CN104211645B - 嘧啶类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(1)化合物及其药学上可接受的盐，用于预防和治疗疼痛中应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种嘧啶类衍生物及其在治疗疼痛类疾病中的应用。
背景技术
疼痛是人类天生具有的基本感觉，在保护人体免受伤害、保持人体内环境等方面具有重要意义。但长期或过度的疼痛会严重影响人的正常生理生活，慢性疼痛和神经痛在医学上被定义为严重危害人类健康的疾病。神经痛是疼痛类疾病中对患者生活危害重大的一类疾病，全球约有8％的人正受到这一疾病的影响。神经痛发作突然、程度剧烈、且难以治愈，尽管在基础研究和临床研究领域中，研究人员做了很多相关工作，但在临床上对神经痛的研究和镇痛机理依然存在巨大的挑战。由于神经痛的诱因和发病机制纷繁复杂，目前还没有广谱性和特异性的针对神经痛的靶向药物。目前在临床上用于治疗神经痛的药物大多是一些在临床应用中发现有神经痛镇痛活性的治疗抑郁、癫痫等疾病的药物。这些药物用于神经痛的治疗时大多都超标使用，镇痛效果往往低于预期，且治疗应答率因个体差异而有明显不同。
神经痛在临床治疗中尚没有特效方法和有效药物，临床上一般使用神经精神类药物进行辅助治疗，主要使用药物有：1)神经递质再摄取抑制剂如抗抑郁药物(如阿米替林及新近上市的度洛西汀)，此类药物副作用较大，应答率不高；2)钙离子通道α2-δ配体抗癫痫药物(如加巴喷丁和普瑞巴林)，此类药物有效率有限，大约40％左右，且个体差异明显；3)阿片受体镇痛剂；此类药物容易产生耐药性和成瘾性，且不良反应明显。其它新靶点，如大麻素受体、5-羟色胺受体、NMDA受体、代谢型谷氨酸受体等的新药研究近年也在兴起，但大部分还处在研究的前期，少数进入一、二期临床。因此，寻找基于新作用机理、作用靶点，同时对神经痛有良好治疗效果的新型神经痛镇痛药物具有重要的意义。
sigma-1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，特别在神经痛镇痛方面表现出优异的生物活性。σ1受体主要分布在中枢神经系统中，在外周器官中也有广泛的分布。关于σ1受体调节人体疼痛的研究始于90年代，当时发现σ1受体拮抗剂能有增敏阿片类镇痛剂的镇痛活性，而σ1激动剂则会减弱这一现象。在急性痛觉实验中，σ1受体的反义寡脱氧核苷酸能明显增强吗啡以及阿片μ受体激动剂的镇痛效果。之后，更多的实验证明了σ1受体是通过与阿片μ受体直接发生作用而起效的。另一方面，σ1受体拮抗剂本身就具有疼痛、特别是神经痛镇痛效果。在应用σ1受体基因剔除的小鼠进行的福尔马林诱导疼痛实验中，I相和II相均无明显的疼痛反应。同样的现象出现在辣椒素刺激诱导的神经性痛觉超敏模型中。σ1受体基因剔除的小鼠在紫杉醇诱导的冷致疼痛过敏和机械刺激疼痛过敏模型和坐骨神经结扎神经痛模型中，同样表现出痛觉不敏感的行为。在用σ1受体的拮抗剂对正常小鼠进行疼痛模型实验时表现出与σ1受体剔除的小鼠相似的痛觉脱敏的现象。实验证明具有σ1受体拮抗作用的氟哌啶醇及其代谢产物I和II在多种神经痛模型中具有明显的镇痛作用。σ1受体拮抗剂BD-1063、NE-100也有类似的结果。目前sigma-1受体拮抗剂研究中最前沿的是S1RA，其对σ1受体有很高的亲和性(Ki＝17nM)，同时有很高的选择性。目 前S1RA用于治疗多种疼痛的实验以及进入临床阶段，其中单独用于治疗神经痛的实验已经进入临床II期。
因此，寻找选择性的σ1受体拮抗剂用于抗疼痛治疗，对临床治疗疼痛、神经痛具有重要的科学价值和社会意义。
发明内容
本发明提供一种嘧啶类衍生物。
本发明的另一目的是提供一种上述嘧啶类衍生物在制备治疗疼痛类疾病药物方面的应用。
本发明所述的嘧啶类衍生物的化学结构如下：
一种具有通式(I)结构的嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
Z为取代或未取代的-O(CH2)n-，n为2～6的整数，所述取代基为羟基或甲基，或者Z中的碳链上含有双键或氧原子；
R1为氢、卤素、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基中的一种或几种；
R2为氢、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基，其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；
R3为氢、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7环烷基、取代或未取代的芳基，其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种；
NRR为式II或式III
其中R4为取代或未取代的C1-5烷基；
m为0，1或2；
X为O，N，或CH中的一种；
R5为氢，取代或未取代的C1-5烷基，羟基、叔丁氧羰基、羰基中的一种或几种；
R6、R7、R8、R9为氢，取代或未取代的C1-5烷基中的一种或几种，其中所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种。。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述未取代的C3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基，取代的C3-7环烷基选自卤素取代的C3-7环烷基，C1-5烷基取代的C3-7环烷基，所述卤素为氟、氯、溴、碘；所述的C1-5烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基中的一种或几种。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的取代或未取代的芳基选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基，所述的取代基选自烷基、氰基、羟基或卤素中的一种或几种。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。
本发明所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的取代的苯基为甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基；取代的苄基为甲氧基苄基。。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐选自以下任意一种化合物或其药学上可接受的盐：
4-甲基-2-苯基-6-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(5-(吗啉-1-基)戊氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(6-(吗啉-1-基)己氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(2-羟基-3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(2-烯基-4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(2-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)乙基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶醇-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶酮-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-Boc-哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基-高哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二甲胺-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二乙胺-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二丙胺-1-基)丙氧基)嘧啶
4-乙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-异丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-三氟甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲氧基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-环丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
2,4-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4,5-二甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氟-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(3,4-二氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(3,4-二氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(萘-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-2,4-二甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-2-环丙基-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
本发明还包括式(I)结构化合物及上述各具体化合物的盐，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐：如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本类化合物的通用合成方法是先合成嘧啶类母体，然后通过一个碳链与含氮类结构连接而成。
本发明提供一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料(如载体和/或赋形剂等)，该药物组合物是含有足以产生疼痛、神经痛镇痛活性的化合物。
本发明化合物的有效剂量可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。可将其包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这些制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，活性物占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优先的组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。
本发明提供的化合物及其药学上可接受的盐，溶剂化物和水合物可以与药学上可以接受的载体或稀释剂联合应用组成药物制剂。药学上可接受的适当的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。
本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。
本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。
对于胃肠外施用，本发明提供的化合物可与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。
通式(I)的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式(I)化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
此外，本发明提供的化合物以及由化合物组成的药物组合物可应用于治疗和预防疼痛；所述疼痛指急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风等；慢性疼痛如软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛等；顽固性疼痛如三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，椎间盘突出症，顽固性头痛等；癌性疼痛如晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛等；特殊疼痛类如血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
体外受体结合试验表明，本发明所涉及的化合物对σ1受体具有较高的亲和力，而与σ2的亲和力低。对σ1受体具有选择性的拮抗，表明具有镇痛活性潜力。
另外，动物试验结果也显示，本发明所述化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在坐骨神经慢性压迫模型(CCI模型)中也表现出良好的神经痛镇痛活性。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与σ1受体介导的神经系统调控的反应，特别是疼痛密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗疼痛、特别是神经痛的潜力。
附图说明
图1、优选化合物大鼠坐骨神经慢性压迫实验结果示意图。
具体实施方式
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
A、合成方面的实施例
实施例1、4-甲基-2-苯基-6-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)嘧啶(1)
反应式1
1)取苯甲脒12.0g，乙酰乙酸乙酯13.0g溶于200ml甲醇，冰浴搅拌，冷却至0℃。取叔丁醇钾2.3g，缓慢加入，加完后撤除冰浴，搅拌至室温。然后加热回流，反应6小时。反应完毕，加入500ml蒸馏水，用10％的柠檬酸溶液调至pH为中性，析出白色固体。过滤，固体用水洗两次，95％乙醇重结晶，得白色固体11.3g，熔点218-221℃，收率60.7％。
2)取第一步产物9.3g，无水碳酸钾13.8g，1,2-二溴乙烷18.8g，加入100ml丙酮，加热回流反应4小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，经快速层析柱(200-300目硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝50:1)得白色固体8.5g，熔点77-79℃，收率58.3％。
3)取第二步产物2.0g，吗啉0.8g，碳酸铯2g，加入50ml乙腈，加热回流反应6小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物，经快速层析柱(200-300目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)得淡黄色油状物1.81g，收率88.5％。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.44–8.40(m,2H),7.48–7.41(m,3H),6.48(s,1H),4.61(t,J＝5.8 Hz,2H),3.71(t,J＝4.6 Hz,4H),2.81(t,J＝5.8 Hz,2H),2.57–2.51(m,4H),2.48(s,3H).MS(ESI)m/z 299.2([M+H]+)
实施例2、4-甲基-2-苯基-6-(3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶(2)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.45–8.41(m,2H),7.45–7.40(m,3H),6.44(s,1H),4.52(t,J＝6.5 Hz,2H),3.71(t,J＝4.6 Hz,4H),2.57–2.39(m,9H),2.05–1.94(m,2H).MS(ESI)m/z 313.2([M+H]+)
实施例3、4-甲基-2-苯基-6-(4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶(3)
将1,2-二溴乙烷换成1,4-二溴丁烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.45–8.41(m,2H),7.46–7.41(m,3H),6.44(s,1H),4.49(t,J＝6.5 Hz,2H),3.70(t,J＝4.6 Hz,4H),2.48(s,3H),2.45–2.38(m,6H),1.88–1.80(m,2H),1.71–1.63(m,2H).MS(ESI)m/z 328.2([M+H]+)
实施例4、4-甲基-2-苯基-6-(5-(吗啉-1-基)戊氧基)嘧啶(4)
将1,2-二溴乙烷换成1,5-二溴戊烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.46–8.38(m,2H),7.46–7.40(m,3H),6.45(s,1H),4.48(t,J＝6.6 Hz,2H),3.71(t,J＝4.5 Hz,4H),2.49(s,3H),2.40–2.33(m,6H),1.86–1.82(m,2H),1.63–1.54(m,2H),1.53–1.46(m,2H).MS(ESI)m/z 341.4([M+H]+)
实施例5、4-甲基-2-苯基-6-(6-(吗啉-1-基)己氧基)嘧啶(5)
将1,2-二溴乙烷换成1,6-二溴己烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.47–8.41(m,2H),7.48–7.42(m,3H),6.44(s,1H),4.46(t,J＝6.6 Hz,2H),3.71(t,J＝4.6 Hz,4H),2.49(s,3H),2.42–2.32(m,6H),1.85–1.77(m,2H),1.53–1.49(m,4H),1.44–1.32(m,2H).MS(ESI)m/z 355.2([M+H]+)
实施例6、4-甲基-2-苯基-6-(2-羟基-3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶(6)
反应式2
1)取苯甲脒12.0g，乙酰乙酸乙酯13.0g溶于200ml甲醇，冰浴搅拌，冷却至0℃。取叔丁醇钾2.3g，缓慢加入，加完后撤除冰浴，搅拌至室温。然后加热回流，反应6小时。反应完毕，加入500ml蒸馏水，用10％的柠檬酸溶液调至pH为中性，析出白色固体。过滤，固体用水洗两次，95％乙醇重结晶，得白色固体11.3g，熔点218-221℃，收率60.7％。
2)取第一步产物9.3g，无水碳酸钾13.8g，环氧氯丙烷5.5g，加入100ml丙酮，加热回流反应4小时，冷至室温，过滤，蒸干溶剂，得浅黄色油状物，经快速层析柱(200-300目硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得浅黄色油状物8.6g，收率71.1％。
3)取第二步产物2.0g，吗啉0.8g，加入50ml甲醇，加热回流反应4小时，冷至室温，蒸干溶剂，加入适量二氯甲烷，水洗，分去水层，有机层加无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得黄色油状物，经快速层析 柱(200-300目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝10:1)得淡黄色油状物1.43g，收率51.0％。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.44–8.35(m,2H),7.51–7.46(m,3H),6.53(s,1H),4.35–4.26(m,2H),4.12–4.08(m,2H),3.85–3.64(m,6H),2.57–2.54(m,4H),2.51(s,3H).MS(ESI)m/z 328.9([M+H]+)
实施例7、4-甲基-2-苯基-6-(2-烯基-4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶(7)
将1,2-二溴乙烷换成(E)-1,4-二溴-丁-2-烯，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,2H),7.49–7.42(m,3H),6.46(s,1H),5.97–5.83(m,2H),4.98(d,J＝4.2 Hz,2H),3.65(t,J＝4.6 Hz,4H),3.01(d,J＝4.9 Hz,2H),2.48(s,3H),2.45–2.38(m,4H).MS(ESI)m/z 325.1([M+H]+)
实施例8、4-甲基-2-苯基-6-(2-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)乙基)嘧啶(8)
将1,2-二溴乙烷换成(2-溴乙基)-醚，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.47–8.38(m,2H),7.50–7.40(m,3H),6.50(s,1H),4.65(t,J＝6.6 Hz,2H),3.88–3.79(m,2H),3.72–3.66(m,6H),2.62–2.56(m,2H),2.49–2.39(m,7H).MS(ESI)m/z 343.3([M+H]+)
实施例9、4-甲基-2-苯基-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)嘧啶(9)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成吡咯烷，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.44–8.40(m,2H),7.46–7.43(m,3H),6.45(s,1H),4.53(t,J＝6.5 Hz,2H),2.66–2.60(m,2H),2.57–2.51(m,4H),2.48(s,3H),2.07–2.01(m,2H),1.82–1.76(m,4H).MS(ESI)m/z 297.1([M+H]+)
实施例10、4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(10)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48–8.37(m,2H),7.47–7.41(m,3H),6.44(s,1H),4.50(t,J＝6.5 Hz,2H),2.53–2.34(m,9H),2.04–1.96(m,2H),1.64–1.55(m,4H),1.46–1.40(m,2H).MS(ESI)m/z 312.2([M+H]+)
实施例11、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(11)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.50–8.36(m,2H),7.54–7.41(m,3H),6.43(s,1H),4.50(t,J＝6.5 Hz,2H),2.93–2.85(m,2H),2.51–2.45(m,5H),2.05–1.96(m,2H),1.95–1.87(m,2H),1.62–1.58(m,2H),1.39–1.30(m,1H),1.28–1.21(m,2H),0.92(d,J＝6.4 Hz,3H).MS(ESI)m/z 325.2([M+H]+)
实施例12、4-甲基-2-苯基-6-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(12)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成3,5-二甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48–8.38(m,2H),7.50–7.40(m,3H),6.43(s,1H),4.50(t,J＝6.5 Hz,2H),2.89–2.83(m,2H),2.53–2.42(m,5H),2.07–1.96(m,2H),1.75–1.61(m,4H),1.42(t,J＝10.9 Hz,2H),0.84(d,J＝6.5 Hz,6H).MS(ESI)m/z 339.6([M+H]+)
实施例13、4-甲基-2-苯基-6-(3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(13)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成2,2,6,6-四甲基哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.50–8.41(m,2H),7.53–7.42(m,3H),6.44(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.53–2.42(m,5H),2.07–1.96(m,2H),1.66–1.48(m,4H),1.49–1.33(m,2H),0.76(s,12H).MS(ESI)m/z 367.9([M+H]+)
实施例14、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶醇-1-基)丙氧基)嘧啶(14)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-哌啶醇，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.47–8.38(m,2H),7.48–7.43(m,3H),6.45(s,1H),4.50(t,J＝6.4 Hz,2H),3.66(s,1H),2.84–2.74(m,2H),2.67–2.43(m,6H),2.18–2.07(m,2H),2.03–1.96(m,2H),1.92–1.83(m,2H),1.63–1.54(m,2H).MS(ESI)m/z 327.5([M+H]+)
实施例15、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶酮-1-基)丙氧基)嘧啶(15)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成4-哌啶酮，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.46–8.38(m,2H),7.47–7.43(m,3H),6.46(s,1H),4.56(t,J＝6.4 Hz,2H),2.76(t,J＝6.1 Hz,4H),2.63(t,J＝7.2 Hz,2H),2.51–2.43(m,7H),2.06–1.97(m,2H).MS(ESI)m/z 325.2([M+H]+)
实施例16、4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶(16)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48–8.38(m,2H),7.50–7.42(m,3H),6.44(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.94–2.08(m,14H),2.03–1.97(m,2H).MS(ESI)m/z 313.1([M+H]+)
实施例17、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶(17)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-甲基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.46–8.39(m,2H),7.47–7.42(m,3H),6.44(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.94–2.10(m,16H),2.03–1.97(m,2H).MS(ESI)m/z 326.2([M+H]+)
实施例18、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶(18)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-乙基哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48–8.40(m,2H),7.46–7.41(m,3H),6.44(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.95–2.17(m,15H),2.02–1.96(m,2H),1.08(t,J＝7.2 Hz,3H).MS(ESI)m/z 341.6([M+H]+)
实施例19、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-Boc-哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶(19)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成N-Boc-哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48–8.38(m,2H),7.48–7.42(m,3H),6.44(s,1H),4.52(t,J＝6.4 Hz,2H),3.44(s,4H),2.57–2.46(m,5H),2.46–2.24(m,4H),2.02–1.97(m,2H),1.46(s,9H).MS(ESI)m/z 413.4([M+H]+)
实施例20、4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基-高哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶(20)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成高哌嗪，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.46–8.40(m,2H),7.48–7.43(m,3H),6.45(s,1H),4.52(t,J＝6.5 Hz,2H),2.85–2.28(m,15H),2.02–1.94(m,2H),1.86–1.80(m,2H).MS(ESI)m/z340.4([M+H]+)
实施例21、4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二甲胺-1-基)丙氧基)嘧啶(21)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二甲胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.46–8.41(m,2H),7.44–7.41(m,3H),6.41(s,1H),4.48(t,J＝6.5 Hz,2H),2.46–2.40(m,5H),2.23(s,6H),1.99–1.91(m,2H).MS(ESI)m/z 271.6([M+H]+)
实施例22、4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二乙胺-1-基)丙氧基)嘧啶(22)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二乙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.47–8.41(m,2H),7.50–7.43(m,3H),6.45(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.64–2.59(m,2H),2.58–2.52(m,4H),2.48(s,3H),2.00–1.92(m,2H),1.03(t,J＝7.2 Hz,6H).MS(ESI)m/z 300.2([M+H]+)
实施例23、4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二丙胺-1-基)丙氧基)嘧啶(23)
将1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成二丙胺，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48–8.38(m,2H),7.48–7.43(m,3H),6.45(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.63–2.57(m,2H),2.49(s,3H),2.42–2.36(m,4H),1.99–1.91(m,2H),1.51–1.41(m,4H),0.87(t,J＝7.4 Hz,6H).MS(ESI)m/z 327.8([M+H]+)
实施例24、4-乙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(24)
将乙酰乙酸乙酯换成丙酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.49–8.41(m,2H),7.49–7.43(m,3H),6.45(s,1H),4.52(t,J＝6.5 Hz,2H),2.77(q,J＝7.6 Hz,2H),2.52–2.33(m,6H),2.06–1.97(m,2H),1.64–1.57(m,4H),1.50–1.38(m,2H),1.33(t,J＝7.6 Hz,3H).MS(ESI)m/z 326.2([M+H]+)
实施例25、4-丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(25)
将乙酰乙酸乙酯换成丁酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.51–8.44(m,2H),7.50–7.42(m,3H),6.45(s,1H),4.53(t,J＝6.5 Hz,2H),2.75–2.69(m,2H),2.55–2.29(m,6H),2.08–1.99(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.65–1.58(m,4H),1.51–1.40(m,2H),1.01(t,J＝7.4 Hz,3H).MS(ESI)m/z 340.4([M+H]+)
实施例26、4-异丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(26)
将乙酰乙酸乙酯换成异丁酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.52–8.46(m,2H),7.50–7.44(m,3H),6.48(s,1H),4.54(t,J＝6.5 Hz,2H),3.00(dt,J＝13.8,6.9 Hz,1H),2.54–2.36(m,6H),2.09–2.01(m,2H),1.66–1.59(m,4H),1.51–1.42(m,2H),1.35(d,J＝6.9 Hz,6H).MS(ESI)m/z 340.2([M+H]+)
实施例27、4-三氟甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(27)
将乙酰乙酸乙酯换成4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.52–8.42(m,2H),7.52–7.44(m,3H),6.90(s,1H),4.59(t,J＝6.5 Hz,2H),2.52–2.36(m,6H),2.09–2.00(m,2H),1.66–1.55(m,4H),1.48–1.42(m,2H).MS(ESI)m/z 365.6([M+H]+)
实施例28、4-甲氧基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(28)
将乙酰乙酸乙酯换成4-甲氧基乙酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.45–8.39(m,2H),7.46–7.40(m,3H),6.74(s,1H),4.52(t,J＝6.5 Hz,2H),3.50(s,3H),2.51–2.38(m,6H),2.07–1.97(m,2H),1.65–1.55(m,4H),1.45–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z 328.2([M+H]+)
实施例29、4-环丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(29)
将乙酰乙酸乙酯换成4-环丙基乙酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.45–8.37(m,2H),7.61–7.48(m,3H),6.39(s,1H),4.51(t,J＝6.5 Hz,2H),2.53–2.34(m,6H),2.04–1.84(m,3H),1.66–1.53(m,4H),1.46–1.41(m,2H),1.29–1.14(m,2H),1.08–0.95(m,2H).MS(ESI)m/z 338.2([M+H]+)
实施例30、2,4-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(30)
将乙酰乙酸乙酯换成苯甲酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.62–8.54(m,2H),8.22–8.15(m,2H),7.54–7.46(m,6H),7.02(s,1H),4.58(t,J＝6.5 Hz,2H),2.56–2.37(m,6H),2.06–1.96(m,2H),1.66–1.58(m,4H),1.45–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z 373.8([M+H]+)
实施例31、4,5-二甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(31)
将乙酰乙酸乙酯换成2-甲基乙酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.44–8.36(m,2H),7.48–7.37(m,3H),4.51(t,J＝6.4Hz,2H),2.56–2.30(m,9H),2.12(s,3H),2.06–1.97(m,2H),1.64–1.55(m,4H),1.47–1.41(m,2H).MS(ESI)m/z 326.2([M+H]+)
实施例32、5-氟-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(32)
将乙酰乙酸乙酯换成2-氟乙酰乙酸乙酯，1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.38–8.28(m,2H),7.48–7.39(m,3H),4.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.62–2.26(m,9H),2.12–1.98(m,2H),1.66–1.52(m,4H),1.46–1.41(m,2H).MS(ESI)m/z 330.3([M+H]+)
实施例33、5-氯-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(33)
将乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.44–8.33(m,2H),7.49–7.40(m,3H),4.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.72–2.65(m,2H),2.64–2.51(m,7H),2.14–2.06(m,2H),1.85–1.75(m,4H),1.44–1.39(m,2H).MS(ESI)m/z 346.5([M+H]+)
实施例34、5-氯-4-甲基-2-(4-甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(34)
将苯甲脒换成4-甲基苯甲脒，酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.2 Hz,2H),7.24(d,J＝8.0 Hz,2H),4.57(t,J ＝6.5 Hz,2H),2.58(s,3H),2.54–2.49(m,2H),2.49–2.32(m,7H),2.09–2.01(m,2H),1.63–1.54(m,2H),1.49–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z 360.6([M+H]+)
实施例35、5-氯-4-甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(35)
将苯甲脒换成4-甲氧基苯甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.9 Hz,2H),6.95(d,J＝8.9 Hz,2H),4.57(t,J＝6.5 Hz,2H),3.86(s,3H),2.57(s,3H),2.54–2.49(m,2H),2.48–2.32(m,4H),2.10–2.00(m,2H),1.66–1.52(m,4H),1.50–1.39(m,2H).MS(ESI)m/z 376.8([M+H]+)
实施例36、5-氯-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(36)
将苯甲脒换成4-三氟甲基苯甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝8.2 Hz,2H),7.68(d,J＝8.3 Hz,2H),4.59(t,J＝6.5 Hz,2H),2.60(s,3H),2.55–2.50(m,2H),2.50–2.32(m,4H),2.11–2.04(m,2H),1.65–1.55(m,4H),1.50–1.40(m,2H).MS(ESI)m/z 414.9([M+H]+)
实施例37、5-氯-4-甲基-2-(4-氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(37)
将苯甲脒换成4-氟苯甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.44–8.31(m,2H),7.19–7.01(m,2H),4.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.58(s,3H),2.55–2.48(m,2H),2.47–2.28(m,4H),2.09–2.02(m,2H),1.65–1.54(m,4H),1.51–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z 365.1([M+H]+)
实施例38、5-氯-4-甲基-2-(3,4-二氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(38)
将苯甲脒换成3,4-二氟苯甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.21–8.16(m,1H),8.15–8.10(m,1H),7.23–7.16(m,1H),4.55(t,J＝6.5 Hz,2H),2.57(s,3H),2.53–2.48(m,2H),2.47–2.36(m,4H),2.11–1.99(m,2H),1.64–1.55(m,4H),1.49–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z 383.2([M+H]+)
实施例39、5-氯-4-甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(39)
将苯甲脒换成4-氯苯甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.38–8.26(m,2H),7.45–7.36(m,12H),4.56(t,J＝6.5Hz,2H),2.57(s,3H),2.52–2.47(m,2H),2.46–2.34(m,4H),2.09–1.99(m,2H),1.64– 1.53(m,4H),1.48–1.40(m,2H).MS(ESI)m/z 381.2([M+H]+)
实施例40、5-氯-4-甲基-2-(3,4-二氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(40)
将苯甲脒换成3,4-二氯苯甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.45–8.43(m,1H),8.21–8.17(m,1H),7.51–7.46(m,1H),4.56(t,J＝6.5 Hz,2H),2.58(s,3H),2.55–2.49(m,2H),2.48–2.36(m,4H),2.10–2.02(m,2H),1.65–1.54(m,4H),1.51–1.40(m,2H).MS(ESI)m/z 414.9([M+H]+)
实施例41、5-氯-4-甲基-2-(萘-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(41)
将苯甲脒换成2-萘甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.46(dd,J＝8.6,1.6 Hz,1H),8.02–7.93(m,1H),7.88(d,J＝8.6 Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.56–7.45(m,2H),4.62(t,J＝6.5 Hz,2H),2.62(s,3H),2.58–2.51(m,2H),2.50–2.28(m,4H),2.13–2.04(m,2H),1.64–1.56(m,4H),1.50–1.41(m,2H).MS(ESI)m/z 396.8([M+H]+)
实施例42、5-氯-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(42)
将苯甲脒换成甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),4.28(t,J＝6.5 Hz,2H),2.58(s,3H),2.51–2.45(m,2H),2.47–2.34(m,4H),2.08–1.99(m,2H),1.62–1.55(m,4H),1.47–1.40(m,2H).MS(ESI)m/z 270.2([M+H]+)
实施例43、5-氯-2,4-二甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(43)
将苯甲脒换成乙脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ4.22(t,J＝6.5 Hz,2H),2.54(s,3H),2.47–2.39(m,2H),2.36–2.28(m,7H),2.03–1.95(m,2H),1.61–1.53(m,4H),1.45–1.38(m,2H).MS(ESI)m/z285.2([M+H]+)
实施例44、5-氯-2-环丙基-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶(44)
将苯甲脒换成环丙基甲脒，乙酰乙酸乙酯换成2-氯乙酰乙酸乙酯1,2-二溴乙烷换成1,3-二溴丙烷，吗啉换成哌啶，按实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ4.31(t,J＝6.5 Hz,2H),2.56(s,3H),2.48–2.38(m,2H),2.38–2.27(m,7H),2.02–1.94(m,2H),1.75–1.69(m,1H),1.60–1.53(m,4H),1.44–1.36 (m,2H),1.25–1.19(m,2H),1.16–1.10(m,2H).MS(ESI)m/z 311.1([M+H]+)
表1、实施例制备的优选化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
实施例45、σ1受体膜的制备及配体亲和性的测定(Ki值)
σ1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液于4档3-4 s匀浆，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液，调整为10ml/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000r离心10min；取上层液加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，1000r，4℃离心10min；取上清液，11500r，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为3ml/g，25℃孵育15min，11500r，4℃离心25min，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-pentazocine(250μCi,NET-1056250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
氟哌啶醇购自Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
Tris进口分装；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂。
实验仪器
Wallace 1450 MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、匀浆液配制
A：0.01M的Tris-HCl缓冲液，含0.32M蔗糖溶液，pH 7.4。
B：0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH 7.4。
3、受体饱和结合实验。
(1)将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液参考蛋白测定定量膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine 10μL，其终浓度依次为32.00、16.00、8.00、4.00、2.00、1.00、0.50、0.25nM；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
4、σ1受体竞争性结合实验
(1)先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine 10μL(终浓度4nM)；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸提前2h使用0.25％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(I％)＝(TB-SB)/(TB-NB)×100％
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50/(1+C/Kd)
实施例46、σ2受体膜的制备及配体亲和性的测定(Ki值)
σ2受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液 于4档3-4 s匀浆，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液，调整为10ml/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000r离心10min；取上层液加0.01M TrisHCl+0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，1000r，4℃离心10min；取上清液，11000r，4℃离心30min；取沉淀用0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液混悬30s，调整为3ml/g，25℃孵育15min，11000g离心30min取上清，-20℃储存12h以上，使用时50Mm-Tris孵育。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-DTG([3H]-DTG,250μCi,NET-986250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
DTG购自Sigma-Aldrich公司；
(+)-SKF 10047购于Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
Tris进口分装；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂。
实验仪器
Wallace 1450 MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、sigma-2受体竞争性结合实验。
(1)先将制备好的膜用适量的匀浆液(50mMTris缓冲液，pH 7.4)，用匀浆机分散均匀,备用；
(2)各反应管分别加入膜制备物100μL，匀浆液100μL；
(3)总结合管(TB)加入100μL匀浆液，非特异性结合管(NB)加入5 uM DTG 100μL(终浓度0.5*10-5M)，各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；100 nM(+)--NANM屏蔽sigma-1受体；
(4)各反应管分别加入放射性配体3H-DTG 10μL(终浓度5 nM)(各反应管均设2个平行管，加样时各管置于冰上)；
(5)将各反应管25℃温孵120 min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，whatman试纸用0.5％PEI浸泡，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
5、数据统计处理
TB：总结和常数
NB：非特异性结合常数
SB：化合物的结合常数
抑制率(I％)＝(TB-SB)/(TB-NB)×100％
logit法计算各化合物IC50；
通过Scatchard作图得出各放射性配基Kd值及Bmax；
最后得出所测定化合物的Ki值：
Ki＝IC50/(1+C/Kd)
实施例52、σ1受体的配体的功能性的测定
σ1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取脑，将组织合到一根离心管中，加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液于4档3-4 s匀浆，匀浆4次，然后加入0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液液，调整为10ml/g，将匀浆完的试管用天平调整重量，1000r离心10min；取上层液加0.01M TrisHCl+0.32M蔗糖溶液调整为2ml/g，1000r，4℃离心10min；取上清液，11500r，4℃离心25min；取沉淀加0.01M Tris HCl+0.32M蔗糖溶液调整为3ml/g，25℃孵育15min，11500r，4℃离心25min，将沉淀于-80℃储存备用。
受体结合实验材料
同位素配基[3H]-(+)-pentazocine(250μCi,NET-1056250UC)，购自Perkin--Elmer公司；
氟哌啶醇、苯妥英购自Sigma-Aldrich公司；
GF/C玻璃纤维滤纸，购自Whatman公司；
Tris进口分装；
PPO、POPOP及脂溶性闪烁液购自上海试剂一厂；
实验仪器
Wallace 1450 MicroBeta TriLux闪烁发光计数器，Perkin Elmer公司产品
实验方法
1、Bradford法蛋白定量测定
参照试剂盒说明书。
2、匀浆液配制
A：0.01M的Tris-HCl缓冲液，含0.32M蔗糖溶液，pH 7.4。
B：0.01M的Tris-HCl缓冲液，pH 7.4。
3、σ1受体功能性实验
(1)先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀，加入适量的匀浆液呈50ml膜的混悬液，备用；
(1)各反应管分别加入膜制备物100μL；
(2)总结合管(TB)加入100μL B液，非特异性结合管(NB)加入100μL氟哌啶醇(终浓度10-5M)，、
(3)各受试化合物特异性结合管(SB)加入100μL受试化合物(终浓度10-5M)；
(4)各反应管分别加入放射性配体[3H]-(+)-pentazocine 10μL(终浓度4nM)；
(5)将各反应管25℃温孵3h，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸提前2h使用0.25％PEI溶液饱和，用冰冷的试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；
(6)将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
σ1受体的功能性实验是通过检测σ1受体变构剂苯妥英对所测试化合物的对受体亲和力的变化来判断的。苯妥英对σ1受体拮抗剂影响较小，或微弱的减弱化合物对受体的亲和性，但却能显著增加σ1受体激动剂与受体的亲和性。通过对比加入苯妥英和不加苯妥英对所测试化合物的σ1受体亲和性(Ki值)的变化可以判断所测试化合物的σ1受体功能性。
实施例47、急性毒性研究
序贯法之限度实验
取ICR小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为各化合物2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。)
半数致死量法预试验
取ICR小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
结果
小鼠单次灌服的LD50大于2000mg/kg，与阳性对照药S1RA(>2000 mg/kg)相当，具有较小的急性毒性。结果见表3。
实施例48、福尔马林诱导的小鼠疼痛模型实验
实验动物
健康ICR小鼠，雄性，22-40g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药：加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA(E-52862)
甲醛溶液，1002012，陇西化工；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司；
PEG400，20111202，威尔化工。
实验仪器
秒表
自制观察玻璃装置
实验方法
ICR小鼠，雄性，20-44g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA)以及化合物各剂量组(具体给药剂量见附表)，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃15 min后小鼠左后足皮下注射2.5％的福尔马林20μL造模，以形成皮丘为造模成功标准，阴性对照组左后足底皮下注射20μL生理盐水。造模成功后观察造模后第0-5分钟和第15-45分钟小鼠舔咬注射足部位的时间。
数据统计处理
实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；ED50计算用概率单位回归法。ED50数值见表3。
实施例48、大鼠坐骨神经慢性压迫实验
实验动物
成年雄性SD大鼠500只，体重(200～240)g，饲养l周适应环境，饲养期间，每笼8只，实验前禁食24h，实验期间自由摄取水和食物。
主要试剂
受试阳性药：加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA(E-52862)
水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司，T20111024；
注射用青霉素钠，山东鲁抗医药服份有限公司，H37020079。
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司；
PEG400，20111202，威尔化工。
实验仪器
秒表
Electronic von Frey(IITC Life Science Inc，U.S.A)；
热痛刺激仪BME-410A，中国医学科学院生物工程研究所。
实验方法
1、实验动物分组及给药
大鼠随机分为6组，分别为假手术组；模型组；加巴喷丁(100mg/kg)组；普瑞巴林(40mg/kg)组；化合物高剂量组、中剂量组、低剂量组，每组10只。假手术组假手术为仅暴露坐骨神经而不进行结扎，其他制备坐骨神经结扎模型(CCI)，各组大鼠手术前2天进行2次行为学测定痛域基础值，术后第13天行为学测定其痛域值以确定是否造模成功。造模成功的大鼠于手术后第14天灌胃给药，假手术组和模型组给予等体积的溶剂，连续给药3天，每天2次。各组给药第一天和最后一天进行行为学测定，假手术组、模型组、普瑞巴林组、化合物组给药后60 min测定，加巴喷丁组给药后120min测定。
2、坐骨神经结扎模型(CCI)的制备
大鼠腹腔注射10％水合氯醛(350mg/kg)，麻醉后右下肢剪毛、常规消毒，在股骨外侧切开长约2 cm的纵行切口，切开皮肤及皮下组织，顺肌纹钝性分离肌肉，于股骨后找到坐骨神经主干，暴露坐骨神经，游离周围组织，在接近其分叉之前游离出约7 mm的神经，用四根4.0的手术线间隔1 mm进行松结扎，结扎线以引起大鼠腿部轻微抽搐、收缩或蹬腿而不影响神经外膜的血运,使神经外膜轻度凹陷为度，然后逐层缝合。手术时间8～12min，术后每只肌注青霉素2次，每次8万单位。
3、行为学测定
机械缩足反射阈值(mechanical withdrawalthreshold，MWT)的测定，按Chaplan等报道方法测定：置大鼠于透明的有机玻璃箱(22cmx12cmx22cm)中，底为0.5cmx0.5cm孔径的铁丝网。实验前使之适应20 min。用Electronic von Frey垂直刺激术侧后肢足底中部，缓慢施加力度，直到大鼠抬足或舔足，此力度为MWT，测定3次，为避免或减少前一次刺激对随后刺激效应造成的影响，同一部位刺激的间隔时间为3min，取其平均值。
热缩足反射潜伏期(thermal withdrawal latency，TWL)的测定，按Hargreaves等报道的方法：将大鼠置于底为3mm厚玻璃板的有机玻璃箱(22cm×12 cm×22 cm)中，使其适应20 min后用BME-410A型热辐射刺激仪照射大鼠足底。照射开始至大鼠出现抬腿回避时间为TWL。切断时间为60S，以防止组织损伤；测定3次，为避免或减少前一次刺激对随后刺激效应造成的影响，同一部位刺激的间隔时间为3min，取其平均值。
数据统计处理
实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；实验结果见图1。
实施例49、小鼠转棒实验
实验动物
健康ICR小鼠，雌雄各半，体重20-26g，由徐州医学院实验动物中心提供。
主要试剂
受试阳性药：加巴喷丁、普瑞巴林、S1RA(E-52862)
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司；
PEG400，20111202，威尔化工。
实验仪器
秒表
小鼠转棒式疲劳仪，YLS-4C，安徽淮北正华实验仪器有限公司产品。
实验方法
1、小鼠转棒初筛
实验前1天进行转棒初筛，把小鼠转棒仪的转速调到36转/分，实验时捏住小鼠尾中部，使小鼠在转棒上爬行，爬行一段时间后逐渐放松鼠尾，使小鼠停留在转动的棒上，如小鼠在实验过程中掉下棒，则再次把它放到棒上。每次训练5分钟，连续训练3次，两次训练之间间隔20min以上作为疲劳恢复时间。第3次把小鼠放到棒上后，记录小鼠停留在棒上的时间，把停留时间小于5分钟的小鼠淘汰掉，合格的小鼠则进行分组及给药。实验在22-24℃空调室温条件下进行。
2、实验动物分组及给药
将初筛合格的ICR小鼠随机分组，分别为阴性对照组、药物高剂量(400mg/kg)组、药物中剂量(200mg/kg)组以及药物低剂量(100mg/kg)组，每组10只。各药物组灌胃给予相应剂量的药物(0.2ml/10g)，阴性对照组灌胃给予相同体积的双蒸水。
3、小鼠给药后转棒实验
各组小鼠给药后0、30、60、90以及120min，将动物放入转动的棒上，记录停留在棒上大于5min的小鼠数。
数据统计处理
实验数据均数±标准差(Mean±SD)表示，比较用单因素方差分析；ED50计算用概率单位回归法。
表2、化合物对σ1受体和σ2受体的亲和力(Ki值)
表3、优选化合物体内动物模型实验结果
C、组合物实施例
实施例50、片剂
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
Claims (3)
1.一种嘧啶类衍生物或其药学上可接受的盐：
所述的嘧啶类衍生物具体为：
4-甲基-2-苯基-6-(3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(5-(吗啉-1-基)戊氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(6-(吗啉-1-基)己氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(2-羟基-3-(吗啉-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(2-烯基-4-(吗啉-1-基)丁氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(2-(2-(吗啉-1-基)乙氧基)乙基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶醇-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶酮-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-Boc-哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基-高哌嗪-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二甲胺-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二乙胺-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲基-2-苯基-6-(3-(N,N-二丙胺-1-基)丙氧基)嘧啶
4-乙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-异丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-三氟甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-甲氧基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4-环丙基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
2,4-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
4,5-二甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氟-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(3,4-二氟-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(4-氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(3,4-二氯-苯基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-2-(萘-2-基)-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-2,4-二甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶
5-氯-2-环丙基-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)嘧啶。
2.一种药物组合物，其特征在于包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗疼痛类疾病的药物中的应用，所述的疼痛类疾病为神经痛。
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