TW202039002A - 缺氧標靶組成物及其與一parp抑制劑之組合以及此等的使用方法 - Google Patents
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Abstract
用於治療一癌症的方法被提供，該等方法包括對一個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)及其與一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑的組合。在某些情況下，一癌症之一同源重組(HR)效率狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態之中的一者或多者被使用作為一用於選擇一供此處所揭示之一治療的個體之基礎。亦被提供的是可供此處所揭示的方法之用的組成物(諸如藥學配方)、醫藥品、套組以及單位劑量。
Description
相關申請案的交叉引述
本件申請案主張於2018年12月7日提申的美國專利臨時申請案序號62/777,001的優先權，該臨時案的內容在此以其整體被併入本案以作為參考。
發明領域
本案揭露內容提供用於治療一癌症的方法，包括對一個體(individual)投藥(administering)：(i)一有效數量(effective amount)之一缺氧標靶組成物(hypoxia targeting composition)[諸如一缺氧活化的藥物(hypoxia-activated drug)或其一前驅藥(prodrug)]；(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑[poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor]。本案揭露內容，在其他方面，亦提供用於治療一癌症的方法，包括對一個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)。亦被提供的是可供此處所揭示的方法之用的套組(kits)、醫藥品(medicines)以及組成物[諸如藥學配方(pharmaceutical formulations)]。
發明背景
缺氧標靶組成物係為在缺氧的狀況(hypoxic conditions)下具有經由例如化學機制(chemical mechanisms)和/或選擇性標靶(selective targeting)的選擇性毒性作用(selective toxic effects)的一類藥物。舉例來說，缺氧活化的藥物或其前驅藥係為這樣的化合物：它們被化學地轉化(chemically converted)[諸如經由生物還原(bioreduction)]成為它們的一種毒性形式(toxic form)並且沒有充足的氧氣導致細胞損害(cellular damage)。參見Mistry, I. N.et al.
,Int J Radiat Oncol Biol Phys
, 98, 2017，該文獻的內容在此以其整體被併入本案以作為參考。替拉扎明(Tirapazamine)，一種缺氧標靶組成物，而更明確地說，一種缺氧活化的藥物，是一種芳香族雜環二-N-氧化物(aromatic heterocycle di-N-oxide)，它經由藉由細胞酵素(cellular enzymes)的還原作用而被活化成為一種自由基中間產物(radical intermediate)。在一充足的氧濃度(sufficient oxygen concentration)之存在下，這個自由基中間產物被轉化返回至無毒的起始材料(non-toxic starting material)，替拉扎明[一種被稱為無效氧化還原循環(futile redox-cycling)的過程(process)]。相對地，在一缺氧環境(hypoxic environment)下，被活化的替拉扎明導致DNA損害，諸如DNA股斷裂(DNA strand cleavage)。儘管替拉扎明在缺氧的狀況下具有選擇性毒性(selective toxicity)，並且這樣的缺氧狀況存在於許多難以治療的腫瘤[例如固態腫瘤(solid tumors)]中，在有關治療癌症[諸如非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)和頭頸癌(head and neck cancer)]的臨床試驗(clinical trials)中，替拉扎明已經證實缺乏功效(lack of efficacy)。
在此處被引述的所有參考資料，包含專利申請案(patent applications)以及刊物(publications)，在此以它們的整體被併入本案以作為參考。
發明概要
在一個方面中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(apaziquone)、AQ4N、依他硝唑(etanidazole)、依芙佛撒醯胺(evofosfamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、波弗黴素(porfiromycin)、PR-104、塔羅索替尼(tarloxotinib)和替拉扎明，或此等之一類似物(analog)或衍生物(derivative)。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥(oral administration)。
在某些具體例中，該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺(3-aminobenzamine)、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼(iniparib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、塔拉佐帕尼(talazoparib)、氟唑帕尼(Fluzoparib)以及維利帕尼(veliparib)。
在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg。
在某些具體例中，該個體對於當被單獨投藥時的該PARP抑制劑之有效數量是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於當被單獨投藥時的該PARP抑制劑之有效數量是有抵抗性的(resistant)或難治癒的(refractory)。在某些具體例中，該個體對於當被單獨投藥時的該PARP抑制劑之有效數量是僅有部分反應的而不是適當反應的。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)之有效數量以及該PARP抑制劑之有效數量被同時地投藥(administered simultaneously)。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)之有效數量以及該PARP抑制劑之有效數量被依序地投藥(administered sequentially)。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)之有效數量以及該PARP抑制劑之有效數量被並行地投藥(administered concurrently)。
在某些具體例中，癌症的同源重組(HR)缺陷狀態[homologous recombination (HR) deficiency status]被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據一種同源重組(HR)缺陷特徵[homologous recombination (HR) deficiency signature]。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：(i)一基因序列(gene sequence)或其一產物(product)或其一表現位準(expression level)；(ii)雜合性喪失(loss of heterozygosity, LOH)；(iii)端粒等位基因失衡(telomeric allelic imbalance, TAI)；(iv)大片段移位(large-scale state transitions, LST)；以及(v)啟動子甲基化(promoter methylation)。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估(assessing)一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：DNA定序(DNA sequencing)、RNA定序(RNA sequencing)以及蛋白質定序(protein sequencing)。
在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在下列的投藥之前被確定：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
在某些具體例中，該等方法進一步包括在下列的投藥之前確定該癌症的HR缺陷狀態：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
在某些具體例中，該等方法進一步包括根據該癌症的HR缺陷狀態來選擇供治療的該個體。
在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態(IDH mutation status)被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一種IDH突變。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者：(i) IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii) IDH1和/或IDH2在一活性位準(activity level)上的變化(change)；以及(iii)一種代謝性生物標記(metabolic biomarker)之一位準。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii)評估IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。
在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係在下列的投藥之前被確定：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
在某些具體例中，該等方法進一步包括在下列的投藥之前確定該癌症的IDH突變狀態：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
在某些具體例中，該等方法進一步包括根據該癌症的IDH突變狀態來選擇供治療的該個體。
在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態(hypoxia status)被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據一種低組織氧合位準(low tissue oxygenation level)。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(oxygen)之組織氧合位準。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記(hypoxia biomarker)。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)使用一血氧定量技術(oxymetric technique)來評估組織氧合位準；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。
在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係在下列的投藥之前被確定：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
在某些具體例中，該等方法進一步包括根據該癌症的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。
在另一個方面中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧活化的藥物或其一前驅藥，其中該癌症之一同源重組(HR)缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一種缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、塔羅索替尼和替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥。
在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據一種HR缺陷特徵。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：(i)一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)雜合性喪失(LOH)；(iii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)大片段移位(LST)；以及(v)啟動子甲基化。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：DNA定序、RNA定序以及蛋白質定序。
在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的投藥之前被確定。
在某些具體例中，該等方法進一步包括在該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的投藥之前確定該癌症的HR缺陷狀態。
在某些具體例中，該等方法進一步包括根據該癌症的HR缺陷狀態來選擇供治療的該個體。
在另一個方面中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一種缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、塔羅索替尼和替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥。
在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一種IDH突變。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者：(i) IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii) IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii)評估IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。
在某些具體例中，該等方法進一步包括在該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的投藥之前確定該癌症的IDH突變狀態。
在某些具體例中，該等方法進一步包括根據該癌症的IDH突變狀態來選擇供治療的該個體。
在另一個方面中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、塔羅索替尼和替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥。
在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據一種低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣之組織氧合位準。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)使用一血氧定量技術來評估組織氧合位準；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。
在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係在該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的投藥之前被確定。
在某些具體例中，該等方法進一步包括根據該癌症的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。
在某些具體例中，該癌症是一固態腫瘤。在某些具體例中，該癌症是一造血系統惡性腫瘤(hematopoietic malignancy)。在某些具體例中，該癌症是一乳癌(breast cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、胰臟癌(pancreatic cancer)、纖維肉瘤(fibrosarcoma)、頭頸癌、前列腺癌(prostate cancer)、神經膠瘤(glioma)或急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia)。
在某些具體例中，該個體是人類。
在另一個方面中，本申請案提供包含有下列的套組：(i)一缺氧活化的藥物或其一前驅藥，以及(ii)一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。
詳細說明
本申請案，在某些方面中，提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)。在本申請案的另一個方面中，亦被提供的是用於治療一需要該治療的個體之一癌症的組合治療(combination treatments)之方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。在本申請案的其他方面中，一癌症之一同源重組(HR)狀態、一異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)突變狀態以及一缺氧狀態之中的任何一者或多者被使用作為一用於選擇一供治療的個體之基礎，該治療使用此處所揭示的方法之任何一者。
本申請案部分地係根據這個意想不到的發現：相較於使用替拉扎明或一PARP抑制劑的單一試劑治療(single agent treatments)或一載劑對照組(vehicle control)，一種包含有一在缺氧的狀況下具有毒性作用(toxic effects)的藥物(亦即，替拉扎明)加上一種PARP抑制劑(奧拉帕尼或塔拉佐帕尼)的組合顯著地延遲(delayed)異種移植物中的腫瘤生長(tumor growth)。這樣的意想不到的發現透過此處所揭示的下述其他發現而被強調(underscored)：被培養在缺氧的狀況下之HR缺陷型細胞株(HR deficient cell lines)以及包含有IDH突變的細胞株顯示出對於被單獨投藥的PARP抑制劑之不敏感性(insensitivity)，以及HR修復能力的細胞株(HR proficient cell lines)在正常氧壓的狀況以及缺氧的狀況這兩者之下亦顯示出對於PARP抑制劑之不敏感性。這些發現對於被描述於此處的各種不同方面中之用以治療一個體之一癌症的改良方法(improved methods)提供了基礎，包含包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的方法，以及該等方法的組合也包括投藥一有效數量之一PARP抑制劑，其中選擇性地，該等改良方法的使用係根據病患選擇準則(patient selection criteria)之使用。
此處所描述之藉由一缺氧活化的藥物或其一前驅藥的使用而被例證(exemplified)的方法不被意欲作為可供此處所揭示的方法來使用之試劑的範圍之一限制(limitation)。如上面所討論的，該等意想不到的發現係根據一種在缺氧的細胞中具有毒性作用之藥物，而被預期(contemplated)的是：該發現支持(supports)此處所揭示的方法，其中該等方法包括投藥一種在一缺氧環境中具有選擇性毒性的藥物，包含缺氧標靶組成物、缺氧活化的藥物或其前驅藥以及缺氧細胞毒素(hypoxia cytotoxins)。
在一個方面中，提供有用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在另一個方面中，提供有用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在另一個方面中，提供有用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在另一個方面中，提供有用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。在此處所揭示的組合治療之某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在此處所揭示的組合治療之某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在此處所揭示的組合治療之某些具體例中，該癌症的缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
亦被提供的是可供此處所描述的方法來使用之套組、醫藥品和組成物[諸如藥學組成物(pharmaceutical composition)以及單位劑量(unit dosages)]。
亦將為那些熟習本領域技藝者所瞭解的是：在此處所描述的實施(implementations)之形式(form)與細節(details)上的改變(changes)可在不逸脫出這個揭露內容的範圍下被做出來。此外，雖然各種不同的優點、方面以及目的已經參照各種不同的實施來予以描述，這個揭露內容的範圍不應透過參考該等優點、方面和目的而被限制。 定義
如此處所使用的，術語“治療(treating)”或“治療(treatment)”是一種用於獲得包含臨床結果(clinical results)之有益的或所欲的結果(beneficial or desired clinical results)之方式(approach)。為了這件申請案之目的，有益的或所欲的結果包含但不限於下列之一者或多者：減輕(alleviating)由疾病(disease)所引起的一種或多種症狀(symptoms)，縮小(diminishing)疾病的程度(extent of the disease)，穩定(stabilizing)疾病[例如預防(preventing)或延遲疾病的惡化(worsening)]，預防或延遲疾病的蔓延(spread)[例如轉移(metastasis)]，預防或延遲疾病的復發(recurrence)，延遲或減緩疾病的進展(progression)，改善(ameliorating)疾病狀態(disease state)，提供疾病之一緩解(remission)[例如，部分的或全部的(partial or total)]，減少(decreasing)被需要用以治療疾病的一種或多種其他藥物治療(medications)的劑量，延遲疾病的進展，提高生活的品質(quality of life)，和/或延長(prolonging)存活。亦被“治療(treating)”或“治療(treatment)”所涵蓋(encompassed)的是該癌症的病理性後果(pathological consequence)之一降低(reduction)。本申請案的方法預期到治療的這些方面之任何一者或多者。
如此處所使用的，術語“組合療法(combination therapy)”或“組合治療(combination treatment)”被意指：一個第一試劑(first agent)組合以(in conjunction with)至少一個其他試劑被投藥。“組合以(in conjunction with)”意指一種諸如一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的治療模式(treatment modality)之投藥，再加上另一種治療模式(諸如一PARP抑制劑)的投藥，但不一定在相同的時間進行。照此情形，“組合以(in conjunction with)”意指一種治療模式在其他治療模式遞送至該個體之前、期間當中或之後投予。
如此處所使用的，術語“有效數量(effective amount)”意指一種化合物或組成物足夠來治療一指定的障礙、病況或疾病(specified disorder, condition or disease)之一數量，諸如改善(ameliorate)、緩和(palliate)、減少(lessen)和/或延遲該障礙、病況或疾病之一個或多個症狀。有關於癌症，一有效數量包括一個足夠來，例如，導致一個腫瘤萎縮(shrink)和/或減低腫瘤的生長速率(growth rate)[諸如抑制(suppress)腫瘤生長]或者防止或延遲該癌症中的其他不想要的細胞增殖(unwanted cell proliferation)之數量。在某些具體例中，一有效數量是一個足夠來延遲癌症的發展(development)之數量。在某些具體例中，一有效數量是一個足夠來防止或延遲復發的數量。一有效數量可呈一次或多次投藥而被投藥。就癌症而言，藥物或組成物的有效數量可以：(i)降低癌細胞(cancerous cells)的數目；(ii)降低腫瘤大小(tumor size)；(iii)在某種程度上抑制(inhibit)、延緩(retard)、減緩(slow)以及優選地停止(stop)癌細胞至週邊器官(peripheral organs)之內的浸潤(infiltration)；(iv)抑制(例如，在某種程度上減緩以及優選地停止)腫瘤轉移(tumor metastasis)；(v)抑制腫瘤生長；(vi)在某種程度上防止或延遲腫瘤的發生(occurrence)和/或復發；和/或(vii)在某種程度上緩解(relieve)與該癌症有關連的一種或多種症狀。
如此處所使用的，術語“同時的投藥(simultaneous administration)”或與其同等者(equivalents)意指：一種組合療法之中的一個第一療法與一個第二療法以一不超過大約15分鐘的時間間隔(time separation)(諸如不超過大約10分鐘、5分鐘或1分鐘之中的任何一者)被投藥。當該第一和第二療法被同時地投藥時，該第一和第二療法可被包含在相同的組成物(例如，一種組成物包含有第一和第二療法這兩者)內，或分開的組成物(separate compositions)(例如，第一療法位於一組成物中，而第二療法被包含在另一個組成物中)內。
如此處所使用的，術語“依序的投藥(sequential administration)”或與其同等者意指：一種組合療法之中的該第一療法與該第二療法以一超過大約15分鐘的時間間隔(諸如超過大約20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘或60分鐘之中的任何一者)被投藥。此處所揭示的方法涵蓋其中一個第一療法或一個第二療法可以首先被投藥的方案(scenarios)。該第一和第二療法通常將會被包含在分開的組成物中，該等組成物可被包含在相同或不相同的包裝(packages)或套組中。
如此處所使用的，術語“並行的投藥(concurrent administration)”或其與其同等者意指：在一組合療法中，一個第一療法的投藥與一個第二療法的投藥彼此重疊。
“輔助性醫療設置(adjuvant setting)”意指一種其中一個具有一癌症病史(history of cancer)而且通常(但不一定)對於治療是有反應的個體之臨床醫療設置(clinical setting)，該治療包含但不限於外科手術(surgery)[例如外科手術切除(surgery resection)]、放射療法(radiotherapy)以及化學療法(chemotherapy)。但是，因為他們的癌症病史之故，這些個體被視為有該疾病的發展之風險。輔助性醫療設置中的治療或投藥意指一隨後的治療方式(mode of treatment)。風險程度(degree of risk)(例如，一位於該輔助性醫療設置中的個體在什麼時候被視為是“高風險”或“低風險”)取決於幾個因素，最通常的是首次被治療時的疾病程度。
如此處所使用的，一“有風險的(at risk)”的個體是一位處在發展出癌症之風險下的個體。一位處在風險下的個體可能具有或不具有可檢測的疾病(detectable disease)，並且在此處所揭示的治療方法的投藥之前可能會或不會展示(displayed)可檢測的疾病。“有風險”表示：一個體具有一個或多個所謂的風險因子(risk factors)，該等因子係為與一癌症的發展相關聯的可測量參數(measurable parameters)，諸如在此處被描述的那些。一位具有這些風險因子之中的一者或多者的個體可能要比一位不具這些風險因子的個體具有一發展出癌症的更高機率(probability)。
術語“個體(individual)”意指一哺乳動物並且包含，但不限於：人類、牛科動物(bovine)、馬(horse)、貓科動物(feline)、犬科動物(canine)、囓齒動物(rodent)或靈長類動物(primate)。
“新輔助性醫療設置(neoadjuvant setting)”意指一種臨床醫療設置，其中該方法係在初步/決定性療法(primary/definitive therapy)之前被進行。
如此處所使用的，“延遲(delaying)”癌症的發展意指推遲(defer)、阻礙(hinder)、減緩、延緩、穩定和/或延後(postpone)該疾病的發展。端視該疾病病史和/或正在予以治療的個體而定，這個延遲可以具有不同長度的時間。如對於一具有本領域之通常技藝者是明顯可知的，一充分或顯著的延遲實際上可以涵蓋預防(prevention)，因為該個體不會發展出該疾病。當與不使用該方法來比較，一“延遲”癌症之發展的方法是一種在一給定的時段(given time frame)內降低疾病發展的機率和/或在一給定的時段內降低疾病程度(extent of the disease)的方法。這樣的比較典型地係根據臨床研究(clinical studies)，使用一統計學上顯著數量(statistically significant number)的受試者(subjects)。癌症發展使用可以標準方法(standard methods)來檢測出，該等標準方法包含但不限於：電腦化斷層掃瞄(computerized axial tomography, CAT Scan)、磁共振造影(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、腹部超音波(abdominal ultrasound)、凝血試驗(clotting tests)、動脈攝影術(arteriography)或生檢(biopsy)。發展也可以意指癌症進展，它最初可能是檢測不到的(undetectable)並且包含發生、復發以及發作(onset)。
如此處所使用的，術語“藥學上可接受的(pharmaceutically acceptable)”或“藥理上相容的(pharmacologically compatible)”被意指一種不是生物學上或其他方面上非所欲的材料，例如，該材料可被併入(incorporated)到一被投藥給一病患的藥學組成物之內而無導致任何顯著的非所欲之生物效應(biological effects)或以一有害方式(in a deleterious manner)來與它被包含在內的該組成物之中的其他組份(components)之任何一者相互作用(interacting)。藥學上可接受的載體(carriers)、賦形劑(excipients)或鹽類(salts)優選地已有符合毒物學與生產試驗(toxicological and manufacturing testing)的要求標準(required standards)和/或被包含由美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)所準備的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)之上。
如此處所使用的，術語“根據(based on)”或“…的基礎(basis for)”包含評估、測定、獲得或測量一個體或其體內之一如此處所描述的癌症之一種或多種特徵(characteristic)，以及在某些具體例中，選擇適合於接受如此處所揭示的方法中所描述之一治療的個體。舉例來說，當一癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇一供此處之一治療方法的個體之基礎，評估[或協助評估(aiding in assessing)]、測量、獲得或測定該HR缺乏狀態可以被包含在一如此處所描述的治療方法中，例如，該HR缺乏狀態係在治療之前和/或期間當中和/或之後被測量，而所獲得的數值被一位臨床醫師(clinician)用來評估下列之任何一者：(a)一個體對於最初接受治療之很可能的或有可能的適合性(probable or likely suitability)；(b)一個體對於最初接受治療之很可能的或有可能的不適合性(probable or likely unsuitability)；(c)對於治療的反應性(responsiveness)；(d)一個體對於繼續(continue)接受治療之很可能的或有可能的適合性；(e)一個體對於繼續接受治療之很可能的或有可能的不適合性；(f)調整劑量(adjusting dosage)；或(g)預測(predicting)臨床效益(clinical benefits)的似然度(likelihood)。
如此處所使用的，術語“包括(comprising)”、“具有(having)”、“含有(containing)”和“包含(including)”與其他類似形式以及文法上與其等同等者被意欲係為開放式的(open ended)，因為接在這些語詞之中的任何一者後的一個或多個項目不被意欲係為該項目或該等項目之一詳盡的清單(exhaustive listing)，或者被意指係限於只有被列示出的(多個)項目。舉例來說，一個“包括(comprising)”組件(components) A、B和C的物品(article)可以由組件A、B和C所構成(consist of) (亦即僅含有這3個組件)，或者可以含有不僅組件A、B和C還有一個或多個其他組件。照此情形，被意欲而且被瞭解的是：“包括(comprising)”暨其類似形式還有文法上與其等同等者包含了“基本上由…所構成(consisting essentially of)”或“由…所構成(consisting of)”之具體例的揭露內容。
在一個數值範圍(a range of values)被提供的情況下，被瞭解的是：介於那個範圍的上限值(upper limit)和下限值(lower limit)之間的每個居中值(intervening value) [除非上下文另有明確規定，至該下限值的單位之十分之一(to the tenth of the unit of the lower limit)]以及位於那個被陳述的範圍中之任何其他被陳述的或居中的數值係被涵蓋在本案揭露內容之中，受到該被陳述的範圍中之任何被具體排除的限值之約束(subject to any specifically excluded limit in the stated range)。在該被陳述的範圍包含該等限值之一者或兩者的情況下，排除那些被包含的限值之任何一者或兩者的範圍也被包含在本案揭露內容之中。
提到“大約(about)”，此處的一個數值或參數包含(並且描述)針對那個數值或參數本身的變化(variations)。舉例來說，提及“大約X”的描述包含了“X”的描述。
如此處所使用的，包含在檢附的申請專利範圍中，單數形式(singular forms)“一個(a)”、“或(or)”以及“該(the)”包含複數指示物(plural referents)，除非上下文另有明確規定。 用於治療一癌症的方法(Methods for treating a cancer)
在某些具體例中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該等方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中該癌症之一狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎，而該癌症的該狀態係為下列之一者或多者：HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態。
在某些具體例中，此處所描述的該等方法包括一癌症之一HR缺陷狀態作為一用於選擇一供一治療的個體之基礎的用途。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一癌症的方法，該個體在該癌症或它的一個部分中具有一HR缺陷。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一癌症的方法包括根據一指示該癌症或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態(positive status)來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇[包含辨識(identifying)]一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一HR缺陷狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該癌症或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前測定一癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，一個體體內之一癌症的HR缺陷狀態被測定，而如果該HR缺陷狀態係指示HR缺陷，該個體被投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，此處所描述的該等方法包括一癌症之一IDH突變狀態作為一用於選擇一供一治療的個體之基礎的用途。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一癌症的方法，該個體在該癌症或它的一個部分中具有一IDH突變。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一癌症的方法包括根據一IDH突變狀態來選擇供治療的該個體，其中該IDH突變狀態係指示該癌症包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一IDH突變狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該IDH突變狀態係指示該癌症包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶(isozyme)之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前測定一癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一個體體內之一癌症的IDH突變狀態被測定，而如果該IDH突變狀態係指示該癌症具有一IDH突變，該個體被投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，此處所描述的該等方法包括一癌症之一缺氧狀態作為一用於選擇一供一治療的個體之基礎的用途。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一癌症的方法，該個體在該癌症或它的一個部分中具有缺氧。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一癌症的方法包括根據一指示該癌症或它的一個部分係為缺氧的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一缺氧狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一缺氧狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該癌症或它的一部分係為缺氧的缺氧狀態。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該癌症之缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一個體體內之一癌症的缺氧狀態被測定，而如果該缺氧狀態係指示該癌症或其一部分係為缺氧的，該個體被投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中一HR缺陷狀態以及一IDH突變狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中一HR缺陷狀態以及一缺氧狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中一IDH突變狀態以及一缺氧狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，其中一HD缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前來測定一癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前來測定一癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該癌症之缺氧狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括對一個體投藥另外一種試劑，包含但不限於一PARP抑制劑。在某些具體例中，該另外的試劑是一種免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor)。在某些具體例中，該免疫檢查點抑制劑是一標靶PD-1、PD-L1或CTLA-4或者此等之一配位基(ligand)的試劑。在某些具體例中，該免疫檢查點抑制劑係選自於由下列所構成的群組：培博利珠單抗(pembrolizumab)、尼弗祿單抗(nivolumab)、塞米皮立單抗(cemiplimab)、阿特佐立珠單抗(atezolizumab)、艾維魯單抗(avelumab)、杜發魯單抗(durvalumab)以及依皮立姆單抗(ipilimumab)。 組合治療(Combination treatments)
在某些具體例中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，其包括包含有下列的組合治療：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(E09)、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺(TH-302)、絲裂黴素C (mitomycin C)、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、SN30000、塔羅索替尼或替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明或其一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是一缺氧活化的藥物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是一缺氧活化的前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一類似物。在某些具體例中，一缺氧活化的藥物或其前驅藥之有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，一缺氧活化的藥物或其一前驅藥的有效數量係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼、塔拉佐帕尼、氟唑帕尼以及維利帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是塔拉佐帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是奧拉帕尼。在某些具體例中，一PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，該組合包括：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑被同時地投藥。在某些具體例中，該組合包括：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑被依序地投藥。在某些具體例中，該組合包括：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑被並行地投藥。
在某些具體例中，一癌症之一HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態之中的一者或多者被使用作為一用於選擇一供一包括此處所揭示之一組合治療的方法之個體的基礎。
此處所揭示的組合方法，在某些具體例中，包括使用一癌症之一HR缺陷狀態來作為一用於選擇一供一治療的個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該個體在該癌症或它的一個部分中具有一HR缺陷。在某些具體例中，該用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法包括根據一指示該癌症或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一HR缺陷狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該癌症或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前測定一癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一個體體內之一癌症的HR缺陷狀態被測定，而如果該HR缺陷狀態係指示HR缺陷，該個體被投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
此處所揭示的組合方法，在某些具體例中，包括使用一癌症之一IDH突變狀態來作為一用於選擇一供一治療的個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法，該個體在該癌症或它的一個部分中具有一IDH突變。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一癌症的方法包括根據一IDH突變狀態來選擇供治療的該個體，其中該IDH突變狀態係指示該癌症包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一IDH突變狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該IDH突變狀態係指示該癌症包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前測定一癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一個體體內之一癌症的IDH突變狀態被測定，而如果該IDH突變狀態係指示該癌症具有一IDH突變，該個體被投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
此處所揭示的組合方法，在某些具體例中，包括使用一癌症之一缺氧突變狀態來作為一用於選擇一供一治療的個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一癌症的方法，該個體在該癌症或它的一個部分中具有缺氧。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一癌症的方法包括根據一指示該癌症或它的一個部分係為缺氧的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一缺氧狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一癌症的個體之方法，該癌症適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該癌症之一缺氧狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該癌症或它的一部分係為缺氧的缺氧狀態。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前測定一癌症之一缺氧狀態。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該癌症之缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一個體體內之一癌症的缺氧狀態被測定，而如果該缺氧狀態係指示該癌症或其一部分係為缺氧的，該個體被投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中一HR缺陷狀態以及一IDH突變狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥) ；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中一HR缺陷狀態以及一缺氧狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中一IDH突變狀態以及一缺氧狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中一HD缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態被使用作為用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中一癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物係為一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(E09)、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺(TH-302)、絲裂黴素C、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、SN30000、塔羅索替尼或替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係為一缺氧活化的藥物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係為一缺氧活化的前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明或其一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一類似物。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼、塔拉佐帕尼、氟唑帕尼以及維利帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是塔拉佐帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是奧拉帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被並行地投藥。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估雜合性喪失(LOH)；(ii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)評估大片段移位(LST)；(iv)評估一基因序列或其一產物；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前測定一癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物係為一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(E09)、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺(TH-302)、絲裂黴素C、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、SN30000、塔羅索替尼或替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係為一缺氧活化的藥物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係為一缺氧活化的前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明或其一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一類似物。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼、塔拉佐帕尼、氟唑帕尼以及維利帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是塔拉佐帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是奧拉帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被並行地投藥。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前測定一癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(E09)、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺(TH-302)、絲裂黴素C、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、SN30000、塔羅索替尼或替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是一缺氧活化的藥物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是一缺氧活化的前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明或其一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一前驅藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是替拉扎明之一衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥 是替拉扎明之一類似物。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼、塔拉佐帕尼以及氟唑帕尼、維利帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是塔拉佐帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是奧拉帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被並行地投藥。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該癌症之缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一癌症之HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明，以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、魯卡帕尼、尼拉帕尼以及維利帕尼。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，一PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)一有效數量之替拉扎明以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑的該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)一有效數量之替拉扎明以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑的該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)一有效數量之替拉扎明以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑的該組合被並行地投藥。
在某些具體例中，該用於治療一需要該治療的個體之一癌症的方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、魯卡帕尼、尼拉帕尼以及維利帕尼，以及其中一癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被並行地投藥。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、魯卡帕尼、尼拉帕尼，以及其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被並行地投藥。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一癌症之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、魯卡帕尼、尼拉帕尼，以及其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，替拉扎明的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，該有效數量的替拉扎明係適合於供口服投藥。在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是沒有反應的。在某些具體例中，該個體對於一有效數量之一PARP抑制劑當被單獨投藥時是有抵抗性的或難治癒的。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被同時地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被依序地投藥。在某些具體例中，包括(i)該有效數量的替拉扎明以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑之該組合被並行地投藥。在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該癌症的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，此處所揭示的該等組合治療方法進一步包括對一個體投藥另外一種試劑。在某些具體例中，該另外的試劑是一種免疫檢查點抑制劑。在某些具體例中，該免疫檢查點抑制劑是一標靶PD-1、PD-L1或CTLA-4或者此等之一配位基的試劑。在某些具體例中，該免疫檢查點抑制劑係選自於由下列所構成的群組：培博利珠單抗、尼弗祿單抗、塞米皮立單抗、阿特佐立珠單抗、艾維魯單抗、杜發魯單抗以及依皮立姆單抗。 同源重組(HR) 狀態
在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇一供此處所揭示的任何治療方法之個體的基礎。同源重組，經由同源重組修補路徑(homologous recombination repair pathway)，是一種會舉例來說修補位在DNA中的雙股斷裂(double-stranded breaks)以及鏈間交聯(interstrand crosslinks)的細胞機制(cellular mechanism)。同源重組在複製(replication)的期間當中部分地協助基因組(genome)的高保真度複製(high-fidelity duplication)，因而降低了例如錯誤的DNA突變(erroneous DNA mutations)以及與癌症進展有關聯的致癌基因(oncogenes)和抑瘤基因(tumor suppressor genes)的畸變(aberrations)。參見，例如Torgovnick, A.et al.
,Front Genet
, 6, 2015；以及Li, X.et al.
,Cell Res
, 18, 2008, 99-113，此等在此以其整體被併入本案以作為參考。
在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態是一指示一癌症或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態是一指示基本上沒有HR缺陷之陰性狀態(negative status)，或任擇地是指示一癌症或它的一個部分中的HR修復能力(HR proficiency)。
在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一個指示該癌症或它的一個部分中的HR缺陷之HR缺陷特徵。HR缺陷特徵，諸如基因序列、基因表現位準以及表觀基因標記(epigenetic markers)，被知曉於本技藝中，例如WO 2014138101和US 20170283879，此等在此以其整體被併入本案以作為參考。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態(諸如根據一個HR缺陷特徵)係根據下列的一者或多者：(i)一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)雜合性喪失(LOH)；(iii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)大片段移位(LST)；以及(v)啟動子甲基化。在某些具體例中，該HR缺陷特徵係根據一個基因或它的一個表現產物(expression product)之一序列。在某些具體例中，相較於一個對照組(control)[例如，位在一個非癌性組織(non-cancerous tissue)中的那個基因之一基因序列或一個已知的野生型序列(wild type sequence)]，一個基因或它的一個表現產物之序列指示一個基因突變(genetic mutation)。在某些具體例中，該HR缺陷特徵係根據下列的一者或多者之一突變：BRCA 1、BRCA2、IDH、XRCC3、FANCD1、PALB2或FANCN、RAD51、RAD52、FANCJ、FANCD2、DSS1、MRE11、RAD50、NBS1、BLM、ATM、ATR、CHK1、CHK2，以及范康尼氏貧血互補群(Fanconi anemia complementation group, FANC) A、-B、-C、-E、-F、-G、-L、M與D2。在某些具體例中，該HR缺陷特徵係根據下列的一者或多者之一功能喪失型突變(loss-of-function mutation)：BRCA 1、BRCA2、IDH、XRCC3、FANCD1、PALB2或FANCN、RAD51、RAD52、FANCJ、FANCD2、DSS1、MRE11、RAD50、NBS1、BLM、ATM、ATR、CHK1、CHK2，以及范康尼氏貧血互補群(FANC) A、-B、-C、-E、-F、-G、-L、M與D2。在某些具體例中，該HR缺陷特徵係根據下列的一者或多者之一降低的表現和/或產物功能(product function)：BRCA 1、BRCA2、IDH、XRCC3、FANCD1、PALB2或FANCN、RAD51、RAD52、FANCJ、FANCD2、DSS1、MRE11、RAD50、NBS1、BLM、ATM、ATR、CHK1、CHK2，以及范康尼氏貧血互補群(FANC) A、-B、-C、-E、-F、-G、-L、M與D2。
在某些具體例中，該HR缺陷特徵係根據一表現位準曲線(expression level profile)。在某些具體例中，該表現位準曲線包括下列的一者或多者之表現位準訊息(expression level information)[諸如一個基因相較於一個對照組的向上-和/或向下-調節(up- and/or down-regulation)]：FOX03、VAMP 5、CSE1L、SLC45A3、HSD1 1B2、RFC4、C6orf48、FAM43A、SERTAD4以及C4orf34。參見，例如WO 2014138101，包含被揭露於該案之中的表2。
在某些具體例中，該HR缺陷特徵係根據下列的一者或多者：雜合性喪失(LOH)、端粒等位基因失衡(TAI)以及大片段移位(LST)。參見，例如US 20170283879；Birkbak, N. J.et al.
,Cancer Discov
, 2, 2012, 366-375；Abkevich, V.et al.
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, 107, 2012, 1776-1782；Popova, T.et al.
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, 2012, 72, 5454-5462；以及Telli, M.et al.
,Clin Cancer res
, 22, 2016, 3764-3773，此等在此以其整體被併入本案以作為參考。
在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一HR缺陷評分(HR deficiency score)。HR缺陷評分被知曉於本技藝中，例如Telli, M. L.,Breast Cancer Res Treat
, 168, 2018, 625-630；以及Sztupinszki, Z.NPJ Breast Cancer
, 2018, 3，此等在此以其整體被併入本案以作為參考。在某些具體例中，該HR缺陷評分係部分地或全部地根據此處所揭露的任何HR缺陷評估技術。在某些具體例中，該HR缺陷評分係指示該癌症或它的一個部分中的HR缺陷。
在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化。用於測定HR缺陷狀態的技術被知曉於本技藝中。舉例來說，在某些具體例中，該HR缺陷狀態係藉由序列分析來予以測定，例如藉由得自於一個體之一樣品的基因組DNA (genomic DNA)或由之而來的表現產物(諸如RNA或蛋白質)的定序分析和/或檢測(detection)。在某些具體例中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：DNA定序、DNA序列偵測、RNA定序、RNA轉錄本偵測、蛋白質定序以及蛋白質偵測。用於定序和/或偵測一基因和/或一基因產物的方法被詳知於本技藝中，並且包含但不限於：一高通量DNA定序方法(high-throughput DNA sequencing method)、大規模平行特徵定序法(Massively Parallel Signature Sequencing, MPSS)、聚合酶群落定序法(polony sequencing)、焦磷酸定序法(pyrosequencing)、邊連接邊定序法(SOLid sequencing)、奈米孔定序法(nanopore sequencing)、免疫分析(immunological assays)、核酸酶保護分析(nuclease protection assays)、北方墨點轉漬法(northern blots)、原位雜交法(in situ
hybridization)、酵素連結免疫吸附分析法(ELISA)、反轉錄酶-聚合酶鏈反應(reverse transcriptase Polymerase Chain Reaction, RT-PCR)、即時聚合酶鏈反應(Real-Time Polymerase Chain Reaction)、表現序列標籤(expressed sequence tag, EST)定序法、cDNA微陣列雜交法(cDNA microarray hybridization)或基因晶片分析(gene chip analysis)、消減選殖法(subtractive cloning)、基因表現系列分析法(Serial Analysis of Gene Expression, SAGE)、邊合成邊定序法(Sequencing-By-Synthesis, SBS)、以適配體為基礎的分析(aptamer-based assays)、西方墨點轉漬法(western blot)、酵素免疫分析法(enzyme immunoassays)、使用顏色的Luminex平台(Luminex Platform utilizing color)和質譜法(mass spectrometry)。
在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括評估(諸如測定)一位個體的一個癌症之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，評估一HR缺陷狀態包括測定一HR缺陷特徵，諸如一個包含有一基因突變和/或一表現位準曲線之訊息的HR缺陷特徵。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據DNA或它的一個部分之定序。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據RNA或它的一個部分之定序。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係根據一蛋白質或它的一個部分之定序。
在某些具體例中，評估一HR缺陷狀態包括比較一HR缺陷特徵與一對照組(諸如一種來自一個非癌性組織的HR缺陷特徵或一種指示HR修復能力的已知HR缺陷特徵)。
在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係在一被揭示於此處所描述的方法中之試劑的投藥之前被測定。舉例來說，在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係在下列的投藥之前被測定：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。在某些具體例中，一癌症的HR缺陷狀態係在此處所描述之治療方法的期間當中或之後被進一步估量(evaluated)。
在某些具體例中，此處所揭示的該等方法之任何一者進一步包括根據該癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法之任何一者進一步包括根據該癌症之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據一指示HR缺陷的HR缺陷特徵。 異檸檬酸脫氫酶(IDH) 狀態
在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態被使用作為一用於選擇一供此處所揭示的任何治療方法之個體的基礎。存在有許多的人類IDH同功酶，它們涉及到異檸檬酸的轉化(conversion of isocitrate)，以及涉及到細胞代謝(cellular metabolism)、脂質合成(lipid synthesis)與氧化呼吸作用(oxidative respiration)。舉例來說，IDH同功酶包含NADP+
依賴型(NADP+
-dependent)(例如IDH1和IDH2)以及NAD+
-依賴型(NAD+
-dependent)[例如IDH3，它係由α、β和γ次單元(alpha, beta, and gamma subunits)所構成] IDH同功酶。IDH同功酶基因以及蛋白質序列是已知的，例如IDH1 (UniProt O75874；GenBank Gene ID 3417)、IDH2 (UniProt P48735；GenBank Gene ID 3418)以及IDH3 (UniProt P51553, P50213, O43837；GenBank Gene ID 3419, 3420, 3421)，此等在此以其整體被併入本案以作為參考。在某些具體例中，一個IDH突變(諸如IDH1、IDH2與IDH3之中一者或多者的一個或多個突變)的存在或者該IDH突變之一指標(indicator)被使用作為一用於選擇一供此處所揭示的任何治療之個體的基礎。
在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據兩個或多個IDH突變。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據兩個或多個IDH突變，其中該兩個或多個IDH突變係為下列突變的任何組合：一個或多個IDH1突變，一個或多個IDH2突變，以及一個或多個IDH3突變。
在某些具體例中，該IDH突變狀態被測到位於一個IDH基因或其一表現產物(諸如RNA或蛋白質)之任何位置處。在某些具體例中，相較於一編碼(encoding)一IDH蛋白質的核酸(nucleic acid)，諸如一編碼IDH1的核酸、一編碼IDH2的核酸或一編碼IDH3的核酸，該IDH突變狀態被測到。在某些具體例中，相較於一IDH蛋白質，諸如一IDH1蛋白質、一IDH2蛋白質或一IDH3蛋白質，該IDH突變狀態被測到。在某些具體例中，相較於一已知的IDH核酸或蛋白質序列，諸如一野生型IDH1序列(例如，如UniProt O75874中所記錄的)、一野生型IDH2序列(例如，如UniProt P48735中所記錄的)或一野生型IDH3序列(例如，如UniProt P51553中所記錄的)，該IDH突變狀態被測到。在某些具體例中，相較於一對照組(諸如來自於一使用此處所揭示之一方法予以治療的個體或另一個體)，該IDH突變狀態被測到。在某些具體例中，相較於一對照組(諸如來自於一使用此處所揭示之一方法予以治療的個體之非癌性組織或另一個體)，該IDH突變狀態被測到。在某些具體例中，相較於一單個對照組，該IDH突變狀態被測到。在某些具體例中，相較於複數個對照組[諸如一被選擇供一臨床試驗的族群(population)]，該IDH突變狀態被測到。
在某些具體例中，該IDH突變是一個IDH1突變。在某些具體例中，該IDH1突變是一精胺酸132密碼子(arginine 132 codon)的IDH1突變。在某些具體例中，該精胺酸132密碼子的IDH1突變係選自於由下列所構成的群組：CGT>CAT、CGT>TGT、CGT>AGT、CGT>GGT以及CGT>CTT。在某些具體例中，該IDH1突變是一精胺酸132的IDH1突變。在某些具體例中，該精胺酸132的IDH1突變係選自於由下列所構成的群組：R132H、R132C、R132S、R132G以及R132L。在某些具體例中，該IDH突變是一個IDH2突變。在某些具體例中，該IDH2突變是一精胺酸140密碼子的IDH2突變。在某些具體例中，該精胺酸140密碼子的IDH2突變係為CGA>CAA。在某些具體例中，該IDH2突變是一精胺酸172密碼子的IDH2突變。在某些具體例中，該精胺酸172密碼子的IDH2突變係選自於由下列所構成的群組：CGT>AAG、CGT>ATG以及CGT>TGG。在某些具體例中，該IDH2突變是一精胺酸140的IDH2突變。在某些具體例中，該精胺酸140的IDH2突變係為R140Q。在某些具體例中，該IDH2突變是一精胺酸172的IDH2突變。在某些具體例中，該精胺酸172的IDH2突變係選自於由下列所構成的群組：R172K、R172M以及R172W。在某些具體例中，該IDH突變是一個IDH3突變。在某些具體例中，該IDH突變係根據一個位於D2HGDH和/或L2HGDH的突變。
在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一個IDH突變之一指標，諸如一IDH基質(substrate)或代謝物(metabolite)之一位準。在某些具體例中，該IDH突變變動(alters)一IDH同功酶(諸如IDH1、IDH2和IDH3)的正常活性範圍(normal activity range)。一般地，一個酵素的正常活性範圍之變動(alteration)將衝擊到該酵素的基質與代謝物之濃度。舉例來說，一酵素之一突變可能改變酵素對於一基質和/或代謝物的親和力(affinity)，而因此變動使用或產生特定的基質或代謝物之活性位準。該等活性位準可以根據一基質和/或一代謝物的位準來予以測定。在某些具體例中，相較於一對照組[諸如一個體的一個非癌性組織之一活性位準或一非突變的(non-mutated) IDH同功酶之一已知的活性位準]，該IDH突變降低一IDH同功酶之一活性位準(諸如一有關使用一特定的基質或生成一特定的代謝物之活性位準)。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一IDH同功酶之一降低的活性位準，其中相較於一個對照組，該IDH同功酶在該癌症中的活性位準被降低達至少大約0.1倍(0.1-fold)，諸如至少大約0.25倍、0.5倍、0.75倍、1倍、2倍、5倍、10倍或100倍之任何一者。在某些具體例中，相較於一對照組[諸如一個體的一個非癌性組織之一活性位準或一非突變的IDH同功酶之一已知的活性位準]，該IDH突變提高(increases)一IDH同功酶之一活性位準。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係根據一IDH同功酶之一提高的活性位準，其中相較於一個對照組，該IDH同功酶在該癌症中的活性位準被提高達至少大約0.1倍，諸如至少大約0.25倍、0.5倍、0.75倍、1倍、2倍、5倍、10倍或100倍之任何一者。在某些具體例中，一IDH同功酶之活性位準係根據一種或多種IDH同功酶基質或代謝物，包含異檸檬酸、NAD+
、NADH、NADP+
、NADPH、D-2-羥基戊二酸(D-2-hydroxyglutarate)和2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate)。
在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括評估(諸如測定)一個體之一癌症的一個IDH突變狀態。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括測定一IDH同功酶(諸如IDH1、IDH2和IDH3)或它的一個部分之一序列。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括測定一IDH同功酶或它的一個部分之一DNA序列。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括測定一IDH同功酶或它的一個部分之一RNA序列。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括測定一IDH同功酶或它的一個部分之一蛋白質序列。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括檢測一IDH同功酶之一基因或基因表現產物。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括比較一IDH同功酶之一序列以及一對照組(諸如來自於一非癌性組織的一種IDH同功酶之一序列或一IDH同功酶之一已知序列)。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括測定一IDH同功酶(諸如IDH1、IDH2和IDH3)的活性位準。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括比較一IDH同功酶之一活性位準以及一對照組(諸如來自於一非癌性組織的一種IDH同功酶之一活性位準或一IDH同功酶之一已知的活性位準)。在某些具體例中，評估一IDH突變狀態包括比較一IDH同功酶之一表現位準以及一對照組(諸如來自於一非癌性組織的一種IDH同功酶之一表現位準或一IDH同功酶之一已知的表現位準)。
在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在一被揭示於此處所描述的該等方法中之試劑的投藥之前被測定。舉例來說，在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，一癌症的IDH突變狀態係在下列的投藥之前被測定：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。在某些具體例中，在一被揭示於此處所描述的該等方法中之試劑的投藥之期間當中或者之後，一癌症的IDH突變狀態被進一步估量。
該IDH突變狀態可以藉由本技藝中已知的方法來予以評估(諸如測定)。參見，例如Françaet al.
,Q Rev Biophy
, 2002, 35, 169-200；以及Steenet al.
,Nat Rev Mol Cell Biol
, 2004, 5, 699-711，此等在此以其整體被併入本案以作為參考。在某些具體例中，該IDH突變狀態係藉由序列分析來予以測定，例如藉由得自於一個體之一樣品的基因組DNA或由之而來的表現產物(諸如RNA或蛋白質)的定序分析和/或檢測。在某些具體例中，該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者：DNA定序、DNA序列偵測、RNA定序、RNA轉錄本偵測、蛋白質定序以及蛋白質偵測。用於定序和/或偵測一基因以及一基因產物的方法被詳知於本技藝中，並且包含但不限於：一高通量DNA定序方法、大規模平行特徵定序法(MPSS)、聚合酶群落定序法、焦磷酸定序法、邊連接邊定序法、奈米孔定序法、免疫分析、核酸酶保護分析、北方墨點轉漬法、原位雜交法、ELISA、反轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)、即時聚合酶鏈反應、表現序列標籤(EST)定序法、cDNA微陣列雜交法或基因晶片分析、消減選殖法、基因表現系列分析法(SAGE)、邊合成邊定序法(SBS)、以適配體為基礎的分析、西方墨點轉漬法、酵素免疫分析法、使用顏色的Luminex平台以及質譜法。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據測定一IDH基因序列，諸如IDH1、IDH2和IDH3之任何一者或它的一個部分之一基因序列。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據測定一IDH RNA序列(例如mRNA)，諸如IDH1、IDH2和IDH3之任何一者或它的一個部分之一RNA序列。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據測定一IDH蛋白質序列，諸如IDH1、IDH2和IDH3之任何一者或它的一個部分之一蛋白質序列。在某些具體例中，該IDH突變狀態係藉由代謝物剖析(metabolite profiling)來予以測定，例如藉由測量得自於一個體的一個樣品中之一基質和/或一代謝物的豐度(abundance)。用於測量一基質和/或一代謝物的豐度之方法被詳知於本技藝中，並且包含但不限於通量測量(flux measurements)以及質譜法。
在某些具體例中，此處所揭示的該等方法之任何一者進一步包括根據該癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法之任何一者進一步包括根據一癌症之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體，其中該癌症的IDH突變狀態係根據IDH1、IDH2與IDH3之中一者或多者的一個或多個突變之存在或者該IDH突變之一指標(諸如一酵素活性位準)。 缺氧狀態
在某些具體例中，一癌症的缺氧狀態被使用作為一用於選擇一供治療的個體之基礎，該治療使用此處所揭示的該等方法之任何一者。相較於常氧狀態(具有大約20%至大約21%氧氣的氧合位準)和/或生理性低氧(physoxia)[正常健康的組織(normal, healthy tissue)內的氧合位準]，缺氧係以一個組織(諸如一個細胞)內之一降低的氧合位準為特徵。S R McKeown,Br J Radiol
, 87, 2014。生理性低氧的氧合濃度(Physoxic oxygenation concentrations)在不同的組織類型中、同一組織的區位(locations)當中以及隨時地變化。存在有許多用於評估(諸如辨識)一缺氧狀態(諸如一組織內之一缺氧的狀況)的方式，例如，當根據測量氧氣濃度和/或缺氧-相關的基因表現而被測定的。
在某些具體例中，該缺氧狀態指出缺氧在一癌症的至少一個部分(例如，至少一個細胞)中的存在。在某些具體例中，缺氧在一癌症的至少一個部分中的存在係根據該癌症之具有一組織氧合位準係為大約5%至大約0.01%氧氣(諸如大約4.2%至大約0.2%氧氣、大約3%至大約0.2%氧氣、大約2.5%至大約0.2%氧氣或者大約2%至大約0.3%氧氣之中的任何一者)的該部分。在某些具體例中，缺氧在一癌症的至少一個部分中的存在係根據該癌症之具有一組織氧合位準係為大約5%或更少的氧氣(諸如大約4.75%或更少的氧氣、4.5%或更少的氧氣、4.25%或更少的氧氣、4%或更少的氧氣、3.75%或更少的氧氣、3.5%或更少的氧氣、3.25%或更少的氧氣、3%或更少的氧氣、2.75%或更少的氧氣、2.5%或更少的氧氣、2.25%或更少的氧氣、2%或更少的氧氣、1.75%或更少的氧氣、1.5%或更少的氧氣、1.25%或更少的氧氣、1%或更少的氧氣、0.75%或更少的氧氣、0.5%或更少的氧氣或者0.25%或更少的氧氣之中的任何一者)的該部分。
在某些具體例中，該缺氧狀態指出缺氧在一癌症的至少一個部分中的存在，其中該缺氧狀態係根據該癌症的至少該部分中之一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一癌症之至少一個部分具有一組織氧合位準係為大約5%或更少的氧氣(諸如大約4.75%或更少的氧氣、4.5%或更少的氧氣、4.25%或更少的氧氣、4%或更少的氧氣、3.75%或更少的氧氣、3.5%或更少的氧氣、3.25%或更少的氧氣、3%或更少的氧氣、2.75%或更少的氧氣、2.5%或更少的氧氣、2.25%或更少的氧氣、2%或更少的氧氣、1.75%或更少的氧氣、1.5%或更少的氧氣、1.25%或更少的氧氣、1%或更少的氧氣、0.75%或更少的氧氣、0.5%或更少的氧氣或者0.25%或更少的氧氣之中的任何一者)。
用於評估(諸如測定或測量)一癌症中之一組織氧合位準的方法被知曉於本技術領域中。舉例來說，該組織氧合位準可以使用一血氧定量技術來予以測定，諸如一針電極技術(needle electrode technique)[諸如一艾本德電極技術(Eppendorf electrode technique)]、一正子發射斷層造影(positron-emission tomography, PET)技術[諸如一18
F-氟硝基咪唑(18
F-Fluoromisonidazole) PET技術]、一磁共振造影(MRI)技術[諸如一動態對比增強MRI技術(dynamic contrast-enhanced MRI technique)]、一1
H弛豫成像技術(1
H relaxation imaging technique)、一電子順磁共振技術(electron paramagnetic resonance technique)、一單光子發射電腦斷層造影技術(single-photon emission computed tomography technique)，或此等之任一組合。參見Colliez F.et al.
,Front Oncol
, 7, 2017；以及Walshet al
.,Antioxid Redox Signal
, 21, 2014。在某些具體例中，一癌症之缺氧狀態係根據使用一血氧定量技術來評估該癌症的至少一個部分之氧合位準而被確定，其中該血氧定量技術包括一艾本德電極技術、一PET技術、一MRI技術、一1
H弛豫成像技術以及一電子順磁共振技術之中的一者或多者。
在某些具體例中，在一癌症之至少一個部分中，該缺氧狀態(諸如缺氧的存在)係根據該癌症之具有一缺氧生物標記曲線(hypoxia biomarker profile)的該部分。在某些具體例中，該缺氧生物標記曲線包括一個或多個氧生物標記，諸如一由於缺氧的狀況而被表現之基因產物(諸如RNA或蛋白質)。在某些具體例中，該缺氧生物標記曲線包括一內生性生物標記(endogenous biomarker)。在某些具體例中，該缺氧生物標記是一內生性生物標記。在某些具體例中，該缺氧生物標記是一被分泌的缺氧生物標記(secreted hypoxia biomarker)。缺氧生物標記以及缺氧生物標記曲線被知曉於本技術領域中。參見Le, Q.-T.et al
.,Cancer Metastasis Rev
, 27, 2008；Walshet al
.,Antioxid Redox Signal
, 21, 2014；Bruna, A.et al.
,Cell
, 167, 2016；Buffa, FMet al.
,Br J Cancer
, 102, 2010；以及El Guerrab, A.et al.
,PLOS One
, 12, 2017。在某些具體例中，該缺氧生物標記曲線包括下列之中的一者或多者：缺氧誘導因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)、缺氧誘導因子-2 (hypoxia inducible factor-2HIF-2)、葡萄糖轉運體-1 (glucose transporter-1, Glut-1)、CA IX、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、Bcl-2/腺病毒E1B 19 kD-相互作用酵素(Bcl-2/adenovirus E1B 19 kD-interacting enzyme, BNIP3)、離胺酸氧化酶(lysyl oxidase, LOX)、乳酸脫氫酶同功酶(lactate dehydrogenase isoenzyme-5, LDH-5)、血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-I)、半乳糖凝集素-1 (galectin-1)以及骨橋蛋白(osteopontin, OPN)。用於測定缺氧生物標記曲線的方法被知曉於本技藝領域中，諸如被揭示於此處以及上面所引述的參考文獻之中的那些。
在某些具體例中，位在一癌症之至少一個部分中的該缺氧狀態(諸如缺氧的存在)係經由缺氧染色(hypoxia stain)[諸如一化學著色(chemical stain)或一免疫染色(immuno-stain)]來予以測定。在某些具體例中，位在一癌症之至少一個部分中的該缺氧狀態(諸如缺氧的存在)係經由一組織染色技術(tissue staining technique)來予以測定。在某些具體例中，被使用於一缺氧染色技術(hypoxia staining technique)中的試劑(reagent)是哌莫硝唑。
在某些具體例中，位在一癌症之至少一個部分中的該缺氧狀態(諸如缺氧的存在)係經由一缺氧評分(hypoxia score)來予以測定。舉例來說，被知曉於本技藝中的缺氧評分，例如被揭示於Buffa, FM,Br J Cancer
, 19, 2010, 428-35之中的那些，可以用此處所描述的該等方法來予以使用。
在某些具體例中，一癌症(或它的一個部分)之缺氧狀態係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥之前被測定。在某些具體例中，一癌症(或它的一個部分)之缺氧狀態係在一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，一癌症(或它的一個部分)之缺氧狀態係在下列的投藥之前被測定：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。
在某些具體例中，此處所揭示的該等方法之任何一者進一步包括根據一癌症之一缺氧狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法之任何一者進一步包括根據一缺氧狀態來選擇一供治療的個體，其中一癌症的缺氧狀態係根據該癌症的至少該部分中之一低組織氧合位準。
在腫瘤當中以及腫瘤之間，在空間上與時間上(spatially and temporally)，缺氧可能是高度異質性的(highly heterogeneous)。因此，在某些具體例中，該缺氧狀態係根據一癌症被執行一次或多次[諸如在(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或(ii)一有效數量之一PARP抑制劑的投藥之前的一次或多次]的一種以上的評估(assessment)。在某些具體例中，該缺氧狀態係根據一癌症的評估之任何一者[例如，缺氧狀態係根據一個指示該癌症或它的一個部分中的缺氧之存在的單一測量(single measurement)]而被確定。
用於選擇一供此處所揭示的治療方法之個體的基礎，諸如一HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態，係經由得自於一位或多位個體的一個樣品[例如來自一個體的一個樣品或者來自該個體或另一者的一個參考樣品(reference sample)]來予以測定。一具有本領域之通常技藝的人士將會瞭解該(等)樣品被需要用來評估用於選擇一供此處所揭示之一治療方法的個體之基礎。在某些具體例中，該樣品包括一腫瘤組織、一原發性腫瘤(primary tumor)組織、一轉移性腫瘤(metastatic tumor)組織、一正常組織(normal tissue)[諸如一鄰近(adjacent to)一腫瘤組織的正常組織或者一遠離(distal to)一腫瘤組織的正常組織]、一血液樣品(blood sample)或其他生物樣品(biological sample)。在某些具體例中，該樣品是一含有癌細胞或其組份的生物檢體，諸如排泄物(excretions)。在某些具體例中，該生物檢體是一腫瘤組織之一細針抽吸(fine needle aspiration)。在某些具體例中，該生物檢體是一腹腔鏡術得到的樣品(laparoscopically obtained sample)。在某些具體例中，一生物檢體被取得俾以測定一個體是否具有一癌症，並且隨後被使用作為一供此處所揭示的該等方法之樣品。在某些具體例中，該樣品是一個外科手術得到的樣品(surgically obtained sample)。在某些具體例中，該樣品包含有一循環的癌細胞(circulating cancer cell)，諸如一癌性血液細胞(cancerous blood cell)或一轉移性細胞(metastatic cell)。在某些具體例中，該循環的癌細胞是一從一腫瘤脫離(detached)的細胞。在某些具體例中，一個樣品可以在一不同於該樣品為了此處所揭示的該等方法而被分析的時間下被獲得，諸如使用來自一個體的一個冷凍組織樣品(frozen tissue sample)。
此處所揭示之來供本申請案的方法一起使用的基礎，諸如HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及缺氧狀態，在某些方面中，可以根據與一對照組之一比較。在某些具體例中，對照組是一得自於文獻的已知標準(known standard)(例如，一已知的基因序列、RNA序列、蛋白質序列、基因表現位準、酵素活性位準、組織氧合位準或者基質和/或代謝物位準)。在某些具體例中，該對照組是得自於使用此處所揭示的該等方法要予以治療或正在被治療的該個體之一對照組樣品(例如，一來自於一非癌性組織的對照組)。在某些具體例中，該對照組是得自於使用此處所揭示的該等方法要予以治療或正在被治療之一非為該個體的個體之一對照組樣品[例如，一來自於一健康志願者(healthy volunteer)或一不具癌症的志願者]。在某些具體例中，該對照組係得自於一給定的病患族群(given patient population)。舉例來說，關於一基因表現的位準或酵素活性位準，一對照組位準對於那個病患族群而言可能是那個基因的中值表現位準(median expression level)或那個酵素的中值酵素活性位準(median enzyme activity level)。以及，舉例來說，如果單一病患之一感興趣的基因之表現位準被確定係高於該病患族群的中值表現位準，該病患被確定係具有該感興趣的基因之高度表現。任擇地，如果單一病患之一感興趣的基因之表現位準被確定係低於該病患族群的中值表現位準，該病患被確定係具有該感興趣的基因之低度表現。在某些具體例中，該單一病患具有一疾病(諸如癌症)而該病患族群不具有該疾病。在某些具體例中，該單一病患以及該病患族群具有一疾病之相同的組織學類型(histological type)。就被測量的個體之數目而言，一個族群可為大約以下任何一者或者任擇地至少大約以下任何一者：2、5、10、15、20、25、30、50、60、75、100、125、150、175、200、225、250、300、400、500。優選地，一足夠數目的個體被測量，俾以提供一有統計學顯著性的族群(statistically significant population)，這可藉由本技藝中已知的方法來予以測定。在某些具體例中，該族群是參與(participating in)一臨床試驗的一個群組。 缺氧標靶組成物
在某些具體例中，此處所揭示的方法包括投藥一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)。在某些具體例中，該方法包括投藥一有效數量之一缺氧活化的藥物。在某些具體例中，該方法包括投藥一有效數量之一缺氧活化的藥物前驅藥。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
缺氧活化的藥物或其前驅藥[包含已知為生物還原性藥物(bioreductive drugs)的藥物]係為這樣的化合物：在低氧位準(例如缺氧的狀況，諸如一為2%或更低的氧氣濃度)之下被化學地轉化(諸如經由化學還原作用)成為所欲的活性化合物(desired active compound)。例如，Mistry, I. N.et al.
,Int J Radiat Oncol Biol Phys
, 98, 2017。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係選自於下列化學類別的缺氧活化的藥物或其前驅藥之中的一者：硝基化合物(nitro compounds)、醌(quinones)、芳香族N
-氧化物、脂族N
-氧化物(aliphaticN
-oxides)以及過渡金屬複合物(transition metal complexes)。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(E09)、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺(TH-302)、絲裂黴素C、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、SN30000、塔羅索替尼以及替拉扎明。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是阿帕濟醌(E09)、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺(TH-302)、絲裂黴素C、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、SN30000、塔羅索替尼或替拉扎明，或該缺氧活化的藥物或其前驅藥之一類似物或衍生物。一缺氧活化的藥物或其一前驅藥之類似物或衍生物包含但不限於這樣的化合物：結構上類似於缺氧-衍生物(hypoxia-derivatives)或其前驅藥，和/或與該等缺氧-衍生物或其前驅藥是屬於相同的一般化學類別。在某些具體例中，一缺氧活化的藥物或其一前驅藥保持(retains)一種或多種類似的生物學、藥理學、化學和/或物理學性質(biological, pharmacological, chemical, and/or physical property)[包含，例如官能性(functionality)]。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥是替拉扎明。替拉扎明亦被稱為三嗪酮(triazone)、SR-4233、WIN59075、SR259075、3-胺基-1,2,4-苯并三[氮]
-1,4-二氧化物(3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-dioxide)。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥是替拉扎明之一類似物或衍生物。在某些具體例中，替拉扎明的類似物或衍生物是SN30000。在某些具體例中，替拉扎明的類似物或衍生物是SN29751。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥是SN30000或其一類似物或衍生物。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥是SN29751或其一類似物或衍生物。
在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其一前驅藥，當活化之時(upon activation)，導致一自由基的產生。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥不是一分子標靶化合物(molecular targeting compound)(例如一種抑制一特定酵素的化合物)。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥是一分子標靶化合物(例如一種抑制一特定酵素的化合物)。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物選擇性地標靶(諸如抑制)一缺氧的細胞，經由例如一缺氧生物標記[諸如在該缺氧的細胞中被過度表現(overexpressed)之一蛋白質]。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物選擇性地標靶共濟失調微血管擴張症候群突變蛋白質激酶(ataxia-telangiectasia mutated protein kinase, ATM)、共濟失調微血管擴張症候群和Rad3-相關的蛋白質(ATR)、Bcl-2/腺病毒E1B 19 kD-相互作用酵素(BNIP3)、CA IX、DNA-依賴型蛋白質激酶(DNA-dependent protein kinase, DNA-PK)、半乳糖凝集素-1、葡萄糖轉運體-1 (Glut-1)、缺氧誘導因子-1 (HIF-1)、缺氧誘導因子-2 (HIF-2)、乳酸脫氫酶同功酶-5 (LDH-5)、 離胺酸氧化酶(LOX)、MRN複合物(MRN complex)或其一組份(諸如Mre11、Rad50和Nbs1)、骨橋蛋白(OPN)、血纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1 (PAI-I)或血管內皮生長因子(VEGF)。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一缺氧生物標記(諸如在缺氧的細胞中被過度表現之一蛋白質)之一抑制劑。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一ATM抑制劑、ATR抑制劑、BNIP3抑制劑、CA IX抑制劑、DNA-PK抑制劑、半乳糖凝集素-1抑制劑、Glut-1抑制劑、HIF-1抑制劑、HIF-2抑制劑、LDH-5抑制劑、LOX抑制劑、MRN抑制劑或其一組份之一抑制劑、OPN抑制劑、PAI-I抑制劑或VEGF抑制劑。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物是一ATM抑制劑、ATR抑制劑、BNIP3抑制劑、CA IX抑制劑、DNA-PK抑制劑、半乳糖凝集素-1抑制劑、Glut-1抑制劑、HIF-1抑制劑、HIF-2抑制劑、LDH-5抑制劑、LOX抑制劑、MRN抑制劑或其一組份之一抑制劑、OPN抑制劑、PAI-I抑制劑或VEGF抑制劑，其中該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)可就一針對一個體之所欲的投藥途徑(desired administration route)來予以配方(formulated)。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)係適合於經由各種不同途徑來投藥給一個體(諸如人類)，包含，例如，不經腸的(parenteral)、靜脈內的(intravenous)、心室內的(intraventricular)、動脈內的(intra-arterial)、腹膜內的(intraperitoneal)、肺內的(intrapulmonary)、口服的(oral)、吸入(inhalation)、膀胱內的(intravesicular)、肌肉內的(intramuscular)、氣管內的(intra-tracheal)、皮下的(subcutaneous)、眼內的(intraocular)、鞘内的(intrathecal)、經黏膜的(transmucosal)以及經皮的(transdermal)投藥。於是，在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)是該缺氧標靶組成物之一藥學上可接受的鹽類。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)係使用一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑來予以配方。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)係適合於(例如被配方以供)口服投藥。在某些具體例中，該缺氧活化的藥物或其前驅藥係適合於供口服投藥。在某些具體例中，替拉扎明係適合於供口服投藥。
在某些具體例中，一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg，諸如大約1 mg至大約500 mg、大約20 mg至大約400 mg或大約100 mg至大約400 mg。在某些具體例中，一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的有效數量係為至少大約0.1 mg，諸如至少大約以下任何一者：1 mg、5 mg、10 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、575 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。在某些具體例中，一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的有效數量係為不高於大約1000 mg，諸如不高於大約以下任何一者：950 mg、900 mg、850 mg、800 mg、750 mg、700 mg、650 mg、600 mg、550 mg、500 mg、450 mg、400 mg、350 mg、300 mg、250 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg、25 mg、10 mg、5 mg或1 mg。 PARP 抑制劑
在某些具體例中，此處所揭示的方法 括投藥一有效數量之一PARP抑制劑。被本案揭露內容所涵蓋的PARP抑制劑包含會抑制酵素聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性之藥學上可接受的組成物。
在某些具體例中，該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼、塔拉佐帕尼以及維利帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是3-胺基苯胺、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、魯卡帕尼、塔拉佐帕尼、氟唑帕尼或維利帕尼，或此等之一類似物或衍生物。在某些具體例中，該PARP抑制劑是奧拉帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是塔拉佐帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是魯卡帕尼。在某些具體例中，該PARP抑制劑是尼拉帕尼。
在某些具體例中，該PARP抑制劑的有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg，諸如大約100 mg至大約1000 mg、大約300 mg至大約600 mg或大約300 mg至大約1500 mg。在某些具體例中，一PARP抑制劑的有效數量是至少大約20 mg，諸如至少大約以下任何一者：25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg、1000 mg、1050 mg、1100 mg、1150 mg、1200 mg、1250 mg、1300 mg、1350 mg、1400 mg、1450 mg、1500 mg、1550 mg、1600 mg、1650 mg、1700 mg、1750 mg、1800 mg、1850 mg、1900 mg、1950 mg或2000 mg。
在某些具體例中，一PARP抑制劑的有效數量係為不高於大約2000 mg，諸如不高於大約以下任何一者：1950 mg、1900 mg、1850 mg、1800 mg、1750 mg、1700 mg、1650 mg、1600 mg、1550 mg、1500 mg、1450 mg、1400 mg、1350 mg、1300 mg、1250 mg、1200 mg、1150 mg、1100 mg、1050 mg、1000 mg、950 mg、900 mg、850 mg、800 mg、750 mg、700 mg、650 mg、600 mg、550 mg、500 mg、450 mg、400 mg、350 mg、300 mg、250 mg、200 mg、150 mg、100 mg、75 mg、50 mg或25 mg。 投藥的模式 (Modes of administration)
在某些具體例中，此處所描述的該等方法包括下列的投藥：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑。
在某些具體例中，(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑係被同時地投藥。當一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及一PARP抑制劑被同時地投藥之時，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及該PARP抑制劑可以被包含在同一個組成物或者分開的組成物中。
在某些具體例中，(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該PARP抑制劑的有效數量被依序地投藥。當一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及一PARP抑制劑被依序地投藥之時，任一種藥物可以被首先投藥。舉例來說，在某些具體例中，該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)係在一有效數量之一PARP抑制劑之前被投藥。舉例來說，在某些具體例中，該有效數量的該PARP抑制劑)係在一有效數量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)之前被投藥。
在某些具體例中，(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(ii)該PARP抑制劑的有效數量被並行地投藥。在某些具體例中，當一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及一PARP抑制劑被並行地投藥之時，一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)的投藥時期(administration period)與一PARP抑制劑的投藥重疊(overlaps)。
在某些具體例中，根據施藥醫師(administering physician)的判斷(judgment)，一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一PARP抑制劑的給藥頻率(dosing frequency)和/或給藥數量(dosage amount)係隨著治療過程(course of the treatment)來予以調整。當被分開地投藥之時，與一PARP抑制劑相比，一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)可以在不相同的給藥頻率或間隔(intervals)之下被投藥。在某些具體例中，與其中僅投予有效數量的該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)或(ii)有效數量的該PARP抑制劑之一者至一個體的一種治療方法相比，此處所揭示的組合治療之該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)的有效數量和/或(ii)該PARP抑制劑的有效數量係為一較低的劑量。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及一PARP抑制劑係使用相同的投藥途徑被投藥。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及一PARP抑制劑係使用一不同的相同投藥途徑被投藥。舉例來說，此處所描述的該等試劑可以經由各種不同的途徑，諸如不經腸地，包含靜脈內的、動脈內的、腹膜內的、肺內的、口服的、吸入、膀胱內的、肌肉內的、氣管內的、皮下的、眼內的、鞘内的或經皮的，被投藥給一個體(諸如人類)。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)係經由口服投藥被投藥。
此處所揭示的該等方法可被執行歷經任何數目的治療週期(treatment cycles)。在某些具體例中，該個體被治療歷經至少大約以下任何一者：1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個治療週期。 例示性癌症( Exemplary cancers)
此處所揭示的該等方法對於治療一個體體內之一增殖性疾病(proliferative disease)(諸如一癌症)是有用的。
在某些具體例中，該癌症是一固態腫瘤。在某些具體例中，該癌症是一造血系統惡性腫瘤。
在某些具體例中，該癌症是一乳癌[諸如三陰性(triple negative breast cancer)]、卵巢癌、胰臟癌、纖維肉瘤、頭頸癌、前列腺癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)、星狀細胞瘤(astrocytoma)、寡樹突神經膠質瘤(oligodendroglioma)、白血病[諸如B-急性淋巴性白血病(B-acute lymphoid leukemia)]、大腸直腸癌(colorectal cancer)、寡星狀膠質瘤(oligoastrocytoma)、神經外胚層腫瘤(neuroectodermal tumor)、骨髓癌(myeloid cancer)[諸如急性骨髓性白血病(AML)]或肺癌(諸如非小細胞肺癌)。
在某些具體例中，該癌症是一HR缺陷型癌症(HR deficient cancer)。在某些具體例中，該癌症是一HR缺陷型癌症，其中該癌症包含有一個位在BRCA1中的突變。在某些具體例中，該癌症是一HR缺陷型癌症，其中該癌症包含有一個位在BRCA2中的突變。在某些具體例中，該癌症是一HR缺陷型癌症，其中該癌症包含有一個位在RAD51中的突變。在某些具體例中，該癌症是一HR缺陷型癌症，其中該癌症包含有一個位在XRCC3中的突變。在某些具體例中，該癌症是一BRCA1突變型癌症(mutant cancer)。在某些具體例中，該癌症是一BRCA2突變型癌症。在某些具體例中，該癌症是一RAD51突變型癌症。在某些具體例中，該癌症是一XRCC3突變型癌症。
在某些具體例中，該癌症是一IDH突變型癌症。在某些具體例中，該癌症是一IDH突變型癌症，其中該癌症包含有一位在IDH1中的突變。在某些具體例中，該癌症是一IDH突變型癌症，其中該癌症包含有一位在IDH2中的突變。在某些具體例中，該癌症是一IDH突變型癌症，其中該癌症包含有一位在IDH3中的突變。在某些具體例中，該癌症是一IDH1突變型癌症。在某些具體例中，該癌症是一IDH2突變型癌症。在某些具體例中，該癌症是一IDH3突變型癌症。
在某些具體例中，該癌症是一缺氧性癌症(hypoxic cancer)。在某些具體例中，該癌症是一包含有一種1-電子或2-電子還原酶(1-electron and/or 2-electron reductase)的缺氧性癌症。
在某些具體例中，該癌症是一早期癌症(early stage cancer)、一非轉移性癌症(non-metastatic cancer)、一原發性癌症(primary cancer)、一晚期癌症(advanced cancer)、一局部晚期癌症(locally advanced cancer)、一轉移性癌症、一在緩解中的癌症(cancer in remission)、一復發性癌症(recurrent cancer)、一耐藥性癌症(resistant cancer)或一難治性癌症(refractory cancer)。在某些具體例中，該癌症是一局部性可切除的癌症(localized resectable cancer)[例如，一被局限(confined)於一個器官之一允許完全的手術切除(complete surgical removal)之部分中的腫瘤]、一局部性不可切除的癌症(localized unresectable cancer)[例如，一種因為關鍵血管結構(crucial blood vessel structures)而不可切除的局部性腫瘤(localized tumor)]或一不可切除的癌症(unresectable cancer)。在某些具體例中，根據TNM分類法(TNM classifications)，該癌症是一第I期腫瘤(stage I tumor)、一第II期腫瘤(stage II tumor)、一第III期腫瘤(stage III tumor)、一第IV期腫瘤(stage IV tumor)、一N1腫瘤(N1 tumor)或一M1腫瘤(M1 tumor)。 此處所揭示的方法之例示性具體例
一種用以治療一個體之一癌症的方法，根據此處所提供的揭露內容，可以是本申請案的方面之任一組合。舉例來說，在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一乳癌的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該乳癌之一HR缺陷狀被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該用以治療一個體之一乳癌的方法包括根據一指示該乳癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一HR缺陷狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該乳癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，該乳癌的HR缺陷狀態是根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該乳癌的HR缺陷狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一乳癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一乳癌之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一乳癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一乳癌的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該乳癌之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一乳癌的方法，該個體在該乳癌或它的一個部分中具有缺氧。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一乳癌的方法包括根據一指示該乳癌或它的一個部分係為缺氧的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一缺氧狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該乳癌或它的一部分係為缺氧的缺氧狀態。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該乳癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一乳癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該乳癌的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一乳癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一卵巢癌的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該卵巢癌之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一卵巢癌的方法包括根據一指示該卵巢癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一HR缺陷狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該卵巢癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，該卵巢癌的HR缺陷狀態是根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該卵巢癌的HR缺陷狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一卵巢癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一卵巢癌之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一卵巢癌之IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一卵巢癌之缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一卵巢癌的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該卵巢癌之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一卵巢癌的方法，該個體在該卵巢癌或它的一個部分中具有缺氧。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一卵巢癌的方法包括根據一指示該卵巢癌或它的一個部分係為缺氧的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一缺氧狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該卵巢癌或它的一部分係為缺氧的缺氧狀態。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該卵巢癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一卵巢癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該乳癌的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一卵巢癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一神經膠質母細胞瘤的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一神經膠質母細胞瘤的方法，該個體在該神經膠質母細胞瘤或它的一個部分中具有一IDH突變。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一神經膠質母細胞瘤的方法包括根據一IDH突變狀態來選擇供治療的該個體，其中該IDH突變狀態係指示該神經膠質母細胞瘤包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一神經膠質母細胞瘤的個體之方法，該神經膠質母細胞瘤適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一神經膠質母細胞瘤的個體之方法，該神經膠質母細胞瘤適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該IDH突變狀態係指示該神經膠質母細胞瘤包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，該神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法包括對該個體投藥一有效數量之替拉扎明，其中該AML之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一AML的方法，該個體在該AML或它的一個部分中具有一IDH突變。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一AML的方法包括根據一IDH突變狀態來選擇供治療的該個體，其中該IDH突變狀態係指示該AML包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一AML的個體之方法，該AML適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該AML之一IDH突變狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一AML的個體之方法，該AML適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該AML之一IDH突變狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該IDH突變狀態係指示該AML包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，該AML的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係在一有效數量之替拉扎明的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明的投藥之前測定一AML之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該AML之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一AML的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一AML的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一乳癌的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、塔拉佐帕尼以及尼拉帕尼，其中該乳癌之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該用以治療一個體之一乳癌的方法包括根據一指示該乳癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一HR缺陷狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該乳癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，該乳癌的HR缺陷狀態是根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該乳癌的HR缺陷狀態係在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前測定一乳癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一乳癌之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一乳癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一乳癌的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、塔拉佐帕尼以及尼拉帕尼，其中該乳癌之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一乳癌的方法，該個體在該乳癌或它的一個部分中具有缺氧。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一乳癌的方法包括根據一指示該乳癌或它的一個部分係為缺氧的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一乳癌的個體之方法，該乳癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該乳癌之一缺氧狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該乳癌或它的一部分係為缺氧的缺氧狀態。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該乳癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一乳癌的缺氧狀態係在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前測定一乳癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該乳癌的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一乳癌的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一乳癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一卵巢癌的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、塔拉佐帕尼以及尼拉帕尼，其中該卵巢癌之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該用以治療一個體之一卵巢癌的方法包括根據一指示該卵巢癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一HR缺陷狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該卵巢癌或它的一個部分中的HR缺陷之陽性狀態。在某些具體例中，該卵巢癌的HR缺陷狀態是根據一個HR缺陷特徵。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一基因或其一產物之一序列；(ii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iii)大片段移位(LST)；(iv)雜合性喪失(LOH)；以及(v)啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定列來予以測定。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化(或其缺乏)。在某些具體例中，該卵巢癌的HR缺陷狀態係在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前測定一卵巢癌之一HR缺陷狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據一卵巢癌之一HR缺陷狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一卵巢癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一卵巢癌的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、塔拉佐帕尼以及尼拉帕尼，其中該卵巢癌之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一卵巢癌的方法，該個體在該卵巢癌或它的一個部分中具有缺氧。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一卵巢癌的方法包括根據一指示該卵巢癌或它的一個部分係為缺氧的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一卵巢癌的個體之方法，該卵巢癌適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該卵巢癌之一缺氧狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該個體具有一指示該卵巢癌或它的一部分係為缺氧的缺氧狀態。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)一組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。在某些具體例中，該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣(諸如大約3%或更低的氧氣、大約2%或更低的氧氣或大約1%或更低的氧氣)之組織氧合位準。在某些具體例中，該組織氧合位準係根據一經由一血氧定量技術而被所獲得之氧合位準。在某些具體例中，該卵巢癌的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一組織氧合位準，諸如經由一血氧定量技術；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。在某些具體例中，一卵巢癌的缺氧狀態係在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前測定一卵巢癌之一缺氧狀態。在某些具體例中，該方法進一步包括根據該卵巢癌的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。在某些具體例中，一卵巢癌的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一卵巢癌的IDH突變狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一神經膠質母細胞瘤的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、塔拉佐帕尼以及尼拉帕尼，其中該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一神經膠質母細胞瘤的方法，該個體在該神經膠質母細胞瘤或它的一個部分中具有一IDH突變。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一神經膠質母細胞瘤的方法包括根據一IDH突變狀態來選擇供治療的該個體，其中該IDH突變狀態係指示該神經膠質母細胞瘤包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一神經膠質母細胞瘤的個體之方法，該神經膠質母細胞瘤適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一神經膠質母細胞瘤的個體之方法，該神經膠質母細胞瘤適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該IDH突變狀態係指示該神經膠質母細胞瘤包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，該神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的IDH突變狀態係在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前測定一神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該神經膠質母細胞瘤之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一神經膠質母細胞瘤的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一種用於治療一需要該治療的個體之一急性骨髓性白血病(AML)的方法，該方法包括對該個體投藥：(i)一有效數量之替拉扎明；以及(ii)一有效數量之一PARP抑制劑，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：奧拉帕尼、塔拉佐帕尼以及尼拉帕尼，其中該AML之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，本申請案提供用於治療一個體體內之一AML的方法，該個體在該AML或它的一個部分中具有一IDH突變。在某些具體例中，該用於治療一個體體內之一AML的方法包括根據一IDH突變狀態來選擇供治療的該個體，其中該IDH突變狀態係指示該AML包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一AML的個體之方法，該AML適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該AML之一IDH突變狀態。在某些具體例中，本申請案提供用以選擇(包含辨識)一具有一AML的個體之方法，該AML適合於使用此處所揭示的該等方法之治療，其中該方法包括測定該個體體內的該AML之一IDH突變狀態，以及其中該個體被選擇出，設若該IDH突變狀態係指示該AML包含有一位於IDH中的突變。在某些具體例中，該AML的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者：(i)一種IDH同功酶之一基因序列；(ii)一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，該IDH突變狀態係根據一個IDH突變，諸如一個IDH1突變、IDH2突變或IDH3突變之中的一者或多者。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據一或多個基因或它(們)之一部分的DNA定序來予以測定。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據一或多個基因轉錄本(例如mRNA)或它(們)之一部分的RNA定列來予以測定。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據一或多個基因產物或它(們)之一部分的蛋白質定序來予以測定。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係根據下列之中的一者或多者來予以確定：(i)評估一種IDH同功酶的基因序列或其產物；(ii)評估一種IDH同功酶在活性上之一變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。在某些具體例中，一AML的IDH突變狀態係在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前被測定。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括在一有效數量之替拉扎明和/或一PARP抑制劑的投藥之前測定一AML之一IDH突變狀態。在某些具體例中，此處所揭示的該等方法進一步包括根據該AML之一IDH突變狀態來選擇一供治療的個體。在某些具體例中，一AML的HR缺陷狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。在某些具體例中，一AML的缺氧狀態被進一步使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。 套組、醫藥品以及組成物(Kits, medicines, and compositions)
本案揭露內容，在某修方面中，亦提供套組、醫藥品以及組成物以供此處所描述的該等方法之任何一者的使用。
本案揭露內容的套組包含一或多個容器(containers)包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)[或它的一個單位劑量(unit dosage)和/或一個製品(article of manufacture)]。在某些具體例中，該套組進一步包括一或多個容器包含有另一種試劑(或它的一個單位劑量和/或一個製品)，諸如一PARP抑制劑。在某些具體例中，該套組進一步包括供依據此處所揭示的該等方法之任何一者來使用的說明書(instructions)。該套組也可以包括一用於選擇一適合於供使用此處所揭示的該等方法之任何一者的治療之個體的標準描述(description of criteria)。被供應於此處所揭示之套組中的說明書典型地是位在一標籤(label)或藥品仿單(package insert)上的書面說明(written instructions)(例如，被包含在該套組中的一頁紙)，但機器可讀指令(machine-readable instructions)[例如被攜載於磁性或光學儲存碟片(magnetic or optical storage disk)]亦為可接受的。
舉例來說，在某些具體例中，該套組包括：(a)一或多個容器包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)(或它的一個單位劑量和/或一個製品)；以及(b)用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於對一個體投藥一缺氧活化的藥物或其一前驅藥之說明書。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一HR缺陷狀態的說明書和/或組份(諸如試劑)。
在某些具體例中，該套組包括：(a)一或多個容器包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)(或它的一個單位劑量和/或一個製品)；以及(b)用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於對一個體投藥一缺氧活化的藥物或其一前驅藥之說明書。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一IDH突變狀態的說明書和/或組份(諸如試劑)。
在某些具體例中，該套組包括：(a)一或多個容器包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)(或它的一個單位劑量和/或一個製品)；以及(b)用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於對一個體投藥一缺氧活化的藥物或其一前驅藥之說明書。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一缺氧狀態的說明書和/或組份(諸如試劑)。
在某些具體例中，該套組包括：(a)一或多個容器包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)(或它的一個單位劑量和/或一個製品)；以及(b)用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)，其中該癌症之一HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態之中的一者或多者被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於對一個體投藥一缺氧活化的藥物或其一前驅藥之說明書。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態之中的一者或多者的說明書和/或組份(諸如試劑)。
在某些具體例中，該套組包括：(a)一或多個容器包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)(或它的一個單位劑量和/或一個製品)；以及(b)一或多個容器包含有一PARP抑制劑(或它的一個單位劑量和/或一個製品)。在某些具體例中，該套組進一步包括用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用由(a)該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(b)該PARP抑制劑所構成之組合，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用由(a)該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(b)該PARP抑制劑所構成之組合，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於選擇一供一癌症之治療的個體之說明書，該治療使用由(a)該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及(b)該PARP抑制劑所構成之組合，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，該套組進一步包括用於對一個體投藥一由下列所構成之組合的說明書：(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)，以及(b)一PARP抑制劑。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一HR缺陷狀態的說明書和/或組份(諸如試劑)。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一IDH突變狀態的說明書和/或組份(諸如試劑)。在某些具體例中，該套組進一步包括用於評估一個體體內之一缺氧狀態的說明書和/或組份(諸如試劑)。
在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)可存在於分開的容器內或位於一個單一容器中。在某些具體例中，該PARP抑制劑可存在於分開的容器內或位於一個單一容器中。在某些具體例中，該缺氧標靶組成物(諸如該缺氧活化的藥物或其前驅藥)以及該PARP抑制劑可存在於分開的容器內或位於一個單一容器中。
在某些具體例中，本案揭露內容的套組係位於合適的包裝中。合適的包裝包含但不限於：小瓶(vials)、瓶子(bottles)、廣口瓶(jars)、軟質包裝(flexible packaging)[例如密封的美拉袋或塑膠袋(sealed Mylar or plastic bags)]等等之類。套組選擇性地提供附加的組份，諸如緩衝液(buffers)以及解釋性資訊(interpretative information)。本申請案因此提供製品，該等製品包含小瓶(諸如密封的小瓶)、瓶子、廣口瓶、軟質包裝等等之類。
在某些具體例中，有關於一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一PARP抑制劑之使用的說明書通常包含有關用於被意欲的治療之劑量、給藥排程(dosing schedule)以及投藥途徑的資訊。該等容器可以是單一劑量(unit doses)、散裝包裝(bulk packages)或次單位劑量(sub-unit doses)。舉例來說，含有足夠劑量之一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一PARP抑制劑之套組可被提供，俾以如此處所揭示的提供一個體之有效的治療歷時一延長的期間(諸如一週、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更久)。套組亦可包含包含有一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)和/或一PARP抑制劑與使用說明書並且呈足夠供儲存以及藥局[例如，醫院藥局(hospital pharmacies)和調製藥局(compounding pharmacies)]中的使用之數量被包裝之多單位劑量(multiple unit doses)。
亦被提供於本案揭露內容中的是可供此處所描述的該等方法之用的醫藥品以及組成物(諸如單位劑量)。舉例來說，在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一需要該組成物的個體體內之一癌症的治療之用途，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一用於一癌症之一治療的醫藥品之製造，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一用於一HR缺陷型癌症之一治療的醫藥品之製造，其中該癌症之一HR缺陷狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。
在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一需要該組成物的個體體內之一癌症的治療之用途，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一用於一癌症之一治療的醫藥品之製造，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一用於一IDH突變型癌症(諸如一包含有一IDH突變的癌症)之一治療的醫藥品之製造。
在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一需要該組成物的個體體內之一癌症的治療之用途，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一用於一癌症之一治療的醫藥品之製造，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)供一用於一缺氧性癌症癌症[諸如一種包含有至少一個部分係具有一低氧濃度(例如，低於大約2%氧氣濃度)的癌症]之一治療的醫藥品之製造。
在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一需要該二者的個體體內之一癌症的治療之用途。在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一需要該二者的個體體內之一癌症的治療之用途，其中該癌症之一HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態之中的一者或多者被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一用於一癌症之一治療的醫藥品組合(medicament combination)之製造。在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一用於一癌症之一治療的醫藥品組合之製造，其中該癌症之一HR缺陷狀態、一IDH突變狀態以及一缺氧狀態之中的一者或多者被使用作為一用於選擇供該治療的該個體之基礎。在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一用於一HR缺陷型癌症之一治療的醫藥品組合之製造。在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一用於一IDH突變型癌症(諸如一包含有一IDH突變的癌症)之一治療的醫藥品組合之製造。在某些具體例中，被提供的是(a)一缺氧標靶組成物(諸如一缺氧活化的藥物或其一前驅藥)以及(b)一PARP抑制劑供一用於一缺氧性癌症[諸如一種包含有至少一個部分係具有一低氧濃度(例如，低於大約2%氧氣濃度)的癌症]之一治療的醫藥品組合之製造。
那些熟習本領域技藝者將會認知到：數個具體例是可能落在本申請案的揭露內容之範圍與精神之內的。本案揭露內容藉由以下的示範例而被進一步例證(illustrated)，該等示範例不應被解釋為在範圍與精神上將本案揭露內容限制為此處所描述的特定程序(specific procedures)。示範例 示範例1
這個示範例證明：被培養在缺氧的狀況下之有同源重組(HR)缺陷的細胞株顯示出對於使用PARP抑制劑的處理之不敏感性。這個示範例亦證明：相較於單一試劑處理組(single agent treatments)以及一載劑對照組(vehicle control)，一種缺氧活化的藥物或其一前驅藥加上一種PARP抑制劑之組合在活體外(in vitro
)與活體內(in vivo
)這兩者導致一顯著的毒性(significant toxicity)。被培養於缺氧的狀況下之HR 缺陷型細胞株顯示出對於使用一PARP 抑制劑的處理之不敏感性
氧濃度對於PARP抑制劑誘發的毒性(PARP inhibitor induced toxicity)或細胞存活之降低(reduction in cell survival)的效用係就HR缺陷型細胞株來予以評估。特別地，在21%氧氣(正常氧壓的狀況之代表)或2%氧氣(缺氧的狀況之代表)中，一系列的有HR缺陷的細胞株(cell lines deficient for HR)使用PARP抑制劑[奧拉帕尼或塔拉佐帕尼(BMN 673)]予以處理歷時7天。呈兩次重複(in duplicates)，250-2000個細胞的各個細胞株被播種(seeded)於6-孔培養盤(6-well plates)中，並以變化濃度(varying concentrations)的奧拉帕尼(0-1 μM)或塔拉佐帕尼(0-10 nM)予以處理。在處理結束之時，來自各孔的培養基被改換為不含藥物的培養基(drug-free media)，而細胞被培育(incubated)以允許群落(colonies)的形成(formation)。在各個培育結束之時，群落被固定(fixed)於70%乙醇中並且以結晶紫(Crystal Violet)予以染色(stained)，俾以促進(facilitate)群落的計數(counting)。對於被測試的各個狀況，至少3個生物重複(biological replicates)被執行。被處理的HR缺陷型細胞株係為SUM149 (一種BRAC1突變株，三陰性乳癌細胞株)、CAPAN-1 (一種BRAC2突變株，胰臟癌細胞株)、HT1080 (一種IDH突變株，纖維肉瘤細胞株)以及OVCAR8 [一種高甲基化的BRAC1啟動子卵巢漿液性腺癌(高級)細胞株][a hypermethylated BRAC1 promoter, ovarian serous adenocarcinoma (high grade) cell line]。
如圖 1A-1D
以及圖 2A-2D
中所顯示的，當被培養在21%氧氣濃度之下時，HR缺陷型細胞株樣品的存活分率隨著PARP抑制劑(奧拉帕尼和塔拉佐帕尼)的濃度範圍(concentration spectra)被降低。相對地，相較於被培養在21%氧氣下之被對應處理的細胞株樣品，被培養在2%氧氣之下的HR缺陷型細胞株樣品隨著該等PARP抑制劑濃度證實有一較高的存活分率之傾向。這些數據證明：當與被培養在較高的非缺氧的氧濃度之下相比較，在缺氧的狀況(亦即2%氧氣濃度)下，該等HR缺陷型細胞株顯示出對於PARP抑制劑誘發的毒性或細胞存活之降低的不敏感性。
這些觀察使用處於21%氧氣、5%氧氣以及2%氧氣濃度之下的OVCAR8 細胞株樣品來予以進一步估量。特別地，OVCAR8細胞株樣品被培養在21%氧氣、5%氧氣以及2%氧氣濃度之下，並且使用一載劑、奧拉帕尼(1 μM)或塔拉佐帕尼(BMN 673；10 nM)予以處理歷時7天。在處理結束之時，來自各孔的培養基被改換為一不含藥物的培養基，而細胞被培育以允許群落的形成。如圖 3
中所顯示的，相較於被培養在21%氧氣狀況下之被對應處理的細胞株樣品，被培養在5%氧氣和2%氧氣濃度之下的OVCAR8細胞株樣品各自在PARP抑制劑之存在下顯示出明顯改善的存活。此外，相較於被培養在一個5%氧氣狀況下之被對應處理的細胞株樣品，被培養在一個2%氧氣濃度之下的OVCAR8細胞株樣品在PARP抑制劑之存在下顯示出明顯改善的存活。
DNA損傷聚集點研究(DNA damage foci studies)係在SUM149細胞中被執行，一旦受到PARP的抑制，相較於缺氧(2%氧氣)，該等細胞在常氧狀態(21%氧氣)中顯露出實質增高的γH2AX聚集點(圖 4A
)。代表性的顯微鏡影像(representative microscopy images)被顯示於圖 4B
中。當藉由西方墨點轉漬分析予以檢測時，PARPi在正常氧壓的而非缺氧的細胞(兩者皆為SUM149)中誘發一顯著數量的DNA損傷訊息傳遞(DNA damage signaling)(圖4C
)。在常氧狀態中歷時48小時之使用PARPi的處理係與磷酸化DDR標記(phosphorylation DDR markers) γH2AX、KAP1、Chk1之一強烈誘發有關聯，而這些蛋白質的磷酸化位準(phosphorylated levels)係顯著地低於PARPi-處理的缺氧性細胞。
為了進一步調查所觀察到之對PARP抑制劑的不敏感性(在被培養於低氧濃度之下的HR缺陷型細胞株中被觀察到)，在21%氧氣以及2%氧氣狀況之下使用一PARP抑制劑的處理之後的PARP酵素活性[使用聚(ADP-核糖)(PAR)的形成來作為一替代物(surrogate)]被測量，俾以瞭解PARP抑制劑在不同的氧氣狀況下來抑制PARP酵素活性是否存在有一差別性能力(differential ability)。PAR形成的西方墨點轉漬分析係在被培養於21%氧氣或2%氧氣狀況之下使用一載劑、奧拉帕尼(AZD-2281；1 μM)或塔拉佐帕尼(BMN 673；10 nM)的處理歷時7天之後的OVCAR8細胞以及HT1080細胞中被進行。細胞溶胞產物(cell lysates)中的PAR位準係使用西方墨點轉漬法來予以定量(quantified)。如圖 5A
和5B
中所顯示的，奧拉帕尼以及塔拉佐帕尼在21%氧氣與2%氧氣這兩個狀況中降低了PAR形成，這表示：與細胞的氧氣狀況(諸如一缺氧環境)無關，PARP抑制劑抑制了PARP酵素活性。如圖 6A
和6B
中所進一步顯示的，一旦在21%氧氣與2%氧氣這兩個狀況之下受到使用一PARP抑制劑的處理時，OVCAR8細胞(圖6A
)以及在SUM149細胞(圖6B
)中的相對PARP活性(relative PARP activities)被顯著地降低。
在缺氧的HR缺陷型細胞中所觀察到之PARP抑制劑不敏感性在活體內被進一步地估量。OVCAR8異種移植物係藉由配於不含血清的培養基/基質膠混合物(serum-free media/matrigel mix)中的腫瘤細胞之皮下注射而被建立。一旦腫瘤達到一為大約100 mm3
的尺寸，動物被分成下列組別：(i)載劑[10% 2-羥基-丙基-β-環糊精/PBS (2-hydroxy-propyl-β-cylodextrin/PBS)]，每天一次經由腹膜內注射(once a day via intraperitoneal injection)，(ii)奧拉帕尼(50 mg/kg)每天經由腹膜內注射予以投藥歷時2天。3隻動物被使用於每個組別中。
在各個治療方案的完成之後，腫瘤被收集以供分析(圖7A
)。PARP酵素活性(經由PAR的形成來予以測量)係使用西方墨點轉漬分析來予以估量。如圖 7B
中所顯示的，在來自於奧拉帕尼處理的異種移植物樣品沒有觀察到PAR形成的證據。相對地，載劑處理組具有PAR形成，這表示OVCAR8異種移植物中的PARP之酵素活性。
來自於所收穫的腫瘤之組織切片(tissue slices)接而使用哌莫硝唑或CA9 (缺氧標記)、Dapi (DNA)以及Tunel [細胞凋亡的標記(marker of apoptosis)]來予以分析(圖 7C
)。相較於非缺氧的區域，免疫組織化學染色確認了PARP-處理的腫瘤之缺氧的(哌莫硝唑或CA9陽性的)次區域中之減少的Tunel表現，這確認：缺氧係關聯到在活體內對於PARP抑制的抗性。這些結果證明：在缺氧的HR缺陷型細胞中之PARP抑制劑不敏感性也在活體內發生。
奧拉帕尼在一個範圍之病患-衍生的腫瘤種移植物(patient-derived tumor xenografts, PDTXs)中之功效先前為Bruna等人在活體內予以測試，而結果歸檔(archived)在一生物庫(biobank)中(http://caldaslab.cruk.cam.ac.uk/bcape)[參見Brunaet al
. Cell 167, 260-274 (2016)，其揭露內容在此被併入本案以作為參考]。奧拉帕尼在這些乳房PDTX模型中相對於它們的缺氧位準之功效被分析。由Buffa等人所發展的一個先前經驗證的穩健缺氧特徵(a previously validated, robust hypoxia signature)被使用，這顯露出介於該等腫瘤的缺氧評分以及它們對奧拉帕尼療法的敏感性之一強反相關性(a strong inverse correlation)，其中具有較高的缺氧評分之腫瘤係為對PARPi療法最有抵抗性的(圖7D
)。(Buffaet al.
Br J Cancer 102,428-35 (2010)，其揭露內容在此被併入本案以作為參考)。這是根據來自於活體外研究的數據。
組合一缺氧活化的前驅藥與PARPi在細胞毒性(cellular toxicity)上的效用被評估。替拉扎明是目前被使用於臨床試驗中之一缺氧活化的前驅藥，而相較於任一藥物本身，組合這個藥物與PARPi在OVCAR8以及SUM149細胞中導致細胞存活之一實質減少(圖8A
、8B
、9A & 9B
)。Combenefit，一種經驗證的開放取用軟體程式(a validated, open-access software program)被使用以分析數據以及定量可能之協同的或拮抗的藥物相互作用(synergistic or antagonistic drug interactions)，而相對的細胞殺死數據(relative cell kill data)被呈現為存活曲線(survival curves)(圖8A& 9A
)，而協同評分(synergy scores)係呈矩陣格式(matrix format)被呈現(圖8B& 9B
)。使用一傳統的羅威協同模型(Lowe synergy model)，一介於替拉扎明以及PARPi (奧拉帕尼和BMN673)之間的實質協同的相互作用被檢測到，該相互作用在缺氧的狀況下比在正常氧壓狀況下更強，在缺氧的狀況下使用要達到類似的或甚至更高的協同評分所需要之10倍更低劑量的替拉扎明。示範例係以紅色方塊被凸顯(highlighted)於矩陣圖(matrix plots)中。舉例來說在OVCAR8細胞中，當細胞以10 nM BMN673予以處理之時，要達到一為30-40的協同評分所需要之替拉扎明劑量在缺氧中係為0.5 -1 μM以及在常氧狀態中係為5-10 μM。一類似的趨勢在該等OVCAR8細胞也被觀察到，其中一為20-30的協同評分需要使用0.1 μM 奧拉帕尼處理並且在缺氧中1 μM以及在常氧狀態中10 μM。使用一包含有一缺氧活化的藥物或其一前驅藥以及一PARP 抑制劑的組合之顯著降低的腫瘤生長
單一試劑替拉扎明或者一單一試劑PARP抑制劑(奧拉帕尼或塔拉佐帕尼)或者替拉扎明與一PARP抑制劑(奧拉帕尼或塔拉佐帕尼)之一組合的活體外功效(in vitro
efficacy)係在處於21%氧氣以及2%氧氣濃度之下的HR缺陷型細胞株(OVCAR8以及SUM149)中被評估。特別地，OVCAR8細胞被播種並且在21%氧氣或2%氧氣濃度中以下列之中的一者予以處理歷時96小時：(i)載劑；(ii)替拉扎明(TPZ；0.1 μM或1 μM)；(iii)奧拉帕尼(OL；1 μM)；(iv)替拉扎明(在上述濃度之下)加上奧拉帕尼(1 μM)；(v)塔拉佐帕尼(BMN；10 nM)；或替拉扎明(在上述濃度之下)加上塔拉佐帕尼(10 nM)。SUM149細胞細胞被播種並且在21%氧氣或2%氧氣濃度中以下列之中的一者予以處理歷時96小時：(i)載劑；(ii)替拉扎明(TPZ；0.1 μM或1 μM)；(iii)奧拉帕尼(OL；0.1 μM)；(iv)替拉扎明(在上述濃度之下)加上奧拉帕尼(0.1 μM)；(v)塔拉佐帕尼(BMN；1 nM)；或替拉扎明(在上述濃度之下)加上塔拉佐帕尼(1 nM)。在處理結束之時，來自各個樣品的培養基被改換為一不含藥物的培養基，而在存活分率被測定之前細胞被培育以允許群落的形成。
如圖 10A-10C
以及圖 11A-11C
中所顯示的，對於OVCAR8與SUM149細胞株這兩者，相較於該載劑，替拉扎明在細胞存活分率上不具有一明顯效用。對於OVCAR8與SUM149細胞株這兩者，在21%氧氣濃度之下，有關替拉扎明(0.1 μM)與一PARP抑制劑之組合沒有被觀察到在降低細胞存活分率上的增高。有趣地，對於OVCAR8與SUM149細胞株這兩者，當該等細胞被培養在一個2%氧氣狀況之下，有關替拉扎明(0.1 μM)與一PARP抑制劑(奧拉帕尼或塔拉佐帕尼)之組合在降低細胞存活分率上存在有增強的降低。此外，對於被培養在21%氧氣狀況之下的細胞，當替拉扎明的劑量被增高至1 μM之時，有關替拉扎明與一PARP抑制劑之組合被觀察到在細胞存活分率上有增高的降低。
替拉扎明與一PARP抑制劑(奧拉帕尼或塔拉佐帕尼)之一組合的活體內功效(in vivo
efficacy)係於HR缺陷型異種移植物(OVCAR8或SUM149)中被評估。OVCAR8異種移植物係如上面所述被產生。一旦腫瘤達到一為大約100 mm3
的尺寸，動物被隨機化(randomized)並且根據下列處理被分成4個組別(每個組別有5隻動物)：(i)載劑；(ii)奧拉帕尼(50 mg/kg)每天經由腹膜內注射予以投藥，一週5次；(iii)替拉扎明(20 mg/kg)每隔2-3天經由腹膜內注射予以投藥；以及(iv)奧拉帕尼加上替拉扎明(如同單一處理組別中的劑量)。該等動物的處理持續到研究結束之時。
如圖 12A
中所顯示的，相較於使用一載劑、單一試劑奧拉帕尼以及單一試劑替拉扎明的處理，奧拉帕尼加上替拉扎明的組合處理顯著地延遲腫瘤生長。
SUM149異種移植物係藉由配於不含血清的培養基/基質膠混合物中的腫瘤細胞之皮下注射而被建立。一旦腫瘤達到一為大約100 mm3
的尺寸，動物根據牠們的分派(assignment)使用下列組別之中的一者予以處理：(A)載劑；(B)替拉扎明(20 mg/kg)每隔5天經由腹膜內注射予以投藥；(C)塔拉佐帕尼(BMN 673；0.1 mg/kg)藉由餵食管餵食(oral gavage)每天予以投藥，一週5次；(D)替拉扎明(20 mg/kg)每隔5天經由腹膜內注射予以投藥，加上塔拉佐帕尼(0.1 mg/kg)藉由餵食管餵食(oral gavage)每天予以投藥，一週5次；(E)塔拉佐帕尼(BMN 673；0.3 mg/kg) 藉由餵食管餵食(oral gavage)每天予以投藥，一週5次；以及(F)替拉扎明(20 mg/kg)每隔5天經由腹膜內注射予以投藥，加上塔拉佐帕尼(0.3 mg/kg)藉由餵食管餵食(oral gavage)每天予以投藥，一週5次。
如圖 12B
中所顯示的，相較於使用一載劑、單一試劑塔拉佐帕尼以及單一試劑替拉扎明的處理，替拉扎明加上塔拉佐帕尼的處理組合在所研究的兩種濃度(組別D和F)之下顯著地延遲SUM149腫瘤生長。
替拉扎明與一PARP抑制劑(奧拉帕尼)之一組合的活體內功效係於一HT1080異種移植物(IDH突變株，纖維肉瘤細胞株)中被評估。HT1080異種移植物係以一如上面所討論的類似方式被產生。一旦腫瘤達到一為大約100 mm3
的尺寸，動物被隨機化並且根據下列處理被分成4個組別(每個組別有5隻動物)：(A)載劑；(B)替拉扎明(20 mg/kg)每隔2-3天經由腹膜內注射予以投藥；(C)奧拉帕尼(50 mg/kg)每天經由腹膜內注射予以投藥，一週5次；以及(D)奧拉帕尼加上替拉扎明(如同單一處理組別中的劑量)。該等動物的處理持續到研究結束之時。
如圖 12C
中所顯示的，相較於使用一載劑、單一試劑奧拉帕尼以及單一試劑替拉扎明的處理，奧拉帕尼加上替拉扎明的組合處理顯著地延遲腫瘤生長。
無
圖 1A-1D
顯示有關於被培養(cultured)在21%氧氣或2%氧氣之條件下的SUM149 (圖1A
)、CAPAN-1 (圖1B
)、HT1080 (圖1C
)以及OVCAR8 (圖1D
)細胞株(cell lines)之存活分率(survival fraction)相對於奧拉帕尼(AZD-2281)濃度的圖表(plots)。
圖 2A-2D
顯示有關於被培養21%氧氣或2%氧氣之條件下的SUM149 (圖2A
)、CAPAN-1 (圖2B
)、HT1080 (圖2C
)以及OVCAR8 (圖2 D
)細胞株(cell lines)之存活分率相對於塔拉佐帕尼(BMN 673)濃度的圖表。
圖 3
顯示被培養在21%氧氣、5%氧氣或2%氧氣之條件下、以一載劑(vehicle)、奧拉帕尼(AZD-2281；1 μM)或塔拉佐帕尼(BMN 673；10 nM)予以處理的OVCAR8細胞之存活分率的直方圖(histogram)。
圖 4A-4C
顯示下列圖表：在正常氧壓(normoxic)(21%氧氣)或缺氧(2%氧氣)培養條件(culture conditions)下、於48小時的PARPi處理(treatment)之後在每個細胞核(nucleus)具有多於10個γH2AX聚集點(γH2AX foci)的SUM149細胞之百分比(percentage)(圖 4A
)，藉由高通量顯微鏡術(high-throughput microscopy)予以分析的γH2AX聚集點之代表性影像(representative images)(圖 4B
)，以及在常氧狀態(normoxia)或缺氧下、以載劑或PARPi予以處理48小時的SUM149細胞之DDR蛋白質(DDR proteins)的免疫轉漬圖(immunoblots)(圖 4C
)。
圖5A
和5B
顯示被培養在21%氧氣或2%氧氣之條件下以一載劑、奧拉帕尼(AZD-2281；1 μM)或塔拉佐帕尼(BMN 673；10 nM)予以處理之OVCAR8細胞(圖5A
)與HT1080細胞(圖5B
)的聚(ADP-核糖)(PAR)的位準之西方墨點轉漬分析。
圖6A
和6B
顯示被培養在21%氧氣或2%氧氣之條件下以一載劑、奧拉帕尼(AZD-2281；1 μM)或塔拉佐帕尼(BMN 673；10 nM)予以處理之OVCAR8細胞(圖6A
)以及以一載劑、奧拉帕尼(AZD-2281；0.1 μM)或塔拉佐帕尼(BMN 673；1 nM)予以處理之SUM149細胞(圖6B
)的相對PARP活性(relative PARP activity)之直方圖。
圖 7A-7D
顯示在OVCAR8異種移植物(xenografts)中的奧拉帕尼治療之一示意圖(schematic of diagram)(圖 7A
)，腫瘤溶胞產物(tumor lysates)中的PAR位準之一西方墨點轉漬分析(圖 7B
)，載劑-以及奧拉帕尼-處理的腫瘤之免疫組織化學染色(immunohistochemical staining)(圖 7C
)，以及在乳房PDX模型(Breast PDX models)中對於奧拉帕尼的敏感性(sensitivity)係與缺氧呈負相關(inversely correlates)(圖 7D
)。
圖8A
和8B
顯示以奧拉帕尼(0.001-10 μM)與TPZ (0.1-50 μM)或者BMN673 (0.01-20 nM)與TPZ (0.1-50 μM)予以處理的OVCAR8細胞之存活百分率(survival percentage) (圖8A
)，以及以變動的劑量(varying doses)之TPZ與奧拉帕尼或者TPZ與BMN673予以處理的OVCAR8細胞之HAS協同作用分析(HSA synergism analysis)(圖8B
)。
圖9A
和9B
顯示以奧拉帕尼(0.001-10 μM)與TPZ (0.1-50 μM)或者BMN673 (0.01-20 nM)與TPZ (0.1-50 μM)予以處理的SUM149細胞之存活百分率(圖9A
)，以及以變動的劑量之TPZ與奧拉帕尼或者TPZ與BMN673予以處理的SUM149細胞之HAS協同作用分析(圖9B
)。
圖10A-10C
顯示以一載劑、替拉扎明、奧拉帕尼、奧拉帕尼+替拉扎明、塔拉佐帕尼或者塔拉佐帕尼+替拉扎明予以處理的OVCAR8細胞之存活分率的直方圖。
圖11A-11C
顯示以一載劑、替拉扎明、奧拉帕尼、奧拉帕尼+替拉扎明、塔拉佐帕尼或者塔拉佐帕尼+替拉扎明予以處理的SUM149細胞之存活分率的直方圖。
圖12A
和12B
顯示一個治療方案(treatment regimen)之腫瘤體積(tumor volume)相對於天數的圖表。圖12A
顯示OVCAR8異種移植物在使用一載劑、奧拉帕尼、替拉扎明或者奧拉帕尼+替拉扎明之治療後的腫瘤體積。圖 12B
顯示SUM149異種移植物在使用一載劑、塔拉佐帕尼(BMN 673)、替拉扎明或者塔拉佐帕尼+替拉扎明之治療後的腫瘤體積。
圖12C
顯示HT1080異種移植物之腫瘤體積相對於一個使用載劑、替拉扎明、奧拉帕尼或者奧拉帕尼+替拉扎明之治療方案的天數之圖表。
Claims (73)
- 一種用於治療有需要的個體之癌症的方法，該方法包括對該個體投予：(i)一有效數量之一缺氧標靶組成物(hypoxia targeting composition)，以及(ii)一有效數量之一聚(ADP-核糖)聚合酶(poly(ADP-ribose) polymerase，PARP)抑制劑。
- 如請求項1的方法，其中該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
- 如請求項2的方法，其中該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌(apaziquone)、AQ4N、依他硝唑(etanidazole)、依芙佛撒醯胺(evofosfamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、波弗黴素(porfiromycin)、PR-104、塔羅索替尼(tarloxotinib)和替拉扎明(tirapazamine)，或此等之一類似物或衍生物。
- 如請求項1-3之中任何一項的方法，其中該缺氧標靶組成物的該有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
- 如請求項1-4之中任何一項的方法，其中該有效數量的該缺氧標靶組成物係適合於供口服投藥。
- 如請求項1-5之中任何一項的方法，其中該PARP抑制劑係選自於由下列所構成的群組：3-胺基苯胺(3-aminobenzamine)、BGD-290、CEP 9722、E7016、伊尼帕尼(iniparib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、魯卡帕尼(rucaparib)、塔拉佐帕尼(talazoparib)、氟唑帕尼(Fluzoparib)以及維利帕尼(veliparib)。
- 如請求項1-6之中任何一項的方法，其中該PARP抑制劑的該有效數量係為大約20 mg至大約2000 mg。
- 如請求項1-7之中任何一項的方法，其中該個體對於該有效數量的該PARP抑制劑當被單獨投藥之時是沒有反應的。
- 如請求項1-8之中任何一項的方法，其中該個體對於該有效數量的該PARP抑制劑當被單獨投藥之時是有抵抗性的或難治癒的。
- 如請求項1-9之中任何一項的方法，其中(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑被同時地投藥。
- 如請求項1-9之中任何一項的方法，其中(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑被依序地投藥。
- 如請求項1-9之中任何一項的方法，其中(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑被並行地投藥。
- 如請求項1-12之中任何一項的方法，其中該癌症的同源重組(homologous recombination，HR)缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
- 如請求項13的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據一種同源重組(HR)缺陷特徵。
- 如請求項13或14的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：(i)一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)雜合性喪失(loss of heterozygosity，LOH)；(iii)端粒等位基因失衡(telomeric allelic imbalance，TAI)；(iv)大片段移位(large-scale state transitions，LST)；以及(v)啟動子甲基化。
- 如請求項13-15之中任何一項的方法，其中，該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化。
- 如請求項16的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：DNA定序、RNA定序以及蛋白質定序。
- 如請求項13-17之中任何一項的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係在投予下列之前被確定：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
- 如請求項13-18之中任何一項的方法，進一步包括在投予下列之前確定該癌症的HR缺陷狀態：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
- 如請求項13-19之中任何一項的方法，進一步包括根據該癌症的HR缺陷狀態來選擇供治療的該個體。
- 如請求項1-20之中任何一項的方法，其中該癌症之IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
- 如請求項21的方法，其中該IDH突變狀態係根據一種IDH突變。
- 如請求項21或22的方法，其中該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者：(i) IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii) IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。
- 如請求項21-23之中任何一項的方法，其中該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii)評估IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。
- 如請求項21-24之中任何一項的方法，其中該癌症的IDH突變狀態係在投予下列之前被確定：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
- 如請求項21-25之中任何一項的方法，進一步包括在投予下列之前確定該癌症的IDH突變狀態：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
- 如請求項21-26之中任何一項的方法，進一步包括根據該癌症的IDH突變狀態來選擇供治療的該個體。
- 如請求項1-27之中任何一項的方法，其中該癌症之缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
- 如請求項28的方法，其中該癌症的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。
- 如請求項29的方法，其中該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣之組織氧合位準。
- 如請求項28-30之中任何一項的方法，其中該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。
- 如請求項28-31之中任何一項的方法，其中該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)使用一血氧定量技術來評估組織氧合位準；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。
- 如請求項28-32之中任何一項的方法，其中該癌症的缺氧狀態係在投予下列之前被確定：(i)該有效數量的該缺氧標靶組成物，以及(ii)該有效數量的該PARP抑制劑。
- 如請求項28-33之中任何一項的方法，進一步包括根據該癌症的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。
- 一種用於治療有需要的個體之癌症的方法，該方法包括對該個體投予一有效數量之一缺氧標靶組成物，其中該癌症之一同源重組(HR)缺陷狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
- 如請求項35的方法，其中該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
- 如請求項36的方法，其中該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、塔羅索替尼和替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。
- 如請求項35-37之中任何一項的方法，其中該缺氧標靶組成物的有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
- 如請求項35-38之中任何一項的方法，其中該有效數量的該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係適合於供口服投藥。
- 如請求項35-39之中任何一項的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據一種HR缺陷特徵。
- 如請求項35-40之中任何一項的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：(i)一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)雜合性喪失(LOH)；(iii)端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)大片段移位(LST)；以及(v)啟動子甲基化。
- 如請求項35-41之中任何一項的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估一基因序列或其一產物或其一表現位準；(ii)評估雜合性喪失(LOH)；(iii)評估端粒等位基因失衡(TAI)；(iv)評估大片段移位(LST)；以及(v)評估啟動子甲基化。
- 如請求項42的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係根據下列的一者或多者：DNA定序、RNA定序以及蛋白質定序。
- 如請求項34-41之中任何一項的方法，其中該癌症的HR缺陷狀態係在投予該有效數量的該缺氧標靶組成物之前被確定。
- 如請求項35-44之中任何一項的方法，進一步包括在投予該有效數量的該缺氧標靶組成物之前確定該癌症的HR缺陷狀態。
- 如請求項35-45之中任何一項的方法，進一步包括根據該癌症的HR缺陷狀態來選擇供治療的該個體。
- 一種用於治療有需要的個體之癌症的方法，該方法包括對該個體投予一有效數量之一缺氧標靶組成物，其中該癌症之一IDH突變狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
- 如請求項47的方法，其中該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
- 如請求項48的方法，其中該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、塔羅索替尼和替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。
- 如請求項47-49之中任何一項的方法，其中該缺氧標靶組成物的該有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
- 如請求項47-50之中任何一項的方法，其中該有效數量的該缺氧標靶組成物係適合於供口服投藥。
- 如請求項48的方法，其中該IDH突變狀態係根據一種IDH突變。
- 如請求項47-52之中任何一項的方法，其中該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者：(i) IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii) IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)一種代謝性生物標記之一位準。
- 如請求項47-53之中任何一項的方法，其中該癌症的IDH突變狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)評估IDH1和/或IDH2之一基因序列或其一產物；(ii)評估IDH1和/或IDH2在一活性位準上的變化；以及(iii)評估一種代謝性生物標記之一位準。
- 如請求項47-54之中任何一項的方法，進一步包括在投予該有效數量的該缺氧標靶組成物之前確定該癌症的IDH突變狀態。
- 如請求項47-55之中任何一項的方法，進一步包括根據該癌症的IDH突變狀態來選擇供治療的該個體。
- 一種用於治療有需要的個體之癌症的方法，該方法包括對該個體投予一有效數量之一缺氧標靶組成物，其中該癌症之一缺氧狀態被使用作為一用於選擇供治療的該個體之基礎。
- 如請求項57的方法，其中該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
- 如請求項58的方法，其中該缺氧活化的藥物或其一前驅藥係選自於由下列所構成的群組：阿帕濟醌、AQ4N、依他硝唑、依芙佛撒醯胺、尼莫拉唑、哌莫硝唑、波弗黴素、PR-104、塔羅索替尼和替拉扎明，或此等之一類似物或衍生物。
- 如請求項57-59之中任何一項的方法，其中該缺氧標靶組成物的該有效數量係為大約0.1 mg至1000 mg。
- 如請求項57-60之中任何一項的方法，其中該有效數量的該缺氧標靶組成物係適合於供口服投藥。
- 如請求項61的方法，其中該癌症的缺氧狀態係根據一低組織氧合位準。
- 如請求項62的方法，其中該低組織氧合位準是一為大約4%或更低的氧氣之組織氧合位準。
- 如請求項57-63之中任何一項的方法，其中該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者：(i)組織氧合位準；以及(ii)一種缺氧生物標記。
- 如請求項57-64之中任何一項的方法，其中該癌症的缺氧狀態係根據下列的一者或多者來予以確定：(i)使用一血氧定量技術來評估組織氧合位準；以及(ii)評估一種缺氧生物標記。
- 如請求項57-65之中任何一項的方法，其中該癌症的缺氧陷狀態係在投予該有效數量的該缺氧標靶組成物之前被確定。
- 如請求項57-66之中任何一項的方法，進一步包括根據該癌症的缺氧狀態來選擇供治療的該個體。
- 如請求項1-67之中任何一項的方法，其中該癌症是一固態腫瘤。
- 如請求項1-67之中任何一項的方法，其中該癌症是一造血系統惡性腫瘤(hematopoietic malignancy)。
- 如請求項1-67之中任何一項的方法，其中該癌症是一乳癌、卵巢癌、胰臟癌、纖維肉瘤、頭頸癌、前列腺癌、神經膠瘤或急性骨髓性白血病。
- 如請求項1-70之中任何一項的方法，其中該個體是人類。
- 一種套組，包含有：(i)一缺氧標靶組成物，以及(ii) 一聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑。
- 如請求項72的套組，其中該缺氧標靶組成物是一缺氧活化的藥物或其一前驅藥。
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