CN111153859B - 哒嗪酮类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及哒嗪酮类衍生物及其应用，更具体地，本发明涉及哒嗪酮类衍生物、包含该哒嗪酮类衍生物的药物组合物以及该组合物和该哒嗪酮类衍生物在制备预防或治疗疼痛类疾病的药物中的用途。哒嗪酮类衍生物具有式(I)结构。经实验发现，该类化合物可用于预防或治疗疼痛类疾病。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及哒嗪酮类衍生物及其应用，更具体地，本发明涉及哒嗪酮类衍生物、包含该哒嗪酮类衍生物的药物组合物以及该组合物和该哒嗪酮类衍生物在制备预防或治疗疼痛类疾病的药物中的用途。
背景技术
疼痛是人类天生具有的基本感觉，在保护人体免受伤害、保持人体内环境等方面具有重要意义。但长期或过度的疼痛会严重影响人的正常生理和生活，慢性疼痛和神经痛在医学上已经被定义为严重危害人类健康的疾病。其中，神经痛是疼痛类疾病中对患者生活危害重大的一类疾病，全球约有8％的人正受到这一疾病的影响。尽管在基础研究和临床研究领域中，研究人员做了很多相关工作，但在临床上对神经痛发病及其镇痛机理的研究依然存在巨大的挑战。目前还没有广谱性和特异性的针对神经痛的靶向药物。在临床上用于治疗神经痛的药物主要是具有神经痛镇痛活性的治疗抑郁、癫痫等疾病的药物。
sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，特别在神经痛镇痛方面表现出优异的潜力。σ1受体主要分布在中枢神经系统中，在外周器官中也有广泛的分布。关于σ1受体调节人体疼痛的研究始于90年代，当时发现σ1受体拮抗剂能有增敏阿片类镇痛剂的镇痛活性，而σ1激动剂则会减弱这一现象。在急性痛觉实验中，σ1受体的反义寡脱氧核苷酸能明显增强吗啡以及阿片μ受体激动剂的镇痛效果。更多的实验证明了σ1受体是通过与阿片μ受体直接相互作用而起效的。另一方面，已经证明σ1受体拮抗剂本身也具有疼痛、特别是神经痛镇痛效果。目前sigma-1受体拮抗剂研究中最前沿的是S1RA，其对σ1受体有高亲和性，同时对与σ1受体具有高选择性。目前S1RA用于治疗多种疼痛的实验以及进入临床阶段，其中单独用于治疗神经痛的实验已经进入临床II期。
因此，寻找对σ1受体具有选择性的σ1受体拮抗剂用于抗疼痛治疗，对临床治疗疼痛、神经痛具有重要的科学价值和社会意义。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于抗疼痛治疗的对σ1受体具有选择性的σ1受体拮抗剂。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药
其中，
R1为任选取代的C1～5烷基、任选取代的C3～7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
发明人惊奇地发现，本发明的化合物对σ1受体具有选择性的拮抗，具有镇痛活性潜力，也即具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。进一步，通过动物实验，发明人发现，本发明的化合物能够有效应用于治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛、癌性疼痛和特殊疼痛等多种疼痛类疾病。
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。发明人惊奇地发现，含有对σ1受体具有选择性拮抗的前述化合物的本发明的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛、癌性疼痛和特殊疼痛等多种疼痛类疾病。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗疼痛类疾病。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
定义和一般术语
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》(第75版，1994)一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。根据本发明的一些实施例，“患者”是指人。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。
除非明确描述，本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-12个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-6个碳原子；根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-4个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。根据本发明的一个实施例，烷氧基基团含有1-6个碳原子；根据本发明的一个实施例，烷氧基基团含有1-4个碳原子；根据本发明的一个实施例，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“环”包括碳环，杂环，芳环，杂芳环，等等，其中所述碳环，杂环，芳环，杂芳环基团具有如本发明所述的含义。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。根据本发明的一个实施例，环烷基包含3-10个碳原子；根据本发明的一个实施例，环烷基包含3-8个碳原子；根据本发明的一个实施例，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少有一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。关于前体药物的详细讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews DrugDiscovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。根据本发明的一个实施例，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；根据本发明的一个实施例，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，根据本发明的一个实施例，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施例中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施例中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施例中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施例中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties,Selection,and Use)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
化合物
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药
其中，
R1为任选取代的C1～5烷基、任选取代的C3～7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
发明人惊奇地发现，本发明的化合物对σ1受体具有选择性的拮抗，具有镇痛活性潜力，也即具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。进一步，通过动物实验，发明人发现，本发明的化合物能够有效应用于治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛、癌性疼痛和特殊疼痛等多种疼痛类疾病。
其中，需要说明的是，在本文所使用的表达方式“R1为任选取代的C1～5烷基、任选取代的C3～7环烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一”中，术语“取代的取代基”是指当C1～5烷基、C3～7环烷基、芳基、噻吩基、吲哚基被取代时，用于取代C1～5烷基的取代基、用于取代C3～7环烷基的取代基、用于取代芳基的取代基、用于取代噻吩基的取代基和用于取代吲哚基的取代基分别独立地选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
在本文所使用的表达方式“Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一”中，术语“取代的取代基”是指当-Rc-Rd-被取代时，用于取代-Rc-Rd-的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
在本文所使用的表达方式“Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一”中，术语“取代的取代基”是指当含有1～5个碳原子的直链或支链烷基被取代时，用于取代含有1～5个碳原子的直链或支链烷基的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
在本文所使用的表达方式“或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一”中，术语“取代的取代基”是指当含有1～5个碳原子的烷基、芳基、噻吩、C1～10烷基甲酸酯基被取代时，用于取代含有1～5个碳原子的烷基的取代基、用于取代芳基的取代基、用于取代噻吩的取代基、用于取代C1～10烷基甲酸酯基的取代基分别独立地选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
关于“烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3”除非明确说明，定义是如本领域技术人员所通常理解的和在本发明中定义的。
根据本发明的实施例，R1为任选取代的环戊烷基、任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的噻吩基、任选取代的吲哚基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。这里所使用的术语“取代的取代基”是指当环戊烷基、苯基、萘基、噻吩基、吲哚基被取代时，用于取代环戊烷基的取代基、用于取代苯基的取代基、用于取代萘基的取代基、用于取代噻吩基的取代基、用于取代吲哚基的取代基分别独立地选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
根据本发明的实施例，Z为任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。这里所使用的术语“取代的取代基”是指当含有1～5个碳原子的烷氧基被取代时，用于取代含有1～5个碳原子的烷氧基的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
根据本发明的实施例，Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成
其中R2和R3分别独立地为任选取代的C1-5烷基，R4和R5分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基，羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；
m为0，1或2；以及
X为氧，氮，或CH中的一种。
所述取代的取代基为选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
需要说明的是，针对R2和R3，这里所使用的术语“取代的取代基”是指当C1-5烷基被取代时，用于取代C1-5烷基的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；针对R4和R5，当R4和R5为任选取代的C1-5烷基时，这里所使用的术语“取代的取代基”是指当C1-5烷基被取代时，用于取代C1-5烷基的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；针对R5，当R5为任选取代的C1-5烷基、羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种时，这里所使用的术语“取代的取代基”是指当C1-5烷基、羟基、叔丁氧羰基、羰基被取代时，用于取代C1-5烷基的取代基、用于取代羟基的取代基、用于取代叔丁氧羰基的取代基、用于取代羰基的取代基分别独立地选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
根据本发明的实施例，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明的实施例，R1为苯基、二氯苯基、苯甲基、氟代苯基、氯代苯基、萘基或者环戊烷基；
Z为乙氧基、丙氧基或者丁氧基；
Q为N、CH，Ra和Rb分别独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基，或者
Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被甲基、丙基、苯基、叔丁基甲酸酯基取代。
根据本发明的实施例，本发明的化合物为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～4的整数，所述取代的取代基羟基或甲基，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子；
R1为氢、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；
Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，
或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、任选取代的芳基、任选取代的噻吩、C1～10烷基甲酸酯基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述未取代的C3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，取代的C3--7环烷基选自卤素取代的C3--7环烷基，C1—5烷基取代的C3--7环烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘；所述的C1—5烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基中的一种或几种。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的取代或未取代的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基，所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
根据本发明的实施例，通式(I)化合物中，所述的取代的苯基为甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基；取代的苄基为甲氧基苄基。
根据本发明的实施例，所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
根据本发明的一些实施例，本发明还包括式(I)结构化合物及上述各具体化合物的盐，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
用途
根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，该药物组合物含有前面所述的化合物。发明人惊奇地发现，含有对σ1受体具有选择性拮抗的前述化合物的本发明的药物组合物，能够有效应用于治疗和预防包括急性疼痛、慢性疼痛、顽固性疼痛、癌性疼痛和特殊疼痛等多种疼痛类疾病。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物进一步包括不同于前面所述的化合物的预防或治疗疼痛类疾病的药物，所述不同于前面所述的化合物的预防或治疗疼痛类疾病的药物为选自下列的至少之一：非甾体抗炎止痛药、中枢性止痛药、麻醉性止痛药、中药复方止痛药。
根据本发明的另一些实施例，所述不同于前面所述的化合物的预防或治疗疼痛类疾病的药物为选自下列的至少之一：阿司匹林、布洛芬、消炎痛、扑热息痛、保泰松、罗非昔布、塞来昔布、曲马多、芬太尼、吗啡、杜冷丁、山莨菪碱、萘普生、芬必得、扶他林和镇痛新。
根据本发明的又一方面，本发明还提供了前面所述的化合物或者药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗疼痛类疾病。
根据本发明的实施例，所述疼痛类疾病为神经痛。
根据本发明的实施例，本发明的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生疼痛、神经痛镇痛活性的化合物。
根据本发明的实施例，有效剂量的本发明化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些实施例，可将本发明的化合物包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的实施例，上述制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优选的药物组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
根据本发明的实施例，本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
根据本发明的实施例，本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
根据本发明的实施例，本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
根据本发明的实施例，本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
根据本发明的实施例，当用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对σ1受体具有较高的亲和力，而与σ2的亲和力低。对σ1受体具有选择性的拮抗，表明具有镇痛活性潜力。
另外，动物试验结果也显示，这类化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与σ1受体介导的神经系统调控的反应，特别是疼痛密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。
进而，根据本发明的另一些实施例，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物可应用于治疗和预防疼痛；所述疼痛指急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风等；慢性疼痛如软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛等；顽固性疼痛如三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛等；癌性疼痛如晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛等；特殊疼痛类如血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
一般合成方案
本发明的化合物的通用合成方法是先合成哒嗪酮类母体，然后通过一个碳链与含氮类结构连接而成。例如：
其中，R1，R2、R3、R、n的取值如前面所定义的。
合成实施例以下合成实施例1-47，均是基于上述的一般方法进行的，其中各实施例制备的化合物见表1。
实施例1、制备6-(2-吗啉乙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物1)
通过上述反应式所示的合成方案，制备6-(2-吗啉乙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮，具体步骤如下：
1)取盐酸苯肼14.5g，马来酸酐9.8g溶于200ml纯化水。然后，于搅拌状态下，向溶液中缓慢加入40ml浓盐酸，得到反应体系。将所得反应体系加热回流，使其反应6小时。反应完毕后，将反应混合物进行冰水浴冷却，使其析出黄色固体。然后，将经过冷却的反应混合物进行抽滤，并将滤饼用水洗涤两次。接着，取出经过洗涤的滤饼，并用饱和NaHCO3溶解，然后滤去不溶物，并将清液用浓盐酸调到pH值到2～3之间，使其析出白色固体，抽滤干燥后得17.3g产物，收率92.0％。
2)取第一步的产物9.4g，无水碳酸钾13.8g，1,2-二溴乙烷18.8g，加入100ml丙酮，得到反应体系。将所得反应体系加热回流反应4小时，然后冷却至室温。接着，将反应混合物进行过滤，并蒸干溶剂，得浅黄色油状物。然后，将该浅黄色油状物进行快速层析柱得白色固体8.5g，熔点77-79℃，收率61.3％。
3)取第二步产物1.40g，吗啉0.8g，碳酸钾2g，加入50ml乙腈，得到反应体系。将所得反应体系加热回流反应6小时，然后冷却至室温。接着，将反应混合物蒸干溶剂，并加入适量二氯甲烷，然后进行水洗，并分离水层，将有机层用无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物。然后，将该浅黄色油状物进行快速层析柱得目标化合物——淡黄色油状物1.21g，收率80.6％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.47–7.42(m,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(q,J＝9.7Hz,2H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),3.72(t,J＝3.9Hz,4H),2.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.56(s,4H).MS(ESI)m/z 302.6([M+H]+)
实施例2、6-(3-吗啉丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物2)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65–7.63(m,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),4.32–4.17(m,2H),3.77–3.57(m,4H),2.80–2.62(m,1H),2.53–2.42(m,5H),2.00–1.88(m,2H).
MS(ESI)m/z 316.4([M+H]+)
实施例3、6-(4-吗啉丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物3)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.9Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.05–6.95(m,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),2.53–2.37(m,6H),1.82–1.73(m,2H),1.68-1.63(m,2H).MS(ESI)m/z 330.8([M+H]+)
实施例4、6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物4)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成六氢吡啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(dd,J＝10.8,5.0Hz,2H),7.35–7.30(m,1H),7.00–6.94(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.49–2.32(m,6H),2.00–1.90(m,2H),1.64–1.54(m,4H),1.43(s,2H).MS(ESI)m/z 314.3([M+H]+)
实施例5、6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物5)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.90(d,J＝11.4Hz,2H),2.52–2.39(m,2H),2.01–1.85(m,4H),1.66–1.56(m,2H),1.41–1.30(m,1H),1.24(qd,J＝12.5,3.6Hz,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 328.4([M+H]+)
实施例6、6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物6)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成N-甲基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.43(dd,J＝11.3,4.6Hz,2H),7.35–7.31(m,1H),6.98(q,J＝9.7Hz,2H),4.19(t,J＝6.3Hz,2H),2.90–2.66(m,8H),2.63–2.54(m,2H),2.50(s,3H),1.99–1.88(m,2H).MS(ESI)m/z 329.4([M+H]+)
实施例7、6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物7)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成N-乙基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝8.5,1.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,2H),7.33–7.29(m,1H),7.01–6.93(m,2H),4.39–4.10(m,2H),2.81–2.39(m,12H),2.02–1.81(m,2H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z 343.5([M+H]+)
实施例8、6-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物8)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成3,5-二甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.60(m,2H),7.42(t,J＝7.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),4.23–4.15(m,2H),2.97–2.87(m,2H),2.59–2.51(m,2H),2.01(dd,J＝14.5,7.1Hz,2H),1.81–1.66(m,2H),1.56(t,J＝11.2Hz,2H),0.83(d,J＝6.6Hz,6H),0.64–0.49(m,2H).MS(ESI)m/z 342.3([M+H]+)
实施例9、6-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物9)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成N-甲基高哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.65(m,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝9.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.8Hz,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.39–3.09(m,6H),2.95(t,J＝5.9Hz,2H),2.82(dd,J＝15.2,8.0Hz,2H),2.75(s,3H),2.29(s,2H),2.06–1.98(m,2H).MS(ESI)m/z 343.4([M+H]+)
实施例10、6-(3-(二甲氨基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物10)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成二甲胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66–7.59(m,2H),7.47–7.41(m,2H),7.37–7.31(m,1H),7.07–6.98(m,2H),4.32–4.20(m,2H),3.24–3.17(m,2H),2.80(s,6H),2.35–2.21(m,2H).MS(ESI)m/z 274.3([M+H]+)
实施例11、6-(3-(二乙氨基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物11)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成二乙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67–7.63(m,2H),7.49–7.44(m,2H),7.35(dd,J＝10.7,4.2Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),2.96–2.84(m,6H),2.22–2.08(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H).MS(ESI)m/z 302.4([M+H]+)
实施例12、6-(3-(二异丙氨基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物12)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成二异丙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),4.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.35–2.28(m,4H),1.86–1.78(m,2H),1.44–1.32(m,4H),0.80(t,J＝7.4Hz,6H).MS(ESI)m/z 330.3([M+H]+)
实施例13、6-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啡啉换成4-哌啶酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.63(m,2H),7.49–7.42(m,2H),7.36-7.32(m,J＝11.9,5.4,1.0Hz,1H),7.05–6.93(m,2H),4.46–4.20(m,4H),3.76-3.72(m,4H),2.54–2.37(m,2H),2.26–2.09(m,2H),2.02–1.91(m,2H).MS(ESI)m/z 328.5([M+H]+)
实施例14、6-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物14)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成六氢吡啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.48(t,J＝8.2Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.05–7.02(m,2H),4.25–4.21(m,2H),3.15–3.06(m,2H),2.97–2.88(m,2H),2.78–2.70(m,2H),1.98–1.53(m,10H).
MS(ESI)m/z 328.5([M+H]+)
实施例15、6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物15)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成N-甲基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(t,J＝8.8Hz,2H),7.42(dt,J＝13.1,5.8Hz,2H),7.31(dd,J＝10.1,4.5Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),4.13(dd,J＝11.6,5.4Hz,2H),2.77(t,J＝50.6Hz,8H),2.61–2.42(m,5H),1.82–1.50(m,4H).
MS(ESI)m/z 343.9([M+H]+)
实施例16、6-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物16)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成N-乙基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65–7.61(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),6.95–6.90(m,2H),4.43(s,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.77(t,J＝7.1Hz,2H),3.64–3.56(m,2H),2.62-2.54(m,4H),2.46–2.37(m,2H),2.25(s,2H),1.78–1.68(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI)m/z 357.5([M+H]+)
实施例17、6-(4-(二乙氨基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物17)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成二乙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(d,J＝9.7Hz,2H),6.98(d,J＝9.7Hz,2H),4.25(s,2H),1.94(s,2H).MS(ESI)m/z316.8([M+H]+)
实施例18、6-(4-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮啶(化合物18)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成N-甲基高哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝2.4Hz,2H),7.60(d,J＝2.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),4.23(t,J＝6.1Hz,4H),3.51(s,2H),2.85–2.74(m,4H),2.52(s,7H),2.18–2.05(m,4H).MS(ESI)m/z 357.3([M+H]+)
实施例19、6-(4-(4-氧代哌啶-1-基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物19)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成4-哌啶酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69–7.63(m,2H),7.49–7.43(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.04–6.96(m,2H),4.27–4.09(m,2H),3.10–2.89(m,2H),2.74(t,J＝6.1Hz,2H),2.55–2.39(m,4H),1.88–1.59(m,6H).
MS(ESI)m/z 342.5([M+H]+)
实施例20、6-(4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物20)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成3,5-二甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66-7.63(m,2H),7.46–7.42(m,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.01–6.96(m,2H),4.29–4.16(m,2H),4.16–4.10(m,2H),3.10(t,J＝20.3Hz,2H),2.74–2.64(m,2H),2.07–1.86(m,2H),1.85–1.61(m,2H),0.97(d,J＝8.9Hz,3H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI)m/z 356.7([M+H]+)
实施例21、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-吗啉丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物21)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.05–6.94(m,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.73(t,J＝4.5Hz,4H),2.51(dd,J＝16.9,9.4Hz,6H),2.02–1.92(m,2H).
MS(ESI)m/z 384.8([M+H]+)
实施例22、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物22)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-甲基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.06–6.93(m,2H),4.21(t,J＝6.3Hz,2H),2.64(d,J＝25.3Hz,8H),2.57–2.53(m,2H),2.42(s,3H),1.99–1.90(m,2H).
MS(ESI)m/z 397.7([M+H]+)
实施例23、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物23)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成六氢吡啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.04–6.96(m,2H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),2.53–2.38(m,6H),2.02–1.92(m,2H),1.66–1.58(m,4H),1.43(d,J＝30.4Hz,2H).
MS(ESI)m/z 382.8([M+H]+)
实施例24、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物24)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(d,J＝10.0Hz,2H),4.22(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(d,J＝11.4Hz,2H),2.49–2.45(m,2H),2.02–1.90(m,4H),1.63(d,J＝12.8Hz,2H),1.41–1.33(m,1H),1.29-1.22(m,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 396.9([M+H]+)
实施例25、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物25)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(q,J＝9.8Hz,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.62–2.58(m,2H),2.53(dd,J＝8.5,3.3Hz,4H),2.01–1.94(m,2H),1.81–1.74(m,4H).
MS(ESI)m/z 368.6([M+H]+)
实施例26、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(4-氧代哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物26)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-哌啶酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.4Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),2.78(dd,J＝13.4,7.4Hz,4H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.45(t,J＝6.0Hz,4H),2.05–1.96(m,2H).MS(ESI)m/z 396.5([M+H]+)
实施例27、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物27)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-乙基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.73–2.41(m,12H),1.98–1.88(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z 411.4([M+H]+)
实施例28、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物28)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-甲基高哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),4.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.33–3.22(m,4H),3.06(d,J＝3.9Hz,2H),2.87(t,J＝6.1Hz,2H),2.78–2.73(m,4H),2.23–2.17(m,2H),1.99–1.91(m,3H).MS(ESI)m/z 411.6([M+H]+)
实施例29、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物29)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成3,5-二甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(t,J＝2.9Hz,1H),7.65–7.61(m,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.02–6.94(m,2H),4.27–4.17(m,2H),2.88(d,J＝10.0Hz,2H),2.53–2.48(m,2H),2.06–1.98(m,2H),1.77–1.65(m,2H),1.50(t,J＝11.0Hz,2H),0.85(d,J＝6.5Hz,6H),0.54(q,J＝12.3Hz,2H).MS(ESI)m/z 410.6([M+H]+)
实施例30、叔丁基4-(3-((1-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧)丙氧基)哌嗪-1-甲酸酯(化合物30)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-Boc哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),3.39–3.28(m,4H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(s,4H),1.90–1.81(m,2H),1.36(s,9H).
MS(ESI)m/z 483.7([M+H]+)
实施例31、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物31)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-苯基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(q,J＝9.7Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.52–2.43(m,6H),1.86–1.78(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,6H).MS(ESI)m/z 370.9([M+H]+)
实施例32、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(二甲氨基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(32)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二甲胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(q,J＝9.7Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(m,2H),1.86–1.78(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,6H).MS(ESI)m/z 342.6([M+H]+)
实施例33、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(二乙氨基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物33)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二乙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(q,J＝9.7Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.52–2.43(m,6H),1.86–1.78(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,6H).MS(ESI)m/z 370.5([M+H]+)
实施例34、2-(3,4-二氯苯基)-6-(3-(二丙氨基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物34)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二丙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝2.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.04–6.97(m,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.57(t,J＝7.1Hz,2H),2.42–2.35(m,4H),1.95–1.85(m,2H),1.51–1.41(m,4H),0.88(t,J＝7.4Hz,6H).MS(ESI)m/z398.6([M+H]+)
实施例35、2-(3,4-二氯苯基)-6-(4-吗啉丁氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物35)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(dt,J＝9.8,8.3Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.54–3.48(m,4H),2.22(dd,J＝20.1,12.6Hz,6H),1.66–1.59(m,2H),1.50–1.43(m,2H).MS(ESI)m/z 398.3([M+H]+)
实施例36、2-(3,4-二氯苯基)-6-(4-(4-甲基哌啶-1-基)丁氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.7Hz,1H),7.01–6.97(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.91(d,J＝11.4Hz,2H),2.41–2.32(m,2H),1.93(dd,J＝20.6,8.6Hz,2H),1.82–1.75(m,2H),1.71–1.57(m,4H),1.37(ddd,J＝14.6,10.5,5.2Hz,1H),1.30–1.22(m,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 410.4([M+H]+)
实施例37、2-(3,4-二氯苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物37)
将盐酸苯肼换成3,4-二氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.90-7.88(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.53(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),7.08–6.97(m,2H).4.25–4.21(m,2H),3.15–3.06(m,2H),2.97–2.88(m,2H),2.78–2.70(m,2H),1.98–1.53(m,10H).MS(ESI)m/z 396.7([M+H]+)
实施例38、6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物38)
将盐酸苯肼换成对甲苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),6.95(q,J＝9.7Hz,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(d,J＝11.3Hz,2H),2.45–2.42(m,2H),2.37(s,3H),1.97–1.86(m,4H),1.60(d,J＝12.8Hz,2H),1.39–1.31(m,1H),1.28–1.18(m,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 342.7([M+H]+)
实施例39、6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2-(对甲苯基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物39)
将盐酸苯肼换成对甲苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),6.98–6.93(m,2H),4.17(t,J＝6.2Hz,2H),2.59(dd,J＝18.2,10.4Hz,6H),2.35(s,3H),2.09–1.97(m,2H),1.71–1.61(m,4H),1.46(s,2H).MS(ESI)m/z 328.7([M+H]+)
实施例40、2-(4-氟苯基)-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物40)
将盐酸苯肼换成对氟苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.63(m,2H),7.15–7.09(m,2H),7.01–6.95(m,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(d,J＝11.1Hz,2H),2.48–2.40(m,2H),1.98–1.84(m,4H),1.61(d,J＝12.8Hz,2H),1.35(d,J＝6.0Hz,1H),1.23(q,J＝11.4Hz,2H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 346.5([M+H]+)
实施例41、2-(4-氟苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物41)
将盐酸苯肼换成对氟苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65–7.61(m,2H),7.14–7.07(m,2H),6.99(d,J＝9.7Hz,2H),4.20(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(dd,J＝17.3,9.3Hz,6H),2.15–2.00(m,2H),1.75–1.68(m,4H),1.50(s,2H).MS(ESI)m/z 332.5([M+H]+)
实施例42、2-(4-氯苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物42)
将盐酸苯肼换成对氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.64(m,2H),7.42–7.38(m,2H),6.97(s,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),2.42(dd,J＝22.1,14.4Hz,6H),2.04–1.86(m,2H),1.65–1.53(m,4H),1.43(s,2H).MS(ESI)m/z348.7([M+H]+)
实施例43、2-(4-氯苯基)-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物43)
将盐酸苯肼换成对氯苯肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68–7.65(m,2H),7.43–7.39(m,2H),7.01–6.96(m,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.89(d,J＝11.4Hz,2H),2.49–2.43(m,2H),1.99–1.87(m,4H),1.62(d,J＝12.9Hz,2H),1.42–1.33(m,1H),1.28-1.21(m,3.6Hz,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 362.8([M+H]+)
实施例44、6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-2-(萘-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物44)
将盐酸苯肼换成2-萘肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.95–7.85(m,3H),7.79(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.03(dd,J＝22.4,9.7Hz,2H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(dd,J＝24.5,16.7Hz,6H),2.05–1.92(m,2H),1.66–1.55(m,4H),1.45(s,2H).MS(ESI)m/z 364.5([M+H]+)
实施例45、6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)-2-(萘-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45)
将盐酸苯肼换成2-萘肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(ddd,J＝16.8,11.9,6.1Hz,3H),7.79(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.03(dd,J＝23.3,9.7Hz,2H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.90(d,J＝11.4Hz,2H),2.53–2.43(m,2H),2.01–1.89(m,4H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H),1.43–1.18(m,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI)m/z 378.8([M+H]+)
实施例46、2-环戊基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物46)
将盐酸苯肼换成环戊基肼盐酸盐，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.67–6.50(m,2H),5.19–5.00(m,1H),3.93(dd,J＝14.8,8.5Hz,2H),2.19(dd,J＝22.9,15.5Hz,6H),1.82–1.51(m,8H),1.35(dd,J＝23.9,18.4Hz,6H),1.18(s,2H).MS(ESI)m/z 306.5([M+H]+)
实施例47、6-(4-(二甲氨基)丁氧基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(化合物47)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，吗啡啉换成二甲胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
表1、实施例制备的优选化合物编号及其结构式
药理实施例
在后面的实施例中，采用的匀浆液包括A匀浆液和B匀浆液两种匀浆液，配置方法分别如下：
A匀浆液含有终浓度为0.01M的Tris-HCl缓冲液和终浓度为0.32M的蔗糖溶液，pH值为7.4。
B匀浆液为0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH值为7.4。
C匀浆液为50mM Tris缓冲液，pH值为7.4。
实施例48、σ1受体膜的制备及配体亲和性的测定(Ki值)
σ1受体膜的制备
将豚鼠断头后，在冰上操作迅速取出脑组织，将所得到的脑组织加入到离心管中。向该离心管中添加5ml A匀浆液后进行匀浆。然后继续向离心管中添加A匀浆液，达到10mlA匀浆液/g脑组织。将经过匀浆的离心管进行1000rpm离心10min。离心后，取上清液，并向上清液中添加A匀浆液调整至2ml/g，离心，取上清液，在4摄氏度下1000rpm离心10min,取上清液，在4摄氏度下11500rpm离心25min。取沉淀，向所得到的沉淀中加入A匀浆液调整为3ml A匀浆液/g沉淀，在25摄氏度下孵育15min，然后在4摄氏度下11500rpm离心25min，取沉淀作为σ1受体膜。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-戊唑辛(250μCi,NET-1056250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
氟哌啶醇购自Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂。
实验仪器
Wallace 1450MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照市售试剂盒说明书。
2、受体饱和结合实验。
(1)将所得到的σ1受体膜与匀浆液B混合并用匀浆机分散均匀，继续加入B匀浆液参考蛋白测定定量膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液B，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-戊唑辛10μL，其终浓度依次为32.00、16.00、8.00、4.00、2.00、1.00、0.50、0.25nM；
(5)将各反应管于25℃下温孵3h，反应完毕后，将各反应管中结合的配基通过减压快速过滤，并用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，然后将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
3、σ1受体竞争性结合实验
(1)先将前述制备的σ1受体膜与B匀浆液混合并用匀浆机分散均匀，继续加入B匀浆液形成50ml混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物(即上述混悬液)100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-戊唑辛10μL(终浓度4nM)，各受试化合物分别为实施例1-47制备的化合物；
(5)将上述各反应管于25℃下温孵3h，反应完毕后，将各反应管中结合的配基通过减压快速过滤(其中Whatman试纸提前2h使用0.25％PEI(聚醚酰亚胺(Polyetherimide))溶液饱和)，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，然后将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
4、数据统计处理
首先，通过以下公式计算各受试化合物的抑制率：
抑制率(I％)＝(TB-SB)/(TB-NB)×100％，
其中，
TB：总结合常数；
NB：非特异性结合常数；
SB：化合物的结合常数。
接着，利用logit法计算各受试化合物的IC50。
然后，通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后，通过以下公式得出所测定受试化合物的Ki值：
Ki＝IC50/(1+C/Kd)，
其中，该公式中C为游离态同位素浓度。
部分结果见表2。
实施例49、σ2受体膜的制备及配体亲和性的测定(Ki值)
σ2受体膜的制备
将豚鼠断头后，在冰上操作迅速取出脑组织，将所得脑组织加入到离心管中。向该离心管中加入0.01M Tris HCl和0.32M蔗糖溶液，然后于4档3-4s匀浆，匀浆4次，然后继续加入0.01M Tris HCl和0.32M蔗糖溶液，调整为10ml/g，并将匀浆完的试管用天平调整重量，然后于1000r下离心10min；取上层液，向其中添加0.01M Tris HCl和0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，然后于1000r，4℃下离心10min；取上清液，再于11000r，4℃下离心30min；取沉淀，将其用0.01M Tris HCl和0.32M蔗糖溶液混悬30s，调整为3ml/g，然后于25℃下孵育15min，再于11000g下离心30min；取上清，-20℃储存12h以上，使用时用50Mm-Tris孵育，然后离心，取沉淀作为σ2受体膜。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-DTG([3H]-DTG,250μCi,NET-986250UC)，购自Perkin--Elmer公司；DTG)为二-邻-甲苯基胍。
DTG购自Sigma-Aldrich公司；
(+)-SKF 10047购于Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂。
实验仪器
Wallace 1450MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照市售试剂盒说明书。
2、sigma-2受体竞争性结合实验。
(1)先将所得到的σ2受体膜与C匀浆液(为50mM Tris缓冲液，pH值为7.4)混合并用匀浆机分散均匀，得膜制备物，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，C匀浆液100μL；
(3)总结合管(TB)加入100Μl C匀浆液，非特异性结合管(NB)加入5uM DTG 100μL(终浓度0.5*10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10- 5M)；100nM(+)-NANM(CAS号：133005-41-1)屏蔽sigma-1受体；各受试化合物分别为实施例1-47制备的化合物；
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-DTG 10μL(终浓度5nM)(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)；
(5)将各反应管于25℃下温孵120min，反应完毕后，将各反应管中结合的配基通过减压快速过滤(whatman试纸是经过0.5％PEI浸泡过的)，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，然后将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
3、数据统计处理
首先，通过以下公式计算各受试化合物的抑制率：
抑制率(I％)＝(TB-SB)/(TB-NB)×100％，
其中，
TB：总结合常数；
NB：非特异性结合常数；
SB：化合物的结合常数。
接着，利用logit法计算各受试化合物的IC50；
然后，通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后，通过以下公式得出所测定受试化合物的Ki值：
Ki＝IC50/(1+C/Kd)，
部分结果见表2。
实施例50、σ1受体的配体的功能性的测定
σ1受体膜的制备
按照实施例48中“σ1受体膜的制备”的方法，制备σ1受体膜。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-戊唑辛(250μCi,NET-1056250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
氟哌啶醇、苯妥英购自Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂；
实验仪器
Wallace 1450MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照市售试剂盒说明书。
2、σ1受体功能性实验
(1)先将所得到的σ1受体膜与匀浆液B混合并用匀浆机分散均匀，继续加入B匀浆液以形成50ml混悬液，备用；
(1)各反应管分别加入膜制备物(即上述混悬液)100μL；
(2)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)；
(3)各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)，各受试化合物分别为实施例1-47制备的化合物；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-戊唑辛10μL(终浓度4nM)；
(5)将上述各反应管于25℃下温孵3h，反应完毕后，将各反应管中结合的配基通过减压快速过滤(其中Whatman试纸提前2h使用0.25％PEI溶液饱和)，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，然后将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
3、数据统计处理
按照实施例48中“数据统计处理”的方法，计算得出各受试化合物的Ki值。
其中，σ1受体的功能性实验是通过检测σ1受体变构剂苯妥英对所测试化合物的对受体亲和力的变化来判断的。苯妥英对σ1受体拮抗剂影响较小，或微弱的减弱化合物对受体的亲和性，但却能显著增加σ1受体激动剂与受体的亲和性。通过对比加入苯妥英和不加苯妥英对所测试化合物的σ1受体亲和性(Ki值)的变化可以判断所测试化合物的σ1受体功能性。
表2、部分化合物对σ1受体和σ2受体的亲和力(Ki值)
实施例51、急性毒性研究
将实施例1-47制备的化合物进行急性毒性实验，具体如下：
序贯法之限度实验
取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组(同时设阳性对照组：加巴喷丁组、SIRA组)，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。
其中，如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。
半数致死量法预试验
取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组(同时设阳性对照组：加巴喷丁组、SIRA组)，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
结果
结果，小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阳性对照药S1RA(>2000mg/kg)相当，具有较小的急性毒性。部分结果见表3。
实施例52、福尔马林诱导的小鼠疼痛模型实验
将实施例1-47制备的化合物进行福尔马林诱导的小鼠疼痛模型实验，具体如下：
实验动物
健康ICR小鼠，雄性，22-40g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药：加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA(E-52862)
甲醛溶液，1002012，陇西化工；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司；
PEG400，20111202，威尔化工。
实验仪器
秒表
观察玻璃装置
实验方法
取ICR小鼠，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA)以及化合物各剂量组(具体给药剂量见表3)，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃15min后，在小鼠左后足皮下注射2.5％的福尔马林20μL造模，以形成皮丘为造模成功标准，阴性对照组在小鼠左后足底皮下注射20μL生理盐水。造模成功后观察造模后第0-5分钟和第15-45分钟小鼠舔咬注射足部位的时间。
数据统计处理
实验数据以均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；然后，利用概率单位回归法计算ED50，部分结果见表4。
表3、加巴喷丁、SIRA，化合物23，24对福尔马林致痛大鼠抬腿次数的影响
注：*P<0.05，**P<0.01VS模型组。
表4、优选化合物体内动物模型实验结果
上述体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对σ1受体具有较高的亲和力，而与σ2的亲和力低。对σ1受体具有选择性的拮抗，表明具有镇痛活性潜力。
另外，动物试验结果也显示，这类化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与σ1受体介导的神经系统调控的反应，特别是疼痛密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。
制剂实施例
实施例53、片剂制备
分别以实施例1-47制备的化合物作为活性成分，以片剂剂型为例，按照以下配方制备本发明的药物组合物：
将原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，然后将湿颗粒于60℃干燥3h，24目筛整粒，并加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片，即得片剂剂型的药物组合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (11)
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐
其中，
R1为任选取代的苯基，所述取代的取代基为卤素；
Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O，Rd为碳原子数为3～5的直链烃基；
Q为N，Ra和Rb分别独立地为含有1～5个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成
其中R2和R3分别独立地为C1-5烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为苯基、二氯苯基、氟代苯基、氯代苯基；
Z为丙氧基或者丁氧基；
Q为N，Ra和Rb分别独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基。
5.一种化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的药学上可接受的盐：
10
11
12
17
32
33
34
47
6.一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1～5任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括不同于权利要求1～5任一项所述的化合物的预防或治疗疼痛类疾病的药物，所述不同于权利要求1～5任一项所述的化合物的预防或治疗疼痛类疾病的药物为选自下列的至少之一：
非甾体抗炎止痛药、中枢性止痛药、麻醉性止痛药、中药复方止痛药。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述不同于权利要求1～5任一项所述的化合物的预防或治疗疼痛类疾病的药物为选自下列的至少之一：
阿司匹林、布洛芬、消炎痛、扑热息痛、保泰松、罗非昔布、塞来昔布、曲马多、芬太尼、吗啡、杜冷丁、山莨菪碱、萘普生、芬必得、扶他林和镇痛新。
10.权利要求1～5任一项所述的化合物或者权利要求6～9中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗疼痛类疾病。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述疼痛类疾病为神经痛。
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