CN102686569A - 用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和病患(包括疼痛)的化合物、组合物和方法。这类化合物可由下式I表示：
Figure DDA00001829845800011
其中R1、Y、R2、R3和Ra在说明书中定义。

Description

用作阿片类受体调节剂的苯氧基取代嘧啶
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年10月30日提交的美国临时专利申请61/256,394的权益，该专利申请以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本发明还涉及用于制备这种化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的疾病中的用途。
背景技术
术语“阿片剂(opiate)”已用于指衍生自阿片(opium)的药物活性生物碱，例如吗啡、可待因以及吗啡的许多半合成同类物。在分离具有吗啡样作用的肽化合物之后，引入术语阿片类(opioid)来统指具有吗啡样作用的所有药物。阿片类中包括各种显示出吗啡样活性的肽，如脑内啡、脑啡肽和强啡肽。然而，一些资料以统称的方式使用术语“阿片剂”，在此类上下文中，阿片剂和阿片类可互换。另外，术语阿片类已被用于指吗啡样药物的拮抗剂，以及用于表征与这种药剂结合的受体或结合位点。
阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。
当将治疗剂量的吗啡提供给疼痛患者时，患者报告疼痛强度减弱、不适感减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，一些患者经历欣快。然而，当将吗啡以选定的疼痛缓解剂量提供给无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。可随后发生嗜睡、不能集中精神、精神活动困难、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症。
有两种不同类别的阿片类分子可结合阿片类受体：阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在最初证明了阿片剂结合位点(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片剂的有差别的药理和生理作用起到了区分多种阿片类受体的作用。因此，已描述了三种在分子上和药理上不同的阿片类受体类型：δ、k和u。此外，据信每种类型都具有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.等人，Nature(1977)267：495-499)。
所有这三种阿片类受体类型显示出在细胞水平上共有相同的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道的活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans，C.J.，In：Biological Basis ofSubstance Abuse，S.G.Korenman&J.D.Barchas编辑，Oxford UniversityPress(in press)；North，A.R.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管功能机理是相同的，但各种受体选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，JPharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。
相比于u或k受体，δ受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour，A.等人，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括δ阿片类受体。
持续需要新型δ阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要δ阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂：免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。
持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ和u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、食道反流症和咳嗽。也需要δ阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能疾病的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重δ阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00001829845700031
其中
R1选自苯基、吡啶基和噻唑基；其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O、S、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)；
R2为选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯、溴和羟基的取代基；
Ra为氢或甲基；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-2-基乙基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、吡啶-4-基-(C1-2)烷基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、(氨基)-C3-6环烷基、3-羟基-2-氨基-丙基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、胍基-乙基、4-(咪唑-1-基)-苯基甲基、2-(甲基氨基)-乙基、2-二乙基氨基-乙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基和吡咯烷-3-基；
其中哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基羰基取代。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供用于制备药物组合物的方法，所述方法包括混合式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗或改善阿片类受体调节的疾病的方法。特别地，本发明的方法涉及治疗或改善阿片类受体调节的障碍，包括但不限于炎性痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
本发明还提供用于制备本发明化合物和药物组合物及其药剂的方法。
本文所用的如下术语旨在具有如下含义：
“C a-b ”  (其中a和b为整数)指含有a至b个碳原子(包括a和b)的基团。例如，C1-3表示含有1、2或3个碳原子的基团。
指涉取代基的术语“独立地”意指当可能有超过一个这种取代基时，这种取代基可彼此相同或不同。因此，碳原子的指定数目(例如C1-8)应独立地指在烷基或环烷基部分或者更大取代基(其中烷基作为它的前缀词根出现)的烷基部分中的碳原子数。
除非另外指出，本文所用的“烷基”无论单独使用还是作为取代基基团的部分使用，均指具有1至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链。术语“烷氧基”指-O烷基取代基基团，其中烷基如前所定义。类似地，术语“烯基”和“炔基”指具有2至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键，炔基链在链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可以在碳原子上被取代。在具有多个烷基基团的取代基基团如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基基团可相同或不同。
“卤代烷基”指通过从母烷烃中去除1个氢原子而衍生的饱和支链或直链烷基；所述母烷基链含有1至8个碳原子，且1个或多个氢原子被卤素原子代替，直至和包括所有氢原子被卤素代替。优选的卤代烷基包括三氟甲基取代的烷基、二氟甲基取代的烷基和全氟化烷基；更优选的氟代烷基包括三氟甲基和二氟甲基。
“卤代烷氧基”指衍生自连接到氧原子的卤代烷基的基团，所述氧原子具有一个开放的原子价以连接到母体结构。
术语“环烷基”指具有3至20个碳原子成员(优选3至14个碳原子成员)的饱和或部分不饱和的单环或多环烃。这种基团的例子包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术语环烷基包括稠合至苯环的环烷基环(苯并稠合环烷基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选含有一个另外的氮)的环烷基环以形成杂芳基稠合环烷基。
术语“杂环基”指其中1至4个成员为氮的5元至10元的非芳族单环，或其中0、1或2个成员为氮且至多2个成员为氧或硫的5元至10元的非芳族单环；其中任选地，环含有0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括稠合至苯环的杂环(苯并稠合杂环基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选的1个另外的氮)、5元至7元环烷基或环烯基环、5元至7元杂环基环(与上述定义相同但是不存在另一稠合环的选项)的杂环，或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接的碳稠合以形成螺部分的杂环。对于本发明的化合物，形成杂环基环的碳原子环员是完全饱和的。本发明的其他化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环基包括桥联以形成双环的杂环。优选的部分饱和的杂环基环可具有1至2个双键。这类化合物不认为是完全芳族的并且不称为杂芳基化合物。杂环基基团的例子包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
术语“芳基”指具有6个碳成员的不饱和的芳族单环或指具有10至14个碳成员的不饱和的芳族多环。这类芳基环的例子包括但不限于苯基、萘基或蒽基。用于实施本发明的优选芳基基团是苯基和萘基。
术语“杂芳基”指具有五或六个成员的芳族环，其中该环包括碳原子并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元环而言，杂芳基环含有氮、氧或硫中的一个成员，此外，可含有最多三个额外的氮。就6元环而言，杂芳基环可含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有三个氮原子的情况，至多两个氮原子为相邻的。术语杂芳基包括稠合至苯环的杂芳基环(苯并稠合杂芳基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选含有1个另外的氮)、5元至7元环烷基环或5元至7元杂环(如之前定义但是不存在另一稠合环的选项)的杂芳基环。杂芳基基团的例子包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳烷基”意指被芳基基团取代的烷基基团(如苄基、苯乙基)。相似地，术语“芳基烷氧基”表示被芳基基团取代的烷氧基基团(如苄氧基)。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基是以提供稳定的化合物的方式被取代。
术语“乙烯基”指二碳不饱和连接基，其中不饱和为在所述两个碳原子之间的双键。当在乙烯基连接基上存在两个取代基时，所述取代基在相邻碳原子上结合，使得所述取代基为1，2-构型。
术语“氧代”，无论单独使用或作为取代基基团的部分使用，指连接至碳或硫原子的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的化合物的例子。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根的任一个出现于取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名称中时，应解释为包括如上对“烷基”和“芳基”所给出的那些限定。指定的碳原子数(例如C1-C6)应独立地指烷基部分或更大取代基的烷基部分(其中烷基表现为所述更大取代基的前缀词根)中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，指定的碳原子数包括所有被包括在各自指定的范围中以及该指定范围内的各范围的所有组合中的独立成员。例如C1-6烷基将包括单独的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
本文所用的术语“酰基”指烷基羰基取代基。
在整个本公开中，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基(C1-6)烷基氨基羰基(C1-6)烷基”取代基指下式的基团：
Figure BDA00001829845700071
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其他位置处的定义。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可由本领域已知技术及本文给出的那些方法容易合成的化合物。
出于本发明的目的，术语“阿片类受体调节的”用于指被阿片类受体的调节影响的病症，包括(但不限于)被阿片类受体介导的状态。
具体实施方式
本发明的实施例包括式(I)的那些化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中
a)R1选自苯基、吡啶基和噻唑基，其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
b)R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟和溴；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
c)R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基和氟；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
d)R1为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷氧基和二(C1-4烷基)氨基羰基；
e)Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)，
f)Y为O或乙炔基；
g)Y为O；
h)R2为选自C1-2烷氧基、氟和溴的取代基；
i)R2为C1-2烷氧基或氟；
j)Ra为氢；
k)R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基羰基取代；
1)  R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代；m)R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代；和如上实施例a)至m)的任何组合，前提条件是应该理解，要排除其中相同取代基的不同实施例会被进行组合的各组合。
本发明的另一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00001829845700091
其中
R1选自苯基、吡啶基和噻唑基；其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)；
R2为选自C1-2烷氧基、氟和溴的取代基；
Ra为氢或甲基；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基羰基取代。
本发明的另一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00001829845700101
其中
R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟和溴；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)；
R2选自C1-2烷氧基、氟和溴；
Ra为氢。
R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00001829845700111
其中
R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基和氟；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O或乙炔基；
R2为选自C1-2烷氧基、氟和溴的取代基；
Ra为氢。
R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；
其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
本发明的另一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00001829845700112
其中
R1为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基和二(C1-4烷基)氨基羰基；
Y为O；
R2为C1-2烷氧基或氟；
Ra为氢。
R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；
其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
式(I)的化合物包括式(II)化合物
Figure BDA00001829845700121
其中，R1、R2、Ra和R3如本文中所定义；以及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐。
本发明的另一个实施例涉及式(I)的化合物及其可药用盐
Figure BDA00001829845700122
所述化合物选自：
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-3-基的式(I)化合物；(RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为3-氨基-环己基的式(I)化合物；(1RS，3RS)
其中R1为2-苯基、Y为乙炔基、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-二乙基氨基羰基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为甲基、R3为1-甲基-吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-甲基-吡咯烷-2-基甲基的化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为3-羟基-2-氨基-丙基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基的式(I)的化合物；(1R，5S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-4-
基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为氮杂环丁烷-3-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-3-基甲基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-氨基-环己基的化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-4-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-甲基氨基-乙基的式(I)化合物；
其中R1为2-(4-甲氧基-苯基)、Y为乙烯基、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为S(O)、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为3-羟基-2-氨基-丙基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-3-基甲基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-氟-苯基、Y为O、R2为4-氟、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2*S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-2-基甲基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为2-溴-苯基、Y为O、R2为2-溴、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯基甲基-吡咯烷-3-基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯基甲基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯乙基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-甲基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吗啉-2-基甲基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯基甲基-哌啶-3-基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-(哌啶-4-基)-乙基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-(哌啶-3-基)-乙基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-苯基-哌啶-3-基的式(I)化合物；(3RS，4RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-3-基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-(咪唑-1-基)-苯基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-二乙基氨基-丁-2-基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡啶-4-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-(吡啶-4-基)-乙基的式(I)化合物；(1RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-甲基羰基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1H-咪唑-2-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为噻唑-2-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-胍基-乙基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、Y为S、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为噻唑-2-基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氯-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氰基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
和
其中R1为3，5-二氟-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)。
对于在医学中的使用，式(I)化合物的盐指非毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐也可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。式(I)化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述的酸加成盐可(例如)通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
此外，当式(I)的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；
以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)化合物的前药。通常，这种前药为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的实施例的治疗方法中，术语“给药”涵盖用具体公开的化合物或可能没具体公开、但在给药至患者之后在体内转化为指定化合物的化合物治疗各种所描述的疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(“前药设计”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物意在包括溶剂化的式I化合物。
如果用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法会产生立体异构体的混合物，则可通过诸如制备色谱法之类的常规技术分离这些异构体。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生来拆分。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种包含式(I)的化合物的(+)--对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％且甚至更优选少于1％的(-)-异构体，其可如下计算：
Figure BDA00001829845700181
本发明的另一实施例为一种包含式(I)的化合物的(-)-对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％且甚至更优选少于1％的(+)-异构体，其可如下计算：
Figure BDA00001829845700182
在本发明的实施例的化合物的任何制备过程期间，可必要的是和/或期望的是保护任何所关注的分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
即使本发明的实施例的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独给药，它们一般以与根据预期的给药途径和标准的药物规范而选择的药用载体、赋形剂或稀释剂的混合物进行给药。因此，本发明的特定实施例涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或超过一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例而言，在本发明的实施例的药物组合物和兽用组合物中，式(I)的化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
如果适当，化合物的片剂或胶囊可一次给药一片(个)或两片(个)或更多片(个)。也可以持续释放制剂给予化合物。
作为另一种选择，式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳状液组成的霜剂中。也可将它们以1重量％至10重量％之间的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基料以及可能需要的稳定剂和防腐剂组成的膏剂中。透皮给予的另选手段是利用皮肤贴剂。
对于某些应用，组合物优选以含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂的形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠剂(ovule)，或者以含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式进行口服给药。
所述组合物(以及单独的化合物)也可进行非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、真皮内或鞘内注射。在这种情况中，所述组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于非肠道给药，组合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐或单糖以使该溶液与血液等渗。
对于口腔或舌下给药，所述组合物可以以片剂或锭剂的形式给药，所述片剂或锭剂可以以常规方式配制。
又举例而言，含有一种或多种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物和兽用组合物，可通过根据常规药物混配技术将一种或多种化合物与药物载体紧密混合来制备。所述载体可呈多种形式，这取决于所需的给药途径(例如口服、非肠道等)。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固态口服制剂也可用诸如糖的物质进行包衣，或进行肠溶包衣，以调整吸收的主要部位。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成，并可加入其他成分以增加溶解度或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂制备。
治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含：对于一般(70kg)人而言，在每日约1至4次的用药方案中，剂量范围为约0.1mg至约3000mg，具体而言约lmg至约1000mg，或者更具体而言约10mg至约500mg的活性成分；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的活性化合物的治疗有效量将随所治疗的病症而变化。
对于口服给药，药物组合物优选以片剂的形式提供至待治疗的受试者，所述片剂含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分用于根据症状调整剂量。
有利地，式(I)的化合物可以以单日剂量给药，或者全部日剂量可以以每日2、3或4次的分剂量给药。此外，式(I)的化合物可经由局部使用合适的鼻内用介质，或经由本领域技术人员公知的透皮贴剂，以鼻内给药的形式给药。
对于本领域的技术人员还显而易见的是，式(I)的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，待给予的最佳剂量可容易确定并将随所用的特定化合物、给药方式、制剂的强度和疾病状态的进展而变化。另外，与所治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
只要对于有需要的受试者来说要求使用式(I)的化合物作为止痛药时，式(I)化合物可以在任何上述组合物和给药方案中给予，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案给予。
旨在处于本发明的范围之内的疼痛的实例包括(但不限于)炎性疼痛，中枢介导的疼痛，外周介导的疼痛，内脏痛，结构或软组织损伤相关疼痛，进行性疾病相关疼痛，神经性疼痛和急性疼痛如由急性损伤、创伤或外科手术引起的急性疼痛，以及慢性疼痛如头痛和由神经性病症、中风后病症、癌症和偏头痛引起的慢性疼痛。
本发明的化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎药剂、用于治疗和预防神经病学和精神病学病症例如抑郁症和帕金森氏病的药剂、用于治疗泌尿学和生殖学病症例如尿失禁和早泄的药剂、用于毒品和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和心肌保护药剂以及用于治疗呼吸性疾病的药剂。
本发明的化合物还可用于治疗由以下疾病引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
关于在治疗如以上列出的那些疾病或病症中使用本发明的化合物，治疗有效剂量可以由本领域技术人员通过使用已经建立的动物模型来确定。这样的剂量很可能落在以下范围内：对于一般(70kg)人，约0.01mg至约15,000mg的活性成分，每日给药1至4次。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实例中说明的通用合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受到方案中所述的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。变量如本文定义。
用于本说明书特别是方案和实例中的缩写如下：
AcCl                乙酰氯
AcOH                冰醋酸
aq.                 含水的
Bn或Bzl             苄基
conc.               浓的
dba                 二亚苄基丙酮
DBU                 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE                 二氯乙烷
DCM                 二氯甲烷
DIEA                二异丙基乙胺
DMF                 N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                二甲基亚砜
dppf                1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
ESI                 电喷射离子化
EtOAc               乙酸乙酯
EtOH                醇
h或hrs              小时
HATU                O-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基-脲-六氟
                    磷酸盐
HOBt                1-羟基苯并三唑
HPLC                高效液相色谱
Me                  甲基
MeOH                甲醇
MHz                 兆赫
min                分钟
MPLC               中压液相色谱
MS                 质谱
NMR                核磁共振
Ph                 苯基
Pd/C               活性碳钯
Ph3P               三苯膦
PyBOP              1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
rt                 室温
TEA/Et3N           三乙胺
TFA                三氟乙酸
THF                氢呋喃
TLC                薄层层析
TMS                甲基硅烷
方案A示出了式(I)-A化合物的合成路线，在式(I)-A化合物中：R1为任选地被取代的苯基，Y为O、S或NH，R3为哌啶基、氨基-C3-6环烷基或吡咯烷基。
方案A
Figure BDA00001829845700231
式A1的化合物可商购获得或可通过科学文献中所描述的已知方法制备。可以用式A2的化合物在碱性条件下处理式A1的化合物，得到式A3的化合物。式A3的化合物的硝基基团可以通过还原剂如锌、锡或铁的作用在乙酸中或通过催化氢化还原为其相应的式A4伯氨基基团。式A4的化合物的所得氨基基团可以用式A5的酮(其中环R3为哌啶基、氨基取代的C3-6环烷基、或吡咯烷基)在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行还原烷基化，得到式A6的化合物。其中环R3为杂环的式A5的酮可能需要在还原烷基化步骤后常规脱除氨基保护基团。例如，Boc-保护的胺可以使用试剂如HCl、TFA等在酸性条件下脱保护。同样，Cbz-保护的胺可以在酸性条件下脱保护。
式A6的化合物可以用式A7的R1-取代亲核体(其中YA为O、S或NH)在碱性条件下处理，得到式(I)-A的化合物。
方案B示出了式(I)-B化合物的合成路线，在式(I)-B化合物中：R1为任选地被取代的苯基，Y为O、S或NH，R3选自吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、吡啶-4-基-C1-2烷基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、4-(咪唑-1-基)-苯基甲基、2-(甲基氨基)-乙基和2-二乙基氨基-乙基。
方案B
Figure BDA00001829845700241
式A4的化合物可以与式B1的醛在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行还原烷基化，得到本发明的式B1的化合物。式B1的化合物的环B选自吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、氮杂环丁烷基、吗啉基、咪唑基、噻唑基和4-(咪唑-1-基)-苯基。其中环B含氮且饱和的式B1的醛可能需要在还原烷基化步骤后常规脱除氨基保护基团。式B1的化合物可以用式A7的R1-取代亲核体在碱性条件下处理，得到式(I)-B的化合物。
方案C示出了式(I)-C1、其中Ra为甲基的式(I)-C2、和式(I)-C3的化合物的合成路线，在其中：R3为含吡咯烷基或哌啶基的取代基，其中所述吡咯烷基和哌啶基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基或苯乙基取代。
方案C
Figure BDA00001829845700251
如方案B中一般性地描述的那样制备的式C1化合物可以用福尔马林在酸性条件下及氢化物源如NaBH3CN的存在下进行还原烷基化，得到本发明的式(I)-C1的单甲基化化合物和式(I)-C2的二甲基化化合物。与之类似，式C1的化合物可以用适当取代的醛(C2)(其中Rc为苯基或苄基)在氢化物源的存在下进行还原烷基化，分别形成其中Rc为苯基甲基或苯乙基的式(I)-C3化合物。
方案D示出了式(I)-D化合物的合成路线，在式(I)-D化合物中：Y为O、S或NH，R3为3-羟基-2-氨基-丙基。
方案D
Figure BDA00001829845700252
式D1的化合物可以用式D2的醛(其中P为适宜的氨基保护基团)在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行还原烷基化，得到式D3的化合物。式D3的化合物可以在强酸如三氟乙酸的作用下脱保护，得到式(I)-D的化合物。
方案E示出了式(I)-E化合物的合成路线，在式(I)-E化合物中：R3为胍基-乙基。
方案E
Figure BDA00001829845700261
式D1的化合物可以用式E1的醛(其中P为适宜的氨基保护基团)在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行还原烷基化，得到式E2的化合物。式E2的化合物可以在强酸如三氟乙酸的作用下脱保护，得到式E3的化合物，伯胺随后可用1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐在叔胺的存在下处理，得到式(I)-E的胍基取代化合物。
方案F示出了式(I)-F1和式(I)-F2化合物的合成路线，在其中：Y分别为S或S(O)。
方案F
Figure BDA00001829845700262
式A4的化合物的氨基基团可以用如本文中所定义的适当取代的酮或醛进行还原烷基化，得到式F1的R3-取代化合物。式F1的化合物可以用式F2的化合物进行芳族亲核取代，得到其中Y为S的式(I)-F1化合物。随后暴露于空气使式(I)-F1的化合物缓慢转化为相应的其中Y为S(O)的式(I)-F2化合物。
方案G示出了式(I)-G化合物的合成路线，在式(I)-G化合物中：Y为乙烯基。
方案G
Figure BDA00001829845700271
式G1的化合物可商购获得或者可通过文献中所描述的已知方法制备。式A6或F1的氯化物可以与式G1的化合物在钯催化剂、适宜配体和无机碱的存在下交叉偶联，得到式(I)-G的化合物。
方案H示出了式(I)-H化合物的合成路线，在式(I)-H化合物中：Y为NH。
方案H
Figure BDA00001829845700272
式H1的化合物可商购获得或者可通过文献中所描述的已知方法制备。式F4的化合物可以用式H1的化合物在钯催化剂、膦配体和无机碱的存在下处理，得到式(I)-H的化合物。
方案I示出了式(I)-I化合物的合成路线，在式(I)-I化合物中：Y为乙炔基。
方案I
Figure BDA00001829845700281
式I1的化合物可商购获得或者可以按文献中所见的化学方法容易地制备。式A6或F1的芳基氯可以与式I1的锡试剂在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)的存在下交叉偶联，得到式(I)-I的化合物。
方案J示出了式(I)-J化合物的合成路线，在式(I)-J化合物中：R3为含吡咯烷基或哌啶基的取代基，其中吡咯烷基和哌啶基任选地在氮原子处被甲基羰基取代。
方案J
式C1的化合物可以用其中W为氯、乙酰氧基或活化醇盐的式J1化合物酰化，形成式(I)-J的化合物。
方案K示出了式(I)-K化合物的合成路线，在式(I)-K化合物中：R1为任选地被取代的苯基并带有不同于R2的取代基；YA为O、S或NH，R3为哌啶基、氨基-C3-6环烷基或吡咯烷基。
方案K
Figure BDA00001829845700292
式A3的化合物可以用式K1的化合物进行芳族亲核置换，在式K1化合物中：YA为O、S或NH，R1为如本文中所定义。硝基还原后用式A5的化合物进行还原烷基化，得到式(I)-K的化合物。
具体实例
试剂购自商业来源。氢原子的核磁共振(NMR)谱在Bruker Avance或Varian(300或400MHz)光谱仪上，在指定溶剂中以四甲基硅烷(TMS)为内标进行测量。数值以向TMS低场方向偏移的ppm表示。质谱(MS)是利用电喷射技术在Micromass Platform LC或Agilent 1100 LCMS光谱仪上以(ESI)m/z(M+H+)进行测定。除非另外指明，否则微波加速反应是利用CEMDiscover或Biotage微波仪器来进行，并且包纳在密封的压力容器中。立体异构化合物可以利用X-射线晶体学和本领域技术人员已知的其他方法表征为外消旋混合物或表征为单独的非对映异构体及其对映异构体。除非另外指明，否则用于实例中的材料是从容易获得的商业供应商获得或通过化学合成领域的技术人员已知的标准方法合成。除非另外指明，否则在不同实例之间变化的取代基基团是氢。
实例1
Figure BDA00001829845700301
A.2，4-双-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基嘧啶(1b)。向2，4-二氯-5-硝基嘧啶(化合物1a)(0.5g；2.6mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中滴加4-甲氧基苯酚(0.71g；5.7mmol)在1N NaOH水溶液(5.7mL；5.7mmol)和H2O(20mL)中的溶液。加完后，让反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌20小时。蒸发除去溶剂后，残余物用EtOAc萃取，依次用1N NaOH(水溶液)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。混合物经过滤、浓缩，并通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷1/4至1/1)，得到呈黄色固体的化合物1b(1.0；100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.16(s，1H)，7.03-7.07(d，2H)，6.95-6.98(d，2H)，6.86-6.89(d，2H)，6.82-6.85(d，2H)，3.82(s，1H)，3.80(s，1H)；MS：m/z 370.2(M+H)+。
B.2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基胺(1c)。向化合物1b(1.25g；3.38mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入10％的Pd-C(0.5g)，所得混合物在Parr氢化器中于50psi氢气氛下振摇17小时。过滤并蒸发至干燥，得到呈棕色固体的化合物1c(1.1 8g；  100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.82(s，1H)，7.09-7.12(d，2H)，7.00-7.03(d，2H)，6.88-6.91(d，2H)，6.82-6.85(d，2H)，3.81(s，3H)，3.78(3H，s)，3.63(s，2H)；MS：m/z 340.2(M+H)+。
C.4-[2，4-双-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1d)。向化合物1c(1.12g；3.3mmol)和4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.67g；  3.3mmol)在DCE(17mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.05g；4.95mmol)。所得混合物在氮气氛下于室温搅拌22小时。进行水性后处理(aqueous work-up)并通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷3/7)，得到化合物1d(1.06g；61％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.66(s，1H)，7.08-7.11(d，2H)，7.00-7.03(d，2H)，6.89-6.92(d，2H)，6.83-6.86(d，2H)，4.04-4.08(m，2H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.36-3.38(m，1H)，2.90-2.98(m，2H)，2.04-2.09(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40-1.47(m，2H)；MS：m/z 523.3(M+H)+。
D.2，4-双-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]哌啶-4-基胺(化合物1 3)。向化合物1d(0.08g；0.1 5mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入4N的HCl/二氧杂环己烷(2mL)。将混合物于50℃搅拌1小时并蒸发至干燥。残余物用Et2O洗涤两次并干燥，得到定量收率的呈HCl盐的化合物13。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.94(s，1H)，7.01-7.04(d，2H)，6.96-6.99(d，2H)，6.83-6.86(d，2H)，6.80-6.83(d，2H)，3.78(s，1H)，3.77(s，1H)，3.70-3.73(m，1H)，3.48-3.52(m，2H)，3.14-3.23(m，2H)，2.28-2.32(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)；MS：m/z 423.3(M+H)+。
依照上文针对实例1所述的程序，置换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物 MS(M+H)+   化合物 MS(M+H)+
    2     423.2     3      437.2
    12     449.2     17      437.2
    36     499.2     37      409.2
实例2
Figure BDA00001829845700321
A.2-(S)-{[2，4-双-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基氨基]-甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2a)。向化合物1c(0.29g，0.85mmol)、N-t-Boc-L-脯氨醛(0.17g；0.85mmol)在DCE(5mL)中的溶液中加入乙酸(0.1mL)，反应混合物于室温和氮气氛下搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入NaBH(OAc)3(0.27g；1.28mmol)，继续搅拌反应20小时。将所得混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发溶剂，得到粗油。该粗油通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷梯度)，得到呈无色凝胶的化合物2a(0.5g；100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.05-7.13(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.82-6.90(m，4H)，4.09-4.28(m，1H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.27-3.68(m，4H)，1.74-2.11(m，4H)，1.46(s，9H)；MS：m/z 523.3(M+H)+。
B.[2，4-双-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]吡咯烷-2-(S)-基甲基胺(化合物1)。向化合物2a(0.16g，0.3mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，所得混合物于室温搅拌2小时。浓缩反应混合物并通过反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的化合物1。MS：m/z 423.3(M+H)+。
依照上文针对实例2所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+   化合物  MS(M+H)+
    6     423.1     8     423.1
    14     409.2     16     437.2
    18     437.2     23     423.2
    26     437.2     32     439.2
    34     451.2     35     451.2
化合物25：使用上文针对实例2所述的程序的修改方案，用2，4-双-(4-氟-苯氧基)-嘧啶-5-基胺(用4-氟苯酚替换程序A中的4-甲氧基苯酚，以与实例1的化合物1c类似的方式制备)替换程序A中的化合物1c，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.02(br.s.，1H)，9.27(br.s.，1H)，7.74(s，1H)，6.89-7.04(m，8H)，3.90(br.s.，1H)，3.41-3.60(m，2H)，3.12-3.40(m，2H)，2.11-2.26(m，1H)，1.88-2.11(m，2H)，1.68-1.87(m，1H)。
化合物27：使用上文针对实例2所述的程序的修改方案，用2，4-双-(2-溴-苯氧基)-嘧啶-5-基胺(用2-溴苯酚替换程序A中的4-甲氧基苯酚，以与实例1的化合物1c类似的方式制备)替换程序A中的化合物1c，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ7.95(s，1H)，7.45-7.6(m，2H)，6.95-7.35(m，6H)，3.95(m，1H)，3.5(m，2H)，3.3(m，2H)，2.3(m，1H)，2.1(m，2H)，1.85(m，1H)；MS：m/z 521.1(M+H)+。
实例3
Figure BDA00001829845700331
A.(1-苄基-吡咯烷-3-基)-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-胺(化合物28)。使用实例2的程序A中所述方法的修改方案，用1-苄基-吡咯烷-3-酮(化合物3a)替换N-t-Boc-L-脯氨醛，得到标题化合物28。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.05(br.s，2H)，7.76(s，1H)，7.41(s，5H)，6.98(d，2H)，6.91(d，2H)，6.76(d，4H)，4.00-4.37(m，4H)，3.76(s，6H)，3.64-3.68(m，1H)，3.29-3.35(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，2.61-2.69(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)；MS：m/z 499.2(M+H)+。
依照上文针对实例3所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明的化合物：
  化合物  MS(M+H)+   化合物  MS(M+H)+
    15     449.2     28     499.2
    29     513.2     30  525.2(M-1)
    31     437.2     33     513.2
    39     467.2     41     445.2
    42     465.1
实例4
Figure BDA00001829845700341
A.[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(4-咪唑-1-基-苄基)-胺(化合物38)。使用实例2的程序A中所述方法的修改方案，用4-咪唑-1-基-苯甲醛(化合物4a)替换N-t-Boc-L-脯氨醛，得到标题化合物38。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 12.45(br.s.，2H)，9.01(s，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.44-7.57(m，5H)，6.96-7.09(m，2H)，6.85-6.96(m，2H)，6.78-6.85(m，2H)，6.70-6.78(m，2H)，4.51(s，2H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)；MS：m/z 496.2(M+H)+。
依照上文针对实例4所述的程序，置换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物  MS(M+H)+
    40      431.1
    44      437.1
    43      420.1
实例5
Figure BDA00001829845700342
A.[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基甲基)-胺(化合物10)。向化合物2b(0.13g；0.3mmol)在CH3CN(5mL)和HOAc(0.08mL)中的溶液中加入福尔马林(37％，0.03mL)和NaBH3CN(0.08g；1.14mmol)。室温搅拌30分钟后，浓缩混合物，并将残余物在1N NaOH(水溶液)和EtOAc之间分配。将分离出的有机相浓缩并通过HPLC纯化，得到化合物10。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.85(s，1H)，7.00-7.03(d，2H)，6.93-6.96(d，2H)，6.78-6.80(d，4H)，3.80-3.96(m，2H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.56-3.68(m，2H)，2.96(s，3H)，2.91-3.05(m，1H)，2.29-2.42(m，1H)，2.09-2.23(m，2H)，1.93-2.04(m，1H)；MS：m/z 437.2(M+H)+。
B.2，4-双-(4-甲氧基苯氧基)嘧啶-5-基]甲基-(1-甲基吡咯烷-2-(S)-基甲基)胺(化合物9)。向化合物2b(0.16g；0.38mmol)在CH3CN(5mL)和HOAc(0.08mL)中的溶液中加入福尔马林(37％，0.15mL)和NaBH3CN(0.08g；1.14mmol)。室温搅拌30分钟后，浓缩混合物，并将残余物在1N NaOH(水溶液)和EtOAc之间分配。将分离出的有机相蒸发并通过HPLC纯化，得到化合物9。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.93(s，1H)，7.02-7.05(d，2H)，6.92-6.97(d，2H)，6.86-6.89(d，2H)，6.80-6.83(d，2H)，4.34-4.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.78(s，3H)，3.51-3.93(m，4H)，3.41(s，3H)，2.95(s，3H)，2.56-2.65(m，1H)，2.36-2.19(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)；MS：m/z 450.2(M)+。
实例6
Figure BDA00001829845700351
A.2-(S)-{[4-(4-甲氧基-苯氧基)-[2，5′]联嘧啶基-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6b)。使用实例2的程序A中所述方法的修改方案，用4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(化合物6a)替换N-t-Boc-L-脯氨醛，得到标题化合物6b。MS：m/z 553.3(M+H)+。
B.2-(S)-氨基-3-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-丙-1-醇(化合物22)。使用实例2的程序B中所述方法的修改方案，用化合物6b替换化合物2a，得到呈TFA盐的标题化合物22。MS：m/z 413.2(M+H)+。
依照上文针对实例6所述的程序，置换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
    化合物  MS(M+H)+
    11      413.2
实例7
A.{2-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(7b)。使用实例2的程序A中所述方法的修改方案，用(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物7a)替换N-t-Boc-L-脯氨醛，得到标题化合物7b。MS：m/z 483.2(M+H)+。
B.N1-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-乙烷-1，2-二胺(7c)。在环境温度下向化合物7b(74mg；0.15mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入TFA(0.4mL)。将混合物于室温搅拌20小时。真空浓缩所得的混合物。将残余物在CH2Cl2和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配。水相用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物7c(42mg；收率73％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。MS：m/z 383.2(M+H)+。
c.N-{2-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-乙基}-胍(化合物45)。向化合物7c(42mg；0.11mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(化合物7d)(16mg；0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22mmol)。将反应混合物于室温搅拌3天。将所得混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机相用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤混合物，减压蒸发溶剂，得到残余物，该残余物通过反相HPLC纯化(用含0.5％TFA的CH3CN-H2O梯度洗脱)，得到呈TFA盐的化合物45(11mg；收率15％)。MS：m/z 425.2(M+H)+。
实例8
Figure BDA00001829845700371
A.2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基嘧啶(8a)。向0℃的化合物1a(3g；1 5.5mmol)/丙酮(240mL)溶液中滴加4-甲氧基苯酚(1.94g；15.5mmol)在1N NaHCO3水溶液(15.5mL；15.5mmol)和H2O(60mL)中的溶液。加完后，让反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物，将残余物吸收于EtOAc中，依次用1N NaOH(水溶液)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物并浓缩，得到呈棕色固体的化合物8a。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.15(s，1H)，7.10-7.13(d，2H)，6.95-6.99(d，2H)，3.85(s，3H)；MS：m/z 282.0(M+H)+。
B.2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基胺(8b)。向化合物8a(0.42g；1.5mmol)在HOAc(5.5mL)和MeOH(6mL)中的溶液中逐份加入铁粉(0.25g；4.5mmol)。将混合物于65℃加热2.5小时。蒸发除去溶剂后，将残余物在1N NaOH(水溶液)和DCM之间分配，通过硅藻土垫过滤并进行相分离。有机相依次用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩混合物，得到化合物8b(0.49g；100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.09-7.12(d，2H)，6.92-6.95(d，2H)，3.92(s，2H)，3.83(s，3H)；MS：m/z 252.1(M+H)+。
C.2-(S)-{[2-氯-4-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8c)。向化合物8b(1.65g；6.6mmol)和N-叔-Boc-L-脯氨醛(1.6g；7.8mmol)在DCE(40mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(1.12g；10mmol)。将所得混合物在氮气氛下于室温搅拌16小时。除去溶剂后，将残余物在饱和NaHCO3(水溶液)和EtOAc之间分配，EtOAc萃取物用盐水洗涤并用MgSOX干燥。蒸发溶剂并通过制备型TLC纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷3/7)，得到呈黄色油的化合物8c(2.51g；87％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.64(s，1H)，6.99-7.02(d，2H)，6.82-6.85(d，2H)，4.09-4.22(m，1H)，3.78(s，3H)，3.27-3.66(m，4H)，1.73-2.09(m，3H)，1.44-1.55(m，1H)；MS：m/z523.3(M+H)+。
D.2-(S)-{[2-(4-甲氧基苯亚磺酰)-4-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-甲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8d)。将化合物8c(0.05g；0.11mmol)和4-甲氧基苯硫醇(0.073mL；0.57mmol)在2-丙醇(3.5mL)中的混合物加热至回流并保持20小时。冷却至室温后，将空气鼓泡通过混合物20小时。减压浓缩反应混合物，得到化合物8d，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：m/z 555.2(M+H)+。
E.[2-(4-甲氧基苯亚磺酰)-4-(4-甲氧基苯氧基)-嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-(S)-基甲胺(化合物21)。向化合物8d(0.13g；0.24mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将混合物于室温搅拌1小时。将该混合物浓缩并通过反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的化合物21。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(s，1H)，7.13-7.16(d，2H)，7.06-7.10(d，2H)，6.67-6.73(m，4H)，4.04-4.1 8(m，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.53-3.75(m，2H)，3.27-3.47(m，2H)，1.99-2.30(m，3H)，1.70-1.86(m，1H)；MS：m/z 454.9(M+H)+。
实例9
Figure BDA00001829845700391
A.[4-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-嘧啶-2-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(9a)。将化合物8a(0.14g；0.5mmol)和4-甲氧基-苯胺(0.31g；2.5mmol)在DMF(1mL)中的溶液加热至60℃并保持25小时。通过加入饱和NH4Cl(水 溶液)猝灭反应，用EtOAc萃取，合并萃取物并用Na2SO4干燥。混合物经过滤、浓缩，并通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷1/1)，得到化合物9a。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 9.12(s，1H)，7.34-7.52(m，2H)，6.86-6.96(m，2H)，6.74-6.83(m，4H)，4.54(s，1H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)；MS：m/z368.1(M)+。
B.4-(4-甲氧基-苯氧基)-N2-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-2，5-二胺(9b)。使用实例8的程序B中所述方法的修改方案，用化合物9a替换化合物8a，得到标题化合物9b。MS：m/z 338.1(M)+。
C.2-(S)-{[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)-嘧啶-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9c)。使用实例8的程序C中所述方法的修改方案，用化合物9b替换化合物8b，得到标题化合物9c。MS：m/z522.0(M+H)+。
D.4-(4-甲氧基苯氧基)-N2-(4-甲氧基苯基)-N6-吡咯烷-2-(S)-基甲基-嘧啶-2，5-二胺(化合物24)。向化合物9c(0.1 g；0.1 8mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将混合物于室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，残余物通过反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的化合物24。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.40(s，1H)，6.97-7.00(d，2H)，6.76-6.85(m，4H)，6.49-6.52(d，2H)，3.86-4.00(m，1H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.25-3.56(m，4H)，2.03-2.36(m，3H)，1.72-1.87(m，1H)；MS：m/z 422.0(M+H)+。
实例10
Figure BDA00001829845700401
A.2-(S)-({4-(4-甲氧基苯氧基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-嘧啶-5-基氨基}-甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10a)。将密封管中1-甲氧基-4-乙烯基-苯(0.16mL；  1.17mmol)、化合物8c(0.11 g；0.25mmol)、NaHCO3(0.1 5g；1.84mmol)、PPh3(0.12g；0.46mmol)和Pd(OAc)2(0.01g；0.046mmol)在DMF(1mL)中的混合物于130℃加热16小时。反应混合物用水稀释，萃取，并通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷1/1)，得到呈其反式-和顺式-立体异构体的混合物的化合物10a(0.03g；23％)。MS：m/z 533.5(M+H)+。
B.{4-(4-甲氧基苯氧基)-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-嘧啶-5-基}-吡咯烷-2-(S)-基甲胺(10b)。向化合物10a(0.048g；0.09mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将混合物于室温搅拌1小时。浓缩该混合物并通过反相HPLC纯化，得到呈其反式-和顺式-立体异构体的混合物的化合物10b。MS：m/z 432.9(M+H)+。
实例11
Figure BDA00001829845700402
A.2-(S)-{[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11a)。向由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中加入化合物8c(214mg；0.49mmol)、三丁基-苯基乙炔基-锡烷(289mg；0.739mmol)和四-(三苯基膦)钯(0)(57mg，0.049mmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的混合物并将该混合物在微波反应器中于150℃照射30分钟。所得混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl(水溶液)和水洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物11a(120mg；收率49％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.84-7.98(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.29-7.34(m，3H)，7.08-7.19(m，2H)，6.89-6.99(m，2H)，5.98(br.s.，0.6 H)，4.97(br.s.，0.4 H)，4.18-4.38(m，1H)，3.85(s，3H)，3.13-3.46(m，4H)，2.07-2.17(m，1H)，1.90-2.03(m，2H)，1.76-1.88(m，1H)，1.44-1.52(m，9H)；MS：m/z 501.1(M+H)+。
B.[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-苯基乙炔基-嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-(S)-基甲基-胺(11b)。在环境温度下向化合物11a(118mg；0.236mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。将反应混合物于室温搅拌20小时。用1N NaOH(水溶液)将反应混合物调节至pH 12。将混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，有机相用H2O洗涤并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(3mL)中，并在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O(0.24mL；0.24mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌20小时。真空浓缩所得混合物，将得到的残余物用Et2O研磨。过滤收集固体并干燥，得到呈HCl盐的化合物11b(97mg；收率94％)。HCl盐1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.94(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，8.13(s，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.14-7.21(m，2H)，6.99-7.06(m，2H)，6.45(t，1H)，3.80-3.88(m，1H)，3.79(s，3H)，3.49-3.57(m，2H)，3.16-3.28(m，2H)，2.07-2.21(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，1.63-1.78(m，1H)；MS：m/z 401.1(M+H)+。
实例12
Figure BDA00001829845700421
A.2-(S)-{[2-(3-氟-苯氧基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12a)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物8c(150mg；0.345mmol)、3-氟-苯酚(100mg；0.89mmol)和K2CO3(95mg；0.69mmol)在DMSO(1mL)中的溶液在微波反应器中于180℃照射10分钟。将所得混合物用Et2O稀释，并用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。分离有机相并依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物12a(35mg；收率20％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67-7.72(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.04-7.11(m，2H)，6.80-6.93(m，4H)，5.71(br.s，0.2H)，5.21(br.s，0.5H)，4.45(br.s，0.3H)，4.16-4.29(m，1H)，3.81(s，3H)，3.09-3.55(m，4H)，1.77-2.11(m，4H)，1.45-1.48(m，9H)；MS：m/z 511.2(M+H)+。
B.[2-(3-氟-苯氧基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基]-吡咯烷-2-(S）-基甲基-胺(化合物48)。向化合物12a(35mg；0.069mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.25mL)。反应于室温下搅拌3小时，真空蒸发溶剂，得到粗物质。该粗物质通过反相HPLC纯化(洗脱剂CH3CN-H2O梯度)，得到呈TFA盐的化合物48(23mg；收率53％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 9.56(br.s，1H)，7.66(s，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，6.79-6.86(m，4H)，4.87(br.s，1H)，3.80-3.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.46(br.s，2H)，3.17-3.26(m，2H)，2.10-2.19(m，1H)，1.92-2.08(m，2H)，1.72-1.82(m，1H)；MS：m/z 411.2(M+H)+。
依照上文针对实例12所述的程序，置换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物  MS(M+H)+ 化合物  MS(M+H)+
    46      394.2     51      427.0
    52      423.0     53      418.0
  化合物 MS(M+H)+ 化合物 MS(M+H)+
    54     429.0
实例13
Figure BDA00001829845700431
A.2-(S)-{[2-(3-氟-苯基氨基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13a)。向干燥的Schlenk管中加入化合物8c(100mg；0.23mmol)、3-氟-苯胺(3 1mg；0.28mmol)、K2CO3(44.5mg；0.32mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(8mg；0.014mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(4.2mg；0.0046mmol)的混合物。用带有特氟纶衬里的隔膜密封该管，抽空，再充填氩气。通过注射器加入甲苯(0.8mL)和数滴水。混合物在微波反应器中于1 80℃照射30分钟。所得混合物用EtOAc稀释，并依次用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(洗脱剂庚烷-EtOAc梯度)，得到化合物13a(30mg；收率26％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.77(s，1H)，7.34(dt，1H)，7.10(d，2H)，7.02-7.08(m，1H)，6.98(d，2H)，6.79(d，1H)，6.74(br.s，1H)，6.52(td，1H)，4.76-4.80(m，0.5H)，4.16-4.26(m，1.5H)，3.86(s，3H)，3.11-3.52(m，4H)，1.87-2.10(m，4H)，1.23-1.30(m，9H)；MS：m/z 510.3(M+H)+。
B.N2-(3-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-N5-吡咯烷-2-(S)-基甲基-嘧啶-2，5-二胺(化合物49)。向化合物13a(30mg；0.059mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)。反应于室温下搅拌3小时，真空蒸发溶剂，得到粗物质。该粗物质通过反相HPLC纯化(洗脱剂CH3 CN-H2O梯度)，得到呈TFA盐的化合物49(25mg；收率67％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.91(br.s，1H)，8.41(br，1H)，7.95(s，1H)，7.40(dt，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.02-7.13(m，4H)，6.53(td，1H)，5.34(br.s，1H)，3.81-3.86(m，1H)，3.79(s，3H)，3.20-3.39(m，4H)，2.10-2.17(m，1H)，1.87-1.99(m，2H)，1.66-1.73(m，1H)；MS：m/z410.3(M+H)+。
实例14
Figure BDA00001829845700441
A.N，N-二乙基-4-羟基-苯甲酰胺(14a)。在氮气氛下，将4-羟基苯甲酸(0.70g；5.0mmol)、Et2NH(1mL；10.0mmol)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(5.2g；10.0mmol)、N-羟基苯并三唑(1.0g；7.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.74mL；10.0mmol)在DMF(8mL)中的混合物于室温搅拌20小时。用水猝灭该反应，然后用EtOAc萃取。有机相依次用1N HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤该混合物，浓缩滤液，所得残余物通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷1/1)，得到呈白色固体的化合物14a(0.45g；收率47％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.22(s，1H)，7.17(d，2H)，6.72(d，2H)，3.33-3.51(m，4H)，1.10-1.26(m，6H)；MS：m/z 194.1(M+H)+。
B.N，N-二乙基-4-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基嘧啶-2-基氧基]-苯甲酰胺(14b)。向化合物8a(0.14g；0.5mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中滴加化合物14a(0.11 g；0.55mmol)在1N NaOH水溶液(0.55mL；0.55mmol)和H2O(2mL)中的溶液。加完后，让反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物后，残余物用EtOAc萃取，用1N NaOH(水溶液)、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。除去溶剂，然后通过快速柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷1/1)，得到化合物14b(0.09g；41％)。MS：m/z439.2(M+H)+。
C.4-[5-氨基-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-2-基氧基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺(14c)。向化合物14b(0.09g；0.2mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％的Pd-C(0.1g)，将反应混合物在Parr氢化器中于32psi氢气氛下振摇20小时。过滤并蒸发滤液，得到化合物14c(0.08g；98％)。MS：m/z409.2(M+H)+。
D.2-(S)-{[2-(4-二乙基氨甲酰基-苯氧基)-4-(4-甲氧基-苯氧基)-嘧啶-5-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14d)。向化合物14c(0.08g；0.196mmol)和N-叔-Boc-L-脯氨醛(0.043g；0.215mmol)在MeOH(1mL)和HOAc(0.1mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.025g；0.392mmol)。室温搅拌4小时后，加入盐水猝灭反应，蒸发除去挥发性组分，残余物用EtOAc萃取。有机相依次用1N HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，并用NaSO4干燥。浓缩该混合物，然后通过制备型TLC纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷1/1)，得到化合物14d。MS：m/z 592.3(M+H)+。
E.N，N-二乙基-4-{4-(4-甲氧基-苯氧基)-5-[(吡咯烷-2-(S)-基甲基)-氨基]-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酰胺(14e)。向化合物14d(0.1g；0.19mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将混合物于室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，然后通过反相HPLC纯化，得到呈TFA盐的化合物5。1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ7.86(d，1H)，7.18-7.41(m，3H)，7.00-7.14(m，2H)，6.79-6.97(m，3H)，3.93(br.s，1H)，3.77(d，3H)，3.43-3.63(m，4H)，3.31-3.43(m，4H)，2.21-2.39(m，1H)，1.98-2.21(m，2H)，1.76-1.93(m，1H)，1.25(br.s3H)，1.14(br.s，3H)；MS：m/z 492.3(M+H)+。
使用上述程序合成下表1中式(I)的化合物1至54。
表1
Figure BDA00001829845700461
Figure BDA00001829845700471
生物学实例
体外测定
实例1
NG108-15，24孔δ阿片类受体结合测定
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将5mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mM EDTA、10％蔗糖中。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲，使各个小瓶在pH为7.4的5mL的50mM Tris缓冲液中匀化。将匀化物于工作溶液中在含有5mMMgCl2的50mM Tris缓冲液中稀释至330ug/ml，最终浓度为133ug/孔。该粒状制品用于24孔δ阿片类结合测定。
在24孔板中于25℃下与δ选择性配体(～.2nM[3H]纳曲吲哚)温育2.5小时，总体积为1mL，然后将板的内容物滤过UniFilter24，GF/B。将该板预浸渍在.3％PEI中，然后滤过24孔收集器。将UniFilter24用2mL的10mMHEPES(pH 7.4)冲洗3次，然后在烘箱中在37℃下干燥1.5小时。向各个孔中加入150μL的Scint0(PerkinElmer，Cat#6013611)。然后将各板在TopCount上读数。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相比于对照结合的％抑制(当仅评价试验化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。非特异性结合(N.S.-1mM纳络酮用作阴性对照，总结合(仅仅T.B.-膜和配体)用作阳性对照。is如果筛选一个浓度，按(总结合的cpm-化合物的cpm)除以(T.B.的cpm-N.S的cpm)计算％抑制(cpm为每分钟闪烁计数)。将三次重复试验的％抑制取平均值并记录。如果生成多个浓度，则利用在Prism中的一位点结合非线性回归程序分析所述值以确定Ki值。底部和顶部值是全局共享的。然后将三次重复试验的Ki取平均值并记录。
所获得的数据示于下表2中。
实例2
大鼠大脑δ阿片类受体结合测定
程序：用CO2杀死雄性威斯达(Wistar)大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移出它们的大脑并立即置于冰冷的Tris HCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始并在脑室穿过中脑-脑桥接合处，进行头冠横切，将前脑与大脑的其余部分分离。切开后，将前脑在
Figure BDA00001829845700491
玻璃匀化器中的Tris缓冲液中匀化。将匀化物稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，然后以39,000×g离心10分钟。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲将沉淀重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将该颗粒状制品用于δ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下与δ选择性肽配体～4nM[3H]DPDPE或0.25nM[3H]纳曲吲哚温育2.5小时，其中总体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×50μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。％抑制如下计算：[(总dpm-测试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。利用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。所获得的数据示于下表2中。
实例3
大鼠大脑μ阿片类受体结合测定
程序：用CO2杀死雄性威斯达(Wistar)大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移出它们的大脑并立即置于冰冷的Tris HCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始并在脑室穿过中脑-脑桥接合处，进行头冠横切，将前脑与大脑的其余部分分离。切开后，将前脑在
Figure BDA00001829845700492
玻璃匀化器中的Tris缓冲液中匀化。将匀化物稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，然后以39,000×g离心10分钟。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲将沉淀重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将该颗粒状制品用于μ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下用μ选择性肽配体(～0.8nM[3H]DAMGO)温育2.5小时，其中总测定体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×40μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。％抑制如下计算：[(总dpm-测试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。利用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。所获得的数据示于下表2中。
表2.δ和μ阿片类受体结合数据
Figure BDA00001829845700501
实例4
在NG108-15细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定(δ阿片类功能性测定)- 200nM筛选
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences (Rockville，MD)。将5mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mM EDTA、10％蔗糖中。将膜保持在4-8℃下。将1mL体积的膜加入到10mL冷的结合测定缓冲液中。测定缓冲液含有pH为7.6的50mM Tris、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EGTA。膜悬浮液用Polytron匀化两次，并在3000rpm下离心10分钟。然后将上清液在18,000rpm下离心20分钟。向含有沉淀的管中加入10mL测定缓冲液。将沉淀和缓冲液用Polytron进行混合。
温育程序：在测定缓冲液中用SPA(10mg/mL)将沉淀膜(75μg/mL)在25℃下预温育45分钟。然后在总体积为200μL的含有100μM GDP的相同Tris缓冲液中将结合了膜(37.5μg/mL)的SPA(5mg/mL)与0.1nM[35S]GTPγS温育。使用200nM受体激动剂来刺激[35S]-GTPγS结合。在不存在激动剂的情况下测试基础结合，在存在10μM未标记的GTPγS的情况下测试非特异性结合。数据在Packard Top Count上进行分析并且示于下表3中。
数据
基础％＝(刺激的-非特异性的)*100/(基础的-非特异性的)。
化合物在200nM时的相对功效
＝(测试化合物在200nM时的基础％)/(在prism中计算的SNC80剂量响应曲线的最大值)。
实例5
在CHO-hMOR细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定(μ阿片类功能性测 定)
方法：CHO-hMOR细胞膜可购自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。可使约10mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mMEDTA、10％蔗糖中，并且将该悬浮液保持在冰上。可将1mL体积的膜加入到15mL冷的结合测定缓冲液中，所述结合测定缓冲液含有50mM HEPES(pH为7.6)、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。可将膜悬浮液用Polytron匀化，并在3,000rpm下离心10分钟。然后可将上清液在18,000rpm下离心20分钟。可用Polytron使沉淀重新悬浮在10mL测定缓冲液中。可将膜与麦胚凝集素包被的SPA珠(Amersham)在测定缓冲液中在25℃下预温育45分钟。然后可将SPA珠(5mg/mL)结合的膜(10μg/mL)与0.5nM[35S]GTPγS在测定缓冲液中温育。基础结合可为在不存在外加的测试化合物的情况下进行的结合；这个未经调节的结合可被视作100％，激动剂刺激的结合上升至显著高于该值的水平。可使用一系列浓度的受体激动剂来刺激[35S]GTPγS结合。基础和非特异性结合均可在不存在激动剂的情况下进行测试；非特异性结合测定包含10μM未标记的GTPγS。
可通过评价化合物抑制激动剂刺激的GTPγS结合的潜力来测试化合物作为拮抗剂的作用。可在Packard TopCount上定量放射性。可计算以下参数：
Figure BDA00001829845700531
EC50值可利用GraphPad Prism来计算并且示于下表3中。
表3：δ和μ阿片类受体功能数据
Figure BDA00001829845700533
Figure BDA00001829845700541
体内测定
实例6
炎性疼痛的大鼠CFA辐射热模型
在啮齿动物中足跖内注射弗氏完全佐剂(CFA)导致强烈的持久性炎性反应，其特征为对热和机械刺激的慢性且显著的痛觉过敏。这些效应在注射后24-72小时之间达到峰值，并可持续数天到数周。为评估化合物逆转热痛觉过敏的能力，可向雄性Sprague-Dawley大鼠(200-350g)的左后爪中给予CFA(1∶1 CFA∶盐水，100μL)的足跖内注射。在24小时的温育期后，可获得对辐射热脚掌刺激(RH)的反应潜伏期并与基线(CFA前)潜伏期比较。RH装置自动记录脚掌从玻璃表面的抬举。仅将显示出反应潜伏期比基线(即痛觉过敏)降低至少25％的大鼠纳入进一步的分析中are。在CFA后潜伏期评估之后，可经口给予(2.5mL/kg)大鼠试验化合物或介质(羟丙基甲基纤维素，HPMC)。可对每只动物计算痛觉过敏逆转百分数：(治疗反应-CFA后反应)/(CFA前反应-CFA后反应)×100。因此，可将回到正常的CFA前阈值的情况定义为100％功效，而不从CFA后阈值变化的情况可为0％功效。可对每个治疗组(n＝6-8只大鼠/组)计算平均的痛觉过敏逆转％。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (26)

1. 式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure 201080060059X100001DEST_PATH_IMAGE002
式I
其中
R1选自苯基、吡啶基和噻唑基；其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O、S、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)；
R2为选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟、氯、溴和羟基的取代基；
Ra为氢或甲基；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-2-基乙基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、吡啶-4-基-(C1-2)烷基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、吗啉-3-基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、(氨基)-C3-6环烷基、3-羟基-2-氨基-丙基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、胍基-乙基、4-(咪唑-1-基)-苯基甲基、2-(甲基氨基)-乙基、2-二乙基氨基-乙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基和吡咯烷-3-基；
其中，哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基羰基取代。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自苯基、吡啶基和噻唑基；其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟和溴；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代。
4. 根据权利要求3所述的化合物，其中R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基和氟；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中R1为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷氧基和二(C1-4烷基)氨基羰基。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中Y为O或乙炔基。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中Y为O。
9. 根据权利要求1所述的化合物，其中R2为选自C1-2烷氧基、氟和溴的取代基。
10. 根据权利要求9所述的化合物，其中R2为C1-2烷氧基或氟。
11. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢。
12. 根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中，哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基羰基取代。
13. 根据权利要求12所述的化合物，其中R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
14. 根据权利要求13所述的化合物，其中R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
15. 式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
式(I)
其中
R1选自苯基、吡啶基和噻唑基；其中R1任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟、氯、溴和氰基；此外，R1任选地被氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)；
R2为选自C1-2烷氧基、氟和溴的取代基；
Ra为氢或甲基；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基乙基、氮杂环丁烷-3-基甲基、吗啉-2-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中，哌啶-3-基任选地在碳原子处被苯基取代；其中吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基任选地在氮原子处被甲基、苯基甲基、苯乙基或甲基羰基取代。
16. 式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
式(I)
其中
R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、氟和溴；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O、NH、乙烯基、乙炔基或S(O)；
R2选自C1-2烷氧基、氟和溴；
Ra为氢；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、氮杂环丁烷-3-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、3-氨基-环己基、4-氨基-环己基、3-羟基-2-氨基-丙基、4-二乙基氨基-丁-2-基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基和2-(甲基氨基)-乙基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
17. 式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE002AAA
式(I)
其中
R1为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基和氟；此外，R1任选地被二(C1-4烷基)氨基羰基取代；
Y为O或乙炔基；
R2为选自C1-2烷氧基、氟和溴的取代基；
Ra为氢；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
18. 式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
式(I)
其中
R1为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基和二(C1-4烷基)氨基羰基；
Y为O；
R2为C1-2烷氧基或氟；
Ra为氢；
R3选自吡咯烷-2-基甲基、哌啶-3-基和3-氨基-环己基；
其中，吡咯烷-2-基甲基的吡咯烷-2-基任选地在氮原子处被甲基取代。
19. 式(I)的化合物及其可药用盐
式(I)
所述化合物选自：
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-3-基的式(I)化合物；(RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为3-氨基-环己基的式(I)化合物；(1RS,3RS)
其中R1为2-苯基、Y为乙炔基、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-二乙基氨基羰基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为甲基、R3为1-甲基-吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-甲基-吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为3-羟基-2-氨基-丙基的式(I)化合物；(2R)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基的式(I)化合物；(1R, 5S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为氮杂环丁烷-3-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-3-基甲基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-氨基-环己基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-4-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-甲基氨基-乙基的式(I)化合物；
其中R1为2-(4-甲氧基-苯基)、Y为乙烯基、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为S(O)、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为3-羟基-2-氨基-丙基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-3-基甲基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-氟-苯基、Y为O、R2为4-氟、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2*S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为哌啶-2-基甲基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为2-溴-苯基、Y为O、R2为2-溴、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯基甲基-吡咯烷-3-基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯基甲基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯乙基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-甲基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吗啉-2-基甲基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-苯基甲基-哌啶-3-基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-(哌啶-4-基)-乙基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-(哌啶-3-基)-乙基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-苯基-哌啶-3-基的式(I)化合物；(3RS, 4RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-3-基的式(I)化合物；(3RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-(咪唑-1-基)-苯基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为4-二乙基氨基-丁-2-基的式(I)化合物；(2RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡啶-4-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-(吡啶-4-基)-乙基的式(I)化合物；(1RS)
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1-甲基羰基-哌啶-4-基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为1H-咪唑-2-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为噻唑-2-基甲基的式(I)化合物；
其中R1为4-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为2-胍基-乙基的式(I)化合物；
其中R1为吡啶-3-基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、Y为S、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氟-苯基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为噻唑-2-基、Y为NH、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氯-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-甲氧基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
其中R1为3-氰基-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)
和
其中R1为3,5-二氟-苯基、Y为O、R2为4-甲氧基、Ra为H、R3为吡咯烷-2-基甲基的式(I)化合物；(2S)。
20. 一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物及可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
21. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
22. 根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆剂、酏剂或混悬剂。
23. 一种用于治疗有需要的受试者的中等至严重的疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给予所述受试者。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
25. 根据权利要求23所述的方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
26. 一种用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐给予需要这种治疗的哺乳动物的步骤。
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