NO327813B1 - Pyridazinoner og triazinoner og deres anvendelse, samt farmasoytisk preparat - Google Patents

Pyridazinoner og triazinoner og deres anvendelse, samt farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO327813B1
NO327813B1 NO20031232A NO20031232A NO327813B1 NO 327813 B1 NO327813 B1 NO 327813B1 NO 20031232 A NO20031232 A NO 20031232A NO 20031232 A NO20031232 A NO 20031232A NO 327813 B1 NO327813 B1 NO 327813B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
pyridyl
dihydro
pyridazinone
phenyl
Prior art date
Application number
NO20031232A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031232L (no
NO20031232D0 (no
Inventor
Kohshi Ueno
Masataka Ueno
Koki Kawano
Koichi Ito
Satoshi Nagato
Yoshihiko Norimine
Takahisa Hanada
Hiroyuki Amino
Makoto Ogo
Shinji Hatakeyama
Anthony John Groom
Leanne Rivers
Terence Smith
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0102824A external-priority patent/GB0102824D0/en
Priority claimed from GB0102822A external-priority patent/GB0102822D0/en
Application filed by Eisai R&D Man Co Ltd filed Critical Eisai R&D Man Co Ltd
Publication of NO20031232D0 publication Critical patent/NO20031232D0/no
Publication of NO20031232L publication Critical patent/NO20031232L/no
Publication of NO327813B1 publication Critical patent/NO327813B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny forbindelse, et salt derav eller et hydrat av dem, deres anvendelse samt et farma-søytisk preparat omfattende forbindelsen eller et salt derav eller et hydrat av dem. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen pyridazinon- og triazinonforbindelser som er anvendbare som ikke-NMDA-reseptor inhibitorer, særlig som AMPA-reseptor inhibitorer.
Glutamat og aspartat er viktige aminosyrer som deltar i nervefunksjoner slik som gjenkjennelse, hukommelse, bevegelse, respirasjon, kardiovaskulær tilpasning og følelse og betegnes likeledes eksitatoriske neurotransmittere. Ved ekspresjon av deres fysiologiske aktiviteter, er en inter-aksjon med en spesifikk reseptor viktig og generelt har to typer av reseptor, en ionekanal-type og en G-protein bundet type, vært kjent. Den førstnevnte er videre klassifisert til N-metyl-D-aspartat (NMDA)-reseptor, a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazol propionsyre (AMPA)-reseptor, kainat-reseptor, osv. På den annen side, har aminosyren som en eksitatorisk neurotransmitter vært kjent til å indusere neurotoksisitet ved for eksempel unormal eksitasjon av sentrale nerver. Det er blitt fremholdt at den nevnte toksisitet er så alvorlig at den ledsages av nervecelledød som fører til forskjellige nervesykdommer. Viktige nervesykdommer som er kjent er cerebral iskemi, hodeskade, ryggmargskade, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose (ALS), Huntingtons chorea, AIDS-nerveforstyrrelse, epilepsi, neurodegenerering observert etter til-stand av hypoksi, mental lidelse, mobilitetsforstyrrelse, smerte, spastisitet, nerveforstyrrelse ved toksin i mat, forskjellige neurodegenerative sykdommer, forskjellige mentale sykdommer, kronisk smerte, migrene, cancersmerte og smerte bevirket ved diabetisk nerveforstyrrelse. Dette er alvorlige sykdommer hvor mange mekanismer med hensyn til deres inntreden osv. fremdeles ikke er oppklart og farmasøy-tiske midler som er effektive for terapi er fremdeles ikke funnet, men man mener at de er nær beslektet med usedvanlig stor frigivelse/akkumulering av eksitatoriske neurotransmittere, forandringer i ekspresjonsmønster for reseptorer osv.
Det er for eksempel blitt rapportert at glutamatkonsentrasjon i cerebrospinalfluid og plasma øker ved slag, cerebral iskemi, hodeskade og ryggmargskade (Castillo, J., Dazalos, A. og Noya, M., Lancet, 1997, 346:79-83, osv.). Der er rapportert at neuropati forekommer når glutamat, NMDA, AMPA, kainat, osv. anvendes i overdreven grad på nerveceller (Meldrum, B., Brain Res. Reviews, 18, 293, 1993). Der er rapporter om at, i Alzheimers sykdom, øker p-amyloidprotein neurotoksisiteten til glutamat og at det fremmer frigivelsen av glutamat (Arias, C, Arrieta, I. og Tapia, R., J. Neurosci. Res., 1995, 41:561-566, osv.) I forbindelse med Parkinsons sykdom, er der rapporter om at L-dopa hydroksyd aktiverer AMPA-reseptoren (Cha, J.J., et al., Neurosci. Lett., 1991, 132:55-58) og øker neurotoksisiteten (Olney, J.W., et al., 1990, 108:269-272, Rosenberg, P.A., et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1991, 88:4865-4869). Der er en annen rapport om at L-dopa fremmer dannelsen av frie radikaler som resulterer i en økning av oksidativt stress (Smith, T.S. et al., Neuroreport, 1994, 5:1009-1011). I tilfellet av Huntingtons chorea, er det rapportert at en substans som inhiberer frigivelsen av glutamat er effektiv med hensyn til å forbedre symptomene. I tilfellet av ALS, er der en rekke rapporter som viser deltagelsen av glutamat i patologien derav. Der er noen tilfeller hvor AIDS-pasienter lider av svikt i nervefunksjon med hensyn til gjenkjennelse og selv i forbindelse med en slik nervesykdom, er glutamat-deltakelse foreslått. Det er for eksempel rapportert at gp 12 0 som er et glykoprotein i en kappe av HIV-virus undertrykker opptak av glutamat ved astrocytter (Dreyer, E.B., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:2502-2507, Ushijima, H., et al., Eur. J. Neurosci., 1995, 7:1353-1359) mens en substans som inhiberer frigivelsen av glutamat undertrykker neurodegene-rasjonen ved gp 120 (Sindou, P., et al., J. Neurosci. 1994, 126:133-137, Muller, W.E.G., et al., Eur. J. Pharmacol. Molec. Pharmacol., 1992, 226:209-214, Lipton, S.A., Neurology, 1992, 42:1403-1405). Med hensyn til allergisk encefalomyelitt, er der en rapport om at, i mus hvor nevnte inflammasjon finner sted, er enzym som spalter glutamat innlemmet fra utsiden av cellene mangelfullt (Hardin-Pouzet, H. Glia., 1997, 20:79-85). Olivopontocerebellar atrofi er en sykdom som noen ganger er kombinert med Parkinsons sykdom og et antistoff mot GluR2 som er en subenhet som utgjør AMPA-reseptoren er blitt funnet (Gahring, L.C., Neurology, 1997, 48:494-500) og sammenhengen mellom olivopontocerebellar atrofi og AMPA-reseptor er foreslått. Når det gjelder en rapport om epilepsi, er det rapportert at, i mus som ikke er i stand til å konstruere GluR2 i AMPA-reseptor, øker Ca<2+ >permeabilitet til AMPA-reseptoren hvorved den er tilbøyelig til å bevirke et plutselig angrep som resulterer i død (Brusa, R., Science, 1995, 270:1677-1680). Foruten det ovennevnte, er det rapportert at NBQX (2,3-dihydroksy-6-nitro-7-sulfamoylbenz[f]kinoksalin, Sheardown, et al., Science, 247, 571, 1990) og andre inhiberende forbindelser mot AMPA-reseptorer har anti-angst og antikonvulserende virkning (J. Pharmacol. Exp. Ther., 260, 742, 1992, Pharmacol. Biochem. Behavior, 1998, 60:119-124) og der er også rapporter om forbindelsen mellom AMPA-reseptor/kainat-reseptor og urinveisforstyrrelse, narkotikamisbruk, smerte osv. (J. Pharmacol. Exp. Ther., 280, 894-904, 1997, Neuroscience Letters, 268:127-130, 1999).
Det kan forventes at substanser som viser en antagonistisk virkning overfor eksitatoriske neurotransmitter-reseptorer er anvendbare for terapi av de ovenfor angitte nervesykdommer. Anvendbarheten av substansene som har en antagonistisk virkning på ikke-NMDA-reseptorer slik som AMPA-reseptor og kainat-reseptor er nå særlig forventet. Det er for eksempel rapportert at inhibitorer av interaksjonen av glutamat med AMPA- og/eller kainat-reseptorkomplekset er anvendbare for å behandle demyeliniseringslidelser som encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, akutt demyeliniserings-polyneuropati (Guillain Barre syndrom), kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polyneuropati, multippel sklerose, Marchifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, Devic syndrom, Balo sykdom, HIV- eller HTLV-myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati, en sekundær demyeliniseringslidelse, for eksempel CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Sjogrens syndrom, sarkoidose, isolert cerebral vaskulitt, osv. som sekundære demyeliniseringslidelser, osv. i WO 00/01376. Med hensyn til forbindelsen med en inhiberende virkning på AMPA-reseptor og kainat-reseptor, er der rapporter om for eksempel de etterfølgende forbindelser. (1) Kompetitive AMPA-reseptorinhiberende forbindelser representert ved de etterfølgende formler. (2) Ikke-kompetitive AMPA-reseptorinhiberende forbindelser representert ved de etterfølgende formler. (3) Foruten det ovennevnte, er der rapporter om kompetitive AMPA-reseptorinhiberende forbindelser som har et kinoksa-lindionskjelett i WO 94/25469, WO 96/10023, US 5356902, osv., og der er rapporter om ikke-kompetitive AMPA-reseptorinhiberende forbindelser i WO 95/01357, WO 97/28135, WO 97/28163, WO 97/43276, WO 97/34878, WO 98/38173, EP 802195, DE 19643037, osv. I WO 97/17970, er der en rapport om et pyridotiazinderivat med en inhiberende virkning på neuro-cytotoksisiteten til kainat, som er basert på ikke-kompetitiv antagonisme overfor AMPA-reseptorrespons. I WO 00/27851, er der en rapport om et kondensert pyridazinonderivat som har en økt virkning på hukommelsen, som er basert på økende virkning av NMDA og inhiberende virkning på AMPA. I WO 00/47567, er der rapportert om en forbindelse som et heterodiazinonderivat som har antagonisme overfor ikke-NMDA-reseptor, som er representert ved formelen:
hvori A representerer 0, S eller NR<3> (hvori R3 er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe) , R<1> og R2 er uavhengig av hverandre og representerer hver en eventuell substituert (hetero)arylgruppe, og R4 og R<5> representerer uavhengig et hydrogen, hydroksylgruppe, halogen, cyano, nitro, lavere alkyl, (hetero)arylgruppe, osv.
I WO 99/10331, WO 99/10332 og WO 00/24719, er der rapportert om en pyridazinonforbindelse som cyklooksygenase-2 inhibitor osv., som er representert ved den etterfølgende formel, eller et salt, ester eller prodrug derav:
hvori X representerer 0, S, osv., R representerer en arylgruppe osv., og minst en av R<1>, R<2> og R<3> representerer en fenylgruppe som er substituert med en spesifikk gruppe osv., mens de to andre grupper representerer en arylgruppe osv. I Wo 99/25697, 99/44995 og WO 00/50408, er der rapportert om et pyridazinonderivat som en inhibitor av produksjon av inter-leukin-ip. I WO 00/09488, er der omtalt et pyridazinonderivat som har en inhiberende virkning på celleadhesjon. I WO 97/07104, EP 0860435, EP 0963978, WO 00/34249, US 6107250, JP-A 5-25164, DE 4423934, osv., er der også rapportert om et pyridazinonderivat med en antimikrobiell aktivitet og en herbicid virkning for anvendelse i agrokjemikalier, men sammenhengen med AMPA-reseptor/kainat-reseptor er ikke beskrevet deri og er ikke kjent. Der er også enkelte rapporter om bruk av triazinonforbindelser som agrokjemikalier, men sammenhengen derav med AMPA-reseptor/kainat-reseptor er ikke beskrevet og er ikke kjent. Sammenhengen av et pyridazin-3-on-derivat med cykliske substituentgrupper i 2-, 4- og 6-stillingene, og et 1,2,4-triazin-3-on-derivat, med AMPA-reseptor/kainat-reseptor er heller ikke kjent.
Det er ønskelig å tilveiebringe en forbindelse som utviser en utmerket inhiberende virkning på AMPA-reseptor og/eller kainat-reseptor, som er svært anvendbar som et farmasøytisk preparat som klinisk virker effektivt. Det er således et formål for den foreliggende oppfinnelse å undersøke og finne en forbindelse som inhiberer AMPA-reseptor og/eller kainat-reseptor som undertrykker neurotoksisiteten til eksitatorisk neurotransmittere og som gir en utmerket neurobeskyttende virkning som farmasøytiske midler som er anvendbare som et middel for å behandle, forebygge eller forbedre forskjellige nervesykdommer.
I denne forbindelse har de foreliggende oppfinnere gjennom-ført omfattende studier. Som et resultat har man for første gang oppnådd å syntetisere en forbindelse (forbindelse (I)) representert ved den etterfølgende formel, et salt derav eller et hydrat av disse, og man har funnet en utmerket fremgangsmåte for å fremstille forbindelsen, et salt derav eller et hydrat av disse. Videre har man overraskende funnet at den ovennevnte forbindelse (I), et salt derav eller et hydrat av disse viser en utmerket AMPA-reseptor- og/eller kainat-reseptor antagonisme, og den foreliggende oppfinnelse er basert på disse funn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en forbindelse som er representert ved formelen (I), et salt derav eller et hydrat av dem:
hvori A<1>, A<2> og A<3> er uavhengig av hverandre og representerer hver en fenylgruppe, pyridinylgruppe, N-oksypyridinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe eller naftylgruppe, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra den etterfølgende substituentgruppe Gl; med den betingelse at, i tilfellet (1) hvori Z er C; og -C(-R<2>) (-R<3>)- og -Z(-R<1>)<, som er i nabostilling til hverandre, er bundet sammen for å danne -C(-R<2>)=C< (hvori R2 er et hydrogenatom) eller (2) hvori Z er C; og hver av R<1>, R<2> og R<3 >er et hydrogenatom,
da er minst en av A<1> og A<3> en pyridinylgruppe, N-oksypyridinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe eller naftylgruppe, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra den etterfølgende substituentgruppe Gl; og
med hensyn til Z, R<1>, R<2> og R<3>, (1) når Z er N, da er R<1> et uparet elektron; og hver av R<2> og R<3> er et hydrogenatom, eller (2) når Z er C, -C(-R<2>) (-R3)- og -Z(-R<1>)<, som er i nabostilling til hverandre, er bundet sammen til å danne -C(-R<3>)=C< eller hver av R<1> og R<2> er et hydrogenatom, da er R<3> bundet til ett atom på A<3> for å danne, sammen med atomet, en dihydrokro-menylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe og/eller et halogenatom;
idet substituentgruppen Gl er gruppen som består av (1) et hydrogenatom, (2) et halogenatom, (3) en hydroksylgruppe, (4) en cyanogruppe, (5) en nitrogruppe, (6) en formylgruppe, (7) en C^i.g-alkylgruppe, (8) en C^.g-alkoksygruppe, (C-^g-alkoksygruppen kan være substituert med en pyridinylgruppe, en N,N-C^g-dialkylaminogruppe eller en hydroksylgruppe, eller de to C^.g-alkoksygruppene som er bundet til karbonatomene i nabostilling kan være bundet sammen til en metylendioksygruppe), (9) en aminogruppe, (10) en C^.g-alkyltiogruppe, (11) en C^.g-alkylsulfonylgruppe, (12) en C1_6-alkylsulfonyloksygruppe (hvori C-^g-alkyl kan være substituert med 1 til 3 halogen-atomer) og (13) en fenylgruppe.
I en utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-2):
(hvori A<1>, A2 og A<3> har de samme betydninger som henholdsvis definert ovenfor for forbindelsen med formel (I)).
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-3):
(hvori A<1>, A2 og A<3> har de samme betydninger som henholdsvis definert ovenfor for forbindelsen med formel (I)).
I en ytterligree utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-4):
(hvori A<1>, A<2> og A3 har de samme betydninger som henholdsvis definert ovenfor for forbindelsen med formel (I)).
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-5):
(hvori A<1> og A<2> har de samme betydninger som henholdsvis definert for forbindelsen med formel (I); e er et hydrogenatom eller et halogenatom; f er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og er en dobbeltbinding eller en enkeltbinding).
I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse, et salt derav eller et hydrat av dem, som er valgt fra den etterfølgende gruppen av forbindelser: 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-6E-(1)benzopyrano-[4,3-c]pyridazin-3-on,
2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3 ( 2H) -pyridazinon,
4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3[ 2H) -pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3( 2H) -pyridazinon,
4-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3( 2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl-4,5-dihydro-3 ( 2H) -pyridzinon,
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3( 2H) - pyridazinon,
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3[ 2H)-pyridazinon,
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-3 { 2H) - pyridazinon,
2-fenyl-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3( 2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3{ 2H)-pyridazinon,
2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 ( 2H) -on,
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 [ 2H) -on,
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4, 5-dihydro-1,2, 4 -triazin-3 ( 2H) -on,
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4, 5-dihydro-1,2, 4-triazin-3 ( 2H) -on,
4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 { 2H) -on,
2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 ( 2H) -on, og
2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4, 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse representert ved formel (I), et salt derav eller et hydrat av dem som en aktiv bestanddel. Det farmasøytiske preparat som angitt ovenfor, er en inhibitor av en a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (heretter betegnet som "AMPA")-reseptor og/eller en kainat-reseptor. Det er videre en AMPA-reseptor inhibitor, eller en kainat-reseptor inhibitor. Det farmasøytiske preparat kan anvendes som et middel for å behandle eller forebygge en sykdom hvor en AMPA-reseptor eller en kainat-reseptor deltar, som et middel for å behandle eller forebygge en sykdom hvor en AMPA-reseptor deltar, som et middel for å behandle eller forebygge en akutt neurodegenerativ sykdom, som et middel for å behandle eller forebygge cerebrovaskulære forbindelser i akutt stadium, hodeskade, ryggmargskade, neuropatier bevirket ved hypoksi eller neuropatier bevirket ved hypoglykemi, som et middel for å behandle eller forebygge en kronisk neurodegenerativ sykdom, som et middel for å behandle eller forebygge Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingstons chorea, amyotrofisk lateralsklerose eller spinocerebellar degenerering, som et middel for å behandle eller forebygge epilepsi, hepatisk encefalopati, perifer neuropati, Parkinsons syndrom, spastisitet, smerte, neuralgi, schizofreni, angst, narkotikamisbruk, kvalme, emese, dysuri, paropsi bevirket ved glaukom, parakusi bevirket ved antibiotika eller matforgiftning, som et middel for å behandle eller forebygge infeksiøs encefalomyelitt, cerebrovaskulær demens eller demens eller nevrose bevirket ved cerebrospinal meningitt, hvor den infeksiøse encefalomyelitt er HIV encefalomyelitt, som et middel for å behandle eller forebygge demyeliniseringssykdom, hvor demyeliseringssykdommen er encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, multippel sklerose, akutt demyeliniserings-polyneuropati, Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polyneuropati, Marcifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, neuromyelitis optica, Devic sykdom, Balo sykdom, HIV myelopati, HTLV myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati eller sekundær demyeliniseringssykdom, hvor den sekundære demyeliniseringssykdom er CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Sjogrens syndrom, sarkoidose eller isolert cerebral vaskulitt, osv.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være et farmasøytisk akseptert salt derav eller et farmakologisk akseptert hydrat derav.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen omfatter en farmakologisk aksepterbar bærer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av forbindelsen representert ved ovennevnte formel (I), et salt derav eller et hydrat av dem for å fremstille et medikament for å behandle epilepsi eller multippel sklerose hvor en AMPA-reseptor eller kaninat-reseptor er delaktig.
I det etterfølgende er betydninger av symboler, uttrykk osv. som anvendt i denne søknad beskrevet, og den foreliggende oppfinnelse er beskrevet mer detaljer.
Som "akutt neurodegenerativ sykdom" i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er f.eks. cerebrovaskulære lidelser i akutt stadium (subaraknoidalblødning, cerebralt infarkt og liknende), hodeskade, ryggmargskade og neuropatier som skyldes hypoksi eller hypoglykemi, og liknende, nevnt. Som "kronisk neurodegenerativ sykdom", er f.eks. Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingstons chorea, amyotrofisk laterelsklerose, spinocerebellar degenerering og liknende nevnt. Som "infeksiøs encefalomyelitt" er f.eks. HIV encefalomyelitt nevnt, og som "demyeliniseringssykdom" er f.eks. encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, multippel sklerose, akutt demyeliniserings-polyneuropati, Guillain-Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polyneuropati, Marchifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, neuromyelitis optica, Devic sykdom, Balo sykdom, HIV myelopati, HTLV myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati, sekundær demyeliniseringssykdom og liknende, nevnt. Som "den sekundære demyeliniseringssykdom" som nevnt over, er f.eks. CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Sjogrens syndrom, sarkoidose, isolert cerebral vaskulitt og liknende, nevnt.
For øvrig, i beskrivelsen av den foreliggende søknad, skjønt strukturformler for en forbindelse kan uttrykke en bestemt
isomer for enkelthets skyld, dekker den foreliggende oppfinnelse alle isomerer slik som geometriske isomerer som resulterer fra strukturen til forbindelsen, optiske isomerer som skyldes asymmetrisk karbon, rotamerer, stereoisomerer og tautomerer såvel som en blanding av isomerer og den foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til beskrivelsen av formlene som er angitt for enkelthets skyld, men kan være en annen isomer eller kan være en blanding. Følgelig, skjønt det er mulig at et asymmetrisk karbonatom er tilstede i et molekyl og følgelig at optisk aktiv substans og racemisk substans kan være tilstede, er den foreliggende oppfinnelse
ikke begrenset dertil men dekker hvilke som helst av dem. Videre kan krystallpolymorfisme være tilstede, men igjen er
der ingen begrensning, men en hvilken som helst ren krystall-form eller en blanding vil passe. Forbindelsen (I) eller et salt derav i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse kan være et anhydrid eller et hydrat. Spalting av forbindelse (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse in vivo kan gi en metabolitt.
"Halogenatom" som anvendt i den foreliggende beskrivelse inkluderer et fluoratom, kloratom, bromatom og jodatom, og atomet er foretrukket et fluoratom, kloratom eller bromatom.
"C^.g alkylgruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, og foretrukne eksempler derpå inkluderer rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som en metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, iso-propylgruppe, n-butylgruppe, iso-butylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, n-pentylgruppe, 1.1- dimetylpropylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, 2,2-dimetylpropylgruppe, 1-etylpropylgruppe, 2-etylpropylgruppe, n-heksylgruppe, l-metyl-2-etylpropylgruppe, l-etyl-2-metylpropylgruppe, 1,1,2-trimetylpropylgruppe, 1-propylpropyl-gruppe, 1-metylbutylgruppe, 2-metylbutylgruppe, 1,1,-dimetylbutylgruppe, 1,2-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2,3-dimetylbutylgruppe, 2-etylbutylgruppe, 2-metylpentylgruppe eller 3-metylpentylgruppe.
"C-i-6 alkoksygruppen" som anvendt i denne beskrivelse refererer til en alkoksygruppe som inneholder fra 1 til 6 karbongrupper, og foretrukne eksempler derpå inkluderer en metoksygruppe, etoksygruppe, n-propoksygruppe, iso-propoksygruppe, sec-propoksygruppe, n-butoksygruppe, iso-butoksygruppe, sec-butoksygruppe, tert-butoksygruppe, n-pentyloksygruppe, iso-pentyloksygruppe, sec-pentyloksygruppe, n-heksoksygruppe, iso-heksoksygruppe, 1,1-dimetylpropoksygruppe, 1.2- dimetylpropoksygruppe, 2,2-dimetylpropoksygruppe, 2 - etylpropoksygruppe, l-metyl-2-etylpropoksygruppe, l-etyl-2-metylpropoksygruppe, 1,1,2-trimetylpropoksygruppe, 1,1-
dimetylbutoksygruppe, 1,2-dimetylbutoksygruppe, 2,2-dimetylbutoksygruppe, 2,3-dimetylbutoksygruppe, 1, 3-dimetylbutoksygruppe, 2-etylbutoksygruppe, 1,3-dimetylbutoksygruppe, 2-metylpentoksygruppe, 3-metylpentoksygruppe, heksyloksygruppe osv.
Gruppene indikert ved A<1>, A2 og A<3> i forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen er uavhengig en fenylgruppe, pyridinylgruppe, N-oksypyridinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe eller naftylgruppe, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter som nevnt ovenfor. En mere foretrukket gruppe inkluderer dem representert ved formlene: som henholdsvis eventuelt kan ha substituenter som angitt ovenfor, og den mest foretrukne gruppe inkluderer dem representert ved formlene:
som henholdsvis eventuelt kan ha substituenter som angitt ovenfor.
Eksempler på den foretrukne gruppe i "substituenter" i gruppene indikert ved A<1>, A2 og A<3> i forbindelse (I) inkluderer en gruppe som hydroksygruppe, et halogenatom, nitrogruppe, en C^.g alkylgruppe, C^.g alkoksygruppe, Cx_g alkyltiogruppe, aminogruppe, C^.g alkylsulfonylgruppe, formylgruppe eller fenylgruppe som henholdsvis kan være substituert som angitt ovenfor.
Eksempler på den foretrukne gruppe i de ovennevnte "substituenter" for gruppene indikert ved A<1>, A<2> og A<3> inkluderer fluoratom, kloratom, bromatom, jodatom, og det mere foretrukne eksempel inkluderer fluoratom, kloratom og bromatom. Eksempler på den foretrukne gruppen i "C-^g alkylgruppe" inkluderer metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, iso-propylgruppe, n-butylgruppe, isobutylgruppe, tert-butylgruppe, n-pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, n-heksylgruppe, 1-metylpropylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, 2-etylpropylgruppe, l-metyl-2-etylpropylgruppe, l-etyl-2-metylpropylgruppe, 1,1,2-trimetylpropylgruppe, 1-metylbutylgruppe, 2-metylbutylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 2-etylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2-metylpentylgruppe, 3-metylpentylgruppe.
Foretrukne eksempler på "C1_6 alkoksygruppe" som eventuelt kan ha substituenter som angitt ovenfor inkluderer metoksygruppe, etoksygruppe, n-propoksygruppe, isopropoksygruppe, sec-propoksygruppe, n-butoksygruppe, isobutoksygruppe, sec-butoksygruppe, tert-butoksygruppe, n-butoksygruppe, isobutoksygruppe, sec-butoksygruppe, tert-butoksygruppe, n-pentoksygruppe, isopentoksygruppe, sec-pentoksygruppe, tert-butoksygruppe, n-heksoksygruppe, isoheksoksygruppe, 1,2-dimetylpropoksygruppe, 2-etylpropoksygruppe, l-metyl-2-etylpropoksygruppe, l-etyl-2-metylpropoksygruppe, 1,1,2-trimetylpropoksygruppe, 1,1-dimetylbutoksygruppe, 2,2-dimetylbutoksygruppe, 2 -etylbutoksygruppe, 1,3-dimetylbutoksygruppe, 2-metylpentoksygruppe, 3-metylpentoksygruppe, heksyloksygruppe.
Foretrukne eksempler på "C-^g alkyltiogruppe" inkluderer henholdsvis en metyltiogruppe, etyltiogruppe, n-pro-pyltiogruppe, isopropyltiogruppe, n-butyltiogruppe, isobutyl-tiogruppe, tert-butyltiogruppe, n-pentyltiogruppe, isopen-tyltiogruppe, neopentyltiogruppe, n-heksyltiogruppe.
Foretrukne eksempler på "C-^g alkylsulfonylgruppe" inkluderer henholdsvis metylsulfonylgruppe, etylsulfonylgruppe, n-propylsulfonylgruppe, isopropylsulfonylgruppe, n-butylsulfonylgruppe, tert-butylsulfonylgruppe.
Der er ingen spesiell begrensning på "et salt" i beskrivelsen av den foreliggende oppfinnelse så lenge som det danner et salt med forbindelsen ifølge oppfinnelsen og er et farmakologisk aksepterbart salt. Salt med et hydrogenhalogenid (som hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid eller hydrojodid), salt med en uorganisk syre (som sulfat, nitrat, perklorat, fosfat, karbonat eller bikarbonat), salt med en organisk karboksylsyre (som acetat, trifluoracetat, oksalat, maleat, tartrat, furmarat eller citrat), salt med en organisk sulfon-syre (som metansulfonat, trifluormetansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat eller kamfersulfonat), salt med en aminosyre (som aspartat eller glutamat), salt med et kvarternært amin, salt med et alkalimetall (som natriumsalt eller kaliumsalt) og salt med et jordalkalimetall( som magne-siumsalt eller kalsiumsalt) er foretrukket. Mere foretrukne eksempler på "det farmakologiske aksepterbare salt" er hydroklorid, oksalat osv.
Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av en kjent metode eller dennes analoge metode. Typiske fremstillingsmetoder er vist under. "Romtemperaturen" som nevnt i de etterfølgende typiske fremstillingsmetoder, referanseeksempler og eksempler refererer til fra 0 til omtrent 40°C.
Som forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved ovennevnte formel (I), kan forbindelsene representert ved de etterfølgende formler (I-l) eller (III) hvor Z er et karbonatom fremstilles ved å kondensere et ketokarboksylsyrederivat (i) eller et ketokarboksylatderivat (iii) med et substituert hydrazinderivat (ii) eller (ii)<1>, som vist i reaksjonsskjemaet :
Fremstillingsmetode l-a
Fremstillingsmetode 1-b
hvor A1, A2, A3, R<1>, R<2> og R3 har de samme betydninger som definert ovenfor, X<1>, X<2>, X3, Ala, A<2>a, A3b og B har betydninger som er innenfor oppfinnelsens ramme, og Y representerer en karboksylsyre eller en estergruppe. Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av bearbeidbarhet og omrøring. Løsningsmiddelet varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en tilstrekkelig grad, og eksempler inkluderer foretrukket etanol, toluen, xylen, eddiksyre osv. Det substituerte hydrazinderivat som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løs-
ningsmiddel, reaksjonstemperatur osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. Sett på bakgrunn av stabilitet og tilgjengelighet, er hydrazinderivatet foretrukket et hydroklorid. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbake-løp, foretrukket ved 50 til 120°C. Skjønt reaksjonstemperaturen variere avhengig av utgangsmaterialet som anvendes, reagenser osv., er den ikke spesielt begrenset. I denne reaksjon kan en sur katalysator som p-toluensulfonsyre eller kamfersulfonsyre tilsettes som et tilsetningsmiddel for å gi gode resultater slik som reduksjon i reaksjonstid, forbedring av utbytte osv.
Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er representert ved ovennevnte formel (I), kan forbindelsene (de etter-følgende formler (1-2) eller (III-l)) hvor Z er C, X<2> er en enkeltbinding og A<2> er som angitt ovenfor, fremstilles ved å innføre en substituentgruppe i 2-stillingen til et pyridazinonderivat (iv) eller (v) syntetisert ved kondenserings-reaksjon av ketokarboksylsyrederivatet (i) eller keto-karboksylatderivatet (iii) med hydrazin, som vist i reaksjonsskjemaet:
Fremstillingsmetode 2-a
Fremstillingsmetode 2-b
hvor X<1>, X<3>, A<1>, A3, A<la>, A<3b>' B, R<1>, R2 og R<3> har de samme betydninger som definert ovenfor, Y representerer en karboksylsyre eller en estergruppe, Ar representerer en eventuelt substituert aromatisk hydrokarbonring eller en aromatisk heterocyklisk gruppe som ligger innenfor oppfinnelsens ramme, og L representerer et bromatom eller et jodatom. Kondensasjonsreaksjon i denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av bearbeidbarhet og omrøring. Løsningsmiddelet varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lengde det er inert overfor reaksjonen og opp-løser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad, og eksempler inkluderer foretrukket etanol, toluen, xylen osv. De foretrukne eksempler på anvendt hydrazin inkluderer hydrazin-anhydrid, hydrazinhydrat, hydrazinhydroklorid osv., og varierer avhengig av det anvendte løsningsmiddel osv. og er ikke spesielt begrenset. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset, men reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp, foretrukket ved 40 til 120°C.
Metoden for å introdusere en substituentgruppe i 2-stillingen til pyridazinonderivatet (iv) eller (v) involverer f.eks. Ullman-reaksjon med et halogenarylderivat (Ar-L i ovennevnte reaksjonsskjema) for å innføre en arylgruppe. Reaksjonsbetingelsene er ikke spesielt begrenset, men reaksjonen gjen-nomføres typisk og foretrukket i nærvær av kopper, kopperbromid, kopperjodid, osv. med en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumacetat, natriumacetat osv. i et løs-ningsmiddel under omrøring. Løsningsmiddelet som anvendes i den ovennevnte Ullman-reaksjon varier avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en tilstrekkelig grad. De foretrukne eksempler derpå inkluderer dimetylformamid, diklorbenzen, nitrobenzen, amylalkohol osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av det anvendte utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset. Reaksjonen gjennomføres foretrukket med oppvarming med tilbakeløp. Med en slik temperatur kan reaksjonen være ferdig i løpet av kort tid og det oppnås et godt resultat.
En alternativ metode for å innføre substituentgruppen i 2-stillingen til pyridazinonderivatet (iv) eller (v) er en metode som omfatter å binde pyridazinonderivatet (iv) eller (v) til et arylborsyrederivat (Ar-B(OH)2 i ovennevnte reaksjonsskjema) i nærvær av en base med en kopperforbindelse. Som det anvendte arylborsyrederivat, er f.eks. et eventuelt substituert fenylborsyrederivat og et eventuelt substituert heterocyklisk borsyrederivat foretrukket. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, løs-ningsmiddelet som anvendes osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Foretrukne eksempler inkluderer tietylamin, pyridin, tetrametyl-etylendiiamin osv. Videre inkluderer de foretrukne eksempler på kopperforbindelsen f.eks. kopperacetat, di-^-hydroksy-bis-[N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin(kopper (II)] klorid osv. Denne bindingsreaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel, og løsningsmiddelet varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en tilstrekkelig grad. De foretrukne eksempler inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid osv. Videre kan denne reaksjon gjen-nomføres i en oksygenatmosfære eller i en luftstrøm for å gi gode resultater slik som reduksjon i reaksjonstid, forbedring av utbytte osv.
Fremstillingsmetode 3
hvor X2, X<3>, A2, A<3>, R2 og R3 har de samme betydninger som definert ovenfor, og Ar<1> representerer en eventuelt substituert aromatisk ring eller en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe som ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved den ovennevnte formel (1-3) kan fremstilles for å innføre en sub-st ituentgruppe i 4-stillingen til pyridazinonringen i pyridazinonderivatet representert ved formelen (vi). En foretrukket metode for å introdusere substituentgruppen er f.eks. en metode som tillater at en sterk base virker på (vi) for å danne et anion i 4-stillingen og reagerer dette med et aryl-aldehyd. Den sterke base som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lengde den er inert overfor reaksjonen. De foretrukne eksempler inkluderer litiumdiisopro-pylamid, litiumbistrimetylsilylamid osv. Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av bearbeidbarhet, omrøring og temperaturkon-troll. Løsningsmiddelet varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lengde det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. De foretrukne eksempler inkluderer
tetrahydrofuran, dietyleter osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsnings-middelet osv., og er ikke spesielt begrenset. Temperaturen er vanligvis 0°C eller lavere, foretrukket -78°C eller lavere, og under denne temperaturbetingelse, kan utbyttet forbedres signifikant.
Som forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved den ovennevnte formel (I), kan forbindelsen representert ved den etterfølgende formel (1-4), hvor Z er N, fremstilles ved å omdanne et a-haloketonderivat (vii) til et a-ketonderivat azid (viii), hvorpå (viii) kondenseres med et hydrazinderivat (ii) for å syntetisere et o-azidhydrazidderivat (ix), videre reduseres (ix) for å omdanne det til et a-aminohydrazidderivat (x) og deretter til en triazinonring (xi), og med innføring av en substituentgruppe i 4-stillingen i ringen, som vist i reaksjonsskjemaet:
Fremstillingsmetode 4
hvor X<1>, X2, X<3>, A<1>, A<2>, A3, R2 og R3 har de samme betydninger som definert ovenfor, L<1> representerer et halogenatom som kloratom, bromatom eller jodatom, og Ar er som angitt ovenfor.
Reagenset anvendt for azid-dannelse i azid-dannelsesreak-sjonen for å fremstille (viii) varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen. De foretrukne eksempler inkluderer natriumazid, litiumazid osv. Aziddannelsesreaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av bearbeidbarhet, omrøring, sikkerhet og liknende. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. De foretrukne eksempler inkluderer dimetylformamid, kloroform, diklormetan osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsningsmiddelet osv., men vanligvis gjennomføres reaksjonen ved romtemperatur eller lavere, foretrukket under isavkjøling, sett ut fra et sikker-hets synspunkt .
Hydrazinderivatet (ii) anvendt for fremstilling av (ix) kan være et salt, og er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen ikke inhiberes. Sett på bakgrunn av sikkerhet og tilgjengelighet, er f.eks. hydroklorid foretrukket. Løs-ningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer etanol, toluen, kloroform osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsnings-middelet osv., men reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp. Videre kan en sur katalysator som p-toluensulfonsyre eller kamfersulfonsyre tilsettes som et tilsetningsmiddel i denne reaksjon for å gi gode resultater slik som reduksjon i reaksjonstid, forbedring av utbytte osv.
Betingelsene med hensyn til å redusere azidgruppen for fremstilling av (x) er ikke spesielt begrenset så lenge betingelsene er milde, og for denne reduksjon anvendes foretrukket trifenylfosfin. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer tetrahydrofuran, kloroform, toluen osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsningsmidlet osv., men reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur eller oppvarming med tilbakeløp, foretrukket fra 60°C til 120°C.
For ringdannelse av triazinonringen for fremstilling av (xi), er det foretrukket at (x) reageres med et karbonyleringsreagens som trifosgen, 1,1<1->karbonyldiimidazol eller dietylkarbonat, foretrukket trifosgen, i nærvær av en base som trietylamin. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer tetrahydrofuran, acetonitril osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsnings-middelet osv., men reaksjonen gjennomføres vanligvis under
isavkjøling eller ved oppvarming med tilbakeløp.
I "trinnet for å innføre en substituentgruppe i 4-stillingen til trizinonderivatet (xi)" som det siste trinn for fremstilling av forbindelsen (1-4) ifølge oppfinnelsen, er en typisk metode for å innføre en arylgruppe f.eks. Ullman-reaksjon med et halogenarylderivat. Reaksjonsbetingelsene er ikke spesielt begrenset, og reaksjonen gjennomføres f.eks. i nærvær av kopper, kopperbromid, kopperjodid osv. med en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumacetat, natriumacetat osv. i systemet i et løsningsmiddel under omrøring. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer dimetylformamid, diklorbenzen, nitrobenzen, amylalkohol osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsningsmidlet osv., men reaksjonen kan vanligvis avsluttes innen kort tid ved oppvarming med tilbakeløp. En alternativ metode for å innføre en substituentgruppe i 4-stillingen til triazinonderivatet (xi) er en metode som omfatter underkaste (xi) og et arylborsyrederivat (Ar-B(OH)2 i ovennevnte reaksjonsskjema) for en bindingreaksjon i nærvær av en base med en kopperforbindelse. Arylborsyrederivatet som foretrukket anvendes er f.eks. et eventuelt substituert fenylborsyrederivat eller et eventuelt substituert heterocyklisk borsyrederivat. Basen som anvendes varierer avhengig av de andre reagenser som anvendes, det anvendte løsnings-middel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen ikke inhiberes. Foretrukne eksempler inkluderer trietylamin, pyridin, tetrametyletylendiamin osv. Kopperforbindelsen som foretrukket anvendes er f.eks. kopperacetat, di-/x-hydroksy-bis [N,N,N' ,N' -tetrametyletylendiamin) kopper (II)] klorid eller liknende. Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid osv. Videre kan denne reaksjon gjennomføres i en oksygenatmosfære eller en luftstrøm for å gi gode resultater som reduksjon av reaksjonstid, forbedring i utbytte osv. En base som natriumhydrid, tert-butoksy-kalium osv. kan ytterligere tilsettes for å forbedre utbytte.
Fremstillingsmetode 5
hvor X<1>, X2, X3, A<1>, A<2>, A<3>, R<2>, R3 og L' har de samme betydninger som definert ovenfor. Forbindelsen representert ved den ovennevnte formel (1-4) ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles i henhold til fremstillingsmetode 5 som vist i ovennevnte reaksj onsskjema.
Et mellomprodukt-a-aminoketonderivat (xiii) fremstilles således ved kondensasjonsreaksjon av et a-haloketonderivat (vii) med et aminderivat (xii). Sett ut fra bearbeidbarhet og omrøring, gjennomføres dette trinn foretrukket i et løs-ningsmiddel i nærvær av en organisk base som trietylamin, en uorganisk base som kaliumkarbonat, eller et overskudd av et aminderivat (xii). Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer etanol, aceton, tetrahydrofuran osv. Ved å tilsette kaliumjodid, natriumjodid osv., kan gode resultater som reduksjon i reaksjonstid, forbedring av utbytte osv. oppnås.
Et cc-aminohydrazidderivat (xiv) fremstilles ved kondensasjonsreaksjon av oc-aminokentonderivatet (xiii) med et hydra-sinderivat (ii). Det substituerte hydrazinderivat som anvendes kan være et salt, og er ikke spesielt begrenset så lenge reaksjonen ikke inhiberes. Sett på bakgrunn av stabilitet og tilgjengelighet, er det foretrukket et hydroklorid. Løsningsmiddelet som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert for reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer etanol, toluen, kloroform osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av typen anvendt reagens, løsnings-middel, katalysator osv., men reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp. En sur katalysator som p-toluensulfonsyre eller kamfersulfonsyre kan tilsettes som et tilsetningsmiddel for å gi gode resultater som reduksjon i reaksjonstid, forbedring av utbytte osv.
"Triazinon-ringdannelsen" som er det siste trinn (dvs. trinnet fra mellomproduktet (xiv) til (1-4) for fremstilling av forbindelsen (1-4) ifølge oppfinnelsen gjennomføres ved foretrukket å reagere (xiv) med et karbonyleringsreagens som trifosgen eller et karbonyleringsreagens som 1,1<1->karbonyl-diimidazol eller dietylkarbonat i nærvær av en base som trietylamin. Reaksjonen gjennomføres mere foretrukket ved anvendelse av trifosgen. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad.
Foretrukne eksempler inkluderer tetrahydrofuran, acetonitril osv. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsningsmidlet osv., men reaksjonen gjennomføres vanligvis under isavkjøling eller ved oppvarming med tilbake-løp .
Fremstillingsmetode 6
hvor X<1>, X2, X3, A1, A<2>, A3, R2, R3, L' og Ar har de samme betydninger som definert ovenfor, og R' representerer en C^.g alkyl- eller benzylgruppe.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert ved formel (1-4) kan også fremstilles ved kondensasjonsreaksjon av et hydrazinokarboksylat (NH2NHC02R' i reaksjonsskjemaet) med aminoketonderivatet (xiii) fremstilt i ovennevnte fremstillingsmetode 5, for å syntetisere et triazinderivat (xv), etterfulgt av innføring av en substituentgruppe i 2-stillingen av (xv).
Kondensasjonsreaksjonen av (xiii) med hydrazinkarboksylatet (NH2NHC02R<1> i reaksjonsskjemaet) gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel sett på bakgrunn av bearbeidbarhet og omrøring. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer etanol, toluen, xylen, osv. Reaksjonstemperaturen variere avhengig av reagensene, løs-ningsmiddel, katalysator osv., og er ikke spesielt begrenset, men reaksjonen gjennomføres vanligvis ved romtemperatur eller ved oppvarming med tilbakeløp, foretrukket ved 4 0 til 12 0°C.
I "trinnet med innføre en substituentgruppe i 2-stillingen til triazonderivatet (xv)" som det siste trinn for fremstilling av forbindelsen (1-4) ifølge oppfinnelsen, er en typisk metode for å innføre en arylgruppe f.eks. Ullman-reaksjon med et halogenarylderivat. Reaksjonsbetingelsene er ikke spesielt begrenset, og reaksjonen gjennomføres f.eks. i nærvær av kopper, kopperbromid, kopperjodid osv. med en base som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumacetat, natriumacetat osv. i et løsningsmiddel under omrøring. Det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i
tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer dimetylformamid, diklorbenzen, nitrobenzen, amylalkohol osv. Reak-sjons temperaturen varierer avhengig av de anvendte reagenser, løsningsmidlet osv., men reaksjonen kan vanligvis avsluttes innen kort tid ved oppvarming med tilbakeløp. En alternativ metode for å innføre substituentgruppen i 2-stillingen i triazonderivatet (xv) er en metode som omfatter å underkaste (xv) og et arylborsyrederivat (Ar-B(OH)2 i ovennevnte reaksjonsskjema) for en bindingsreaksjon i nærvær av en base med en kopperforbindelse. Foretrukne eksempler på arylborsyrederivatet som anvendes inkluderer et eventuelt substituert fenylborsyrederivat eller et eventuelt substituert heterocyklisk borsyrederivat. Basen som anvendes varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge den er inert overfor reaksjonen. Foretrukne eksempler inkluderer trietylamin, pyridin, tetrametyletylendiamin osv. Foretrukne eksempler på kopperforbindelsen som anvendes inkluderer kopperacetat, di-/i-hydroksy-bis [N,N,N'N' -tetrametyletylendiamin) kopper (II) ] - klorid, og liknende. Denne reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av et løsningsmiddel, og det anvendte løsningsmiddel varierer avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Foretrukne eksempler inkluderer diklormetan, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid osv. Videre kan denne reaksjon gjennomføres i en oksygenatmosfære
eller i en luftstrøm for å gi gode resultater som reduksjon av reaksjonstid, forbedring av utbytte osv.
Når A<1>, A<2> og/eller A<3> i forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen har en substituentgruppe, kan substituentgruppen lett omdannes ved hjelp av en kjent metode eller en analog metode. F.eks., (1) når substituentgruppen er en nitrogruppe og, skjønt der ikke er noen spesiell begrensning for metoden og for den resulterende substans, kan en metode som omfatter å endre til et aminderivat ved en reduksjonsreaksjon f.eks. eksemplifiseres. Skjønt der vanligvis ikke er noen spesiell begrensning for reduksjonsbetingelsene, er foretrukne betingelser en metode hvor jern, sink eller tinn anvendes under sure forhold, en hydrogeneringsmetode hvor palladium, rhodium, ruthenium, platina eller et kompleks derav anvendes som en katalysator. Når aminderivatet fremstilt ved nevnte reduksjonsreaksjon anvendes, er det mulig å enkelt ytterligere omdanne til en amidforbindelse, en karbamatforbindel-se, en sulfonamidforbindelse, en halogenforbindelse, en substituert aminforbindelse osv., (2) Når substituentgruppen er en alkoksygruppe, er et eksempel på å omdanne til en funksjonell gruppe fra en alkoksygruppe, en metode som omfatter å omdanne til et alkoholderivat ved hjelp av avbe-skyttelse. Alkoholderivatet som fremstilles ved nevnte metode kan lett omdannes til en esterforbindelse ved en dehydratiseringskondensasjon med karboksylsyrederivat eller ved en reaksjon med et syreklorid eller kan lett omdannes til en eterforbindelse ved en Misunobu-reaksjon eller ved en kondensasjonsreaksjon med en halogenforbindelse. (3) Når substituenten er en aldehydgruppe, er forskjellige reaksjoner kjent for å omdanne til en funksjonell gruppe fra en aldehydgruppe og, skjønt der ikke er noen spesiell begrensning for metoden derfor og substansen oppnådd ved omdanningen, er et eksempel en metode som omfatter å omdanne til et karboksylsyrederivat ved hjelp av en oksydasjonsreaksjon. Karboksyl-syrederivatet fremstilt ved nevnte metode kan lett omdannes videre til en esterforbindelse, en ketonforbindelse osv. I tillegg, ved å utgå fra nevnte karboksylsyrederivat, er det mulig å enkelt fremstille et alkoholderivat ved en reduksjonsreaksjon, et aminderivat ved en reduktiv aminerings-reaksjon, en sekundær alkoholforbindelse ved en addisjons-reaksjon med et organisk metallreagens og forskjellige alkyl-derivater ved en Wittig-reaksjon. (4) Når substituentgruppen er et halogenatom, er et eksempel på å omdanne til en funksjonell gruppe fra et halogenatom som en substituent, en metode som omfatter å omdanne til et nitrilderivat ved en substitusjonsreaksjon. Foruten det ovennevnte, er det også mulig å på enkel måte omdanne til forskjellige typer av forbindelser via f.eks. en organolitiumforbindelse, en organomagnesiumforbindelse, en organotinnforbindelse eller et organoborsyrederivat osv.
I det ovennevnte er det beskrevet typiske eksempler på metoden for fremstilling av forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen, og utgangsforbindelsen og forskjellige reagenser
for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan være i form av salter eller hydrater, som varierer avhengig av utgangsmaterialet, det anvendte løsningsmiddel osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge de er inerte overfor reaksjonen. Som en selvfølge, varierer det anvendte løsningsmiddel avhengig av utgangsmaterialet, reagenser osv., og er ikke spesielt begrenset så lenge det er inert overfor reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i tilstrekkelig grad. Når forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen oppnås i form av en fri substans, kan den omdannes til et salt ved av konvensjonell metode. Videre, kan forskjellige isomerer (f.eks. en geo-metrisk isomer, en enantiomer basert på et asymmetrisk karbon, en rotamer, en stereoisomer, en tautomer og liknende) som oppnås for forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen, renses ved hjelp av vanlige separasjonsprosedyrer, f.eks. slik som rekrystallisering, en diastereomer-saltmetode, en enzymolyse-metode, forskjellige kromatografier (f.eks. tynnskiktskro-matografi, kolonnekromatografi, gasskromatografi og liknende), og de kan separeres.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er representert i den ovennevnte formel (I), et salt derav eller et hydrat av dem kan anvendes som sådan, eller blandet med farmakologisk aksepterbare bærere som kjent per se, og omdannes til farma-søytiske preparater ved hjelp av en vanlig metode. Som de foretrukne preparatformer, kan tabletter, fortynnet pulver, fine granuler, granuler, belagte tabletter, kapsler, sirup, piller, inhalasjonspreparat, stikkpiller, injeksjoner, salver, øyesalver, øyedråper, nasalpreparater, øredråper, kataplasma, lotioner osv. foreslås. For fremstilling av de farmasøytiske preparater, er det mulig å anvende vanlig anvendte fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmiddel, smøremidler, fargestoffer, korrigens og om nødvendig stabilisatorer, emulgeringsmidler, absorpsjonsfremmende midler, surfaktanter, pH justeringsmidler, antiseptika, antioksidanter osv. og, etter bearbeiding med bestanddelene som vanlig anvendes som materialer for de farmasøytiske preparater, fremstilles disse til farmasøytiske preparater ved hjelp av en vanlig anvendt metode.
Eksempler på komponentene deri er animalsk olje og planteolje som soyabønneolje, storfetalg eller syntetisk glyserid, hydrokarbon som flytende paraffin, skvalan eller fast paraffin, esterolje som oktyldodecylmyristat eller iso-propylmyristat, høyere alkohol som cetosterarylalkohol eller behenylalkohol, silkonharpiks, silikonolje, surfaktant som polyoksyetylenfettsyreester, sorbitanfettsyreester, glycerol-fettsyreester, polyoksyetylensorbitanfettsyreester, polyoksyetylen-hydrogenert ricinusolje eller polyoksyetylen-polyoksy-propylen-blokk-kopolymer, vannoppløselig høymolekylær substans som hydroksyetylcellulose, polyakrylsyre, karboksy-vinylpolymer, polyetylenglykol, polyvinylpyrolidon eller metylcellulose, lavere alkohol som metanol eller isopropanol, flerverdig alkohol som glyserol, propylenglykol, dipropylen-glykol eller sorbitol, sakkarid som glukose eller sukrose, uorganisk pulver som en kiselsyreanhydrid, aluminiummagne-siumsilikat eller aluminiumsilikat, rent vann og liknende. Eksempler på et anvendbart fyllstoff er laktose, mais-stivelse, rent sukker, glukose, mannitol, sorbitol, krystallinsk cellulose, silisiumdioksyd osv., og eksempler på et bindemiddel er polyvinylalkohol, polyvinyleter, metylcellulose, etylcellulose, gummi-arabikum, tragakant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellu-lose, polyvinylpyrrolidon, polypropylenglykol-polyoksyetylen-blokk-kopolyraer, meglumin, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin osv., eksempler på desintegrerende middel er stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumbikarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin, pektin, karboksy-metylcellulose-kalsium osv., eksempler på et smøremiddel er magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika, hydro-genert planteolje osv., eksempler på et fargestoff er dem som det er tillatt å tilsette til farmasøytika, eksempler på korrigens er kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, pepper-mynteolje, borneol og kanelpulver, og eksempler på en antioksidant er dem som det er tillatt å tilsette til farma-søytika, som askorbinsyre, a-tokoferol og liknende, og disse anvendes henholdsvis.
For fremstilling av preparater for oral anvendelse, blir forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et farmakologisk aksepterbart salt blandet med et fyllstoff og om nødvendig videre med et bindemiddel, et desintegrerende middel, et smøremiddel, et fargestoff, en korrigens osv. og blandingen bearbeides til et fortynnet pulver, fine partikler, granuler, tabletter, belagte tabletter, kapsler, osv. ved hjelp av en vanlig anvendt metode.
Når det gjelder tabletter og belagte tabletter, er det selv-følgelig ikke noe problem at slike tabletter og granuler er sukkerbelagte, gelatinbelagte, eller passende belagt om nød-vendig.
Når det gjelder fremstilling av flytende preparater som sirup, injeksjonspreparater og øyedråper, blir et pH regulerende middel, et solubiliseringsmiddel, et isotoniserings-middel osv., og om nødvendig, et solubiliserings-hjelpestoff, en stabilisator, buffer, suspensjonsmiddel, antioksidant osv., tilsatt, og deretter omdannes dette til farmasøytiske preparater ved hjelp av en vanlig metode. Preparatet kan være i form av et frysetørket produkt, og en injeksjon kan doseres i vener, subcutis og muskler. Foretrukne eksempler på et suspensjonsmiddel inkluderer metylcellulose, polysorbate 80, hydroksyetylcellulose, gummi-arabikum, tragantpulver, natriumkarboksymetylcellulose, polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat, og liknende, og foretrukne eksempler på et oppløsnings-hjelpestoff inkluderer polyoksyetylen-herdet ricinusolje, polysorbate 80, nikotinsyreamid, polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat og liknende, og foretrukne eksempler på en stabilisator inkluderer natriumsulfid, meta-natriumsulfid, eter og liknende, og foretrukne eksempler på et preserver-ingsmiddel inkluderer metyl-p-oksybenzoat, etyl-p-oksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol, klorkresol og liknende.
Med hensyn til ekstern bruk, er det ingen spesiell begrensning når det gjelder en metode for å fremstille et farmasøytisk preparat, men en vanlig metode anvendes for fremstillingen. Således, når det gjelder et anvendt basis-materiale, kan forskjellige materialer som er vanlig anvendt for farmasøytika, kvasi-legemidler, kosmetikk osv. anvendes. Spesifikke eksempler på basismaterialet som anvendes er animalsk/planteolje, mineralolje, esterolje, vokser, høyere alkoholer, fettsyrer, silikonolje, surfaktant, fosfolipider, alkoholer, flerverdige alkoholer, vannoppløselige høymoleky-lære substanser, leiremineraler og rent vann og det er om nødvendig mulig å tilsette pH regulerende middel, antioksidant, chelatdannende middel, antiseptisk antisoppmiddel, fargestoff, parfyme osv. Det er videre om nødvendig mulig å innlemme andre komponenter slik som en komponent med en dif-ferensierings -induserende virkning, en blodstrøms-fremmende komponent, en baktericid, anti-inflammatorisk middel, celle-aktivator, vitaminer, aminosyre, fuktmiddel og keratinsolu-biliserende middel.
De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen, et salt derav eller et hydrat av disse, som en aktiv bestanddel er anvendbar for å behandle og forebygge i pattedyr (f.eks. mennesker, mus, rotter, marsvin, kaniner, hunder, hester, aper osv.), særlig for å behandle og forebygge i mennesker. Dosen av det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av graden av symptom, alder, kjønn, kroppsvekt, doseringsform, type salt, følsomhet overfor farmasøytika, spesifikk type av sykdommer osv. I mennesker vil det farmasøytiske preparat gis daglig i en porsjon eller i oppdelte porsjoner til en voksen person i en dose som vanligvis er fra omtrent 3 0 /zg til 10 g, foretrukket fra 100 /xg til 10 g mere foretrukket fra 100 /zg til 5 g for oral administrering, eller fra omtrent 3 0 /zg til 10 g for injeksjon.
I overensstemmelse med oppfinnelsen, er det mulig å tilveiebringe en ny forbindelse (I) som viser en utmerket inhiberende virkning overfor AMPA-reseptor og/eller kainat-reseptor og som er anvendbar som farmasøytisk middel. Videre kan en anvendbar fremstillingsprosess for å fremstille forbindelsen eller dens salt og et fremstillings-mellomprodukt tilveiebringes. Ifølge denne fremgangsmåte, kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppnås i høyt utbytte, og en svært sikker forbindelse kan oppnås. Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen undertrykker neurotoksisiteten til eksitatoriske neurotransmittere og er i stand til å gi en utmerket neurobeskyttende virkning som et farmasøytisk middel. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare som terapeutiske, preventive og forbedrende midler i forbindelse med forskjellige nervesykdommer og er f.eks. anvendbare som terapeutiske og preventive midler for akutte neurodegenerative sykdommer (som cerebrovaskulære lidelser i akutt stadium, subaraknoidal-blødning, hodeskade, ryggmargskade, neuropati bevirket ved hypoksi eller hypoglykemi osv.), kroniske neurodegenerative sykdommer (som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons chorea, amyotrofisk lateralsklerose eller spinocerebellar degenerering), epilepsi, hepatisk encefalopati, perifer neuropati, Parkinsons syndrom, spastisitet, smerte, nevralgi, schizofreni, angst, narkotikamisbruk, kvalme, brekning, urinveisforstyrrelse, visuell forstyrrelse som skyldes glaukom, auditiv forstyrrelse som skyldes antibiotika, matforgiftning, infeksiøs cerebrospinal meningitt (som HIV cerebrospinal meningitt), cerebrovaskulær demens, eller demens eller nervesymptomer som skyldes meningitt. Videre er forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendbar som et middel for å behandle eller forebygge demyeliniseringslidelser (som encefalitt, akutt disseminert encefalomyelitt, multippel sklerose, akutt demyeliniserings-polyneuropati, Guillain Barre syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserings-polyneuropati, Marchifava-Bignami sykdom, sentral pontin myelinolyse, neuromyelitis optica, Devic syndrom, Balo sykdom, HIV-myelopati, HTLV-myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati og en sekundær demyeliniseringslidelse (som CNS lupus erythematosus, polyarteritis nodosa, Sjogren syndrom, sarkoidose og isolert cerebral vasulitt).
Eksempler
Referanseeksempler, eksempler (ytterligere farmakologisk aksepterbare salter derav, hydrater derav, og farmasøytiske preparater eller farmasøytisk blanding inneholdende dem) og testeksempler er vist i det etterfølgende.
Referanseeksempel 1
1- (2-pyridyl)-3-(3-metoksyfenyl)-2-propen-l-on Kaliumtert-butoksyd (2,4 g) ble tilsatt til en oppløsning av 2- acetylpyridin (25 g) og 3-metoksybenzaldehyd (2 8 g) i tetrahydrofuran (150 ml), etterfulgt av omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordel mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonne (etylacetat-heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (17,2 g) som et gult faststoff.
<X>H-NMR(400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 3.87 (s, 3H), 6.96-6.99(m, 1H) ,
7.24-7.26(111, 1H) , 7 . 32 - 7 . 34 (m, 2H) , 7.50(ddd, 1H) , 7.88(dt,
1H), 7.91(d, 1H), 8.19(td, 1H), 8.28(d, 1H), 8.75(ddd, 1H).
Referanseeksempel 2
2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4-oksobutannitril
I henhold til J. Chem. Soc. (1958) 4193, ble tittelforbindelsen (16,7 g) oppnådd som en brun olje fra l-(2-pyridyl)-3-(3-metoksyfenyl)-2-propen-l-on (17,2 g). <1>H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.80(dd, 1H) , 3.82 (s, 3H) ,
4.00(dd, 1H) , 4.50(dd, 1H) , 6.86(dd, 1H) , 6.97(t, 1H) ,
7.00-7.03(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.50(ddd, 1H), 7.86(td, 1H).
8.07(td, 1H), 8.65(ddd, 1H).
Referanseeksempel 3
2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4-oksosmørsyre I henhold til J. Heterocyclic. Chem., 25, 799 (1988), ble tittelforbindelsen (12,3 g) oppnådd som et brunt faststoff fra 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4-oksobutannitril (16,7 g) ■
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3. 52-3. 58 (m, 1H) , 3.77 (dd, 1H) ,
3.79(s, 1H), 8.55(dd, 1H), 6.82(ddd, 1H), 6.85-6.89(m, 1H),
6.94(t, 1H) , 6.98(d, 1H) , 7.47(ddd, 1H) , 7.83(dt, 1H) , 8.02(d,
1H) , 8 . 67 (ddd, 1H) .
Referanseeksempel 4
Etyl 4-(2-metoksyfenyl)-2-(2-pyridyl)-4-oksobutylat
60% natriumhydrid (1,5 g) ble tilsatt til en oppløsning av etyl-2-pyridylacetat (5,5 g) i dimetylformamid (50 ml) under isavkjøling, etterfulgt av omrøring. Etter 1 time ble 2-metoksyfenylbromid (7,7 g) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time under isavkjøling og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet og fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonne (etylacetat-heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (6,6 g) som et rødaktig brunt faststoff. XH-NMR (400MHz, CDC13) ;• 6 (ppm) 1.20(t, 3H) , 3.59(dd, 1H) ,
3.88(s, 3H) , 3.95(dd, 1H), 4.11-4.20(m, 2H) , 4.51(dd, 1H) ,
6.94-7.00 (m, 2H) , 7.15-7.18(m, 1H) , 7.36(dt, 1H) , 7.43-7.47 (m,
1H) , 7.65(td, 1H) , 7.73(dd, 1H) , 8.54-8.56 (m, 1H) .
Referanseeksempel 5
4 -fenyl-2,3,4,4a-tet rahydro-5 H-(1)-benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
4-okso-4tf-2,3-dihydro-l-benzopyran-3-eddiksyre (4,00 g) syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 1 ble oppløst i etanol (60 ml), og hydrazinmonohydrat (0,68 g) ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen slik den var til romtemperatur, ble de oppnådde krystaller separert ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (1,95 g, 49%).
'H-NMR (4 00MHz, DMSO-d6); 6 (ppm) 3.65-3.84 (m, 3H) , 4.00 (dd, 1H) ,
6.91(dd, 1H), 7.04(ddd, 1H), 7.27-7.41(m, 6H), 7.90(dd, 1H),
11.18(s, 1H).
Referanseeksempel 6
3-klor-6-metoksy-5-tributyltinnpyridazin
2,5 M butyllitium (19,4 ml) ble tilsatt til en oppløsning av diisopropylamin (6,7 ml) i tetrahydrofuran (60 ml) ved -40°C i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring i 20 minutter under isavkjøling, ble en oppløsning av 3-klor-6-metoksypyridazin (5,76 g) og tributyltinnklorid (15,56 g) i tetrahydrofuran (30 ml) tilsatt dråpevis dertil ved -72°C og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt dertil og blandingen ble
ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (12,77 g) som en blekgul olje. lH-NMR (400MHz, CDC13) ; (ppm) 0.89(t, 9H) , 1.10-1.15(m, 6H) ,
1.27-1.36 (m, 6H) , 1.48-1.53 (m, 6H) , 4.06(s, 3H) , 7.38(s, 1H) .
Referanseeksempel 7
3 -klor-6-metoksy-5-fenylpyridazin
3-klor-6-metoksy-5-tributyltinpyridazin (3,20 g), brombenzen (11,57 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (428 mg) og kopper (I) jodid (70 mg) ble tilsatt til xylen (130 ml) etterfulgt av omrøring ved 12 0°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagel
kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (1,10 g) som en fargeløs olje.
'H-NMR (400MHz, CpCl3) ; 6 (ppm) 4.16 (s, 3H) , 7.40(s, 1H) ,
7.47-7.50 (m, 3H) , 7.60-7.63 (m, 2H) .
Referanseeksempel 8
6-klor-4-fenyl-3-3( 2H) -pyridazinon
En reaksjonsblanding av 3-klor-6-metoksy-5-fenylpyridazin (267 mg) og konsentrert saltsyre (2 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter konsentrering ble resten renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat) til å gi tittelforbindelsen (159 mg) som et fargeløst faststoff.
'H-NMR(400MHz, CDCI3) ; 6 (ppm) 7.38(s, 1H), 7.47-7.49 (m, 3H) ,
7.81-7.84(m, 2H) , 11.34(brs, 1H) .
Referanseeksempel 9
6-klor-2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-3( 2H) -pyridazinon
En suspensjon av 6-klor-4-fenyl-3(2tf)-pyridazinon (80 mg), 2-(2-cyanofenyl)-1,3,2-dioksaborinat (144 mg), kopper (II) acetat (35 mg) , trietylamin (107 /il) og pyridin (62 /il) i metylenklorid (5 ml) ble omrørt i 4 dager i en oksygenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vandig ammoniakk og etylacetat, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Deretter ble resten renset ved silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (83 mg) som et fargeløst faststoff.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.43 (s, 1H) , 7.46-7.50 (m, 3H) ,
7.56 (dt, 1H) , 7.68(ddd, 1H) , 7.76(ddd, 1H) , 7.81-7.84(m, 3H) .
Referanseeksempel 10
3-metoksy-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)pyridazin
2-tributylstannylpyrimidin (2,10 g) fremstilt i henhold til tetrahedron 50, 275-284 (1994), 3-klor-6-metoksy-5-fenyl-pyridazin (800 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium (208 mg) ble tilsatt til xylen (10 ml), etterfulgt av omrøring ved 12 0°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen
ble renset ved NH-silikagel kolonnekromatografi (etylacetat/ heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (403 mg) som et brunt faststoff.
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 4.28 (s, 3H) , 7.37 (t, 1H) ,
7.46-7.53 (m, 3H) , 7.73-7.76(m, 2H) , 8.52(s, 1H) , 8.94(d, 2H) .
Referanseeksempel 11
4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3( 2H)-pyridazinon
En oppløsning av 3-metoksy-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)pyridazin (1,07 g) i 5 N saltsyre (15 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter nøytralisering med en vandig 5 N natrium-hydroksydoppløsning, ble de oppnådde presipitater samlet ved filtrering og vasket med etylacetat til å gi tittelforbindelsen (609 mg) som et fargeløst faststoff.
<X>H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.38 (t, 1H) , 7.47-7.53 (m, 3H) ,
7.95-7.98 (m, 2H), 8.60(s, 1H) , 8.95(d, 2H) .
Referanseeksempel 12
2- (azidacetyl)pyridin
Acetylpyridin (2,46 g) ble oppløst i eddiksyre (4 ml), og brom (1,1 ml) ble gradvis og dråpevis tilsatt dertil under oppvarming ved 70°C. Etter avkjøling ble reaksjonsopp-løsningen oppvarmet til romtemperatur, de oppnådde krystal-lene ble samlet ved filtrering. En vandig natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt til de urene krystaller (4,8 g), etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over natriumsulfatanhydrid. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert, ble filtratet avdampet. Resten (4,06 g) ble oppløst i dimetylformamid (50 ml), natriumazid (1,5 g) ble tilsatt dertil, og blandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt dertil etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over natriumsulfatanhydrid. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert, ble filtratet avdampet til å gi tittelforbindelsen som en brun olje (2,74 g, 83%) .
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 4.87 (s, 2H) , 7.51-7.55 (m, 1H) ,
7.87-7.91 (m, 1H), 8.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.66 (dt, J=4.8 Hz,
0 . 8 Hz, 1H) .
Referanseeksempel 13
2-pyridyl-aminometyl-2<1->bromfenylhydrazon
2-(azidacetyl)pyridin (2,7 g) ble oppløst i etanol (50 ml) og 2-bromfenylhydrazin (3,4 g) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet og resten ble oppløst i tetrahydrofuran (40 ml). Trifenyfosfin (4,94 g) ble tilsatt dertil etterfulgt av om-røring ved romtemperatur i 3 timer. Vann (1 ml) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 1 time og deretter oppvarmet over natten ved 80°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen avdampet. Resten ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (2,69 g, 53%) som en brun olje.
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 1.84 (brs, 2H) , 4.41 (s, 2H) ,
6.74 (td, J=8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.17 (m, 1H), 7.25-7.30
(m, 1H), 7.45 (dd, J=8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.4 Hz,
1.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0
Hz, 1H) , 8.50-8.51 (m, 1H) , 11.39 (brs, 1H) .
Referanseeksempel 14
2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-( 2H) -on
2-pyridyl-aminometyl-2'-bromfenylhydrazon (2,69 g) ble opp-løst i tetrahydrofurananhydrid (100 ml) etterfulgt av til-setning av trifosgen (1,31 g) og trietylamin (2,7 ml) under isavkjøling. Mens temperaturen i blandingen gradvis økes fra 0°C til romtemperatur, omrøres blandingen over natten. De uoppløselige substanser ble avfiltrert og filtratet ble avdampet. Resten ble renset ved NH-silikagel kolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (1,00 g, 31%) som et brunt pulver.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 4.79 (s, 2H) , 5.50 (s, 1H) ,
7.23-7.30 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.53 (dd, J=7.8 Hz, 1.8
Hz, 1H) , 7.67-7.72 (m, 2H) , 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.57 (ddd,
J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 1.0 Hz, 1H).
ESI-Masse; 331 [m<+>+h]
Eksempel 1
2-(2-bromfenyl)-4-(3-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
I henhold til Indian J. Chem., Sect. B30 (1991) 6, 589, ble tittelforbindelsen (1,1 g) oppnådd som et brunt faststoff fra 2-(3-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4-oksosmørsyre (3 g) og 2-bromfenylhydrazin (3 g).
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3. 44-3. 86 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) ,
3.94-4.15(m, 1H) , 6.81(dd, 1H) , 6.97-7.01(m, 2H) , 7.21-7.29(m,
3H) , 7.37-7.41(m, 2H) , 7 . 65-7 . 69 (m, 2H) , 8.05(d, 1H) , 8.61-8.63(m, 1H).
Eksempel 2
2-(2-bromfenyl)-4-(3-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
En oppløsning av 1 M bortribromid i metylenklorid (7 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(2-bromfenyl)-4-(3-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (1,1 g) i diklormetan (20 ml) under isavkjøling, etterfulgt av omrøring i 1 time. Is ble tilsatt dertil og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vandig ammoniakk og etylacetat. Det organiske lag ble tørket og konsentrert og deretter ble produktet som var suspendert i eter samlet ved filtrering for å gi tittelforbindelsen (0,8 g) som et blekbrunt faststoff.
'H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 4.00 (brs, 2H) , 4.12 (brs, 1H) ,
6.68(dd,lH), 6.84-6.89 (m,2H) , 7.13(t,lH), 7 . 23-7 . 31 (m, 2H) ,
7.36-7.46(m,2H), 7.65-7.71(m,2H), 8.04(d,lH), 8.60-8.62(m,1H) .
Eksempel 3
2-(2-bromfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
60% natriumhydrid (40 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(2-bromfenyl)-4-(3-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (173 mg) i dimetylformamid (5 ml) under isavkjøling på is. Etter omrøring i 30 minutter ble (2-brometoksy)-tert-butyldimetylsilan (300 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etylacetat ble tilsatt dertil og blandingen ble vasket med vann, tørket, konsentrert og deretter renset ved silikagelkolonne (etylacetat-heksansystem). Den oppnådde brune olje ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) og 5 N saltsyre (1 ml) ble tilsatt dertil. Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen nøytralisert med 5 N natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonne (etylacetat-heksansystem), til å gi tittelforbindelsen (111 mg) som et blekrødt amorft stoff.
*H - NMR (40 0MHz , CDC13) ; 6 (ppm) 3.94-3.99 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H) ,
7.02(dd, 1H) , 7.32-7.41 (m, 3H) , 7 .49-7.58 (m, 3H) , 7. 68-7.79 (m,
3H) , 8.14(dt, 1H), 8.67-8.68 (m, 2H) .
Eksempel 4
2-(2-cyanofenyl)-4- [3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
Kopper (I) cyanid (2 0 mg) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(2-bromfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon (70 mg) i dimetylformamid (3 ml) etterfulgt av omrøring ved 12 0°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og ammoniakkvann, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Deretter ble resten renset med en silikagelkolonne (etylacetat-heksansystem), til å gi tittelforbindelsen (50 mg) som et fargeløst faststoff.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 3.96-4.00 (m, 2H) , 4.16(t, 2H) ,
7.04(ddd, 1H), 7.35(ddd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.52-7.61(m, 3H) ,
7.74-7. 89 (m, 4H) , 8.22(dt, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.67-8.69 (m, 1H) .
Eksempel 5
2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
2-bromfenylhydrazin (681 mg) ble tilsatt til en oppløsning av etyl-4-(2-metoksyfenyl)-2-(2-pyridyl)-4-oksobutyrat (1,14 g) i etanol (16 ml) etterfulgt av omrøring ved 80°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter ble nitrobenzen (2 0 mg) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten ved 180°C. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset med en silikagelkolonne (etylacetat-heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (2 94 mg) som et brunt faststoff.
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.91(s, 3H) , 6.99-7.05 (m, 2H) ,
7.31-7.42(m, 3H), 7.48(td, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.62(dd, 1H),
7.75-7.80 (m, 2H) , 8.70-8.72(m, 1H) , 8.74(dt, 1H) , 8.78(s, 1H) .
Eksempel 6
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzo-pyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
4-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]-pyridazin-3-on (974 mg) ble oppløst i metylenklorid (20 ml) og 2-(2-cyanofenyl)-1,3,2-dioksaborinat (1,96 g), kopperacetat (1,27 g) og trietylamin (1,06 g) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vandig ammoniakk, 1 N saltsyre og saltvann, og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert, ble filtratet avdampet. Resten ble renset med en silikagelkolonne (heksan-etylacetatsystem). De oppnådde
urene krystaller ble rekrystallisert fra etylacetat-heksan til å gi tittelforbindelsen (140 mg, 11%).
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3. 66-3.79 (m, 2H) , 3. 93-4. 01 (m,
1H), 4.04-4.13(m, 1H), 6.89-6.94(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H),
7.29-7.40 (m, 4H) , 7.41-7.48(m, 3H) , 7.61-7.72(m, 2H), 7.72-7.77(m, 1H), 8.03(dd, 1H).
Eksempel 7
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano-[4,3-c]pyridazin-3-on
2 -(2 -cyanofenyl)-4-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on (91 mg) ble oppløst i
eddiksyre (4 ml) ved 60°C og brom (42 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 70°C i 30 minutter. Reaksjons-oppløsningen ble fortynnet med dietyleter, vasket med vann og en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Tørkemiddelet ble avfiltrert og filtratet ble avdampet og renset med en NH-silikagelkolonne (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (14 mg, 15%) .
'H-NMR (400MHz, CDClj) ; 6 (ppm) 5.06(s, 2H) , 6.98-7.02 (m, 1H) ,
7.07-7.13(m, 1H) , 7.33-7.38 (m, 1H), 7 . 38-7.43 (m, 2H), 7.46-7.58(m,4H), 7.71-7.80 (m, 2H), 7:82-7.87 (m,1H), 8.03-8.08(m,1H).
Eksempel 8
2-(2-jodfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzo-pyrano [4,3-c]pyridazin-3-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempel 6.
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.65-3.83 (m, 2H) , 3 . 95-4 .10 (m,
2H), 6.93(d, 1H), 6.97-7.<0>5 (m, 1H) , 7.10-7.17(m, 1H), 7.29-7.37(m, 1H) , 7.37-7.44(m, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H) , 7.64-7.77 (m,
1H) , 7.90-8.03 (m, 2H), 8.54(d, 1H) , 8.64(dd, 1H) .
Eksempel 9
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano-[4,3-c]pyridazin-3-on
2-(2-jodfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)-benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on (75 mg) ble oppløst i 1-metyl-2-pyrrolidon (2 ml) og sinkcyanid (55 mg) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (5 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 100°C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset med en silikagelkolonne (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (34 mg, 57%).
'H-NMR (400MHz, DMSO-d6); 6 (ppm) 5.21(s, 2H) , 7.10(d, 1H) ,
7.12-7.20(m, 1H) , 7.42-7.48 (m, 1H), 7.56-7.61(m, 1H) , 7.70-7.77(m,lH), 7.88-8.00(m,4H), 8 . 07-8.12(m,1H), 8.64-8.75(m,2H).
Tittelforbindelsene i eksempler 10 til 23 ble syntetisert i henhold til metoden som beskrevet i ovennevnte eksempel 1.
Eksempel 10 2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 3.47 (brs, 1H) , 3.80 (brs, 1H) ,
3.84 (s, 3H) , 4.29(brs, 1H) , 6.90-6.95 (m, 2H) , 6.96-7.29 (m, 3H) ,
7.43(td, 1H) . 7.51-7.54 (m, 1H) , 7.65-7.71(m, 2H) , 8.07(dt, 1H) ,
8.58(d, 1H).
Eksempel 11
2-(2-bromfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 13 .78 (s , 3H) , 3.79(brs, 2H) ,
4.04(brs, 1H) , 6.86 (d, 2H) , 7.24-7.34 (m, 4H) , 7.37-7.44 (m, 2H) ,
7.67-7.71(m, 2H), 8.04-8.08 (m,' 1H), 8.62-8.64 (m, 1H) .
Eksempel 12
2-(2-bromfenyl)-4-(3-brom-6-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3. 36-3. 46 (m, 1H) , 3.82(s, 3H) ,
3.82-3.90 (m, 1H) , 4.14-4.26(m, 1H) , 6.78(d, 1H) , 7.25-7.29 (m,
2H) , 7.35-7.72(m, 4H) , 7.66-7.71(m, 2H) , 8.07(d, 2H) , 8.58(d,
1H) .
Eksempel 13
2-(2-jodfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl) -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.85(s, 3H) , 3.86 (brs, 1H) ,
4.30(brs, 1H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.24-7.79 (m, 3H) , 7.44-7.51(m, 2H) , 7.66-7.71(m, 1H) , 7.95(dd, 1H) ,
8.09(d, 1H), 8.56-8.59(m, 1H).
Eksempel 14
4-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3 (2H) - pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 3.47(dd, 1H) , 3.75(dd, 1H) ,
3.85(s, 3H) , 4.28(dd, 1H) , 6 . 91-.6 . 95 (m, 2H) , 7.21(dd, 1H) ,
7.24-7. 30 (m, 3H) , 7.41-7.45(m, 2H) , 7.65-7.73 (m, 3H) , 8.15(dt,
1H), 8.56-8.58(m, 1H).
Eksempel 15
2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.50-3.70(m, 1H) , 4.00-4.20 (m,
2H), 7.24-7.35(m, 5H), 7.39-7.44(m, 4H), 7.66-7.72(m, 2H),
8.06(d, 1H), 8.62-8.64(m, 1H).
Eksempel 16
2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 3.40-3.49 (m, 2H) , 4.01-4.14 (m,
1H), 7.23-7.47 (rn, 9H) , 7 . 67 (d, 1H) , 8.07(d, 1H) , 8.62(dd, 1H) ,
8.95(s, 1H) .
Eksempel 17
4-(2-metoksyfenyl)-2-(2-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.51 (dd, 1H) , 3.79(dd, 1H) ,
3.81(s, 3H) , 4.32(dd, 1H) , 6.88-6.95 (m, 2H) , 7.21-7.28(m, 4H) ,
7.60-7.69 (m, 2H) , 7.75-7.79(m, 1H) , 8.15(dt, 1H) , 8.54-8.55 (m,
1H), 8.61-8.62(m, 1H).
Eksempel 18
4-(2-cyanofenyl)-2-£enyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon lH-NMH (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.35 (ddd, 1H) , 7.42-7.46(m, 1H) ,
7.51-7.57(m, 3H) , 7.70(td, 1H) , 7.75-7.83 (m, 5H) , 8.21(dt, 1H) ,
8.65(s, 1H) , 8.65-8.67 (m, 1H) .
Eksempel 19 2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.35(dd, 1H) , 3.45(dd, 1H) ,
3.87 (s, 3H) , 4.33(brs, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 7.23-7.32(m, 4H) ,
7.44(td, 1H), 7.70(dd, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.60(dd, 1H),
8.89-8.93(m, 1H).
Eksempel 20
4-(2-bromfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (4 00MHz, CDC13); (5 (ppm) 3.41 (dd, 1H) , 3.87 (dd, 1H) ,
4.49(dd, 1H) , 7.13-7.17(m, 1H) , 7.25-7.34 (m, 4H) , 7.42-7.47 (m,
2H), 7.60-7.74(m, 4H), 8.15(dt, 1H), 8.57-8.59(m, 1H).
Eksempel 21
2-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR(400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 3.58(dd, 1H) , 3.77(s, 3H) ,
3.78-3.87(m, 1H) . 4.08(t, 1H) , 7.00(d, 1H) , 7.03(td, 1H),
7.23-7.43(m, 8H), 7.64(ddd, 1H), 8.03(dt, 1H). 8 . 58-8.60 (m,
1H) .
Eksempel 22
4-fenyl-2-(2-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDClj) ; <5 (ppm) 3.70 (dd, 1H) , 3.78 (dd, 1H) ,
4.06(dd, 1H) , 7.26-7.39 (m, 6H) , 7.46-7.52 (m, 1H) , 7.67-7.74 (m,
3H), 7.97-8.02(m, 2H), 8.61-8.64(m, 1H).
Eksempel 23
2-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR(400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 3.64(dd, 1H), 3.83(dd, 1H),
4.10(dd, 1H) , 7.15-7.40(m, 9H) , 7.46(dd, 1H), 7.70(ddd, 1H) , 8.07(dt, 1H) , 8.61-8.63 (ni, 1H) .
Tittelforbindelsene i eksempler 24 til 29 ble syntetisert i henhold til metoden som beskrevet i ovennevnte eksempel 2.
Eksempel 24
2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 3.47(brs, 1H) , 4.25(brs, 1H) ,
4.43(brs, 1H) , 6.81(td, 1H) , 6.97(d, 1H) , 7.10(d, 1H) , 7.18(td,
1H) , 7.25-7.44(m, 4H) , 7.68(brs, 1H) , 7.74(td, 1H) , 8.10(dt,
1H), 8.72(d, 1H).
Eksempel 25
2-(2-bromfenyl)-4-(4-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 3.60(brs, 2H) , 4.02(brs, 1H) ,
5.20(sf 1H), 6.74(d, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H) , 7.38-7.44(m, 2H) ,
7.67-7.72 (m, 2H) , 8.06(d, 1H), 8.62-8.64 (m, 1H) .
Eksempel 26
2-(2-bromfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 7.01-7.05 (m, 2H) , 7.34-7.43 (m,
3H), 7.50-7.56 (m, 2H) , 7.89(d, 1H) , 8.76-8.79 (m, 2H) , 9.08(s,
1H) , 10.50(s, 1H) .
Eksempel 27
4-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon <1>H-NMR(400MHz, CDC13); 6 (ppm) 7.05-7.10(m, 2H), 7.36-7.45(m, 2H), 7.56(dd, 1H), 7.64(ddd, 1H), 7.77-7.84(m, 3H), 7.90(dd, 1H), 8.23(d, 1H), 8.78(S, 1H), 8.88-8.92(m, 1H), 9.05(brs, 1H) .
Eksempel 28
4-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.43 (dd, 1H) , 4. 30 (dd, 1H) ,
6.84(td, 1H) , 7.01-7.09(m, 2H) , 7.32-7.37 (m, 1H) , 7.41-7.48(m,
3H) , 7.55-7.58(m, 2H) , 7.82(td, 1H) , 8.20-8.22(m, 1H) , 8.58(s,
1H), 8.76-8.77(m, 1H).
Eksempel 29
2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR(400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 3.43 (dd, 1H) , 3.54-3.63 (m, 1H) ,
4.35-4.44(m, 1H) , 6 . 82-6. 88 (m, 2H) , 7.05(brs, 1H) , 7.14(td,
1H) , 7 . 26 (td, 1H) , 7.3 6-7 .45 (m, 3H) , 7 . 66 (d, 1H) , 8.18 (dt, 1H) ,
8.66(dd, 1H), 9.00(s, 1H) .
Tittelforbindelsene i eksempler 3 0 til 33 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 3.
Eksempel 30
2-(2-bromfenyl)-4-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 2.25(s, 6H) , 2.72 (t, 2H) ,
4.10-4.16(m, 2H) , 7.00(d, 1H) , 7.03(td, 1H) , 7.29-7.3 9 (m, 3H) ,
7.48(td, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.72-7.77(m, 2H), 8.13(dt, 1H), 8.62(s, 1H) , 8.63 - 8.65 (m, . 1H) .
Eksempel 31
2-(2-bromfenyl)-6-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 2.24 (s, 6H) , 2.77-2.83 (m, 2H) ,
4.20(t, 2H) , 6.99-7.05 (m, 2H) , 7.30-7.41(m, 3H) , 7.48(td, 1H) ,
7.56(dd, 1H) , 7.66(dd, 1H) , 8.69-8.71(m, 1H) , 8.74-8.77 (m, 1H) ,
8.95(s, 1H).
Eksempel 32
2-(2-bromfenyl)-4-[3-(2-pikolyloksyfenyl)]-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.2 (s, 2H) , 7.07 (dd, 1H) ,
7.21-7.24(m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H) , 7.49-7.63 (m, 4H) ,
7.70-7.79 (m, 4H) , 8.14(d, 1H) , 8 . 5 9 - 8 . 61 (m, 1H) , 8.65(s, 1H) ,
8.67-8.69 (m, 1H) .
Eksempel 33
2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(2-trifluormetylsulfonyloksyfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
lH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.34(dd, 1H) , 4.01(dd, 1H) ,
4.31(dd, 1H), 7. 28-7. 33 (m, 2H) , 7.36-7.48(m, 6H) , 7.63(dd, 2H) ,
7.74(dt, 1H) , 8.17(td, 1H) , 8.60(ddd, 1H) .
Tittelforbindelsene i eksempler 34 til 42 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 4.
Eksempel 34
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR(400MHz, CDC13); 8 (ppm) 3.50(dd, 1H) , 3.86(s, 3H) ,
3.88(dd, 1H) , 4.29(dd, 1H) , 6.92-6.98 (m, 2H) , 7.26-7.31(m, 3H) ,
7.43(ddd, 1H), 7.65-7.78 (m, 4H), 8.17(dt. 1H) , 8.57-8.59(m,
1H) .
Eksempel 35
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) ; S (ppm) 3.87(s, 1H) , 7.01(d, 1H) ,
7.04(td, 1H), 7.33(ddd, 1H), 7.41(ddd, 1H), 7.50-7.56(m,
2H) , 7.73(td, 1H) , 7.76-7.81(m, 2H) , 7.85(dd, 1H) , 8.23(td,
1H) , 8.54(s, 1H) , 8.62-8.66 (m, 1H) .
Eksempel 36
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.56(dd, 1H) , 4.14(dd, 1H) ,
4.42(dd, 1H), 6.85(td, 1H) , 6.96(dd, 1H) , 7.14(dd. 1H) ,
7.20(td, 1H), 7.38(ddd, 1H), 7.46(td, 1H), 7.58(dd, 1H) ,
7.70(td, 1H) , 7.74-7.78 (m, 2H), 8.17(dt, 1H) , 8.70(dt, 1H) .
Eksempel 37
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
<*>H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7. 05-7.11 (m, 2H) , 7.3 8 (ddd, 1H) ,
7.43 (ddd, 1H) , 7.56 (dd, 1H) , 7.64 (ddd, 1H) , 7.78-7. 84 (m, 3H) ,
7.89-7.92 (m, 1H) , 8.23(td, 1H) , 8.24-8.71(m, 1H) , 8.78(s, 1H) , 9.04(s, 1H).
Eksempel 38
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon LH-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 7.35(ddd^ 1H) , 7.46-7.50 (m,
3H), 7.57(ddd, 1H), 7.74-7.82(m, 3H), 7.88(dd, 1H),
7.95-7.97 (m, 2H) , 8.23(td, 1H) , 8.63(s, 1H) , 8 . 67-8 . 69 (m,
1H) .
Eksempel 39
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-brom-6-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
2H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.85 (s, 3H) , 6.88(d, 1H) ,
7.34(ddd, 1H) , 7.50(dd, 1H) , 7.55(td, 1H), 7.63(d, 1H),
7.72-7.81(m, 3H) , 7.86(dd, 1H) , 8.22(dt, 1H) , 8.53(s, 1H) ,
8.64-8.66(m, 1H).
Eksempel 40
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR (400MHz, CDCl3) ; 6 (ppm) 7.37 (ddd, 1H) , 7.42 (ddd, 1H) ,
7.44-7.62(m, 1H) , 7.78-7.83 (m, 3H) , 7.88(dt, 1H) , 8.22(dt, 1H) ,
8.35(ddd, 1H), 8.67-8.71(m, 3H), 9.12(dd, 1H).
Eksempel 41
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
JH-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.35 (ddd, 1H) , 7. 54-7. 60 (m, 2H) ,
7.70-7.89 (m, 7H) , 8.24(d, 1H) , 8.65-8.67 (m, 1H) , 8.71(s, 1H) .
Eksempel 42
4-(2-bromfenyl)-2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 7.32-7.39 (m, 2H) , 7.49-7.59 (m,
3H) , 7.68(td, 1H) , 7.74-7.82 (m, 4H), 8.14(dt, 1H) , 8.65-8.67 (m,
1H), 8.71(s, 1H).
Tittelforbindelsene i eksempler 43 til 45 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 6.
Eksempel 43
2-(2-cyanofenyl)-9-fluor-4-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)-benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
<1>H-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.66-3.74 (m, 2H), 3.90-3.98 (m,
1H) , 4.03-4.09 (m, 1H) , 6.88(dd, 1H) ,7.04(ddd, 1H) , 7.28-7.33 (m,
2H). 7.35-7.49(m, 4H), 7.64-7.77(m, 4H).
Eksempel 44
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)-benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.66-3.80 (m, 2H) , 3.97-4.10(m,
2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H),
7.41-7.51(m, 2H), 7.66-7.79(m, 4H), 8.01-8.06(m, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.64-8.68 (m, 1H) .
Eksempel 45
2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)-benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.64-3.77 (m, 1H) , 3 . 93 (d, 1H) ,
4.01-4.12(m, 2H) , 6.94(d, 1H) , 6.98-7.04 (m, 1H) , 7.28-7.38(m, 2H) , 7.42-7.58(m, 2H) , 7.66-7.74 (m, 2H) , 7.98(dd, 1H) ,
8.01-8.07(m, 1H), 8.67 - 8.74 (m, 2H) .
Tittelforbindelsene i eksempler 46 til 56 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 7.
Eksempel 46
2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
1H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 7.04-7.09 (m, 2H) , 7.35-7.45 (m,
3H) , 7.54-7.59 (m, 3H) , 7.76-7.81(m, 2H) , 8.17(dt, 1H),
8.67-8.71(m, 1H) , 8.79(s, 1H) , 9.36(s, 1H) .
Eksempel 47
2-(2-bromfenyl)-4-(3-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
lH-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.86(s, 3H) , 6.98(d, 2H) ,
7.31-7.38(m, 2H) , 7.48-7.56 (m, 2H) , 7.73-7.78 (m, 2H) , 8.04(d,
2H), 8.14(dt, 1H), 8.60(s, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H) .
Eksempel 48
2-(2-cyanofenyl)-9-fluor-5-hydroksy-4-fenyl-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
^-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3 . 61 (d, 1H) , 6.10 (d, 1H) ,
7.01(dd, 1H) , 7.07-7.14(m, 1H), 7.47-7.54 (m, 3H) , 7.54-7.66(m,3H), 7.72-7.80 (m, 3H) , 7.83-7.88 (m, 1H).
Eksempel 49
2-(2-cyanofenyl)-9-fluor-4-fenyl-2,3-dihydro-5H-(1)benzo-pyrano [4,3-c]pyridazin-3-on
^-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.09(s, 2H) , 6.96(dd, 1H) ,
7.02-7.09 (m, 1H) , 7.37-7.43 (m, 2H) , 7.45-7.60 (m, 4H) , 7.72(dd,
1H) , 7.74-7.79 (m, 2H) , 7.86(d, 1H) .
Eksempel 50
2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(2-trifluormetylsulfonyloksyfenyl)-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR(400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.33(ddd, 1H) , 7.41-7.45(m, 2H) .
7.49-7.55 (m, 4H), 7.65(dd, 1H) , 7.73-7.55 (m, 1H) , 7.79(dt, 1H) ,
8.21(td, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.65(ddd, 1H).
Eksempel 51
2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
*H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.32(ddd, 1H) , 7.36(ddd, 1H) ,
7.44-7.50 (m, 4H) , 7.54(td, 1H) , 7.73-7.78 (m, 2H) , 7.99-8.01(m,
2H) , 8.14(dt, 1H) , 8.65(s, 1H) , 8.66-8.68 (m, 1H) .
Eksempel 52
2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-5H-(l)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on
^-NMR (400MHz, DMSO-ds) ; (5 (ppm) 5.12-5.28 (m, 2H) , 7.06-7.15(m,2H), 7.43(ddd, 1H), 7.49(ddd, 1H) , 7.55-7.64 (m, 2H),
7.71(dd, 1H), 7.84-7.93(m, 3H), 8.64(d, 1H), 8.68(dd, 1H).
Eksempel 53
2-(2-jodfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano-[4,3-c]pyridazin-3-on
lH-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; 8 (ppm) 5 .15-5 .28 (m, 2H) , 7.06-7.16 (m,
2H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.55-7,67(m, 3H),
7.86(dd, 1H) , 7.90(ddd, 1H) , 8.06(dd, 1H), 8.64(d, 1H) , 8.69(dd, 1H) .
Eksempel 54
2-fenyl-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon 2H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.35 (ddd, 1H) , 7.40-7.48 (m, 1H) ,
7.52-7.56(m, 2H) , 7.71-7.75(m, 2H) , 7.80(td, 1H) , 8.20(dt, 1H) ,
8.37(dt, 1H) , 8.67-8.69 (m, 3H) , 9.12(d, 1H) .
Eksempel 55 4-(2-bromfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
XH-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 7.27-7.53 (m, 7H) , 7.69 (dd, 1H) ,
7.77-7.81(m, 3H) , 8.22(dt, 1H) , 8.47(s, 1H) , 8.63-8.65(m, 1H) .
Eksempel 56
2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR(400MHz, CDClj) ; 6 (ppm) 7.33-7.42 (m, 3H) , 7.52 (td, 1H) ,
7.5-5 (dd, 1H) , 7.77 (td, 2H) , 8.15(dt, 1H) , 8.18(dt, 1H) ,
8.67-8.69 (m, 2H) , 8.72(s, 1H) , 9.15(dd, 1H) .
Eksempel 57
2-(2-nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
2-(3-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4-oksosmørsyre (100 mg) ble oppløst i 1-butanol (5 ml), 2-nitrofenylhydrazin (60 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling av blandingen slik den var til romtemperatur, ble den avdampet. Resten ble oppløst i eddiksyre (5 ml) og oppvarmet med tilbakeløp over natten. Etter av-kjøling av blandingen som den var ved romtemperatur, ble den avdampet. Resten ble fortynnet med etylacetat og vasket med en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og saltvann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, avdampet og renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat), til å gi tittelforbindelsen (2 0 mg).
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.34-7.42 (m, 2H) , 7.66 (ddd,
1H) , 7.74-7.85 (m, 3H) , 8.10 (ddd, 1H) , 8.17 (dd, 1H) , 8.32 (ddd,
1H), 8.67-8.71 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.10 (dd, 1H).
Eksempel 58
2-(3-tolyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon 58-1) 4-(3-pyridyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
2-(3-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4-oksosmørsyre (1,88 g) ble oppløst i etanol (40 ml) og hydrazinmonohydrat (0,37 g) ble
tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp over natten. Etter avkjøling av blandingen slik den var til romtemperatur, ble blandingen avdampet. Resten ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter avdampet og renset ved silikagelkolonnekromatografi (metanol-kloroform) for å oppnå tittelforbindelsen (1,77 g).
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.45(dd, 1H) , 3.71(dd, 1H) ,
3.88(dd, 1H) , 7.27-7.34 (m, 2H) , 7.66(ddd, 1H) , 7.76(ddd, 1H) ,
8.05(ddd, 1H) , 8.55(dd, 1H) , 8.57-8.62 (m, 2H) , 8.78(brs, 1H) .
58-2)2-(3-tolyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
4-(3-pyridyl-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
(50 mg) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (2 ml) og m-tolyl-borsyre (54 mg), trietylamin (0,06 ml) og kopperacetat (7 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vandig ammoniakk og saltvann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter avdampet og renset ved NH-silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-heksan) til å gi tittelforbindelsen (10 mg).
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 2.46 (s, 3H) , 7.26-7.30 (m,
1H) , 7.35 (ddd, 1H) , 7.38-7.45 (m, 2H) , 7.47-7.54 (m, 2H) , 7.80
(ddd, 1H), 8.20 (ddd, 1H), 8.36 (ddd, 1H), 8.66 (s, 1H),
8.67-8.70 (m, 2H), 9.10-9.12 (m, 1H).
Tittelforbindelsene i eksempler 59 til 63 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 58.
Eksempel 59
2-(4-metansulfonylfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3 (2H) - pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 3.12 (s, 3H) , 7.40 (ddd, 1H) ,
7.43 (dd, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.10-8.15
(m,2H), 8.20 (d, 1H), 8.32 (ddd, 1H) , 8.69-8.73 (m, 3H), 9.11
(d, 1H) .
Eksempel 60
2-(4-bifenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.34-7.44 (m, 3H) , 7.46-7.51
(m, 2H) , 7.63-7.68 (m, 2H) , 7.73-7.77 (m, 2H) , 7.79-7.84 (m,3H),
8.24 (dd, 1H) , 8.37 (ddd, 1H) , 8.68-8.71 (m, 3H) , 9.13 (d, 1H) .
Eksempel 61
2-(2-naftyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.36 (ddd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) ,
7.53-7.60 (m, 2H) , 7.78-7.86 (m, 2H) , 7.90-7.96 (m, 2H) , 8.00
(d, 1H) , 8.22-8.27 (m, 2H) , 8.38 (ddd, 1H) , 8.68-8.73 (m, 3H) ,
9.14 (d, 1H).
Eksempel 62
2-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 6.07 (s, 2H) , 6.93-6.96 (m, 1H) ,
7.17-7.21 (m, 2H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.80 (ddd, 1H) ,
8^.18 (d, 1H) , 8.34 (ddd, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.67-8.71 (m, 2H) ,
9.11 (d, 1H).
Eksempel 63
2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.38 (ddd, 1H) , 7.42 (ddd, 1H) ,
7.60 (d, 1H) , 7.68 (dd, 1H) , 7.83 (ddd, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 8.19
(ddd, 1H) , 8.32 (ddd, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.68-8.72 (m, 2H) , 9.08
(d, 1H).
Eksempel 64
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon
4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon (100 mg) ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og 2-(2-cyanofenyl)-1,3,2-dioksaborinat (0,22 g), pyridin (0,10 g) og kopperacetat (0,15 g) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 døgn. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med metylenklorid og vasket med vandig ammoniakk, vann og saltvann. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og deretter avdampet. Resten ble renset ved NH-silikagelkolonnekromatografi (etylacetat-heksan) til å gi tittelforbindelsen (29 mg) .
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.37 (dd, 1H) , 7.46-7.53 (m, 3H) ,
7.57(ddd, 1H) , 7.72-7:80 (m, 2H) , 7.84(dd, 1H) , 7.95-8.00 (m, 2H) ,
8.70(s, 1H), 8.92(d, 2H).
Eksempel 65
2-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-6-(2-metoksyfenyl)-3(2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 5.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.89 (s, 3H) , 6.98-7.04 (m, 2H) ,
7.31-7.42(m, 4H) , 7.62(dd, 1H) , 7.68(dt, 1H), 7.78(ddd, 1H) ,
7.91(ddd, 1H), 8.70-8.73(m, 3H).
Tittelforbindelsene i eksempler 66 til 69 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 6.
Eksempel 66
2-(3-formylfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
aH-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.37-7.44 (m, 2H) , 7.72 (t, 1H) ,
7.83(dt, 1H) , 7.98(td, 1H) , 8.08(ddd, 1H) , 8.21(td, 1H) ,
8.30-8.36 (m, 2H) , 8.69-8.72 (m, 3H) , 9.10-9.12(m, 1H) , 10.11(s,
1H) .
Eksempel 67
2-(tiofen-3-yl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.36-7.44 (m, 3H) , 7. 77 (dd, 1H) ,
7.82(ddd, 1H) , 8.20(dd, 1H) , 8.26(td, 1H) , 8.32(ddd, 1H) ,
8.61(s, 1H) , 8.68-8.71(m, 2H) , 9.08(dd, 1H) .
Eksempel 68
2-(3-pyridyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
'H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 7.36 (ddd, 1H) , 7.44-7.52 (m, 4H) ,
7.82 (dt, 1H) , 7.92-7.95 (m, 2H) , 8.18-8.22(m, 2H) , 8.63(s, 1H) ,
8.66 (dd, 1H), 8.69(ddd, 1H), 9.06(d,lH).
Eksempel 69
2-(3-pyridyl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon
<*>H-NMR (4 00MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.38(t, 1H) , 7.44-7.52 (m, 4H) ,
7.94-7.96 (m, 2H) , 8.11(ddd, 1H) , 8.64(s,lH), 8.67(dd, 1H) ,
8.93(d, 2H) , 9.02(dd, 1H) .
Tittelforbindelsen i eksempel 70 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 1.
Eksempel 70
2-(2-metoksyfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 3.56-3.88 (m, 5H) , 4.10(t, 1H) ,
7.00-7.07 (m, 2H) , 7.25-7.29 (m, 2H) , 7.34-7.40 (m, 2H) , 7.67(dt,
1H), 7.75-7.80(m, 1H), 8.05(td, 1H), 8.52(dd, 1H), 8.60(ddd,
1H) , 8.65-8.69 (m, 1H) .
Eksempel 71
2-(3-pyridin-l-oksid)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
70% m-klorperbenzosyre (1,27 g) ble tilsatt, litt etter litt, til en oppløsning av 2-(3-pyridyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon (224 mg) i diklormetan (5 ml) under isav-
kjøling etterfulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 2 N vandig natriumhydroksyd og etylacetat, og det organiske lag ble vasket med vann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved NH-silikagelkolonnekromatografi (etylacetat), til å gi tittelforbindelsen (117 mg) som et blekgult faststoff.
^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.38-7.42 (m, 2H) , 7.48-7.52 (m,
3H), 7.84(dt, 1H) , 7.89-7.91(m, 2H) , 7.99(ddd, 1H) , 8.21(td,
1H), 8.25(ddd, 1H) , 8.62(s, 1H), 8.69(ddd, 1H) , 8.84(t, 1H) .
Eksempel 72
72A) 2-(2-cyanopyridin-5-yl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
72B) 2-(2-cyanopyridin-3-yl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon
Cyanotrimetylsilan (0,12 ml) og trietylamin (84 /il) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(3-pyridin-l-oksid)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon (52 mg) i et blandet løsnings-middel av acetonitril (2 ml) og kloroform (2 ml), etterfulgt av oppvarming med tilbakeløp over natten. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen ble resten renset ved NH-silika-gelkolonnekromatograf i (kloroform/heksansystem), til å gi 2-(2-cyanopyridin-5-yl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon (24 mg) som et fargeløst faststoff og 2-(2-cyanopyridin-3-yl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon (12 mg) som et gult faststoff. 72 A;
'H-NMR (400MHZ, CDClj) ; 8 (ppm) 7.40 (ddd, 1H) , 7 .49-7 . 52 (m, 3H) ,
7.83-7.92(m, 4H), 8.19(td, 1H), 8.64(s, 1H), 8.70(ddd, 1H),
9.27(dd, 1H).
72B;
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.38 (ddd, 1H) , 7.48-7.52 (m, 3H) ,
7.70(dd, 1H) , 7.82(dt, 1H) , 7 . 93-7 . 95 (m, 2H) , 8.22(dd, 1H) ,
8.26(td, 1H) , 8.66(s, 1H) , 8.69(ddd, 1H) , 8.79(dd, 1H) .
Eksempel 73
73A) 2-(2-cyanopyridin-5-yl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon
73B) 2-(2-cyanopyridin-3-yl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon
2-(2-cyanopyridin-5-yl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon og 2-(2-cyanopyridin-3-yl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon ble oppnådd på samme måte som i ovennevnte eksempel 72.
73A;
'H-NMR (400MHz, CDClj) ; 6 (ppm) 7.42 (t, 1H) , 7.50-7.54 (m, 3H) ,
7.85(dd, 1H), 7.91-7.93(m, 2H), 8.37 (dd,. 1H) , 8.63(s, 1H),
8.94 (d, 2H), 9.23(dd, 1H) .
73B;
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 7.40 (t, 1H) , 7.49-7.52 (m, 3H) ,
7.71(dd, 1H), 7.95-7.97(m, 2H), 8.12(dd, 1H), 8.71(s, 1H),
8.79(dd, 1H), 8.93(d, 2H).
Eksempel 74
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyrazinyl)-3(2H)-pyridazinon
6-klor-2-(2-cyanofenyl-4-fenyl-3(2H)-pyridazinon (16 mg), 2-tributylstannylpyrazin (25 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (3 mg) ble tilsatt til xylen (1 ml), etterfulgt av omrøring ved 120°C i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble renset ved NH-silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksansystem) til å gi tittelforbindelsen (14 mg) som et blekgult faststoff.
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ;<5 (ppm) 7 . 45-7 . 62 (m, 4H) , 7 . 78-7 . 80 (m,
2H), 7.88-7.96(m, 3H), 8.54(s, 1H), 8.62-8.64(m, 2H),
9.45(d,2H) .
Eksempel 75
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(tiazol-2-yl)-3(2H)-pyridazinon
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metoden i ovennevnte eksempel 74.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 7.47-7.50 (m, 4H) ,7.59(ddd,1H),
7.75-7.81(m,2H), 7.87(ddd,1H), 7.92-7.95 (m, 3H) , 8.4 0(s, 1H) .
Eksempel 76
2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (70 mg) ble oppløst i tetrahydrofurananhydrid (10 ml) og kopperacetat (77 mg), natriumhydrid (25 mg) og 2-metoksyfenylborsyre (77 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Natriumhydrid (25 mg) og 2-metoksyfenylborsyre (50 mg) ble videre tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Deretter ble det organiske lag delt ved å tilsette etylacetat og vandig ammoniakk dertil. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (55 mg, 60%) som et fargeløst pulver.
1H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.85 (s, 3H) , 5.02 (s, 2H) ,
6.94-6.99 (m, 2H) , 7.20-7.31 (m, 3H) , 7.35-7.42 (m, 2H) , 7.62
(dd, J=7.6Hz, 1.6Hz, 1H) , 7.66-7.73 (m, 2H) , 8.09-8.11 (m, 1H) ,
8.54 (ddd. J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 1.6 Hz, 1H).
Eksempel 77
2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on 1 M bortribromid i metylenklorid (0,3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (48 mg) i diklormetan (10 ml) under isavkjøling og omrørt i 5 timer. Det organiske lag ble delt ved å tilsette en vandig mettet natriumbikarbonatoppløsning og diklormetan til reaksjonsopp-løsningen, vasket med vann og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (36 mg, 78%) som en fargeløs amorf substans.
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.23 (brs, 2H) , 7.02-7.10 (m,
2H), 7.20-7.36 (m, 4H) , 7.46 (td, J=8.0Hz, 1.2 Hz, 1H) , 7.62
(dd, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 8.09 (d, J=8.0
Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.2 Hz, 1H).
ESI-Masse; 423 [M<+>+H]
Eksempel 78
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (99 mg) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml) og koppercyanid (51 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 150°C i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsoppløsningen til romtemperatur, ble det organiske lag delt ved å tilsette vandig ammoniakk (20 ml) og etylacetat dertil. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble resten renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (72 mg, 83%) som en fargeløs amorf substans. ^-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.87 (s, 3H) , 5.04 (s, 2H) ,
6.97-7.01 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 4H), 7.61-7.66 (m, 1H),
7.72-7.78 (m, 3H) , 8.22 (d, J=8.0Hz, 1H) , 8.54 (ddd, J=4.8Hz,
1.6 Hz, 1.2 Hz, 1H).
ESI-Masse; 384 [M<+>+H]
Eksempel 79
2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (12 mg) ble oppløst i vannfri diklormetan (30 ml) og trietylamin (0,1 ml), kopperacetat (13,2 mg) og fenylborsyre (13,3 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 48 timer. Natriumhydrid (3 mg) og fenylborsyre (10 mg) ble videre tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Deretter ble det organiske lag delt ved å tilsette vandig ammoniakk og etylacetat dertil. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble resten renset ved NH-silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem), for å gi tittelforbindelsen (11 mg, 75%) som et fargeløst pulver.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.15 (brs, 2H) , 7.21-7.31 (m,
3H), 7.36-7.46 (m, 3H) , 7.47-7.52 (m, 2H) , 7.62 (dd, J=8.0Hz,
1.8 Hz, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H) , 8.10 (dt, J=8.0Hz, 1.4Hz, 1H) ,
8.57 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H).
ESI-Masse; 407 [M<+>+H]
Eksempel 80
2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
I henhold til metoden til Horst Gnichtel, Widah I. Salem und Lothar Waretschek, Liebigs Ann. Chem. (1978) 2033-2043, ble syntesen gjennomført som følger. 2-brom-2<1->metoksyacetofenon (1,33 g) og anilin (1,06 g) ble oppløst i etanol (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Etter at uoppløselig substans var avfiltrert, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) . Det oppnådde fargeløse oljeaktige acetofenonderivat (1,12 g) ble oppløst i etanol (20 ml) og 2-bromfenylhydrazin (93 0 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og resten (1,84 g) ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml). Trifosgen (459 mg) og trietylamin (1,4 ml) ble tilsatt dertil under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 3 timer mens temperaturen i blandingen gradvis økte til romtemperatur. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat) til å gi tittelforbindelsen (43 8 mg, 17%) som en fargeløs amorf substans.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.87 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) , 6.92
(d, J-8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H),
7.27-7.46 (m, 6H) , 7.64-7.68 (m, 2H), 7.71 (dt, J=7.6 Hz, 1.6
Hz, 1H) .
ESI-Masse; 436 [M<+>+H]
Eksempel 81
2-(2-bromfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
I henhold til metoden beskrevet i eksempel 77 ble tittelforbindelsen (135 mg, 95%) oppnådd fra 2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (147 mg).
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) ; 6 (ppm) 4.98 (s, 2H), 6.91 (t, J=8.0
Hz, 1H) , 7.00 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 7.25-7.35 (m, .4H) ,
7.40-7.48 (m, 5H) , 7.58 (dd, J=8.0Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.69 (dd,
J=7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H).
ESI-Masse; 424 [M<+>+H]
Eksempel 82
2-(2-bromfenyl)-6-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
2-(2-bromfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (100 mg) ble oppløst i dimetylformamid (20 ml) og kaliumkarbonat (66 mg) ble tilsatt dertil. En overskuddsmengde av dimetylaminoetylklorid ble tilsatt dråpevis dertil og omrørt ved 120°C over natten. Etter avkjøling av reaksjonsoppløsningen til romtemperatur, ble det organiske lag delt ved å tilsette vann og etylacetat dertil. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over
vannfritt natriumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (65 mg, 55%) som fargeløse krystaller.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 2.26 (s, 6H) , 2.65 (t, J=5.8Hz,
2H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.0 Hz,
1H), 6.98 (td, J-7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H) , 7.16-7.25 (m, 2H) ,
7.33-7.39 (m, 3H), 7.40-7.46 (m, 3H), 7.66 (td, J=8.0Hz, 1.6
Hz, 2H), 7.72 (dd, J-7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H).
ESI-Masse; 495 [M<+>+H]
Eksempel 83
2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 (2H)-on
2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (193 mg) syntetisert i henhold til metoden beskrevet i eksempler 76 til 78 ble oppløst i dimetylformamid (2 0 ml), og 2-brompyridin (3 00 mg), kaliumkarbonat (185 mg) og kopperjodid (20,4 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av oppvarming ved 13 0°C i 5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det organiske lag delt ved å tilsette vandig ammoniakk
(20 ml) og etylacetat dertil. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved NH-silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem), til å gi tittelforbindelsen (126 mg, 54%) som et fargeløst pulver.
'H-NMR (400MHz, CDClj) ; 6 (ppm) 3.84 (s, 3H) , 5.10 (brs, 2H) ,
6.86-6.97 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H) , 7.29-7.38 (m, 2H) ,
7.54-7.63 (m, 4H), 7.92-7.95 (m, 1H) , 8.29-8.31 (m, 1H) .
ESI-Masse; 437 [M<+>+H]
Tittelforbindelsen i eksemplene 84 til 87 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 77.
Eksempel 84
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.00 (s, 2H) , 6.91-6.96 (m, 1H) ,
7.02 (dd, J-8.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.27-7.49 (m, 8H), 7.70-7.73
(m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 10.83 (s, 1H).
ESI-Masse; 3 69 [M<+>+H]
Eksempel 85
2-(2-bromfenyl)-4-(2,5-dihydroksyfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4, 5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<*>H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ; <5 (ppm) 4.79 (s, 2H) , 6.59 (dd, J=8.8
Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 6.89 (dd, J- 13.2 Hz, 0.8
Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.8
Hz, 1.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J=8.2Hz, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 9.09 (brs,
1H), 10.52 (brs, 1H).
ESI-Masse; 454 [M<+>+H]
Eksempel 86
4-(2,5-dihydroksyfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; <5 (ppm) 4.78 (s, 2H) , 6.60 (dd, J-8.8
Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.70-6.75 (m; 2H), 6.91 (dd, J=12.8 Hz, 7.6
Hz, 2H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.54-7.61 (m,
3H) , 8.92 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 10.74 (s, 1H) .
Eksempel 87
2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
1H - NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3 .87 (s, 2H) , 6 .69-6 .82 (m, 1H) ,
6.94-7.10 (m, 2H), 7.22-7.52 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 1H),
7.72-7.76 (m, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H) , 8.54-8.67 (m, 1H) .
ESI-Masse; 370 [M<+>+H]
Tittelforbindelsene i eksempler 88 til 94 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 78.
Eksempel 88
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.87 (s, 3H) , 4.86 (s, 2H) , 6.93
(d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.04 (td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.27
(m, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.65 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) ,
7.71 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.77-7.81 (m, 2H) .
ESI-Masse; 383 [M<+>+H]
Eksempel 89
4-(2-cyanofenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.85 (s, 3H) , 4.85 (s, 2H) ,
6.90-6.94 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H) , 7.20-7.26 (m, 1H) ,
7.33-7.43 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 1H) , 7.62-7.77 (m, 5H).
ESI-Masse; 383 [M<+>+H]
Eksempel 90
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.91 (s, 3H) , 5.21 (s, 2H) , 6.95
(d, J-8.4 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H) , 7.39-7.44 (m, 2H) ,
7.64-7.80 (m, 5H) , 7.98-8.01 (m, 1H) , 8.39 (ddd, J=4.8Hz, 1.8
Hz, 0.8 Hz, 1H)
ESI-Masse; 384 [M<+>+H]
Eksempel 91
2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.17 (s, 2H) , 7.24-7.33 (m, 2H) , 7.38-7.44 (m, 3H) , 7.46-7.50 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H),
7.74-7.79 (m, 3H), 8.19-8.22 (m, 1H) ,8.57 (ddd, J=4.8Hz, 1.6Hz,
0. 8 Hz, 1H).
ESI-Masse; 354 [M<+>+H]
Eksempel 92
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
1H - NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.19 (s, 2H) , 7.28-7.35 (m, 3H) ,
7.43 (td, J=7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=5.2 Hz, 1.6 Hz,
1H), 7.66-7.79 (m, 4H) , 8.19 (dt, J=8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H) ,
8.59-8.61 (m, 1H).
Eksempel 93
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.47 (s, 2H) , 7.10 (ddd, J=7.0
Hz, 4.6 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 7.30-7.34 (m, 1H) , 7.38-7.52 (m, 2H) ,
7.64-7.79 (m, 4H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.18 (dd, J=8.0Hz, 0.8
Hz', 1H) , 8.47-8.49 (m, 1H) , 8.64-8.66 (m, 1H) .
ESI-Masse; 355 [M<+>+H]
Eksempel 94
2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-3(2H)-on
*H - NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.22 (s, 2H) , 7.32-7.38 (m, 2H) ,
7.44 (td, J-7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (td, J=7.4 Hz, 1.6 Hz,
1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.88 (ddd, J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1.2 Hz,
1H) , 8.19 (d, J=8.0Hz, 1H) , 8.50-8.53 (m, 1H) , 8.59 (ddd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.78-8.82(m, 1H).
ESI-Masse; 355 [M<+>+H]
Tittelforbindelsene i eksempler 95 til 102 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 79.
Eksempel 95
4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
XH - NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 5.15 (s, 2H) , 7.21-7.33 (m, 2H) ,
7.36-7.46 (m, 3H) , 7.52-7.57 (m, 1H) , 7.65-7.79 (m, 5H) , 8.18
(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 1H).
ESI-Masse; 354 [M<+>+H]
Eksempel 96
2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-l, 2,4-triazin-3(2H)-on
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.14 (s, 2H) , 7.24-7.28 (m, 1H) ,
7.28-7.34 (m, 3H) , 7.42-7.47 (m, 2H) , 7.50 (dd, J=5.2 Hz, 1.2
Hz, 1H) , 7.52-7.65 (m, 2H) , 7.76 (td, J=7.8 H,z 2.0 Hz, 1H) ,
8.16 (d, J-8.0 Hz, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H).
ESI-Masse; 335 [M<+>+H]
Eksempel 97
2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
*H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.18 (brs, 2H), 7.24-7.32 (m,
4H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.52-7.54 (m, 1H), 7.59-7.61 (m,
1H) , 7.69-7.74 (m, 2H), 8.08 (dd, J=7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H) , 8 .59-8.61 (m. 1H> •
ESI-Masse; 415 [M<+>+H]
Eksempel 98
4-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<l>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.82 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 4.96
(s, 2H), 6.49 (dd, J-8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.8 Hz,
1H), 7.20-7.23 (m, 3H) , 7.36-7.42 (m, 2H), 7.66-7.67 (m, 2H),
7.75 (td, J=8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J-8.4 Hz, 1H), 8.54
(d, J=4.8 Hz, 1H).
ESI-Masse; 3 89 [M<+>+H]
Eksempel 99
2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
aH-NMR (400MHz, CDC13) ; d (ppm) 3.92 (s, 3H) , 4.89 (s, 2H) , 6.95
(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J-7.6 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H),
7.21-7.29 (m, 3H) , 7.38-7.62 (m, 3H), 7.62-7.64 (m, 1H) ,
7.67-7.70 (m, 1H) .
Eksempel 100
2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<1>H-NMR (400MHz, CDC13> ; <5 (ppm) 5.16 (s, 2H) , 7.27-7.36 (m, 3H) ,
7.45 (t, J=7.8 Hz, 2H) , 7.63-7.66 (m, 2H) , 7.77 (td, J=8.0Hz,
1.8 Hz, 1H) , 7.86 (ddd, J=8.2 Hz, 2 .8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 8.19 (dt,
J-8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.58
(ddd, J=4.8 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J-2.0 Hz, 1H).
ESI-Masse; 330 [M<+>+H]
Eksempel 101
2-(2-bromferiyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-3(2H)-on
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.20 (brs, 2H) , 7.26-7.35 (m,
2H) , 7.43-7.48 (m, 2H) , 7.60-7.76 (m, 3H) , 7.89 (ddd, J=7.8Hz,
2.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J-4.8
Hz, 1.6 Hz, 1H) , 8.59 (d, J=4 .8 Hz, 1H) , 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1H) . ESI-Masse; 410 [M<+>+H]
Eksempel 102
2-(2-bromfenyl)-4-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
XH - NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 5.19 (s, 2H) , 7.24-7.32 (m, 2H) ,
7.41 (dd, J-7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 1.2 Hz,
1H), 7.57 (dd, J=8.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 5H), 8.11
(d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.55 (ddd, J=5.0 Hz, 1.8 Hz, 0.8 Hz, 1H) .
Tittelforbindelsene i eksempler 103 til 108 ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 80.
Eksempel 103
2-(2-bromfenyl)-4,6-difenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 4 . 92 (s, 2H) , 7 .22-7 .27 (m, 2H) ,
7.39-7.47 (m, 8H) , 7.62-7.65 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H),
7.72-7.75 (m, 2H).
Eksempel 104
4-(2-bromfenyl)-2,6-difenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 4.67 (d, J=15.4Hz, 1H) , 4.94 (d,
J=15.4Hz, 1H) , 7.21-7.31 (m, 3H) , 7.36-7.46 (m, 6H) , 7.49 (dd,
J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 7.67 -7.71 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H).
ESI-Masse; 406 [M<+>+H]
Eksempel 105
2-(2-bromfenyl)-4-(2-bromfenyl)-6-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 5 (ppm) 4.74 (d, J=15.6Hz, 1H) , 5.44 (d,
J=15.6Hz, 1H) , 6.78-6.82 (m, 1H) , 6.95-6.98 (m, 1H) , 7.12-7.30
(m, 3H) , 7.38-7.53 (m, 4H) , 7.59-7.74 (m, 3H) , 8.54-8.58 (m, 1H) .
ESI-Masse; 486 [M<+>+H]
Eksempel 106
4-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.82 ( s, 3H) , 4.55-4.82 (m, 2H) ,
6.88-6.98 (m, 1H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13-7.27 (m, 3H),
7.32-7.41 (m, 3H),7.45 (td, J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H) , 7.61-7.71
(m, 3H), 7.76 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
•ESI-Masse; 436 [M<+>+H]
Eksempel 107
2-(2-bromfenyl)-4-(2,5-dimetoksyfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.75 (s, 6H) , 3.82 (s, 3H) , 4.70
(s, 2H) , 6.80 (dd, J=9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H) , 6.87. (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.00 (td,
J=7.4 Hz, 0.4 Hz, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H),
7.64 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=4.8 Hz, 1.6 Hz,
1H) , 7.73 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) .
Eksempel 108
4-(2,5-dimetoksyfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
*H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3 .74 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3 . 81
(s, 3H) , 4.66 (s, 2H) , 6.83 (dd, J= 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H) , 6.86-6. 94
(m, 3H) , 7.03 (t, J=7.6Hz, 1H) , 7.17 (t, J=7.4 Hz, 1H) , 7.32-7.41
(m, 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.75 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H) .
ESI-Masse; 418 [M<+>+H]
Eksempel 109
2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til metoden beskrevet i ovennevnte eksempel 83.
<1>H-NMR (400MHz, CDC'l3) ; 6 (ppm) 5.16 (m, 1H) , 5.25-5.51 (m, 1H) ,
7.06-7.09 (m, 1H) , 7.27-7.32 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 2H),
7.59-7.74 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08-8.11 (m, 1H),
8.46-8.49 (m, 1H), 8.63-8.66 (m, 1H).
ESI-Masse; 408 [M<+>+H]
Eksempel 110
2 -fenyl-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 (2H) -on
110-1) N-metoksykarbonyl-N-fenylglycin
N-fenylglycin (7,2 g) ble oppløst i t-butylmetyleter
(120 ml), og 1 N vandig natriumhydroksyd (105 ml) ble tilsatt dertil. Blandingen ble avkjølt til 0°C og metylklorkarbonat (6 ml) ble dråpevis tilsatt dertil under kraftig omrøring og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Det organiske lag ble fjernet og en vandig mettet natrium-dihydrogenfosfatoppløsning ble tilsatt til det vandig lag, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (9,1 g, 92%) som fargeløse krystaller.
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 3.27 (brs, 3H) , 4.39 (m, 2H) ,
7.24-7.39 (m, 5H).
110-2) N-metoksykarbonyl-N-fenylamino-2-etanol
N-metoksykarbonyl-N-fenylglycin (3 95 mg) ble oppløst i tetrahydrofurananhydrid (50 ml), avkjølt til 0°C og 1,0 M boran-tetrahydrofurankompleks i tetrahydrofuran (2,4 mi) ble dråpevis tilsatt i en nitrogenatmosfære. Etter omrøring ved 0°C i 2 timer, ble 1,0 M boran-tetrahydrofurankompleks i tetrahydrofuran (2,4 ml) ytterligere dråpevis tilsatt. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Etter omrøring ved 0°C i 4 timer, ble metanol (40 ml) dråpevis tilsatt og etter omrøring ved den samme temperatur i 2 minutter ble blandingen avdampet. Etylacetat ble tilsatt dertil og reaksjonsopp-løsningen ble vasket med en vandig mettet natriumbikarbonat-oppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet til å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (420 mg, kvantitativ).
'H-IIMR (400MHz, CDC13) ; (ppm) 3.68 (brs, 3H) , 3.76 (t, 2H) ,
3.83 (dt, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H).
110-3) N-metoksykarbonyl-N-fenylaminoacetaldehyd
N-metoksykarbonyl-N-fenylamino-2-etanol (420 mg) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (13 ml), og trietylamin (5 ml) ble tilsatt dertil etterfulgt av avkjøling til 0°C. Svoveltrioksyd
(500 mg) ble tilsatt litt etter litt dertil under kraftig omrøring ved den samme temperatur etterfulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Vann ble tilsatt dertil og reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning og en mettet vandig natriumhydroksydoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av
tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen som en brun olje (191 mg, 46%).
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.72 (s, 3H), 4.40 (s, 2H) ,
7.24-7.39 (m, 5H), 9.70 (s, 1H).
110-4) N-fenyl-2-(Nn<->fenyl-N"-metoksykarbonylamino)-e t anhydra z onoy1bromid
N-metoksykarbonyl-N-fenylaminoacetaldehyd (500 mg) ble oppløst i etanol (2 0 ml) og fenylhydrazin (280 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt over natten i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble avdampet og fra N-metoksykarbonyl-N-fenylaminoacetaldehydfenylhydrazon oppnådd som resten ble tittelforbindelsen (158 mg) oppnådd som en rødaktig brun olje, i henhold til metoden i Tetrahedron Vol. 52, s. 661-668, 1996.
<1>H-NMR (400MHz, CDC13) (ppm) 3.75 (s, 3H) , 4.79 (s, 2H) , 6.85
(d, 2H) , 7.22-7.38 (m, 8H), 7.68 (s, 1H) .
110-5) (Z)-2 • -(N-fenyl-N-metoksykarbonylamino)-2-acetyl-pyrimidinfenylhydrazon
N-fenyl-2-(N"-fenyl-N"-metoksykarbonylamino)etan-hydrazonoylbromid (158 mg) ble oppløst i xylen (10 ml) og 2-trinormalbutylstannylpyrimidin (241 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (25 mg) og kopperjodid (5 mg) ble tilsatt dertil etterfulgt av omrøring ved 110°C i 4 timer i en nitrogenatmosfære. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter at tørkemiddelet var avfiltrert, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (37 mg, 23%) som brune krystaller.
1H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.73 (s, 3H) , 5.10 (s, 2H) ,
7.01-7.11 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H),
7.35-7.39 (m, 4H), 8.81 (d, 2H), 13.30 (s, 1H).
110-6) (E)-2■-(N-fenyl-N-metoksykarbonylamino)-2-acetyl-pyridinfenylhydrazon
(Z)-21 -(N-fenyl-N-metoksykarbonylamino)-2-acetylpyrimidin-fenylhydrazon (5 mg) ble oppløst i 4 N saltsyre-etylacetat (0,5 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 minutter, ble reaksjonsoppløsningen nøytralisert ved å tilsette en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddelet, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (5 mg) som brune krystaller.
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 3.74 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 6.95
(t, 1H), 7.06-7.08(m, 2H) , 7.16-7.21(m, 3H) , 7.26-7.30 (m, 3H) .
7.41-7.44(m, 2H) , 8.49(d, 2H) , 10.45(s, 1H) .
110-7) 2-fenyl-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (E)-2'-(N-fenyl-N-metoksykarbonylamino)-2-acetylpyrimidin-fenylhydrazon (5 mg) ble oppløst i etanol (3 ml) og natrium-etylat (1,1 mg) ble tilsatt dertil ved 0°C etterfulgt av om-røring ved romtemperatur i 1 time. Etter oppvarming ved 110°C i 1 minutt, ble blandingen avkjølt til romtemperatur. En mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og vann ble tilsatt dertil og reaksjonsoppløsningen ble ekstrahert med etylacetat . Det organiske lag ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av tørkemiddel-et, ble filtratet avdampet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (2 mg) som fargeløse krystaller.
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.12 (s, 2H) , 7.25-7.30 (m, 2H) ,
7.32(t, 1H) , 7.40-7.47 (m, 4H) , 7.51-7.57 (m, 4H) , 8.85(d, 2H) .
Tittelforbindelsene i eksempler 111 til 117 ble syntetisert i henhold til ovennevnte eksempel 76.
Eksempel 111
2-(2-bromfenyl)-4-(4-bifenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
XH - NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.20 (brs, 2H) , 7.19-7.75 (m,
15H), 8.11 (d, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H).
Eksempel 112
2-(2-bromfenyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; <5 (ppm) 5.23 (brs, 2H) , 7 .22-7.35 (m,2H) ,
7.47 (td, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.70-7.78 (m, 2H) ,
7.91 (dd, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H) , 8.38 (t, 1H) , 8.60 (m, 1H) .
ESI-Masse; 452 [M<+>+H]
Eksempel 113
2-(2-bromfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-(2-pyridyl)-4, 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.12 (brs, 2H) , 7.06-7.11 (m,
2H) , 7.24-7.29 (m, 1H) , 7.30 (ddd, 1H) , 7.41-7.49 (m, 3H) , 7.60
(dd, 1H) , 7.68-7.75 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 8.56-8.58 (m, 1H) .
Eksempel 114
2-(2-bromfenyl)-4-(3-formylfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
'H-NMR (400MHz, CtiCl3).; 6 (ppm) 5.20 (brs, 2H) , 7.18-7.34 (m,
2H) , 7.46 (td, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H) , 7.56-7.70 (m,
3H) , 7.83 (ddd, 1H) , 8.02 (t, 1H) , 8.11 (dt, 1H) , 8.58-8.59 (m,
1H),10.03 (s, 1H).
Eksempel 115
2-(2-bromfenyl)-4-(3-tolyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
<l>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 2.37 (s, 3H) , 5.13 (brs, 2H) ,
7.04 (t, 1H) , 7.23-7.33 (m, 5H) , 7.44 (td, 1H) , 7.62 (dd, 1H) , 7. 68-7. 70 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.56-8.58 (m, 1H) .
Eksempel 116
2-(2-bromfenyl)-4-(4-tiometoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
<1>H-NMR (400MHz, CDCl3) ; <5 (ppm) 2.50 (s, 3H) , 5.13 (brs, 2H) ,
7.26-7.32 (m, 3H) , 7.42-7.47 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.63
(dd, 1H), 7.70-7.76 (m, 3H), 8.11 (d, 1H), 8.57-8.60 (m, 1H).
Eksempel 117
2-(2-bromfenyl)-4-(2-klorpyridin-5-yl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
*H-NMR (400MHz, CDCl3) ; <5 (ppm) 5.18 (brs, 2H), 6.99-8.11 (m,
10H), 8.56-8.60 (m, 1H).
Eksempel 118
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
I henhold til ovennevnte eksempel 78, ble tittelforbindelsen syntetisert fra 2-(2-bromfenyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on <X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; S (ppm) 5 .2 4 (brs, 2H) , 7.36 (ddd, 1H) ,
7.46 (td, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.69-7.81 (m, 4H) , 7.90 (ddd, 1H) ,
8.12 (ddd, 1H), 8.20 (dt, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.60 (ddd, 1H).
ESI-Masse; 3 99 [M<+>+H]
Eksempel 119
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-aminofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
2-(2-cyanofenyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (15 mg) ble oppløst i metanol (3 ml), 10% palladium-karbonpulver (hydrat) (21 mg) ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære. Palladium-karbonpulveret ble avfiltrert
og filtratet ble avdampet. Den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatsystem) til å gi tittelforbindelsen (13 mg) som fargeløse krystaller. <X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 8 (ppm) 3.72 (brs, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 6.58 (ddd, 1H) , 6.82-6.85 (m, 2H) , 7.19 (t, 1H) , 7.32 (ddd, 1H) ,
7.40 (td, 1H) , 7.67 (td, 1H) , 7.73-7.78 (m, 3H) , 8.20 (dt, 1H) ,
8.58 (ddd, 1H) .
ESI-Masse; 369 [M<+>+H]
Eksempel 120
2-(2-klorfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert i henhold til ovennevnte eksempel 110.
<X>H-NMR (400MHz, CDC13) ; 6 (ppm) 5.18 (brs, 2H) , 7.25 (tt, 1H) ,
7. 28-7.44 (m, 5H) , 7.47-7.51(m, 3H) , 7.65(dd, 1H) , 8.84(d, 2H) . ESi-Masse; 3364 [M<+>+H]
De kjemiske strukturer til forbindelsene i de ovennevnte eksempler er vist under. Hvert symbol i tabellen svarer til symbolet for hver substituentgruppe i strukturformelen vist i
tabellens tittel. Hver substituentgruppe er bundet direkte via en enkeltbinding med en substituent-fri terminal, som vist i strukturformelen i tabellen. "Me" i tabellen betyr en metylgruppe.
Forbindelser i de ovennevnte eksempler inkluderer 2-(2-bromfenyl)-4-(3-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4, 5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,
2-(2-bromfenyl)-4-[3-(2-hydroksyetoksy)fenyl] -6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-[3-(2-hydroksyetoksy) - fenyl]-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-6- (2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano-[4, 3-c] pyridazin-3-on, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-jodfenyl)-4- (3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]-pyridazin-3-on, 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-bromfenyl)-4- (2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(4-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-brom-6-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-jodfenyl)-
4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-metbksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-metoksyfenyl)-2-(2-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-bromfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 4-fenyl-2-(2-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-fluorfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(4-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-dimetylaminoetoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-[3-(2-pikolyloksy-fenyl) ] -6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(2-trifluormetylsulfonyloksyfenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-brom-6-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyano-fenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-bromfenyl)-2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-9-fluor-4-fenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2- (2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-metoksy-fenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-9-fluor-5-hydroksy-4-fenyl-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-cyanofenyl)-9-fluor-4-fenyl-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(2-trifluormetylsulfonyloksyfenyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-jodfenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-5H-(1)benzopyrano[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-fenyl-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 4-(2-bromfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(3-tolyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(4-metansulfonylfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(4-bifenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-naftyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(3,4-diklorfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-6-(2-metoksyfenyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(3-formylfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(tiofen-3-yl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(3-pyridyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(3-pyridyl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-metoksyfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 2-(3-pyridin-l-oksyd)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanopyridin-5-yl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanopyridin-3-yl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanopyridin-5-yl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanopyridin-3-yl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyano-fenyl)-4-fenyl-6-(2-pyrazinyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(tiazol-2-yl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2- (2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1, 2 , 4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-S- (2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-dimetylamino-etoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H) -on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2,5-dihydroksyfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2,5-dihydroksyfenyl)-6-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2-cyanofenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-6- (2-metoksyfenyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2- (2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4-(tiofen-3-yl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4- (3-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4,6-difenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2-bromfenyl)-2,6-difenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 (2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-bromfenyl)-6-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2-bromfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2,5-dimetoksyfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 4-(2,5-dimetoksyfenyl)-6-(2-metoksyfenyl)-2-fenyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-fenyl-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-4, 5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(4-bifenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-formylfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-tolyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(4-tiometoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-klorpyridin-5-yl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-nitrofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on, 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-aminofenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on og 2-(2-klorfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyrimidinyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on.
Forsøkseksempel 1
Undertrykkende virkning på kalsium-innstrømming inn i nerveceller indusert ved AMPA
Den undertrykkende virkning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på kalsium-innstrømming inn i nerveceller indusert ved AMPA ble undersøkt ved anvendelse av det primære kultursystem av nerveceller fra cerebral cortex i rotte-embryo.
Dyrkingsbetingelser:
Cerebral kortex ble skåret ut fra hjernen til en rotte i svangerskapets 18. dag og behandlet med trypsin og DNase for å dispergere cellene. Cellene ble fortynnet med MEM inneholdende 10% serum, sådd i en dyrkingskolbe og astrocytter ble proliferert. Astrocyttene ble redispergert med trypsin og sådd i en 96-brønns plate. Etter inkubasjon i 1 uke, ble det bekreftet at astrocyttene dekket hele bunnen og deretter ble nervecellene fra cerebral cortex som var dispergert ved hjelp av den ovennevnte metode sådd derpå. Etter inkubasjon i 24 timer ble mediet byttet, inkubasjon ble gjennomført i 1 uke og etter dette ble mediet byttet til det som inneholdt 1 /zM MK-801. Nerveceller som var inkubert minst 8 til 10 dager ble anvendt.
Forsøksmetode:
Kalsium-innstrømming inn i cellene ble målt ved anvendelse av Fura2-AM som var en kalsium-følsom fluorescerende farge. Det ble behandlet i et medium som inneholdt Fura2-AM i 1 time, innlemmet i cellene, byttet til en Tyrode-oppløsning inneholdende 1 iiM MK-801 og stimulering ble gjennomført ved å anvende 2 /jM AMPA. Forandring i mengden av kalsium som hadde strømmet inn i cellene ble målt som forandringen i fluor-escensintensitet ved eksitasjonsbølgelengden på 340/380 nm. Effekt av forsøksforbindelsen ble evaluert ved anvendelse av reaksjonen resulterte i AMPA tilsatt til en Tyrode-oppløsning som ikke inneholdt forbindelse som en kontroll. Som kontrollforbindelsen, ble GYKI52466 (Le Peillet, et al., Brain Res., 571, 115, 1992) anvendt.
Resultater:
Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen inhiberte signifikant kalsiuminnstrømmingen inn i nerveceller indusert ved AMPA (tabell 1). IC50 for GYKI52466 var 9,02 iiM.
Forsøkseksempel 2
Antikonvulsiv virkning indusert ved AMPA
En testforbindelse ble suspendert i en 0,5% metylcellulose-oppløsning eller i sesamolje og ble administrert oralt (25 mg/kg) til hannmus av ddy stamme. Etter 30 minutter eller 1 time etter oral administrering, ble AMPA injisert kontinuerlig (2 nmol/5/il/minutt/mus) inn i lateral ventrikkel for å indusere konvulsjonene. Effekten ble bedømt ved en tidsforlengende virkning inntil konvulsjonen finner sted ved en kontinuerlig injeksjon av AMPA.
Resultater:
Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen viste en utmerket antikonvulsiv virkning. Forbindelsene fra eksempler 9, 24, 40, 54, 79, 88, 91, 93 og 94 inhiberte for eksempel signifikant konvulsjonen indusert ved AMPA.
Forsøkseksempel 3
Midtre cerebralarterie okklusjonsmodell
Anvendbarheten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i middelet for cerebralvaskulært tilfelle i akutt stadium ble bekreftet ved forsøket under. Den cerebrale blodstrøm i midtre cerebralarterie ble blokkert ved å innføre en nylonsuturtråd med spesifikasjon 4-0 hvis ende var smeltet med en flamme, 17 mm fra forgreningen til intern halsarterie, gjennom intern halsarterie fra den eksterne halsarterie til en Sprague Dawley hannrotte, og cerebralt infarkt ble fremkalt (Zea Longa et al., Stroke 20:84-91, 1989). Størrelsen på cerebralinfarktet ble evaluert ved å fremstille interseksjonssnitt av hjerne med en tykkelse på 2 mm og måle arealet av den del som ikke var farget ved TTC farging. Effekten av den undersøkte substans ble gjennomført i denne modell ved å sammenligne infarktstørrelsen mellom en gruppe behandlet med et løsningsmiddel og en gruppe behandlet med forsøkssubstansen.
Som et resultat viste forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen en utmerket effekt som middel for cerebralvaskulær hendelse i akutt stadium.
Forsøkseksempel 4
Antimetamfetamineffekt
(S)-(+)-N,a-dimetylfenetylamin (heretter omtalt som "metamfetamin") ble dosert intraperiotonealt ved injeksjon til en rotte eller mus hvortil den testede forbindelse var tilført, og en mengde av aktiv bevegelse ble målt ved anvendelse av et apparat for måling av aktiv bevegelse (SCANET SV-10, produsert av TOYO Sangyo Co., Ltd.). Aktiviteten som det terapeutiske middel for schizofreni ble evaluert ved å anvende den hyperdynamiske kontrolleffekt av bevegelse bevirket ved metamfetamin som en indeks (K.E. Vanover, Psychopharmacology 136: 123-131, 1998). Effekten av den testede substans ble bekreftet ved kontrolleffekten av en mengde av bevegelse-aksentuering sammenlignet med gruppen dosert med et løsningsmiddel.
Som et resultat viste forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen en utmerket anti-metamfetamineffekt.
Forsøkseksempel 5
Intercolliculus decerebrert rigiditetsmodell
En dyremodell hvor lemmenes myotoni var fremkalt ble oppnådd ved elektrisk seksjonering mellom colliculus superior og colliculus inferior i rotte. Myorelaksasjonseffekt ble evaluert basert på effekten av å kontrollere økningen av muskelutladning som dannes når de bakre lemmer i denne modell beveges frem og tilbake. Effekten av den testede substans ble bekreftet ved forandringer i muskelutladningsomfang før dosering av testsubstansen og muskelutladningsomfang etter dosering derav.
Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen viser en utmerket myorelaksasjonseffekt.
Forsøkseksempel 6
Lys-mørke test
En mus anbringes i en mørk boks som er sammensatt av to lyse og mørke bokser som er forbundet med hverandre via en tunnel, og gjenstander under registrerte musens opptreden i 5 minutter etter dette.
1. Tiden som musen forble i de lyse og mørke bokser.
2. Antall ganger som musen gikk frem og tilbake mellom den lyse boks og den mørke boks. 3 . Antall ganger som musen gikk til inngangen av den lyse boks.
Anti-angst effekten av den testede forbindelse ble oppnådd som forlengelse av den tid som musen forble i den lyse boks, økning av antall ganger som musen gikk frem og tilbake mellom den lyse boks og den mørke boks, og økning av antall ganger som musen gikk til inngangen av den lyse boks sammenlignet med gruppen dosert med et løsningsmiddel (Hascoet M., Bouring M., Pharm. Biochem. Behav. 60: 645-653, 1998).
Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen viste en utmerket anti-angst effekt.
Forsøkseksempel 7
6-OHDA-indusert hemi-parkinson rottemodell av Parkinsons sykdom 10 mg/kg L-dihydroksyfenylalanin (L-DOPA) (to ganger pr. dag) ble dosert intraperitonealt hver dag til rotten hvis ene side av nigra var ødelagt ved injeksjon av 6-hydroksydopamin (6-OHDA) inn i medial fremhjernebunt ("medial forebrain bundle"). Økning av kontralateral rotasjon mot den intakte side ble fremkalt (C. Marin et al, Synapse 36(4): 267-274, 2000) . Etter at løsningsmiddel eller testforbindelsen var dosert til rotten, ble innvirkningen på fremkalt rotasjon studert.
Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen som testprøven utsatte tiden inntil maksimal rotasjonsrespons etter dosering av L-DOPA, og økte tiden med hensyn til å vise rotasjon som er halvparten eller mer av det maksimale rotasjonsantall.
Forsøkseksempel 8
Eddiksyre-vridningsmodell
Lidelse hvor musens nedre halvdel av kroppen var vridd, dens abdomen var bulet og bakbena var utstrakt ble frembragt ved å injisere 0,6% eddiksyre i saltvann inn i musens abdomen. Etter at testforbindelse og løsningsmiddel var dosert, ble eddiksyre og saltvann injisert inn i abdomen, og analgesisk effekt ble evaluert ved å sammenligne antall ganger av disse unormale funksjoner innenfor en observasjonstid (5 til 15 minutter etter dosen av eddiksyre) som inntraff etter dose-ringen (Basic Pharmacology Experiment, utgitt av Kazuhiko Kubota, s. 45-47, Nankoh-do).
Som et resultat ble det bekreftet at forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen kontrollerer gangene med unormale funksjoner signifikant og har en utmerket analgesisk effekt.
Forsøkseksempel 9
Brekningsmodell indusert ved cisplatin
Et intravenøst kateter ble innført i en fritte og rotten ble restituert postoperativt. Deretter ble brekningsreaksjon fremmet ved å injisere 10 mg/kg cis-diamindiklorplatina (cisplatin) (A. Fink-Jensen et al, Neuroscience Letters 137: 173-177, 1992). Cisplatin (10 mg/kg) ble injisert i en fritte som var behandlet med den testede forbindelse eller løsningsmiddel, deretter ble fritten anbragt i et observa-sjonsbur, og antall ganger med rytmisk kontraksjon av abdomen (definert som brekning) og tidsforløpet inntil brekning forekommer under observasjonsperioden på 240 minutter ble målt.
Som et resultat så man at forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen forlenget latenstid og reduserte antall brekninger.
Forsøkseksempel 10
Eksperimentell autoimmun encefalomyelittmodell
Lewis hunrotter (2 05 ± 10 g) oppnådd fra Charles River, Kent UK, ble huset i par under miljømessige kontrollerte betingelser (6:00-18:00, lys/mørke syklus, 22-24°C, 45-55% fuktighet) og fikk fri tilgang til for og vann. Forsøks-gruppene besto av 9-12 dyr. Rotter ble immunisert med 2 0-50 ill inokulum inneholdende 50 /ig "myelin basic protein" fra marsvin (MBP, sluttkonsentrasjon 2 mg/ml), emulgert i Freunds komplette adjuvans (CFA, Sigma, UK) inneholdende Mycobacte-rium tuberculosis H37Ra (sluttkonsentrasjon 5,5 mg/ml, Difco Laboratories, UK). Dyrene ble veid og målt daglig og klinisk sykdom ble angitt som (0) ingen kliniske tegn, (1) slapp hale og vekttap, (2) bakben-hypotoni med ytterligere vekttap, (3) fullstendig bakben-paralyse, (4) paraplegi og (5) død. I tillegg, ble mellomliggende poeng gitt til dyr som viste tap av tonisitet i den distale halvdel av halen (poeng = 0,5), paralyse av ett bakben (poeng = 2,5) eller fullstendig bak-bensparalyse med forbens-svakhet (poeng = 3,5). Under perioden med administrering av forbindelse (10-16 dager etter immunisering, dpi) ble dyrene gitt poeng 15 timer etter injeksjon av vehikkel eller forbindelse for å unngå eventuell akutt effekt av behandling på sykdomspoeng. Forbindelser ble oppløst/suspendert i 0,5% metylcellulose ved anvendelse av en hånd-holdt Polytron homogenisator (PT12 00, 2 min). Rotter ble dosert p.o. med enten metylcellulose- vehikkel (2,5 ml/kg) eller forbindelse ved 5, 10 og 2 0 mg/kg.
Resultater:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er forbedret med hensyn til eksperimentell autoimmun encefalomyelitt. Forbindelsen (I) ifølge oppfinnelsen viser overlegen effekt i forhold til gruppen som fikk administrert vehikkel.

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved formelen (I), et salt derav eller et hydrat av dem: hvori A<1>, A<2> og A<3> er uavhengig av hverandre og representerer hver en fenylgruppe, pyridinylgruppe, N-oksypyridinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe eller naftylgruppe, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra den etterfølgende substituentgruppe Gl; med den betingelse at, i tilfellet (1) hvori Z er C; og -C(-R<2>) (-R3)- og -Z(-R<1>)<, som er i nabostilling til hverandre, er bundet sammen for å danne -C(-R<2>)=C< (hvori R<2> er et hydrogenatom) eller (2) hvori Z er C; og hver av R<1>, R2 og R<3 >er et hydrogenatom, da er minst en av A<1> og A3 en pyridinylgruppe, N-oksypyridinylgruppe, pyrimidinylgruppe, pyrazinylgruppe, tienylgruppe, tiazolylgruppe eller naftylgruppe, som hver kan være substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra den etterfølgende substituentgruppe Gl; og med hensyn til Z, R<1>, R<2> og R<3>, (1) når Z er N, da er R<1> et uparet elektron; og hver av R<2> og R<3> er et hydrogenatom, eller (2) når Z er C, -C(-R<2>) (-R3)- og -Z(-R<1>)<, som er i nabostilling til hverandre, er bundet sammen til å danne -C(-R<3>)=C< eller hver av R<1> og R<2> er et hydrogenatom, da er R<3> bundet til ett atom på A<3> for å danne, sammen med atomet, en dihydrokro-menylgruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe og/eller et halogenatom; idet substituentgruppen Gl er gruppen som består av (1) et hydrogenatom, (2) et halogenatom, (3) en hydroksylgruppe, (4) en cyanogruppe, (5) en nitrogruppe, (6) en formylgruppe, (7) en C-l.6-alkylgruppe, (8) en Cx_ 6-alkoksygruppe, (C-^g-alkoksygruppen kan være substituert med en pyridinylgruppe, en N,N-C^g-dialkylaminogruppe eller en hydroksylgruppe, eller de to (^.g-alkoksygruppene som er bundet til karbonatomene i nabostilling kan være bundet sammen til en metylendioksygruppe), (9) en aminogruppe, (10) en C-^g-alkyltiogruppe, (11) en C1.6-alkyl sul f onylgruppe, (12) en C^.g-alkylsulf onyloksygruppe (hvori C^.g-alkyl kan være substituert med 1 til 3 halogen-atomer) og (13) en fenylgruppe.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-2) : (hvori A<1>, A2 og A<3> har de samme betydninger som henholdsvis definert i det ovennevnte krav 1).
3. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved den etterfølgende formel (1-3) : (hvori A<1>, A2 og A<3> har de samme betydninger som henholdsvis definert i det ovennevnte krav 1).
4. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-4): (hvori A<1>, A2 og A3 har de samme betydninger som henholdsvis definert i det ovennevnte krav 1).
5. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem, som er representert ved formel (1-5): (hvori A<1> og A<2> har de samme betydninger som henholdsvis definert i det ovennevnte krav 1; e er et hydrogenatom eller et halogenatom; f er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og er en dobbeltbinding eller en enkeltbinding).
6. Forbindelse som angitt i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem, som er valgt fra den etterfølgende gruppen av forbindelser: 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-2,3-dihydro-SH-(1)benzopyrano-[4,3-c]pyridazin-3-on, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4, 5-dihydro-3 [ 2H) -pyridazinon, 4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3( 2H) -pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-3(2 H) -pyridazinon, 4-(2-hydroksyfenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-3( 2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-metoksyfenyl)-6-(2-pyridyl-4,5-dihydro-3 (2Jf) -pyridzinon,2-(2-cyanofenyl)-4-(2-hydroksyfenyl)-6-(2-pyridyl)-3(2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3( 2H)-pyridazinon, 2-(2-cyanofenyl)-4-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-3( 2H)-pyridazinon, 2-fenyl-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3( 2H) -pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-(3-pyridyl)-6-(2-pyridyl)-3( 2H)-pyridazinon, 2-(2-bromfenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 ( 2H) -on, 2-(2-cyanofenyl)-4-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 ( 2H) -on, 2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 ( 2H) -on, 2-(2-cyanofenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 ( 2H) -on, 4-(2-cyanofenyl)-2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2tf) -on, 2-fenyl-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3 (2Ji)-on, og 2-(2-bromfenyl)-6-(2-pyridyl)-4-(3-pyridyl)-4,5-dihydro-I, 2,4-triazin-3(2H)-on.
7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at den omfatter forbindelsen som representert ved formel (I) i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem og en farmakologisk aksepterbar bærer.
8. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 7, som er en inhibitor av en a-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (heretter omtalt som "AMPA") reseptor og/eller en kainat-reseptor.
9. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 7, som er en AMPA-reseptor inhibitor.
10. Farmasøytisk preparat som angitt i krav 7, som er en kinat-reseptor inhibitor. II. Anvendelse av forbindelsen som representert ved formel (I) som angitt i krav 1, et salt derav eller et hydrat av dem, for fremstilling av et medikament for å behandle epilepsi eller multippel sklerose hvor en AMPA-reseptor eller en kainat-reseptor deltar.
NO20031232A 2000-09-18 2003-03-17 Pyridazinoner og triazinoner og deres anvendelse, samt farmasoytisk preparat NO327813B1 (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000282636 2000-09-18
JP2000289412 2000-09-22
JP2000342614 2000-11-09
GB0102824A GB0102824D0 (en) 2001-02-05 2001-02-05 Triazinone compounds process for producing the same and pharmaceuticals thereof
GB0102822A GB0102822D0 (en) 2001-02-05 2001-02-05 Pyridazinone compounds manufacturing methods thereof and pharmaceuticals thereof
PCT/JP2001/008058 WO2002022587A1 (fr) 2000-09-18 2001-09-17 Pyridazinones et triazinones ainsi que leur utilisation medicale

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031232D0 NO20031232D0 (no) 2003-03-17
NO20031232L NO20031232L (no) 2003-05-19
NO327813B1 true NO327813B1 (no) 2009-09-28

Family

ID=27516005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031232A NO327813B1 (no) 2000-09-18 2003-03-17 Pyridazinoner og triazinoner og deres anvendelse, samt farmasoytisk preparat

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20030225081A1 (no)
EP (1) EP1319659B1 (no)
JP (2) JP4233868B2 (no)
KR (1) KR100770327B1 (no)
CN (1) CN100473647C (no)
AT (1) ATE425148T1 (no)
AU (2) AU9022901A (no)
CA (2) CA2422589C (no)
DE (1) DE60137948D1 (no)
HU (1) HU228961B1 (no)
IL (2) IL154709A0 (no)
MX (1) MXPA03002324A (no)
NO (1) NO327813B1 (no)
NZ (1) NZ524745A (no)
TW (1) TWI262915B (no)
WO (1) WO2002022587A1 (no)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL368340A1 (en) * 2001-09-26 2005-03-21 Kowa Co, Ltd. Water-soluble phenylpyridazine derivatives and drugs containing the same
US6861428B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US20060270709A1 (en) * 2005-04-04 2006-11-30 Eisai Co. Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
AU2006244072B2 (en) 2005-05-10 2012-09-20 Intermune, Inc. Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system
AR057986A1 (es) * 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
DE602006020330D1 (de) * 2005-12-07 2011-04-07 Sumitomo Chemical Co Pyridazinverbindung und deren verwendung
KR20090114371A (ko) * 2007-01-29 2009-11-03 코와 가부시키가이샤 다발성 경화증 치료제
JP2010520154A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
WO2008139984A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US10059671B2 (en) 2013-02-04 2018-08-28 Prexton Therapeutics Sa Positive allosteric modulators of mGluR3
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
EP3126362B1 (en) 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2016051799A1 (ja) * 2014-10-01 2016-04-07 学校法人同志社 ２－アミノヒドロキノン誘導体及びタウ凝集阻害剤
CN111153859B (zh) * 2015-04-15 2021-09-03 江苏恩华药业股份有限公司 哒嗪酮类衍生物及其应用
UA122241C2 (uk) * 2015-11-13 2020-10-12 ЕйСей РендД МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД. Піранодипіридинова сполука
EP3464248B1 (en) * 2016-05-25 2021-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
JOP20190193A1 (ar) 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
CA3059683A1 (en) 2017-05-09 2018-11-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of pyranodipyridine compound
US11591311B2 (en) 2017-11-21 2023-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
US11459312B2 (en) 2017-11-21 2022-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
CN112672997A (zh) * 2018-07-19 2021-04-16 大日本住友制药株式会社 哒嗪酮衍生物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US3018034A (en) * 1959-11-17 1962-01-23 Gen Applied Science Lab Inc Propulsion device for vertical takeoff aircraft
IL29949A (en) * 1967-05-19 1971-08-25 Seperic Diphenyl-pyridazones and process for preparing same
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0478195B1 (en) * 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
GB9206266D0 (en) * 1992-03-23 1992-05-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5356902A (en) * 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
IL115889A0 (en) * 1994-11-14 1996-01-31 Rohm & Haas Pyridazinones and their use as fungicides
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
IL123340A0 (en) * 1997-02-20 1998-09-24 Sumitomo Chemical Co Pyridazin-3-one derivatives and their use
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
US6469003B1 (en) * 1998-08-14 2002-10-22 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
JP2000119257A (ja) * 1998-08-14 2000-04-25 Nippon Nohyaku Co Ltd ピリダジノン誘導体
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
KR100344790B1 (ko) * 1999-10-07 2002-07-19 엘지전자주식회사 마이크로 기계구조를 이용한 주파수 가변 초고주파 필터

Also Published As

Publication number Publication date
EP1319659B1 (en) 2009-03-11
JP2009007356A (ja) 2009-01-15
KR20030030007A (ko) 2003-04-16
NO20031232L (no) 2003-05-19
WO2002022587A1 (fr) 2002-03-21
ATE425148T1 (de) 2009-03-15
CA2742411A1 (en) 2002-03-21
US20060189622A1 (en) 2006-08-24
TWI262915B (en) 2006-10-01
JPWO2002022587A1 (ja) 2004-01-22
AU2001290229B2 (en) 2006-12-07
EP1319659A1 (en) 2003-06-18
HUP0302508A2 (hu) 2003-12-29
CA2422589C (en) 2011-08-09
CN1458924A (zh) 2003-11-26
JP4906790B2 (ja) 2012-03-28
HUP0302508A3 (en) 2007-03-28
DE60137948D1 (de) 2009-04-23
NZ524745A (en) 2006-01-27
CN100473647C (zh) 2009-04-01
KR100770327B1 (ko) 2007-10-25
CA2422589A1 (en) 2003-03-17
IL154709A0 (en) 2003-10-31
JP4233868B2 (ja) 2009-03-04
MXPA03002324A (es) 2003-06-06
EP1319659A4 (en) 2005-08-10
AU9022901A (en) 2002-03-26
NO20031232D0 (no) 2003-03-17
IL154709A (en) 2007-09-20
US20030225081A1 (en) 2003-12-04
HU228961B1 (en) 2013-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327813B1 (no) Pyridazinoner og triazinoner og deres anvendelse, samt farmasoytisk preparat
US11447453B2 (en) Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMs) and uses thereof
TWI828677B (zh) 甲基修飾酵素之調節劑、其組成物及用途
JP6693957B2 (ja) Ｈｄａｃ１／２阻害剤としてのピペリジン誘導体
US20030013886A1 (en) Benzimidazole cyclooxygenase-2 inhibitors
WO2007142323A1 (ja) 側鎖にスピロ環構造を有する新規インダゾール誘導体
KR101890442B1 (ko) Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
KR20010099634A (ko) 텔로머라제 저해제 및 그 사용 방법
NO325160B1 (no) 1,2-dihydropyridinforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de samme og anvendelse derav
CZ295565B6 (cs) 2,3-Disubstituované 4(3H)-chinazolinony, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
CN101679392B (zh) 喹诺酮化合物和药物组合物
JP2021531335A (ja) ヒストンデアセチラーゼの二環式阻害剤
JP2021531336A (ja) ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
RU2279428C2 (ru) Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов
CN101486683B (zh) 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees