CN102741226A - 4-取代的-2-苯氧基-苯胺δ阿片类受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和障碍包括疼痛的化合物、组合物和方法。这类化合物可由下式I表示，其中R1,R2，R3，Ra和Y在本文定义。

Description

4-取代的-2-苯氧基-苯胺δ阿片类受体调节剂
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年10月30日提交的美国临时专利申请61/256,412的权益，该专利申请以全文引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本发明还涉及用于制备这种化合物、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的障碍中的用途。
背景技术
术语“阿片制剂”已用于指衍生自阿片(例如吗啡、可待因和吗啡的许多半合成同类物)的药物活性的生物碱。在分离具有吗啡类作用的肽化合物之后，引入术语阿片类以通常指具有吗啡类作用的所有药物。阿片类中包括显示出吗啡类活性的各种肽(如脑内啡、脑啡肽和强啡肽)。然而，一些源以一般方式使用术语“阿片制剂”，在此情况下，阿片制剂和阿片类可互换。另外，已使用术语阿片类指吗啡类药物的拮抗剂，以及表征与这种药剂结合的受体或结合位点。
阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。
当将治疗剂量的吗啡提供至具有疼痛的患者时，患者报告疼痛减弱、不适减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，一些患者经历欣快。然而，当将所选疼痛缓解剂量的吗啡提供至无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。嗜睡、不能集中精神、难以精神活动、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症可随后发生。
两种不同类的阿片类分子可结合阿片类受体：阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片制剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在阿片制剂结合位点的初始证明(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片制剂的不同药理和生理作用用于描绘多种阿片类受体。因此，已描述了三种分子和药理不同的阿片类受体类型：δ、k和u。此外，据信每种类型具有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.等人，Nature(1977)267：495-499)。
所有这三种阿片类受体类型显示出共有相同的在细胞水平上的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman&J.D.Barchas编辑，Oxford University Press(in press)；North，A.R.等人，Proc Natl AcadSci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管功能机理是相同的，但受体-选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，J Pharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。
相比于u或k受体，δ受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour，A.等人，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括δ阿片类受体。
持续需要新型δ阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要δ阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂：免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。
持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ和u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、胃食道反流症和咳嗽。也需要δ阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能障碍的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重δ阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
发明内容
本发明涉及式I的化合物，及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐：
Figure BDA00001823640600031
其中
R1选自：
i)任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、二(C1-4烷基)氨基羰基、氯和氟；使得仅存在一个二(C1-4烷基)氨基羰基；
ii)萘基；
iii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基；
iv)嘧啶-5-基；
v)呋喃基；
vi)噻吩基；
vii)5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]
Figure BDA00001823640600032
二唑-3-基；和
viii)二(C1-2烷基)氨基羰基；
条件是当R1为5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]
Figure BDA00001823640600033
二唑-3-基时，Y为键；
Y为乙基、乙烯基或键；
或者，当R1为任选地取代的苯基时，Y为O；
R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基或羧基取代基取代的苯基；
R3选自：
i)3-氨基-环己基；
ii)4-氨基-环己基；
iii)哌啶-3-基；
iv)哌啶-4-基；
v)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1至2个氟取代基取代；
vi)氮杂环丁-3-基甲基；
vii)2-(N-甲基氨基)乙基；
viii)3-羟基-2-氨基-丙基；
ix)哌啶-3-基甲基；
x)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；和
xi)8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成任选地由4-C1-4烷基取代的哌嗪基；
Ra为氢、2-(N-甲基氨基)乙基或任选地由氮杂环丁-3-基取代的C1-2烷基。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，其包括混合式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗或改善阿片类受体调节的疾病的方法。特别地，本发明的方法涉及治疗或改善阿片类受体调节的障碍，包括(但不限于)炎性痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
本发明还提供了用于制备本发明化合物和药物组合物及其药剂的方法。
本文所用的如下术语旨在具有如下含义：
“C a-b ”(其中a和b为整数)指含有a至b个碳原子(包含端点)的基团。例如，C1-3表示含有1、2或3个碳原子的基团。
结合取代基使用时，术语“独立地”意指当可能有超过一个这种取代基时，这种取代基可彼此相同或不同。因此，碳原子的指定数目(例如C1-8)应独立地指在烷基或环烷基部分或者更大取代基的烷基部分(其中烷基表现为所述更大取代基的前缀词根(prefix root))中的碳原子数。
除非另外指出，本文所用的“烷基”无论单独使用还是作为取代基基团的部分使用，均指具有1至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链。术语“烷氧基”指-O烷基取代基基团，其中烷基如前所定义。类似地，术语“烯基”和“炔基”指具有2至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键，炔基链在链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可以在碳原子上被取代。在具有多个烷基的取代基基团如(C1-6烷基)2氨基-中，二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
“卤代烷基”指通过从母烷烃中去除1个氢原子而衍生的饱和支链或直链烷基；所述母烷基链含有1至8个碳原子，且1个或多个氢原子由卤素原子代替直至所有氢原子被卤素代替。优选的卤代烷基包括三氟甲基取代的烷基、二氟甲基取代的烷基和全氟化烷基；更优选的氟代烷基包括三氟甲基和二氟甲基。
“卤代烷氧基”指衍生自卤代烷基的连接至氧原子的基团，所述氧原子具有用于连接至母结构的一个开放价态。
术语“环烷基”指具有3至20个碳原子成员(优选3至14个碳原子成员)的饱和或部分不饱和的单环或多环烃。这种基团的例子包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术语环烷基包括稠合至苯环的环烷基环(苯并稠合环烷基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选的1个另外的氮)的环烷基环以形成杂芳基稠合环烷基。
术语“杂环基”指5元至10元(其中1至4个成员为氮)的非芳族单环，或5元至10元(其中0、1或2个成员为氮，且至多2个成员为氧或硫)的非芳族单环；其中任选地，环含有0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括稠合至苯环的杂环(苯并稠合杂环基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选的1个另外的氮)、5元至7元环烷基或环烯基环、5元至7元杂环基环(与上述定义相同但是不存在另一稠合环的选择)的杂环，或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接的碳稠合以形成螺部分的杂环。对于本发明的化合物，形成杂环基环的碳原子环员是完全饱和的。本发明的其他化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环基包括桥联以形成双环的杂环。优选的部分饱和的杂环基环可具有1至2个双键。这类化合物不认为是完全芳族的并且不称为杂芳族化合物。杂环基的例子包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
术语“芳基”指具有6个碳员的不饱和的芳族单环或指具有10至14个碳员的不饱和的芳族多环。这类芳环的例子包括且不限于苯基、萘基或蒽基。用于实践本发明的优选芳基是苯基和萘基。
术语“杂芳基”指5元或6元的芳环，其中环由碳原子组成并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元环而言，杂芳基环含有氮、氧或硫中的一个成员，此外，可含有最多三个额外的氮。就6元环而言，杂芳环可含有1至3个氮原子。在其中6元环具有三个氮原子的情况下，至多两个氮原子为相邻的。术语杂芳基包括稠合至苯环的杂芳基环(苯并稠合杂芳基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选的1个另外的氮)、5元至7元环烷基环或5元至7元杂环(如之前定义但是不存在另一稠合环的选择)的杂芳基环。杂芳基的例子包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA00001823640600061
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、
Figure BDA00001823640600063
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹
Figure BDA00001823640600066
啉基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳烷基”意指用芳基取代的烷基(如苄基、苯乙基)。相似地，术语“芳基烷氧基”表示被芳基取代的烷氧基(如苄氧基)。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基以提供稳定化合物的方式被取代。
术语“乙烯基”指二碳不饱和连接基，其中不饱和为在所述两个碳原子之间的双键。当在乙烯基连接基上具有两个取代基时，所述取代基应理解为在相邻碳原子上结合，使得所述取代基为1，2-构造。
术语“氧代”，无论单独使用或作为取代基基团的部分使用，指连接至碳或硫原子的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的化合物的例子。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根的任一个出现于取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名称中时，应解释为包括如上对“烷基”和“芳基”所给出的那些限定。碳原子的指定数目(例如C1-C6)应独立地指烷基部分或更大取代基的烷基部分(其中烷基表现为所述更大取代基的前缀词根)中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所有包括于各自指定范围内的独立数目以及所有在指定范围内的范围组合。例如C1-6烷基包括单独的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它们的亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的产品。
本文所用的术语“酰基”指烷基羰基取代基。
在整个本公开中，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基(C1-6)烷基氨基羰基(C1-6)烷基”取代基指下式的基团：
除非另外指明，否则意图是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可由本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
为了本发明的目的，术语“阿片类受体调节的”被用于指被阿片类受体的调节影响的病症，包括(但不限于)被阿片类受体介导的状态。
本发明的实施例包括式(I)的那些化合物，及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐：
其中
a)R1选自：
i)任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；使得仅有一个二(C1-4烷基)氨基羰基存在；
ii)萘基；
iii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iv)嘧啶-5-基；
v)呋喃基；
vi)噻吩基；和
vii)二(C1-2烷基)氨基羰基；
b)R1选自：
i)任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；
ii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii)嘧啶-5-基；和
iv)二(C1-2烷基)氨基羰基；
c)R1选自：
i)任选地由1个甲氧基取代基取代的苯基；
ii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii)嘧啶-5-基；和
iv)二(C1-2烷基)氨基羰基；
d)Y为乙烯基或键；或者当R1为任选地取代的苯基时，Y为O；
e)Y为乙烯基或键；
f)R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基；
g)R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基；
h)R2为任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、羟基、氨基羰基和二(C1-4烷基)氨基羰基；
i)R3选自：
i)3-氨基-环己基；
ii)4-氨基-环己基；
iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1至2个氟取代基取代；
iv)2-(N-甲基氨基)乙基；
v)哌啶-3-基甲基；和
vi)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
j)R3选自：
i)3-氨基-环己基；
ii)4-氨基-环己基；和
iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1个氟取代基取代；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
k)Ra为氢或C1-2烷基；
l)Ra为氢；
和如上实施例a)至l)的任意组合，条件是应理解排除其中相同取代基被组合的不同实施例的组合。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物，及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐：
Figure BDA00001823640600091
其中
R1选自：
i)任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；使得仅有一个二(C1-4烷基)氨基羰基存在；
ii)萘基；
iii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iv)嘧啶-5-基；
v)呋喃基；
vi)噻吩基；和
vii)二(C1-2烷基)氨基羰基；
Y为乙烯基或键；或者当R1为任选地取代的苯基时，Y为O；
R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基；
R3选自：
i)3-氨基-环己基；
ii)4-氨基-环己基；
iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1至2个氟取代基取代；
v)2-(N-甲基氨基)乙基；
vi)哌啶-3-基甲基；和
vii)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
Ra为氢或C1-2烷基。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物，及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐：
Figure BDA00001823640600101
其中
R1选自：
i)任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；
ii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii)嘧啶-5-基；和
iv)二(C1-2烷基)氨基羰基；
Y为乙烯基或键；
R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基；
R3选自：
i)3-氨基-环己基；
ii)4-氨基-环己基；
iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在碳原子上由1至2个氟取代基取代；
v)2-(N-甲基氨基)乙基；
vi)哌啶-3-基甲基；和
vii)1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
Ra为氢。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物，及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐：
Figure BDA00001823640600111
其中
R1选自：
i)任选地由1个甲氧基取代基取代的苯基；
ii)任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii)嘧啶-5-基；和
iv)二(C1-2烷基)氨基羰基；
Y为乙烯基或键；
R2为任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、羟基、氨基羰基和二(C1-4烷基)氨基羰基；
R3选自：
i)3-氨基-环己基；
ii)4-氨基-环己基；
iii)吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在碳原子上由1个氟取代基取代；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
Ra为氢。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物，
Figure BDA00001823640600121
其选自：
一种化合物，其中R1为2-(N，N-二乙基氨基羰基)，Y为(E)-乙烯基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(N，N-二乙基氨基羰基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(4-甲氧基-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(3-甲氧基-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-苯基，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(4-氟-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(3-氟-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基]，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为N，N-二乙基氨基羰基，Y为键，R2为苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为N，N-二乙基氨基羰基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为N，N二乙基氨基羰基，Y为键，R2为2-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-氰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-氰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-氟-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-三氟甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为2，6-二氯-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为2-(N-甲基氨基)乙基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-甲氧基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为2，4-二氯-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-4-基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为5-氰基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S，4R)
一种化合物，其中R1为5-氟-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S，4R)
一种化合物，其中R1为5-甲基硫代-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S，4R)
一种化合物，其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S，4R)
一种化合物，其中R1为5-甲基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S，4R)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-氨基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-氨基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-羧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-羧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为萘-2-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为萘-1-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-4-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为呋喃-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为噻吩-3-基，Y为键，R24-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为嘧啶-5-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氟-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氰基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-3-基，Y为键，R2为4-羟基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基；
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成4-甲基-哌嗪-1-基；
一种化合物，其中R1为5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]
Figure BDA00001823640600151
二唑-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氟-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为嘧啶-5-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氰基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-3-基，且Ra为H；外消旋
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为3-羟基-2(R)-氨基-丙基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-4-基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，且Ra为H；内型/外型异构体的混合物
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为氮杂环丁-3-基-甲基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为氮杂环丁-3-基-甲基，且Ra为氮杂环丁-3-基-甲基；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，且Ra为H；内型/外型异构体的混合物
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-3-基甲基，且Ra为H；外消旋
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为3-氨基-环己基，且Ra为H；4种异构体的混合物
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为2-(N-甲基氨基)乙基，且Ra为H；和
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为2-(N-甲基氨基)乙基，且Ra为2-(N-甲基氨基)乙基；
以及它们的药学上可接受的盐。
对于在医学中的使用，式(I)化合物的盐指非毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。式(I)化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述的酸加成盐可(例如)通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
此外，当式(I)的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；
以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)化合物的前药。通常，这种前药为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的实施例的治疗方法中，术语“给药”涵盖治疗对具体公开的化合物或未具体公开但在给药至患者之后在体内转化为指定化合物的化合物所描述的各种障碍。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(《前药设计》，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物意在包括溶剂化的式I化合物。
如果用于制备根据本发明某些实施例的化合物的工艺产生立体异构体的混合物，则可通过诸如制备型色谱法之类的常规技术分离这些异构体。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种包含式(I)的化合物的(+)--对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％且甚至更优选少于1％的(-)-异构体，其可如下计算：
Figure BDA00001823640600181
本发明的另一实施例为一种包含式(I)的化合物的(-)-对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％且甚至更优选少于1％的(+)-异构体，其可如下计算：
Figure BDA00001823640600182
在本发明的实施例的化合物的任意制备过程期间，可必要的是和/或期望的是保护任意所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中描述的那些保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
即使本发明的实施例的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独给药，它们一般以与根据预期的给药途径和标准药物实践而选择的药用载体、赋形剂或稀释剂的混合物进行给药。因此，本发明的特定实施例涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或超过一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例而言，在本发明的实施例的药物和兽用组合物中，式(I)的化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、涂层剂和/或增溶剂混合。
如果适当，化合物的片剂或胶囊可一次给药一片(个)或两片(个)或更多片(个)。也可以持续释放制剂施用该化合物。
作为另一种选择，式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)施用或者以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳状液组成的霜剂中。也可将它们以1重量％至10重量％之间的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基以及可能需要的如稳定剂和防腐剂组成的膏剂中。透皮施用的替代手段是利用皮肤贴剂。
对于某些应用，组合物优选以含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂的形式口服给药，或者以胶囊或胚珠剂(ovule)(单独地或与赋形剂的混合物)给药，或者以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液的形式给药。
所述组合物(以及单独的化合物)也可被非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况中，所述组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于非肠道给药，组合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐或单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下给药，所述组合物可以以片剂或锭剂的形式给药，所述片剂或锭剂可以以常规方式配制。
又举例而言，含有一种或多种式(I)的化合物作为活性成分的药物和兽用组合物可通过根据常规药物混配技术紧密混合一种或多种化合物以及药物载体来制备。所述载体可采用多种形式，这取决于所需的给药途径(例如口服、非肠道等)。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油脂、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固态口服制剂也可用诸如糖的物质涂布或被肠衣包被，以调节吸收的主要部位。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成，并可加入其他成分以增加溶解度或防腐性。还可利用水性载体连同合适的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含：对于一般(70kg)人而言，在每日约1至4次的用药方案中，剂量范围为约0.1mg至约3000mg，特别是约1mg至约1000mg，或者更特别地约10mg至约500mg的活性成分；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的活性化合物的治疗有效量将随治疗的病症而变化。
对于口服给药，药物组合物优选以片剂的形式提供至待治疗的受试者，所述片剂含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分用于剂量的症状调整。
有利地，式(I)的化合物可以以单日剂量给药，或者全部日剂量可以以每日2、3或4次的分剂量给药。此外，式(I)的化合物可经由局部使用合适的鼻内用媒介，或经由本领域技术人员公知的透皮贴剂，以鼻内给药的形式给药。
对于本领域的技术人员还显而易见的是，式(I)的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，待施用的最佳剂量可容易确定并随所用的特定化合物、施用模式、制剂的强度和疾病状态的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)化合物可以在任何上述组合物和给药方案中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物作为止痛药的使用是需要它的受试者所要求的。
旨在处于本发明的范围之内的疼痛的实例包括(但不限于)炎性痛，中枢介导的疼痛，外周介导的疼痛，内脏痛，结构或软组织损伤相关疼痛，进行性疾病相关疼痛，神经性疼痛和急性疼痛如由急性损伤、创伤或外科手术引起的急性疼痛，以及慢性疼痛如头痛和由神经性病症、中风后病症、癌症和偏头痛引起的慢性疼痛。
本发明的化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎药剂、用于治疗和预防神经病学和精神病学病症例如抑郁症和帕金森氏病的药剂、用于治疗泌尿学和生殖学病症例如尿失禁和早泄的药剂、用于毒品和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和心肌保护药剂以及用于治疗呼吸性疾病的药剂。
本发明的化合物还可用于治疗由以下疾病引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
关于在治疗如以上列出的那些疾病或病症中使用本发明的化合物，治疗有效剂量可以由本领域技术人员通过使用已经建立的动物模型来确定。在这样的治疗中例举的式(I)的化合物的治疗有效剂量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。特别地，该范围为每天约0.5至约5.0mg/kg体重；更特别地，为每天约1.0至约3.0mg/kg体重。可以将化合物按每天1-4次的方案给药。
一般合成方法
本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受到方案中所述的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量如本文所述。
用于本说明书，特别是方案和实例中的缩写如下：
AcCl           乙酰氯
AcOH           冰醋酸
aq.            含水的
Bn或Bzl        苄基
CDI            N，N′-羰基二咪唑
conc.          浓缩的
DAMGO          Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-醇
DBU            1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE            1，2-二氯乙烷
DCM            二氯甲烷
DIEA           二异丙基乙胺
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲基亚砜
DPDPE          [D-Pen2，D-Pen5]-脑啡肽
dppf           1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
EDC            1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ESI            电喷雾电离
EtOAc          乙酸乙酯
EtOH           乙醇
h或hrs         小时
HATU           O-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基-脲-六氟磷酸盐
HBTU           O-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HEPES          2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸
HOBt           N-羟基苯并三唑
HPLC           高效液相色谱
Me             甲基
MeOH           甲醇
MHz            兆赫
min            分钟
MPLC           中压液相色谱
MS          质谱法
NMR         核磁共振
NT          未测试
Ph          苯基
Pd/C        活性碳钯
Ph3P        三苯膦
PPA         多磷酸
PyBOP       苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷鏻六氟磷酸盐
rt          室温
TBDMS       叔-丁基二甲基甲硅烷基
TEA/Et3N    三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
TLC         薄层层析
TMS         四甲基硅烷或三甲基甲硅烷基
方案A示出了式(I)-A和式(I)-A1的化合物的制备，其中Y分别为乙烯基或乙基，R1为二(C1-2烷基)氨基羰基，且R3如本文所述。化合物A5的R3a定义为(N-甲基氨基)甲基、吡咯烷-2-基、氮杂环丁-3-基或哌啶-3-基。化合物A5-1的环A定义为3-氨基-环己基或4-氨基-环己基、哌啶-3-基、哌啶-4-基，
方案A
Figure BDA00001823640600231
化合物A1可商购获得或可通过科学文献中所描述的已知方法制备。与式A2的适当取代的醇任选在碱的存在下反应，得到式A3的化合物。式A3的化合物的硝基可以通过诸如锌金属的还原剂在乙酸存在下在诸如甲醇的有机溶剂中的作用，或者通过硼氢化钠在氯化镍存在下的作用或催化氢化被还原成相应的氨基。所得的式A4的苯胺可以用R3a-取代的醛(A5)或者式A5-1的酮在乙酸中在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行烷基化，以得到式A6的化合物。在存在或不存在所加的钯配体如dppf或三-邻-甲苯基膦的情况下，与式A7的化合物的钯催化的偶联，得到式A8的烯烃，在式A7中，R为C1-4烷基。式A8的化合物的烷氧基羰基可以在氢氧根离子存在下被皂化形成其相应的羧酸，然后该羧酸可以与二(C1-4烷基)胺在适当偶联剂如EDCI以及活化剂如HOBt的存在下进行偶联，以形成式(I)-A的酰胺。用还原剂如催化氢化还原式(I)-A的化合物的烯基，得到式(I)-A1的化合物。本领域技术人员应认识到，式A5和A5-1的某些化合物可能需要氨基保护基团(P)，可携带该氨基保护基团通过合成方案的后续化学步骤。可以在后期阶段利用常规化学方法进行氨基脱保护。例如，可以通过无机酸或诸如三氟乙酸的有机酸的作用移除Boc基团。
方案B示出式(I)-B的化合物的制备，其中Y为乙基，R1a为任选地取代的苯基、萘基、任选地取代的吡啶基、嘧啶-5-基、呋喃基或噻吩基。
方案B
Figure BDA00001823640600241
在存在钯催化剂、存在或不存在所加钯配体、以及存在诸如TEA的有机碱的情况下，式A6的化合物可以与式B1的化合物(其中R1a为本文所定义的)进行偶联，以得到式B2的烯烃。烯基官能团的还原可以通过过渡金属催化的氢化来实现，以在任选的氨基脱保护后得到式(I)-B的化合物。
方案C示出了式(I)-C化合物的制备，其中Y为键，R1为二(C1-2烷基)氨基羰基。
方案C
化合物C1可商购获得或可通过科学文献中所描述的已知方法制备。化合物C1可以与式C2的胺在存在适当偶联剂如EDCI以及活化剂如HOBt的情况下进行偶联，以得到式C3的酰胺。在碱的存在下被式A2化合物的芳族亲核取代得到式C4的化合物。式C4的化合物的硝基可以通过诸如锌金属的还原剂在乙酸存在下在诸如甲醇的有机溶剂中的作用，或者通过硼氢化钠在氯化镍存在下的作用，或催化氢化被还原成相应的氨基。所得的式C5的苯胺可以用R3a-取代的醛(A5)或者式A5-1的酮在乙酸中在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行烷基化，以在任选的氨基脱保护之后得到式(I)-C的化合物。
方案D示出式(I)-D的化合物的制备，其中Y为键，R1为任选地取代的苯基、萘基、任选地取代的吡啶基、嘧啶-5-基、呋喃基或噻吩基(表示为R1a)。
方案D
Figure BDA00001823640600252
可以通过在合适的碱如碳酸钾的存在下，与适当取代的硼酸或硼酸酯(D1)的钯催化交叉偶联反应，将R1a基团引入式A6的化合物中。该反应还可以在存在或不存在所加入的钯配体情况下进行，当使用钯配体时，其包括如下物质中的其中一种或多种：三苯膦、三-邻甲苯基膦、三(叔丁基)膦、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁、双[2-(二苯基-膦基)苯基]醚、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐等。可用的溶剂包括乙醇、THF、DMF、甲苯、DME、二氧杂环己烷或苯。在任选的氨基脱保护之后，可以制得式(I)-D的化合物。
方案E示出了式(I)-的化合物的制备，其中Y为键，R1为任选地取代的苯基、萘基、任选地取代的吡啶基、嘧啶-5-基、呋喃基或噻吩基(表示为R1a)；R3和-N-Ra一起形成哌嗪-1-基。
方案E
Figure BDA00001823640600261
如本文进一步所述，可以通过在合适的碱如碳酸钾的存在下，与适当取代的硼酸或硼酸酯(D1)的钯催化交叉偶联反应，将R1a基团引入式A1的化合物中。式E1的化合物可以与式A2的化合物在合适的碱的存在下反应，以形成式E2的化合物。如本文先前所述，式E2的化合物的硝基可以被还原成相应的苯胺，以形成式E3的化合物。在合适的碱如碳酸钾的存在下用式E4的受保护胺处理，得到式E5的化合物。移除氨基保护基团(P)得到式(I)-E的化合物。
方案F示出了式(I)-F的化合物的制备，其中Y为O，R1为任选地取代的苯基(图示为R1f)，并且R3如本发明所定义。
方案F
Figure BDA00001823640600271
式F1的二氟化合物可商购获得或者易于根据科技文献中所描述的方法合成。任选在碱的存在下，在用式A2的化合物进行亲核芳族取代后，可以制得式F2的化合物。任选在碱的存在下与式F3的R1f-取代的酚后续反应，得到式F4的化合物。如前所述的硝基还原，得到式F5的化合物。在氢化物源的存在下用式A5的醛或式A5-1的酮进行处理，然后在R3含有氨基保护基团时进行常规氨基脱保护，得到式(I)-F的化合物。
方案G示出了本发明的某些有用的R3中间体的制备，所述中间体可用于合成式(I)的化合物，其中R3为在3位或4位被1至2个氟取代基所取代的吡咯烷-2-基甲基。
方案G
Figure BDA00001823640600272
式G1的化合物可商购获得或可根据科学文献中所描述的已知方法制备。式G1的化合物(其中G1、G1a、G2和G2a各自为氢或氟，使得所述G1、G1a、G2和G2a中不超过2个可以为氟)可以在肽偶联剂如HBTU和有机碱如DIEA的存在下、在诸如DMF的有机溶剂中用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐进行处理，以得到式G2的化合物。可以通过氢化锂铝的作用将式G2的化合物转化成式为G3的其相应的醛。式G3的化合物可以以与式A5的化合物类似的方式来使用，以形成式(I)的化合物。
方案H描述了式(I)-H的化合物的制备，其中R1为任选地取代的苯基、萘基、任选地取代的吡啶基、嘧啶-5-基、呋喃基或噻吩基(表示为R1a)；Y为键，R3和-N-Ra一起形成被4-C1-4烷基取代的哌嗪-1-基。
在存在氢化物源如氰基硼氢化钠的情况下，式(I)-E的化合物可以与式H1(其中RH为氢或C1-3烷基)的化合物反应，以形成式(I)-H的烷基化产物。
方案I示出了式(I)-I的化合物的制备，其中Y为键，R1为5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]
Figure BDA00001823640600282
二唑-3-基，R3如本文所述。
方案I
Figure BDA00001823640600291
式A6的化合物可以通过本文提供的方案中所述的合成方法制备。在存在钯催化剂如Pd(PPh3)4的情况下，可以用氰化锌处理式A6的化合物，以得到式I1的氰化物。氰基与羟基胺盐酸盐在碱的存在下反应，得到式I3的化合物。在存在碱如DBU的情况下，式I2化合物与CDI的缩合得到式(I)-I的化合物。式(I)-I的化合物(其中R3含有氨基保护基团)可能需要所述基团的常规移除。
方案J示出了式(I)-J和(I)-J1的化合物的制备，其中R3为2-(N-甲基氨基)乙基或氮杂环丁-3-基甲基，Ra分别为氢或2-(N-甲基氨基)乙基。R3J定义为N-保护的甲基氨基甲基或N-保护的氮杂环丁-3-基。
方案J
Figure BDA00001823640600292
式C5、E3或F5的化合物可以与式J1的醛在存在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行还原烷基化，然后进行常规氨基脱保护，以得到式(I)-J和式(I)-J1化合物的混合物。可以利用本领域那些技术人员已知的常规分离方法对式(I)-J和式(I)-J1的产物进行分离。
方案K示出了式(I)-K、式(I)-K1和式(I)-K2化合物的制备，其中R1、Y和R3如本文中所定义，Ra为如本文所述的任选地取代的C1-2烷基。
方案K
Figure BDA00001823640600301
式A6的化合物可以与式K1的醛在存在氢化物源如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行还原烷基化，以得到式K2的化合物。式K2的化合物可以与式D1的化合物进行偶联，在移除任何化学上必要的保护基团之后，可以在任选的氨基脱保护后得到式(I)-K的化合物(其中Y为键)。相似地，式K1的化合物可以与式B1的化合物进行偶联，以得到式(I)-K1的化合物(其中Y为乙烯基)。如方案B中所述的常规还原乙烯基，在任选的氨基脱保护之后得到式(I)-K2的化合物(其中Y为乙基)。
方案L示出了式(I)-L的化合物的制备，其中R1L为二(C1-2烷基)氨基羰基或-OR1f，R3为本文中所定义的，Ra为如本文所述的任选地取代的C1-2烷基。
方案L
Figure BDA00001823640600302
式(I)-C或式(I)-F的化合物可以与式K1的醛在存在氢化物源如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的情况下进行还原烷基化，以在任选的氨基脱保护之后得到式(I)-L的化合物。
方案M示出了式(I)-M的化合物的制备，其中Y和R1如本文所述，R3和-N-Ra一起形成哌嗪-1-基。
方案M
Figure BDA00001823640600311
在存在合适的碱如碳酸钾的情况下，式A4的化合物可以用式E4的受保护胺进行处理，以得到式M1的化合物。例如，如本文提供的方案中所教导的那样，本发明的合适的Y和R1基团可以通过与式A7、B1、或F3的化合物反应来安置，以得到式M2的化合物。利用常规化学法进行氨基脱保护，得到式(I)-M的化合物。
具体实例
试剂购自商业来源。氢原子的核磁共振(NMR)谱在Bruker Avance或Varian(300或400MHz)谱仪上，在指定溶剂中以四甲基硅烷(TMS)为内标进行测量。值表示向TMS低场方向偏移的ppm。质谱(MS)利用电喷射技术在Micromass Platform LC或Agilent 1100LCMS光谱仪上以(ESI)m/z(M+H+)进行测定。除非另外指明，否则微波加速反应利用CEM Discover或Biotage微波仪器来进行，并且包纳在密封的压力容器中。立体异构化合物可以作为外消旋混合物或作为单独的非对映异构体及其对映异构体利用X-射线晶体学和本领域技术人员已知的其他方法进行表征。除非另外指明，否则用于实例中的材料是从容易获得的供应商获得或通过化学合成领域的技术人员已知的标准方法合成。除非另外指明，否则在不同实例之间变化的取代基是氢。
实例1
A.4-溴-2-(4-甲氧基-苯氧基)硝基苯(1c)。将化合物1a(2.20g，10.0mmol)、4-甲氧基苯酚(化合物1b，1.32g，10.5mmol)、K2CO3(1.52g，11.0mmol)和6mL DMF的混合物在75℃下搅拌3小时。真空浓缩该混合物并使残余物在EtOAc和水之间分配。有机层依次用2N NaOH水溶液、2N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到为棕色凝胶的化合物1c(2.95g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11-7.84(d，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.01-7.06(m，3H)，6.93-6.97(m，2H)，3.71(s，3H)。
B.4-溴-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯胺(1d)。将化合物1c(1.64g，5.06mmol)、锌(1.98g，30.4mmol)、15mL HOAc和50mL MeOH的混合物在20℃下搅拌20小时。在除去溶剂后，使残余物在EtOAc和3NNaOH水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到为棕色油的化合物1d(1.54g，103％收率)。MS：m/z 294.0(M+H)+。
C.2-(S)-{[4-溴-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1f)。将NaBH3CN(0.67mmol，10.1mmol)加入到在20mLMeOH和2.5mL HOAc中的化合物1d(1.45g，5.06mmol)和Boc-L-脯氨醛(化合物1e，1.04g，5.06mmol)的混合物。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。在蒸发掉溶剂后，将残余物用EtOAc进行萃取。有机层依次用1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。通过用己烷-醚梯度洗脱的快速柱层析(SiO2)浓缩和纯化，得到为黄色油的化合物1f(2.36g，98％收率)。MS：m/z 476.9，478.8(M+H)+。
D.(E)-2-(S)-{[4-(2-乙氧基羰基-乙烯基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1h)。将化合物1f(0.19g，0.4mmol)、丙烯酸乙酯(1g，0.43g，0.045mL，0.5mmol)、Pd(OAc)2(0.0009g，0.004mmol)、三-邻-甲苯基膦(0.0049g，0.016mmol)和0.4mLDMF的混合物在微波反应器中在160℃下辐照10分钟。通过用3∶7的EtOAc∶环己烷洗脱的制备性TLC纯化，得到为黄色固体的化合物1h(0.15g，78％收率)。MS：m/z 483.2(M+H)+。
E.(E)-2-(S)-{[4-(2-羧基-乙烯基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1i)。将化合物1h(0.15g，0.31mmol)、1mL3N NaOH水溶液(3mmol)和1mL MeOH的混合物在20℃下搅拌20小时。在蒸发掉MeOH后，水相用1N HCl水溶液酸化然后用EtOAc进行萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到化合物1i(0.18g，124％收率)。MS：m/z 469.3(M+H)+。
F.2-(S)-{[4-(2-二乙基氨基甲酰-乙烯基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1k)。将化合物1i(0.18g，0.38mmol)、N，N-二乙胺(化合物1j，0.04mL，0.38mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺一盐酸盐(EDC-HCl，0.095g，0.49mmol)和HOBt(0.10g，0.76mmol)的混合物在3mL DMF中在20℃下搅拌20小时。添加水并用EtOAc萃取混合物。有机相依次用1N HCl水溶液、盐水、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂并且通过用1∶1的醚∶己烷洗脱的制备性TLC纯化，得到化合物1k(0.100g，50％收率)。MS：m/z 524.2(M+H)+。
G.化合物1：(2E)-N，N-二乙基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基)-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯基]丙-2-烯酰胺。将化合物1k(0.026g，0.050mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌4小时。浓缩之后，将残余物通过反相HPLC纯化以得到作为TFA盐的化合物1(0.0063g，19％收率)。MS：m/z 424.2(M+H)+。
实例2
Figure BDA00001823640600341
A.2-(S)-{[4-(2-二乙基氨基甲酰-乙基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(2a)。将化合物1k(0.050g，1.0mmol)和在MeOH中的10％钯碳的混合物在氢气气氛(34psi)下在20℃下摇动4小时。滤掉催化剂，通过蒸发除去溶剂以得到化合物2a。MS：m/z526.3(M+H)+。
B.化合物2：N，N-二乙基-3-[3-(4-甲氧基苯氧基)-4-{[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]氨基}苯基]丙酰胺。将化合物2a(0.050g，0.095mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌4小时。浓缩之后，将残余物通过反相HPLC纯化以得到作为TFA盐的化合物2(0.022g，36％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.87-6.91(m，5H)，6.78(d，1H)，6.60(d，1H)，3.90(m，1H)，3.79(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)3.24-3.34(m，6H)，2.77(t，2H)，2.53(t，2H)，2.18-2.28(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，1.73-1.86(m，1H)，1.03-1.08(m，6H)；MS：m/z 426.3(M+H)+。
实例3
A.4-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)硝基苯(3b)。将4-氯-2-氟硝基苯(化合物3a，1.76g，10mmol)、化合物1b(1.30g，10.5mmol)和K2CO3(1.52g，11mmol)在6mL DMF中在75℃下加热3小时。真空浓缩该混合物并使残余物在EtOAc和水之间分配。有机层依次用1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用NaXSO4干燥。通过用己烷-EtOAc梯度洗脱的快速柱层析(SiO2)浓缩和纯化，得到为黄色固体的化合物3b(2.75g，98％收率)。MS：m/z 279.9(M+H)+。
B.4-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯胺(3c)。将化合物3b(2.47g，8.83mmol)、锌(3.46g，53mmol)、60mL HOAc、5mL THF和36mL MeOH的混合物在20℃下搅拌20小时。过滤固体物质并且用MeOH洗涤。使滤液在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到为黑色凝胶的化合物3c(1.80g，82％收率)，该化合物未经纯化而使用。MS：m/z 249.9(M+H)+。
C.2-(S)-{[4-氯-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3d)。将NaBH3CN(0.95g，14.4mmol)加入到在28mLMeOH和3.5mL HOAc中的化合物3c(1.80g，7.2mmol)和化合物1e(1.48g，7.2mmol)的混合物中。将该混合物在20℃下搅拌1小时。在蒸发掉溶剂后，将残余物用EtOAc进行萃取。有机层依次用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。通过用3∶7的EtOAc∶己烷洗脱的快速柱层析(SiO2)浓缩和纯化，得到为棕色油的化合物3d(2.84g，91％收率)。MS：m/z 433.1(M+H)+。
D.(E)-2-(S)-({2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3f)。将化合物3d(0.11g，0.254mmol)、4-乙烯基苯甲醚(化合物3e，0.042g，0.042mL，0.305mmol)、Pd2(dba)3(0.035g，0.038mmol)、P(t-Bu)3(0.032g，0.04mL，0.152mmol)、Cs2CO3(0.091g，0.279mmol)和0.2mL二氧杂环己烷的混合物在微波反应器中在180°下辐照30分钟。加入盐水并且用EtOAc萃取混合物。有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，然后将残余物通过制备性TLC纯化以得到化合物3f(0.05g，51％收率)。MS：m/z 531.4(M+H)+。
E.(E)-2-(S)-({2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(3g)。将化合物3f(0.050g，0.094mmol)和在MeOH中的10％钯碳的混合物在氢气气氛(38psi)下在20℃下摇动。过滤催化剂并且通过蒸发除去溶剂，以得到化合物3g(0.05g，100％收率)。
F.化合物3：(S)-{2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯基}-吡咯烷-2-基甲基-胺。将化合物3g(0.050g，0.094mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌2小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物3(0.018g，29％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.72-6.94(m，10H)，6.38(m，1H)，3.81-3.92(m，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.21-3.44(m，4H)，2.69-2.71(m，4H)，1.98-2.28(m，3H)，1.71-1.82(m，1H)，；MS：m/z432.9(M+H)+。
依照上面针对实例3所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600371
实例4
Figure BDA00001823640600372
A.2-(S)-{[4-[2-(3-羧基-苯基)-乙基]-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(4a)。化合物4a按照以上实施例3中所述用来制备化合物3g的方法来制备，但是用3-乙烯基苯甲酸代替化合物3e。MS：m/z 547.2(M+H)+。
B.2-(S)-{[4-[2-(3-二乙基氨基甲酰-苯基)-乙基]-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(4b)。将化合物4b(0.016g，0.029mmol)、化合物1j(0.0021g，0.003mL，0.029mmol)、PyBOP(0.030g，0.058mmol)、HOBt(0.0059g，0.044mmol)、DIEA(0.0075g，0.010mL，0.058mmol)和1mL DMF的混合物在20℃下搅拌3小时。添加水并用EtOAc萃取混合物。有机层依次用1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发掉溶剂并且通过用3∶7的EtOAc∶己烷洗脱的制备性TLC纯化，得到化合物4b。MS：m/z602.3(M+H)+。
C.化合物8：(S)-N，N-二乙基-3-(2-{3-(4-甲氧基-苯氧基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-苯甲酰胺。将化合物4b、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌1.5小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物8(0.002g，9％收率，步骤B和C)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.25-7.33(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.03(m，1H)，6.74-6.86(m，5H)，6.43(m，1H)，3.82-3.90(m，1H)，3.77(s，3H)，3.38-3.57(m，4H)，3.13-3.31(m，4H)，2.76-2.86(m，4H)，2.00-2.28(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，1.21-1.26(m，3H)，0.98-1.04(m，3H)；MS：m/z 502.4(M+H)+。
实例5
Figure BDA00001823640600381
A.N，N-二乙基-4-硝基-3-氟-苯甲酰胺(5b)。将化合物5a(0.50g，2.7mmol)、化合物1j(0.20g，0.28mL，2.7mmol)、PyBOP(2.81g，5.4mmol)、HOBt(0.55g，4.05mmol)、DIEA(0.70g，0.94mL，5.4mmol)和8mL DMF的混合物在在20℃下搅拌3小时。添加水并用EtOAc萃取混合物。有机层依次用1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且通过用4∶6的EtOAc∶己烷洗脱的制备性TLC纯化，得到化合物5b(0.67g，103％收率)。MS：m/z 240.9(M+H)+。
B.N，N-二乙基-4-硝基-3-苯氧基-苯甲酰胺(5d)。将化合物5b(0.22g，0.92mmol)、酚(化合物5c，0.10g，1.1mmol)、Cs2CO3(0.90g，2.7mmol)和4mL DMF在搅拌同时在120℃下加热3小时。加入水，将所得的混合物用EtOAc萃取。有机层依次用3N NaOH水溶液、2NHCl水溶液和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥，然后浓缩。通过制备性TLC纯化残余物，以提供为棕色油的化合物5d。MS：m/z 315.0(M+H)+。
C.4-氨基-N，N-二乙基-3-苯氧基-苯甲酰胺(5e)。将步骤B中制得的化合物5d和在MeOH中的10％钯碳的混合物在氢气气氛(30psi)下在20℃下摇动3小时。通过过滤收集催化剂并且通过蒸发除去溶剂以得到化合物5e(0.19g，73％收率，步骤B和C)。
D.2-[(4-二乙基氨基甲酰-2-苯氧基-苯氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(5f)。将NaBH3CN(0.025mmol，0.4mmol)加入到在5mLMeOH和0.4mL HOAc中的化合物5e(0.063g，0.2mmol)和化合物1e(0.04g，0.2mmol)的混合物中。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。在蒸发掉溶剂后，将残余物用EtOAc进行萃取。有机层依次用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。通过制备性TLC浓缩和纯化，得到化合物5f(0.07g，75％收率)。MS：m/z 468.3(M+H)+。
E.化合物9：(S)-N，N-二乙基-3-苯氧基-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯甲酰胺。将化合物5f(0.07g，0.15mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌1.5小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物9(0.044g，49％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.33-7.39(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，6.89-6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，3.88-3.93(m，1H)，3.26-3.55(m，8H)，1.99-2.25(m，3H)，1.74-1.81(m，1H)，1.03-1.17(m，6H)；MS：m/z 368.0(M+H)+。
依照上面针对实例5所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600391
实例6
Figure BDA00001823640600401
A.3-氟-4-硝基联苯基(6b)。将4-氯-2-氟代硝基苯(化合物3a，3.51g，20mmol)、苯基硼酸(化合物6a，3.77g，30mmol)、氟化钾(3.49g，60mmol)、Pd(OAc)2(0.045g，0.2mmol)和2-(二-叔丁基膦)联苯(0.12g，0.4mmol)加入到干燥的氮气吹扫过的烧瓶中。将烧瓶抽空并用氮气冲洗3次，然后加入THF(25mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。加入EtOAc，并且有机层依次用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过用己烷-EtOAc梯度洗脱的快速柱层析(SiO2)纯化，以得到纯化合物6b(1.27g，30％收率)和另外量的较不纯的化合物6b(3.66g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12-8.18(m，1H)，7.47-7.62(m，7H)。
B.4-(4-硝基-联苯-3-基氧基)-苯甲腈(6d)。将化合物6b(0.22g，1.0mmol)、4-羟基苯甲腈(化合物6c，0.19g，1.5mmol)、Cs2CO3(0.98g，3.0mmol)和4mL DMF在搅拌的同时在120℃下加热3.5小时。将反应混合物倾注于水中并用EtOAc萃取。有机层依次用3N NaOH水溶液、2N HCl水溶液和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，将粗制化合物6d分离并且无需纯化而使用(0.263g，83％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12-8.16(m，1H)，7.38-7.66(m，9H)，7.06-7.09(m，2H)。
C.4-(4-氨基-联苯-3-基氧基)-苯甲腈(6e)。使化合物6d(1.0mmol)和氯化亚锡(II)二水合物(1.13g，5mmol)的混合物在10mL MeOH中回流2.5小时。在冷却到室温后，通过蒸发除去溶剂，然后将残余物与水混合。水溶液用饱和的NaHCO3水溶液调节至pH为9，并且混合物用EtOAc进行萃取。有机层用Na2SO4干燥并且蒸发，以得到为棕色固体的化合物6e，所述化合物未经纯化而使用。MS：m/z 287.2(M+H)+。
D.2-(S)-{[3-(4-氰基-苯氧基)-联苯-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(6f)。将NaBH3CN(0.066g，1.0mmol)加入到在4mL MeOH和0.3mL HOAc中的化合物6e(0.14g，0.50mmol)和化合物1e(0.10g，0.50mmol)的混合物中。将该混合物在20℃下搅拌1.5小时。在蒸发掉溶剂后，将残余物用EtOAc进行萃取。有机层依次用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。通过制备性TLC浓缩和纯化，得到为棕色油的化合物6f(0.167g，71％收率)。MS：m/z 470.2(M+H)+。
E.化合物12.(S)-4-{4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-联苯-3-基氧基}-苯甲腈。将化合物6f(0.167g，0.36mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌2小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物12(0.029g，13％收率)。MS：m/z 370.2(M+H)+。
依照上面针对实例6所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600421
实例7
Figure BDA00001823640600422
A.(2S，4R)-4-氟-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(7b)。将HBTU(12.3g，32.3mmol)在0℃下分步加入到化合物7a(6.26g，26.9mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.15g，32.3mmol)和DIEA(5.62mL，4.17g，32.3mmol)在60mL DMF中的溶液中。15分钟后，移除冷却浴并且将混合物在20℃下搅拌16小时。加入EtOAc(200mL)和饱和的NH4Cl水溶液(100mL)。将有机层分离，用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶液浓缩以得到7.7g灰白色油，所述油通过用10％MeOH/CH2Cl2洗脱的快速柱层析(SiO2)纯化，以得到化合物7b(5.47g，74％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.29(1H，dt)，4.70(1H，dd)，3.50(2H，m)，3.13(3H，s)，2.69(3H，s)，2.00(2H，m)，1.34(9H，s)。
B.(2S，4R)-4-氟-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(7c)。将LiAlH4在Et2O中的1M溶液(19.2mL，19.2mmol)在0℃下逐滴加入到化合物7b(3.54g，12.8mmol)在10mL Et2O中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌1.5小时。加入10mL 0.5N饱和的KHSO4水溶液，然后加入25mLEt2O。将有机层分离并且用1N NaOH水溶液洗涤以使铝配合物断裂。将有机层分离，用MgSO4干燥，并且然后以提供为油的化合物7c(1.33g，48％收率)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45(1H，s)5.10(1H，m)，4.20(1H，m)，3.50(2H，m)，2.20(2H，m)，1.48(9H，s)。
实例8
Figure BDA00001823640600431
A.(2S，4R)-2-{[4-溴-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(8a)。将化合物1d(1.18g，4.0mmol)、化合物7c(1.33g，6.1mmol)和5滴HOAc在10mL的DCE中的混合物在20℃下搅拌5分钟。将NaBH(OAc)3(2.54g，12mmol)经5分钟时间分步加入，然后将混合物在20℃下搅拌20小时。将饱和NH4Cl水溶液(25mL)加入到搅拌的混合物中，然后加入100mL CH2Cl2和10mL水中。分离有机层并用50mL CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，以得到2g粗产物。该物质通过用己烷-EtOAc梯度洗脱的快速柱层析(SiO2)纯化，以得到化合物8a(0.496g，25％收率)。MS：m/z 495.0/497.0(M+H)+。
B.(2S，4R)-2-{[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-4-氟-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(8c)。将化合物8a(0.124g，0.30mmol)、化合物8b(0.096g，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.055g，0.075mmol)、Cs2CO3(0.244g，0.75mmol)、0.25mL EtOH和1mL二氧杂环己烷的混合物在微波反应器中在140℃下辐照15分钟。过滤反应混合物，然后将固体用100mL EtOAc洗涤。滤液用饱和K2CO3水溶液洗涤，用Na2SO4和木炭干燥，然后浓缩以得到0.32g含有化合物8c的粗残余物。
C.化合物24：(2S，4R)-5-[4-[(4-氟-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-烟腈。将TFA(5mL)逐滴加入到来自以上步骤B的残余物在10mL CH2Cl2中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌4小时，然后蒸发。将残余物通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物24(0.058g，对于2个步骤来说为36％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：8.76(1H，d)，8.63(1H，d)，8.14(1H，d)，7.31(1H，dd)，6.98-6.82(6H，m)，5.37(1H，d)，4.12(1H，m)，3.65-3.40(5H，m)，2.50(1H，m)，1.95(1H，m)；MS：m/z 419.1(M+H)+。
依照上面针对实例8所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600441
实例9
Figure BDA00001823640600451
A.2-(S)-{[3-(4-氨基甲酰-苯氧基)-联苯-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(9a)。将20％NaOH水溶液(0.5mL)和30％H2O2水溶液(0.4mL)加入到化合物6f (0.040g，0.085mmol)在1.5mL EtOH和1.5mL二氧杂环己烷中的溶液中。将混合物在60℃下加热2天。反应混合物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，然后浓缩以得到化合物9a。MS：m/z 488.3(M+H)+。
B.化合物29：(S)-4-{4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-联苯-3-基氧基}-苯甲酰胺。将化合物9a、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌2小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物29(0.015g，对于2个步骤来说为29％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.87-7.89(m，2H)，7.33-7.49(m，5H)，7.18-7.19(m，2H)，7.00-7.06(m，3H)，3.84-3.95(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，1.98-2.28(m，3H)，1.72-1.82(m，1H)；MS：m/z 387.9(M+H)+。
依照上面针对实例9所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600452
实例10
Figure BDA00001823640600461
A.2-(S)-{[3-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-联苯-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(10a)。化合物10a按照以上实施例6中所述用来制备化合物6f的方法来制备，但是用4-羟基苯甲酸甲酯代替化合物6c。MS：m/z 503.2(M+H)+。
B.2-(S)-{[3-(4-羧基-苯氧基)-联苯-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(10b)。将化合物10a(0.034g，0.068mmol)、20％NaOH水溶液和MeOH的混合物在20℃下搅拌20小时。在蒸发掉MeOH后，将水相酸化并且用EtOAc进行萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩以得到化合物10b(0.032g，95％收率)。MS：m/z 489.2(M+H)+。
C.化合物31：(S)-4-{4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-联苯-3-基氧基}-苯甲酸。将化合物10b(0.032g，0.065mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌2小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物31(0.019g，47％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.98-8.13(m，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，6.99-7.05(m，3H)，3.83-3.96(m，1H)，3.42-3.58(m，2H)，3.25-3.30(m，2H)，1.95-2.28(m，3H)，1.70-1.83(m，1H)：MS：m/z 389.0(M+H)+。
依照上面针对实例10所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600462
实例11
Figure BDA00001823640600472
A.2-(S)-{[3-(4-二乙基氨基甲酰-苯氧基)-联苯-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(11a)。将化合物10b(0.021g，0.043mmol)、化合物1j(0.0094g，0.0013mL，0.129mmol)、PyBOP(0.045g，0.086mmol)、HOBt(0.0087g，0.065mmol)、DIEA(0.011g，0.015mL，0.086mmol)和1mL DMF的混合物在20℃下搅拌3小时。添加水并用EtOAc萃取混合物。有机层依次用1N HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂并且通过反相HPLC纯化，以得到化合物11a。MS：m/z 544.3(M+H)+。
B.化合物33：(S)-N，N-二乙基-4-{4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-联苯-3-基氧基}-苯甲酰胺。将化合物11a、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌2小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物33(0.016g，对于2个步骤来说为55％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.32-7.50(m，7H)，7.23-7.25(m，1H)，7.16(m，1H)，7.05-7.09(m，2H)，6.98-7.01(m，1H)，3.87-3.91(m，1H)，3.44-3.56(m，4H)，3.26-3.35(m，4H)，2.02-2.23(m，3H)，1.74-1.81(m，1H)，1.09-1.28(m，6H)；MS：m/z 444.0(M+H)+。
依照上面针对实例11所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600481
实例12
Figure BDA00001823640600482
A.2-(S)-{[3-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(12b)。将微波反应容器抽空并且用氮气冲洗3次，所述微波反应容器含有化合物3d(0.070g，0.16mmol)、化合物6a(0.030g，0.24mmol)、Pd(OAc)2(0.0034g，0.015mmol)、化合物12a(0.016g，0.039mmol)和K3PO4(0.064g，0.30mmol)的混合物。加入甲苯(0.5mL)和THF(0.3mL)，并且将混合物在微波反应器中在160℃下辐照30分钟。过滤反应混合物，然后将浓缩的滤液通过制备性TLC纯化以得到化合物12b(0.050g，66％收率)。MS：m/z 475.2(M+H)+。
B.化合物35：(S)-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基]-吡咯烷-2-基甲基-胺。将化合物12b(0.050g，0.11mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌1小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化以得到作为TFA盐的化合物35(0.0063g，9％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ6.68-7.50(m，12H)，4.08-4.14(m，1H)，3.78-3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，3.56-3.61(m，1H)，3.32-3.41(m，2H)，2.00-2.27(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)；MS：m/z 375.1(M+H)+。
实例13
Figure BDA00001823640600491
A.2-(S)-{[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-萘-2-基-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(13b)。将化合物1f(0.14g，0.30mmol)、化合物13a(0.077g，0.45mmol)、Pd2(dba)3(0.0011g，0.012mmol)、化合物12a(0.010g，0.024mmol)、K3PO4(0.13g，0.60mmol)和0.6mL甲苯的混合物在微波反应器中在160℃下辐照30分钟。过滤反应混合物，然后将浓缩的滤液通过制备性TLC纯化以得到化合物13b。MS：m/z 425.2(M-Boc)+。
B.化合物36：(S)-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-萘-2-基-苯基]-吡咯烷-2-基甲基-胺。将化合物13b、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌1.5小时。在浓缩后，将残余物溶解在CH3CN中并且通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物36(0.0084g，对于2个步骤来说为3％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.78-7.81(m，4H)，7.32-7.55(m，4H)，7.11(m，1H)，6.83-6.99(m，5H)，3.84-3.95(m，1H)，3.7(s，3H)，3.50-3.70(m，2H)，3.26(m，2H)，1.98-2.23(m，3H)，1.73-1.83(m，1H)；MS：m/z 425.0(M+H)+。
依照上面针对实例13所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600492
实例14
Figure BDA00001823640600502
A.2-{[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-吡啶-3-基-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(14a)。化合物14a按照以上实施例13中所述的方法来制备，但是用吡啶-3-硼酸代替化合物13a。MS：m/z 476.3(M+H)+。
B.化合物45：(S)-4-{5-吡啶-3-基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯氧基}-酚。将化合物14a(0.18g，0.38mmol)、2mL浓(12N)HCl和2mLMeOH的混合物在20℃下搅拌3小时。浓缩后，将残余物通过用MeOH∶CH2Cl2洗脱的制备性TLC来纯化。将产物收集在MeOH中，过滤然后浓缩以得到黄色固体。将该物质用饱和的NaHCO3水溶液中和并且萃取到EtOAc中。将有机相用水洗涤，浓缩至小体积，通过0.4μm滤盘过滤，然后用2N HCl水溶液酸化。使EtOAc蒸发，将残余物溶解在水中，过滤然后冻干。所得的物质通过反相HPLC纯化。将含有化合物39的级分浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤并且浓缩；将残余物溶解在稀HCl水溶液中，过滤然后冻干，以得到作为HCl盐的化合物39(0.195g)。将含有化合物45的级分浓缩并冻干，以得到作为TFA盐的化合物45(0.013g)。MS：m/z 362.2(M+H)+。
实例15
A.3-(4-甲氧基-苯氧基)-4-硝基联苯(15a)。将化合物6b(0.22g，1.0mmol)、化合物1b(0.19g，1.5mmol)、Cs2CO3(0.98g，3.0mmol)和4mLDMF在搅拌的同时在120℃下加热3小时。将反应混合物倾注到冰水中，然后通过过滤收集所得的固体。将该固体溶解在EtOAc中，然后用Na2SO4干燥。在除去溶剂后，分离为棕色油的化合物15a(0.45g，～140％收率)，该化合物未经纯化而使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(m，1H)，7.32-7.47(m，6H)，7.06-7.10(m，3H)，6.91-6.94(m，2H)，3.82(s，3H)。
B.3-(4-甲氧基-苯氧基)-联苯-4-基胺(15b)。将化合物15a(～1.0mmol)和在MeOH中的10％钯碳的混合物在氢气气氛(34psi)下在20℃摇动3小时。过滤催化剂并且通过蒸发除去溶剂，以得到为棕色油的化合物15b(0.33g，113％收率)，该化合物未经纯化而使用。MS：m/z 292.2(M+H)+。
C.化合物46：1-[3-(4-甲氧基-苯氧基)联苯-4-基]哌嗪。将化合物15b(0.16g，0.55mmol)、双-(2-氯乙基)氯化铵(化合物15c，0.10g，0.55mmol)、K2CO3(0.038g，0.275mmol)和2mL正-丁醇的混合物在回流下加热42小时。在冷却至室温后，加入盐水，然后用EtOAc萃取混合物。有机层用MgSO4干燥并浓缩，以得到粗残余物，该粗残余物通过反相HPLC纯化以得到作为TFA盐的化合物46。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.47-7.50(m，2H)，7.37-7.41(m，3H)，7.28-7.31(m，1H)，7.12-7.19(m，2H)，6.92-6.94(m，4H)，3.77(s，3H)，3.35-3.39(m，4H)，3.18-3.22(m，4H)；MS：m/z 360.9(M+H)+。
实例16
Figure BDA00001823640600521
化合物47：1-[3-(4-甲氧基-苯氧基)联苯-4-基]-4-甲基-哌嗪。向化合物46(0.090g，0.25mmol)和37％甲醛水溶液(0.5mL)在0.5mL乙腈中的搅拌着的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.06g，0.9mmol)和0.5mL乙酸。将所得的混合物在20℃下搅拌3小时，然后通过加入饱和NaHCO3水溶液而骤冷。通过蒸发除去溶剂，然后用EtOAc萃取水性残余物。有机层依次用1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。所得的粗残余物通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物47。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.16-7.48(m，7H)，7.09(m，1H)，6.92(m，4H)，3.77(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，3.52-3.55(m，2H)，3.07-3.13(m，4H)，2.90(s，3H)；MS：m/z 374.9(M+H)+。
实例17
A.2-(S)-{[4-氰基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(17a)。将化合物1f(0.13g，0.30mmol)、氰化锌(II)(0.036mmol，0.30mmol)和Pd(PPh3)4(0.017g，0.015mmol)在1.2mL DMF中的混合物在微波反应器中在160℃下辐照6分钟。残余物通过用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱的制备性TLC纯化，以得到化合物17a(0.080g，63％收率)。MS：m/z 426.2(M+H)+。
B.2-(S)-{[4-(N-羟基甲脒基)-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(17b)。搅拌羟胺盐酸盐(0.023g，0.32mmol)、NaHCO3(0.040g，0.48mmol)和0.2mL水，直至CO2析出停止为止。加入化合物17a(0.069g，0.16mmol)在0.5mL EtOH中的悬浮液。将混合物在微波反应器中在160℃下辐照16分钟。在蒸发掉溶剂后，将残余物溶解在EtOAc中，然后通过用1∶1的EtOAc∶己烷洗脱的制备性TLC纯化，以得到化合物17b(0.038g，52％收率)。MS：m/z 459.3(M+H)+。
C.2-(S)-{[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]
Figure BDA00001823640600531
二唑-3-基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(17c)。将DBU(0.071g，0.069mL，0.464mmol)加入到化合物17b(0.053g，0.116mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.021g，0.128mmol在1mL CH3CN中的搅拌着的溶液中。将混合物在N2下搅拌2天，然后经由固相萃取(SPE)柱通过过滤纯化。蒸发掉溶剂得到化合物17c。MS：m/z 483.2(M+H)+。
D.化合物48：(S)-3-{3-(4-甲氧基-苯氧基)-4-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-苯基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮。将化合物17c(0.048g，0.099mmol)、TFA和CH2Cl2的混合物在20℃下搅拌4小时。浓缩之后，将残余物通过反相HPLC纯化以得到作为TFA盐的化合物48(0.018g，30％收率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.39(d，1H)，6.92-7.07(m，6H)，3.88-3.98(m，1H)，3.80(s，3H)，3.53-3.60(m，2H)3.30-3.33(m，2H)，2.23-2.31(m，1H)，2.05-2.13(m，2H)，1.75-1.88(m，1H)；MS：m/z 383.1(M+H)+。
实例18
Figure BDA00001823640600541
A.2-(S)-({[4-溴-2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-乙基-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(18a)。将化合物1d(11.8g，40mmol)和化合物1e在5mL HOAc和60mL 1，2-二氯乙烷中的混合物在20℃下搅拌1小时。将NaBH(OAc)3经15分钟时间段分步加入并且将混合物在20℃下搅拌2.5天。缓慢加入饱和K2CO3(200mL)水溶液，然后加入CH2Cl2(500mL)。分离有机层，然后用CH2Cl2(2×200mL)萃取水层。合并的有机级分用MgSO4干燥，用木炭处理，在Celite上过滤，然后蒸发以得到26.9g暗棕色油。残余物通过用己烷-EtOAc梯度洗脱的快速柱层析(SiO2)纯化，以得到化合物1f(6.93g，36％收率)和化合物18a(6.63g，33％收率)。MS：m/z 505.1/507.1(M+H)+。
B.2-(S)-({乙基-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-吡啶-3-基-苯基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(18c)。将化合物18a(0.51g，1mmol)、化合物18b(0.307g，2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.183g，0.25mmol)、Cs2CO3(0.977g，3.0mmol)、0.5mL EtOH和2.5mL二氧杂环己烷的混合物在微波反应器中在140℃下辐照15分钟。过滤反应混合物，然后将固体用100mL EtOAc洗涤。滤液用30mL饱和K2CO3水溶液洗涤，用Na2SO4和木炭干燥，然后浓缩以得到0.36g含有化合物18c的粗残余物。
C.化合物49：(S)-乙基-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-4-吡啶-3-基-苯基]-吡咯烷-2-基甲基-胺。将TFA(5mL)逐滴加入到来自以上步骤B的残余物在10mL的CH2Cl2中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌4小时，然后蒸发。将残余物溶解在100mL CH2Cl2中并且用20mL的1N NaOH水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化。将含有期望产物的级分浓缩，溶解在100mL的CH2Cl2中，然后用10mL的1N NaOH水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，重新溶解在CH2Cl2中，用6mL的1N HCl在Et2O中处理，然后蒸发以得到作为HCl盐的浅黄色固体化合物49(0.130g，对于2个步骤来说为27％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.64(1H，s，宽)，9.20(1H，d)，8.93，1H，s，宽)，8.84(1H，d)，8.78(1H，d)，8.07(1H，dd)，7.71(1H，dd)，7.46(1H，d)，7.42(1H，d)，7.00(4H，m)，3.79(3H，s)，3.7-3.1(7H，m)，2.0-1.75(3H，m)，1.55(1H，m)，1.02(3H，t)；MS：m/z404.2(M+H)+。
依照上面针对实例18所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
Figure BDA00001823640600551
实例19
Figure BDA00001823640600561
A.2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-硝基苯(19b)。将2，4-二氟硝基苯(化合物19a，0.5g，3.1mmol)在15mL丙酮中的溶液加入到化合物1b(0.86g，6.9mmol)和6.9mL 1N NaOH水溶液在5mL丙酮中的混合物。将混合物在55℃下加热3天，然后在80℃下加热5小时。浓缩反应混合物以除去丙酮，将残余物加载到10mL固相萃取(SPE)柱上。用CH2Cl2洗脱以及洗脱液的浓缩，得到化合物19c和化合物19b的1.5克1∶4混合物，其未经纯化而使用。MS：m/z 368(M+H)+。
B.2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯胺(19d)。将在步骤A中制得的含有化合物19b和19c的混合物与在50mL EtOH/EtOAc中的50mg10％Pd-C合并并且在氢气气氛(14.7psi)下在20℃搅拌17小时。将混合物经由Celite过滤并且浓缩。将残余物收集在MeOH中，经由0.4μm滤盘过滤，然后浓缩以得到化合物19d。MS：m/z 338.1(M+H)+。
C.(S)-2-{[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(19e)。将化合物19d(0.051g，0.15mmol)、化合物1e(0.033g，0.31mL，0.17mmol)、HOAc (0.017mL，0.3mmol)和0.4mL DCE的混合物在20℃下搅拌2.5小时。加入NaBH(OAc)3(0.089g，0.42mmol)并且将混合物在20℃下搅拌20小时。反应混合物利用用CH2Cl2洗脱的1mL SPE柱纯化，以得到化合物19e。
D.化合物53：(S)-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-吡咯烷-2-基甲基-胺。将化合物19e溶解在50％的TFA/CH2Cl2中并且在20℃下搅拌45分钟。在浓缩之后，将残余物通过反相HPLC纯化，以得到作为TFA盐的化合物53(0.082g，84％收率)。MS：m/z 421.2(M+H)+。
依照上面针对实例19所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)
  54   421.1
  55   411.1
  56   421.1
  57   447.0
  60   447.2
  61   435.2
  62   435.2
实例20
Figure BDA00001823640600571
A.{2-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氨基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(20b)；和(2-{[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-[2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-氨基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯(20c)。将HOAc(0.034mL，0.59mmol)和NaBH(OAc)3(0.175g，0.83mmol)加入到化合物19d(0.102g，0.30mmol)和化合物20a(0.112g，0.32mL，0.17mmol)在DCE中的溶液，并且将混合物在20℃下搅拌18小时。加入水(0.2mL)，然后反应混合物使用用CH2Cl2洗脱的3mL SPE柱纯化，以得到化合物20b和化合物20c的混合物。
B.化合物63：N-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺；和化合物64：N-[2，4-双-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-N′-甲基-N-(2-甲基氨基-乙基)-乙烷-1，2-二胺。
将在步骤A中制得的化合物20b和化合物20c的混合物溶解在TFA/CH2Cl2中并且在20℃下搅拌。在浓缩后，将残余物通过反相HPLC纯化以得到各自作为TFA盐的化合物63(0.139g，62％收率)和化合物64(0.013g，5.6％收率)。化合物63：MS：m/z 395.2(M+H)+。化合物64：MS：m/z 452.3(M+H)+。
依照上面针对实例20所述的程序，替换本领域技术人员已知的适当的试剂、原料和纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+
  58   407.1
  59   476.3
利用上述程序合成下表中式(I)的化合物1至64。
表1.
Figure BDA00001823640600582
Figure BDA00001823640600591
Figure BDA00001823640600601
Figure BDA00001823640600611
Figure BDA00001823640600621
生物学实例
体外测试
实例1
NG108-15，24孔δ阿片类受体结合测定
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。5mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mMEDTA、10％蔗糖中。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲，使各个小瓶在pH为7.4的5mL的50mM Tris缓冲液中匀化。将匀化物于工作溶液中在含有5mM MgCl2的50mM Tris缓冲液中稀释至330ug/ml，最终浓度为133ug/孔。该粒状制剂用于24孔δ阿片类结合测定。
在24孔板中于25℃下用δ选择性肽配体(～0.2nM[3H]naltrindole)孵育2.5小时，总体积为1mL，然后将板的内容物滤过UniFilter24，GF/B。将该板预浸渍在0.3％PEI中，然后滤过24孔细胞收集器。将UniFilter24用2mL的10mM HEPES(pH 7.4)冲洗3次，然后在烘箱中在37℃下干燥1.5小时。向各个孔中，加入150μL的Scint0(PerkinElmer，Cat#6013611)。然后将板在TopCount上读取。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。非特异性结合(N.S.-1mM纳络酮)用作阴性对照，同时总结合(仅仅T.B.-膜和配体)用作阳性对照。如果筛分一个浓度，按照(总结合的cpms-化合物的cpms)除以(T.B.的cpms-N.S的cpms)计算％抑制。将一式三份的％抑制取平均值并且记录。如果生成多个浓度，则利用在Prism中的一个位点结合非线性回归程序分析所述值以确定Ki值。底部和顶部值是全局共享的。然后将一式三份的Ki值取平均值并记录。
所获得的数据示于下表2中。
实例2
大鼠脑δ阿片类受体结合测定
程序：用CO2灭杀雄性威斯达(Wistar)大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，移出它们的脑并立即置于冰冷的TrisHCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始，向腹侧经过中脑-脑桥接合处，通过大脑冠状横切，将前脑与脑的其余部分分离。切开后，将前脑在
Figure BDA00001823640600631
-玻璃匀化器中的Tris缓冲液中匀化。将匀化物稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，然后以39,000×g离心10分钟。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲将沉淀重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将该颗粒状制剂用于δ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下用δ选择性肽配体～4nM[3H]DPDPE或0.25nM[3H]naltrindole孵育2.5小时，其中总体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔细胞收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×50μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205BetaPlate液体闪烁计数器上量化放射性。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。％抑制如下计算：[(总dpm-测试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。利用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。所获得的数据示于下表2中。
实例3
大鼠脑Mu阿片类受体结合测定
程序：用CO2灭杀雄性威斯达(Wistar)大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，移出它们的脑并立即置于冰冷的TrisHCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始，向腹侧经过中脑-脑桥接合处，通过大脑冠状横切，将前脑与脑的其余部分分离。切开后，将前脑在
Figure BDA00001823640600641
-玻璃匀化器中的Tris缓冲液中匀化。将匀化物稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，然后以39,000×g离心10分钟。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲将沉淀重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将该颗粒状制剂用于mu阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下用mu选择性肽配体(～0.8nM[3H]DAMGO)孵育2.5小时，其中总测定体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔细胞收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×40μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上量化放射性。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相对于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。％抑制如下计算：[(总dpm-测试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。利用GraphPad PRISM数据分析程序计算Kd和Ki值。所获得的数据示于下表2中。
表2.δ和Mu阿片类受体结合数据
Figure BDA00001823640600651
实例4
在NG108-15细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定(δ阿片类功能性 测定)-200nM筛选
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences (Rockville，MD)。5mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mMEDTA、10％蔗糖中。将膜保持在4-8℃下。将1mL体积的膜加入到10mL冷的结合测定缓冲液中。测定缓冲液含有pH为7.6的50mMTris、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。膜悬浮液用Polytron匀化两次，然后在3000rpm下离心10分钟。然后将上清液在18,000rpm下离心20分钟。向含有沉淀的管中加入10mL测定缓冲液。将沉淀和缓冲液用Polytron进行混合。
孵育工序：在测定缓冲液中用SPA(10mg/mL)将沉淀膜(75μg/mL)在25℃下预孵育45分钟。然后在总体积为200μL的含有100μM GDP的相同Tris缓冲液中将结合SPA(5mg/mL)的膜(37.5μg/mL)用0.1nM[35S]GTPγS孵育。使用200nM受体激动剂来刺激[35S]-GTPγS结合。在不存在激动剂的情况下测试基础结合，在存在10μM未标记的GTPγS的情况下测试非特异性结合。数据在Packard Top Count上进行分析并且示于下表3中。
数据
基础％＝(刺激的-非特异性的)*100/(基础的-非特异性的)。
化合物在200nM时的相对功效
＝(测试化合物在200nM时的基础％)/(在prism中计算的SNC80剂量响应曲线的最大值)。
实例5
在CHO-hMOR细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定(mu阿片类功能 性测定)
方法：CHO-hMOR细胞膜购自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。使约10mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mMEDTA、10％蔗糖中，并且将该悬浮液保持在冰上。将1mL体积的膜加入到15mL冷的结合测定缓冲液中，所述结合测定缓冲液含有pH为7.6的50mM HEPES、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mMEDTA。膜悬浮液用Polytron匀化，然后在3000rpm下离心10分钟。然后将上清液在18,000rpm下离心20分钟。用Polytron使沉淀重新悬浮在10mL测定缓冲液中。在测定缓冲液中用麦胚凝集素包被的SPA珠子(Amersham)在25℃下将膜预孵育45分钟。然后在测定缓冲液中用0.5nM[35S]GTPγS孵育结合SPA珠子(5mg/mL)的膜(10μg/mL)。基础结合是在不存在所加的测试化合物的情况下进行的结合；该未经调节的结合被视作100％，激动剂刺激的结合上升至显著高于该值的水平。使用一系列浓度的受体激动剂来刺激[35S]GTPγS结合。基础和非特异性结合均在不存在激动剂的情况下进行测试；非特异性结合测定包含10μM未标记的GTPγS。
通过评价化合物抑制激动剂刺激的GTPγS结合的可能性来测试该化合物作为拮抗剂的作用。在Packard TopCount上量化放射性。计算以下参数：
Figure BDA00001823640600681
Figure BDA00001823640600682
EC50值利用GraphPad Prism来计算并且示于下表3中。
表3：δ阿片类受体功能性数据
Figure BDA00001823640600683
体内测定
实例6
小鼠分级的腹部刺激测试(GrAIT)
经皮下或经口向小鼠施用测试化合物或载体。在预处理时间后，施用0.5mL 0.6％乙酸的腹膜内注射剂。在乙酸施用后5分钟，将小鼠置入透明室中并继续观察5分钟。在观察期内，统计动物组包括扭曲和身体通过后肢伸展的伸长的行为响应的次数，并取平均值。结果示于下表4中。
表4
Figure BDA00001823640600691

Claims (24)

1.一种式I的化合物，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐：
Figure 2010800598710100001DEST_PATH_IMAGE001
式I
其中
R1选自：
i) 任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、二(C1-4烷基)氨基羰基、氯和氟；使得仅存在一个二(C1-4烷基)氨基羰基；
ii) 萘基；
iii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基；
iv) 嘧啶-5-基；
v) 呋喃基；
vi) 噻吩基；
vii) 5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；和
viii) 二(C1-2烷基)氨基羰基；
条件是当R1为5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基时，Y为键；
Y为乙基、乙烯基或键；
或者，当R1为任选地取代的苯基时，Y为O；
R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基或羧基取代基取代的苯基；
R3选自：
i) 3-氨基-环己基；
ii) 4-氨基-环己基；
iii) 哌啶-3-基；
iv) 哌啶-4-基；
v) 吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1至2个氟取代基取代；
vi) 氮杂环丁-3-基甲基；
vii) 2-(N-甲基氨基)乙基；
viii) 3-羟基-2-氨基-丙基；
ix) 哌啶-3-基甲基；
x) 1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；和
xi) 8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成任选地由4-C1-4烷基取代的哌嗪基；
Ra为氢、2-(N-甲基氨基)乙基或任选地由氮杂环丁-3-基取代的C1-2烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；使得仅有一个二(C1-4烷基)氨基羰基存在；
ii) 萘基；
iii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iv) 嘧啶-5-基；
v) 呋喃基；
vi) 噻吩基；和
vii) 二(C1-2烷基)氨基羰基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；
ii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii) 嘧啶-5-基；和
iv) 二(C1-2烷基)氨基羰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1选自
i) 任选地由1个甲氧基取代基取代的苯基；
ii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii) 嘧啶-5-基；和
iv) 二(C1-2烷基)氨基羰基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为乙烯基或键；或者当R1为任选地取代的苯基时，Y为O。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中Y为乙烯基或键。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2为任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、羟基、氨基羰基和C1-4烷基羰基氨基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自
i) 3-氨基-环己基；
ii) 4-氨基-环己基；
iii) 吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1至2个氟取代基取代；
iv) 2-(N-甲基氨基)乙基；
v) 哌啶-3-基甲基；和
vi) 1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3选自
i) 3-氨基-环己基；
ii) 4-氨基-环己基；和
iii) 吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1个氟取代基取代；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为氢或C1-2烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Ra为氢。
14.一种式(I)化合物，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐：
Figure 526623DEST_PATH_IMAGE002
式(I)
其中
R1选自：
i) 任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；使得仅有一个二C(1-4烷基)氨基羰基存在；
ii) 萘基；
iii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iv) 嘧啶-5-基；
v) 呋喃基；
vi) 噻吩基；和
vii) 二(C1-2烷基)氨基羰基；
Y为乙烯基或键；或者当R1为任选地取代的苯基时，Y为O；
R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基；
R3选自：
i) 3-氨基-环己基；
ii) 4-氨基-环己基；
iii) 吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在3位或4位由1至2个氟取代基取代；2-(N-甲基氨基)乙基；哌啶-3-基甲基；和
iv) 1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
Ra为氢或C1-2烷基。
15.一种式(I)化合物，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐：
Figure 2010800598710100001DEST_PATH_IMAGE003
式(I)
其中
R1选自：
i) 任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基羰基和氟；
ii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii) 嘧啶-5-基；和
iv) 二(C1-2烷基)氨基羰基；
Y为乙烯基或键；
R2为任选地由1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和羟基；
或者，R2为由1个氨基羰基或二(C1-4烷基)氨基羰基取代基取代的苯基；
R3选自：
i) 3-氨基-环己基；
ii) 4-氨基-环己基；
iii) 吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在碳原子上由1至2个氟取代基取代；
iv) 2-(N-甲基氨基)乙基；
v) 哌啶-3-基甲基；和
vi) 1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基；
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
Ra为氢。
16.一种式(I)化合物，及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐：
式(I)
其中
R1选自：
i) 任选地由1个甲氧基取代基取代的苯基；
ii) 任选地由1个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氟和氰基；
iii) 嘧啶-5-基；和
iv) 二(C1-2烷基)氨基羰基；
Y为乙烯基或键；
R2为任选地由1个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲氧基、羟基、氨基羰基和C1-4烷基羰基氨基；
R3选自：
i) 3-氨基-环己基；
ii) 4-氨基-环己基；
iii) 吡咯烷-2-基甲基，其中吡咯烷-2-基任选地在碳原子上由1个氟取代基取代；和
或者，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪基；
Ra为氢。
17.式(I)化合物，及其药学上可接受的盐
式(I)
其选自：
一种化合物，其中R1为2-(N,N-二乙基氨基羰基)，Y为(E)-乙烯基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(N,N-二乙基氨基羰基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(4-甲氧基-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(3-甲氧基-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-苯基，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(4-氟-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-(3-氟-苯基)，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为2-[3-(N,N-二乙基氨基羰基)苯基]，Y为乙基，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为N,N-二乙基氨基羰基，Y为键，R2为苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为N,N-二乙基氨基羰基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为N,N-二乙基氨基羰基，Y为键，R2为2-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-氰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-氰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-氟-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-三氟甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为2,6-二氯-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为2-(N-甲基氨基)乙基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-甲氧基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为2,4-二氯-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-4-基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为5-氰基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S,4R)
一种化合物，其中R1为5-氟-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S,4R)
一种化合物，其中R1为5-甲基硫代-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S,4R)
一种化合物，其中R1为5-甲氧基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S,4R)
一种化合物，其中R1为5-甲基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为4-氟-吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S,4R)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-氨基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-氨基羰基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-羧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-羧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-(N,N-二乙基氨基羰基)苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为3-(N,N-二乙基氨基羰基)苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为萘-2-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为萘-1-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-4-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为呋喃-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为噻吩-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为嘧啶-5-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氟-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氰基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-3-基，Y为键，R2为4-羟基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基；
一种化合物，其中R1为苯基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3与Ra和它们两者连接的氮原子一起形成4-甲基-哌嗪-1-基；
一种化合物，其中R1为5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氟-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为嘧啶-5-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为5-氰基-吡啶-3-基，Y为键，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为乙基；(2S)
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为吡咯烷-2-基甲基，且Ra为H；(2S)
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-3-基，且Ra为H；外消旋；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为3-羟基-2(R)-氨基-丙基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-4-基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，且Ra为H；内型/外型异构体的混合物；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为氮杂环丁-3-基-甲基，且Ra为H；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为氮杂环丁-3-基-甲基，且Ra为氮杂环丁-3-基-甲基；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基，且Ra为H；内型/外型异构体的混合物；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为哌啶-3-基甲基，且Ra为H；外消旋；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为3-氨基-环己基，且Ra为H；4种异构体的混合物；
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为2-(N-甲基氨基)乙基，且Ra为H；和
一种化合物，其中R1为4-甲氧基-苯基，Y为O，R2为4-甲氧基-苯基，R3为2-(N-甲基氨基)乙基，且Ra为2-(N-甲基氨基)乙基。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
20.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述组合物是糖浆、酏剂或悬浮液。
21.一种用于治疗有此需要的受试者的中等至严重的疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物给药至所述受试者。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自如下的疾病或病症所致：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛选自炎性痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
24.一种用于治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐给药至需要这种治疗的哺乳动物的步骤。
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