로브[5'-CCCTAACCCTAACCCTAACCC-(33P)A1-50-3']; 특이 활성 대략 109cpm/㎍ 이상
하이브리드화 포획 용액(HCS)
12X SSC(1X = 150 mM NaCl/30 mM 시트르산삼나트륨)
40 mM EDTA
40 mM 트리스 HCl, pH 7.0
전술한 분석을 사용하여, 실시예 1 내지 29의 화합물는 텔로머라제 IC50값이 100 μM 이하인 것으로 나타났다.
실시예 234
항종양 활성
생체외 연구
a. 종양 세포 내 텔로머라제 길이의 감소
종양 세포주, 예를 들면 난소 종양 세포주 OVCAR-5 및 SK-OV-3과 콘트롤로서 사용되는 정상 사람 세포(예를 들면, 정상 사람 BJ 세포)의 콜로니를 표준 방법 및 표준 물질을 사용하여 제조한다. 한 테스트에서는, 각각의 디쉬에 약 106세포로 15 센티미터 디쉬를 시딩(seeding)하여 콜로니를 제조한다. 디쉬를 배양하여 세포 콜리니가 약 80% 전면 성장률로 성장하도록 한 후, 각각의 콜로니를 두 군으로 분리한다. 한 군은 분할에 따른 플레이팅 후 약 4 내지 8 시간 동안 소정의 농도(예를 들면, 약 5 μM 내지 약 20 μM)로 본 발명의 화합물의 아급성 투여량에 노출시키고, 다른 군은 콘트롤(예를 들면, DMSO)에 노출시킨다.
그 다음, 각각의 군을 계속 나누고, 그 군들을 다시 고르게 분할한다(거의 전면 성장). 동일한 수의 세포를 계속된 성장을 위해 시딩한다. 화합물 또는 콘트롤을 초기에 전달된 동일한 농도로 샘플에 4 일마다 첨가한다. 남아있는 세포를 텔로머 길이에 대해 분석한다. 미처리 세포를 거의 전면 성장으로 배양했을 때, 샘플을 전술한 바와 같이 다시 분할한다. 세포 배가 및 분할의 이 순서는 약 20 내지 25 배가 동안 계속한다. 따라서, 세포 배가의 작용으로서 텔로머라제 길이를 측정할 수 있다.
텔로머라제 길이는 사람 텔로머라제의 반복성 T2AG3서열 이외의 서열에 특이적인 제한 효소를 사용하여 세포의 DNA를 분해함으로서 결정한다(TRF 분석). 분해된 DNA는 겔 전기 영동의 표준 기술을 사용하여 크기별로 분리하여 고분자량 DNA(대략 2 Kb 내지 15 Kb)의 도포 표본으로서 겔 상에서, 텔로머 DNA 프로브로 탐침한 후 출현한 텔로머 반복부의 길이를 측정한다.
텔로머 길이 분석의 결과로, 본 발명의 화합물은 진행성 세포 배가의 작용으로서 콘트롤 세포에 대한 텔로머 길이 감소율에 아무 영향을 주지 않음을 나타낸다고 예상된다. 그러나, 종양 세포주에 대해서는, 텔로머 길이의 측정 가능한 감소가 본 발명의 화합물에 노출된 종양 세포에 대해서 검출되는 것으로 예상된다. 콘트롤에 노출된 종양 세포는 한결같은 텔로머 길이를 유지하는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 세포 내 세포 분할의 작용으로서 텔로머 길이의 정상적인 손실을 회복시키는 것으로 예상된다.
다른 실험에서, 전술한 프로토콜을 사용하여 약 1 μM 내지 약 20 μM의 농도로 본 발명의 화합물과 콘트롤로 HEK-293 세포를 배양한다. 세포는 본 발명의 테스트 화합물의 투여 후 수 주일 내에 분리(즉, 세포 기능의 휴지)될 것이다. 또한, 표준 방법론을 사용하는 세포의 TRF 분석은 본 발명의 테스트 화합물이 텔로머 길이를 감소시키는 데 효과적이라는 것을 보여준다. 전술한 HEK-293 세포 외에도, 이 분석은 다른 텔로머라제 양성 세포주, 예를 들면 HeLa 세포로 실행할 수 있다.
b. 특이성
표준 기술을 사용하여, 본 발명의 화합물을 텔로머라제와, 텔로머라제에 관련된 핵산 결합 또는 변성 활성을 가진 몇가지 효소에 대한 활성(IC50)에 관하여 스크리닝한다. 스크리닝하고자 하는 효소로는 텔로머라제, DNA 폴리머라제 I, HeLa RNA 폴리머라제 II, T3 RNA 폴리머라제, MMLV 역전사효소, 토포이소머라제 I, 토포이소머라제 II, 말단 트랜스퍼라제 및 단일 가닥 DNA 결합 단백질(SSB)이 있다. 텔로머라제에 대한 본 발명의 화합물의 특이성은 텔로머라제에 관한 화합물의 IC50을 스크리닝하고자 하는 각각의 효소에 대한 화합물의 IC50값과 비교함으로써 결정한다. 텔로머라제에 관한 화합물의 IC50가 스크리닝하고자 하는 각각의 효소에 대한 화합물의 IC50값보다 더 낮다면, 그 화합물은 텔로머라제에 대한 고 특이성을 갖는 것으로 결정한다.
대안으로, 화합물의 텔로머라제 저해 활성을 공지의 방법(미국 특허 제5,760,062호)에 따라서 측정하였다. 즉, 각 제제의 디메틸술폭시드(DMSO) 용액을 HEK293 세포의 핵 추출물로부터의 부분 정제된 텔로머라제와 혼합하고, 기질로서 사용하고자 하는 올리고데옥시뉴클레오티드와 데옥시뉴클레오티드 트리포스페이트의 존재 하에 배양하였다. 얻어진 반응 생성물(텔로머 서열을 가진 DNA)을 멤브레인에 흡착시키고, 텔로머라제 서열에 상보적인 서열을 가진 표지된 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여 하이브리드화를 실행하였다. 저해율은 제제의 존재 하의 멤브레인 상의 표지의 시그널 대 제제의 부재 하의 표지의 시그널(콘트롤)의 비율을 기준으로 산출하였다. 또한, 콘트롤을 기준으로 효소 활성의 50%를 저해하는 각 제제의 농도를 IC50으로서 사용하였다. 선택된 화합물의 저해 활성의 측정 결과는 표 7에 나타낸다.
시험관내 텔로머라제 저해 활성
화합물 IC50(μM)
1 21
4 30
5 23
9 8.3
12 5.8
13 5.9
14 4.0
16 26
17 10
18 11
19 70
20 9.0
21 4.3
23 14
24 5.3
25 4.2
26 4.2
31 15
32 21
33 5.5
35 3.9
36 5.1
37 6.0
43 2.6
44 1.9
47 4.1
48 1.6
49 4.4
53 0.77
54 7.4
55 5.3
56 7.9
57 5.4
58 (56%)
59 2.1
60 4.5
61 0.33
62 7.8
63 6.5
64 9.7
65 6.2
66 3.7
67 1.0
68 2.7
69 0.48
70 4.8
71 2.7
72 4.3
73 7.0
74 3.7
76 3.9
78 5.5
79 3.5
80 5.5
82 (51%)
83 (58%)
84 3.9
86 8.0
87 6.9
89 (56%)
90 3.7
91 (61%)
92 5.6
93 (55%)
94 7.8
96 (62%)
97 5.6
99 6.9
100 4.4
101 (62%)
104 (61%)
106 4.5
108 6.2
110 (53%)
113 (68%)
115 2.7
120 9.3
121 4.0
122 7.7
123 6.9
124 (54%)
125 1.6
126 1.3
127 5.7
128 2.6
129 8.1
132 2.6
133 9.1
134 (59%)
135 4.5
137 5.5
138 4.3
139 4.4
141 (64%)
143 (62%)
153 (53%)
171 7.2
트로글리타존 16
피오글리타존 83
덧붙여 말하면, 생체외 텔로머라제 활성의 잔류 활성은 10 ㎛ 농도의 화합물 존재 하에서 나타난다.
c. 세포 독성
세포 독성에 대한 XTT 분석은 HeLa 세포를 사용하여 실행한다. 이 분석에서 사용되는 세포주를 약 1 μM 내지 약 1,000 μM 범위의 농도에서 72 시간 동안 본 발명의 화합물에 노출시킨다. 이 기간 동안, 샘플의 광학 밀도(OD)는 540 나노미터(nm)의 광선에 대해 측정한다. 약 5 μM 미만의 농도에서는 유의적인 세포 독성 효과가 관찰되지 않는 것으로 예상된다. 정상 사람 BJ 세포와 같은 콘트롤 세포주 이외에도 난소 종양 세포주 OVCAR-5 및 SK-OV-3와 같은 다른 종양 세포주도 세포 독성을 결정하는 데 사용할 수 있다는 것은 이해할 것이다. 다른 세포 독성 분석, 예를 들면 MTT 분석[베리지(Berridge) 등, 1996, Biochemica 4:14-19 참조] 및 알라마블루(alamarBlueTM) 분석(미국 특허 제5,501,959호)도 사용할 수 있다.
어떤 화합물은 약 5 μM 이상의 농도(즉, 10 μM 내지 20 μM 농도 또는 그 이상)에서 G2 억제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 어떤 텔로머라제 저해 효과를 관찰하기 위해서는 화합물을 세포 독성치 이하의 농도로 투여해야 한다. 그럼에도 불구하고, 많은 암 화학 요법의 효능이 그 세포 독성 효과로부터 유도되기 때문에, 본 발명의 화합물을 화학 요법 효과가 관찰되는 투여량으로 투여한다는 것은 본 발명의 범주 내에 있다.
생체내 연구
표준 기술과 표준 물질을 사용하여 OVCAR-5 종양 세포를 무모 마우스에 이식한 사람 종양 이종 이식 모델을 구성할 수 있다. 이 마우스를 두 가지 군으로 나눈다. 한 군은 본 발명의 화합물로 복강내 처치한다. 다른 군은 DMSO 또는 에탄올과 에멀포르(오일)의 혼합물과 인산 완충 용액(PBS)를 포함하는 콘트롤로 처치한다. 각 군의 마우스에 대한 평균 종양 질량은 표준 방법과 표준 물질을 사용하여 이종 이식한 후, 주기적으로 측정한다.
본 발명의 화합물로 처치한 군에서, 평균 종양 질량은 초기 처치 후 한 동안 증가하다가 안정화되어 감소하기 시작하는 것으로 예상된다. 콘트롤 군의 종양 질량은 연구 기간에 걸쳐서 증가하는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 성장 속도를 크게 줄이고, 결국에는 종양 크기를 감소시키고, 종양을 제거하게 된다.
다른 실험에서, 각각의 제제를 3 일 동안 사람 신장암 세포주 ACHN과 접촉시킨 후, 세포 추출물을 공지의 방법(미국 특허 제5,629,154호)에 의해 제조하여 효소 활성을 측정한다. 즉, 세포 추출물은 0.5% CHAPS를 함유하는 완충액을 사용하여 제조하였다. 이 추출물을 사용하여, TRAP(텔로머 반복부 증폭 프로토콜) 분석을 시험관내에서 실행하였다(TRAPEZE TMELISA 텔로머라제 검출 키트, 인터젠사 제품). 제제 처리 세포로부터의 추출물의 효소 활성 대 제제 미처리 세포로부터의 추출물의 효소 활성의 비율(%)을 산출하였다. 결과는 표 8에 나타낸다.
생체내 텔로머라제 저해 활성
화합물 농도(μM) 잔류 효소 활성(%)
1 30 11
3 100 0
4 10 16
5 10 16
11 100 50
12 100 26
14 100 47
16 100 0
21 30 35
22 100 33
37 30 39
38 30 36
54 30 50
56 30 26
57 30 24
66 30 0
68 10 18
69 10 16
78 10 25
82 3 23
83 10 32
86 10 44
89 30 2
92 30 41
97 30 41
113 30 37
120 10 40
133 10 11
134 10 4
135 3 14
141 30 26
143 30 36
따라서, 본 발명은 텔로머라제 활성을 저해하고, 텔로머라제 활성이 유해한 효과를 갖는 질환 상태, 특히 암을 치료하는 신규한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 비악성 세포에 영향을 주는 일 없이, 불멸화를 유지하기 위해 텔로머라제 활성이 필요한 악성 세포에 대해 매우 선택적이고 효과적인 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예를 예시하고 기술하였지만, 본 발명의 사상과 범주를 이탈하지 않고 여러 가지 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

Claims (49)

  1. 2,4-디옥소티아졸리딘 골격 또는 4-옥소-2-티옥소티아졸리딘 골격을 가지며, 텔로머라제 저해 활성을 가진 화합물을 포함하는 텔로머라제 저해 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 2,4-디옥소티아졸리딘 골격을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 4-옥소-2-티옥소티아졸리딘 골격을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 2,4-디옥소티아졸리딘 골격 또는 4-옥소-2-티옥소티아졸리딘 골격을 가지며, 텔로머라제 저해 활성을 가진 화합물을 포함하는 항종양 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 2,4-디옥소티아졸리딘 골격을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 화합물은 4-옥소-2-티옥소티아졸리딘 골격을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 텔로머라제 저해 조성물:
    화학식 I
    상기 식에서, X는 산소 또는 황이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 수소 또는 저급 알킬이며,
    R2, R3및 R4는 수소, 할로, 알킬, 아릴, 히드록실, 알콕실, 아릴옥실, 아르알콕실, 시아노, 니트로, 알킬카르바미도, 아릴카르바미도, 디알킬카르바미도, 디아릴카르바미도, 알킬아릴카르바미도, 알킬티오카르바미도, 아릴티오카르바미도, 디알킬티오카르바미도, 디아릴티오카르바미도, 알킬아릴티오카르바미도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴알킬아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 카르복실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 술포, 알킬술포닐아미도, 아릴술폰아미도, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되고,
    L은 비치환 또는 치환 탄소, N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 원자를 가진 직접 결합 또는 연결기이며,
    n은 1 또는 2이다.
  8. 제7항에 있어서, X는 O인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제9항에 있어서,는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제7항에 있어서,는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제7항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제7항에 있어서, A는 아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸 및 안트릴로 구성되는 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(II)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물:
    화학식 II
    상기 식에서, X, R2, R3, R4, L 및 n은 전술한 바와 같다.
  15. 제13항에 있어서, X는 O이고, R1은 H이며, A는 안트릴이고, L은 S이며, R3는 4-할로겐이고, R4는 수소이며, n은 1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제7항에 있어서, A는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 헤테로아릴은 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 피라졸로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
    화학식 III
    상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4및 L은 전술한 바와 같다.
  19. 제7항에 있어서, R3및 R4는 할로인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제7항에 있어서, n은 1이고, R2는 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 5-(2-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(3,4-디클로로페닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로벤즈아미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(N-3,4-디클로로페닐우레이도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(N-3,4-디클로로카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바미도)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(N-3,4-디클로로페닐카르바모일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온,5-(2-(3,4-디클로로페녹시카르보닐)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페닐아세톡시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로벤조일옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(3,4-비스(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(4-(3,4-디클로로페녹시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2,5-비스(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2,4-비스(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리딘)티아졸리딘-2,4-디온, 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)-3H-피리미딘-4-온-6-일메틸리덴)로다닌, 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌, 5-(2-(3,4-디클로로벤질티오)피리미딘-4-일메틸리덴)로다닌, 5-(3-시아노-2-(3,4-디클로로벤질티오)피리딘-6-일메틸리덴)티아졸리딘-2,4-디온 및 5-(3-(3,4-디클로로벤질옥시)벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 텔로머라제 저해 조성물:
    화학식 IV
    상기 식에서, X는 O 또는 S이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이며,
    R5는 H 또는 저급 알킬이고,
    Ar은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알켄일, 헤테로아릴알켄일, 아릴알킨일 또는 헤테로아릴알킨일이다.
  23. 제22항에 있어서,는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 화학식(V)으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 텔로머라제 저해 조성물:
    화학식 V
    상기 식에서, X는 O 또는 S이고,
    W는 CH=CH, S 또는 -N=C-이며,
    R6은 H 또는 저급 알킬이고,
    R7은 OH, 할로겐, 메르캅토, 니트로, 시아노, 저급 알킬티오, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알칸오일옥시, NR11R12(식중, R11및 R12는 수소, 저급 알킬, 저급 알칸오일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되거나 R11과 R12는 치환 또는 비치환 헤테로고리를 형성한다), CO2R13(식중, R13은 수소, 저급 알킬, 아랄킬 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군 중에서 선택된다), CONR11R12, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 저급 알칸오일, 아로일, 저급 알켄일, 아릴티오 또는 저급 알킨일이며, W가 S인 경우, R7은 H일 수도 있며,
    L은 O, S, SO, SO2, OCH2, SCH2, SOCH2, SO2CH2또는 N(R10)(CH2)m(식중, R10은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴알킬이고, m은 0 또는 1이다), (CH2)N(R10)(CH2)m, 또는 CR13R14(식중, R13및 R14는 수소, 히드록시, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택된다)이고,
    A1은 하기 화학식(A1)의 시클로알킬이며:
    화학식 A1
    식중, Z1내지 Z5는 수소, 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알칸오일옥시, 메르캅토, 알킬티오, NR11R12, 니트로, 시아노, CO2R13, CONR11R12, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 할로겐 및 저급 알칸오일로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택되며, 단, W가 CH=CH인 경우, A는 피리딜일 수도 있다.
  25. 제24항에 있어서, W는 S인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제24항에 있어서, W는 CH=CH인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제24항에 있어서, L은 OCH2인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제24항에 있어서, L은 (R10)(CH2)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제24항에 있어서, L은 S인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제24항에 있어서, L은 SO인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제24항에 있어서, L은 SO2인 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제26항에 있어서, L은 SO인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제26항에 있어서, L은 SO2인 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제24항에 있어서, R7은 니트로인 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제24항에 있어서, A1은 4-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제26항에 있어서, A1은 4-메틸페닐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 텔로머라제를 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 텔로머라제 효소의 저해 방법.
  38. 텔로머라제 양성 세포를 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 텔로머라제 양성 세포 증식의 저해 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 세포는 포유류 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 세포는 사람 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 세포는 암 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 종양을 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 종양의 치료 방법.
  43. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 약학적으로 효과적인 양과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  44. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 텔로머라제 활성을 저해하는 데 사용하는 방법.
  45. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 텔로머라제 양성 세포의 증식을 저해하는 데 사용하는 방법.
  46. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 텔로머라제 활성의 저해를 위한 약제를 제조하는 데 사용하는 방법.
  47. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 세포 내 텔로머라제 활성의 저해를 위한 약제를 제조하는 데 사용하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 질환은 암인 것을 특징으로 하는 약제.
  49. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 세포 내 텔로머라제 활성의 저해를 위한 약제를 제조하는 데 사용하는 방법.
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