SU1724013A3 - Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот - Google Patents

Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот Download PDF

Info

Publication number
SU1724013A3
SU1724013A3 SU884356881A SU4356881A SU1724013A3 SU 1724013 A3 SU1724013 A3 SU 1724013A3 SU 884356881 A SU884356881 A SU 884356881A SU 4356881 A SU4356881 A SU 4356881A SU 1724013 A3 SU1724013 A3 SU 1724013A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
compound
residue
filtered
evaporated
Prior art date
Application number
SU884356881A
Other languages
English (en)
Inventor
Антуан Стокброекс Раймон
Жозеф Мария Ван Дер @А Марсель
Геребернус Мария Луйкс Марсель
Артур Жюль Гровилс Жильбер
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1724013A3 publication Critical patent/SU1724013A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  пиридазинаминов, в частности получени  соединений общей ф-лы CR C%CEfFlK: -G-AlK-X- Сда4К5К6, где RI - Н, С1-С4-алкил, галоген, ОН, СРз, CN, Сч-С -алкилтио-, Ст-Сз-алкилокси-, Ст-С -алкилсульфинил-, С- -С4-злкилсуль- фонил-, Сч-С -алкилоксикарбонильна  группы, фенил (он м.б. замещен галогеном); R2 и Рз (независимо) - Н, С1-С4-алкил или R2+R3 - СН СН-СН СН-; G - группы: ) -№m-CH-; мсн 6)-N-(C%C(OH)-; (CH,)n W-N-lCfljVC-; г)-К-(СН2)т-СН- , V(CH2)n.rCH ЧОУп.гСНШр. a)(CH,)m-N-; (CH7)n Ч п / v 1 / e}-NH-(CH2)m-M-; K)-NH-(CH2)m+1-NH-; з)8-азабицикло 3,2,1 октан-3,8-диил; при m и п (независимо) - 1-4 и условии, что в а и д m -fn 3-5; С1-С4-алкил или фе- нил-Сч-Сз-алкил; Alk - d-Сб-алкандиил; з -wrr . О,/ п ,R4-R6 (независимо) - Н, Ст-Сз-алкил, галоген, С1-С4-алкилокси, СРз, и независимо от значений - ОН, CN, N02, 4,5-дигидро-2-оксазолил (он м.б. моно- или дизамещен Ст-С -алкилом, 5,6-дигид- ро-4Н-1,3-оксазин-2-илом), фенил, Zi-C(O)- Z2Rio при Zi 0, xNRe, CH2, проста  .св зь; Z2 0, NRg, проста  св зь; RS и R9-H, С1 С4-алкил; , Ci-Сб-алкил. фенил, фенил-С1 С4-алкил, Сз-Се-циклоалкил- Ci-Cq-алкил, Сз-Сб-алкенил, Сз-Сб-алкинил, гидрокси-С1-С4-алкил, Ст-С -алкилокси-Ст- Сз-алкил, ди(С1 С4-алкил)амино-С1-С4-ал- кил, или их солей фармацевтически приемлемых кислот, обладающих антивирусной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретени  - создание, новых, более активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-л СО с VI ю о со со H-G-Alk-X-C6H2R4R5R6 и W-C-CRj-CRfCBfW-N ,

Description

где W - реакционно отщепл ема  группа, в среде инертного растворител  в присутствии основани  при нагревании с выделением целевого продукта в свободной форме или в виде нужной соли. При необходимости провод т дегидратирование (когда G - группа б), или омыление (когда Re-слож- ноэфирна  группа), или превращение сложноэфирной группы Re в гидроксиалкиламид обработкой гидроксиалкиламином и циклизацией с последующей обработкой амида в замещенный или незамещенный 5,6-ди- гидро-4Н-1,3-оксазинил, или гидрогено- лизирование (когда RI - галоген). Новые соединени  более активны и менее токсичны , чем известные аналоги. 3 табл.
Изобретение относитс  к способу получени  пиридазинаминов формулы
R
Bi-Q-G-AlK-X- rl
KR,Re:
R
е (о
где RI - водород, Ст-С4-алкил, галоген, гидроксил, трифторметил, циано-, Ci- С4-алкилокси-, С1-С4-алкилтио-, алкилсульфинил-, С1 С4-алкилсульфонил-, С1-С4-алкилоксикарбонил-, С1-С4-алкил- карбонильна  группы, фенил, который может быть замещен галогеном;
R2 и Ra независимо друг от друга - атом водорода или С-|-С4-алкил, или Ra и RS вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы - СН СН-СН СН-;
G -двухвалентный радикал формулы (II)
Л . а)-КС11V (CH,)/
/ЧСИ . 5) (
(Щ„ ОН
-N
-(снг)с
S
.СН
г) -Б
(iV СН
I
,
ДСНг)тл д) -NNщп
- fnw /
е)-МН-(СН2)т+1ж )-NH-(CH2)m+i-NH- или 8-азабицикло 3,2,1 октан-3,8-диил;
тип (независимо) - целые числа 1-4 при условии, что в двухвалентных радикалах
(Па)-(Нд) сумма m и п 3, 4 или 5;
R - водород, С1 С4-алкил или фенил- Ст-С4-алкил;
Alk - Ci-Сб-злкандиил;
Х- кислород, сера или группа NH;
(независимо) водород,
С1-С4-алкил, галоген, С1-С4-алкилоксиг- руппа или трифторметил; кроме того, независимо от значений R4 и Rs, Re - гидро- кси-()-алкил, циано- или нитрогруппа,
4,5-дигидро-2-оксазолил, который может быть замещен одной или двум  С1 С4-ал- кильными группами или 5,6-дигидро-4Н-1,3- оксазинилом, или фенил или Re - радикал формулы
Zi-C 0-Z2-Rio,
где Zi - кислород, NRs, CH2 или проста  св зь; 7.2 - кислород или NRg или проста  св зь; где RS и Rg - водород или кил; Rio - водород, Ci-Сб-алкил, фенил,
фенил-С1-С4-алкил Сз-Се-Циклоалкил-Ci- С4-алкил, Сз Сб-алкенил, .б-алкинил, гидрокси-С1-С4-алкил, С1 С4-алкилокси- С1 С4-алкил, ди-(С1-С4-алкил)-амино-С1-С4- алкил,
или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей.
Цель изобретени  - синтез новых производных пиридазинаминов или их фармацевтически приемлемых солей, про вл ющих высокую активируемую активность .
Соединени  формулы (I) и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли обладают антивирусной активностью и, в частности, перспективны благодар  своему отличному терапевтическому индексу, обусловленному приемлемо низкой степенью токсичности относительно клеток в сочетании с необходимой антивирусной активностью при очень низких дозах.
А. Получение промежуточных соединений .
П р и м е р 1.
а)К перемешиваемой и охлажденной (0°С) смеси 4,5 мас.ч. 2-амино-2-метил-1- пропанола и 130 мас.ч. дихлорметана добавл ют по част м 4,98 мас.ч. хлористого 4-(фенилметокси)-бензоила. По окончании добавки реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат выпаривают . Остаток перемешивают в 2,2 -окси- биспропане. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и перемешивают в 9,6 мас.ч. хлористого тионила 1 ч. После выпаривани  остаток поглощают в 10%-ном растворе гидроокиси натри , раздробленного льда и метилбензола. Отделенный органический слой промывают водой, сушат, фильтруют , выпаривают и получают 5 мас.ч. (90%) 4,5-дигидро-4,4-диметил-2- 4-(фенил- метокси)-фенил -оксазола в виде остатка (промежуточное соединение 1).
б)Смесь 5 мас.ч. 4,5-дигидро-4,4-диме- тил-2- 4-(фенилметокси)-фенил -оксазола и 80 мас.ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают.
Получают 2 мас.ч. (100%) 4-(4,5-дигидро- 4,4-диметил-2-оксазолил)-фенила в виде остатка (промежуточное соединение 2).
П р и ме р2.
а) Смесь 12,8 мас.ч. этилового эфира 4-(фенилметокси)-бензойной кислоты, 180 мас.ч. бензола и 5 капель 30%-ного раствора метилата натри  перемешивают и нагревают с обратным холодильником с использованием водного сепаратора. В течение 1 ч по капл м добавл ют 10,8 мас.ч. циклопропанметанола в 90 мас.ч. бензола. По завершении добавки перемешивание продолжают 4 ч при нагревании с обратным холодильником. После охлаждени  реакционную смесь промывают водой, органический слой сушат, фильтруют, выпаривают.
Получают 14 мас.ч. (100%) (циклопро- пилметил)-4-(фенилметокси)-бензоата в виде остатка (промежуточное соединение 3).
б) Смесь 14 мас.ч. (циклопропилметил)- 4-(фенилметокси)-бензоата и 200 мас.ч. 2-пропанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при комнатной темпе- ратурес2мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.
Получают 6,1 мас.ч. (100%) циклопро- пилметилового эфира 4-оксибензойной кис- лоты в виде остатка (промежуточное соединение 4).
Пример 3. К перемешиваемой смеси 0,5 мас.ч. хлористого М,М,1 1-триэтилбен- золметанамини , 4 мас.ч. гидроокиси натри  и 40 мас.ч. воды по капл м добавл ют 16 мас.ч. 2-хлор-4-метоксифенола и 18,2 мас.ч. 1,2-дибромэтана при 50°С. По завершении добавки перемешивание продолжают 12 ч при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют смесью 2,2 -ок- сибиспропана и дихлорметана. Экстракт сушат , фильтруют и выпаривают.
Получают 14 мас.ч. (52,7%) 1-(2-бромэ- токси)-2-хлор-4-метоксибензола в виде остатка (промежуточное соединение 5).
Аналогично получают:
2-Хлор-1-{3-хлорпропокси)-4-метоксибен- зол (промежуточное соединение 6) (3-Хлорп ропокси)-фенил -4,5-дигидро-4,4- диметилоксазол (промежуточное соединение 7)
(2-Хлорэтокси)-фенил -4.5-Дигидро- -4,4-диметилоксазол (промежуточное соеди- нение 8)
(3-Хлорпропокси)-фенил -4,5-ди- гидроксазол (промежуточное соединение 9)
1,4-Дихлор-2-(3-хлорпропокси)-5-меток- сибензол (промежуточное соединение 10) 2,3-Дихлор-1-(3-хлорпропокси)-4-метокси- бензол (промежуточное соединение 11).
П р и м е р4.
а) Смесь 3,16 мас.ч. этилового эфира 1пиперазинкарбоновой кислоты, 4,7 мас.ч. 2- хлор-1-(3-хлорпропокси)-4-метоксибензола, 3,2 мас.ч. карбоната натри  и 67,5 мас.ч. М,М-диметилформамида оставл ют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. После охлаждени  реакционную смесь выливают в воду и продукт экстрагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток обращают в хлористоводородную
соль и 2,2 -оксибиспропан. Соль отфильтровывают , сушат и получают 4 мас.ч. (50%) моногидрохлорида этилового эфира (2- хлор-4-метоксифенокси)-пропил -1-пиперазинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 12).
б) Смесь 3,56 мае.ч. моногидрохлорида этилового эфира (2-хлор-4-метоксифе- нокси)-пропил -1-пиперазинкарбоновой кислоты, 3,6 мае.ч. гидроокиси кали  и 80 мае.ч, 2-пропанола оставл ют на ночь, перемешива  при температуре обратного холодильника. После испарени  остаток поглощают водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 1,33 мае.ч. (37,1%) дигид- рохлорида (2-хлор-4-метоксифенок- си)-пропил -пиперазина, т.пл. 190°С (промежуточное соединение 13).
Аналогично получают дигидрохлорид 1- 2-(2-хлор-4-метоксифенокси)-этил -пипера- зина (промежуточное соединение 14).
П р и м е р 5,
а)Смесь 47,6 мас.ч. 1-(фенилметил)-пи- перазина, 65,8 мас.ч. (3-хлорпропокси)- фенил -4,6-дигидрооксазола, 29,6 мас.ч. карбоната натри  и 282 мас.ч N.N-диметил- формамида оставл ют на 2 дн  при перемешивании при 60-65°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток поглощают водой. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол 98:2. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Остаток превращают в соль (2)-2-бутендиоата в метаноле. Соль отфиль- тровывают, промывают метанолом и 2,2 -оксибиспропаном и кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают, промывают водой, сушат при 70°С.
Получают 40,6 мас.ч. (24,5%) 1-{3- 4-(4,5- дигидро-2-оксазолил)-фенокси -пропил}-4- (фенилметил)-пиперазин (2)-2-бутендиоата (в соотношении 1:2), т.пл. 176,0°С (промежуточное соединение 15).
б)Смесь 56 мае,ч. 1-{3- 4-(4,5-дигидро-2- оксазолил)-фенокси -пропил}-4-(фенилмё- тил)-пиперазина и 480 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и 50°С с 5 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток поглощают водой, продукт экстрагируют дихлорметаном . Экстракт сушат и выпаривают.
Получают 45,9 мас.ч. (100%) 1-{3- 4-(4,5- дигидро-2-оксазолил)-фенокси -пропил}-пи- перазина в виде остатка (промежуточное соединение 16).
Аналогично получают 1-{ЗН 4-(4,5-дигид- ро-4.4-диметил-2-оксазолил фенокси -про- пил}-пиперазин в виде остатка (промежуточное соединение 17). П р и м е р 6.
а)К перемешиваемой смеси 100 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметил)-3-пирроли- динкарбоновой кислоты и 525 мас.ч. трих- лорметана по капл м добавл ют 47 мас.ч.
0 этилкарбохлоридата при 20°С (охлаждение). По завершении добавки перемешивание продолжают 1 ч при комнатной температуре , 2 ч нагревают с обратным холодильником и оставл ют на ночь при комнатной
5 температуре. После выпаривани  добавл ют 2,2 -оксибиспропан и активированный уголь. Смесь фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают.
Получают 90 мас.ч. (98%) диэтилового
0 эфира 1,3-пирролидинкарбоновой кислоты в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 18).
б)К перемешиваемому раствору 67,2 мас.ч. гидроокиси кали  в 500 мас.ч. воды по
5 капл м добавл ют 90 мас.ч. диэтилового эфира 1,3-пирролидинкарбоновой кислоты в 200 мас.ч. этанола при ±15°С. По завершении добавки смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температу0 ре. Этанол отгон ют. К полученному остатку добавл ют измельченный лед. Смесь подкисл ют хлористоводородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.
5 Получают 44 мас.ч. (56%) 1-(этоксикар- бонил)-3-пирролидинкарбоновой кислоты в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 19).
в)К перемешиваемому раствору 44 0 мас.ч. 1-этоксикарбонил-З-пирролидинкарбоновой кислоты в 520 мас.ч. дихлорметана по капл м добавл ют 35,7 мас.ч. хлористого тиснила при 20°С. По окончании добавки смесь оставл ют на ночь при перемешива5 нии. Реакционную смесь выпаривают.
Получают 49 мас.ч. этилового эфира 3- (хлоркарбонил)-1-пиррол идинкарбоновой кислоты (10%) в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 20).
0 г) Смесь 22 мас.ч. этилового эфира 3-(хлоркарбонил)-1-пирролидинкарбоновой кислоты, 36 мас.ч. N.N-диметилацетамида, 3 мас.ч. 4%-ного раствора тиофена и 210 мас.ч. 2,2 -оксибиспропана гидроге5 низируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают. Получают 17 мас.ч. (93%) этилового эфира
З-формил-1-пирролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 21).
д)К перемешиваемой и охлажденной (смесью лед - вода) смеси 18 мас.ч. этилового эфира З-формил-1-пирролидинкарбоно- вой кислоты и 100 мас.ч. пиридина добавл ют сначала 11,4 мас.ч. 1,3-пропан- дикарбоновой кислоты и затем 5 капель пиперидина. По окончании добавки перемешивание продолжают при нагревании с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесь выпаривают и получают 13 мас.ч. (57%) (этоксикарбонил)-3-пирролиди- нил -2-пропановой кислоты в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 22).
е)Смесь 13 мас.ч. (этоксикарбонил)- 3-пирролидинил -2-пропановой кислоты и 100 мас.ч. уксусной кислоты гидрогенизиру- ютпри нормальном давлении и 20°С с 2 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток помещают в метилбензол, последний снова выпаривают и получают 13 частей (100%) 1-(этоксикарбо- нил)-3-пирролидинпропановой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 23).
Аналогично получают 1-(этоксикарбо- нил)-4-пиперидинбутановую кислоту (промежуточное соединение 24).
Пример.
а)Раствор этилата натри  готов т из 400 мас.ч. этанола и 13 мас.ч. натри . После удалени  избытка этанола к 159 мас.ч. этилового эфира а-циано-1-(фенилметил)-4- пиперидинуксусной кислоты по капл м добавл ют 700 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана в 79 мас.ч. иодометана. По окончании добавки реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре . Осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обращают в хлористоводородную соль в 2-пропзноле, Соль отфильтровывают и сушат.
Получают 100 мас.ч. (53,7%) этилового эфида а-циано-о: -метил-1-(фенилметил)-4- пиперидинуксусной кислоты, моногидрох- лорид (промежуточное соединение 25),
б)К 45 мас.ч. охлажденного этилового эфира а-циано-а-метил-1-(фенилметил)- 4-пиперидинуксусной кислоты добавл ют 250 мас.ч. 2 н. раствора гидроокиси натри . Реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре , затем охлаждают, нейтрализуют хлористоводородной кислотой и выпаривают.
Остаток поглощают 45 мас.ч. М,М-диметил- формамида. Смесь нагревают 5 ч при 150°С, затем снова выпаривают. Получают 16 мас.ч. (30,3%) моногидрохлорида а-метил-Цфенилметил )-4-пиперидинацетонит- рила (промежуточное соединение 26).
с) 29,2 мас.ч. моногидрохлорида о-ме- тил-1-(фенилметил)-4-пиперидинацетони- трила по капл м добавл ют к 166 мас.ч.
70%-ного раствора серной кислоты. По окончании добавки перемешивание продолжают 6 ч примерно при 150°С. После охлаждени  добавл ют 240 частей этанола и смесь оставл ют на ночь при нагревании с обратным холодильником и перемешивании. Реакционную смесь охлаждают, выливают в измельченный лед и обрабатывают гидроокисью аммони . Продукт экстрагируют дихлорметаном, Экстракт сушат, фильтруют
и выпаривают. Получают 22 мас.ч. (72,7%) этилового эфира а-метил-1-(фенилметил)-4- пиперидинуксусной кислоты (промежуточное соединение 27). Примерв.
а) К перемешиваемой и охлажденной (-15°С) смеси 11,1 мас.ч. гидроокиси кали  и 96 мас.ч. воды по капл м добавл ют раствор 31,8 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметок- си)-карбонил-4-пиперидинпропановой кислоты в 38 мас.ч. этанола в течение 20 мин. По окончании добавки реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают при 50°С. Реакционную смесь выливают в измельченный лед и обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой. Отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.
Получают 29 мас.ч, (100%) 1-(фенилме- токси)-карбонил -4-пиперидинпропановой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 28),
б) К перемешиваемой смеси 29 мас.ч.
1-(фенилметокси)-карбонил -4-пиперидин- пропановой кислоты и 520 мас.ч. дихлорме- тана по капл м добавл ют 14,9 мас.ч. хлористого тионила. По окончании добавки перемешивание продолжают до утра при
комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и получают -28,3 мас.ч. (91,5%) фенилметил-4-(3-хлор-3-оксопро- пил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 29).
с) К перемешиваемой и охлажденной (лед на  бан , -10°С) смеси 3,4 мас.ч. тет- рагидробората натри  и 188 мас.ч. N.N-ди- метилформамида по капл м добавл ли 28 мас.ч. фенилметилового эфира 4-(3-хлор3-оксопропил )-1-пиперидинкарбоновой кислоты (экзотермическа  реакци , температура повышаетс  до 38°С). По окончании добавки реакционную смесь оставл ют на 2 дн  при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют метилбензо- лом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают .
Получают 15,4 мас.ч. (61,6%) фенилме- тил-4-(3-оксипропил)-1-пиперидинкарбок- силата в виде остатка (промежуточное соединение 30).
Аналогично получают:
Этиловый эфир 4-(4-оксибутил)-1-пипе- ридинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 31)
Этиловый эфир 3-(3-оксипропил)-1-пи- перидинкарбоновой кислоты в виде масл нистого осадка (промежуточное соединение 32)
Этиловый эфир 3-(2-оксиэтил)-8-азаби- цикло 3,2,1 октан-8-карбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 33);
Этиловый эфир цис-4-(2-оксиэтил)-3-ме- тил-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 34).
П р и м е р 9.270 мас.ч. тетрагидрофура- на добавл ют осторожно к 10 мас.ч. тетра- гидроалюмината лити . К полученной смеси по капл м добавл ют раствор 66 мас.ч. этилового эфира 1-(фенилметил)-пипери- динпропановой кислоты и 180 мас.ч. тетра- гидрофурана (экзотермическа  реакци , температура повышаетс  примерно до 45°С), Реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждают на лед ной бане с солью и разлагают при 0°С последовательно на 10,5 мас.ч. воды, 7,8 мас.ч. 20%-ного раствора гидроокиси натри  и 33,8 мас.ч. воды. Смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтрат выпариг вают.
Получают 56 мае,ч. (100%) 1-(фенилме- тил)-4-пиперидинпропанола в виде остатка (промежуточное соединение 35).
Аналогично получают:
цис-3-(Фенилметокси)-1-(фенилметил)- 4-пиперидинэтанол в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 36)
цис-3-Метокси-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинэтанол в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 37)
/ -Метил-1-(фенилметил)-4-пиперидинэ- танол в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 38).
ПримерЮ.
а)К перемешиваемому раствору гидроокиси натри  (152 мас.ч.) в 1000 мас.ч. воды добавл ют раствор 249,5 мас.ч. ацетата
4-пиперидинпропановой кислоты (1:1) в 900 мас.ч. воды и 270 мас.ч. тетрагидро- фурана. После охлаждени  на бане из смеси 2-пропанон-углекислый газ по капл м добавл ют раствор 119,4 мас.ч. этилового
эфира карбохлоридата в 270 мас.ч. тетрагидрофурана . По окончании добавки перемешивание продолжают3 ч при температуре 0-5°С. Реакционную смесь 2 раза промывают 420 мас.ч. 1,1 -оксибисэтана.
Водную фазу подкисл ют, концентрированной хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагируют трижды 520 мас.ч. дихлорме- тана. Реакционную смесь выпаривают. Масл нистый остаток п ть раз суспендируют в
210 мас.ч. петролейного эфира, последний каждый раз сливают. Остаток выпаривают досуха.
Получают 200 мас.ч. (93%) Нэтоксикар- бонил)-4-пиперидинпропановой кислоты в
виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 39).
б)К перемешиваемой смеси 200 мас.ч. 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидинпропановой кислоты и 750 мас.ч. трихлорметана добавл ют 320 мас.ч. хлористого тионила. Реак- ционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь выпаривают с метилбензолом. Остаток отгон ют.
Получают 102,6 мас.ч. (47%) этилового эфира 4-(3-хлор-3-оксопропил)-1-пипери- динкарбоновой кислоты, т.кип. 165-170°С при 399 Па (промежуточное соединение 40).
в) Смесь 102 мас.ч. этилового эфира 4- (3-хлор-3-оксопропил)-1-пиперидинкарбоно- врй кислоты, 45 мас.ч. 2,6-диметилпиридина и 630 мас.ч. тетрагидрофурана гидрируют при нормальном давлении при комнатной
температуре с 5 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в 650 мас.ч. дихлорметана. Раствор дважды промывают 100 мас.ч. 5%-ного раствора хлористоводородной кислоты и два раза 100 мас.ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток отгон ют. Получают 71,1 мас.ч. (81%) этилового эфира 4-(3-оксопропил )-1-пиперидинкарбоновой кислоты , т.кип. 130-135°С при 133 Па (промежуточное соединение 41).
г) Смесь 36 мас.ч. этилового эфира 4-(3- оксопропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 450 мас.ч. тетрагидрофурана
гидрогенизируют при 20°С и нормальном давлении с 2 мас.ч. никел  Рене . После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в 200 мас.ч. дихлорметана. Органический слой промывают 100 мас.ч. раствора разбавленной хлористоводородной кислоты, сушат, фильтруют, выпаривают и получают 36 мас.ч. (98,3%) этилового эфира 4-(3-ок- сипропил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 42).
Аналогично получают:
Метиловый эфир 3-(2-оксиэтил)-1-пир- ролидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 43)
Этиловый эфир 4-(2-оксиэтил)-1-пипе- ридинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 44).
П р и м е р 11.
а)К перемешиваемой и охлажденной (-10°С) смеси 19,6 мас.ч. трифенилфосфи- на и 54 мас.ч. тетрагидрофурана по част м добавл ют 13,7 мас.ч. диэтилового эфира диазендикарбоновой кислоты (экзотермическа  реакци ). По окончании добавки смесь продолжают перемешивать 15 мин, затем по капл м добавл ют раствор 16,5 мас.ч. 1-(фени лметил)-4-пипериди- нэтанола и 12,5. мас.ч. этилового эфира 4-оксибензойной кислоты в 54 мас.ч. тетрагидрофурана при температуре от 0 до -5°С. По окончании добавки смесь оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре и затем выпаривают. К остатку добавл ют воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток раствор ют в 2,2 -оксибиспропане и оставл ют дл  кристаллизации. Выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток обращают в соль (ZJ-2-бутендиоата в 280 мас.ч. 2-пропанола, Соль отфильтровывают, сушат и получают 15 мас.ч. (42%) этилового эфира 4-{2- 1-(фенилметил)-4-пипериди- нил -этокси}-бензойнрй кислоты (7)-2-бутен- диоат (в соотношении 1:1). т.пл. 142,0°С (промежуточное соединение 45).
б)Смесь 4,8 мас.ч. этилового эфира 4-{2- 1-(фенил метил)-4-пиперидинил -этокси}- бензойной кислоты (Zj-2-бутендиоата (1:1) и 120 мас.ч. этанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при 50°С с 2 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2- пропанола.
Получают 4,5 мас.ч. (100%) этилового эфира (4-пиперидинил)-этокси -бензой- ной кислоты бутендиоат (1:1), т.пл. 146,7°С (промежуточное соединение 46). Аналогично получают:
Этиловый эфир цис-4- 2-(3-окси-4-пипе- ридинил)-этокси -бензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 47)
Этиловый эфир 4-{2-(4-пиперидинил)- 0 бензолуксусной кислоты в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 48)
Этиловый эфир (4-пиперидинил)- пропокси}бензолуксусной кислоты в виде масл нистого остатка (промежуточное сое- 5 динение49)
Этиловый эфир цис-4- 2-(3-метокси-4- пиперидинил)-этокси -бензойной кислоты в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 50)
0 Этиловый эфир 4-{2- 3-(фенилметокси)- 4-пиперидинил -бутокси}-бензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 51)
Этиловый эфир (4-пиперидинил)- 5 пропокси -бензойной кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 52)
П р и м е р 12.
а)К перемешиваемой смеси 36 мас.ч. этилового эфира 4-(3-оксипропил)-1-пипе0 ридинкарбоновой кислоты и 261 мас.ч, бензола по капл м добавл ют 21,5 мас.ч, хлористого тиснила при 5-10°С. По завершении добавки реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании при этой
5 температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток помещают в метилбензол. Растворитель выпаривают (выпаривание повтор ют два раза). Получают 33 мас.ч. (83,8%) этилового эфира 4-(3-хлорпропил)-10 пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 53),
б)Смесь 15 мас.ч, гидрохлорида 4-(5,6- дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)-фенола, 29 мас.ч. карбоната кали  и 180 мас.ч. IM.N-ди5 метилформамида перемешивают 1 ч при 80°С. Затем добавл ют 16,4 мас.ч. этилового эфира 4-(3-хлорпропил)-1-пиперидинкар- боновой кислоты и смесь оставл ют на ночь при перемешивании примерно при 95°С.
0 Реакционную смесь выливают в воду со льдом и продукт экстрагируют дихлорметаном . Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в
5 качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (в соотношении 98,5:1,5 по объему). Чистые фракции собирают, растворитель выпаривают,
Получают 19,8 мас.ч. (71,7%) этилового эфира 4-{3- 4-(5,6-дитидрй-4Н-1,3-оксазин2-ил )-фенокси -пропил}-1-пиперидинкарбо- новой кислоты, т.пл. 128,5°С (промежуточное соединение 54).
в) Смесь этилового эфира 4-{3- 4-{5,6-ди- гидро-4Н-1,3-оксазин-2-ил)-фенокси}-пропил} -1-пиперидинкарбоновой кислоты, 26,3 мас.ч. гидроокиси кали  и 200 мас,ч. 2-пропанОла перемешивают и нагревают с обратным холодильником 3 ч. После выпаривани  добавл ют воду и растворитель отгон ют до удалени  всех следов 2-пропанола. После охлаждени  добавл ют воду со льдом и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают .
Получают 14,5 мас.ч. (100%) 5,6-дигид- ро-2-{4- 3-(4-пиперидинил)-пропокси -фе- нил}-4Н-1,3-оксазина в виде остатка (промежуточное соединение 55).
Аналогично получают:
4-{3- 4-(4,5-Д и ги д ро-2-о кса зол и л)-фе н о- кси -пропил}-пиперидин в виде остатка (промежуточное соединение 56)
(4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-окса- золил)-фенокси -метил}-пиперидин в виде остатка (промежуточное соединение 57)
4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-{2- 2-(3-пир- ролидинил)-этокси -фенил}-оксаз6л ,в виде остатка (промежуточное соединение 58)
4-{3- 2,6-Дихлор-4-(4,5-дигидро-2-окса- золил)-фенокси -пропил}-пиперидин в виде остатка (промежуточное соединение 59)
Этиловый эфир (4-пиперидинил)- пропокси -бензойной кислоты в качестве остатка (промежуточное соединение 60)
4-{4- 4-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)-фено- кси -бутил}-пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 61)
4-{3- 2-Хлор-4-(4,5-дигидро-2-оксазо- лил)-фенокси -пропил}-пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 62)
4,5-Дигидро-4,4-диметил-2-{4- 3-(3-пмр- ролидинил)-пропокси -фенил}-оксазол в качестве остатка (промежуточное соединение 63)
(2,3-Дихлор-4-метоксифенокси)- пропил -пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 64)
(2,5-Дихлор-4-метоксифенокси)- пропил -пиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 65)
цис-4-{2- 4-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)- фенокси -этил}-3-метилпиперидин в качестве остатка (промежуточное соединение 66)
П р и м е р 13.
а) К перемешиваемой смеси 56 мас.ч. 1 -(фенилметил)-4 пиперидинпропанола, 40мас.ч. N.N-диметилформамида и 600 мас.ч. трих- лорметана по капл м добавл ют 34,5 мас.ч.
хлористого метансульфонила при 15°С. После охлаждени  реакционную смесь оставл ют на ночь при .перемешивании при комнатной температуре. Добавл ют воду к
смеси и слои раздел ют. Органический слой сушат, фильтруют, выпаривают и получают 60 частей (72,5%) сложного эфира 1-{фенил- метил)-4-пиперидинпропанолметансульфо- ната в качестве остатка (промежуточное со0 единение 67).
б)4,8 мас.ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри  промывают петролейным эфиром в атмосфере азота дл  удалени  масла. После сушки в атмосфере азота добавл ют
5 135 мас.ч. N.N-диметилфррмамида, затем порци ми добавл ют 15,5 мас.ч. 4-(4,5-ди- гидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенола и после окончани  добавки перемешивание продолжают 1,5 ч при комнатной темпера0 туре. По капл м добавл ют раствор 26,5 мас.ч. сложного 1-(фенилметил)-4-пи- перидинпропанолового эфира метансульфо- кислоты в 18 мас.ч. N.N-диметилформамида. По завершении добавки реакционную смесь
5 оставл ют на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и остаток помещают в воду. Масло экстрагируют дихлорметаном . Экстракт сушат, фильтруют и выпа0 ривают.
Получают 13,5 мас.ч. (40,9%)4-{3- 4-(4,5- дигидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -пропил}- 1-(фенилметил)-пиперидина в качестве остатка (промежуточное соединение
5 68).
в)Смесь 13,5 мас.ч. 4-{3- 4-(4,5-дигидро- 4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -пропил} -1-(фенилметил)-пиперидина и 200 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном дав0 лении и 50°С с 2 мас.ч. 10-20%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают.
Получают 9,5 мас.ч. (90,5%) 4-{3- 4-(4,55 дигидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -пропил}-пиперидина в качестве остатка (промежуточное соединение 69).
г)Смесь 5 мас.ч 4-{2- 4-{4,5-дигидро-4,4- диметил-2-оксазолил)-фенокси -этил}-1-(фе0 нилметил)-пиперидина и 120 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 мас.ч. 10-20%- ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализа5 тор отфильтровывают, фильтрат выпаривают .
Получают 3,4 мас.ч. (86,4%) 4-{2- 4-(4,5- дигидро-4,4-диметил-2-оксазолил)-фенокси -этил}-пиперидина в качестве остатка (промежуточное соединение 70).
П р и м е р 14.
а)Смесь 7,4 мас.ч. этилового эфира 4- формил-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 6,5 мас.ч. 4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)-бен- замина, 2 мас.ч. раствора тиофена в метаноле (4%-ный раствор) и 160 мас.ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 2 мас.ч. 10-20%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Остаток сушат.
Получают 16,2 части (100%) этилового эфира (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фе- нил -амино}-метил/-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты в качестве остатка (промежуточное соединение 7 i).
б)Смесь 13,3 мас.ч. этилового эфира (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенил -амино}-метил/-1-пиперидинкарбоновой кис- ,4 мас.ч. гидроокиси кали  и 240 мас.ч. 2-пропанола перемешивают б мас.ч. при нагревании с обратным холодильником. Реак- ционную смесь выпаривают. Остаток поглощают водой и содержимое реакционного сосуда выпаривают снова до удалени  вс ких следов 2-пропанола. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан - метанол в соотношении 97:3 по объему. Чистые фракции собирают, элю- ент выпаривают. Получают 5,1 мас.ч, (49,1 %) (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенил -4-пи- перидинметанамино в качестве остатка (промежуточное соединение 72).
П р и м е р 15.
а)Смесь 37,5 мас.ч. 6-(фенил метил)-1- окса-6-азаспиро- 2,5 -октана, 24,9 мас.ч. этилового эфира 4-оксибензойной кислоты, 20,7 мае,ч, карбоната кали  и 200 мас.ч. 4- метил-2-пентанона оставл ют на ночь при помешивании и нагревании с обратным холодильником . После охлаждени  добавл ют воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают , промывают водой и кристаллизуют из 1,Г-оксибисэтана. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 23 мас.ч. (41,5%) этилового эфира 4-{ 4-гидрокси-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинил -метокси}-бензойной кислоты, т.пл. 100,2°С (промежуточное соединение 73),
б)Смесь 23 мас.ч этилового эфира гидрокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинил - метокси}-бензойной кислоты и 200 мас.ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и при 50° С с двум  част ми 10-20%-ного паллади  на угле. После поглощени 
расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают , получают 17 мас.ч. (100%) этилового эфира 4-(4-гидрокси-4-пиперидинил)-ме- токси -бензойной кислоты в качестве остатка (промежуточное соединение 74), П ример 16.
а)Смесь 10,7 мас.ч. метилового эфира 4-{ 4-{гидрокси-1-(фенилметил)-4-пипериди0 нил -метокси}-бензойной кислоты и 8 мас.ч. 2-аминоэтанола перемешивают 4 ч на масл ной бане при 145°С. После охлаждени  реакционную смесь выливают в воду. Масло сливают, дважды промывают водой и про5 дукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -окси- биспропан - 2-пропанол. Продукт отфильтровывают и сушат.
0 Получают 8 мас.ч. (69,3%) М-(2-оксиэ- тил)-4-{ 4-гидрокси-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинил -метокси}-бензамида,т.пл. 161,1°С (промежуточное соединение 75).
б)Смесь 23 мас.ч. М-(2-гидроксиэтил)-4- 5 { 4-гидрокси-1-(фенилметил)-4-пиперидинил -метокси}-бензамида и 20 мас.ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и при 50°С с 2 мас.ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчет0 ного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают. Получают 16 мас.ч. (90,5%) Ы-(2-гидроксиэ- тил)-4-(4-гидрокси-4-пиперидинил)-мето- кси -бензамида в виде масл нистого остат5 ка (промежуточное соединение 76).
Аналогично получают Ч-(2-гидроксиэ- тил)-4-{2-(4-пиперидинил)-этокси -бензамид в качестве остатка (промежуточное соединение 77).
0 При мер 17.
а)Смесь 70 мас.ч. гидрохлорида 3-(триф- торметил)-бензамина, 26,5 мас.ч. 2-пропан- нитрила и 36.5 мас.ч. N-этилэтанамина перемешивают 2,5 ч при 180°С. После ох5 лаждени  до 0°С реакционную смесь обрабатывают раствором гидроокиси натри . Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают.
0 Получают 34,5 мас.ч. (45%) (триф- торметил)-фенил -амино}-пропаннитрила в качестве остатка (промежуточное соединение 78).
б)Смесь 13,6 мас.ч. (трифтор- 5 метил)-фенил -амино}-пропаннитрила и
400 мас.ч. метанола насыщают аммиаком и гидрогенизируют при нормальном давлении и температуре ниже 20°С с трем  част ми никел  Рене . После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают .
Получают 13 мас.ч. (100%) (триф- торметил)-фенил -1,3-пропандиамина в виде остатка (промежуточное соединение 79).
П ример 18.
а)Смесь 6-бромгексаннитрила, 12 мас.ч. 4-(2-оксазолил)-фенола хлористоводородного , 16,6 мас.ч. карбоната кали  и 282 мас.ч. М,М-диметилформамида оставл ют на ночь при перемешивании при 60°С. После охлаждени  реакционную смесь выливают в воду, продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают водой, сушат и фильтруют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 3,2 мас.ч. (20,6%) (4,5-ди- гидро-2-оксэзолил)-фенокси -гексаннитри- ла (промежуточное соединение 80).
б)Смесь 3,2 мас.ч. (4,5-дигидро-2- оксазолил)-фенокси -гексаннитрила и 80 мас.ч. метанола, насыщенную аммиаком, гид- рогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 1 мас.ч. катализатора никел  Рене . После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают.
Получают 3,2 мас.ч. (100%) (4,5-ди- гидро-2-оксазолил)-фенокси -гексанамина в качестве остатка (промежуточное соединение 81).
В. Получение целевых соединений.
П р и м е р 19. Смесь 10,4 мас.ч. 3-хлор- 6-метилпиридазина, 22,4. мас.ч. этилового эфира (4-пиперидинил)-этокси -бензой- ной кислоты бутандиоата (в соотношении 1:1), 8,6 мас.ч. карбоната натри  и 0,9 части М,1Ч-диметилформамида перемешивают 3 ч при нагревании на масл ной бане при 150°С. После охлаждени  добавл ют воду и дихлорметан, слои раздел ют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силика- гелем с использованием в качестве элюен- та смеси трихлорметан - этанол в соотношении 99:1 по объему. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2,2 -оксибиспро- пан-2-пропанон (в соотношении 75:25 по объему). Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 17 мас.ч. (56,8%) этилового эфира 4-{2- 1 -{6-метил-3-пиридазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-бензойной кислоты, т.пл. 130,1°С (соединение 1).
Аналогично получают соединени , указанные в табл.1.
Кроме того, аналогично получают:
Этиловый эфир 4-{2- 1-{6-хлор-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты, т.пл. 94,9°С (соединение 54)
Этиловый эфир 4-{2- 1-(6-хлор-5-метил3-п и ридази н ил)-4-п и пери ди нил -этокси}- бензойной кислоты, т.пл. 134,1°С (соединение 55);
П р и м е р 20. Смесь 1,2 мас.ч. 2,6-диф0 торпиридазина, 4 мас.ч. этилового эфира 4- 2-(4-пиперидинил)-этокси -бензойной кислоты бутандиоата (1:1), 5,3 мас.ч. карбоната натри  и 141 мас.ч. N.N-диметилформа- мида перемешивают 48 ч при 60°С. После
5 охлаждени  реакционную смесь выливают в воду. Выпавший в осадок продукт фильтруют , промывают водой и раствор ют в трихлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристал0 лизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 2,4 мас.ч. (64,3%) этилового эфира 4-{2- 1 -(6-фтор-3-пиридазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-бензойной кислоты,
5 т.пл. 131,9°С (соединение 56).
Аналогично получают этиловый эфир 4- (6-фтор-3-пиридазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бензойной кислоты, т.пл. 106,8°С (соединение 57).
0 Пример21. Смесь 4,1 мас.ч. 3,6-диб- ромпиридазина, 4,34 мас.ч. 1-{3- 4-(4,5-ди- гидро-2-оксазолил)-фенокси }-пиперазина, 6,4 мас.ч. карбоната натри  и 188 мас.ч. N,N- диметилформамида оставл ют при переме5 шивании на ночь при 65°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом,продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат , фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на
0 силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (в отношении 98,5:1,5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола.
5 Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 1,1 мас.ч. (16,4%) З-бром-6/4- (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси - пропил}-1-пиперазинил/-пиридазина, т.пл. 169,1°С (соединение 58).
0 Аналогично получают:
Этиловый эфир 4-{2- 1-(6-бром-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензой- ной кислоты, т.пл. 122,3°С (соединение 59) Этиловый эфир 4-{3- 1-(6-бром-3-пири5 дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты, т.пл. 130,0°С (соединение 60)
Пример 22. Смесь 3,6-дииодопири- дазина, 4 мас.ч. этилового эфира (4- пиперидил)-этокси -бензойной кислоты
бутандиоата (1:1), 5,3 мас.ч. карбоната натри  и 75 мас.ч. N.N-диметилформамида оставл ют на ночь при перемешивании при 65°С. Реакционную смесь выливают в 150 мас.ч. воды. Выпавший в осадок про- дукт отфильтровывают, промывают водой и раствор ют в дихлорметане. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силйкагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 2 мас.ч. (41,6%) этилового эфира 4-{2-{1-(6-иод-3-пиридази- нил)-4-пиперазанил } этоксибензойной кислоты , т.пл. 122,7°С (соединение 61).
Аналогично получают:
3-/4-{3- 4-(4,5-Дигидро-2-оксазолил)- фенокси -пропил}-1-пиперазинил/-6-водо- пиридазин, т.пл, 170,0°С (соединение 62)
Этиловый эфир 4-{3- 1-(6-водо-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты, т.пл. 139,2°С (соединение 63).
Пример 23. Смесь 2,1 мас.ч. 3-хлор- 6-(4-фторфенил)-пиридазина, 2,9 мас.ч. этилового эфира (4-пиперйдинил)- пропокси -бензойной кислоты, 1,1 мас.ч. карбоната натри  и 2 мас.ч. N.N-диметила- цетамида перемешивают 2 ч на масл ной бане при 140°С. В процессе охлаждени  реакционную смесь разбавл ют водой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и раствор ют в трихлор- метане. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 3,4 мас.ч. (73,3%) этилово- го эфира 4-/3-{1- 6-(4-фторфенил)-3-пирида- зинил -4-пиперидинил}-пропокси/-бензой- ной кислоты, т.пл. 160,4°С (соединение 64).
Аналогично получают этиловый эфир 4- /2-{1- 6-(4-фторфенил)-3-пи,ридазинил -4- пиперидинил}-этокси/-бензойной кислоты, т.пл. 154,9°С (соединение 65).
П р и м е р 24. Смесь 2,4 мас.ч. З-хлор-6- (метилтио)-пиридазина, 4,5 мас.ч. 1-{3- 4- (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси -про- пил}-пиперазина, 1,6 мас.ч. карбоната натри  и 80 мас.ч. 1-бутанола перемешивают 5 дней при нагревании с обратным холодильником . Реакционную смесь выпарива- ют и остаток раствоо ют в трихлорметане. Органическую фазу промывают водой, сушат , фильтруют и выпаривают. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве
элюента смеси трихлорметан - метанол (97:3 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 0.7 мас.ч. (11,2%) 3-/4-{3- 4- (4,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси -про- пил}-1-пиперазинил/-6-{метилтио)-пирида- зина, т.пл. 163,1°С (соединение 66).
Пример 25. Смесь 2,4 мас.ч. 3-бутил- 6-хлорпиридазина, 4,2 мас.ч. этилового эфира (4-пиперидинил)-этокси -бензойной кислоты и 2,1 мас.ч. карбоната натри  перемешивают 4 ч при 140°С. После охлаждени  реакционную смесь раствор ют в воде и дихлорметане. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают , элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, Продукт отфильтровывают, промывают 2,2 -оксибиспропаном, сушат при 50°С и получают 1,2 мас.ч. (20,8%) 4-{2- 1-(6-бутил- 3-пиридазинил)-4-пиперидинил -этокси}- бензойной кислоты, т.пл. 91,4°С (соединение 67).
Аналогично получают этиловый эфир 4- (6-этил-3-пиридазинил)-4-пипериди- нил -этокси}-бензойной кислоты, т,пл. 88,4°С (соединение 68).
П р и м е р 26. Смесь 4 мае,ч, 3,8-дихлор- фталазина, 4,2 мас.ч. этилового эфира (4-пиперидин.ил)-этокси -бензойной кислоты, 4 мас.ч. кислого карбоната натри  и 120 мас.ч. этанола оставл ют при перемешивании на ночь при нагревании с обратным холодильником. После выпаривани  остаток помещают в воду и дихлорметан. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силйкагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают . Остаток перевод т в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывают, промывают 2-пропано- лом и 2,2 -оксибиспропаном и сушат при 50°С.
Получают 3,3 мас.ч (46,2%) этилового эфира 4-{2- 1-(8-хлор-3-фталазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-бензойной кислоты моногидрохлорида, т.пл. 172,4°С (соединение 69).
П р и м е р 27. К перемешиваемой смеси 7 мас.ч этилового эфира (6-хлор-3-пи- ридазинил)-4-окси-4-пиперидинил -метокси}-бензойной кислоты и 150 мас.ч. этила- цетата по капл м добавл ют 8,4 мас.ч. хлористого тионила. По окончании добавки перемешивание продолжают, сначала оставл   на ночь при комнатной температуре, затем 1 ч при 65°С. Реакционную смесь выпаривают , остаток поглощают водой. Смесь обрабатывают концентрированной гидроокисью аммони  и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь трихлорметан - метанол в соотношении 99:1 по объему. Чистые фракции собирают, элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 1,8 мас.ч. (26,7%) этилового эфира (6-хлор-3-пиридазинил)-1,2,3,6- тетрагидро-4-пиридинил -метокси}-бензой- ной кислоты, т.пл. 161,7°С (соединение 70).
П р и м е р 28. К перемешиваемому раствору 4,5 мас.ч. гидроокиси кали  в 50 мас.ч. воды по капл м добавл ют раствор 4 мас.ч. этилового эфира 4-{3- 1-(6-хлор-3-пи- ридазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бен- зойной кислоты в 160 мас.ч. этанола. По окончании добавки реакционную смесь оставл ют на 2 дн  при перемешивании при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и перемешивают в воде. Смесь нейтрализуют уксусной кислотой. Продукт отфильтровывают , промывают водой и превращают в хлористоводородную соль в метаноле. Кристаллизованный продукт отфильтровывают , фильтрат выпаривают. Остаток и кристаллический продукт смешивают и перемешивают в воде и гидроокиси натри . Осадок отфильтровывают, фильтрат обрабатывают уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из N,N- диметилформамида. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 0,7 мас.ч. (18,6%). 4-{3- 1-(6- хлор-3-пиридазинил)-4-пиперидинил -про- покси}-бензойной кислоты, т.пл. 209,4 С (соединение 71).
П р и м е р 29. Смесь 16,7 мас.ч. этилового Эфира (6-хлор-3-пиридазинйл)г.1- пиперазинил -метил}-бензойной кислоты и 11,3 мас.ч. 2-оксиэтанамина перемешивают 4 ч при 140°С. После охлаждени  реакционную смесь перемешивают в воде. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают 2,2{-оксибиспропаном и превращают в хлористоводородную соль в 2-пропаноле . Соль отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2.2 -оксибиспропаном, сушат при 70°С и получают 9,7 мас.ч. (51,1%) моногидрохлорид (6-хлор-3-пиридазинил )-1-пиперазинил -метил}-М-(2-оксиэтил)- бензамида, т.пл. 260°С (разл.) (соединение 72).
П р и м е р 30. К перемешиваемой и охлажденной смеси 10 мас.ч. (6-хлор-30 пиридазинил)-4-окси-4-пиперидинил -мето- кси}-М-(2-оксиэтил)-бензамида и 228 мас.ч. этилового эфира уксусной кислоты по капл м добавл ют 8,4 мас.ч. хлористого тионила . По окончании добавки реакционную
5 смесь оставл ют на ночь.лри перемешивании при комнатной температуре и затем 1 ч при 60°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток раствор ют в растворе 20 мас.ч. кислого карбоната натри  в 160 мас.ч. эта0 нола. Реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании и нагревании с обратным холодильником. После выпаривани  остаток помещают в воду. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и очищают
5 хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметан - метанол (98:2 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из 2-пропа0 нола. Продукт отфильтровывают и сушат.
Получают 1 мас.ч. (10,7%) 3-хлор-6-/4- ,5-дигидро-2-оксазолил)-фенокси -ме- тил}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил/-пирида- зина, т.пл. 176,0°С (соединение 73).
5
П р и м е р 31. Смесь 3,8 мас.ч. З-хлор-6- /4-{3- 4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)-фено- кси -пропил}-1-пиперазинил/- пиридазина, 200 мас.ч. метанола и 2 мас.ч. окиси
0 кальци  гидрогенизируют при нормальном давлении и 50°С с 2 мас.ч. 10-20%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат выпаривают.
5 Остаток поглощают водой, продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси
0 трихлорметан - метанол (96:4 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из 2- пропанола. Продукт отфильтровывают, промывают 2-пропанолом и 2,2 -оксибисп5 ропаном и сушат два дн  при 60°С, получа  0,7 мас.ч. (17,2%) 3-/4-{3- 4-(4,5-дигидро-2- оксазолил)-фенокси -пропил}-1-пиперази- нил/-пиридазина, т.пл. 144,7°С(соедикение 74).
Аналогично получают:
Этиловый эфир 4-{2- 1-(3-пиридазинил)- 4-пиперидинил -этокси}-бензойной кислоты , т.пл. 93,2°С (соединение 75)
Этиловый эфир (3-пиридазинил)- 4-пиперидинил -пропокси}-бензойной кис- лоты, т.пл. 96,5°С (соединение 76).
Согласно примерам 19-26 получают следующие соединени :
Этил 4-{2- 1-(1,6-дигидро-6-оксо-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -эт.окси}-бензоат, т.пл. 168,1°С, (соединение 77)
Этил 4-{3- 1 -(6-метокси-З-пиридазинил)- 4-пиперидинил -пропокси}-бензоат, т.пл. 169,6°С (соединение 78)
3-Хлор-6-/4-{3- 4-(трифторметил)фено- кси)пропил}-1-пиперидинил/-пиридазин, т.пл. 119,1°С (соединение 79)
Фенил-4-{2-{1-(6-хлор-3-пиридазинил)- 4-пиперидинил зтокси}-бензоат, т.пл. 145,2°С (соединение 80)
Циклопропилметил-4-{2- 1-(6-хлор-3-пи- ридазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензо- ат, т.пл. 134°С (соединение 81)
2-Пропенил-4-{2- 1-(6-хлор-3-пиридази- нил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 90,6°С (соединение 82)
3-Хлор-6-{4- 3-(4-метоксифенокси)про- пил -1-пиперазинил}-пиридазин, т.пл. 123°С (соединение 83)
1 -(6-Хл о р-3- п и ри да зи н ил)-4-{3- 4-(4,5- дигидро-2-оксазолил)-фенокси пропил}-гек- сагидро-1Н-1,4-диазепин, т.пл. 119°С (соединение 84)
3-Хлор-6-/4-{3- 4-(4,5-дигидро-2-оксазо лил)фенокси пролил}-3-метил-1-пиперази- нил/-пиридазин, т.пл. 131°С (соединение 85)
Этил 4-(3-/{2-(6-хлор-3-пиридази- нил)амино этил}амино/пропокси)-бензоат (Е)-2-бутендиоат (1:1), т.пл. 157°С (соединение 86)
(6-Хлор-3-пиридазинил)-1-пипера- зинил метил}-бензойной кислоты моногид- рохлорид, т.пл. выше 300°С (соединение 87)
Этил 3-{3- 1 -(6-хлор-3-пиридазинил)-4- пиперидинил пропокси}-бензоат, т.пл. 105°С (соединение 88)
4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил этокси}-М,1М-диметилбензамид, т.пл. 142°С (соединение 89)
4-{2- 1-(б-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил токси бензальдегид, т.пл. 125°С (соединение 90)
Этил 4-{3- 1-(1,6-дигидро-б-оксо-З-пири- дазинил)-4-пиперидинил -пропокси}-бензо7 ат, т.пл. 172°С (соединение Ы1)
4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил -этокси}-бензамид,.т.пл. 231°С (соединение 92)
3-Хлор-6-{4- 3-(4-нитрофенокси)про- пил -1-пиперидинил}-пиридазин, т.пл. 165°С (соединение 93)
2-(Диметиламино)этил-4-{2- 1- 6-хлор-3- пиридазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бен- зоат, т.пл. 126°С (соединение 94)
Этил4-{2- 1-(6-метокси-3-пиридазинил)- 3-пирролидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 97°С (соединение 95)
Э тил 4-{2- 8-(6-х л о р-3-пи ри да зи н и л)-8- азабицикло 3,2,1 октан-3-ил этокси}-бен- зоат, т.пл. 132°С (соединение 96)
(2-Пропинил) 4-{2- 1-(6-хлор-3-пирида- зинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 122°С (соединение 97)
Бутил 4-{3-{1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4 пиперидинил -пропокси}-бензоат, т.пл. 111°С (соединение 98)
4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил -этокси}-бензонитрил, т.пл. 149°С (соединение 99)
(2-Метоксиэтил)-4-{2- 1-(6-хлор-3-пири- дазинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 88°С (соединение 100)
(Фенилметил)-4-{2- 1-(6-хлор-3-пирида- зинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 133°С (соединение 101)
1-/4-{2- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пи- перидинил -этокси}-фенил/-этанон, т.пл. 116°С (соединение 102)
2-Пропенил-4-{2- 1-(6-метил-3-пирида- зинил)-4-пиперидинил -этокси}-бензоат (Z)- 2-бутендиоат (1:1) моногидрат, т.пл. 119°С (соединение 103)
4-{3- 1-(6-Хлор-3-пиридазинил)-4-пипе- ридинил -пропокси}-фенол пропаноат (эфир), т.пл. 137°С (соединение 104)
3-/4-{2-(1,1-Бифенил -4-ил)-окси -этил} -1-пиперидинил/-6-хлорпиридазин, т.пл. 128°С (соединение 105)
Этил 4-/{3- 1-(6-хлор-3-пиридазинил)-4- пиперидинил -пропокси} фенил/-карбамат, т.пл. 158°С (соединение 106)
Фенил 4-{2- 1-(6-хлор-3-пиридазинил)- 4-пиперидинил -этокси}-бензоат, т.пл. 145°С (соединение 107)
Этил 4-/{3- 1 -(6-хлор-3-пиридазинил)-4- пиперидинил пропил}-тио/-бензоат, т.пл. 96°С (соединение 108)
П ри м е р32.
а) Смесь 27 мас.ч. этил 2- 3-метокси-1- (фенилметил)-4-пиперидинилиден -ацетата и 200 мас.ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии 3 мас.ч. 5%-ного палладиевого катализатора на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают , фильтрат упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: СНзОН 99:1). Элюат нужной фракции упаривают .
Получают в результате 23,7 мас.ч. (82%) этил цис-З-метокси-1 -(фенилметил)-4-пипе- ридинацетата.
б)К кип щей с обратным холодильником смеси 3,8 мас.ч. литийалюминийгид- рида и 178 мас.ч. тетрагидрофурана добавл ют по капл м раствор23 мас.ч, этил- цис-3-метокси-1-(фенилметил)-4-пиперидин- ацетата в 44,5 мас.ч. тетрагидрофурана. Смесь продолжают кип тить с обратным холодильником в течение ночи, после чего к ней осторожно добавл ют 4 мас.ч. воды, 3,66 мас.ч. 20%-ного NaOH и 13 мас.ч. воды, охлажда  ее на лед ной бане до 0-5°С. После перемешивани  в течение 1 ч всю массу отфильтровывают через слой диатомовой земли, фильтрат упаривают.
Получают в результате 18 мас.ч. (91,4%) цис-З-метокси-1 -(фенилметил)-4-пипериди- нэтанола.
в)К охлажденной до 15°С смеси JO мас.ч. цис-З-метокси-1 -(фенилметил)-4- пиперидинэтанола, 6,6 мас.ч. этил-4-окси- бензоата, 10,5 мас.ч. трифенилфосфина и 71,2 мас.ч. тетрагидрофурана добавл ют по капл м раствор 7 мае,ч, диэтилдиазенди- карбоксилата в 17,8 мас.ч. тетрагидрофурана . После перемешивани  смеси в течение ночи при комнатной температуре ее упаривают и остаток перемешивают в течение 0,5 ч в 2,2 -оксибиспропане. После этого массу отфильтровывают и фильтрат подкисл ют 2-пропанолом, насыщенным сол ной кислотой. Масл нистый слой распредел ют между дихлорметаном и водой. После под- щелачивани  концентрированным МЩОН органический слой отдел ют, высушивают, фильтруют и упаривают.
Получают в результате 5,5 мас.ч. (34,6%) этил цис-4-{2- 3-метокси-1-(фенилметил)-4- пиперидинил -этокси}-бензбата.
г)Смесь 5,5 мас.ч. этил цис-4-{2- 3-ме- токси-1-(фенилметил)-4-пиперидинил -эток- си}-бензоата и 119 мас.ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и 50°С в присутствии 2 мас.ч. 10%-ного палладиевого катализатора на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают.
Получают в результате 3,5 мас.ч. (81,3%) этил-цис-4- 2-(3-метокси-4-пиперидинил)- этокси -бензоата.
д)Смесь 1,8 мас.ч. 3,6-дихлорпиридази- на, 3,5 мас.ч. этил-цис-4- 2-(3-метокси-4-пи- перидинил)-этокси -бензоэта, 94 мас.ч. N.N-диметилформамида и 5,3 мас.ч. карбоната натри  перемешивают в течение ночи при 65°С. После охлаждени  реакционную смесь выливают в 200 мас.ч. воды. Всю массу перемешивают в течение 1 ч, выпадающий осадок отфильтровывают, промывают водой и раствор ют в дихлорметане. Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовыва- ют из 2-пропанола, получа  в результате
0 1,4 мас.ч. (27,8%) этил-цис-4-{2- 1-(6-хлор-3- пиридазинил)-3-метокси-4-пиперидинил - этокси)-бензоата, т.пл. 142°С (соединение 109).
Аналогично получают этил-цис-4-{2- 15 (6-хлор-3-пиридазинил)-3-ркси-4-пипериди- нил -этокси}-бензоат т.пл. 154°С (соединение 110)
П р и м е р 33. Смесь 4,8 мас.ч. 3,6-дих- лорпиридазина, 10,7 мас.ч. 4-{3- 2,6-дихлор0 4-(4,5-дигидро-2-оксазолил)фенокси -про- пил}-пиперидина, 5,3 мас.ч. карбоната натри  и 235 мас.ч. М,М-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 60-65°С. Реакционную смесь выливают затем в воду.
5 Образующийс  продукт экстрагируют ме- тилбензолом, Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают очистке с помощью колоночной хроматографии (силикагель: СНС1з СНзОН 99,5:0,5).
0 Фракцию элюата упаривают, остаток перевод т в соль (Zj-2-бутендиоат в виде раствора в этаноле и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и высушивают при 50°С. Получают 0,6 мас.ч. (3.3%) 3-хлор-6-/45 ,6-дихлор-4-(4,5-дигидро-2-оксазолил) -фенокси -пропил}- 1-пиперидинил/пирида- зин (2)-2-бутендиоат (1:1) моногидрата (соединение 111), т.пл. 136°С.
С. Биологические испытани .
0 Пример 34. Тест на определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) дл  пикорнавирусов.
МИК соединений формулы (I) против ри- новируса человека штаммов HRV-2, -9, -14,
5 -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 и -89 наход т путем определени  цитопатического действи  следующим образом . К каждому из 96 источников микротитра - 96 источников тканевых культур на
0 чашках Петри, добавл ют 60 мкл среды, поддерживающей рост клеток Нена (базальна  среда Игла с добавлением 5% сыворотки плода теленка). К двум источникам добавл ют 60 мкл соединени  формулы (I) и прово5 д т двукратные разведени  дл  получени  широкого интервала концентрации соединени . Затем добавл ют 120 мкл инфекционного раствора вируса в базальной среде Игла с 2% Hepes-буфера, 2% сыворотки плода теленка и 30 ммоль хлористого маг41172401342
Продолжение табл. 1
49 50
51
52 53
Соединение:МИК
.. , 3
СоединениеГ Med 1i Med 2
Med 1i Med 2

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения пиридазинаминов где Ri - водород; Ст-Сд-алкил, галоген, гидроксил, трифторметил, циано-, Ci~ Сд-алкилтио-, С1-С4-алкилокси-, С1-С4-алкилсульфинил-, С1-С4-алкилсульфонил-, С1-С4-алкилоксикарбонильная группы, фенил, который может быть замещен галогеном;
    R2 и R3 - независимо друг от друга водород, С-|-С4-алкил или вместе могут образовывать двухвалентный радикал формулы -СН = CH-CH = СН-;
    G - двухвалентный радикал формулы (II) <4 -Ν СНW ¢--¾ X он
    С 1~Сд-ал кил, ди-(С 1-Сд-ал кил)-а м ино-С 1-Сдалкил, или их солей фармацевтически приемлемых кислот, отличающийся тем, что осуществляют N-алкилирование амина 5 общей формулы (III)
    г) -N .
    < (снги ~д) -N NWH,)/
    e)-NH-(CH2)m+1x)-NH-(CH2)m+l-NHили 8-азабицикло[3,2,1]-октан-3,8-диил;
    m и η = целые числа 1-4 при условии, что в радикалах (Ila)—(IIд) сумма m и η = 3, 4 или 5;
    R7 - водород, Ci-Сд-алкил или фенилCi-Сд-алкил;
    Aik - Ci-Сб-алкандиил;
    X - кислород, сера или группа NH;
    R4 - R6 - независимо друг от друга водород, Ci~Сд-алкил 7галоген, Ci-Сд-алкилок- 30 сигруппа, трифторметил; кроме того, независимо от значений R4 и R5, Re может быть гидрокси-С1-Сд-алкил, циано- или нитрогруппа, 4,5-дигидро-2-оксазолил, который может быть замещен одной или двумя 35 Ci-Сд-алкильными группами, или 5,6-дигидро-4Н-1,3-оксазин-2-илом, или фенил, или радикал общей формулы
    Zr-C(=0)=Z2=Rio, где Ζι - кислород, NRs, СН2 или простая связь;
    Z2 - кислород, NRg или простая связь;
    Rs и Rg - водород или Ci-Сд-алкил;
    R10 - водород, Ci-Сб-алкил, фенил, фе- 45 нил-Ci-Сд-алкил, Сз~Сб*ЦИклоалкил-Сι-Сдалкил, Сз-Сб-алкенил, Сз~Сб-алкинил, гидрокси-С1~Сд-а л к и л, Ci-Сд-алкилокси20 где G, Aik, R4, Rs и X имеют указанные значения, с пиридазином общей формулы (IV) о..
    RiA где R1-R3 имеют указанные значения;
    W - реакционно способная отщепляющаяся группа, в среде инертного органического растворителя и в присутствии основания, при нагревании с выделением соединения общей формулы (I) в свободной форме или в виде соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты, или в случае необходимости полученное соединение общей формулы (I), где G - двухвалентный радикал формулы (II6), путем его реакции с дегидратирующим агентом превращают в соединение общей формулы (I), где G - радикал формулы (Ив); или соединение общей формулы (I), где R6 сложноэфирная группа, омыляют в соответствующую карбоновую кислоту, или соединение общей формулы (I), где Re сложноэфирная группа, путем реакции с гидроксиалкиламином и циклизацией полученного таким образом гидроксиалкиламида с тионилхлоридом переводят в соединение общей формулы (I), где R6 - незамещенный или замещенный 5,6-дигидро4Н-1,3-оксазинил, или соединение общей формулы (I), где Ri - галоген, путем гидрогенолиза переводят в соединение общей формулы (I), где Ri - водород.
    С1-NH3-С1
    115,0
    -н •н
    С11 —0“
    154,6
    -Н
    -Н “Н
    -NH-θ’
    С1-NH3 з-сг5
    -н
    -н
    156,6/
    Продолжение табл.I > I 1 1 ΓΊ 6 17 --p 8 I 9 6 Cl- -0 3 -0- -H -H 2(C00Hk 159,2 7 Cl- O’ 2 -0- 2-C1 -H -och3 125,5 8 Cl- -O'- 3 - -0- 2-C1 -H -0CH3 109,5 9 10 Cl- Cl- -0- -0 3 2 -0- -0- -11 -H -H -H A 155,9 124,5 11 ex-· -0 3 -0- -H -H 172,8 12 Cl -O- 1 -0- -H “H £ 199,2 13 “COOCHj -0- 3 -0- -H -H 196,1 14 “SO2“CH3 -0- 3 -0- -H- -H 197,9 15 Cl- . <r 2 -Π- -И -H 160,6 16 -so-ch3 -0- 3 -0- -H -H 188,2 17 -CN -0- 3 -0- -H -H 189,1 18 -CHj -0- 3 -0- -H A . 157,1 1 19 Cl- -0 1 -NH- -H -H ί 201,1 20 Cl- -0 3 -0- 2-C1 6-C1 ί 136,4/Η,Ο 21 4F-C6H<- Cl- -O' 3 -0- -H 249,9 22 3 . -0- -H -H -соос Η 117,5 : 23 Cl- ~o- 4 -o- -H -H А·' 174,5 24 Cl- ~G~ 3 -0- 2-C1 -H А 170,5 25 Cl- -€>- . 3 -0- -R -H 183,7 26 Cl 3 -0- -H -H (3 141,7. ί 27 Cl- . -KU- 6 -0- -H -H Z) tH-5 A 154,7 28 Cl- -0- 3 -0- 2-C1 3-CH -ОСИ 5 159,2 29 ' Cl- -0- 3 -0- 2-C1 5-C1 -ocu3 131,3 30 -C00CzH5 •O' 2 -0- -H -H -ССОСАН 5- 134,8 31 . -CN Ό 2 -0- -H -H -C00C„Hc 144,7 32 -SO2-CH, Ό . ' 2 -0- -H -C00C2H5. 155,5 ЭЭ -S-CHg -O- 2 -0- -H -H -C0002H5 102,4 34 -so-ch3 -O 2 -0- -H -H СООСзНу. 99,1 35 Cl- -<A 2 -0- -H -H A· 101,6 36 Cl -0- 2 -0- -H “H -C0NHCJL0H 160,4 37 -CH? -0 3 -0- -u -H -COOC^Hj- 114,1 33 ci- 2 -0- -11 -H -C00CaHy 154 13/cis 39 -O-CH? -O- 3 -0- -H -11 -C00C2lly 89,5 40 CL- -0- 2 “0“ -H -H -CH,CQOC, Hs79,1 -0- ' 41 -S-CHj 3 -0- -H -H -COOCnl’e 103,8 42 43 Cl- Cl- -0- -& 3 2 -0- . -o- -H -K -H -H -CH2C00CzH 5. 79,1 -C00CzHf 141,9/cis 44 -C -O-, 3 ~0- -Il -H -COOCoH^ 154,4 45 -C00C2H5 Ό-O-· 3 -0- -H -H -COOCJij- 117,2 46 —SO^—CH3 3 -0- -H “H -COOC^Hs- 130,9 47 ci- -0 2 -0- -H -H -C00C2H? 112,9 “pH 48 Cl- -O~ 1 -0- -H -H -COOC^Hg- 152,9
    Продолжение табл. 1
    1 2 I а г* 1 е ί 9 49 CF, -о 2 “0- -н -н -СООСЕН 5 110,1 50 -сн, 2 -0- ~н -н -С00СН -с- 119,7 о -с,н5 51 СгН$- -о 2 -Ό- -н -н -соос2н5 88,4 52 С1- 2 -0- -и -н -СН(0Н)СН, 84,8 53 П“СаН7 -о- 2 -0- -н -н -СООС^Ну 84,4
    Таблица 2
    Антивирусная активность соединений
    Соедин< гние; МИК ΐ Med 1 ; ' · .1. Med 2 1 2 39 7 725 404 8 750 21 22 13 119 23 675 115 32 55 1 42 33 6 81 34 1 294 37 6 97 41 86 188 46 100 250 49 . 63 24 56 11 750 57 27 102 59 2 110 60 25 125 61 3 юз 63 25 200 75 4 - 76 27 59 Т а б лица 3 Соединение | Med 1 f I Med 2 2700 900 4000 4000 н^о<<Г 1600 15000 1000 4000 4000 4000 Составитель Г. Мосина Редактор Л. Пчолинская Техред М.Моргёнтал Корректор А. Осауленко
    Заказ 1071 Тираж Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР
    113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
    Производственно-издательский комбинат Патент, г. Ужгород, ул.Гагарина, 10
SU884356881A 1987-11-23 1988-11-22 Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот SU1724013A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12453087A 1987-11-23 1987-11-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1724013A3 true SU1724013A3 (ru) 1992-03-30

Family

ID=22415413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356881A SU1724013A3 (ru) 1987-11-23 1988-11-22 Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0320032B1 (ru)
JP (1) JPH0629255B2 (ru)
KR (1) KR0125280B1 (ru)
CN (1) CN1021328C (ru)
AT (1) ATE117296T1 (ru)
AU (1) AU611504B2 (ru)
BG (1) BG60676B1 (ru)
CA (1) CA1327573C (ru)
DE (1) DE3852816T2 (ru)
DK (1) DK651288A (ru)
ES (1) ES2070126T3 (ru)
FI (1) FI92584C (ru)
GR (1) GR3015816T3 (ru)
HU (1) HU200762B (ru)
IE (1) IE65768B1 (ru)
IL (1) IL88429A (ru)
JO (1) JO1552B1 (ru)
MA (1) MA21446A1 (ru)
MY (1) MY104343A (ru)
NO (1) NO171980C (ru)
NZ (1) NZ226920A (ru)
PH (1) PH26670A (ru)
PT (1) PT89047B (ru)
SU (1) SU1724013A3 (ru)
TN (1) TNSN88128A1 (ru)
ZA (1) ZA888744B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014955B1 (ru) * 2004-06-30 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные фталазина в качестве ингибиторов parp

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
CA2099630A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Guy Dominic Diana Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5563141A (en) * 1993-03-29 1996-10-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
EP0825184B1 (en) * 1993-03-29 2001-06-20 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
DK1027336T3 (da) * 1997-10-27 2005-01-24 Neurosearch As Heteroaryldiazacycloalkaner, deres fremstilling og anvendelse
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6498159B1 (en) 1998-02-19 2002-12-24 Eisai Co., Ltd. Phthalazine derivatives and remedies for erectile dysfunction
US6316500B1 (en) * 1999-01-05 2001-11-13 Isp Investments Inc. Aliphatically unsaturated hydroxy benzoates and preservative compositions thereof
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
JP2005501848A (ja) 2001-08-15 2005-01-20 アイコス コーポレイション ２ｈ−フタラジン−１−オンおよびその使用方法
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
EP1568688B1 (en) * 2002-11-25 2011-08-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
ES2375134T3 (es) 2003-07-30 2012-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos.
BRPI0412343A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piridazina e seu uso como agentes terapêuticos
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580857A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034440A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2006034441A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
MX2007003318A (es) 2004-09-20 2007-05-18 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2007003962A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
ES2375929T3 (es) 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
ATE538116T1 (de) 2006-05-29 2012-01-15 High Point Pharmaceuticals Llc 3-(1,3-benyodioxol-5-yl)-6- (4- cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazin, dessen salze und solvate und dessen verwendung als histamin-h3-rezeptorantagonist
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN101864003B (zh) * 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
CN102344416B (zh) 2010-08-02 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN102485717B (zh) * 2010-12-06 2015-12-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
CN118047485B (zh) * 2024-04-08 2024-06-25 西安文理学院 一种污水治理的复合微生物菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР № 156433, кл. С 07 D 237/20, опублик. 1985. ЕР № 137242; кл. С 07 D 413/12, опублик. 1984. ЕР № 207454, кл. С 07 D 413/12, опублик. 198.5, *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA014955B1 (ru) * 2004-06-30 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Н. В. Производные фталазина в качестве ингибиторов parp

Also Published As

Publication number Publication date
HU200762B (en) 1990-08-28
NO171980B (no) 1993-02-15
PH26670A (en) 1992-09-15
NO171980C (no) 1993-05-26
DE3852816T2 (de) 1995-06-08
DE3852816D1 (de) 1995-03-02
CN1033274A (zh) 1989-06-07
TNSN88128A1 (fr) 1990-07-10
IL88429A0 (en) 1989-06-30
HUT48617A (en) 1989-06-28
ES2070126T3 (es) 1995-06-01
KR890008126A (ko) 1989-07-08
IL88429A (en) 1993-05-13
MY104343A (en) 1994-03-31
DK651288D0 (da) 1988-11-22
JO1552B1 (en) 1989-12-16
BG86132A (bg) 1993-12-24
CN1021328C (zh) 1993-06-23
NO885190L (no) 1989-05-24
DK651288A (da) 1989-05-24
JPH0629255B2 (ja) 1994-04-20
IE883486L (en) 1989-05-23
ATE117296T1 (de) 1995-02-15
FI885409A0 (fi) 1988-11-22
NZ226920A (en) 1990-06-26
FI885409A (fi) 1989-05-24
FI92584B (fi) 1994-08-31
AU2575188A (en) 1989-05-25
AU611504B2 (en) 1991-06-13
BG60676B1 (bg) 1995-12-29
KR0125280B1 (ko) 1997-12-05
FI92584C (fi) 1994-12-12
IE65768B1 (en) 1995-11-15
GR3015816T3 (en) 1995-07-31
PT89047B (pt) 1993-03-31
NO885190D0 (no) 1988-11-22
CA1327573C (en) 1994-03-08
JPH01207278A (ja) 1989-08-21
MA21446A1 (fr) 1989-07-01
PT89047A (pt) 1988-12-01
EP0320032A1 (en) 1989-06-14
ZA888744B (en) 1990-07-25
EP0320032B1 (en) 1995-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1724013A3 (ru) Способ получени производных пиридазинаминов или их солей фармацевтически приемлемых кислот
AU2003259004B2 (en) Novel piperidine derivatives for use in the treatment of chemokine mediated disease states
US5322844A (en) Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
CA2100503C (en) Piperidine derivatives of benzimidazole
AU664640B2 (en) Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
MX2013010457A (es) Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno.
EP1664031A2 (en) Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives process of their preparation and their use as dpp-iv inhibitors
JP5341076B2 (ja) ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのスピロインドリン
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
DE4324393A1 (de) 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
US5859011A (en) Dihydropyridine derivatives as bradykinin antagonist
CA2098241A1 (en) Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
DE102007038251A1 (de) Neues Herstellverfahren
EP0177965B1 (en) Novel oxa- and thiadiazolyl derivatives and their use
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2022133285A1 (en) Molecules and methods related to treatmnet of disorders associated with jak-2 signaling dysfunction
US5574033A (en) Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component
EP0237908B1 (de) Pyridinderivate
US3758483A (en) Tetrahydropyridine derivatives
BRPI0715822A2 (pt) processo de preparaÇço
CA2285120A1 (en) Heterocycles
JPH04221349A (ja) シクロファン類、該化合物を含有する薬剤組成物及び該化合物の製造方法
Payan et al. Goff et al.
WO1989010924A1 (en) Indazole derivatives
US3926986A (en) Tetrahydrooxazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20041123