EA014955B1 - Производные фталазина в качестве ингибиторов parp - Google Patents

Производные фталазина в качестве ингибиторов parp Download PDF

Info

Publication number
EA014955B1
EA014955B1 EA200700192A EA200700192A EA014955B1 EA 014955 B1 EA014955 B1 EA 014955B1 EA 200700192 A EA200700192 A EA 200700192A EA 200700192 A EA200700192 A EA 200700192A EA 014955 B1 EA014955 B1 EA 014955B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
compound
alkanediyl
Prior art date
Application number
EA200700192A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700192A1 (ru
Inventor
Лоранс Анн Мевеллек
Людо Эдмон Жозефин Кенни
Йозефус Каролус Мертенс
Якобус Альфонсус Йозефус Ван Дюн
Мария Викторина Франциска Сомерс
Вальтер Баудевейн Леопольд Ваутерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н. В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н. В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н. В.
Publication of EA200700192A1 publication Critical patent/EA200700192A1/ru
Publication of EA014955B1 publication Critical patent/EA014955B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их применению в качестве ингибиторов PARP, а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения формулы (I), где R, R, L, L, X, Y, Q и Z определены в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к ингибиторам РАКР и представляет соединения и композиции, содержащие описанные соединения. Более того, настоящее изобретение относится к применению описанных ингибиторов РЛКР, например, в качестве лекарственного средства.
Ядерный фермент поли(АДФ-рибоза)полимераза-1 (РАКР-1) является членом семейства ферментов РАКР. Это увеличивающееся семейство ферментов состоит из РАКР, таких как, например, РАКР-1 РАКР-2, РАКР-3 и УаиИ-РАКР; и танкираз (ΤΛΝΚ). таких как, например, ΊΑ.ΝΚ-1, ΤΛΝΚ-2 и ΤΛΝΚ-3. РАКР также называют поли(аденозин-5'-дифосфорибоза)полимеразой или РАКБ (поли(АДФрибоза)синтетазой).
РАКР-1 является основным ядерным белком с массой 116 кДа, состоящим из трех доменов: Ν’концевого ДНК-связывающего домена, содержащего два цинковых пальца, домена аутомодификации и С-концевого каталитического домена. Он представлен практически у всех эукариотов. Фермент осуществляет синтез поли(АДФ-рибозы), разветвленного полимера, который состоит из более чем 200 остатков АДФ-рибозы. Белковые акцепторы поли(АДФ-рибозы) непосредственно или косвенно вовлечены в поддержание целостности ДНК. Они включают гистоны, топоизомеразы, ДНК и РНК полимеразы, ДНКлигазы и Са2+- и Мд2+-зависимые эндонуклеазы. Белок РАКР экспрессируется на высоком уровне во многих тканях, особенно в клетках иммунной системы, сердца, головного мозга и в клетках зародышевой линии. В нормальных физиологических условиях активность РАКР минимальна. Однако повреждение ДНК приводит к незамедлительному повышению активации РАКР вплоть до 500 раз.
Танкиразы (ТАИК) были идентифицированы в качестве компонентов теломерного комплекса человека. Также предполагалось, что они участвуют в везикулярном транспорте и могут служить в качестве каркаса для белков, вовлеченных во множество других клеточных процессов. Теломеры, которые необходимы для поддержания целостности и стабильности хромосом, поддерживаются с помощью теломеразы, специализированной обратной транскриптазы. ТАЯК представляют собой (АДФ-рибоза)трансферазу с некоторыми свойствами как сигнальных белков, так и белков цитоскелета. Они содержат домен РАКР, который катализирует полиАДФ-рибозилирование субстратных белков, альфа-мотив стерильности, который принадлежит определенным сигнальным молекулам, и домен АМТ который содержит 24 анкириновых повтора, гомологичных белку цитоскелета анкирину. Домен АКК взаимодействует с теломерным белком, связывающим теломерные повторы фактором-1 (ТКР-1). Таким образом, указанные белки называют взаимодействующими с ТКР1, анкиринсвязанными полимеразами АДФ-рибозы (ТАНК).
Одной из более конкретных функций ТАХК является АДФ-рибозилирование в ТКР-1. Для осуществления функции теломер у человека необходимо два специфичных для теломер ДНК-связывающих белка, ТКР-1 и ТКР-2. ТКР-2 защищает концы хромосом, ТКР-1 регулирует длину теломеры. Рибозилирование АДФ приводит к ингибированию способности ТКР-1 связываться с теломерной ДНК. Это рибозилирование поли-АДФ в ТКР-1 приводит к отсоединению ТКР-1 от теломер, открывая теломерный комплекс и делая возможным доступ для теломеразы. Таким образом, ТАХК функционирует как положительный регулятор длины теломеры, делая возможной элонгацию теломер теломеразой.
Среди множества функций, приписываемых РАКР и особенно РАКР-1, его главная роль состоит в облегчении репарации ДНК посредством рибозилирования АДФ и, таким образом, координирования ряда белков репарации ДНК. В результате активации РАКР уровни ΝΑΌ+ значительно снижаются. Чрезмерная активация РАКР приводит к тяжелому истощению запасов ΝΑΌ+ в клетках, в которых произошло крупное повреждение ДНК. Короткое время полураспада поли(АДФ-рибозы) приводит к большой скорости кругооборота. После образования поли(АДФ-рибозы) она быстро деградируется конститутивно активной поли(АДФ-рибоза)гликогидролазой (РАКО) совместно с фосфодиэстеразой и (АДФрибоза)лиазой белка. РАКР и РАКО образуют цикл, который превращает большое количество ЫАО+ в АДФ-рибозу. Менее чем за один час избыточная стимуляция РАКР может привести к падению уровня ΝΑΌ+ и АТФ до менее чем 20% от нормального уровня. Такой сценарий является особенно опасным при ишемии, когда недостаток кислорода уже существенно нарушил выработку энергии. Последующая продукция свободных радикалов в процессе реперфузии, как полагают, является основной причиной повреждения в тканях. Частично снижение уровня АТФ, которое является типичным для множества органов в процессе ишемии и реперфузии, может быть связано с истощением ΝΑΌ+ вследствие кругооборота поли( АДФ-рибозы). Таким образом, ожидается, что ингибирование РАКР или РАКО будет сохранять уровень энергии клетки, тем самым увеличивая выживаемость ишемизированных тканей после повреждения.
Синтез поли(АДФ-рибозы) также вовлечен в индукцию экспрессии ряда генов, необходимых для воспалительного ответа. Ингибиторы РАКР подавляют продукцию индуцибельной синтетазы оксида азота (1ΝΘ8) в макрофагах, селектина Р-типа и молекулы межклеточной адгезии-1 (1САМ-1) в эндотелиальных клетках. Такая активность лежит в основе сильных противовоспалительных эффектов, проявляемых ингибиторами РАКР. Ингибирование РАКР может привести к уменьшению некроза посредством предотвращения транспорта и инфильтрации нейтрофилов в поврежденные ткани.
РАКР активируется поврежденными фрагментами ДНК и после активации катализирует присоединение вплоть до 100 остатков АДФ-рибозы ко множеству ядерных белков, включая гистоны и саму РАКР. При значительных стрессовых воздействиях на клетки чрезмерная активация РАКР может быстро
- 1 014955 привести к повреждению и гибели клеток вследствие истощения запасов энергии. Так как на восстановление каждой молекулы ΝΆΌ+ расходуется четыре молекулы АТФ, и массовая активация РАКР приводит к истощению запасов ΝΆΌ+, то при попытках ресинтезировать ΝΆΌ+ запасы АТФ также истощаются.
Сообщалось, что активация РЛКР играет ключевую роль в нейротоксичности, индуцируемой как ΝΜΌΑ, так и N0. Это было показано на кортикальной культуре и на срезах гиппокампа, где предотвращение токсичности прямо коррелирует со способностью ингибировать РАКР. Возможная роль ингибиторов РАКР для лечения нейродегенеративных заболеваний и травмы головы, таким образом, была установлена даже при отсутствии объяснения их механизма действия.
Аналогично было показано, что разовые инъекции ингибиторов РАКР приводили к снижению размера области инфаркта вследствие ишемии и реперфузии в сердце или в скелетной мышце у кроликов. В этих исследованиях однократная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг) либо за 1 мин до окклюзии, либо за 1 мин до реперфузии приводила к сходному снижению размера области инфаркта в сердце (32-42%), а 1,5-дигидроксиизохинолин (1 мг/кг), еще один ингибитор РАКР, вызывал снижение размера области инфаркта на сопоставимом уровне (38-48%). Эти результаты делают целесообразным предположение о том, что ингибиторы РАКР могут восстанавливать предварительно ишемизированное сердце или скелетную мышечную ткань после реперфузионного повреждения.
Активацию РАКР также можно использовать как показатель повреждения после нейротоксических повреждений вследствие воздействия любого из следующих ниже индукторов, таких как глутамат (через стимуляцию рецепторов ΝΜΌΑ), реакционноспособные промежуточные соединения кислорода, βамилоидный белок, №метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) или его активный метаболит Νметил-4-фенилпиридин (МРР+), который участвует в развитии патологических состояний, таких как инсульт, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В других исследованиях было продолжено исследование роли активации РАКР на зернистых клетках мозжечка ίη νίίτο и в нейротоксичности с МРТР. Чрезмерное воздействие на нейроны глутамата, который выполняет роль преобладающего нейротрансмиттера центральной нервной системы и действует через рецепторы Ν-метил-Э-аспартата ^МЭА) и другие подтипы рецепторов, часто происходит как результат инсульта или другого нейродегенеративного процесса. Лишенные кислорода нейроны в больших количествах высвобождают глутамат в процессе ишемического повреждения головного мозга, такого как инсульт, или после инфаркта миокарда. Это избыточное высвобождение глутамата, в свою очередь, вызывает избыточную стимуляцию (эксайтотоксичность) рецепторов Ν-метил-Э-аспартата ^МЭА). АМРА, ΚαίηαΙο и МОК, которая приводит к открытию ионных каналов и обеспечивает неконтролируемый поток ионов (например, Са2+ и Να' в клетки и К+ из клеток), что приводит к чрезмерной стимуляции нейронов. Нейроны при чрезмерной стимуляции секретируют большее количество глутамата, создавая цепь с обратной связью или эффект домино, который, в конечном счете, приводит к повреждению клетки или смерти вследствие продукции протеаз, липаз и свободных радикалов. Чрезмерная активация рецепторов глутамата вовлечена в различные неврологические заболевания и состояния, включая эпилепсию, инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8), болезнь Гентингтона, шизофрению, хроническую боль, ишемию и потерю нейронов после гипоксии, гипогликемии, ишемии, травмы и повреждения нерва. Воздействие глутамата и стимуляция глутаматом также принимают участие в качестве основы в компульсивных нарушениях, в частности, в зависимости от лекарственных средств. Доказательства того, что антагонисты рецепторов глутамата (т.е. соединения, которые блокируют связывание глутамата или активацию глутаматом его рецепторов) блокируют повреждение нейронов после сосудистого инсульта, включают результаты исследований на животных многих видов, а также на церебральной кортикальной культуре, обработанной глутаматом или ^ММЭА. При попытках предотвратить эксайтотоксичность блокированием рецепторов ММЭА, АМРА, ΚαίηαΙο и МОК столкнулись со сложностями вследствие того, что каждый рецептор имеет множество участков, с которыми может связываться глутамат, и, таким образом, поиск эффективного сочетания антагонистов или универсального антагониста для предотвращения связывания глутамата со всеми рецепторами и для того, чтобы сделать возможным исследование этой теории, является затрудненным. Более того, множество композиций, которые являются эффективными в отношении блокирования рецепторов, также являются токсичными для животных. По существу, в настоящее время не существует известного эффективного способа лечения аномалий, связанных с глутаматом.
Стимуляция глутаматом рецепторов ^ММЭА, например, приводит к активации фермента, нейрональной синтетазы оксида азота (ηΝ08), что приводит к образованию оксида азота (Ν0), который также участвует в нейротоксичности. Нейротоксичность, связанную с ^ММЭА, можно предотвратить введением ингибиторов синтетазы оксида азота (Ν08) или посредством направленного генетического повреждения ηΝ08 ίη νίίτο.
Другое использование ингибиторов РАКР представляет собой лечение повреждений периферических нервов и являющегося их следствием синдрома патологической боли, известного как невропатическая боль, такая как боль, вызванная повреждением вследствие длительного сдавления (СС1) общего седалищного нерва, при котором происходит транссинаптическое изменение дорзального рога спинного
- 2 014955 мозга, которое характеризуется гиперхроматозом цитоплазмы и нуклеоплазмы (так называемые темные нейроны).
Также существуют доказательства того, что ингибиторы РАКР полезны для лечения воспалительных нарушений кишечника, таких как колиты. Конкретно, колиты вызывали у крыс посредством введения в просвет гаптена тринитробензолсульфоновой кислоты в 50% этаноле. После введения крысам вводили 3-аминобензамид, специфический ингибитор активности РЛКР. Ингибирование активности РЛКР приводило к снижению воспалительного ответа и восстановлению морфологии и активности дистального кишечника.
Кроме того, доказательства позволяют предположить, что ингибиторы РАКР полезны для лечения артрита. Кроме того, ингибиторы РАКР, по-видимому, полезны для лечения диабета. Было показано, что ингибиторы РАКР полезны для лечения эндотоксического шока или септического шока.
Ингибиторы РАКР также используются для увеличения срока жизни и пролиферативной способности клеток, включая лечение заболеваний, таких как старение кожи, болезнь Альцгеймера, атеросклероз, остеоартрит, остеопороз, мышечная дистрофия, дегенеративные заболевания скелетной мускулатуры, включающие репликативные возрастные изменения, связанную с возрастом мышечную дегенерацию, возрастные изменения иммунной системы, СПИД и другие заболевания иммунной системы, связанные со старением; и для изменения экспрессии генов в стареющих клетках.
Также известно, что ингибиторы РАКР, такие как 3-аминобензамид, действуют на репарацию ДНК в целом, например, в ответ на воздействие пероксида водорода или ионизирующей радиации.
Ключевая роль РАКР в репарации разрывов цепей ДНК твердо установлена особенно при репарации, вызванной непосредственно ионизирующей радиацией или косвенно после ферментативной репарации повреждений ДНК, вызванных метилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы I и другими химиотерапевтическими средствами, такими как цисплатин и блеомицин. Множество исследований с использованием нокаута мышей, моделей с трансдоминантным ингибированием (сверхэкспрессия ДНК-связывающего домена), антисмысловых и низкомолекулярных ингибиторов показало роль РАКР в репарации и выживании клеток после индукции повреждения ДНК. Ингибирование ферментативной активности РАКР должно привести к усилению чувствительности клеток опухоли к способам лечения с повреждением ДНК.
Сообщалось, что ингибиторы РАКР эффективны в радиосенсибилизации (гипоксических) клеток опухоли и эффективны в предотвращении восстановления клеток опухоли при потенциально летальном и сублетальном повреждении ДНК после лучевой терапии, по-видимому, вследствие их способности предотвращать воссоединение разрывов ДНК и вследствие их воздействия на ряд сигнальных путей, связанных повреждением ДНК.
Ингибиторы РАКР используются для лечения злокачественной опухоли. Кроме того, в патенте США № 5177075 описаны несколько изохинолинов, используемых для усиления летальных эффектов ионизирующей радиации или химиотерапевтических средств на клетки злокачественной опухоли. ^νοίΐίη е! а1. в Ейес! о£ 6(5-Рйепап!йпбшопе), ап 1п1иЬНог о£ Ро1у(АОР-пЬоке) Ро1ушсга5С. оп СиНигеб Титог Се11к, Опсо1. Кек., 6:9, 399-403 (1994), описывают ингибирование активности РАКР, снижение пролиферации опухолевых клеток и выраженный синергический эффект при дополнительном введении в опухолевые клетки алкилирующего лекарственного средства.
Обзоры уровня техники опубликованы Ь1 и Ζ1ι;·ιη§ в Югидк 2001, 4(7): 804-812, Ате е! а1. в Вюаккаук 2004, 26: 882-883 и Ыдиетеа е! а1. в Ргодгекк ίη Вюрйумс & Мо1еси1аг Вю1оду 2005, 88: 143-172.
Сохраняется потребность в эффективных и мощных ингибиторах РАКР и, более конкретно, ингибиторах РАКР-1, которые вызывают минимальные побочные действия. Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям для ингибирования активности РАКР и способам ингибирования активности РАКР для лечения злокачественной опухоли и/или профилактики повреждения клеток, тканей и/или органа или гибели вследствие, например, некроза или апоптоза. Соединения и композиции по настоящему изобретению полезны, в особенности, для усиления эффективности химиотерапии и лучевой терапии, где основной эффект лечения представляет собой эффект вследствие повреждения ДНК в клетках-мишенях.
Синтез производных аминофталазинона описан Котепбу е! а1. в Ас!а СЫтюа Асабет1ае 8аеп!1агит Нипдапсае 1981, 106(2): 155-66 и в Ас1аСЫтюа Нипдапса 1983, 112(1): 65-82.
В ЕР 156433, опубликованном 2 октября 1985 г., описаны пиридазинамины. Описанные соединения обладают противовирусными свойствами. Более конкретно, описаны соединения № 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 и 84 в настоящем изобретении.
- 3 014955
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
к их формам Ν-оксидов, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
η равен 0, 1, 2 или 3, если η равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
О представляет собой -С(=О)- или -СК3-, где К3 представляет собой галоген или С1-6-алкил; если О представляет собой -СК3-, пунктирная линия обозначает связь;
каждый X независимо представляет собой -Ν< или -СН<; если X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
каждый Υ независимо представляет собой -Ν<, -ΝΗ-, -СН< или -СН2-;
за исключением случаев, когда X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиилΝΗ-, -ΝΗ- или -Ж-С1-6-алкандиил-Ж-;
Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиила-, -С2-6-алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси или арила;
К1 представляет собой водород, нитро, галоген или амино;
К2 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
центральный фрагмент также может быть связан мостиковой связью (т.е. образовывать бициклическую группу) с этиленовой мостиковой связью;
Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арилС1-6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из
где К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или тригалогенметила;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси;
при условии, что если О представляет собой -С(=О)- и X представляет собой -Ν<, и Υ представляет собой -СН< или -ΟΗ2-, и Ь1 представляет собой прямую связь, и Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -С1-6-алкандиил- или -С1-6-алкандиил-, замещенный гидрокси, и К1 представляет собой водород, и К2 представляет собой водород или С1-6-алкил, тогда Ζ отличен от водорода, гидрокси или С1-6-алкила;
при условии исключения соединений
- 4 014955
Соединения формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя и не явно показанные в приведенной выше формуле, входят в объем настоящего изобретения.
Ряд терминов, используемых в указанных выше определениях и в дальнейшем, разъяснены ниже. Эти термины иногда используются сами по себе или в составных терминах.
Как используется в указанных выше определениях и в дальнейшем, галоген является общим названием для фтора, хлора, брома и йода; тригалогенметил относится к метилу, содержащему три одинаковых или различных заместителя галогена, например трифторметил; С1-6-алкил относится к неразветвленным и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с количеством атомов углерода от 1 до 6, таким как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2метилбутил, 2-метилпентил и подобные; -С1-6-алкандиил- относится к двухвалентным неразветвленным и разветвленным насыщенным углеводородным радикалам с количеством атомов углерода от 1 до 6, таким как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6гександиил и их разветвленным изомерам, таким как 2-метилпентандиил, 3-метилпентандиил, 2,2диметилбутандиил, 2,3-диметилбутандиил и подобные; -С2-6-алкендиил- относится к двухвалентным неразветвленным и разветвленным углеводородным радикалам, содержащим одну двойную связь и имеющим от 2 до 6 атомов углерода, таким как, например, этендиил, 2-пропендиил, 3-бутендиил, 2пентендиил, 3-пентендиил, 3-метил-2-бутендиил и подобные.
Под термином фармацевтически приемлемые соли подразумевают фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли. Под фармацевтически приемлемыми кислотно- или основноаддитивными солями, как указано выше, подразумевают, что они включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно-аддитивной соли и нетоксичные формы основно-аддитивной соли, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Соединения формулы (I), которые имеют свойства оснований, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обработкой указанной основной формы соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и другие кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, виннокаменная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и сходные кислоты.
Соединения формулы (I) с кислотными свойствами можно превращать в их фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли обработкой указанной кислотной формы соответствующим органическим или неорганическим основанием. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и подобные.
Термины кислотная или основная аддитивная соль также включают гидраты и аддитивные сольватные формы, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные.
Термин стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), как используется в данном
- 5 014955 описании, относится ко всем возможным соединениям, состоящим из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но с отличающимися трехмерными структурами, не являющимися равнозначными, которыми соединения формулы (I) могут обладать. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми указанное соединение может обладать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры базовой молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения.
Под формами Ν-оксидов соединений формулы (I) подразумевают, что они включают соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемых Ν-оксидов, в частности до Ν-оксидов, в которых один или несколько атомов азота пиперидина или пиперазина Ν-оксидированы.
Под термином соединения формулы (I), используемым в данном описании, подразумевают, что он также включает формы Ν-оксидов, фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли и все стереоизомерные формы.
Котепбу с1 а1. описывают только синтез производных аминофталазинона. Соединения, описанные в ЕР 156433, обладают противовирусными свойствами. Более конкретно, описаны соединения № 77-84 настоящего описания.
Неожиданно было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующую активность в отношении РАКР.
Первая группа из рассматриваемых соединений состоит из таких соединений формулы (I), где налагаются одно или несколько следующих ниже ограничений:
a) η равен 0, 1 или 2;
b) К2 представляет собой водород или арил-С1-6-алкил;
c) Ζ представляет собой водород, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арил-С1-6алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10).
Вторая группа рассматриваемых соединений состоит из таких соединений формулы (I), где налагаются одно или несколько следующих ограничений:
a) О представляет собой -СК3-, где К3 представляет собой галоген или С1-6-алкил;
b) каждый X представляет собой -СН<;
c) каждый Υ независимо представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
б) Ь1 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиил-ХН-, -ΝΗ- или -МН-С1-6-алкандиил-ХН-;
е) Ь2 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -С2-6-алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного арилом;
ί) К1 представляет собой нитро, галоген или амино;
д) К2 представляет собой арил-С1-6-алкил;
Ιί) Ζ представляет собой С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арил-С1-6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из (а-1), (а-2), (а-3), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10).
Третья группа рассматриваемых соединений состоит из таких соединений формулы (I), где налагается одно или несколько следующих ниже ограничений:
a) η равен 0, 2 или 3;
b) О представляет собой -С(=О)- или -СК3-, где К3 представляет собой С1-6-алкил;
c) каждый X представляет собой -СН<;
б) каждый Υ независимо представляет собой -СН< или -СН2-;
е) Ь1 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиил-ХН-, -ΝΗ- или -Б1Н-С1-6-алкандиил-ХН-;
ί) Ь2 представляет собой двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиила-, -С2-6алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси или арила;
д) К1 представляет собой нитро, галоген или амино;
11) К2 представляет собой С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
ί) Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арил-С1-6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из (а-1), (а-2), (а-4), (а-5), (а-6), (а-7), (а-8), (а-9), (а-10).
Группа предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где налагается одно или несколько следующих ограничений:
a) η равен 1 или 2;
b) О представляет собой -С(=О)-;
c) Υ представляет собой -Ν<, -ΝΗ- или -СН<;
с) Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -ΝΗ-;
- 6 014955
ά) Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из карбонила, -С1-6алкандиила- или -С1-6-алкандиила-, замещенного гидрокси;
е) К1 представляет собой водород;
I) К2 представляет собой водород, арил-С1-6-алкил;
д) Ζ представляет собой водород, С1-6-алкилокси, арилокси, амино или кольцевую систему, выбранную из (а-2) или (а-3);
II) К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода или галогена.
Группа наиболее предпочтительных соединений состоит из таких соединений формулы (I), где η равен 1 или 2; 0 представляет собой -С(=О)-; Υ представляет собой -Ν<, -ΝΗ- или -СН<; Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -ΝΗ-; Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из карбонила, -С1-6-алкандиила- или -С1-6-алкандиила-, замещенного гидрокси; К1 представляет собой водород; К2 представляет собой водород, арил-С1-6-алкил; Ζ представляет собой водород, С1-6-алкилокси, арилокси, амино или кольцевую систему, выбранную из (а-2) или (а-3); К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода или галогена.
Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения № 41, 13, 62, 26, 64, 2, 8, 9, 34, 11, 15 и 10.
^'О.гньг Соед. Νο. 41 Соед. Νο. 13
1/2 Н2О.1/2 СзЩО Соед. Νο. 62 Соед. №. 26
Соед. Νο. 64 Соед. №.2
Соед-Νο. 8 Соед. №. 9
0 ,2НВг Соед. №.34 Ъ (ЭНДО) Соед. №.11
ъ .НВг(ЭНДО) Соед.№. 15 ДД в ^(ЦИС) Соед. №.10
Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с основными способами, описанными в ЕР 156433. Исходные вещества и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями и коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии с традиционными методиками, главным образом, известными в данной области.
Некоторые способы получения более подробно описаны ниже. Другие способы получения конечных соединений формулы (I) описаны в примерах.
Соединения формулы (I), где Ь1 представляет собой связь, X представляет собой -СН- и О представляет собой -С(=О)-, которые относятся к соединениям формулы (Еа), могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с гидразином. Реакцию можно проводить в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, этанол, пропанол и подобных.
- 7 014955
Соединения формулы (I), где Υ представляет собой -Ν< и Ь2 представляет собой двухвалентный радикал -С1.6-алкандиил-, замещенный гидрокси, которые относятся к соединениям формулы (Ι-Ь), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (V), где 1 равен целому числу 0, 1, 2, 3 или 4, с соединением формулы (I), где Ь2 представляет собой прямую связь и Ζ представляет собой водород, которые относятся к соединениям формулы (Ι-с). Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид и подобных или спирт, например пропанол и подобных. Может использоваться добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочно-земельного металла, например триэтиламина или карбоната натрия.
Соединения формулы (I), где Υ представляет собой -Ν< и Ь2 представляет собой необязательно замещенный двухвалентный радикал -С1-6-алкандиил-, которые относятся к соединениям формулы (Ι-ά), могут быть получены восстановительным Ν-алкилированием соединений формулы (Ι-с), где г равен целому числу 0, 1, 2, 3, 4 или 5, с соответствующим карбонильным промежуточным соединением формулы (VIII). Указанную реакцию восстановительного Ν-алкилирования можно удобно проводить посредством каталитической гидрогенизации перемешиваемой и нагреваемой смеси реагирующих веществ в подходящем реакционно-инертном органическом растворителе в соответствии с известными в данной области методами каталитической гидрогенизации. Подходящими растворителями являются, например, спирты, например метанол, этанол, 2-пропанол и подобные; циклические простые эфиры, например 1,4-диоксан и подобные; галогенированные углеводороды, например трихлорметан и подобные; Ν,Νдиметилформамид; диметилсульфоксид и подобные; или смесь 2 или более таких растворителей. Под термином известные в данной области методы каталитической гидрогенизации подразумевают, что реакцию проводят в атмосфере водорода и в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, платина на активированном угле и подобные. В целях предотвращения нежелательной дополнительной гидрогенизации определенных функциональных групп в участвующих в реакции веществах и продуктах реакции может быть предпочтительным добавление в реакционную смесь подходящего каталитического яда, например тиофена и подобных.
Известные в данной области методы каталитической гидрогенизации, как описано выше, также могут быть использованы для получения соединений формулы (Ес) (например) или соединений формулы (I), где Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -С1-6-алкандиил- и Ζ представляет собой амино, начиная с соединений формулы (I), где Ζ-Ь2- представляет собой арил-С1-6-алкил (например) или арил-С1-6-алкиламино, которые относятся к соединениям формулы (Ее).
Методы каталитической гидрогенизации также могут использоваться для получения соединений формулы (I), где Ζ-Ь2- представляет собой аминоС1-6-алкил, которые относятся к соединениям формулы (Ϊ-Ϊ). превращением соединений формулы (I), где Ζ-Ь2- представляет собой циано(СН2)г, где г равен це- 8 014955 лому числу 1, 2, 3, 4 или 5, которые относятся к соединениям формулы (I-)). Реакцию проводят в атмосфере водорода и в присутствии никеля Ренея в смеси метанола и аммиака.
Соединения формулы (Ι-с) также могут быть получены деацилированием соединений формулы (I), где Ζ-Ь2- представляет собой -С1-6-алкилоксикарбонил, которые относятся к соединениям формулы (Ι-ί), реакцией исходного вещества с подходящим раствором кислоты или основания, таким как хлористоводородная кислота или гидробромид, в подходящем растворителе, например в спирте, таком как пропанол.
Соединения формулы (I), где О представляет собой -С(=О)-, которые относятся к соединениям формулы (Ед), могут быть получены превращением соединения формулы (I), где О представляет собой -СК3-, К3 представляет собой галоген и пунктирная линия обозначает связь, которые относятся к соединениям формулы 0-11). обработкой смеси соединений формулы (Μι), ацетата натрия и уксусной кислоты с подходящим раствором кислоты, такой как хлористо-водородная кислота.
Соединения формулы (I), где Υ представляет собой -Ν<, которые относятся к соединениям формулы (Ек), могут быть получены реакцией соединения формулы (Ес) с промежуточным соединением формулы (XI), где представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например фтор, хлор, бром или йод, или сульфонилоксирадикал, такой как метилсульфонилокси, 4метилфенилсульфонилокси и подобные. Реакция может быть проведена в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, этанол, 2-метоксиэтанол, пропанол, бутанол и подобные; простой эфир, например 4,4-диоксан, 1,1'-оксибиспропан и подобные; кетон, например 4метил-2-пентанон; Ν,Ν-диметилформамид или нитробензол и подобные. Добавление пригодных оснований, таких как, например, карбонаты и гидрокарбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, например триэтиламин или карбонат натрия, может использоваться для того, чтобы удалять кислоты, которые высвобождаются в ходе реакции. Для осуществления реакции могут быть добавлены небольшие количества подходящего иодида металла, например для осуществления реакции может быть добавлен иодид натрия или калия. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Реакцию удобно проводить при температуре реакционной смеси, находящейся в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипячения с обратным холодильником, и, если необходимо, реакция может быть проведена при повышенном давлении.
Аналогично соединения формулы (I), где X представляет собой >Ν- или Ь1 представляет собой -С1-6-алкандиил-NΗ-, -ΝΗ-( например) или -NΗ-С1-6-алкандиил-NΗ-, которые относятся к соединениям формулы (Е1), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточ- 9 014955 ным соединением формулы (X), где А представляет собой описанную выше группу.
Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга известными в данной области реакциями или трансформациями функциональных групп. Некоторые из таких трансформаций уже описаны выше. Другие примеры представляют собой гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот до соответствующих карбоновых кислот или спиртов; гидролиз амидов до соответствующих карбоновых кислот или аминов; гидролиз нитрилов до соответствующих амидов; аминогруппы имидазола или фенила могут быть заменены водородом известными в данной области реакциями диазотирования и последующей заменой диазогрупп водородом; спирты могут быть превращены в сложные и простые эфиры; первичные амины могут быть превращены во вторичные или третичные амины; двойные связи могут быть гидрогенизированы до соответствующей одинарной связи; радикал йода на фенильной группе может быть превращен в сложноэфирную группу вставкой монооксида углерода в присутствии подходящего палладиевого катализатора.
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (III) с подходящим 1(3Н)-изобензофураноном формулы (IV) в смеси натрия и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например, этанол и подобные.
Настоящее изобретение также относится к соединениям для применения в качестве лекарственного средства, где указанные соединения представляют собой соединения формулы (I)
и к их формам Ν-оксидов, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
η равен 0, 1, 2 или 3, если η равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
О представляет собой -С(=О)- или -СК3-, где К3 представляет собой галоген или С1-6-алкил;
если О представляет собой -СК3-, тогда пунктирная линия обозначает связь;
каждый X независимо представляет собой -Ν< или -СН<; если X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
каждый Υ независимо представляет собой -Ν<, -ΝΗ-, -СН< или -СН2-;
за исключением случаев, когда X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиилΝΗ-, -ΝΗ- или -ПН-С1-6-алкандиил-ПН-;
Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиила-, -С2-6-алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси или арила;
К1 представляет собой водород, нитро, галоген или амино;
К2 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
кС/Х— центральный фрагмент ' также может быть связан мостиковой связью (т.е. образовывать бициклическую группу) с этиленовой мостиковой связью;
Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арилС1-6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из
- 10 014955 ·ίζ й -βς.
(►1) (1-2) (β·3) Μ) ολ. Ш Λ.
(β-5) (1-6) (1-7) (а-8) (*·®ί Μ0) где К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1_б-алкилокси или тригалогенметила;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси;
при условии, что если η равен 1 и X представляет собой -Ν<, и Υ представляет собой -Ν<, и Ь1 и Ь2 представляют собой прямую связь, и К1 и К2 представляют собой водород, и О представляет собой -СК3-, где К3 представляет собой хлор, тогда Ζ отличен от кольцевой системы (а-3).
Как можно видеть из экспериментальной части, приведенной ниже, соединения по настоящему изобретению обладают свойствами ингибирования РАКР.
Термин РАКР используется в данном описании для обозначения белка с активностью в отношении полиАДФ-рибозилирования. В объеме значения этого термина РАКР включает все белки, кодируемые геном РАКР, их мутантные формы и их белки, полученные в результате альтернативного сплайсинга. Кроме того, как используется здесь, термин РАКР включает аналоги РАКР, гомологи и аналоги других животных.
Термин РАКР включает, но не ограничивается им, РАКР-1. В объем значения этого термина могут быть включены РАКР-2, РАКР-3, УаиЙ-РАКР (РАКР-4), РАКР-7 (Т1РАКР), РАКР-8, РАКР-9 (Ва1), РАКР-10, РАКР-11, РАКР-12, РАКР-13, РАКР-14, РАКР-15, РАКР-16, ΤΛΝΚ-1, ΤΛΧΚ-2 и ΤΆΧΚ-3.
Соединения, которые ингибируют и РАКР-1, и танкиразу-2, могут обладать предпочтительными свойствами в том отношении, что они обладают усиленной активностью в отношении ингибирования роста злокачественных клеток.
Настоящее изобретение также включает применение соединений для получения лекарственного средства для лечения любого заболевания и нарушения у описанных здесь животных, где указанные соединения представляют собой соединения формулы (I)
их формы Ν-оксидов, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
η равен 0, 1, 2 или 3, и если η равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
О представляет собой -С(=О)- или -СК3-, где К3 представляет собой галоген или С1-6-алкил; и если О представляет собой -СК3-, тогда пунктирная линия обозначает связь;
каждый X независимо представляет собой -Ν< или -СН<; если X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
каждый Υ независимо представляет собой -Ν<, -ΝΗ-, -СН< или -СН2-;
за исключением случаев, когда X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ΝΗ-;
Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиилΝΗ-, -ΝΗ- или -ХН-С1-6-алкандиил-ХН-;
Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиила-, -С2-6-алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного одним заместителем, выбранным из гидрокси или арила;
К1 представляет собой водород, нитро, галоген или амино;
К2 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
— центральный фрагмент · также может быть связан мостиковой связью (т.е. образовывать бициклическую группу) с этиленовой мостиковой связью;
- 11 014955
Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арилС1_6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из
О1} (а-2) (а-3) (*<)
(а-5) (а-δ) >7) (8-в) && >10) где В4 и В5, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или тригалогенметила;
арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
С точки зрения свойств в отношении связывания РАВР соединения по настоящему изобретению могут использоваться в качестве контрольных соединений или соединений, содержащих изотопный индикатор, в случае которых один из атомов молекулы может быть заменен, например, радиоактивным изотопом.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения в форме кислотной или основной аддитивной соли в качестве активного ингредиента комбинируют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от желаемой формы препарата для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в единичных дозированных формах, предпочтительно пригодных для перорального, ректального, подкожного введения или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной дозированной формы могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты и подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные единичные дозированные формы, в случае которых обычно используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей мере, в большинстве случаев, хотя для обеспечения растворимости в состав могут быть включены другие ингредиенты. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых могут использоваться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель необязательно содержит агент, увеличивающий проницаемость, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно комбинированный с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, при этом добавки не приводят к значительным вредным воздействиям на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение через кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде капель, в виде мази. Особенно предпочтительным является изготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичных дозированных формах для простоты введения и единообразия дозирования. Единичные дозированные формы, как используется в описании и формуле изобретения, относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, где каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая шероховатые или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, формы для введения с помощью чайных и столовых ложек и подобные и их отдельные кратные единицы.
С помощью соединений по настоящему изобретению можно лечить или предотвращать повреждение тканей в результате повреждения или смерти клеток вследствие некроза или апоптоза; можно уменьшать повреждение нервной ткани или тканей сердечно-сосудистой системы, включая повреждение после локальной ишемии, инфаркта миокарда и повреждение при реперфузии; можно лечить различные заболевания и состояния, вызванные или усиленные вследствие активности РАВР; можно продлевать или увеличивать длительность жизни или пролиферативную способность клеток; можно изменять экс
- 12 014955 прессию генов стареющих клеток; можно повышать в клетках радиочувствительность и/или чувствительность к химиотерапевтическим средствам. Как правило, ингибирование активности РАКР защищает клетки от потери энергии, предотвращая, в случае нервных клеток, необратимую деполяризацию нейронов и, таким образом, обеспечивая нейропротекцию.
По следующим ниже причинам настоящее изобретение, кроме того, относится к способу введения терапевтически эффективного количества указанных выше соединений в количестве, достаточном для ингибирования активности РЛКР, для лечения или профилактики повреждения тканей вследствие повреждения или смерти клеток вследствие некроза или апоптоза, для воздействия на активность нейронов, на опосредуемую токсичностью ΝΜΌΆ, для воздействия на активность нейронов, опосредуемую токсичностью ΝΜΌΆ, для лечения повреждения нервной ткани вследствие ишемии и повреждения при реперфузии, неврологических нарушений и нейродегенеративных заболеваний; для профилактики или лечения сосудистого инсульта; для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений; для лечения других состояний и/или нарушений, таких как мышечная дегенерация, связанная со старением, СПИД и другие заболевания иммунной системы, связанные со старением, воспаление, подагра, артрит, атеросклероз, кахексия, злокачественная опухоль, дегенеративные заболевания скелетной мускулатуры, включающие нарушения репликации, связанные со старением, диабет, травму головы, воспалительные нарушения кишечника (такие как колиты и болезнь Крона), мышечная дистрофия, остеоартрит, остеопороз, хроническая и/или острая боль (такая как невропатическая боль), почечная недостаточность, ишемия сетчатки, септический шок (такой как эндотоксический шок), и старение кожи, для продления жизни и пролиферативной способности клеток; для изменения экспрессии генов стареющих клеток; для химиосенсибилизации и/или радиосенсибилизации (гипоксических) злокачественных клеток. Настоящее изобретение также относится к лечению заболеваний и состояний у животных, которое включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества указанных выше соединений.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения, профилактики или замедления развития неврологического нарушения у животного, который включает введение указанному животному терапевтически эффективного количества указанных выше соединений. Неврологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из периферической невропатии вследствие физического повреждения или болезненного состояния, травматического повреждения головного мозга, физического повреждения спинного мозга, инсульта, ассоциированного с повреждением головного мозга, местной ишемии, общей ишемии, повреждения при реперфузии, демиелинизирующего заболевания и неврологического нарушения, связанного с нейродегенерацией.
Настоящее изобретение также включает применение соединений формулы (I) для ингибирования активности РАКР для лечения, профилактики или замедления повреждения тканей в результате повреждения или гибели клеток вследствие некроза или апоптоза, для лечения, профилактики или замедления развития неврологического нарушения у животных.
Термин профилактика нейродегенерации включает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов, которым недавно поставили диагноз нейродегенеративного заболевания, или при риске развития нового дегенеративного заболевания и для предотвращения дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от нейродегенеративного заболевания или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания.
Как используется в данном описании, термин лечение включает любой способ лечения заболевания и/или состояния у животного, в частности у человека, и включает: (ί) профилактику заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию и/или состоянию, которое еще не диагностируется; (и) замедление развития заболевания и/или состояния, т.е. прекращение его развития; (ш) смягчение заболевания и/или состояния, т.е. осуществление ослабления симптомов заболевания и/или состояния.
Как используется в данном описании, термин радиосенсибилизатор определяется как молекула, предпочтительно низкомолекулярная молекула, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующей радиации и/или для обеспечения лечения заболеваний, которые поддаются лечению ионизирующей радиацией. Заболевания, которые поддаются лечению ионизирующей радиацией, включают заболевания, относящиеся к новообразованиям, доброкачественные и злокачественные опухоли и злокачественные клетки. Лечение ионизирующей радиацией других заболеваний, которые не приведены в данном описании, также охватывается настоящим изобретением.
Как используется в данном описании, термин химиосенсибилизатор определяется как молекула, предпочтительно низкомолекулярная молекула, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для обеспечения лечения заболеваний, которые поддаются лечению химиотерапевтическими средствами. Заболевания, которые поддаются лечению химиотерапией, включают заболевания, относящиеся к новообразованиям, доброкачественным и злокачественным опухолям и злокачественным клеткам. Лечение химиотерапией других заболеваний, которые не приведены в данном описании, также охватывается настоящим изобретением.
- 13 014955
Соединения, композиции и способы по настоящему изобретению являются, в частности, полезными для лечения или профилактики повреждения тканей в результате гибели или повреждения клеток вследствие некроза или апоптоза.
Соединения по настоящему изобретению могут представлять собой средства против злокачественной опухоли, и этот термин также включает средства против роста опухолевых клеток и средства против новообразований. Например, способы по данному изобретению полезны для лечения злокачественных опухолей и химиосенсибилизации и/или радиосенсибилизации клеток опухоли при злокачественных опухолях, таких как опухоли, продуцирующие АСТН, острый лимфоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, злокачественная опухоль мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз, рак ободочной и прямой кишки, Т-клеточная лимфома кожи, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и/или немелкоклеточный), злокачественный перитонеальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, нейробластома, неходжскинская лимфома, остеосаркома, рак яичника, рак яичника из зародышевых клеток, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточный рак, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластическое новообразование, рак тела матки, рак влагалища, рак наружных женских половых органов и опухоль Вильмса.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве радиосенсибилизаторов и/или химиосенсибилизаторов.
Известно, что радиосенсибилизаторы повышают чувствительность злокачественных клеток к токсическим эффектам ионизирующей радиации. В литературе предполагается несколько механизмов для способа действия радиосенсибилизаторов, включая радиосенсибилизаторы гипоксических клеток (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения диоксида бензотриазина), имитирующие кислород или альтернативно ведущие себя подобно биологическим восстановителям при гипоксии; радиосенсибилизаторы негипоксических клеток (например, галогенированные пиримидины), которые могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно встраиваются в ДНК злокачественных опухолей и, таким образом, обеспечивают индуцируемый облучением разрыв молекулы ДНК и/или предотвращают развитие нормальных механизмов репарации ДНК; и различные другие возможные механизмы действия могут быть предположены для радиосенсибилизаторов при лечении заболевания.
В настоящее время во множестве различных протоколов лечения радиосенсибилизаторы используются совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают, но не ограничиваются ими, следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8И 1069, 8К 4233, ЕО9, КВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИбК), 5-йоддезоксиуридин (ШбК), ромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (ЕибК), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные указанных выше веществ.
При фотодинамической терапии (ΡΌΤ) злокачественных опухолей в качестве радиационного активатора сенсибилизатора используют видимый свет. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, но не ограничиваются ими, следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феофорбид-а, бактериохлорофилл-а, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные указанных выше веществ.
Радиосенсибилизаторы могут быть введены вместе с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, которые обеспечивают введение радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые контролируют доставку лекарственных средств, пищевых добавок и/или кислорода в клетки-мишени; химиотерапевтические средства, которые воздействуют на опухоль с дополнительным облучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения злокачественной опухоли или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые могут использоваться совместно с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются ими, 5-фторурацил, лейковорин, 5'амино-5'-дезокситимидин, кислород, карбоген, трансфузию эритроцитов, перфторуглероды (например, флюосол 10 ЭЛ). 2,3-ΌΡΟ, В\У12С. блокаторы кальциевых каналов, пентоксифиллин, антиангиогенные соединения, гидралазин и ЬВ8О. Примеры химиотерапевтических средств, которые могут использоваться совместно с радиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются ими, адриамицин, камптотецин, карбоплатин, цисплатин, даунорубицин, доцетаксел, доксорубицин, интерферон (альфа, бета, гамма), интерлейкин-2, иринотекан, паклитаксел, топотекан и терапевтически эффективные аналоги и производные указанных выше средств.
Химиосенсибилизаторы могут быть введены совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, включая, но не ограничиваясь ими, соединения, которые обеспечивают транспорт химиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые контролируют
- 14 014955 доставку лекарственных средств, пищевых добавок и/или кислорода в клетки-мишени; химиотерапевтические средства, которые воздействуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения для лечения злокачественной опухоли или другого заболевания. Примеры дополнительных терапевтических средств, которые могут применяться совместно с химиосенсибилизаторами, включают, но не ограничиваются ими, метилирующие агенты, ингибиторы топоизомеразы I и другие химиотерапевтические средства, такие как цисплатин и блеомицин.
Соединения формулы (I) также могут использоваться для обнаружения или идентификации РАКР и, более конкретно, рецептора РАКР-1. Для этой цели к соединениям формулы (I) можно присоединять метку. Указанная метка может быть выбрана из группы, состоящей из радиоизотопной, спиновой метки, антигенной метки, ферментной метки, флуоресцентной группы или хемилюминесцентной группы.
Специалисты в данной области легко могут определить эффективное количество из результатов теста, представленного ниже. Как правило, предусматривается, что эффективное количество может составлять от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, в частности от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз в течение суток с соответствующими интервалами. Указанные субдозы могут быть включены в состав в качестве единичных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг, в частности от 0,1 мг до 200 мг активного ингредиента в единичной дозированной форме.
Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Экспериментальная часть.
В дальнейшем в данном описании ОСМ определяется как дихлорметан, Э1РЕ определяется как диизопропиловый эфир, ДМФА определяется как Ν,Ν-диметилформамид, ЕЮН определяется как этанол, ЕЮАс определяется как этилацетат, МеОН определяется как метанол и ТЕА определяется как триэтиламин, ТГФ определяется как тетрагидрофуран.
А. Получение промежуточных соединений.
Пример А1.
Получение промежуточного соединения 1
К растворенной смеси натрия (0,2 моль) в абсолютном ЕЮН (400 мл) добавляли 1-(фенилметил)-4пиперидинон (0,2 моль) и 1(3Н)-изобензофуранон (0,2 моль). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и кипятили с обратным холодильником в течение одной ночи. Смесь выпаривали, добавляли воду и экстрагировали толуолом. Водный слой нейтрализовали уксусной кислотой и экстрагировали ЭСМ. Органический слой сушили, фильтровали и выпаривали с получением 30,3 г (51,7%) промежуточного соединения 1.
Пример А2.
а) Получение промежуточного соединения 2
К смеси этилового эфира 4-оксо-2-(фенилметил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,14 моль) и бензиламина (0,14 моль) в ЕЮН (300 мл) при комнатной температуре добавляли тетракис(изопропанолят)титан (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли раствор гидробората натрия (5,3 г) в ЕЮН (150 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гидролизовали водой, фильтровали через целит и выпаривали. Осадок отбирали в ЭСМ и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок (38,5 г) очищали колоночной хроматографией с силикагелем (20-45 мкм) (элюент: циклогексан/ЕЮАс 60/40). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 10 г (27%) промежуточного соединения 2.
Ь) Получение промежуточного соединения 3
Промежуточное соединение 2 (0,0571 моль) в ЕЮН (300 мл) гидрогенизировали при 50°С в присутствии РБ/С (10 г) в качестве катализатора в течение одной ночи при давлении 3 бар в аппарате Парра.
- 15 014955
После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали через целит, промывали Е!ОН и фильтрат выпаривали с получением 13,4 г (93%) промежуточного соединения 3.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
Смесь промежуточного соединения 1 (0,098 моль) и моногидрата гидразина (0,22 моль) в Е!ОН (350 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одной ночи. Смесь выпаривали, добавляли воду и экстрагировали ИСМ. Органический слой сушили, фильтровали и выпаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: СНС13/МеОН 98,5/1,5). Очищенные фракции собирали и выпаривали. Часть (2,5 г) осадка (10,5 г, 33,5%) кристаллизовали из 2пропанола с получением 1,5 г (20,1%) соединения 1, температура плавления 222°С.
Пример В2.
а) Получение промежуточного соединения 23
Смесь соединения 1 (0,028 моль) в МеОН (150 мл) гидрогенизировали в присутствии Рб/С 10% (2 г) в качестве катализатора при 50°С. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор фильтровали через 11уГ1о и фильтрат выпаривали с получением соединения 23.
Ь) Получение соединения 2
Смесь [(4-фторфенокси)метил]оксирана (0,011 моль) и соединения 23 (0,01 моль) в 2-пропаноле (150 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одной ночи. Смесь охлаждали при перемешивании и кристаллизовали. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,4 г (60,3%) соединения 2, температура плавления 226,9°С.
Пример В3.
а) Получение соединения 15
Смесь соединения 11 (0,08 моль) в 48% водном растворе бромисто-водородной кислоты (400 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. Осадок перемешивали в 2-пропаноле (300 мл), отфильтровывали и сушили. Часть (2 г) осадка (28 г) перекристаллизовывали из МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,8 г (40%) соединения 15, выделенного в качестве соли бромисто-водородной кислоты, температура плавления >299°С.
Ь) Получение соединения 3
Смесь 4-фтор-у-(4-фторфенил)бензолбутаналя (0,045 моль), соединения 15 (0,045 моль) и ацетата калия (6 г) в МеОН (250 мл) гидрогенизировали в течение одной ночи при 50°С в присутствии 10% Рб/С (3 г) в качестве катализатора в присутствии 4% раствора тиофена (1 мл). После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Осадок растворяли в ИСМ. Органический раствор промывали водным раствором аммиака, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: ИСМ/МеОН 96/4). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали. Часть (3 г) осадка (18 г, 78%) растворяли в 2-пропаноле и превращали в соль (Е)-2-бутендиовой кислоты (1:1). Осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,9 г (60%) соединения 3, температура плавления 164,4°С.
- 16 014955
Пример В4.
Получение соединения 4 .С4Н4О4 (2:1) .Н2О (2:1)
Смесь соединения 1 (0,028 моль) в МеОН (150 мл) гидрогенизировали в присутствии 10% Рй/С (2 г) в качестве катализатора при 50°С. После поглощения Н2 (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Часть (1,5 г) осадка (6,8 г, 100%) растворяли в 2-пропаноле и превращали в соль (Е)-2бутендиовой кислоты (2:1) в 2-пропаноле с получением 0,7 г (37,2%) соединения 4, температура плавления 264,9°С.
Пример В5.
Получение соединения 5
К смеси соединения 4 (0,00436 моль) и ТЕА (0,00872 моль) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли ангидрид уксусной кислоты (0,00523 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ледяную воду. Добавляли ЭСМ. Смесь подкисляли 1н. НС1 и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, подщелачивали 10% карбонатом калия, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок (1 г, 85%) кристаллизовали из ацетонитрила. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,88 г (75%) соединения 5, температура плавления 222°С.
Пример В6.
Получение соединения 6
К смеси соединения 4 (0,00436 моль) в ЭСМ (20 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли изоцианаттриметилсилан (0,00523 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали досуха. Осадок отбирали в теплый МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Осадок (0,8 г, 67%) отбирали в МеОН и ЭСМ. Смесь перемешивали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,55 г (46%) соединения 6, температура плавления >300°С.
Пример В7.
Получение соединения 7
Смесь соединения 4 (0,013 моль), хлорацетонитрила (0,014 моль) и карбоната натрия (0,065 моль) в ДМФА (150 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали, выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§04), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Осадок (6,1 г) очищали колоночной хроматографией с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ОСМ/МсОН/ΝΗ.-ιΟΗ 98/2/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок отбирали в МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,33 г (10%) соединения 7, температура плавления 259°С.
Пример В8.
Получение соединения 8
Смесь соединения 7 (0,0027 моль) в 7н. МеОН/ΝΗβ (30 мл) гидрогенизировали при давлении 3 бар в течение 24 ч в присутствии никеля Ренея (0,73 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор фильтровали через целит и фильтрат выпаривали. Осадок (0,48 г) очищали колоночной хроматографией с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ОСМ/МсОН/ΝΗ.-ΟΗ от 85/14/1 до 83/15/2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок
- 17 014955 отфильтровывали и сушили с получением 0,3 г (40,5%) соединения 8, температура плавления 202°С.
Пример В9.
a) Получение соединения 17
А
Смесь 1,4-дихлорфталазина (0,05 моль), моногидрохлорида 4-пиперидинкарбонитрила (0,045 моль) и карбоната натрия (0,301 моль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при 130°С в течение 5 ч, выливали в ледяную воду и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Осадок (16 г) очищали колоночной хроматографией с силикагелем (20-45 мкм) (элюент: ИСМ/МеОН 98/2). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,5 г (61,1%) соединения 17.
b) Получение соединения 18
А
Смесь соединения 17 (0,024 моль) и ацетата натрия (0,036 моль) в уксусной кислоте (77 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали досуха. Осадок отбирали в воду. Смесь подщелачивали твердым карбонатом калия. Добавляли ИСМ. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 4,67 г (76%) соединения 18, температура плавления 253°С.
...V'
Смесь соединения 18 (0,016 моль) в 7н. МеОН/ΝΗβ (150 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 18 ч в присутствии никеля Ренея (4,2 г) в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор фильтровали через целит и фильтрат выпаривали досуха. Осадок (5,3 г) очищали колоночной хроматографией с силикагелем (15-40 мкм) (элюент:
ИСМ/МеОН^Н4ОН 88/12/1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок кристаллизовали из ИШЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением: 2,8 г (67,7%) соединения 9, температура плавления 182°С.
Пример В10.
а) Получение соединения 19
Смесь 1,4-дихлорфталазина (0,00502 моль), промежуточного соединения 3 (0,00452 моль) и карбоната натрия (0,01004 моль) в ДМФА (15 мл) перемешивали при 130°С в течение 5 ч, доводили до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством ИСМ. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок (1,2 г) очищали колоночной хроматографией с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ИСМ/МеОН/НН4ОН от 99/1/0,1 до 85/15/0,1). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок (0,7 г, 33%) кристаллизовали из ацетонитрила и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,32 г (15%) соединения 19, температура плавления 161°С.
Ь) Получение соединения 16
Смесь соединения 19 (0,0087 моль) и ацетата натрия (0,01306 моль) в уксусной кислоте (40 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель выпаривали досуха. До
- 18 014955 бавляли 10% хлористо-водородную кислоту (40 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и затем доводили до комнатной температуры. Добавляли ЭСМ. Смесь подщелачивали разбавленным раствором ΝΗ4ΟΗ и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией с силикагелем (15-40 мкм) (элюент: ОСМ/МсОИ 97,5/2,5). Необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок (1,4 г, 40%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,95 г (27%) соединения 16, температура плавления 140°С.
с) Получение соединения 10
Смесь соединения 16 (0,00492 моль) в 12н. Ηί,Ί (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одной ночи и затем доводили до комнатной температуры. Растворитель выпаривали досуха. Осадок отбирали в ЕЮЛс. Смесь подщелачивали 10% карбонатом калия и экстрагировали ЕЮЛс и небольшим количеством ΕΏΗ. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок отбирали в ацетонитрил. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 1,29 г (79%) соединения 10, температура плавления 238°С.
Пример В11.
a) Получение соединения 24
Ь (ЭНДО)
Смесь этилового эфира 3-амино-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты (0,25 моль), 1,4дихлорфталазина (0,25 моль) и карбоната натрия (0,25 моль) в ДМФА (600 мл) перемешивали в течение 4 ч при 130°С. Реакционную смесь охлаждали и выливали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем растворяли в ЭСМ. Органический раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок кристаллизовали из смеси 2-пропанол/О!РЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 65 г (72%) соединения 24.
b) Получение соединения 11
Ъ (ЭНДО)
Смесь соединения 24 (0,16 моль) и ацетата натрия (0,16 моль) в уксусной кислоте (800 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. К осадку добавляли 10% хлористо-водородную кислоту (800 мл), реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и полученный в результате осадок отфильтровывали, промывали водой, затем сушили. Часть (4 г) осадка (30 г) кристаллизовали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,5 г (34%) соединения 11, температура плавления 218,6°С.
Пример В12.
Получение соединения 12
НС1 (1:2) Л2О (1:1)
Смесь 1,4-дихлорфталазина (0,13 моль), 1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (0,12 моль) и карбоната натрия (0,26 моль) в ДМФА (150 мл) перемешивали в атмосфере Ν2 при 130°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали, выливали в лед и экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным раствором, сушили (Мд§О4), отфильтровывали и выпаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией с силикагелем (элюент: ЭСМ/МсОЧ от 100/0 до 97/3). Очищенные фракции собирали и выпаривали. Часть осадка (38 г, 93,5%) растворяли в 2-пропаноле и превращали в гидрохлоридную соль (1:2) в 2-пропаноле с получением 2,43 г соединения 12, температура плавления 171,8°С.
- 19 014955
Пример В13.
Получение соединения 13
Смесь 1-(3-хлорпропокси)-4-фторбензола (0,025 моль), соединения 23 (0,02 моль) и карбоната натрия (0,06 моль) в ДМФА (150 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали, выливали в ледяную воду, подкисляли НС1 и нейтрализовали ΝΗ3. Осадок отфильтровывали и кристаллизовали из МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили при 60°С. Осадок (2 г) превращали в гидрохлоридную соль (1:1) в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывали и промывали 2-пропанолом и БШЕ. Осадок сушили при комнатной температуре с получением 1,2 г (14,4%) соединения 13, температура плавления 227,6°С.
Пример В14.
а) Получение соединения 20
X
Смесь 1,4-дихлор-6-нитрофталазина (0,0557 моль), этилового эфира 4-амино-1пиперидинкарбоновой кислоты, (0,0501 моль) и карбоната натрия (0,0836 моль) в ДМФА (150 мл) перемешивали при 130°С в течение одной ночи и затем доводили до комнатной температуры. Растворитель выпаривали досуха. Осадок отбирали в БСМ. Смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали посредством БСМ. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок очищали колоночной хроматографией с силикагелем (20-45 мкм) (элюент: БСМ/МсОН/ΝΗ.-ιΟΗ 98/2/0,4). Очищенные фракции собирали и растворитель выпаривали. Осадок (6,5 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 6,2 г (29%) соединения 20, температура плавления 199°С.
Ь) Получение соединения 21
Смесь соединения 20 (0,0155 моль) и ацетата натрия (0,0233 моль) в уксусной кислоте (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали досуха. Добавляли 10% хлористо-водородную кислоту (50 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, доводили до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, подщелачивали концентрированным раствором ΝΗ4ΟΗ и перемешивали. Осадок отфильтровывали, промывали водой, промывали 2-пропаноном и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением 5,3 г (95%) соединения 21, температура плавления 286°С.
с) Получение соединения 22
X
Смесь соединения 21 (0,11 моль) в 10н. хлористо-водородной кислоте (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение одной ночи и доводили до комнатной температуры. Растворитель выпаривали досуха. Осадок отбирали в МеОН и Е1ОН. Смесь перемешивали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 3,5 г (98%) соединения 22, температура плавления 300°С.
б) Получение соединения 14
Ν2 барботировали через смесь соединения 22 (0,00614 моль) в МеОН (30 мл) и ТГФ (30 мл). Пор
- 20 014955 циями добавляли никель Ренея (2 г). Через смесь барботировали Ν2. Смесь гидрогенизировали при комнатной температуре при давлении 3 бар в течение 2 ч. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор фильтровали через целит, промывали ЭСМ и МеОН и фильтрат выпаривали досуха. Осадок отбирали в МеОН и Е1ОН. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Осадок отбирали в теплый МеОН. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,47 г (24%) соединения 14, температура плавления >300°С.
В табл. 1 представлен перечень соединений, которые получали в соответствии с одним из приведенных выше примеров.
Таблица 1
Соед. Νθ, 1; Пр. [В1];Т.пл.222°С Соед. Νο.2; Пр. [В2];т.пл.226.9°с
.С4Н4О4 ΒίΟ; (ЭНДО); Соед.Яо.З; Пр. [ВЗ};т.пл.1б4.4°С .1/2 С4Н4О4.1/2 Н2О; Соед. Νο. 4; Пр. [В4]; Т.пл.264.9°С
Сж-τ.Νο. 5; Пр. [В5];т.пл222°С Соед. Νο. 6; Пр. (Вб];т.пл.>300°С
Соед. Νο. 7; Пр. [В7];т.пл.259°С Соед-Ио. 8; Пр. [В8];т.ил.202°С
Соед. Νο. 9; Пр. {В9];Т.пл.182°С (ЦИС); С« д. Νο. 10; Пр. СВ10];т.пд.238°С
сгоЛЙ
(ЭНДО); Соед. Νο. 11; Пр. [В 111; Тн.1.218.6°С 2 НС! ИгО; Соед. Νο. 12; Пр. [В12]; Т.пл.171.8вС
чй НзН
,НС1;Соед.№>.13; Пр. [В13];Т.пл.227.60С .НС1 НаО; Соед. Νο. 14; Пр. [В 14]; т.пл.>300°С
.НВГ, (ЭНДО); Соед. Νο.15; Пр. [ВЗ]; Т.и.т.>299°с (ЦИС); Соед. Νο.16; Пр. [В10];т.пл.140оС
- 21 014955
^5
Соед-Νο. 23; Пр. [Β2] Соед. Νο. 17; Пр. |В91
Соед. Νο. 18; Пр. [В9];т.пл.253°С СЕ; Соед-Νο. 19; Пр. [Β10];τ.ιυι.161°Ο
д£>х>
Соед-Νο, 24; Пр. [ВЦ] Соед. Νο. 20; Пр. [Β14];τ.αιι.1994:
'Л
и η “X
Соед. Νο, 21; Пр. [В 14];Т.пл.286рС Соед. Νο. 22; Пр. [В14];т.пл.300°С
Соед. Νο, 25; Пр. [В11;т.пл.228.4°С Соед. Νο. 26; Пр. |Б2];Т.нл.214.б’С
«ъч/др
[8-(Κ*,8*)];€ορ.ι.Νο.27 ; Пр. [Β2Ι; т.пл.232.7°С .НС1; р-(К*,8*)К Соед. Νο.28; Пр. [В2]
.2 НС1;Соед. Νο. 29; пР. [ВЗ] Соед-Νο, 30; Пр. [ВЗ];т.пл.163.7чС
- 22 014955
Соед-Ыо. 31; Пр. [В4];т.пл. 177°С
гАГ'
от
Соед. Νο. 33; Пр. {В8];т.пл.250°С .2 НВг; Соед. Νο. 34; Пр. [В 101
(ТРАНС); Соед. Νο. 35; Ир. ЕВ 101; т.пл.110°С 2 НСцСоед-Ыо.Зб; Пр. [В 10]; т.лл.248’С
τχφφ; отбЕ/у
.2ΗΟΙ .НаО; Соед. Νο. 37; Пр. [В10]; Т.Ш1.240°С Соед-Νο. 38; Пр. [В10];Т.пл.218вС
2 НО .НаО; Соед. Νο. 39; пР. [В10]; Т.пл.>260°С .2 на; Сиед. Νο. 40; Пр. ЕВ1О];т.пл.2б0°С
Оф.
.2 НВг, Соед. Νο. 41; Пр. [В10] СоедЖ 4¾ Пр. [ВЦ]; Т.пл.194°С
- 23 014955
А
Соед. Νθ. 43; Пр. [В11];т.пл.227°С .С4Н4О4; Соед Νο. 44; Пр. [811]; Т.пл. 207.8вС
Соед.Ио. 45; Пр. (В11];т.пл.205оС .На ,Н20; Соед Νο. 46; Пр. [ВП]; т.пл. 253. ГС
Соед N0.47; Пр. [В11];т.пл.182°С Соед Νο. 48; Пр. [В11]
Λ
2, С2Н2О4; Соед Νο. 49; Пр. [В1Ц; Т.пл, 131.5°С Соед Νο. 50; Пр. [ВЦ]; Т.пл. 177.9°С
Η^γ*0
Соед Νο. 51; Пр. [В11];Т.пл.221.1°С ла; Соед. Νο.52; Пр. [ΊΒ11]; τ.ιι.ι.150.6°ε
ζΓοδΟζ
ДКЗ. НЮ; Соед. Νο. 53; Пр. [В11]; Т.пл. 208.4’С Соед.Мо. 54; Пр. [ВЦ]; Т.пл. 270.8’С
Соед. Νο. 55; Пр- [В 11]; Т.ПЛ. 170.9’С Соед. Νο. 56; Пр. [Β1Ι]; т.пл.224.5°С
- 24 014955
ф
.С4Н4О4; Соед. Νο. 57; пр. [В1 2]; Т.пл. 190.2°С
.2 НС1.2 Н2О; Соед. Νο. 59; пр. ЕВ12]; т.пл. 234.4°С .С2Н2О+; (ЭНДО); Соед. Νο. 60; Пр. [В 12]; Т.пл. 178.5°С
Соед-Νο. 61; Пр. [В12];Т.ил.183.5’С ,НС1.1/2 Нго .1/2 СзНвО; Соед. Νο. 62; Пр.[В13];т.пл.277.7°С
2 НС1Ή2Ο; Соед. Νο, 63; Пр. [В13]; Т.пл.289.2вС .НС]; Соед. Νο. 64; Пр. [В13]; Т.пл.288.5°С
2НС1.1/2НгО; (Е); Соед-Νο. 65; Пр. [В13]; Т.пл. 225,7°С (БХСоед-Νο. 66; Пр. [В13];т.пл.203.1°С
Ф χΥ
.НС1.1/2 ЩО; Соед. Νο. 67; ПР. [В13]; Т.пл. 218.3°С Соед-Νο. 68; пр. [В13];т.пл.1б1.90С
схАф
Соед.Ыо. 69; Пр.. [В 13]; Т.пл. 251.8°С СоедКо. 70; ПР. [В13];Т.пл.>300°С
Фармакологический пример.
Сцинтилляционный анализ сближения (8РА) ίη νίΐτο на ингибиторную активность РАВР-1.
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе ίη νίΐτο, основанном на методе 8РА (запатентованной АшсгкЕат Рйаттас1а Вю1сс11).
В принципе, анализ основан на общепринятом методе 8РА для определения полиАДФрибозилирования биотинилированных белков-мишеней, т.е. гистонов. Это рибозилирование индуцируют, используя фермент РАВР-1, активированный ДНК с одноцепочечными разрывами, и [3Н]никотинамидадениндинуклеотид ([3Н]-ΝΑΌ+) в качестве донора АДФ-рибозилов.
В качестве индуктора активности фермента РАВР-1 получали ДНК с одноцепочечными разрывами. Для этого 25 мг ДНК (поставщик: 8щта) растворяли в 25 мл буфера для ДНКазы (10 мМ Τπκ-ΗΟΊ. рН 7,4; 0,5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (В8А); 5 мМ МдС12-6Н2О и 1 мМ КС1) к которому добавляли 50 мкл раствора ДНКазы (1 мг/мл в 0,15 М ЫаС1). После инкубации в течение 90 мин при
- 25 014955
37°С, реакцию останавливали добавлением 1,45 г №1С1 с последующей дополнительной инкубацией при 58°С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждали во льду и проводили диализ при 4°С в течение соответственно 1,5 и 2 ч против 1,5 л 0,2 М КС1 и дважды против 1,5 л 0,01 М КС1 в течение 1,5 и 2 ч соответственно. Смесь разделяли на аликвоты и хранили при -20°С. Гистоны (1 мг/мл, тип ΙΙ-А, поставщик: Б1дта) биотинилировали с использованием набора для биотинилирования АтегШат и хранили, разделенными на аликвоты, при -20°С. Получали исходный раствор 100 мг/мл сфер БРА из поливинилтолуола (РУТ) (поставщик: Атегзкат) в РВБ. Исходный раствор [3Н]-ЫАО+ получали при добавлении 120 мкл [3Н]-ЫАО+ (0,1 мКи/мл, поставщик: ΝΕΝ) к 6 мл буфера для инкубации (50 мМ ТгЬ/НСЕ рН 8; 0,2 мМ ОТТ; 4 мМ МдС12). Получали раствор 4 мМ ЫАО+ (поставщик: Коске) в буфере для инкубации (из 100 мМ исходного раствора в воде, хранящегося при -20°С). Фермент РАКР-1 получали с использованием известных в данной области методик, т.е. клонированием и экспрессией белка, с начальным этапом с использованием кДНК печени человека. Информацию, касающуюся используемой белковой последовательности фермента РАКР-1, включая ссылки на литературные источники, можно найти в базе данных 8^188-Рго! с первичным номером доступа Р09874. Биотинилированные гистоны и сферы РУТБРА смешивали и предварительно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Фермент РАКР-1 (концентрация зависела от партии) смешивали с ДНК с одноцепочечными разрывами и смесь предварительно инкубировали в течение 30 мин при 4°С. Равные части раствора гистоны/сферы РУТБРА и раствора фермент РАКР-1/ДНК смешивали и в 96-луночные микротитрационные планшеты добавляли 75 мкл полученной смеси вместе с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл [3Н ]-ΝΑΌ+ на лунку. Конечные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл для биотинилированных гистонов, 2 мг/мл для сфер РУТ-БРА, 2 мкг/мл для ДНК с одноцепочечными разрывами и между 5 и 10 мкг/мл для фермента РАКР-1. После инкубации смеси в течение 15 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 100 мкл 4 мМ ΝΑΌ+ в буфере для инкубации (конечная концентрация 2 мМ) и содержимое планшетов перемешивали.
Сферам давали возможность осаждаться в течение по меньшей мере 15 мин и планшеты переносили в ТорСоипШХТ™ (Раскагй) для сцинтилляционного измерения, значения выражались как число импульсов в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно исследовали контроли (содержащие фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), простую инкубацию (включающую ДМСО, но без фермента РАКР-1 или соединения) и образцы (включающие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяли и с течением времени дополнительно растворяли в ДМСО. В первом примере соединения тестировали при концентрации 10-5 М. Если соединения показывали активность при 10-5 М, строили кривую доза-ответ, где соединения тестировали при концентрациях между 10-5 и 10-8 М. В каждом тесте из значений для контроля и образца вычитали значения для простого раствора. Контрольный образец показывал максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого образца количество срт выражали в виде процентной доли от среднего значения срт для контролей. Когда это целесообразно, вычисляли значения 1С50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения активности фермента РАКР-1 до 50% от активности в контроле) с использованием линейной интерполяции между экспериментальными точками непосредственно выше и ниже уровня 50%. Эффекты тестируемых соединений представлены в виде р1С50 (значение отрицательного логарифма значения 1С50). Для проверки анализа БРА в качестве контрольного соединения использовали 4-амино-1,8нафталимид. Тестируемые соединения показывали ингибиторную активность при начальной исследуемой концентрации 10-5 М (см. табл. 2).
Анализ фильтрования ίη νίίΐΌ на ингибиторную активность РАКР-1.
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе фильтрования ίη νίίΐΌ, оценивая активность РАКР-1 (запускаемую в присутствии ДНК с одноцепочечными разрывами) посредством его активности в отношении полиАДФ-рибозилирования гистонов с использованием [32Р]-ЫАО в качестве донора АДФ-рибозилов. Радиоактивные рибозилированные гистоны осаждали трихлоруксусной кислотой (ТСА) в 96-планшетах для фильтрации и проводили измерение встроенного [32Р] с использованием сцинтилляционного счетчика.
Получали смесь гистонов (исходный раствор: 5 мг/мл в Н2О), ЫАО+ (исходный раствор: 100 мМ в Н2О), и [32Р]-ЫАО+ в буфере для инкубации (50 мМ ТгЬ/НСЕ рН 8; 0,2 мМ ОТТ; 4 мМ МдС12). Также получали смесь фермента РАКР-1 (5-10 мкг/мл) и ДНК с одноцепочечными разрывами. ДНК с одноцепочечными разрывами получали, как описано для БРА ίη νίΐΐΌ для ингибирующей активности РАКР-1. 75 мкл смеси фермент РАКР-1/ДНК совместно с 1 мкл соединения в ДМСО и 25 мкл смеси гистоныNΑ^+/[32Р]-NΑ^+ добавляли на лунку 96-луночного планшета для фильтрования (0,45 мкм, поставщик М1Шроге). Конечные концентрации в инкубационной смеси составляли 2 мкг/мл для гистонов, 0,1 мМ для ЫАО+, 200 мкМ (0,5 мкКи) для [32Р]-ЫАЭ+ и 2 мкг/мл для ДНК с одноцепочечными разрывами. Планшеты инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре, реакцию останавливали добавлением 10 мкл ледяного 100% ТСА и затем добавляли 10 мкл ледяного раствора ВБА (1% в Н2О). Белковой фракции давали возможность выпасть в осадок в течение 10 мин при 4°С и планшеты фильтровали в вакууме. Планшеты последовательно промывали для каждой лунки 1 мл 10% ледяного ТСА, 1 мл 5% ледяного ТСА и 1 мл 5% ТСА при комнатной температуре. Наконец, в каждую лунку добавляли 100 мкл
- 26 014955 раствора для сцинтилляции (ΜίοϊΌδοίηΙ 40, Раскаг!), планшеты переносили в ΤορΟουηΐΝΧΤ™ (поставщик: Раскаг!) для сцинтилляционных измерений и значения выражали в количестве импульсов в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно исследовали контроли (содержащие фермент РАКР-1 и ДМСО без соединения), простую инкубацию (включающую ДМСО, но без фермента РАКР-1 или соединения) и образцы (включающие фермент РАКР-1 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяли и с течением времени дополнительно разбавляли в ДМСО. В первом примере, соединения тестировали при концентрации 10-5 М. Если соединения показывали активность при 10-5 М, строили кривую доза-ответ, где соединения тестировали при концентрациях между 10-5 и 10-8 М. В каждом тесте из значений для контроля и образца вычитали значения для простого раствора. Контрольный образец показывал максимальную активность фермента РАКР-1. Для каждого образца количество срт выражали в виде процентной доли от среднего значения срт для контролей. Когда это целесообразно, вычисляли значения 1С50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения активности фермента РАКР-1 до 50% от активности в контроле) с использованием линейной интерполяции между экспериментальными точками непосредственно выше и ниже уровня 50%. Эффекты тестируемых соединений представлены в виде р1С50 (значение отрицательного логарифма значения 1С50). Для проверки анализа фильтрования в качестве контрольного соединения использовали 4-амино-1,8нафталимид. Тестируемые соединения показывали ингибиторную активность при начальной исследуемой концентрации 10-5 М (см. табл. 2).
Сцинтилляционный анализ сближения (8РА) ίη νίίτο на ингибиторную активность ΤАNΚ-2.
Соединения по настоящему изобретению тестировали в анализе ίη νίίτο, основанном на методе 8РА с использованием планшетов N1 Е1а5Й (96- или 384-луночных).
В принципе, анализ основан на методе 8РА для определения полиАДФ-рибозилирования белка ΤАNΚ-2 с использованием и [3Н]-никотинамидадениндинуклеотида (|3Η|-ΝΛΌ') в качестве донора АДФрибозилов.
Исходный раствор [3Н]^АП+^АП получали добавлением 64,6 мкл [3Н]^АЭ+ (0,1 мКи/мл, поставщик: Реткт Е1тег) и 46,7 мкл исходного раствора NА^ (10,7 мМ, хранящегося при -20°С, поставщик ΕοΦιο) к 1888,7 мкл буфера для анализа (60 Мм Тт1б/НС1, рН 7,4; 0,9 мМ ΌΤΤ; 6 мМ МдС12). Фермент ΤАNΚ-2 получали, как описано в ЕР1238063. 60 мкл буфера для анализа совместно с 1 мкл соединения в ДМСО, 20 мкл [3Н] и 20 мкл фермента ΤАNΚ-2 (конечная концентрация 6 мкг/мл) добавляли на лунку в 96-луночный планшет с покрытием N1 (Регк1н Е1тег). После инкубации смеси в течение 120 мин при комнатной температуре реакцию останавливали добавлением 60 мкл стоп-реагента (42,6 мг NА^ в 6 мл Н2О). Планшеты накрывали приспособлением для накрывания планшетов и помещали в Τορί.'οιιηΐΝΧΤΙΛ1 (Раскаг!) для сцинтилляционного измерения. Значения выражали в количестве импульсов в минуту (срт). Для каждого эксперимента параллельно исследовали контроли (содержащие фермент ТАМ<-2 и ДМСО без соединения), простую инкубацию (включающую ДМСО, но без фермента ΤΛNΚ-2 или соединения) и образцы (включающие фермент ТАМ<-2 и соединение, растворенное в ДМСО). Все тестируемые соединения растворяли и с течением времени дополнительно разбавляли в ДМСО. В первом примере соединения тестировали при концентрации 10-5 М. Если соединения показывали активность при 10-5 М, строили кривую доза-ответ, где соединения тестировали при концентрациях между 10-5 и 10-8 М. В каждом тесте из значений для контроля и образца вычитали значения для пустого раствора. Контрольный образец показывал максимальную активность фермента ΤΛNΚ-2. Для каждого образца количество срт выражали в виде процентной доли от среднего значения срт для контроля. Когда это целесообразно, вычисляли значения 1С50 (концентрация лекарственного средства, необходимая для снижения активности фермента ΤΛNΚ-2 до 50% от активности в контроле) с использованием линейной интерполяции между экспериментальными точками непосредственно выше и ниже уровня 50%. Эффекты тестируемых соединений представлены в виде р1С50 (значение отрицательного логарифма значения 1С50). Для проверки анализа 8РА в качестве контрольных соединений использовали 3-аминобензамид и 4-амино-1,8-нафталимид. В данном случае описан анализ с использованием 96-луночных планшетов. В анализе с использованием 384-луночных планшетов использовали такие же конечные концентрации и значения были адаптированы.
Если результаты исследований с 96-луночными планшетами были доступны, эти результаты включали в табл. 2, в ином случае показаны результаты анализа с 384-луночными планшетами.
- 27 014955
Таблица 2
Соед. Νο Анализ ίη у±Ьго фильтров. РАКР-1 р1С50 Анализ ίη г1Ьго 5 РА РАКР-1 р1Сго Анализ ίη νίίτο ЗРА ΤΑΝΚ-2 р1Сво
1 7,28 6,547 5,074
2 7,764
3 6, 69 6,367 5,297
4 7,15 6, 601 <5
5 6369 <5
. 6 6, 71 <5
7 7,051 5,017
6 7,537 <5
9 7,809 <5
10 7,615 <5
11 7,523 7,062 5,671
12 6,726 5, 942 5,033
13 7,719 7,122 <5
14 6,116 <5
15 7,45 6,858 <5
16 6, 423 <5
19 <5
20 <5
24 6,411 6,012 5,36
25 6, 62 5,525 <5 '
26 7,761 <5
27 6, 668 6,067 <5
28 Т, 343
29 8,52 5,749 <5
30 6,638 6, 355 5,398
31 6,926 <5
32 6,963 5,034
33 6,813 <5
34 7,306 6,922 <5
35 6,751 <5
36 7,077 5,504
37 7,209 <5
38 6,83 <5
39 6,672 <5
40 6, 664 <5
41 7,424 <5
42 6,748 <5
43 7,246 <5
44 6/ 656 5, 949 <5
45 6, 961 5,265
46 6, 874 6,074 <5
- 28 014955
47 6,741 5, 196
48 6, 789 5,513 <5
49 6, 287 5,418 5, 806
50 6, 192 5,601 <5
51 6, 523 6,365 <5
52 6, 448 6,362 5,184
53 6,664 5,972 <5
54 7, 037
55 6, 677 5,782 5,825
56 6, 111 5249 <5
57 6, 326 5,705 5,294
58 6,501 5 5, 045
59 6, 09 5,482 <5
61 6,528 5,888 <5
62 7,413
63 6,В37 6,165 <5
64 7, 535
65 7, 04 6,07 <5
66 7,016 6,115 5,364
67 6, 633 6, 519 <5
68 7,301 6, 563 <5
69 6, 902 5, 667 5,258
70 6,572 5, 464 5, 428
71 6,273 5,13 <5
72 5,979 5, 047 <5
73 6,288 5,721 <5
74 6,215 5,493 5,329
75 6443 5,373 <5
76 6, 384 5,44 <5
77 6,774 5,88 5, 054
79 <5
80 <5
81 5,555
84 <5
Соединения, кроме того, можно оценивать в анализе химиосенсибилизации или радиосенсибилизации клеток, в анализе, при котором измеряют ингибирование эндогенной активности РАКР-1 в клеточных линиях злокачественной опухоли и, наконец, в тесте радиосенсибилизации ίη νίνο.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ его формы Ν-оксидов, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
    η равен 0, 1, 2 или 3; если η равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
    0 представляет собой -С(=О)- или -СК3-, где К3 представляет собой галоген или С1-6-алкил; если О представляет собой -СК3-, пунктирная линия обозначает связь;
    каждый X независимо представляет собой -Ν< или -СН<; если X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -ИН-, и если X представляет собой -Ν<, тогда Υ представляет собой -СН< или -СН2-;
    каждый Υ независимо представляет собой -Ν<, -ИН-, -СН< или -СН2-;
    Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиилΝ^, -ИН- или -ХН-С1-6-алкандиил-ИН-;
    Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиила-, С2-6-алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси или арила;
    К1 представляет собой водород, нитро, галоген или амино;
    К2 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
    ЦсД— центральный фрагмент ' также может быть связан мостиковой связью (т.е. образовывать
    - 29 014955 бициклическую группу) с этиленовой мостиковой связью;
    Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арилС1-6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из где К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или тригалогенметила;
    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси;
    при условии, что если О представляет собой -С(=О)- и X представляет собой -Ν<, и Υ представляет собой -СН< или -СН2-, и Ь1 представляет собой прямую связь, и Ь2 3 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -С1-6-алкандиил- или -С1-6-алкандиил-, замещенный гидрокси, и К1 представляет собой водород, и К2 представляет собой водород или С1-6-алкил, тогда Ζ отличен от водорода, гидрокси или С1-6-алкила; и при условии исключения соединений
  2. 2. Соединение по п.1, где η равен 1 или 2; О представляет собой -С(=О)-; Υ представляет собой -Ν<, -ΝΗ- или -СН<; Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -ΝΗ-; Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из карбонила, -С1-6-алкандиила- или -С1-6алкандиила-, замещенного гидрокси; К1 представляет собой водород; К2 представляет собой водород, арил-С1-6-алкил; Ζ представляет собой водород, С1-6-алкилокси, арилокси, амино или кольцевую систему, выбранную из (а-2) или (а-3); и К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода или галогена.
  3. 3. Соединение по пп.1 и 2, где соединение представляет собой соединение № 41, 13, 62, 26, 64, 2, 8,
    9, 34, 11, 15 и 10.
    - 30 014955
    4¾ ^.гньг Соед. Νο. 41 Соед. Να. 13 шщод/гс-дх) Соед.Ж 62 Соед. Νο. 26 Соед. Νο. 64 Соед. Νο. 2 Соед.Ио. 8 Соед.Ыо. 9
    Соед. Νο, 34 ъ (ЭНДО) Соед-Νο. 11 Юто ъ .НВт (ЭНДО) Соед.Ио. 15 Соед. Νο. 10
  4. 4. Соединение по п.1, где X представляет собой -СН<.
  5. 5. Применение соединения по любому одному из предшествующих пунктов в качестве лекарствен- ного средства.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемые носители и терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, где фармацевтически приемлемые носители и соединение по любому из пп.1-4 смешивают в однородную смесь.
  8. 8. Применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений, опосредованных РАКР, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (I) к’ его формы Ν-оксидов, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;
    η равен 0, 1, 2 или 3; если η равен 0, тогда подразумевается прямая связь;
    О представляет собой -С(=О)- или -СК3-, где К3 представляет собой галоген или С1-6-алкил; если О представляет собой -СК3-, пунктирная линия обозначает связь;
    X независимо представляет собой -Ν< или -СН<; если X представляет собой -СН<, тогда Υ представляет собой -Ν< или -НН-; и когда X представляет собой -Ν<, тогда Υ представляет собой -СН< или -СН2-;
    Ь1 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиилНН-. -ПН- или -ПН-С1-6-алкандиил-ПН-;
    Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал, выбранный из -С1-6-алкандиила-, -С2-6-алкендиила-, карбонила или -С1-6-алкандиила-, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси или арила;
    К1 представляет собой водород, нитро, галоген или амино;
    К2 представляет собой водород, С1-6-алкил или арил-С1-6-алкил;
    - 31 014955 центральный фрагмент также может быть связан мостиковой связью (т.е. образовывать бициклическую группу) с этиленовой мостиковой связью;
    Ζ представляет собой водород, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкилокси, арилокси, амино, циано, арилС1-6-алкиламино или бензтиазолил(С1-6-алкил)амино либо кольцевую систему, выбранную из где К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, С1-6-алкила, С1-6-алкилокси или тригалогенметила;
    арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, С1-6-алкила или С1-6-алкилокси.
  9. 9. Применение по п.8 ингибитора РАКР формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения нарушений, опосредованных РАКР-1.
  10. 10. Применение по п.8 или 9, где лечение включает химиосенсибилизацию.
  11. 11. Применение по п.8 или 9, где лечение включает радиосенсибилизацию.
  12. 12. Способ получения соединения по п.1, включающий получение соединения формулы (Ес) или соединений формулы (I), где Ь2 представляет собой прямую связь или двухвалентный радикал -С1-6алкандиил- и Ζ представляет собой амино, начиная с соединения формулы (Ее), где Ζ-Ь2- представляет собой арил-С1-6-алкил (например) или арил-С1-6-алкиламино
  13. 13. Способ получения соединения по п.1, включающий превращение соединений формулы (I-)) соединения формулы (Εί)
  14. 14. Способ получения соединения по п.1, включающий деацилирование соединений формулы (Εί) с образованием соединений формулы (Ес)
  15. 15. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы (Ес) с промежуточным соединением формулы (XI), где представляет собой соответствующую уходящую группу, с образованием соединений формулы (Ек)
    - 32 014955
  16. 16. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (X) с образованием соединения формулы (1-1)
EA200700192A 2004-06-30 2005-06-28 Производные фталазина в качестве ингибиторов parp EA014955B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04076886 2004-06-30
PCT/EP2005/053030 WO2006003147A1 (en) 2004-06-30 2005-06-28 Phthalazine derivatives as parp inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700192A1 EA200700192A1 (ru) 2007-06-29
EA014955B1 true EA014955B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=34977026

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700192A EA014955B1 (ru) 2004-06-30 2005-06-28 Производные фталазина в качестве ингибиторов parp

Country Status (22)

Country Link
US (3) US7803795B2 (ru)
EP (1) EP1771175B1 (ru)
JP (1) JP4852540B2 (ru)
KR (1) KR101211950B1 (ru)
CN (1) CN1980674B (ru)
AR (1) AR049951A1 (ru)
AU (1) AU2005259189B2 (ru)
BR (1) BRPI0512902A (ru)
CA (1) CA2569824C (ru)
EA (1) EA014955B1 (ru)
ES (1) ES2563954T3 (ru)
HK (1) HK1105586A1 (ru)
IL (1) IL180410A (ru)
MX (1) MXPA06014542A (ru)
MY (1) MY150781A (ru)
NO (1) NO20070557L (ru)
NZ (1) NZ551799A (ru)
SG (1) SG154433A1 (ru)
TW (1) TWI376224B (ru)
UA (1) UA93351C2 (ru)
WO (1) WO2006003147A1 (ru)
ZA (1) ZA200610774B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1882549B (zh) 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
BRPI0512902A (pt) * 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de ftalazina como inibidores de parp
JP5100376B2 (ja) 2004-06-30 2012-12-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体
RU2447889C2 (ru) 2005-07-18 2012-04-20 Бипар Сайенсиз, Инк. Способ лечения рака (варианты)
FR2891828B1 (fr) * 2005-10-12 2007-12-21 Sanofi Aventis Sa Derives de la 1-amino-phtalazine substituee, leur preparation et leur application en therapeutique
US20080070918A1 (en) * 2006-08-24 2008-03-20 Huang Kenneth H Dihydropyridazine, Tetrahydropyridine, Chromanone, and Dihydronaphthalenone Derivatives
AU2007292306A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by PARP inhibitors and methods of treatment thereof
WO2008030883A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Treatment of cancer
PT2354124E (pt) 2006-12-19 2013-04-09 Hoffmann La Roche Derivados de heteroaril-pirrolidinilo e piperidinil-cetona
ES2548353T3 (es) * 2006-12-28 2015-10-15 Abbvie Inc. Inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
US7981890B2 (en) * 2007-09-14 2011-07-19 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
ES2448870T3 (es) 2007-10-26 2014-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina como inhibidores de PARP
EP2217227B1 (en) 2007-11-12 2013-08-21 BiPar Sciences, Inc. Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
DK2271626T3 (en) 2008-03-27 2015-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv TETRAHYDROPHENANTHRIDINONES AND TETRAHYDROCYCLOPENTAQUINOLINONES AS INHIBITORS OF POLYMERIZATION OF PARP AND TUBULIN
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
US8292573B2 (en) * 2009-04-21 2012-10-23 General Electric Company Flange cooled turbine nozzle
WO2010151664A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for treating cancer and modulating stress granule formation
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
MX2014007093A (es) 2011-12-13 2014-10-13 Buck Inst For Res On Aging Metodos para mejorar terapias medicas.
WO2013158664A2 (en) 2012-04-17 2013-10-24 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
GB201309508D0 (en) 2013-05-28 2013-07-10 Redx Pharma Ltd Compounds
RU2663623C2 (ru) * 2013-06-24 2018-08-07 Мерк Патент Гмбх Фталазиновые производные
CN105272936B (zh) * 2014-05-27 2019-05-17 中国科学院上海药物研究所 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途
WO2016036873A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
WO2016036954A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 Genentech, Inc. Phthalazine derivatives of formula (i) as pcaf and gcn5 inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016100940A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
WO2016112298A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
WO2016123796A1 (en) * 2015-02-06 2016-08-11 Abbvie Inc. Substituted phthalazines
JP6871169B2 (ja) 2015-03-02 2021-05-12 シナイ ヘルス システム 相同組換え因子
EP3594343B1 (en) 2015-07-23 2021-04-21 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
US10722484B2 (en) 2016-03-09 2020-07-28 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
WO2018022851A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Mitobridge, Inc. Methods of treating acute kidney injury
EP3534957A1 (en) 2016-11-02 2019-09-11 Immunogen, Inc. Combination treatment with antibody-drug conjugates and parp inhibitors
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CA3096127A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Akribes Biomedical Gmbh A parp inhibitor in combination with a glucocorticoid and/or ascorbic acid and/or a protein growth factor for the treatment of impaired wound healing
US11413288B2 (en) 2017-11-01 2022-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating cancers
JP2021515580A (ja) 2018-03-13 2021-06-24 オンクセオＯｎｘｅｏ がんの治療における獲得耐性に対抗するｄｂａｉｔ分子
EP3947351A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-07 Board of Regents, The University of Texas System SMALL MOLECULAR PARG INHIBITORS AND METHODS OF USE
JP2022532379A (ja) * 2019-05-14 2022-07-14 ザ スクリプス リサーチ インスティテュート 神経変性および代謝障害の処置のための化合物
KR102394110B1 (ko) * 2020-01-22 2022-05-04 가톨릭대학교 산학협력단 신규 화합물 및 이의 용도
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022081912A2 (en) * 2020-10-15 2022-04-21 Kumquat Biosciences Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2022170952A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的多环哒嗪酮类衍生物、其制备方法及用途
EP4308119A1 (en) * 2021-03-19 2024-01-24 Centre National de la Recherche Scientifique <sup2/>? <sub2/>?7?applications of biased ligands of the serotonin 5-htreceptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation
KR102596232B1 (ko) * 2021-04-12 2023-11-01 가톨릭대학교 산학협력단 신규한 sd911 화합물을 유효성분으로 포함하는 이식 거부 반응의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TW202321224A (zh) * 2021-07-29 2023-06-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 新型parp7抑制劑及其應用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB732581A (en) * 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
DE1006423B (de) * 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
US3753988A (en) * 1969-05-03 1973-08-21 Aspro Nicholas Ltd Substituted phthalazines
SU1724013A3 (ru) * 1987-11-23 1992-03-30 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
JPH107572A (ja) * 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
RU2000108579A (ru) * 1997-09-03 2002-03-10 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. Оксозамещенные соединения, способ их получения, композиции и способы ингибирования активности parp
JP2002284699A (ja) * 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
WO2003015785A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 Icos Corporation 2h-phthalazin-1-ones and methods for use thereof
EA200300531A1 (ru) * 2000-10-30 2003-10-30 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274194A (en) 1963-03-29 1966-09-20 Miles Lab Quinazolinedione derivatives
GB1062357A (en) 1965-03-23 1967-03-22 Pfizer & Co C Quinazolone derivatives
US3919425A (en) 1971-04-09 1975-11-11 Miles Lab Method of producing vasodilation using certain 3-substituted-quinazoline derivatives
BE792206A (ru) 1971-12-02 1973-06-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab
US3879393A (en) 1973-06-18 1975-04-22 Miles Lab Derivatives of 1,3-disubstituted 2,4(1h,3h)-quinazolinediones
FR2436781A1 (fr) 1978-09-19 1980-04-18 Berri Balzac Derives d'amino-3 (1h,3h) quinazolinedione-2,4, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5976082A (ja) 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS60120872A (ja) * 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
MA20387A1 (fr) * 1984-03-26 1985-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazinamines utiles comme agents anti-viraux et procede pour leur preparation
US5001125A (en) 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
DK623586A (da) 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
US5177075A (en) 1988-08-19 1993-01-05 Warner-Lambert Company Substituted dihydroisoquinolinones and related compounds as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents; selected compounds, analogs and process
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5374637A (en) 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
EP0391462A1 (en) 1989-04-05 1990-10-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Synergistic compositions containing ketanserin
US5160727A (en) 1990-02-13 1992-11-03 Warner-Lambert Company Tumor cell sensitization method using quinazolinedione derivatives
IE913473A1 (en) 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
KR100259107B1 (ko) 1992-04-23 2000-07-01 슈테펜 엘. 네스비트 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW294595B (ru) 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
EP0638567A4 (en) 1993-02-18 1995-05-10 Kyowa Hakko Kogyo Kk ADENOSINE INHIBITORS.
GB9404485D0 (en) 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
DE59711622D1 (de) 1996-09-10 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU7548298A (en) 1997-05-30 1998-12-30 Meiji Seika Kaisha Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds and hyperlipemia remedy containing the same
JPH10330377A (ja) * 1997-06-02 1998-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ピペリジン誘導体
US6635642B1 (en) * 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20030069231A1 (en) 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
EP1026160A4 (en) 1997-09-16 2003-01-22 Takeda Chemical Industries Ltd CONNECTIONS WITH NITROGEN-CONDENSED RINGS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINES
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2000191659A (ja) * 1999-01-04 2000-07-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
SK10692001A3 (sk) 1999-01-29 2002-01-07 Abbott Laboratories Diazabicyklické deriváty, ich použitie a farmaceutický prípravok s ich obsahom
US7265115B2 (en) * 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
MXPA03002907A (es) 2000-10-02 2003-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas receptores metabotropicos de glutamato.
ITMI20002358A1 (it) 2000-10-31 2002-05-01 Flavio Moroni Derivati di tieno ,2, 3-c|isochinolin-3-one come inibitori della poli(a dp-ribosio)polimerasi
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
EP1396488A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Mitsubishi Pharma Corporation Fused heterocyclic compound and medicinal use thereof
AU2002363429B2 (en) 2001-11-07 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AUPR975601A0 (en) 2001-12-24 2002-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivatives
AUPS137402A0 (en) 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
PL218788B1 (pl) 2002-03-29 2015-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Znakowane radioaktywnie pochodne chinoliny i jej zastosowanie
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US20050075364A1 (en) * 2003-07-01 2005-04-07 Kap-Sun Yeung Indole, azaindole and related heterocyclic N-substituted piperazine derivatives
CN1882549B (zh) 2003-11-20 2011-02-23 詹森药业有限公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂的7-苯基烷基取代的2-喹啉酮和2-喹喔啉酮
WO2005054201A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
ZA200602664B (en) 2003-12-03 2007-06-27 Cytopia Res Pty Ltd Tubulin inhibitors
EA010488B1 (ru) 2003-12-05 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. 6-замещённые 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны как ингибиторы поли (адф-рибоза) полимеразы
BRPI0417571A (pt) 2003-12-10 2007-03-20 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-ciclohexil-alquila substituìda como inibidores da poli(adp-ribose) polimerase
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
DE102004023332A1 (de) 2004-05-12 2006-01-19 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP1750706B1 (en) 2004-06-01 2016-10-05 University Of Virginia Patent Foundation Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
BRPI0512902A (pt) * 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de ftalazina como inibidores de parp
JP5100376B2 (ja) 2004-06-30 2012-12-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体
EA012416B1 (ru) 2004-06-30 2009-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные замещенного 2-алкилхиназолинона как ингибиторы parp
BRPI0607688A2 (pt) 2005-02-17 2009-09-22 Synta Pharmaceuticals Corp método para inibir a polimerização de tubulina em uma célula; método para tratar ou prevenir um distúrbio proliferativo em um indivìduo; método para bloquear, ocluir ou de outro modo romper o fluxo sangüìneo na neovasculatura; composto; composição farmacêutica e uso do referido método e composto
JP5075624B2 (ja) 2005-04-28 2012-11-21 田辺三菱製薬株式会社 シアノピリジン誘導体及びその医薬としての用途
RU2008110955A (ru) 2005-08-24 2009-09-27 Инотек Фармасьютикалз Корпорейшн (Us) Инденоизохинолиноновые аналоги и способы их применения
PT1984333E (pt) 2006-02-03 2012-07-16 Bionomics Ltd Benzofuranos, benzotiofenos, benzoselenofenos e indóis substituídos e sua utilização como inibidores da polimerização da tubulina
JP5242419B2 (ja) 2006-02-15 2013-07-24 アボット・ラボラトリーズ ピラゾロキノロン類は強力なｐａｒｐ阻害薬である
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
ES2381446T3 (es) 2007-03-08 2012-05-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK
WO2009002469A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Phthalazine compounds, compositions and methods of use

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB732581A (en) * 1952-01-18 1955-06-29 Ciba Ltd Manufacture of hydrazine compounds
DE1006423B (de) * 1952-01-18 1957-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Hydrazinophthalazinen
US3753988A (en) * 1969-05-03 1973-08-21 Aspro Nicholas Ltd Substituted phthalazines
SU1724013A3 (ru) * 1987-11-23 1992-03-30 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
JPH107572A (ja) * 1996-06-17 1998-01-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 腫瘍壊死因子産生阻害剤
RU2000108579A (ru) * 1997-09-03 2002-03-10 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. Оксозамещенные соединения, способ их получения, композиции и способы ингибирования активности parp
EA200300531A1 (ru) * 2000-10-30 2003-10-30 Кудос Фармасеутикалс Лимитед Производные фталазинона
JP2002284699A (ja) * 2001-03-28 2002-10-03 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 視細胞変性疾患治療剤
WO2003015785A1 (en) * 2001-08-15 2003-02-27 Icos Corporation 2h-phthalazin-1-ones and methods for use thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELLASIO E. ET AL.: "ANTIHYPERTEMSIVES. N-1H-PYRROL-1-YL-3-PYRIDAZINAMINES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 27, no. 8, 1984, pages 1077-1083, XP001097617, ISSN: 0022-2623, compound 11 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2002, TATSUNO, TORU ET AL.: "PARP inhibitors for treatment of retinal degeneration or chemotherapy-induced cell injury", XP002348719, retrieved from STN, Database accession no. 2002:747681, CAS Registry Numbers: 464169-24-2, 464169-25-3, 223587-51-7, abstract; figure 24 & JP 2002 284699 A (SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO., LTD., JAPAN), 3 October 2002 (2002-10-03) *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 1998, no. 05, 30 April 1998 (1998-04-30) & JP 10 007572 A (SUMITOMO PHARMACEUT CO LTD), 13 January 1998 (1998-01-13) '0046!, Formula 14, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008504348A (ja) 2008-02-14
CA2569824A1 (en) 2006-01-12
KR101211950B1 (ko) 2012-12-13
TWI376224B (en) 2012-11-11
NO20070557L (no) 2007-01-30
BRPI0512902A (pt) 2008-04-15
UA93351C2 (ru) 2011-02-10
HK1105586A1 (en) 2008-02-22
AR049951A1 (es) 2006-09-20
IL180410A (en) 2012-08-30
MXPA06014542A (es) 2007-03-23
KR20070029246A (ko) 2007-03-13
EP1771175A1 (en) 2007-04-11
TW200610531A (en) 2006-04-01
AU2005259189B2 (en) 2011-04-21
CA2569824C (en) 2013-03-19
JP4852540B2 (ja) 2012-01-11
MY150781A (en) 2014-02-28
IL180410A0 (en) 2007-06-03
SG154433A1 (en) 2009-08-28
ZA200610774B (en) 2008-06-25
EA200700192A1 (ru) 2007-06-29
CN1980674B (zh) 2011-05-25
US20080139568A1 (en) 2008-06-12
US20150072972A1 (en) 2015-03-12
NZ551799A (en) 2009-11-27
ES2563954T3 (es) 2016-03-16
US8946221B2 (en) 2015-02-03
CN1980674A (zh) 2007-06-13
US7803795B2 (en) 2010-09-28
EP1771175B1 (en) 2015-12-23
WO2006003147A1 (en) 2006-01-12
AU2005259189A1 (en) 2006-01-12
US20110065684A1 (en) 2011-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014955B1 (ru) Производные фталазина в качестве ингибиторов parp
KR101184036B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 치환 ２-알킬 퀴나졸리논 유도체
JP5100376B2 (ja) Ｐａｒｐ阻害剤としてのキナゾリンジオン誘導体
JP4864717B2 (ja) ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとしての７−フェニルアルキル置換２−キノリノンおよび２−キノキサリノン
EA009875B1 (ru) 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
KR101188688B1 (ko) Ｐａｒｐ 저해제로서의 퀴나졸린디온 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU