EA012837B1 - Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp - Google Patents

Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp Download PDF

Info

Publication number
EA012837B1
EA012837B1 EA200700189A EA200700189A EA012837B1 EA 012837 B1 EA012837 B1 EA 012837B1 EA 200700189 A EA200700189 A EA 200700189A EA 200700189 A EA200700189 A EA 200700189A EA 012837 B1 EA012837 B1 EA 012837B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
compound
compounds
formula
alkyloxy
Prior art date
Application number
EA200700189A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700189A1 (ru
Inventor
Жером Эмиль Жорж Гийемон
Людо Эдмон Жозефин Кенни
Йозефус Каролус Мертенс
Якобус Альфонсус Йозефус Ван Дюн
Мария Викторина Франциска Сомерс
Вальтер Баудевейн Леопольд Ваутерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200700189A1 publication Critical patent/EA200700189A1/ru
Publication of EA012837B1 publication Critical patent/EA012837B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

В данном изобретении представлены соединения формулы (I), их применение в качестве ингибиторов PARP, а также фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения формулы (I), в которых R, R, R, L, X, Y и Z имеют описанные значения.

Description

Данное изобретение относится к ингибиторам РАКР и представляет соединения и композиции, содержащие раскрытые соединения. Далее данное изобретение представляет способы применения раскрытых ингибиторов РЛКР, например, в качестве лекарственного средства.
Предшествующий уровень техники
Ядерный фермент поли(АИР-рибоза)полимераза-1 (РАКР-1) представляет собой член семейства ферментов РАКР. Это увеличивающееся семейство ферментов состоит из таких РАКР, как, например, РАКР-1, РАКР-2, РАКР-3 и УаиИ-РАКР, и танкираз (ΤΑΝΚ), таких как, например, ΤΑΝΚ-1, ΤΑΝΚ-2 и ΤΑΝΚ-3. РАКР также обозначают как поли(аденозин 5'-дифосфорибоза)полимераза или РАКБ (поли(АИР-рибоза)синтетаза).
РАКР-1 является основным ядерным белком 116 кДа, состоящим из трех доменов: Ν-концевого ДНК-связывающего домена, содержащего два цинковых «пальца», аутомодификационного домена и С-концевого каталитического домена. Он присутствует практически во всех эукариотах. Фермент синтезирует поли(АИР-рибозу), разветвленный полимер, который может состоять из около 200 единиц АИР-рибозы. Белковые акцепторы поли(АИР-рибозы) непосредственно или опосредованно вовлечены в сохранение целостности ДНК. Они включают гистоны, топоизомеразы, ДНК и РНК полимеразы, ДНК лигазы и Са2+- и Мд2+-зависимые эндонуклеазы. РАКР белок экспрессируется в значительных количествах во многих тканях, наиболее заметно в иммунной системе, сердце, мозге и линиях зародышевых клеток. В нормальных физиологических условиях активность РАКР минимальна. Однако повреждение ДНК вызывает немедленную активацию РАКР практически в 500-кратном размере.
Танкиразы (ΤΑNΚ) идентифицированы как компоненты человеческого теломерного комплекса. Было предположено, что они также играют роль в транспорте везикул и могут служить в качестве каркаса для белков, вовлеченных в различные другие клеточные процессы. Теломеры, которые являются существенными для сохранения и стабильности хромосом, сохраняются теломеразой, специализированной обратной транскриптазой. ΤΑNΚ представляют собой (АИР-рибоза)трансферазы, которые имеют некоторые характеристики как сигнальных, так и цитоскелетных белков. Они содержат РАКР домен, который катализирует поли-АЭР-рибозилирование субстратных белков, стерильного альфа-мотива, общего с некоторыми сигнальными молекулами, и АИК-домен, который содержит 24 повтора анкирина, которые являются гомологами цитоскелетного белка анкирина. АИК-домен взаимодействует с теломерным белком, связывающим теломерный повтор фактором-1 (ΤΡΡ-1). Поэтому эти белки названы ΊΚΡΊвзаимодействующими, анкирин-родственными АИР-рибоза-полимеразами (ΤΑNΚ).
Одной из наиболее специфичных функций ΤΑNΚ является АИР-рибозилирование ККЕ-Т Функция человеческого теломера требует два теломер-специфических ДНК-связывающих белка, таГ-]. и ККЕ^. защищает концы хромосом и ΤКΕ-1 регулирует длину теломера. АИР-рибозилирование ингибирует способность ΤΡΡ-1 связываться с теломерной ДНК. Такое поли-АИР-рибозилирование ΤКΡ-] высвобождает ΤΡΡ-1 из теломеров, открывая теломерный комплекс и обеспечивая доступ к теломеразе. Поэтому ΤΑNΚ действует в качестве положительного регулятора длины теломера, позволяя удлинение теломеров посредством теломеразы.
Среди многих функций, приписываемых РАКР, и особенно РАКР-1, имеется его основная роль в способствовании репариции ДНК путем АИР-рибозилирования и, следовательно, координирования ряда белков репарации ДНК. В результате активации РАКР значительно уменьшаются уровни ΝΛΩ'. Продолжительная активация РАКР ведет к тяжелому истощению NΛ^+ в клетках, страдающих от значительного повреждения ДНК. Короткий период полураспада поли(АПР-рибозы) дает быструю интенсивность кругооборота. Как только поли(АИР-рибоза) сформируется, она быстро деградирует с помощью конститутивно активной поли(АИР-рибозы)гликогидролазы (РАКС), вместе с фосфодиэстеразой и (АИР-рибоза)протеинлиазой.
РАКР и РАКС образуют цикл, который превращает большое количество NΑ^+ в АИР-рибозу. Менее чем за час чрезмерное стимулирование РАКР может привести к падению NΑ^+ и АТФ менее чем до 20% от нормального уровня. Такой сценарий особенно пагубен при ишемии, когда потеря кислорода уже чрезмерно подрывает выход клеточной энергии. Дальнейшее образование свободных радикалов во время реперфузии считается основной причиной повреждения тканей. Некоторое падение АТФ, которое типично во многих органах во время ишемии и реперфузии, может быть связано с уменьшением NΑ^+ вследствие круговорота поли(АИР-рибозы). Таким образом, ожидается, что ингибирование РАКР и РАКС сохраняет уровень клеточной энергии, тем самым усиливая выживание ишемических тканей после инсульта.
Синтез поли(АИР-рибозы) также вовлечен в индуцированную экспрессию ряда генов, существенных для воспалительной реакции. Ингибиторы РАКР подавляют вырабатывание индуцибельной синтазы окиси азота (ίΝΘδ) в макрофагах, селектина Р-типа и молекулы-1 межклеточной адгезии (1САМ-1) в эндотелиальных клетках. Такая активность лежит в основе сильного противовоспалительного действия, вызываемого ингибиторами РАКР. Ингибирование РАКР способно снижать некроз путем предотвращения транслокации и инфильтрации нейтрофилов в поврежденных тканях.
РАКР активируется поврежденными фрагментами ДНК и, при активации, катализирует присоеди
- 1 012837 нение вплоть до 100 единиц АИР-рибозы к множеству ядерных белков, включая гистоны и сами РАКР. Во время основных клеточных стрессов значительная активация РЛКР может быстро привести к повреждению или смерти клеток из-за истощения запасов энергии. Так как четыре молекулы АТФ используются для каждой регенерированной молекулы ΝΑΌ+, ΝΆΌ+ истощается при значительной активации РАКР, при попытках повторно синтезировать ΝΑΌ+ АТФ также может истощиться.
Было описано, что активация РАКР играет ключевую роль как в ΝΜΌΑ-, так и ΝΟ-вызванной нейротоксичности. Это было продемонстрировано в корковых культурах и в гиппокампальных срезах, где предупреждение токсичности прямо соотносится с эффективностью ингибирования РАКР. Так была определена потенциальная роль ингибиторов РАКР в лечении нейродегенеративных заболеваний и травм головы, даже если точный механизм действия все еще не был выяснен.
Так же было продемонстрировано, что единичные инъекции ингибиторов РАКР снижают размер инфаркта, вызванного ишемией и реперфузией сердца или скелетных мышц у кроликов. В этих исследованиях единичная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг), либо за минуту до окклюзии, либо за минуту до реперфузии, вызывает подобное снижение размера инфаркта в сердце (32-42%), в то время как 1,5-дигидроксиизохинолин (1 мг/кг), другой ингибитор РАКР, снижает размер инфаркта в сравнимой степени (38-48%). Эти результаты позволяют сделать разумное предположение, что ингибиторы РАКР могут спасти ранее ишемическое сердце или поврежденную реперфузией ткань скелетных мышц.
Активация РАКР также может применяться в качестве меры повреждения после нейротоксичного инсульта в результате воздействия любого из следующих индукторов, таких как глутамат (через стимулирование рецептора НМИА), реакционноспособные промежуточные соединения кислорода, амилоидного β-белка, №метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) или его активный метаболит Ν-метилЧ-фенилпиридин (МРР+), которые участвуют в патологических состояниях, таких как удар, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Другие исследования были продолжены для анализа роли активации РАКР в мозжечковых нервных клетках-зернах ίη νίΐτο и в МРТР нейротоксичности. Избыточное воздействие на нервы глутамата, который служит преобладающим нейротрансмиттером центральной нервной системы и действует на рецепторы Ν-метил-И-аспартата (НМИА) и рецепторов других подтипов, наиболее часто возникает в результате удара или других нейродегенеративных процессов. Лишенные кислорода нейроны выделяют глутамат в больших количествах во время ишемического инсульта мозга, например во время удара или сердечного приступа. Такое избыточное выделение глутамата, в свою очередь, вызывает чрезмерное стимулирование (эксцитотоксичность) Ν-метил-И-аспартата (НМИА), АМРА, Каината и МОК рецепторов, которые открывают ионные каналы и вызывают неконтролируемый поток ионов (например, Са2+ и Να' в клетки и К+ из клеток), что приводит к чрезмерному стимулированию нейронов. Чрезмерно стимулированные нейроны выделяют больше глутамата, создавая контур обратной связи или эффект домино, который в конце концов вызывает повреждение или смерть клеток из-за образования протеаз, липаз и свободных радикалов. Избыточная активация рецепторов глутамата вовлечена в различные неврологические заболевания и состояния, включая эпилепсию, удар, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), болезнь Хантингтона, шизофрению, хроническую боль, ишемию и потерю нейронов вследствие гипоксии, гипогликемии, ишемии, травмы и повреждения нервов. Воздействие глутамата и стимулирование также рассматривается как основа для навязчивых расстройств, особенно зависимости от лекарственных средств. Доказательства включают открытия, сделанные для многих видов животных, а также для культур коры головного мозга, подвергнутых воздействию глутамата или ΝΜΌΑ о том, что антагонисты рецептора глутамата (т.е. соединения, которые блокируют связывание глутамата или активацию его рецептора) блокируют повреждение нервов вследствие инсульта сосудов. Попытки предотвратить токсичность ех ейо блокированием ΝΜΌΑ АМРА, каината и МОК рецепторов оказались трудными, так как каждый рецептор имеет множество мест, с которыми может связываться глутамат, и, следовательно, поиск эффективной смеси антагонистов или универсального антагониста, предотвращающего связывание глутамата со всеми рецепторами и позволяющего проверить эту теорию, затруднен. Более того, многие композиции, которые эффективны при блокировании рецепторов, также токсичны для животных. В настоящее время не существует известного эффективного лечения глутаматных аномальностей.
Стимулирование рецепторов ИМИА глутаматом, например, активирует фермент синтазу нейронной окиси азота (ηΝΟδ), что приводит к образованию окиси азота (ΝΟ), которая также медиирует нейротоксичность. НМИА нейротоксичность может быть предотвращена обработкой ингибиторами синтазы окиси азота (ΝΟδ) или через целевое генетическое разрушение ηΝΟδ ίη νίΐτο.
Другим применением ингибиторов РАКР является лечение повреждений периферийных нервов и результирующего патологического болевого синдрома, известного как невропатическая боль, такая как боль, вызываемая хроническим повреждением сокращений (СС1) общего седалищного нерва, и при котором происходит транссинаптическое изменение спинного роговидного отростка спинного мозга, характеризуемое возникновением гиперхроматоза цитоплазмы и нуклеоплазмы (так называемые «темные» нейроны).
Также существует доказательство того, что ингибиторы РАКР полезны для лечения воспалительного заболевания кишечника, такого как колит. Более конкретно, колит вызывают у крыс внутрипросвет
- 2 012837 ным введением гаптена тринитробензола сульфоновой кислоты в 50% этаноле. Обработанные крысы получают 3-аминобензамид, специфичный ингибитор активности РАКР.
Ингибирование активности РЛКР снижает воспалительную реакцию и восстанавливает морфологию и энергетический статус дистальной части толстой кишки.
Другие доказательства позволяют предположить, что ингибиторы РАКР пригодны для лечения артрита. Далее похоже, что ингибиторы РАКР пригодны для лечения диабетов. Было показано, что ингибиторы РАКР пригодны для лечения эндотоксического шока или септического шока.
Ингибиторы РАКР также применяют для продления ресурса и пролиферативной способности клеток, включая лечение заболеваний, таких как старение кожи, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, мышечная дистрофия, дегенеративные заболевания скелетных мышц, включая репликативное старение, возрастную дегенерацию мышц, иммунное старение, СПИД и другие иммунные возрастные заболевания; и для изменения экспрессии генов в стареющих клетках.
Также известно, что ингибиторы РАКР, такие как 3-аминобензамид, действуют на общую репарацию ДНК в ответ, например, на перекись водорода или ионизирующее излучение.
Основная роль РАКР в репарации оборванных цепей ДНК хорошо известна, особенно если вызывается непосредственно ионизирующим излучением или опосредованно после ферментной репарации повреждений ДНК, вызванных метилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы I и другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин и блеомицин. Множество исследований с применением «нокаутированных» мышей, моделей трансдоминантного ингибирования (сверхэкспрессии ДНКсвязывающего домена), антисмысловых ингибиторов и ингибиторов с низким молекулярным весом продемонстрировали роль РАКР в репарации и выживании клеток после повреждения ДНК. Ингибирование ферментативной активности, опосредованной РАКР, должно привести к усилению чувствительности опухолевых клеток к повреждающему ДНК лечению.
Было показано, что ингибиторы РАКР являются эффективными при радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток и являются эффективными в предотвращении восстановления опухолевых клеток после потенциально летального и сублетального повреждения ДНК после радиационной терапии, предположительно благодаря их способности предотвращать воссоединение разрывов цепей ДНК и влиять на некоторые сигнальные пути повреждения ДНК.
Ингибиторы РАКР применялись для лечения рака. Кроме того, в патенте США 5177075 описано несколько изохинолинов, применяемых для усиления летального воздействия ионизирующего излучения или химиотерапевтических агентов на опухолевые клетки. В ЕГГес! оГ 6-(5-Рйепап1йпбшопе), ап 1иЫЫ1ог оГ Ро1у(АЭР-пЬохе)Ро1утегахе, оп СиНигеб Титог Се11х, Опсо1. Кех., 6:9, 399-403 (1994) обсуждается ингибирование активности РАКР, снижение пролиферации опухолевых клеток и значительный синергетический эффект при совместной обработке опухолевых клеток с алкилирующим лекарственным средством.
Обзоры известного уровня техники представлены у Ь1 апб Ζΐιαιΐβ ш ГОгидх, 2001, 4 (7): 804-812, Ьу Ате е! а1. ш Вюаххаух, 2004, 26: 882-883 апб Ьу Идие^а е! а1., ш Ргодгехх ш Вюрйухю & Мо1еси1аг Вю1оду, 2005, 88: 143-172.
До сих пор существует необходимость в эффективных и мощных ингибиторах РАКР, более конкретно в ингибиторах РАКР-1, которые дают минимальные побочные эффекты. В данном изобретении представлены соединения, композиции и способы ингибирования активности РАКР для лечения рака и/или профилактики повреждения клеток, тканей и/или органов вследствие повреждения или смерти клеток, вызванных, например, некрозом или апоптозом. Соединения и композиции в соответствии с данным изобретением особенно полезны для усиления эффективности химиотерапии и радиотерапии, где первичным эффектом лечения является повреждение ДНК в целевых клетках.
Обзор известного уровня техники
В ОВ 1062357, опубликованном 22 марта 1967, описаны производные хиназолона, обладающие антигипертензивным действием.
В ΌΕ 2258561, опубликованном 20 июня 1973, описаны замещенные производные пиридинона с антигипертензивным действием.
В ЕР 13612, опубликованном 11 ноября 1983, описаны замещенные производные пиперидинилалкилхиназолина. Описанные соединения являются антагонистами серотонина.
В ЕР 669919, опубликованном 9 июня 1994, описаны диметилбензофураны и диметилбензопираны в качестве антагонистов 5-НТ3. Более конкретно, описаны соединения №№ 8, 4, 5, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17 и 14 настоящей заявки.
В И8 5374637, опубликованном 20 декабря 1994, описаны производные бензамида. Описанные соединения обладают свойствами, стимулирующими желудочно-кишечную моторику. В частности, описаны соединения №№ 8, 6 и 9 настоящей заявки.
В ЕР 885190, опубликованном 23 декабря 1998, описаны 1,4-дизамещенные производные пиперидина, обладающие гастрокинетическими свойствами. В частности, описано соединение №7 настоящей заявки.
В ЕР 1036073, опубликованном 17 июня 1999, описаны замещенные производные хиназолиндиона.
- 3 012837
Описанные соединения обладают фундальными расслабляющими свойствами.
В ЕР 1355888, опубликованном 20 июня 2002, описаны производные хиназолинона в качестве ингибиторов РАЯР.
Описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где пунктирные линии означают необязательные связи;
X является >Ν- или >СН-;
-Ν Υ- является -N-0(0)- или -Ν=ΟΚ4-, где Я4 является гидрокси;
Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С (О)-, -0(Ο)-ΝΗ-, -ΝΗ-,
-С (О) -С1-6алкандиила-, -С(О) -О-С1-6алкандиила- или -С1-6алкандиила-;
Я1 является водородом, галогеном, С1-6алкилокси или С1-6алкилом;
Я2 является водородом, гидрокси, С1-6алкилокси или аминокарбонилом;
если X замещен Я2, то Я2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать двухвалентный радикал формулы
-С (О) -ын-сн2-ык10где Я10 является фенилом;
Я3 является водородом или С1-6алкилокси;
Ζ является амино, циано или радикалом, выбранным из
где каждый из Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода, галогена, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси или
Я7 и Я8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
где каждый Я9 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила;
при условии, что если X является >Ν-, то Ζ отличен от радикала (Ь-2), и если X является >СН-, и Ь является -ί.'(Ο)-ΝΗ- или -С(О)-О-С1-6алкандиилом-, и Ζ является радикалом (Ь-2), и Я7 и Я8, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (с-1), (с-2) или (с-3), то Я5 отличен от хлора.
Соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и не указаны подробно в представленной выше формуле, включены в объем данного изобретения.
Ряд терминов, применяемых в представленных выше определениях и далее в описании, объяснены ниже. Эти термины иногда применяются как таковые или в составе сложных терминов.
В представленных выше определениях и далее в описании галоген относится к фтору, хлору, брому и иоду; С1-6алкил относится к прямым и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, таким как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил,
- 4 012837
1-метилэтил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил и подобные; С1_балкандиил относится к двухвалентным прямым и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, таким как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5пентандиил, 1,6-гександиил, и к их разветвленным изомерам, таким как 2-метилпентандиил, 3метилпентандиил, 2,2-диметилбутандиил, 2,3-диметилбутандиил и подобные.
Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает фармацевтически приемлемые кислотноили основно-аддитивные соли. Фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли в данном описании включают терапевтически активные нетоксичные кислотно- и нетоксичные основноаддитивные соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), которые имеют основные свойства, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли обработкой указанной основной формы соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
Соединения формулы (I), которые имеют кислотные свойства, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли обработкой кислотной формы подходящим органическим или неорганическим основанием. Подходящие основные соли могут включать, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобных, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такие как, например, аргинин, лизин и подобные.
Термины «кислотно- или основно-аддитивная соль» включают гидратные и сольватные аддитивные формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примеры таких солей включают, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин «стереохимически изомерные формы» соединений формулы (I) в данном описании определяет все возможные соединения, образованные теми же атомами, связанные теми же последовательностями связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которые могут образовывать соединения формулы (I). Если не указано иначе, химические обозначения соединений охватывают смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может иметь. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), в чистой форме и в смеси друг с другом, включены в объем данного изобретения.
Ν-оксиды соединений формулы (I) включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида, особенно те Ν-оксиды, в которых один или более атомов азота пиперидина или пиперазина Ν-окислены.
Применяемый в данном описании термин «соединения формулы (I)» включает также Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли и все стереоизомерные формы.
В СВ 1062357 описаны производные хиназолона, обладающие антигипертензивными свойствами. В ΌΕ 2258561 описаны замещенные производные пиридинона с антигипертензивным действием. В ЕР 13612 описаны замещенные производные пиперидинилалкилхиназолина, которые являются антагонистами серотонина. В ЕР 669919 описаны диметилбензофураны и диметилбензопираны в качестве антагонистов 5-НТ3. В И8 5374637 описаны производные бензамида, которые обладают свойствами, стимулирующими моторику желудочно-кишечного тракта. В ЕР 885190 описаны 1,4-дизамещенные производные пиперидина, обладающие гастрокинетическими свойствами. В ЕР 1036073 описаны замещенные производные хиназолиндиона, которые обладают фундальными расслабляющими свойствами.
Неожиданно было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют ингибирующее действие в отношении ΡΆΚΡ.
Первая группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), к которым применяется одно или более из следующих ограничений:
a) каждый X является >Ν-;
b) Ь является двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -Ο(Θ)-ΝΗ-, -ΝΗ-, -С(О)-С1-6алкандиила-, -С(О)-О-С1-6алкандиила- или С1-6алкандиила-;
c) В1 является водородом;
б) В2 является гидрокси, С1-6алкилокси или аминокарбонилом;
е) Ζ является амино, циано или радикалом, выбранным из (Ь-1), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8) или (Ь-9);
ί) каждый В5 и В6 независимо выбирают из водорода или амино.
Вторая группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), к которым применяется одно или более из следующих ограничений:
а) каждый X является >СН-;
- 5 012837
b) Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -ΝΗ-, -С(О)-С1_балкандиила- или С1-6алкандиила-;
c) Ζ является амино, циано или радикалом, выбранным из (Ь-1), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8) или (Ь-9);
б) каждый К5 независимо выбирают из водорода, фтора, иода, брома, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси;
е) каждый К6 независимо выбирают из водорода, хлора, иода, брома, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси.
Третья группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), к которым применяется одно или более из следующих ограничений:
a) Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)- или -Ο(Θ)-ΝΗ-;
b) К2 является водородом, гидрокси или С1-6алкилокси;
c) Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8) или (Ь-9);
б) каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из водорода, галогена, С1-6алкила или С1-6алкилокси или
е) К7 и К8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (с-1) или (с-4).
Четвертая группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), к которым применяется одно или более из следующих ограничений:
a) Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -Ο(Θ)-ΝΗ- или С(О)-О-С1-6алкандиила-;
b) К2 является водородом, гидрокси или С1-6алкилокси;
c) Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8) или (Ь-9);
б) каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из водорода, галогена, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси или
е) К7 и К8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (с-1), (с-2), (с-3) или (с-4).
Пятая группа представляющих интерес соединений включает те соединения формулы (I), к которым применяется одно или более из следующих ограничений:
a) Ь является прямой связью;
b) К1 является водородом, галогеном или С1-6алкилом;
c) К2 является водородом;
б) К3 является водородом;
е) Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-5) или (Ь-7);
1) каждый К5 независимо выбирают из водорода или галогена.
Группа предпочтительных соединений включает те соединения формулы (I), в которых Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -^Θ)-ΝΗ- или -С(О)-О-С1-6алкандиила-; К2 является водородом, гидрокси или С1-6алкилокси; Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8) или (Ь-9); каждый К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из водорода, галогена, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси или К7 и К8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы (с-1), (с-2), (с-3) или (с-4).
Группа более предпочтительных соединений включает те соединения формулы (I), в которых Ь является прямой связью; К1 является водородом, галогеном или С1-6алкилом; К2 является водородом; К3 является водородом; Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-5) или (Ь-7); и каждый К5 независимо выбирают из водорода или галогена.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения №№ 35, 36, 39, 1 и 43.
- 6 012837
Соединения формулы (I) могут быть получены общими методами, описанными в ЕР 1036073, ЕР 885190, И8 5374637, ЕР 669919 и ЕР 13612. Исходные материалы и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями и коммерчески доступны или могут быть получены обычными реакционными методиками, известными в данной области техники.
Некоторые способы получения более подробно представлены ниже. Другие способы получения конечных соединений формулы (I) описаны в примерах.
Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III), в котором является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например фтор, хлор, бром или иод, или сульфонилокси радикалом, таким как метилсульфонилокси, 4-метилфенилсульфонилокси и подобные. Реакция может проводиться в инертном к реакции растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, этанол, 2-метоксиэтанол, пропанол, бутанол и подобные; простой эфир, например 4,4-диоксан, 1,1'-оксибиспропан и подобные; или кетон, например 4-метил-2-пентанон, Ν,Ν-диметилформамид, нитробензол и подобные. Добавление подходящего основания, такого как, например, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочно-земельного металла, например триэтиламин или карбонат натрия, может применяться для связывания кислоты, которая высвобождается во время реакции. Небольшое количество подходящего иодида металла, например иодида натрия или калия, может быть добавлено для ускорения реакции. Перемешивание может улучшить скорость реакции. Реакция подходящим образом может проводиться при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником реакционной смеси и, при желании, реакция может проводиться при повышенном давлении.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга известными в данной области техники реакциями или трансформациями функциональных групп. Некоторые из подобных трансформаций уже описаны выше. Другие примеры включают гидролиз сложных эфиров карбоновой кислоты до соответствующей карбоновой кислоты или спирта; гидролиз амидов до соответствующих карбоновых кислот или аминов; гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппы на имидазоле или фениле могут быть заменены на водород известными в данной области техники реакциями диазотирования и последующей заменой диазогруппы на водород; спирты могут быть превращены в сложные эфиры и простые эфиры; первичные амины могут быть превращены во вторичные или третичные амины; двойные связи могут быть гидрированы до соответствующих одинарных связей; иодный радикал на фенильной группе может быть превращен в группу сложного эфира введением моноокиси углерода в присутст вии подходящего палладиевого катализатора.
Данное изобретение также относится к соединению формулы (I), такому как описано выше, для применения в медицине.
Соединения в соответствии с данным изобретением обладают ингибирующими свойствами в отношении РАКР, как можно видеть из экспериментальной части, представленной ниже.
Термин «РЛКР» в данном описании относится к белку, обладающему поли-АЭР-рибозилирующим действием. В пределах значения этого термина РАКР включают все белки, кодированные рагр геном, их мутанты и их альтернативные фрагменты белков. Кроме того, в данном описании термин «РАКР» включает аналоги РАКР, гомологи РАКР и аналоги РАКР других животных.
Термин «РАКР» включает, но не ограничен этим, РАКР-1. В значение данного термина также могут быть включены РАКР-2, РАКР-3, УаиИ-РАКР (РАКР-4), РАКР-7 (Т1РАКР), РАКР-8, РАКР-9 (Ва1), РАКР-10, РАКР-11, РАКР-12, РАКР-13, РАКР-14, РАКР-15, РАКР-16, ТАNΚ-1, ТАК1К-2 и ТАК1К-3.
Соединения, которые ингибируют как РАКР-1, так и танкиразу 2, могут обладать преимущественными свойствами в том, что они имеют улучшенное действие, ингибирующее рост в раковых клетках.
Данное изобретение также включает применение соединений при получении лекарственных средств для лечения любых описанных здесь заболеваний и расстройств у животных, где указанные соединения являются соединениями формулы (I) „2
- 7 012837 их Ν-оксидами, фармацевтически приемлемыми аддитивными солями и стереохимически изомерными формами, где пунктирные линии означают необязательные связи;
X является >Ν- или >СН-;
“ΝχΖ-ΖΥ является -Ν-Ο’(Ο)- или -Ν=Ο’Κ1-. где Я4 является гидрокси;
Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -Ο(Θ)-ΝΗ-, -ΝΗ-, -С(О)-С1-6алкандиила-, -С(О)-О-С1-6алкандиила- или -С1-6алкандиила-;
Я1 является водородом, галогеном, С1-6алкилокси или С1-6алкилом;
Я2 является водородом, гидрокси, С1-6алкилокси или аминокарбонилом;
если X замещен Я2, то Я2, взятый вместе с -Ь-Ζ, может образовывать двухвалентный радикал фор мулы
-С(О)-ЫН-СНз-ЫК10- (а-1) где Я10 является фенилом;
Я3 является водородом или С1-6алкилокси;
Ζ является амино, циано или радикалом, выбранным из
где каждый из Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода, галогена, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси или
Я7 и Я8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -СН3-СКЭ3-О- (с-1) ,
-(СН2)3-О- (с-2),
-О-(СН2)2-О- (с-3) или
-СН=СН-СН=СН- (с-4), где каждый Я9 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила.
Далее данное изобретение также относится к применению соединения, описанного выше, для производства лекарственного средства для лечения расстройства, медиированного РАЯР.
В частности, данное изобретение относится к применению соединения, описанного выше, для производства лекарственного средства для лечения расстройства, медиированного РАЯР.
Соединения, которые ингибируют как РАЯР-1, так и ΤΑΝΚ-2, могут обладать преимущественными свойствами в том, что они имеют повышенное рост-ингибирующее действие в раковых клетках.
В свете их РАЯР-связывающих свойств соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве ссылочных (контрольных) соединений или изотопных индикаторов, когда один из атомов молекулы может быть заменен, например, радиоактивным изотопом.
Для получения фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением эффективное количество определенного соединения в виде основно- или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может иметь множество форм в зависимости от формы композиции, желаемой для введения. Такие фармацевтические композиции имеют, желательно, единичную дозированную форму, подходящую предпочтительно для перорального, ректального, чрескожного или парентерального введения. Например, при получении композиций в пероральной дозированной форме может применяться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные для оральных жидких композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, лубриканты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и подобные
- 8 012837 для порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря простоте их введения, таблетки и капсулы являются наиболее преимущественной пероральной дозированной формой, и для них, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для придания растворимости. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в которых применяются подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит агент, улучшающий проникновение и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в небольших пропорциях, где добавки не должны оказывать значительное вредное влияние на кожу. Такие добавки могут способствовать нанесению на кожу и/или могут быть полезны для получения желаемых композиций. Такие композиции могут вводиться различными путями, например в виде чрескожного пластыря, точечно или в виде мази. Особенно преимущественно получать указанные фармацевтические композиции в виде единичных дозированных форм для облегчения введения и однородности дозирования. Единичные дозированные формы, указанные в описании и формуле изобретения, относятся к физически дискретным единицам, подходящим для введения в виде единичной дозы, где каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого действия в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных дозированных форм включают таблетки (включая рифленые и таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, брикеты, растворы для инъекций или суспензий, «полная чайная ложка», «полная столовая ложка» и подобные, и их делимые множества.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут лечить или предотвращать повреждение тканей в результате повреждения или смерти клеток вследствие некроза или апоптоза; могут улучшать повреждения нервных или сердечно-сосудистых тканей, включая повреждения вследствие очаговой ишемии, инфаркта миокарда и реперфузии; могут лечить различные заболевания и состояния, вызываемые или обостряемые активностью РАКР; могут продлевать или увеличивать ресурс или пролиферативную способность клеток; могут изменять экспрессию генов стареющих клеток; могут радиосенсибилизировать и/или химиосенсибилизировать клетки. В общем, ингибирование активности РЛКР бережет клетки от потери энергии, предотвращая, в случае нервных клеток, необратимую деполяризацию нейронов и таким образом обеспечивая нейропротективное действие.
По указанным выше причинам данное изобретение также относится к способу введения терапевтически эффективного количества указанных выше соединений в количестве, эффективном для ингибирования активности РАКР, для лечения или предупреждения повреждения тканей в результате повреждения или смерти клеток вследствие некроза или апоптоза, для воздействия на активность нейронов, не медиированную ΝΜΌΑ токсичностью, для воздействия на активность нейронов, медиированную ΝΜΌΑ токсичностью, для лечения повреждения нервной ткани вследствие ишемии и реперфузии, неврологических расстройств и нейродегенеративных заболеваний; для профилактики или лечения инсульта сосудов; для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний; для лечения других состояний и/или расстройств, таких как возрастная мышечная дегенерация, СПИД и другие иммунные возрастные заболевания, воспаление, подагра, артрит, атеросклероз, общая атрофия, рак, дегенеративные заболевания скелетных мышц, включая репликативное старение, диабет, травма головы, воспалительное заболевание кишечника (такое как колит и болезнь Крона), мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хроническая и/или острая боль (такая как невропатическая боль), почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок (такой как эндотоксический шок) и старение кожи, для продления ресурса и пролиферативной способности клеток; для изменения экспрессии генов в стареющих клетках; для химиосенсибилизации и/или радиосенсибилизации (гипоксических) опухолевых клеток. Данное изобретение также относится к лечению заболеваний и состояний у животных, которое включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества указанных выше соединений.
В частности, данное изобретение относится к способу лечения, профилактики или ингибирования неврологических расстройств у животных, который включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества указанных выше соединений. Неврологическое расстройство выбирают из группы, включающей периферийную невропатию, вызванную физическим повреждением или болезненным состоянием, травматическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, удар, связанный с повреждением мозга, очаговую ишемию, общую ишемию, реперфузию, демиелинизирующее заболевание и неврологическое расстройство, связанное с нейродегенерацией.
Данное изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для ингибирования активности РАКР, для лечения, предупреждения или ингибирования повреждения тканей в результате повреждения клеток вследствие некроза или апопотоза, для лечения, профилактики или ингибирования неврологического расстройства у животного.
Термин «профилактика нейродегенерации» включает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов, у которых нейродегенеративное заболевание только что диагностировано, или при
- 9 012837 риске развития нового дегенеративного заболевания, и для профилактики дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания.
Термин «лечение» в данном описании относится к любому лечению заболевания и/или состояния у животного, особенно человека, и включает: (1) профилактику заболевания и/или состояния от возникновения у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию и/или состоянию, но у которого оно еще не диагностировано; (п) ингибирование заболевания и/или состояния, например остановка его развития; (ш) облегчение заболевания и/или состояния, например вызов регрессии заболевания и/или состояния.
Термин «радиосенсибилизатор» в данном описании определяет молекулу, предпочтительно молекулу с низким молекулярным весом, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для способствования лечению заболеваний, которые лечат ионизирующим излучением. Заболевания, которые лечат ионизирующим излучением, включают неопластические заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Лечение ионизирующим излучением других заболеваний, не перечисленных выше, также включено в объем данного изобретения.
Термин «химиосенсибилизатор» в данном описании определяет молекулу, предпочтительно молекулу с низким молекулярным весом, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для способствования лечению заболеваний, которые лечат химиотерапевтическими агентами. Заболевания, которые лечат химиотерапией, включают неопластические заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки. Лечение химиотерапией других заболеваний, не перечисленных выше, также включено в объем данного изобретения.
Соединения, композиции и способы в соответствии с данным изобретением особенно полезны для лечения или профилактики повреждения тканей в результате смерти или повреждения клеток вследствие некроза или апоптоза.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть «противораковыми агентами», где данный термин также включает «агенты против роста опухолевых клеток» и «противоопухолевые агенты». Например, способы в соответствии с данным изобретением применяются для лечения рака и химиосенсибилизации и/или радиосенсибилизации опухолевых клеток при раковых заболеваниях, таких как АСТН-вырабатывающие опухоли, острая лимфоцитарная лейкемия, острая нелимфатическая лейкемия, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак груди, рак шейки матки, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелоцитарная лейкемия, рак ободочной и прямой кишки, лимфома Т-клеток кожи, эндометриальный рак, рак пищевода, саркома Эвинга, рак желчного пузыря, лейкоз ворсистых клеток, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почек, рак печени, рак легких (мелкоклеточный и немелкоклеточный), злокачественный брюшинный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжкинская лимфома, остеосаркома, рак яичников, рак яичника (эмбриона), рак простаты, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, карциномы плоских клеток, рак желудка, рак яичек, рак щитовидной железы, трофобластические неоплазмы, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вилма.
Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться как «радиосенсибилизатор» и/или «химиосенсибилизатор».
Известно, что радиосенсибилизаторы повышают чувствительность раковых клеток к токсическому действию ионизирующего излучения. Несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов предложены в литературе, включая радиосенсибилизаторы гипоксических клеток (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения диоксида бензотриазина), имитирующие кислород или, альтернативно, действующие как биовосстановительные агенты при гипоксии; радиосенсибилизаторы негипоксических клеток (например, галогенированные пиримидины), которые могут быть аналогами ДНК оснований и предпочтительно внедряться в ДНК раковых клеток и тем самым способствовать вызванному радиацией распаду молекул ДНК и/или оберегать нормальные механизмы репарации ДНК; и различные другие вероятные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов при лечении заболеваний.
Многие протоколы лечения рака в настоящее время включают радиосенсибилизаторы в сочетании с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активизированных рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают, но не ограничены ими, следующие: метронидазол, мизонидазол, дезметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8и 1069, 8К 4233, ЕО9, КВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИбК), 5-иоддезоксиуридин (ГОбК), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕибК), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) раковых заболеваний включает видимый свет в качестве излучающего активатора сенсибилизирующего агента. Примеры фотодинамических агентов радиосенсибилизаторов включают, но не ограничены ими, следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
- 10 012837
Радиосенсибилизаторы могут вводиться в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, которые способствуют внедрению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединения, которые контролируют поток терапевтических агентов, питательных веществ и/или кислорода в целевые клетки; химиотерапевтические агенты, которые действуют на опухоль с или без дополнительного облучения; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые могут применяться в комбинации с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничены ими, 5-фторурацил, лейковорин, 5'-амино-5'-дезокситимидин, кислород, карбоген, агенты трансфузии эритроцитов, перфторированные углероды (например, Р1ио8о1 10 ЭЛ). 2,3-ЭРС. В\У12С. блокаторы кальциевого канала, пентоксифиллин, антиангиогенезные соединения, гидралазин и ЬВ8О. Примеры химиотерапевтических агентов, которые могут применяться в комбинации с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничены ими, адриамицин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон (альфа, бета, гамма), интерлейкин 2, иринотекан, паклитаксел, топотекан и их терапевтически эффективные аналоги и производные.
Химиосенсибилизаторы могут вводиться в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, которые способствуют внедрению химиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединения, которые контролируют поток терапевтических агентов, питательных веществ и/или кислорода в целевые клетки; химиотерапевтические агенты, которые действуют на опухоль; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний. Примеры дополнительных терапевтических агентов, которые могут применяться в комбинации с химиосенсибилизаторами, включают, но не ограничены ими, метилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы I и другие химиотерапевтические агенты, такие как цисплатин и блеомицин.
Соединения формулы (I) также могут применяться для определения или идентификации РЛКР, более конкретно рецептора РЛКР-1. Для этой цели соединения формулы (I) могут быть мечеными. Такие индикаторы могут быть выбраны из группы, включающей радиоизотопы, спин-индикаторы, индикаторы антигена, ферментные индикаторы флуоресцентной группы или хемилюминесцентной группы.
Специалист в данной области техники легко определит эффективное количество из результатов тестирования, представленных ниже. В общем, считается, что эффективное количество составляет от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, в частности от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Может быть удобным вводить требуемую дозу два, три, четыре или более раз с соответствующими интервалами в течение суток. Такие субдозы могут быть в виде единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг, в частности от 0,1 мг до 200 мг активного ингредиента на единичную дозированную форму.
Экспериментальная часть
Далее «ДХМ» означает дихлорметан, «ДМФ» означает Ν,Ν-диметилформамид, «МеОН» означает метанол, «МИК» означает метилизобутилкетон, «МЭК» означает метилэтилкетон, «ТЭА» означает триэтиламин и «ТГФ» означает тетрагидрофуран.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
a) Получение промежуточного соединения 1
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола (0,11 моль), хлорацетонитрила (0,16 моль) и ТЭА (13 г) в толуоле (200 мл) и ацетонитриле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь промывают водой (250 мл). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в трихлорметане и очищают, пропуская через двуокись кремния на стеклянном фильтре (элюент: трихлорметан/МеОН 90/10). Наиболее чистую фракцию собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают и сушат с получением 26 г (99%) промежуточного соединения 1, температура плавления 136°С.
b) Получение промежуточного соединения 2
Смесь промежуточного соединения 1 (0,11 моль) в ΝΗ3,/ΜοΟΗ (600 мл) гидрируют при температуре 50°С с применением никеля Ренея (4 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывают, и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Кристаллы отфильтровывают и сушат с получением 21 г (77,5%) промежуточного соединения 2, температура плавления 121°С.
- 11 012837
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 3
Фосфорилхлорид (110,9 мл) по каплям добавляют при температуре 5°С к ДМФ (81,5 мл). Смесь перемешивают до полного растворения. Добавляют этиловый эфир 4-[(1-оксобутил)амино]бензойной кислоты (0,34 моль). Смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 15 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 42,35 г (47%) промежуточного соединения 3.
Ь) Получение промежуточного соединения 4
Смесь промежуточного соединения 3 (0,1606 моль) в метилате натрия, 30% раствора в МеОН (152,8 мл) и МеОН (400 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, затем охлаждают и выливают в ледяную воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и помещают в ДХМ. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 31,64 г (85%) промежуточного соединения 4.
с) Получение промежуточного соединения 5 н
Тетрагидроалюминат лития (0,1288 моль) порциями добавляют при температуре 0°С в потоке Ν2 к раствору промежуточного соединения 4 (0,1288 моль) в ТГФ (263 мл). Смесь перемешивают в течение 30 мин, выливают в ледяную воду и экстрагируют ДХМ. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 27,4 г (98%) промежуточного соединения 5.
б) Получение промежуточного соединения 6
Метансульфонилхлорид (0,104 моль) по каплям добавляют при температуре 0°С в потоке Ν2 к смеси промежуточного соединения 5 (0,069 моль) и ТЭА (0,207 моль) в ДХМ (120 мл). Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают досуха (без нагревания). Продукт применяют без дальнейшей очистки с получением 20,4 г промежуточного соединения 6.
Пример А3.
а) Получение промежуточного соединения 7
Этиловый эфир 4-(2-аминоэтил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,0586 моль) и 2-(метилтио)4(1Н)-хиназолинон (0,0588 моль) нагревают при температуре 180°С в течение 2 ч при перемешивании, обрабатывая жавелевой водой, и затем помещают в ДХМ и МеОН. Растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15-35 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ΝΗ.-ιΟΗ 94/6/0,5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Маслянистый остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением промежуточного соединения 7, температура плавления 138°С.
Ь) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 7 (0,0223 моль) и гидроксида калия (0,223 моль) в 2-пропаноле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 дней. Растворитель выпаривают досуха. Остаток помещают в МеОН при перемешивании при температуре 60°С. Соль отфильтровывают. Растворитель выпаривают с получением 6,5 г промежуточного соединения 8.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1. Получение соединения 1
Промежуточное соединение 2 (0,000815 моль) и 6-хлор-2-(метилтио)-4(1Н)-хиназолинон (0,00097 моль) нагревают при температуре 160°С в течение 1 ч, затем помещают в воду и карбонат калия 10% и экстрагируют ДХМ/МеОН 90/10. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и рас
- 12 012837 творитель выпаривают. Остаток (0,3 г) очищают хроматографией на колонке с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ДХМ/МеОН/ЯН4ОН 92/8/0,5). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из МЭК и ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,2 г (58%) соединения 1, температура плавления 186°С.
Пример В2. Получение соединения 2
Смесь 1-(3-аминопропил)-4-(4-хлорфенил)-4-пиперидинола (0,015 моль) и 2-хлор-4(1Н)-хиназолинона (0,018 моль) в диметилацетамиде (5 мл) перемешивают при температуре 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, растворяют в ДХМ и промывают водным аммиаком. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: ДХМ/(МеОН/ИН3) 92/8). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывают и сушат (вакуум; 70°С), с получением 3,72 г (60%) соединения 2, температура плавления 178,4°С.
Пример В3. Получение соединения 3
Смесь промежуточного соединения 6 (0,0124 моль), промежуточного соединения 8 (0,0137 моль) и карбоната калия (0,0373 моль) в ДМФ (80 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 1 ч, выливают в ледяную воду и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают водой и помещают в 2-пропанон. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1,5 г (26%) соединения 3, температура плавления 118°С.
В табл. Е-1 перечислены соединения, полученные по методике одного из указанных выше примеров.
- 13 012837
С0*,О'лЛ0 н х
Соед.Ма 30; Пр. [В1];т.пл.23О°С .СДЬОд (1:2). НзО (1:1);Соед.№31; Пр, [В1];т.пл.142°С
,ττΛςο сф. 1
.НзО (1:1);Соед.№ 32; Пр. [В1]; т.пл. 154°С ЛгО (1:5); Соед.№33; Пр. [В1]; т.пл. 190°С
с.-Хс
,С2Н2О4 (1:2) ,Н2О (1:2) Соед Ые 34; Пр. [В1];т.пл.156°С Соед.Ые 35; Пр. [В1]:т.пл. >26ОС
х- Ύ^· хХ'Х
. С2Н2О4 (1:2) .Н2О (1:1);Соед.№ 36; Пр. [ВЦ;т.пл.134°С · . С2Нг04(1:1);Соед.№37; Пр.[В1]; т.пл. 1486С
Ч/чХ О ΟφΧ Ύτ
. НгО (1:1); Соед.№38; Пр. [В1];т.пл. 205°С Соед.Ые 39;Пр. [В1];т.пл.172’С
ΧΧ-^ΝΗ А--НН
Соед.№ 40; Пр. [ВЦ Соед.Ые 41; Пр.[В1];т.пл.242.2°С
ХГ'Х
Соед.Ые 42; Пр. [В1] Соед.Ые 43; Пр. [В1];т.пл.254“С
- 14 012837
Соед.№ 44; Пр. [В1];т.пл.172°С .НгО (2:1);Соед.№45; Пр. [В2]; т.пл. 192.б°С
ЛС1 (1:2);Соед.№ 46; Пр. (ВЦ; т.пл. 253.8°С
и н Лг*
(В-С13);Соед.№18; Пр.[В2];т.пл. 145.8°С Соед.№ 4; ЕР 669919
ОН С1 Ιίί1
Соед.№ 5;ЕР669919 (С18);Соед № 6; из 5374637
о Ь-у—
Соед.№ 7; ЕР 885190 Соед.№ 8; ЕР 669919, ГК 5374637
Соед.№ 9, иЗ 5374637 Соед.№ 10, ЕР 669919
аУ— он а
Соед.Ы» 11, ЕР 669919 Соед.№ 12, ИР 669919
Соед.№ 13, ЕР 669919 Соед.№ 14, ЕР 669919
Соед,№ 15, ЕР 669919 Соед.№ 16, ЕР 669919
Соед.№ 17. ЕР 669919
Фармакологический пример.
Ιη νίίτο анализ сцинтилляционной близости (БРА) на ингибирующее действие РАКР-1.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют в ίη νίίτο анализе, основанном на технологии БРА (собственность Атегзйат Рйагтас1а Вю1есй). В принципе исследование основано на признанной технологии БРА для определения поли(АОР-рибозил)ирования биотинилированных белковмишеней, т.е. гистонов. Такое рибозилирование вызывается применением активированного никированной ДНК фермента РАКР-1 и [3Н]-никотинамида аденина динуклеотида ([3Н]-ЫАП+) в качестве донора АОР-рибозила.
В качестве индуктора активности фермента РАКР-1 получают никированную ДНК. Для этого 25 мг ДНК (поставщик: Бфта) растворяют в 25 мл буфера для ДНКазы (10 мМ Тгщ-НС1, рН 7,4; 0,5 мг/мл альбумина бычьей сыворотки (АБС); 5 мМ МдС12-6Н2О и 1 мМ КС1) к которому добавляют 50 мкл раствора ДНКазы (1 мг/мл в 0,15М ЫаС1). После инкубирования в течение 90 мин при температуре 37°С реакцию останавливают добавлением 1,45 г №101. с последующим дополнительным инкубированием при температуре 58 °С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают на льду и диализуют при температуре 4°С в течение, соответственно, 1,5 и 2 ч с 1,5 л 0,2М КС1 и дважды с 1,5 л 0,01М КС1 в течение 1,5 и 2 ч соответственно. Смесь аликвотируют и хранят при температуре -20°С. Гистоны (1 мг/мл, тип ΙΙ-А, поставщик: Бфта) биотинилируют с применением набора для биотинилирования от Атегзйат, и хранят алик
- 15 012837 воты при температуре -20°С. Маточный раствор 100 мг/мл 8РА шариков поли(винилтолуола) (РУТ) (поставщик: Атегкйат) получают в ФРФБ. Маточный раствор |3Ή|-ΝΛΟ' получают добавлением 120 мкл |3Ή|-ΝΛΟ' (0,1 мКи/мл, поставщик: ΝΕΝ) к 6 мл инкубационного буфера (50 мМ Тгщ/НС1, рН 8,0; 0,2 мМ ОТТ; 4 мМ МдС12). Раствор 4 мМ NА^+ (поставщик: КосНе) получают в инкубационном буфере (из 100 мМ маточного раствора в воде, хранящегося при температуре -20°С). Фермент РАКР-1 получают по методикам известного уровня техники, например клонированием и экспрессией белка, начиная с кДНК печени человека. Информацию, относящуюся к применению белковой последовательности фермента РАКР-1, включая литературные ссылки, можно найти в базе данных 8\\%5-Рго1 под номером первичного доступа Р09874. Биотинилированные гистоны и шарики РУТ-8РА смешивают и предварительно инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Фермент РАКР-1 (концентрация зависит от партии) смешивают с никированной ДНК, и смесь предварительно инкубируют в течение 30 мин при температуре 4°С. Равные части полученного раствора гистонов/РУТ-8РА шариков и раствора фермента РАКР1/ДНК смешивают, и 75 мкл этой смеси вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл [3Н]^АЭ+ добавляют в каждую ячейку в 96-ячеечный титровальный микропланшет. Конечные концентрации в инкубационной смеси составляют 2 мкг/мл для биотинилированных гистонов, 2 мг/мл для РУТ-8РА шариков, 2 мкг/мл для никированной ДНК и от 5 до 10 мкг/мл для фермента РАКР-1. После инкубирования смеси в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 100 мкл 4 мМ NА^+ в инкубационном буфере (конечная концентрация 2 мМ) и планшеты смешивают.
Шарики оставляют осаждаться в течение по крайней мере 15 мин, и планшеты переносят в ТорСоийМХТ™ (Раскагб) для сцинтилляционного считывания, значения выражают как импульсы в минуту (имп./мин). Для каждого эксперимента параллельно запускают контроль (содержащий фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), пустую инкубационную смесь (содержащую ДМСО, но не содержащую фермент РАКР-1 или соединение) и образцы (содержащие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяют и в конечном счете далее разводят в ДМСО. В первом случае соединения тестируют в концентрации 10-5 М. Когда соединения показывают активность при 10-5 М, получают кривую доза-реакция, в которой соединения тестируют при концентрациях от 10-5 М и 10-8 М. В каждом тесте пустое значение вычитают из значений контроля и образца. Контрольный образец представляет максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого образца количество имп./мин выражают как процент от среднего значения имп./мин для контроля. В подходящий момент значения ГС50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения активности фермента РАКР-1 до 50% от контрольного) рассчитывают с применением линейной интерполяции между экспериментальными значениями непосредственно выше и ниже 50% уровня. Действие тестируемых соединений выражают как рКТ, (отрицательный логарифм значения Κ50). В качестве ссылочного (контрольного) соединения применяют 4-амино-1,8-нафталимид для подтверждения анализа 8РА. Тестируемые соединение демонстрируют ингибирующее действие при исходной тестируемой концентрации 10-5 М (см. табл. 2).
Ση νίίΓΟ фильтрационный анализ на ингибирующее действие РАКР-1.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют с применением ίη νίΐΓΟ фильтрационного анализа для оценки активности РАКР-1 (инициированного в присутствии никированной ДНК) через поли(АЭР-рибозил)ирующее действие его гистона с применением [32Р]^АЭ в качестве донора АОР-рибозила. Радиоактивные рибозилированные гистоны осаждают трихлоруксусной кислотой (ТХК) в 96-ячеечных фильтровальных планшетах, и введенный [32Р] измеряют на сцинтилляционном счетчике.
Получают смесь гистонов (маточный раствор: 5 мг/мл в Н2О), NА^+ (маточный раствор: 100 мМ в Н2О) и [32Р]^АЭ+ в инкубационном буфере (50 мМ Тгщ/НС1, рН 8; 0,2 мМ ОТТ; 4 мМ МдС12). Также получают смесь фермента РАКР-1 (5-10 мкг/мл) и никированной ДНК. Никированную ДНК получают как описано в ίη νίΐτο 8РА для ингибирующего действия РАКР-1. Семьдесят пять мкл смеси фермента РАКР-1/ДНК вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл смеси гистоны^АО+/[32Р]^АЭ+ добавляют в каждую ячейку 96-ячеечного фильтровального планшета (0,45 мкм, поставщик: Мййроге). Конечные концентрации в инкубационной смеси составляют 0,2 мкг/мл для гистонов, 0,1 мМ для NА^+, 200 мкМ (0,5 мкС) для [32Р]^АП+ и 2 мкг/мл для никированной ДНК. Планшеты инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре, и реакцию останавливают добавлением 10 мкл ледяной 100% ТХК с последующим добавлением 10 мкл ледяного раствора АБС (1% в Н2О). Белковую фракцию осаждают в течение 10 мин при температуре 4°С, и планшеты фильтруют в вакууме. Планшеты последовательно промывают, каждую ячейку, 1 мл 10% ледяной ТХК, 1 мл 5% ледяной ТХК и 1 мл 5% ТХК при комнатной температуре. Наконец, в каждую ячейку добавляют 100 мкл сцинтилляционного раствора (Мюгоксш! 40, Раскагб), и планшеты переносят в ТорСоипШХТ™ (поставщик: Раскагб) для сцинтилляционного считывания, и значения выражают как импульсы в минуту (имп./мин). Для каждого эксперимента параллельно запускают контроль (содержащий фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), пустую инкубационную смесь (содержащую ДМСО, но не содержащую фермент РАКР-1 или соединение) и образцы (содержащие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяют и в конечном счете далее разводят в ДМСО. В первом случае соединения тестируют в концентрации 10-5 М. Когда соединения показывают активность при 10-5 М, получают кривую доза-реакция, в которой
- 16 012837 соединения тестируют при концентрациях от 10-5 М и 10-8 М. В каждом тесте пустое значение вычитают из значений контроля и образца. Контрольный образец представляет максимальную активность фермента РАЯР-1. Для каждого образца количество имп./мин выражают как процент от среднего значения имп./мин для контроля. В подходящий момент значения 1С50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения активности фермента РАЯР-1 до 50% от контрольного) рассчитывают с применением линейной интерполяции между экспериментальными значениями непосредственно выше и ниже 50% уровня. Действие тестируемых соединений выражают как р1С50 (отрицательный логарифм значения 1С50). В качестве ссылочного соединения применяют 4-амино-1,8-нафталимид для подтверждения фильтрационного анализа. Тестируемые соединение демонстрируют ингибирующее действие при исходной тестируемой концентрации 10-5 М (см. табл. 2).
Ιη νίίτο анализ сцинтилляционной близости (БРА) на ингибирующее действие ΤΑΝΚ-2.
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют в ίη νίίτο анализе, основанном на технологии БРА с применением планшетов Νί Р1а8Й (96 или 384 ячейки). В принципе исследование основано на признанной технологии БРА для определения авто-поли(АОР-рибозил)ирования белка ΤΑNΚ-2 с применением [3Н]-никотинамидадениндинуклеотида (|3Н|-НАЭ') в качестве донора АЭРрибозила.
Маточный раствор |3Н|-НАО'/НАЭ получают добавлением 64,6 мкл |3Н|-НАЭ' (0,1 мКи/мл, поставщик: Реткш Е1тег) и 46,7 мл маточного-НАЭ (10,7 мМ, хранится при температуре -20°С, поставщик: Яосйе) к 1888,7 мкл буфера для исследований (60 мМ Ττίδ/ΗΟΊ. рН 7,4; 0,9 мМ ΌΤΤ; 6 мМ МдС12). Фермент ТАНК-2 получают, как описано в ЕР1238063. 60 мкл буфера для исследований вместе с 1 мкл соединения в ДМСО, 20 мкл [3Н] -НАЭ'/НАЭ и 20 мкл фермента ΤАНК-2 (конечная концентрация 6 мкг/мл) добавляют в каждую ячейку в 96-ячеечный флэш-планшет с покрытием Νί (Реткт Е1тег). После инкубирования смеси в течение 120 мин при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением 60 мкл останавливающего раствора (42,6 мг ХАЭ в 6 мл Н2О). Планшеты накрывают герметиком для планшетов и помещают в ΤορΟοιιηΐΝΧΤ™ (Раскатф для сцинтилляционного считывания. Значения выражают как импульсы в минуту (имп./мин). Для каждого эксперимента параллельно запускают контроль (содержащий фермент ΤΑNК-2 и ДМСО без соединения), пустую инкубационную смесь (содержащую ДМСО, но не содержащую фермент ΤΑNК-2 или соединение) и образцы (содержащие фермент ΤΑNК-2 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяют и в конечном счете далее разводят в ДМСО. В первом случае соединения тестируют в концентрации 10-5 М. Когда соединения показывают активность при 10-5 М, получают кривую доза-реакция, в которой соединения тестируют при концентрациях от 10-5 М и 10-8 М. В каждом тесте пустое значение вычитают из значений контроля и образца. Контрольный образец представляет максимальную активность фермента ΤΑNК-2. Для каждого образца количество имп./мин выражают как процент от среднего значения имп./мин для контроля. В подходящий момент значения 1С50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения активности фермента ΤΑNК-2 до 50% от контрольного) рассчитывают с применением линейной интерполяции между экспериментальными значениями непосредственно выше и ниже 50% уровня. Действие тестируемых соединений выражают как р1С50 (отрицательный логарифм значения 1С50). В качестве ссылочного соединения применяют 3-аминобензамид и 4-амино-1,8-нафталимид для подтверждения анализа БРА. Данный анализ представлен для 96-ячеечных планшетов. В анализе с применением 384-ячеечных планшетов применяются те же самые конечные концентрации и объемы адаптируют. Результаты с применением 96-ячеечного планшета, при их наличии, представлены в табл. 2, в противном случае показаны результаты анализа в 384-ячеечном планшете.
Таблица 2
Соединение № Ιη νίΐΓΟ фильтрационный анализ РАЕР-1 р1С5о
1
2 6,012
3
4 5,438
5 5,579
6 5,563
7 5,464
8 5,676
11
Ιη νίΐΓΟ ΞΡΑ анализ РАКР-1 р!Сйо Ιη νίΐΓΟ ЗРА анализ ΤΑΝΚ-2 р1С;о
8,11 <5
6,876 <5
6,272 5,753
6,144 <5
6,195 <5
6,412 <5
6,228 6,127
6,272 <5
<5
- 17 012837
12
13
16
17
18 5,345
19 6,204
20 5,276
21 6,284
22 6,331
23 5,595
24 5,305
25 5,635
26 5,789
27 6,373
28 5,55
29 5,333
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40 5,649
41 6,263
42 5,048
43
44
45 5,516
46 5,729
<5
<5
<5
<5
6,072 <5
7,498 <5
6,171 <5
7,593 <5
7,334 5,073
6,163 <5
6,105 <5
6,721 <5
6,372 <5
7,353 5,099
5,827 <5
6,105 <5
7,491 6,1
7,405 <5
7,345
7,458 6,028
7,664
7,971
7,965 <5
7,816 <5
6,373 6,27
8,003 <5
6,492 <5
7,352 <5
6,075 <5
7, 908 <5
7,533 <5
6,647 <5
6,637 <5
Соединения далее могут быть оценены с применением анализа химио- и/или радиосенсибилизации, анализа измерения ингибирования эндогенной активности РАЯР-1 в колониях раковых клеток и, в конечном счете, в ίη νίνο радиосенсибилизационном тестировании.

Claims (14)

1. Соединение формулы (I) его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные фор мы, где пунктирные линии означают необязательные связи;
X является >Ν- или >СН-;
—Η Υ- является -Ы-С(О)- или -Ы=СЯ4-, где Я4 является гидрокси;
Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -С(О)-ИН-, -ΝΗ-, -С(О)-О-С1-6алкандиила- или -С1-6алкандиила-;
Я1 является водородом, галогеном, С1-6алкилокси или С1-6алкилом;
Я2 является водородом, гидрокси или С1-6алкилокси;
Я3 является водородом или С1-6алкилокси;
- 18 012837
Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-9) Ф-10) (Ь-П) где каждый из Я5, Я6, Я7 и Я8 независимо выбирают из водорода, галогена, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси или
Я7 и Я8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-СНг-СК92-О- (с-1), - (СН2) з-О- (с-2), -О-(СН2)2-О- (с-3) или -сн=сн-сн=сн- (с-4),
где каждый Я9 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила;
при условии, что если X является >Ν-, то Ζ отличен от радикала (Ь-2), и если X является >СН-, и Ь является -Ο(Ό)-ΝΗ- или -С(О)-О-С1-6алкандиилом-, и Ζ является радикалом (Ь-2), и Я7 и Я8, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (с-1), (с-2) или (с-3), то Я5 отличен от хлора.
2. Соединение по п.1, в котором
Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, ^^^ΝΗ- или -С(О)-О-С1-6алкандиила-;
Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-2), (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8) или (Ь-9).
3. Соединение по п.1 или 2, в котором
Ь является прямой связью;
Я1 является водородом, галогеном или С1-6алкилом;
Я2 является водородом;
Я3 является водородом;
Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-5) или (Ь-7); и каждый Я5 независимо выбирают из водорода или галогена.
4. Соединение по пп.1, 2 или 3, в котором соединение выбирают из соединений № 35, 36, 39, 1 и 43
- 19 012837
5. Соединение по п.1, в котором Ζ является радикалом, выбранным из (Ь-3), (Ь-4), (Ь-5), (Ь-6), (Ь-7), (Ь-8), (Ь-9), (Ь-10) или (Ь-11).
6. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, где фармацевтически приемлемые носители и соединение по любому из пп.1-5 тщательно смешивают.
9. Применение соединения для производства лекарственного средства для лечения заболевания, медиированного ΤΑΝΚ и РАКР, в котором указанным соединением является соединение формулы (I) его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные фор мы, где пунктирные линии означают необязательные связи;
X является >Ν- или >СН-;
—Ν Υ— является -N-0(0)- или -Ν=ΟΚ4-, где К4 является гидрокси;
Ь является прямой связью или двухвалентным радикалом, выбранным из -С(О)-, -Ο(Θ)-ΝΗ-, -ΝΗ-, -С(О)-О-С1-6алкандиила- или -С1-6алкандиила-;
К1 является водородом, галогеном, С1-6алкилокси или С1-6алкилом;
К2 является водородом, гидрокси или С1-6алкилокси;
К3 является водородом или С1-6алкилокси;
Ζ является радикалом, выбранным из в* (Ь-9) Ф-10} (Ь-И) где каждый из К5, К6, К7 и К8 независимо выбирают из водорода, галогена, амино, С1-6алкила или С1-6алкилокси или
К7 и К8, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-сн2-срЛ-о- (с-1), -(СН2)з-О- (с-2), -0-(СН2)2-О- (с-3) или -сн=сн-сн=сн- (с-4),
где каждый К9 независимо выбирают из водорода или С1-6алкила.
10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного средства для ингибирования роста раковых клеток.
11. Применение по п.9 или 10, где лечение включает химиосенсибилизацию.
12. Применение по п.9 или 10, где лечение включает радиосенсибилизацию.
13. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 с химиотерапевтическим агентом.
14. Способ получения соединения по п.1, отличающийся взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III), в котором является подходящей уходящей группой, с получением соединения формулы (Ка), где Ь1 является -С1-6алкандиил-ХН- и обе пунктирные линии могут быть связями, в инертном к реакции растворителе с добавлением соответст вующего основания
EA200700189A 2004-06-30 2005-06-28 Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp EA012837B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04076887 2004-06-30
PCT/EP2005/053029 WO2006003146A1 (en) 2004-06-30 2005-06-28 Quinazolinone derivatives as parp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700189A1 EA200700189A1 (ru) 2007-06-29
EA012837B1 true EA012837B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=34928320

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700188A EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
EA200700189A EA012837B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700188A EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp

Country Status (24)

Country Link
US (5) US8623872B2 (ru)
EP (2) EP1771422B1 (ru)
JP (2) JP4969443B2 (ru)
KR (2) KR101184036B1 (ru)
CN (2) CN1976906B (ru)
AR (2) AR051920A1 (ru)
AT (2) ATE498613T1 (ru)
AU (2) AU2005259192C1 (ru)
BR (2) BRPI0512797A (ru)
CA (2) CA2568835C (ru)
DE (1) DE602005026391D1 (ru)
EA (2) EA012416B1 (ru)
ES (2) ES2380702T3 (ru)
HK (2) HK1105631A1 (ru)
IL (2) IL180382A (ru)
MX (2) MXPA06014933A (ru)
MY (2) MY140572A (ru)
NO (2) NO339883B1 (ru)
NZ (2) NZ551680A (ru)
SG (2) SG154435A1 (ru)
TW (2) TWI361689B (ru)
UA (2) UA86237C2 (ru)
WO (2) WO2006003150A1 (ru)
ZA (2) ZA200610775B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005054209A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-­ribose) polymerase inhibitors
US7855207B2 (en) 2003-11-20 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica, Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adpribose) polymerase inhibitors
EP1771175B1 (en) 2004-06-30 2015-12-23 Janssen Pharmaceutica NV Phthalazine derivatives as parp inhibitors
JP4969443B2 (ja) 2004-06-30 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
WO2006047022A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Virginia Commonwealth University Nuclear sulfated oxysterol, potent regulator of cholesterol homeostasis, for therapy of hypercholesterolemia, hyperlipidemia, and atherosclerosis
JP5177429B2 (ja) 2005-07-18 2013-04-03 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド 癌の治療
WO2008030883A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
WO2008030891A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
RS58936B1 (sr) * 2007-01-10 2019-08-30 Msd Italia Srl Indazoli supstituisani amidom kao inhibitori poli(adp-riboza)polimeraze (parp)
ATE542799T1 (de) 2007-03-08 2012-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinonderivate als parp und tank-inhibitoren
PL2215075T3 (pl) 2007-10-26 2014-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne chinolinonu jako inhibitory PARP
NZ586125A (en) 2007-11-12 2012-12-21 Bipar Sciences Inc Treatment of breast cancer with a parp inhibitor alone or in combination with anti-tumor agents
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
MX2010010406A (es) 2008-03-27 2010-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidrofenantridinonas y tetrahidrociclopentaquinolinonas como inhibidores de la polimerizacion de poli(adp-ribosa)polimerasa-1 y tubulina.
WO2010081778A1 (en) 2009-01-17 2010-07-22 Universität Zürich Blockers of parp for the prevention and treatment of helicobacter pylori induced gastric cancer
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
JP2014520860A (ja) 2011-07-13 2014-08-25 ノバルティス アーゲー タンキラーゼ阻害剤として使用するための４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ｛４，３−ｄ｝ピルミニジニル化合物
MX2014000536A (es) 2011-07-13 2014-12-05 Novartis Ag Compuestos de 4-piperidinilo para usarse como inhibidores de tanquirasa.
WO2013012723A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-24 Novartis Ag Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
CN115778934A (zh) 2012-01-20 2023-03-14 德玛公司 经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途
HUE029717T2 (en) * 2012-02-09 2017-03-28 Merck Patent Gmbh Tetrahydroquinazoline derivatives such as TANK (Tankirase) and PARP inhibitors
EP2870140B8 (en) 2012-07-09 2016-09-28 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as parp inhibitors
WO2014062655A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv HETEROARYL LINKED QUINOLINYL MODULATORS OF RORyt
PL2909192T3 (pl) 2012-10-16 2017-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Połączone metylenem modulatory chinolinylowe ROR-GAMMA-T
MX2015004784A (es) 2012-10-16 2015-08-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de quinolinilo unidos a fenilo de receptor nuclear de acido retinoico-gamma-t.
US11491154B2 (en) 2013-04-08 2022-11-08 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
US9974774B2 (en) 2013-07-26 2018-05-22 Race Oncology Ltd. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
SI3027598T1 (sl) * 2013-07-31 2017-08-31 Merck Patent Gmbh Oksakinazolinil-butanamidni derivati
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
AU2014334619A1 (en) 2013-10-15 2016-04-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORyt
WO2015057626A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Janssen Pharmaceutica Nv QUINOLINYL MODULATORS OF RORyT
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
TWI816417B (zh) 2013-12-24 2023-09-21 維吉尼亞聯邦大學 氧化膽固醇硫酸鹽（ｏｃｓ）之用途
CN106659765B (zh) 2014-04-04 2021-08-13 德玛医药 二脱水半乳糖醇及其类似物或衍生物用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌的用途
MA41168A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Nouveaux composés antibactériens
US11261466B2 (en) 2015-03-02 2022-03-01 Sinai Health System Homologous recombination factors
DK3325623T6 (da) 2015-07-23 2021-03-15 Inst Curie Anvendelse af en kombination af dbait-molekyle og parp-inhibitorer til behandling af kræft
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
CN108713021A (zh) 2015-12-30 2018-10-26 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司 Pt(IV)前药
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
KR20230152787A (ko) 2016-08-02 2023-11-03 버지니아 커먼웰스 유니버시티 5-콜레스텐-3, 25-디올, 3-술페이트 (25hc3s) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 시클릭 올리고당을 포함하는 조성물
CA3041843A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
KR102606799B1 (ko) * 2016-12-30 2023-11-28 미토브리지, 인크. 폴리-adp 리보스 폴리머라제 (parp) 억제제
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
WO2018197461A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
KR20200130856A (ko) 2018-03-13 2020-11-20 옹쎄오 암 치료에서 획득한 내성에 대한 디베이트 분자
MA52486B1 (fr) * 2018-04-30 2023-04-28 Ribon Therapeutics Inc Pyridazinones utilisés en tant qu'inhibiteurs de parp7
CN109251198B (zh) * 2018-09-25 2019-08-23 郝维强 一种用于麻醉的药物及其制备方法和用途
TW202039002A (zh) * 2018-12-07 2020-11-01 斯坦福大學托管董事會 缺氧標靶組成物及其與一parp抑制劑之組合以及此等的使用方法
JP2023503613A (ja) 2019-11-25 2023-01-31 ザ・リサーチ・ファウンデーション・フォア・ザ・ステイト・ユニバーシティー・オブ・ニューヨーク 癌の処置のためにタキサンと共にｆａｂｐ５阻害剤を使用する併用療法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113480536B (zh) * 2021-04-21 2024-02-23 中国人民解放军海军军医大学 螺环哌啶酮类衍生物
CN115778960A (zh) * 2022-08-19 2023-03-14 广州六顺生物科技有限公司 一种杂芳环衍生物在制备治疗或预防恶病质药物中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258561A1 (de) * 1971-12-02 1973-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Basisch substituierte pyrimidon-(4)derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0013612A2 (en) * 1979-01-08 1980-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0669919A1 (en) * 1992-11-20 1995-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
EP0885190A1 (en) * 1996-02-29 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel n-substituted 4-((4'-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
WO2002048117A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2003055865A1 (en) * 2001-12-24 2003-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1006423B (de) 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
GB732581A (en) 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
US3274194A (en) * 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US3919425A (en) * 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
US3879393A (en) * 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
PL147465B1 (en) 1984-03-26 1989-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Method of obtaining novel pyridazionoamine compounds
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US5177075A (en) * 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
DK0637306T3 (da) * 1992-04-23 2001-07-30 Merrell Pharma Inc 4-Imidomethyl-1-[2'-phenyl-2'-oxoethyl]-piperidiner som serotonin-5HT2-antagonister, deres fremstilling og anvendelse til terapi
CA2118117A1 (en) 1993-02-18 1994-08-19 Shigeki Fujiwara Adenosine uptake inhibitor
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
JPH107572A (ja) 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
EP0927192B1 (de) * 1996-09-10 2004-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2291630A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Tetsutaro Niizato Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same
JPH10330377A (ja) 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2000191659A (ja) 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
JP4676062B2 (ja) 1999-01-29 2011-04-27 アボット・ラボラトリーズ ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのジアザ２環式誘導体
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
ATE400558T1 (de) 2000-10-02 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
ITMI20002358A1 (it) 2000-10-31 2002-05-01 Flavio Moroni Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi
JP2002284699A (ja) 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
JPWO2002094790A1 (ja) * 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US6924284B2 (en) 2001-08-15 2005-08-02 Icos Corporation PARP inhibitors
WO2003039460A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AUPS137402A0 (en) 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
CA2479109C (en) 2002-03-29 2011-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US20050075364A1 (en) 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
WO2005054209A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2 quinoxalinones as poly(adp-­ribose) polymerase inhibitors
US7855207B2 (en) * 2003-11-20 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica, Nv 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adpribose) polymerase inhibitors
EP2277865B1 (en) 2003-12-03 2014-11-12 YM BioSciences Australia Pty Ltd Phenyl-substituted 6-ring nitrogen-heterocycles as microtubule polymerisation inhibitors
NZ547193A (en) 2003-12-05 2010-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-Substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
CA2548273C (en) 2003-12-10 2013-04-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) * 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
JP4991527B2 (ja) 2004-06-01 2012-08-01 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二つの部分からなる低分子量の癌および血管新生の抑制剤
JP4969443B2 (ja) 2004-06-30 2012-07-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリノン誘導体
SG154432A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
EP1771175B1 (en) 2004-06-30 2015-12-23 Janssen Pharmaceutica NV Phthalazine derivatives as parp inhibitors
NZ560712A (en) 2005-02-17 2010-12-24 Synta Pharmaceuticals Corp (3,4,5-trisubstituted-phenyl)isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders
CA2607727A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Cyanopyridine derivative and use thereof as medicine
CN101316592A (zh) 2005-08-24 2008-12-03 伊诺泰克制药公司 茚并异喹啉酮类似物及其用法
JP5315060B2 (ja) 2006-02-03 2013-10-16 バイオノミックス リミテッド 置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾセレノフェンおよびインドールおよびそれらのチューブリン重合阻害剤としての使用
TW200811173A (en) 2006-02-15 2008-03-01 Abbott Lab Pyrazoloquinolones are potent PART inhibitors
US8198448B2 (en) * 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
ATE542799T1 (de) 2007-03-08 2012-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinonderivate als parp und tank-inhibitoren
AU2008269128B2 (en) * 2007-06-25 2012-08-02 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2258561A1 (de) * 1971-12-02 1973-06-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Basisch substituierte pyrimidon-(4)derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0013612A2 (en) * 1979-01-08 1980-07-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (Piperidinylalkyl)quinazoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0669919A1 (en) * 1992-11-20 1995-09-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
EP0885190A1 (en) * 1996-02-29 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel n-substituted 4-((4'-aminobenzoyl)-oxymethyl)-piperidines having gastric prokinetic properties
WO2002048117A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
WO2003055865A1 (en) * 2001-12-24 2003-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
HK1105960A1 (en) 2008-02-29
NZ551680A (en) 2010-02-26
EA200700189A1 (ru) 2007-06-29
BRPI0512797A (pt) 2008-04-08
ES2361162T3 (es) 2011-06-14
JP4969443B2 (ja) 2012-07-04
WO2006003150A1 (en) 2006-01-12
AU2005259192C1 (en) 2012-03-01
EP1763518B1 (en) 2012-01-11
CN1980899A (zh) 2007-06-13
US8188103B2 (en) 2012-05-29
MY140572A (en) 2009-12-31
US20140080835A1 (en) 2014-03-20
TW200608977A (en) 2006-03-16
ATE540936T1 (de) 2012-01-15
JP2008504350A (ja) 2008-02-14
CN1976906B (zh) 2010-09-01
UA86237C2 (ru) 2009-04-10
TWI361689B (en) 2012-04-11
IL180382A0 (en) 2007-06-03
AU2005259188A1 (en) 2006-01-12
IL180411A (en) 2011-12-29
BRPI0512790A (pt) 2008-04-08
US7875621B2 (en) 2011-01-25
AR049656A1 (es) 2006-08-23
AU2005259192B2 (en) 2011-04-28
TW200616978A (en) 2006-06-01
MY148322A (en) 2013-03-29
EP1771422A1 (en) 2007-04-11
CA2568835C (en) 2014-05-27
MXPA06014933A (es) 2007-02-28
HK1105631A1 (en) 2008-02-22
ZA200610775B (en) 2008-03-26
US20080070915A1 (en) 2008-03-20
IL180411A0 (en) 2007-06-03
AR051920A1 (es) 2007-02-21
DE602005026391D1 (de) 2011-03-31
CN1976906A (zh) 2007-06-06
EA012416B1 (ru) 2009-10-30
MXPA06014543A (es) 2007-03-23
US8623872B2 (en) 2014-01-07
EA200700188A1 (ru) 2007-06-29
NO339883B1 (no) 2017-02-13
CA2569826C (en) 2013-07-16
JP4836946B2 (ja) 2011-12-14
KR101184036B1 (ko) 2012-09-18
US20080176876A1 (en) 2008-07-24
JP2008504347A (ja) 2008-02-14
KR20070031944A (ko) 2007-03-20
NO20070555L (no) 2007-01-30
SG154434A1 (en) 2009-08-28
AU2005259192A1 (en) 2006-01-12
EP1763518A1 (en) 2007-03-21
US10150757B2 (en) 2018-12-11
NZ551840A (en) 2009-07-31
ZA200610772B (en) 2008-09-25
KR101286969B1 (ko) 2013-07-23
CN1980899B (zh) 2013-07-24
US9522905B2 (en) 2016-12-20
AU2005259188B2 (en) 2011-03-31
ES2380702T3 (es) 2012-05-17
IL180382A (en) 2011-11-30
US20110077245A1 (en) 2011-03-31
CA2568835A1 (en) 2006-01-12
TWI361188B (en) 2012-04-01
NO20070532L (no) 2007-01-29
ATE498613T1 (de) 2011-03-15
EP1771422B1 (en) 2011-02-16
WO2006003146A1 (en) 2006-01-12
US20170158673A1 (en) 2017-06-08
CA2569826A1 (en) 2006-01-12
UA85593C2 (ru) 2009-02-10
KR20070043968A (ko) 2007-04-26
SG154435A1 (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012837B1 (ru) Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
ES2415771T3 (es) Derivados de quinazolina como inhibidores de PARP
EA014955B1 (ru) Производные фталазина в качестве ингибиторов parp
KR101188688B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸린디온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU