PT89047B

PT89047B - Processo para a preparacao de derivados de piridazinamina

Info

Publication number: PT89047B
Application number: PT89047A
Authority: PT
Inventors: Raymond Antoine Stokbroekx; Marcel Gerebernus Maria Luyckx; Gilbert Arthur Jules Grauwels; Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1987-11-23
Filing date: 1988-11-22
Publication date: 1993-03-31
Also published as: AU2575188A; NZ226920A; NO171980C; PT89047A; SU1724013A3; MY104343A; ATE117296T1; DK651288A; IE65768B1; NO171980B; ZA888744B; EP0320032B1; DK651288D0; GR3015816T3; HU200762B; FI885409A0; HUT48617A; CN1033274A; PH26670A; BG86132A

Description

PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS

DE PIRIDAZINAMINA.

DESCRIÇÃO

Antecedentes da Invenção

Na publicação da Patente Europeia Ns 156.433 em 2 de Outubro, de 1985, que corresponde ao n^s de série de patente norte-americana ^:N3'702.722, são descritas piridazinaminas antiviralmente activas. Mais agentes anti-virais são descritos na Patente norte-americana Na 4.451.476 e na publicação de Patente Europeia Ns 137.242 em 17 de Abril de 1985, conten do as duas invariavelmente uma porção isoxazol.

Os compostos da presente invenção diferem dos com postos da técnica referida pelo facto de conterem uma porção piridazinamina que é substituida de uma maneira não descrita anteriormente e particularmente pelas suas propriedades anti-virais favoráveis.

- 1 Cy. .....

Descrição da Invenção

A presente invenção refere-se a piridazinaminas com a fórmula

(I), aos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que:

R representa hidrogénio, alquilo (O^-Og), halo, hidroxi, mercapto, tri-fluoro-metilo, amino, mono ou di-(alquil(G^-Cg)-amino, ciano, alquil (C^-Og)-oxi, ariloxi, aril-alquil (G^-Cg)-oxi, alquil (C^-CgJ-tio, aril-tio, alquil (C^-Og)-sulfinilo, alquil (C^-Og)-sulfonilo, aril-sulfinilo, aril-sulfonilo, alquil (G₁-Og)-oxi-carhonilo, alquil (G^-Gg)-carbonilo ou arilo;

3

R e R individual e independentemente representam hidrogé nio ou alquilo ou R θ R^ combinados podem formar um radical bivalente com a fórmula -GH=GH-CH=GHG representa um radical bivalente de fórmula

Λ —H CH— (a-1), <^(5ΗΛ Λ / —H G (a-2), <-(0H₂)_n^ \_θΗ — 2

W_m V

-H 0- (a-3), ^^’η-ΐ⁰³

Wm V —M GH— (a-4), ^(CH^-oVo-r?

VW —Η H— (a-5), w⁷

-NH-(GH₂)_m+1- (a-6), ou —MH - (CH₂ )_m+1—MH - (a-7);

em que um ou vários átomos de carbono dos radicais (a-1) até (a-7) podem opcionalmente ser substituídos por alquilo (0^-Οθ) ou dois átomos de carbono nos radicais (a-1) até (a-5) podem ser ligados em ponte com um radical alcano (Qg-Q^-di-ilo, men individual e independentemente representam inteiros de 1 a 4 inclusivê com a condição que a soma de m e n nos radicais bivalentes (a-1) até (a-5) seja 3» 4 ou 5;

R' representa hidrogénio, alquilo (G^-Gg) ou aril-alquilo

Alk representa alcano (G^-Gg)-di-ilo;

g

X representa 0, S, NR ou uma ligação directa; representan z ^— do o referido R hidrogénio ou alquilo

R⁴,

6

R e R individual e independentemente representam hidrogénio, alquilo (C^-Cg), hidroxi-alquilo (θ^-^g), halo, ami no, ciano, nitro, alquil (G^-Cg)-oxi, hidroxi, alquil (Q^-Cg)·

-tio, mercapto ou tri-fluoro-metilo, em adição e, independen4 5 6 temente do significado de R^ e R , R° pode também representar

- 3 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou 2-oxazolilo sendo ambos opcionalmente substituídos com um ou vários substituintes alquilo (G^-Cg) ou hidroxi-(C^-Gg) alquilo; 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazin-2-ilo ou 4H-l,3-oxazin-2-ilo, sendo ambos opcionalmente substituídos com um ou vários substituintes alquilo (G^-Gg) ou hidroxi-alquilo (C^-Gg); arilo; ou um radical de fórmula

Y

-Z^C-Z²-^¹² (b) em que

Z representa 0, S, UR , CH ou uma ligação directa;

10

Z representa 0, S, UR ou uma ligação directa; e

Y representa 0, S ou BR¹^;

10 11

R , R e R individual e independentemente representam hidrogénio ou alquilo (G^-Og); e *

R representa hidrogénio, alquilo (0^-0g), arilo, ciclo-alquilo (G^-Og); aril-alquilo (G-^-Og); ciclo-alquil (G^-Cg)-alquilo (G^-Cg); alquenilo (0^-0g), alquinilo (G^-Og), hidro xi-alquilo (G^-Cg), alquil (C^-Gg)-oxi-alquilo (G^-Gg), amino -alquilo (G^-Gg) ^{ou moIW ou} di (alquil (G^-Gg))-amino-alquilo (G^-Cg), ou no caso em que Z^ representa uma ligação directa ou OHp, Y representa 0, e se Z² representa uma ligação directa, R¹ pode também representar halo ou hidrazino; e arilo re presente fenilo, sendo opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes individual e independentemente seleccionados de halo, alquilo (G-^-Qg), tri-fluoro-metilo, nitro, amino, al quil (C^-CgJ-oxi, hidroxi e alquil (O^-Ggí-oxi-carbonilo; desde que Εθ seja diferente de hidrogénio, halo, alquilo (G^-Gg), tri-fluoro-metilo, nitro, amino, alquil (C^-Gg)-oxi, hi droxi ou alquil (O^-Gg)-oxi-oarbonilo quando X representa uma ligação directa.

Um subgrupo dos compostos de fórmula (I) consiste dos compostos de fórmula (I) em que G é um radical bivalente _ 4 _ r

r

com uma fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ou (a-5), um seu subgrupo particular consiste dos compostos de fórmula (I) em que G é um radical bivalente de fórmula (a-1) ou (a-5).

Um outro subgrupo de compostos de fórmula (I) con siste dos compostos de fórmula (I) em que G é um radical biva lente com uma fórmula (a-6) ou (a-7).

Entre os compostos dos subgrupos atrás referidos dá-se especial realce aos compostos de fórmula (I) em que R^ representa hidrogénio, alquilo halo, hidroxi, tri-fluoro-metilo, ciano, alquil (C^-G^)-oxi, alquil (O^-C^)-tio, alquil (C₁-Gg)-sulfinilo, alquil (G^-G^-sulfonilo, alquil (G^-G^)-oxi-carbonilo, alquil (G^-Gg)-carbonilo ou arilo; e/ /ou R² e R^ individual e independentemente representam hidrogénio ou alquilo (C^-G^); e/ou R? representa hidrogénio, alquilo (C,-C.), ou aril-metilo; e/ou Σ representa 0, S ou MH;

i X *ré e/ou R* e R⁹ individual e independentemente representam hidro génio, alquilo (C^-G^), halo, alquil (G^-G^)-oxi ou tri-fluoro-metilo; e/ou R° representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), ha lo, ciano, nitro, alquil (C^-G^)-oxi, hidroxi, alquil (G^-0^)-tio, mercapto, tri-fluoro-metilo, arilo, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazinilo sendo os dois radicais opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes alquilo (C^-G^), ou R^ representa um radical de fórmula -Z -C(Y)-Z2-RÍ2 em que

2 Z representa uma ligação directa, Y representa 0 e Z representa 0 ou NR^, ou

2 Z representa uma ligação directa, Y representa 0 e Z representa uma ligação directa, ou

2

Z representa 0H₉, Y representa 0 e Z representa 0 ou

TO ^c

UR¹ , ou

2 Z representa CHg, Y representa 0 e Z representa uma liga ção directa, ou

- 5 τ

2 Ζ representa Ο, Υ representa Ο, Ζ representa uma ligação directa, ou

2 Z representa NH, Y representa 0 e Z representa 0, ou Z^ representa 0, Y representa 0 e Z^ representa ΝΗ^θ.

Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) in clui os compostos dos grupos atrás referidos em que X representa 0; e/ou Alk representa um radical alcano (G^-G^)-di-ilo; e/ou e R^ individual e independentemente representam hidro génio, alquilo (^3.-^4) ou halo; e/ou R^ representa halo, ciano, nitro, alquil (C^-G^)-oxi, arilo, 4,5-â.i-hidro-2-oxazolilo ou 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazinilo ambos opcionalmente substituídos com um ou dois radicais alquilo (G^-0^), ou Ηθ repr£ senta um radical de fórmula -Z^-G(Y)-Z^-R^ em que Z^ representa uma ligação directa, possuindo de 1 a 6 átomos de carbo no tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butiio, 1,1-di-metil-etilo, pentilo, hexilo e análogos;

termo ”ciclo-alquilo (C^-Cg) é genérico para ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo e ciclo-hexilo; 0 termo alquenilo (G^-Cg) define radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear e ramificada contendo uma dupla ligação e possuindo de 2 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3metil-2-butenilo e análogos; alquinilo (G^-Cg) define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada contendo uma ligação tripla e possuindo de 3 a 6 átomos de carbono tais como, propargilo, -2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pen tinilo ou 4-pentinilo, e quando um alquenilo (C-j-Cg) ou alqui nilo (C^-Cg) é substituído num hetero-átomo, então 0 átomo de carbono do referido alquenilo (G^-Cg) ou alquinilo (G^-Gg) li gado ao referido hetero-átomo é, de preferência, saturado. 0 alcano (G^-Cg)-di-ilo significa incluir um radical hidrocar boneto bivalente de cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; 0 alcano (Gg-C^-di-ilo significa incluir um radical hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada possuindo de 2 a 4 átomos de carbono. Além dis- 6 X

s>

so é de notar que o átomo de azoto do lado esquerdo nos radicais bivalentes (a-1) a (a-7) se liga à porção piridazina.

Os referidos sais de adição de ácido como mencionados atrás pretendem incluir as formas de sal de adição de á eido não-tóxico, terapeuticamente activo, que os compostos da fórmula (I) são susceptíveis de formar. Estes podem, convenientemente obter-se por tratamento da forma alcalina com áci dos apropriados tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos de halogéneo, por exemplo, clorídrico, bromí drico e análogos, e ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fos. fórico e análogos; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acéticos, hidroxi-acético, propanóico, 2-hidroxi-propa nóico, 2-oxo-propanóico, etano-dióico, propano-dióico, butano, -dióico, (Z)-2-buteno-dióico, (E)-2-buteno-dióico, 2-hidroxi-butano-dióico, 2,3-di-hidroxi-butano-dióico, 2-hidroxi-l,2,3 -propano-tri-carboxílico, metano-sulfónico, etano-sulfónico, benzeno-sulfónico, 4-metil-benzeno-sulfónico, ciclo-hexano-sulfónico, 2-hidroxi-benzóico, 4-amino-2-hidroxi-benzóico e análogos. Inversamente a forma sal pode converter-se por tratamento com alcali na forma de base livre. 0 termo sal de adi ção de ácido inclui também as formas de adição de hidratos e solventes que os compostos de fórmula (I) são susceptíveis de formar. Exemplos de tais formas são por exemplo hidratos, alcoolatos e análogos.

A partir da fórmula (I), é evidente, que os compostos desta invenção podem ter vários átomos de carbono assi métricos na sua estrutura. As formas isoméricas puras dos com postos de fórmula (I) podem separar-se da mistura pelos métodos de separação convencional. De preferência, se se deseja um estereo-isómero específico, o referido composto sintetiza-se pelos métodos estereo-selectivos de preparação. Estes métodos utilizam, com vantagem, materiais de partida enantiomericamente puros.

Os compostos de fórmula (I) em que R^ representa o radical hidroxi, mercapto ou amino podem conter na sua estrutura um sistema ceto-end tautomérico, e consequentemente os compostos podem estar presentes na sua forma ceto assim co mo na sua forma enol. Estas formas tautoméricas de compostos de forma (I) consideram-se naturalmente, incluídas no âmbito desta invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se, re. gra geral, por reacção de uma amina de fórmula (XI) com uma piridazina de fórmula (III) seguida de procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade.

R

R+ H-G-Alk-X·

N-alquilação

XI) (III) (II)

Na fórmula (III) W representa um grupo removível reactivo apropriado tal como, por exemplo, halo, por exemplo, flúor, cio ro, bromo, iodo, ou um grupo sulfonil-oxi, por exemplo, 4-metil-benzeno-sulfonil-oxi, benzeno-sulfonil-oxi, 2-naftaleno-sulfonil-oxi, metano-sulfonil-oxi, tri-fluoro-metano-sulfonil -oxi e grupos removíveis reactivos análogos. A reacção de N-alquilação pode executar-se convenientemente por mistura dos reagentes, opcionalmente num solvente inerte na reacção tal como, por exemplo, água; um solvente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno, cloro-benzeno, meto xi-benzeno, e análogos; um alcanol (G^-Og), por exemplo, meta nol, etanol, 1-butanol e análogos; uma cetona, por exemplo, 2. -propanona, 4-metil-2-pentanona e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, ff-butiro-lactona e análogos; um é- 8 ter, por exemplo, l,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análogos; um solvente aprótico dipolar, por exemplo NyN-di-metil-formamida; N,N-di-metil-acet amida, sulf óxido de dimetilo piridina, l,3-di-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(lH)-pirimidinona, l,3-di-metil-2-imidazolidinona, 1,1,3,3-tetra-metil-ureia, l-metil-2-pirrolidinona, nitrohenzeno, acetonitrilo e análogos; ou uma mistura de tais solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidro geno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, aloóxido, hidreto ou amida de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e análogos, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etanamina, N-(l-metil-etil)-2-propanamina, 4-etil-morfolina, 1,4-di-aza-bi-ciclo-/2.2.2_7octano, piridina e análogos, pode utilizar-se, opcionalmente, para remover o ácido que se forma no decurso da reacção. Nalguns casos a adição de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino ou um éter coroa, por exemplo 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e a nálogos pode ser apropriada. A agitação e algumas vezes tempe raturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção; mais em particular a reacção pode realizar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente, pode ser vantaj£ so realizar a referida reaoção de N-alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, argon livre de oxigénio ou gás de azoto.

Alternativamente, a referida reacção de N-alquilação pode exe_ cutar-se por aplicação de condições de reacção catalíticas de transferência de fase conhecidas na especialidade. Tais condi ções incluem a agitação de reagentes, com uma base apropriada e opcionalmente sob uma atmosfera inerte como definido anteriormente, na presença de um catalisador de transferência de fase adequado tal como, por exemplo, um halogeneto, hidróxido, hidrogeno-sulfato de tri-alquil-fenil-metil-amónio, tetra-al- 9 quil-amónio, tetra-alquil-fosfónio, tetra-aril-fosfónio e os catalizadores análogos. Por vezes, temperaturas elevadas podem ser apropriadas para aumentar a velocidade da reacção.

Nesta, e nas preparações seguintes, os produtos de reacção podem isolar-se da mistura de reaGção e, se necessário, purificarem-se ainda, de acordo com metodologias geral mente conhecidas na especialidade tais como, por exemplo, extracção, destilação, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) em que X é diferente de uma ligação directa, sendo o referido X representado por X^ e os referidos compostos por (I-b), podem também preparar-se por alquilação de um fenol, tio-fenol ou anilina de fórmu la (V) com um derivado piridazina de fórmula (IV).

alquilação -—>

Em (IV) W tem o significado anteriormente definido.

Esta reacção de alquilação pode executar-se, convenientemente, por mistura dos reagentes, opcionalmente num solvente inerte na reacção tal oomo, por exemplo, água; um sol vente aromático, por exemplo, benzeno, metil-benzeno, di-metil-benzeno e análogos; um alcanoi (O^-Gg), por exemplo, meta nol, etanol e análogos; uma cetona, por exemplo, 2-propanona,

4-metil-2-pentanona e análogos; um éster, por exemplo, acetato de etilo, -butirolactona e análogos; um éter, por exemplo, l,l’-oxi-bis-etano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e aná logos; um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, N,N-di-metil-acetamida, sulfóxido de di-metilo e análogos; ou uma mistura de tais solventes. A adição de uma base apropriada tal como, por exemplo, um carbonato, hidrogeno-carbonato, hidróxido, óxido, carboxilato, alcóxido, hidreto ou amina de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, óxido de cálcio, acetato de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, amida de sódio e análogos, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etanamina, N-(l-metil-etil)-2~propanamida e análogos, pode utilizar-se, opcionalmente, para recuperar o ácido que se forma no decurso da reacção. Além disso, pode ser vantajoso converter o intermediário de fórmula (V) primeiro numa sua forma de sal adequa do tal como, por exemplo, um sal de metal alcalino ou alcalino terroso, por reacção de (V) com uma base apropriada como definido anteriormente e por utilização subsequente da referi da forma de sal na reacção com o reagente de alquilação de fórmula (IV). Nalguns casos pode ser apropriada, a adição de um sal iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, ou um éter coroa, por exemplo, 1,4,7,10,13,16-hexa-oxa-ciclo-octadecano e análogos. A agitação e algumas vezes temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção; mais em particular a reacção pode realizar-se à temperatura de refluxo da mistura de reacção. Adicionalmente pode ser vantajoso realizar-se a referida reacção de alquilação sob uma atmosfera inerte tal como, por exemplo, argon livre de oxigénio ou gás

de azoto. A referida alquilação pode também executar-se por a plicação de condições de reacções catalíticas de transferência de fase conhecidas na especialidade como descrito anteriormente.

Os compostos de formula (I) em que X representa , 2 oxigénio ou enxofre, sendo X representado por X e os referi· dos compostos por (I-b-1) podem alternativamente preparar-se por reacção de um fenol ou tiofenol de fórmula (VII) com um álcool de fórmula (VI) na presença de uma mistura de azo-di-carboxilato de di-etilo e tri-fenil-fosfina.

0- ou S-_> alquilação

(I-b-1)

A reacção de (VI) com (VII) pode realizar-se, convenientemente, num solvente anidro, inerte na reacção, de preferência sob condições neutras moderadas à temperatura ambiente ou inferior. Um solvente inerte na reacção, adequado é, por exemplo,

- 12 um hidrocarboneto alifático, por exemplo, hexano e análogos, um éter, por exemplo l,l’-oxi-bis-etano, 2,2’-oxi-bis-propano tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e equivalentes, um solvente di polar, por exemplo, tri-amida hexametil-fosfórica, R-K-dimetil-formamida e análogos, ou uma mistura destes solventes.

Os compostos de fórmula (I-b) podem também preparar-se por reacção de um álcool, tiol ou amina de fórmula (VIII) com um reagente apropriado de fórmula (IX) de acordo com os procedimentos de alquilação descritos anteriormente pa ra a preparação de (I-b) a partir de (IV) e (V).

(VIII) (IX)

1 Em (VIII) X tem os significados descritos atrás e W representa um grupo removível reactivo adequado tal como halo, de preferência, flúor, cloro, bromo, ou nitro.

Os compostos de fórmula (I) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-5) ou (a-7), sendo o referido radical bivalente representado pela fórmula G , e os referidos compostos por (I-c), podem também preparar-se por H-alquilação de uma amina de fórmula (X) com um reagente de fórmula (XI) seguindo o mesmo procedimento descrito anteriormente para a preparação de (I) partindo de (II) e (III).

(I-e)

Em (XI) W tem o significado definido anteriormente.

Os compostos de fórmula (I-c) podem também preparar-se por N-alquilação redutora de um intermediário de fórmu la (X) com uma cetona ou aldeído de fórmula (XII) seguindo procedimentos de E-alq.uilação conhecidos na especialidade.

E-alquilacão “-:-í-_> (i-c) redutiva

- 14 Na fórmula (XII) O=Alk’- representa um radical de fórmula H-Alk- em que dois átomos de hidrogénio aos pares são substituídos por oxigénio.

Esta reacção de N-alquilação redutora pode executar-se, conve nientemente, por redução de uma mistura dos reagentes num sol vente inerte na reacção adequado. Em particular, a mistura de reacção pode agitar-se e/ou aquecer-se a fim de aumentar a ve. locidade de reacção. Os solventes adequados são, por exemplo, água; alcanóis (C^-Οθ), por exemplo, metanol, etanol, 2-propa nol e análogos; ésteres, por exemplo, acetato de etilo, £-bu tirolactona e análogos; éteres, por exemplo, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, l,l’-oxi-his-etano, 2-metoxi-etanol e análogos; hidrocarhonetos halogenados, por exemplo, dicloro-metano tri-cloro-metano e análogos; solventes apróticos dipolares, por exemplo, N,N-di-metil-formamida, sulfóxido de dimetilo e análogos; ácidos carboxílicos, por exemplo, ácido acético, ácido propanóico e análogos; ou uma mistura destes solventes.

termo procedimento de N-alquilação redutora conhecido na especialidade” significa que a reacção se executa com ciano-boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de sódio, ácido fórmico ou um seu sal, por exemplo, formiato de amónio e os agentes de redução análogos, ou alternativamente sob uma atmosfera de hidrogénio, opcionalmente a uma temperatura e/ou pressão elevadas, na presença de um catalizador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvão, platina em carvão e análogos. A fim de evitar a hidrogenação adicional indesejada de determinados grupos funcionais nos reagentes e produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar um veneno de catalisador apropriado à mistura de reacção, por exemplo, tiofeno, quinolina-enxofre e análogos. Nalguns casos pode ser vantajoso adicionar um sal de metal alcalino à mistura de reacção tal como, por exemplo, fluoreto de potássio, acetato de potássio e sais análogos.

Adicionalmente os compostos de fórmula (I) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-5), sendo os

- 15 referidos compostos representados pela fórmula (I-a-5), podem preparar-se por ciclização de um intermediário de fórmula (XIII) com uma amina de fórmula (XIV).

Em (XIII) W tem o mesmo significado definido anteriormente. A reacção executa-se por agitação dos reagentes num solvente or gânico apropriado tal como, por exemplo, 2-propanol, ciclo-he. xanol, 2-propanona e análogos, opeionalmente em mistura com um solvente polar apropriado, de preferência, a uma temperatu ra elevada. Pode-se seguir a adição, à mistura de reacção, de uma base apropriada, tal como, por exemplo, um carbonato ou hidrogeno-carbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso, ou uma base orgânica tal como, por exemplo, uma amina terciária, por exemplo, N,N-di-etil-etanamina, para recuperar o áci do que se liberta no decurso da reacção. A fim de aumentar a velocidade da reacção pode adicionar-se uma pequena quantida- 16 -

de de um sal de iodeto apropriado, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio, como um promotor de reacção.

Os compostos de fórmula (I) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-1), sendo os referidos com postos representados pela fórmula (I-a-1), podem também prepa rar-se por reacção de uma cetona (XV) com um ilido de fosfónio de fórmula (XVII) ou por fazer reagir um aldeído (XVI) com um ilido de fosfónio de fórmula (XVIII) seguindo o procedimento da reacção de Wittig conhecida da especialidade e redu ção subsequente dos intermediários insaturados assim preparados (XIX) e (XX) por um procedimento de redução apropriado tal como, por exemplo, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos intermediários insaturados num solvente inerte na reacção adequado na presença de hidrogénio e um catalizador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvão e catalizadores equivalentes.

(XIX) ψ

(XX)

(XVI) (XVIII)

Os intermediários ilidos de fosfónio de fórmulas (XVII) e (XVIII) podem gerar-se ”in situ” pela reacção dos correspondentes halogenetos de alquilo com um tri-alquil- ou tri-aril-fosfina, (R )^P, para proporcionar um sal de fosfónio que se converte no ilido de fosfónio desejado por abstraç. ção de um seu protão por uma base forte tal como, por exemplo, metil-lítio, butil-lítio, amida de sódio, hidreto de sódio, alcóxido de sódio e bases análogas.

Em (XVII) (R^ )^P=Alk’- representa um radical de fórmula H-Alk- em que um par de átomos de hidrogénio é substituído por (R )yP=, e R representa um radioal alquilo (Q^-Οθ) ou um arilo.

Em (XVIII) Alk tem o mesmo significado que Alk’ com a condição que lhe falta um metileno.

Os compostos de fórmula (I) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-2), sendo os referidos oom postos representados por (I-a-2), podem preparar-se por reacção de uma cetona de fórmula (XV) com um reagente organo-metá lico apropriado, por exemplo, um reagente organo-lítio, um or gano-cobre-lítio, ou um organo-magnésio, o qual se prepara, de preferência, in situ por reacção de um intermediário de fórmula (XXI) com um metal ou complexo de metal (Metal) ade- 19 quado de acordo com os procedimentos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, procedimento de Grignard.

(XV) + Metal

Os compostos particulares de fórmula (I-a-2) em que X repreQ senta oxigénio, enxofre ou NR e Alk representa CHg podem tam hém preparar-se por reacção de um epóxido apropriado de fórmu la (XXII) com um fenol, tio-fenol ou anilina de fórmula (XXHI)

r<^0iI2\r\/°\

H 0-A

(XXII) (V)

agitação e, se se desejar, aquecimento dos reagentes. A referida reacção pode realizar-se num solvente adequado tal como, por exemplo, uma cetona, por exemplo, 2-propanona, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, um solvente aprótico polar, por exemplo, Ν,Ν-di-metil-formamida e solventes análogos.

Os compostos de fórmula (I) podem também converter-se uns nos outros seguindo procedimentos de transformação de grupos funcionais conhecidos na especialidade.

Os compostos de fórmula (I) em que R representa halo podem converter-se nos compostos de fórmula (I) em que R representa hidrogénio seguindo procedimentos de hidrogenolise conhecidos na especialidade, isto é, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos compostos de partida num solvente inerte na reacção adequado, na presença de hidrogénio e de um catalizador apropriado tal como, por exemplo, paládio em carvão e catalizadores análogos. Os referidos átomos halo podem também substituir-se por um substituinte alquil (O^-Og)-oxi, aril-oxi, aril-alquil (C-j-Gg)-oxi, alquil (G^-Ggí-tio ou aril -tio por reacção do composto de partida com um álcool ou tio-álcool apropriado ou, de preferência um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso do referido álcool ou tio-álcool, op- 21 cionalmente na presença de um catalizador apropriado tal como, por exemplo, um sal de cobre. Ou, os referidos átomos halo p£ dem substituir-se por um substituinte hidroxi por tratamento com um ácido alcanóico, por exemplo, ácido aoético e hidrólise subsequente por uma solução aquosa hidro-halogenada. Em adição, os referidos compostos halo podem também converter-se nos correspondentes compostos contendo mercapto por reacção dos primeiros com hidrogeno sulfureto, hidrogeno-sulfureto de sódio, sulfureto de sódio ou um reagente susceptível de gerar hidrogeno sulfureto, por exemplo, tio-ureia em presença de uma base.

η

Os compostos de fórmula (I) em que R representa hidroxi podem converter-se nos compostos de fórmula (I) em 1 que R representa halo por tratamento com um agente de haloge, nação tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, penta-cloro-fosforano, cloreto de sulfurilo e análogos. Ou, o referido substituinte hidroxi pode converter-se num substituinte alquil (G^-Gg)-oxi, aril-oxi ou aril-alquil (G^-Gg)-oxi, por 0-alquilação do composto de partida com um halogeneto de alqui lo ou halogeneto de arilo apropriado num solvente inerte na reacção, adequado.

Os compostos de fórmula (I) em que R^ representa aril-metoxi podem converter-se nos compostos em que R representa hidroxi, seguindo procedimentos de hidrogenólise catalí tica conhecidos na especialidade.

Os compostos de fórmula (I) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-2) podem converter-se nos compostos correspondentes de fórmula (I) em que G representa um radical de fórmula (a-3) por reacção dos primeiros compostos com um agente de desidratação apropriado tal oomo, por exemplo, cloreto de fosforilo, cloreto de tionilo, e tri-clore to de fósforo, de preferência num solvente adequado tal como acetato de etilo, piridina, N,H-di-metil-formamida e solventes análogos. Ou, os compostos de partida contendo hidroxi po

dem tratar-se com uma solução ácida adequada, de preferência, a temperaturas mais elevadas. As soluções ácidas adequadas contêm um ou vários ácidos tais como sulfúrico, clorídrico, a cético e ácidos análogos em mistura com água e/ou um solvente orgânico, tal como metanol, etanol e análogos.

Os compostos de fórmula (I) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-2) ou (a-3) podem também converter-se nos compostos correspondentes em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-1) por um procedimento apropriado de redução, por exemplo, por agitação e, se se desejar, aquecimento dos compostos de partida num solvente iner te na reacção, adequado na presença de hidrogénio e de um catalizador nobre apropriado.

β

Os compostos em que R representa ciano podem hidrolizar-se parcial ou completamente, produzindo assim compos. tos de fórmula (I) em que o radical R& representa um grupo carboxilo ou um amino-carbonilo. Esta reacção de hidrólise parcial executa-se, de preferência, num meio ácido aquoso, por exemplo, uma solução aquosa de ácido sulfúrico, clorídrico ou fosfórico, à temperatura ambiente ou a urna temperatura ligeiramente mais elevada. A hidrólise completa pode realizar -se por aumento da temperatura de reacção ou do tempo de reaç. ção ou ambos. Na referida reacção de hidrólise completa pode ser vantajoso adicionar um segundo ácido à mistura de reacção, por exemplo, ácido acético.

Os compostos de fórmula (I) em que o radical R° representa um grupo carboxilo podem converter-se nos halogene tos de acilo correspondentes por tratamento com um agente de halogenação adequado tal como, por exemplo, cloreto de tionilo, penta-cloro-fosforano e cloreto de sulfurilo.

Os halogenetos de acilo assim obtidos e os seus ácidos correç pondentes podem ainda derivar-se nos ésteres ou amidas corres pondentes por reacção dos ácidos ou halogenetos de acilo de

- 23 —'· -f. !

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partida com um alcanol ou amina adequados seguindo procedimen tos de reacção de amidação ou de esterificação conhecidos na especialidade. Estas reacções executam-se, mais convenientemente, num solvente apropriado tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, di-cloro-metano, tri-cloro-metano, acetonitrilo e solventes análogos. Ou os referidos ácidos e halogenetos de acilo podem converter-se nas suas correspondentes alquil ou aril-cetonas por reacção do ácido ou halogeneto de acilo com alquil-metal ou aril-metal apropriado, por exemplo, alquil-l£ tio, benzeno-lítio, ou alquil ou aril-metal complexo num solvente adequado, por exemplo, tetra-hidrofurano.

Os compostos de fórmula (I) em que o radical R representa um grupo éster podem converter-se nos ácidos carbo xílioos correspondentes seguindo os procedimentos de saponifi cação conhecidos na especialidade, por exemplo, por tratamento do composto de partida com uma solução aquosa alcalina ou ácida.

Os compostos em que R representa ciano podem tam bém converter-se em compostos de fórmula (I) em que o radical R° representa um imino-éster por agitação do nitrilo com um alcanol na presença de um ácido forte.

Os compostos de fórmula (I) em que R representa um radical substituído ou não substituído de 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou 5»6-di-hidro-4H-l,3-oxazinilo podem preparar-se por procedimentos semelhantes aos descritos na ΞΡ-Α-207.454 e EP-A-137.242. Por exemplo, um ácido, halogeneto de acilo ou alquil-éster apropriado pode condensar-se com uma hidroxi-alquil-amina substituída ou não substituída para originar uma hidroxi-alquil-amida. Esta pode, in situ, ou, se se desejar, depois de se isolar e de se purificar, ciclizar-se por agitação com cloreto de tionilo ou tri-cloreto de fósforo opcional mente na presença de um solvente inerte adequado, tal como, um éter, por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano e análo- 24 -

gos, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo, tri-cloro-meta no, di-clorσ-metano, um éster, por exemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo e solventes análogos.

Vários dos intermediários e materiais de partida nas preparações anteriores são compostos conhecidos que se p_o dem preparar de acordo com metodologias, conhecidas na especialidade, de preparação dos referidos compostos ou semelhantes e alguns intermediários são novos. Alguns destes métodos de preparação são descritos adiante com mais pormenor.

Os intermediários de fórmula (II) em que Σ é dife ~

rente de uma ligação directa, sendo Σ representado por Σ , e os referidos intermediários por (ΙΙ-b) podem preparar-se por alquilação de um álcool, tio-álcool ou amina de fórmula (V) com um reagente de fórmula (ΣΧΙΙΙ), seguindo o procedimento de reacção de alquilação descrito anteriormente para a preparação de (I-b) a partir de (IV) e (V), e subsequente remoção do grupo P de protecção no intermediário (XXIV) assim obtido seguindo procedimentos conhecidos na especialidade, por exemplo, por hidrólise num meio aquoso ácido ou alcalino ou por hidrogenação catalítica dependendo da natureza de P.

(XXIII)

remoção de P

Na reacção de (XXIII) com (V) e nos esquemas de reacção seguiu tes P representa um grupo de protecção adequado o qual é facilmente removível por hidrogenação ou hidrolização. Os grupos de protecção preferenciais podem ser, por exemplo, grupos hidrogenolizáveis, por exemplo, fenil-metilo e análogos, e grupos hidrolizáveis, por exemplo, alquil (Ο-^-Οθ)-carbonilo e análogos.

Alternativamente compostos de fórmula (ΙΙ-b) em que X^ representa oxigénio ou enxofre podem também preparar-se por reacção de P-G-Alk-OH, (XXV) com um tiol ou álcool de fórmula (VII) de acordo com procedimentos semelhantes aos des, critos anteriormente para a síntese de (I-b-1) partindo de (VI) e (VII), e subsequente remoção do grupo P de protecção no intermediário assim obtido.

Em adição, intermediários de fórmula (II) em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-5) ou (a-7), sendo o referido radical bivalente representado por G^ e os referidos intermediários por (II-c) podem também preparar-se por N-alquilação de uma amina de fórmula (XXVI) com um reagen te de fórmula (XI), seguindo procedimentos de N-alquilação descritos anteriormente, e subsequente remoção do grupo P de protecção no intermediário assim obtido (XXVII).

P-G^-H + (XI) (XXVI)

remoção de P —— —_>

— 26 —

Os intermediários de fórmula (IV) podem preparar-se por N-alquilação de uma piridazina de fórmula (III) com uma amina de fórmula H-G-Alk-OH, (XXVIII), seguindo procedimentos de N-alquilação conhecidos na especialidade e subsequente conversão da função álcool do intermediário (VI) assim obtido, num grupo removível apropriado com um agente de halogenação apropriado tal como, por exemplo, oloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, penta-cloro-fosforano, penta-bromo-fosforano ou um halogeneto de sulfonilo apropriado tal como, por exemplo, cloreto de metano-sulfonilo ou cloreto de 4-metil-benzeno-sulfonilo.

Os intermediários de fórmula (XXVIII) podem derivar de um ácido carboxílico, P-G-Alk”-C(O)-OII, (XXIX) ou do seu éster ou halogeneto de acilo correspondente por redução com um redutor apropriado, por exemplo, um complexo sulfureto de metil-borano, boro-hidreto de sódio, hidreto de lítio-alumínio e análogos, seguindo procedimentos de redução conhecidos na especialidade e remoção do grupo P de protecção no álcool assim obtido. Alk” em (XXIX) tem o mesmo significado de Alk desde que lhe falte uma função metileno.

Os materiais de partida e intermediários utilizados em todos os procedimentos anteriores para os quais não se apresentou aqui nenhuma preparação específica, são geralmente conhecidos, podem preparar-se de acordo com procedimentos semelhantes aos atrás descritos para compostos de fórmula (I), e/ou podem preparar-se seguindo metodologias conhecidas na es.

- 27 pecialidade, descritas na literatura para a preparação de com postos conhecidos semelhantes. Por exemplo, os intermediários de fórmula (X) podem preparar-se de acordo com procedimentos semelhantes descritos na EP-A-156.433, publicada em 2 de Outu bro de 1985 a qual corresponde à série dos U.S. Na 702.772.

Os intermediários de fórmula (V) e (XI) em que R° representa um radical substituído ou não-substituído 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou 2-oxazolilo ou um radical substituido ou não substi tuído 4H-l,3-oxazinilo ou 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazinilo podem preparar-se seguindo procedimentos semelhantes aos descritos na EP-A-137,242 e EP-A-207.454. Todas as referências menciona das anteriormente são aqui incorporadas como referência para os processos de preparação.

Os compostos de fórmula (I) e alguns dos intermediários desta invenção podem ter um átomo de carbono assimétrico na sua estrutura. Este centro quiral pode estar presente numa configuração R- e S-, estando esta notação R- e S- em correspondência com as regras descritas em J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970).

As formas estereoquimicamente isoméricas puras dos compostos desta invenção podem obter-se por aplicação de procedimentos conhecidos na especialidade. Os diastereo-isóme ros podem separar-se por métodos de separação física tais como técnicas de cristalização selectiva e de cromatografia, por exemplo, distribuição em contra-oorrente, e os enantiómeros podem separar-se uns dos outros por cristalização selecti va dos respeetivos sais diastereoméricos com ácidos opticamen te activos.

As formas estereoquimicamente isoméricas puras po dem também derivar das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra estereo-especificamente.

Os compostos de fórmula (I) e os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as formas estereo-isoméii cas apresentam actividade anti-viral e são particularmente atractivos devido ao seu índice terapêutico favorável, resultante de um aceitável baixo grau de toxicidade de célula, com binado com uma actividade anti-viral desejável a doses muito baixas·

As propriedades anti-virais dos compostos de fórmula (I) podem demonstrar-se por exemplo pelo Ricornavirus Minimal Inhibitory Goncentration (HG)”- teste que ilustra a actividade anti-viral dos compostos da presente invenção.

Os compostos da presente invenção são assim agentes adequados para o combate aos vírus. Os compostos de fórmu la (I), os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas são particularmente activos contra um vasto espectro de picornaví rus, incluindo enterovirus por exemplo, Rolio-vírus tipo 1, 2 e 3, Coxsackievírus, Echovírus, Enterovirus, por exemplo Ente rovírus 70 e especialmente várias espécies de rhinovírus, por exemplo, Rhinovírus Humano serotipos HRV-2,-3,-4,-5,-6,-9,-14, -15,-29,-39,-41,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86,-89 e análogos.

Do ponto de vista da sua potência, local assim co mo sistémica, a actividade anti-viral dos compostos desta invenção constitui um instrumento adequado para a destruição e prevenção do crescimento de vírus e mais particularmente proporciona-se um método de tratamento de doenças virais em animais de sangue quente que sofrem das referidas doenças virais, especialmente doenças respiratórias, por exemplo, resfriado comum, pneumonia, bronquiolites, herpangina e análogos, doenças-SNG, por exemplo, paralisias, meningites assépticas, ence falites e análogos, doenças cardíacas por exemplo, pericardites, miocardites e análogos, doenças hepáticas, por exemplo, hepatites e análogos, doenças gastro-intestinais, por exemplo,

diarreia e análogos, doenças dermatológicas, por exemplo, exantemas, erupções, doenças das mãos, pés e boca e doenças análogas. 0 referido método consiste na administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de uma quantidade antiviralmente eficaz de pelo menos um composto de fórmula (I), um seu sal de ádição de ácido farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoisomérica.

Os compostos podem formular-se em várias formas farmacêuticas para fins de administração sistémica ou tópica. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição de ácido, como ingrediente activo, com bina-se numa mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo esse que pode tomar uma vasta variedade de formas de acordo oom a forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em formas de dosagem unitária adequadas, partieularmente, para administração oral, rectal, percutânea, intranasal, para injecção parenteral ou para administração oftálmica. Por exem pio, na preparação de composições na forma de dosagem oral, podem utilizar-se quaisquer dos meios farmacêuticos normais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e análogos no caso de preparações líquidas oráis tais como suspensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulino, lubrificantes, ligantes, agen tes de desintegração e análogos no caso de pós, pílulas, cápsulas, e pastilhas. Devido à facilidade de administração, as pastilhas e cápsulas representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos só lidos são obviamente utilizados. Para composições parentéricas, o veículo consiste, normalmente, de água estéril, pelo menos em grande parte, embora se possam incluir, outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. As soluções injectâveis, por exemplo, podem preparar-se com um veículo constituído por solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de solução de glicose. As sus- 30 -

pensões injectáveis podem também preparar-se com veículos líquidos apropriados, e podem utilizar-se agentes de suspensão e análogos. Incluem-se também preparações na forma sólida que se consideram ser convertíveis, rapidamente antes da utilização, em preparações na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo inolui opcionalmente um agente de aumento de penetração e/ou um agente humec tante adequado, opcionalmente combinados oom aditivos adequados de qualquer natureza, em menores proporções, aditivos esses que não introduzam um efeito nocivo significativo na pele Estes aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou po dem ser úteis para a preparação das composições desejadas. Es, tas composições podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem incluir-se num emplastro transdermal da matriz ou reservatório tipo como é convencional na especialidade para estes objectivos. Nas composições adequadas para administração tópica o ingrediente activo é, de preferên cia, um semi-sólido tal como uma composição espessa tal como pomadas, cremes, geleias, unguentos e análogos, a qual se pode aplicar com um algodão. As composições farmacêuticas adequadas para administração tópica podem também estar na forma de gotas, loções ou um aerossol. As preparações de aerossol a dequadas podem incluir soluções e sólidos na forma de pó, as quais podem estar em combinação oom um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um gás inerte comprimido. Os sais de adição de ácido de (I), devido à sua maior solubilidade em água relativamente a forma de base correspondente, são obviamente mais adequados na preparação de composições aquosas.

Num aspecto adicional desta invenção proporcionam -se composições farmacêuticas particulares que consistem de um composto de fórmula (I), um seu sal de adição de ácido far maceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica e uma ciclodextrina ou um seu derivado. Quando apli cadas ao sítio de infecção tais composições de base de ciclodextrina originam uma libertação contínua e controlada de con

centrações suficientemente elevadas do composto anti-viral de fórmula (I) no sítio da infecção durante períodos controlados de tempo. As referidas composições são particularmente convenientes para o tratamento de infecções virais locais, em particular infecções das mucosas, por exemplo, infecções nasais ou nos olhos.

As ciclodextrinas utilizadas nas composições ante riormente referidas incluem ciclodextrinas substituídas e não substituídas farmaceuticamente aceitáveis, conhecidas na espe cialidade, mais particularmente, ou $ ciclodextrinas ou os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis.

As ciclodextrinas substituídas que se podem utili zar nesta invenção incluem os poli-éteres descritos na Patente dos U.S. 3.459.731 que se incorpora como referência para a definição e processos de preparação. Regra geral, as ciclodex trinas não substituídas reagem com um óxido de alquileno, de preferência, sob pressão superior à atmosférica e a uma tempe ratura elevada, na presença de um catalizador alcalino.

Sempre que uma porção hidroxi da ciclodextrina se possa substituir por um óxido de alquileno o qual pode reagir ainda com outra molécula de óxido de alquileno, utiliza-se a substituição molar média (MS) como uma medida do número médio de moles do agente de substituição por unidade de glicose. 0 MS pode ser superior a 3 e teoricamente não tem limite.

Ciclodextrinas substituídas são ainda éteres em que o hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi da ciclodextrina é substituído por alquilo (CyCg), hidroxi-alquilo (C^-Cg), earboxi-alquilo (θ^-θζ) ou alquil (C^-CgJ-oxi-carbonil-alquilo (C^-Cg) ou suas misturas de éteres. Em particular tais ciclodextrinas substituídas são éteres em que o hidrogénio de um ou vários grupos hidroxi da ciclodextrina é substituido por alquilo (C^-C^), hidroxi-alquilo (Cg-C^), ou carboxi-alquilo (C^-Cg) ou mais em particular por metilo, etilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, hidroxi-butilo, carboxi-metilo ou carboxi-etilo.

Nas definições anteriores o termo alquilo (G^-Og) significa que inclui radicais hidrocarbonetos saturados lineares e rami ficados, possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como, metilo, etilo, 1-metil-etilo, 1,1-di-metil-etilo, propilo, 2-me til-propilo, butiio, pentilo, hexilo e análogos.

Tais éteres podem preparar-se por reacção da ciclodextrina de partida com um agente de O-alquilação apropria, do ou uma mistura de tais agentes numa concentração seleccionada de modo a obter-se o éter desejado de ciclodextrina. A referida reacção realiza-se de preferência, num solvente adequado na presença de uma base apropriada. Com estes éteres, o grau de substituição (DS) é o numero médio de funções hidroxi substituídas por unidade de glicose, sendo o DS 3 ou inferior. Nos derivados ciclodextrina para utilização nas composições de acordo com a presente invenção, o DS varia, de preferência, na gama de 0,125 a 3, em particular de 0,3 a 2, mais em parti cular 0,3 a 1 e o MS varia na gama de 0,125 a 10, em particular de 0,3 a 3 e mais em particular de 0,3 a 1,5.

Outras referências que descrevem ciclodextrinas para utilização nas composições de acordo com a presente invenção, e que proporcionam um guia para a preparação e características das ciclodextrinas, para o processo de deposição do agente seleccionado dentro da molécula de ciclodextrina, para a utilização das ciclodextrinas em composições farmacêuticas incluem as seguintes:

Gyclodextrin Chemistry por M.L. Bender et al., Springer-Ver lag, Berlin (1978)· Advances in Garbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. por M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) no ca pítulo The Schardinger Dextrins por Dexter Prench a p. 189-260; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes por J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Hungary (1982); I. Tabushi in Aoc. Chem. Research, 1982, 15, p. 66-72; W. Sanger, Ange- 33 wandte Chemie, 92, p. 343-361 (1981); A.P. Groft and R.A. Bartsch in Tetrahedron, 39, p. 1417-1474 (1983); German Offen legungsschrift DE 3118218; German Offenlegungsschrift DE 3317064; EP-A-94,157; EP-A-149,197; Patente dos U.S. 4,659,696 e Patente dos U.S. 4,383,992.

De particular utilidade nesta invenção são os éte res de β-ciclodextrina, por exemplo, di-metil- β-ciclodextri na como descrito em Drugs of the Future, Vol 9, Ds 8, p. 577-578 por M. Dogradi (1984) e poli-éteres, por exemplo, hidroxi-propil- β-ciclodextrina e hidroxi-etil-β-ciclodextrina.

Um tal éter de alquilo pode ser um éter de metilo com um grau de substituição de cerca de 0,125 a 3, por exemplo, cerca de 0,3 a 2. Uma hidroxi-propil ciclodextrina pode por exemplo formar-se a partir da reacção entre -ciclodextrina e um óxi do de propileno e pode ter um valor MS de cerca de 0,125 a 10_spor exemplo cerca de 0,3 a 3.

Desta invenção, as moléculas dos compostos anti-virais de fórmula (I) são envolvidas, pelo menos em parte, pela ciclodextrina, isto é, o agente ajusta-se na cavidade da ciclodextrina.

Para preparar as referidas composições farmacêuti cas particulares de base ciclodextrina desta invenção, o composto anti-viral seleccionado (ou compostos) de fórmula (I), o sal de adição de ácido farmaeeuticamente aceitável da sua forma estereoquimicamente isomérica deposita-se dentro da molécula de ciclodextrina, sendo tais processos conhecidos na especialidade para outros agentes activos. Das composições fi nais, a razão molar de ciclodextrina: composto anti-viral é de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, em particular, cerca de 1:1 a cerca de 2:1. Assim, regra geral, a composição prepara-se por dissolução da ciclodextrina em água e adição do composto anti -virai a esta solução, de preferência, sob agitação vigorosa e, de preferência, a uma temperatura na gama de 10 °C a 50 °C, em particular, na gama de 15 °G a 30°C, e de preferência, à

temperatura ambiente.

Nas composições finais, a ciclodextrina constitui cerca de 2,5 a 40% em peso, em particular cerca de 2,5 a 25%, mais em particular de 5 a 25%, ou 5 a 20%, por exemplo, cerca de 10%, sendo o remanescente água, conservante, o ingrediente activo e quaisquer excipientes.

Em particular, as composições farmacêuticas podem consistir apenas de água, ciclodextrina e agentes anti-virais sem a necessidade de co-solventes tais como etanol ou agentes tensio-activos.

A aplicação de composições de base de ciclodextri na desta invenção pode ser por aerossol, por exemplo, com um propulsor tal como azoto, dióxido de carbono, um freon, ou sem um propulsor tal como uma bomba de aspersão, gotas, ou um semi-sólido tal como composições espessas que se podem aplicar com um algodão. Em particular pode utilizar-se convenientemente aplicações, composições semi-sólidas tais como pomadas, cremes, geleias, unguentos e análogos.

Para as preparações líquidas das referidas composições de base de ciclodextrina, pode adicionar-se qualquer dos meios farmacêuticos normais, tais como, por exemplo, glicóis, óleos, álcoois e análogos, mas em concentrações inferio res ao nível de irritação. Gom a finalidade de estabilizar as formulações, pode aumentar-se ou diminuir o pH ou estabilizá-lo por adição de ácidos e bases apropriados ou sistemas tampão, por exemplo, tampões citrato, fosfato. Aditivos adicionai podem consistir de substâncias para fazer formulações isotónicas, por exemplo, cloreto de sódio, manitol, glicose e análogos. E ainda recomendável adicionar um conservante às fórmu lações tal como, por exemplo, um sal de mercúrio ou sal complexo, por exemplo, acetato, nitrato, cloreto ou borato de fe nil-mercúrio, álcool de fenil-etilo, etanol, propileno glicol

e análogos. Os agentes de espessamento adequados para obtenção das composições espessadas anteriormente referidas consis. tem de álcoois de polivinilo, hiâroxi-propil-metil-celuloses, hidro-etil-celuloses, metil-celuloses, polivinil-pirrolidona, polímeros de ácido acrílico e análogos.

Dependendo do tipo de vírus a controlar, as referidas composições de base ciclodextrina podem aplicar-se na vagina, nariz, boca, olhos, pulmões ou dentro das faces de mo do a controlar vírus que não tenham entrado no fluxo sanguíneo do paciente, por exemplo vírus que se localizam nas membranas mucosas do corpo. As composições de base ciolodextrina desta invenção, são particularmente adequadas para os sítios de infecção onde os mecanismos de defesa natural evitam a libertação de agentes anti-virais durante períodos de tempo con trolados devido a uma eliminação eficaz do composto activo do sítio de infecção. Tal eliminação pode dever-se à sua liberta ção, por movimentos ciliares, por secreção ou por absorção.

Gomo parte da composição farmacêutica, pode-se também incluir o mesmo agente anti-viral activo ou um diferen te num veículo de libertação diferente de modo a proporcionar um perfil diferente de actividade, por exemplo, uma vasta gama de tempo em que a composição mostra actividade ou um suple. mento para suportar um baixo nível, num ponto particular na tabela de libertação da ciolodextrina.

Tí especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas anteriormente referidas em formas unitárias de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de do sagem. A forma de dosagem unitária como utilizada nesta especificação e reivindicações, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo calculada para proporcionar o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Os exemplos

- 36 de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas(incluindo pastilhas entalhadas ou revestidas), cápsulas, pílulas, embalagens de pó, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, gotas, colheres de chá, colheres de sopa e análogos e seus múltiplos segregados.

Os especialistas no tratamento de doenças anti-vi rais em animais de sangue quente podem, facilmente determinar a quantidade eficaz a partir dos resultados dos testes apresentados adiante. Regra geral, é contemplado que uma quantida de eficaz varia de 0,001 mg/kg a 50 mg/kg de peso de corpo, de preferência de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso de corpo.

Os exemplos seguintes são considerados para ilustrar e não para limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Excepto se estabelecido de outro modo, todas as partes são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação de Intermediários

Exemplo 1

a) A uma mistura agitada e arrefecida (0°G) de 4,5 partes de 2-amino-2-metil-l-propanol e 130 partes de di-cloro-metano, adicionou-se, em porções, 4,93 partes de cloreto de 4-(fenil-metoxi)benzoilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 48 horas à temperatura ambiente. Eiltrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Agitou-se o resíduo em 2,2'-oxi-bis-propano. Eiltrou-se o produto precipi tado e agitou-se em 9,6 partes de cloreto de tionilo durante 1 hora. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo numa solu ção a 10% de hidróxido de sódio, gelo moído e metil-benzeno. Lavou-se a camada orgânica separada com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 5 partes (90%) de 4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-/“4-(fenil-metoxi)fenil_7-oxazol co- 37 mo um resíduo (int. 1).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 5 partes de 4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-/“4-(fenil-metoxi)fenil_7oxazol e 80 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente eom 2 partes de catalizador a 10% de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 2 partes (100%) de 4-(4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil)fenilo como um resíduo (int. 2).

Exemplo 2

a) Agitou-se uma mistura de 12,8 partes de 4-(fenil-metoxi)benzoato de etilo, 180 partes de benzeno e 5 gotas de uma solução a 30% de metóxido de sódio e fez-se o refluxo utilizando um separador de água. Adicionaram-se 10,8 partes de ciclo-propano-metanol em 90 partes de benzeno, gota a gota duran te um período de 1 hora. Depois de se completar a adição, con tinuou-se a agitação durante 4 horas em refluxo. Depois de ar refecimento, lavou-se tudo com água, secou-se a camada organi ca, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 14 partes (100%) de 4-(fenil-metoxi)benzoato de (ciclo-propil-metilo) como um resíduo (int. 3)·

b) Hidrogenou-se uma mistura de 14 partes de 4-(fenil-meto xi)benzoato de (ciclo-propil-metilo) e 200 partes de 2-propanol, è pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalizador a 10% de paládio em carvão. Depois de se absor ver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catali zador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 8,1 partes (100%) de 4-hidroxi-benzoato de (ciclo-propil-metilo) como um resíduo (int. 4).

Exemplo 3

A uma mistura agitada de 0,5 partes de cloreto de N»N,N-tri-etil-benzeno-metanamínio, 4 partes de hidróxido de

sódio e 40 partes de água, adicionaram-se gota a gota 16 partes de 2-cloro-4-metoxi-fenol e 18,2 partes de 1,2-di-bromo-etano a 50°C. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite a 50°C. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto com uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e di-cloro-metano. Secou-se o exhacto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 14 partes (52,7%) de 1-(2-bromo-etoxi)-2-cloro-4-metoxi-benzeno como um resíduo (int. 5).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

2-cloro-l-(3-cloro-propoxi)-4-metoxi-benzeno (int. 6);

2-/“4-(3-cloro-propoxi)fenil_7-4,5-di-hidro-4,4-di-metil-oxazol (int. 7);

2-/“4-(2-cloro-etoxi)fenil_7-4,5-di-hidro-4,4-di-metil-oxazol (int. 8);

2-/4-(3-cloro-propoxi)fenil_7-4,5-di-hiâro-oxazol (int. 3);

l,4-di-cloro-2-(3-cloro-propoxi)-5-metoxi-benzeno (int. 10); e

2,3-di-cloro-l-(3-cloro-propoxi)-4-metoxi-benzeno (int. 11).

Exemplo 4

a) Agitou-se uma mistura de 3,16 partes de 1-piperazino-carboxilato de etilo, 4,7 partes de 2-cloro-l-(3-eloro-propo xi)-4-metoxi-benzeno, 3,2 partes de carbonato de sódio e 67,5 partes de H,H-di-metil-formamida, durante a noite à temperatu ra de refluxo. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com 2,2’-oxi-bis-propano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Gonverteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2,2’-oxi-bis-propano. Filtrou-se o sal e secou-se, proporcionando 4 partes (50%) de mono-cloridrato de 4-/”3-(2-cloro-4-metoxi-fen.oxi)propil_7-l-piperazinocarboxilato de etilo (int. 12).

- 39 b) Agitou-se uma mistura de 3,56 partes de monocloridrato de 4-/~3-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)propil_7-l-piperazinocarboxilato de etilo, 3,6 partes de hidróxido de potássio e 80 par tes de 2-propanol, durante a noite à temperatura de refluxo. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água e extraiu -se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo no sal cloridra to em 2-propanol. Filtrou-se o sal e cristalizou-se a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 1,33 partes (37,1$) de dicloriârato de 1-/ 3-(2-cloro-4-me toxi-fenoxi)propil_7piperazina; p.f. 190°C (int. 13).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

dicloriârato de l-/2-(2-cloro-4-me toxi-f enoxi )etil_7piperazi na (int. 14).

Exemplo 5

a) Agitou-se uma mistura de 47,6 partes de 1-(fenil-metil)· piperazina, 65,8 partes de 2-/“*4-(3-cloro-propoxi)fenil_Z-4,5· -di-hidro-oxazol, 28,6 partes de carbonato de sódio e 282 par tes de N,N-di-metil-formamida, durante um fim de semana a ~65°C. Evaporou-se a mistura de -reacção e absorveu-se o re síduo em água. Extraiu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizan do uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal (Z)-2-butenodioato em metanol. Filtrou-se o sal, lavou-se com metanol e 2,2*-oxi-bis-propano e cristalizou-se a partir de metanol. Filtrou-se o produto, lavou-se com água e secou-se a 70°C, proporcionando 40,6 partes (24,5$) de (Z)-2-butenodioato de l-/*3-/,4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_7propilJ7'-4-(fenil-metil)piperazina (1:2)· p.f. 178,0°C (int. 15).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 56 partes de l-/3-/”4- 40 -(4,5-di-hidro-2 -oxazolil) fenoxi_7pr opil_7-4- (fenil-met il) piperazina e 480 partes de metanol, à pressão normal e a 50°0 com 5 partes de catalizador a 10% de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Absorveu-se o resíduo em água e extraiu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando

46,9 partes (100%) de l-/“3-/~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)feno xi_7propil_7piperazina como um resíduo (int. 16).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

l-/”3-/™ 4- (4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil )f enoxi_7propil_7piperazina como um resíduo (int. 17).

Exemplo 6

a) A 180 partes de 1,2-di-metoxi-etano adicionaram-se, em porções, 15,1 partes de uma dispersão a 50% de um hidreto de sódio. Depois de arrefecimento num banho de gelo/sal, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 70,6 partes de (di-etoxi-fosfinil)acetato de etilo em 180 partes de 1,2-di-metoxi-eta no, com agitação vigorosa de (5°G. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 30 minutos enquanto se arrefecia e depois durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 51 partes de 3-metil-4-oxo-l-piperideno-carboxilato de metilo em 180 partes de 1,2-di-metoxi-etano (banho de gelo/sal; cerca de 10°0). De pois de se completar a adição, agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água à camada oleo sa, com agitação vigorosa e extraiu-se tudo duas vezes com 2,2’-oxi-bis-propano. Lavou-se 0 extracto três vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o resíduo a 6,65 Pa, proporcionando 56,9 partes (78,6%) de 4-(2-etoxi-2-oxo-etilideno)-3~metil-l-piperidino-carboxilato de metilo; p.e. 100°G (int. 18).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 56,9 partes de 4-(2-etoxi- 41 -2-oxo-etilideno)-3-metil-l-piperidino-carboxilato de metilo e 400 partes de etanol, à pressão normal e à temperatura ambiente com 3 partes de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catali zador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 57 partes (99$) de çis-l-(metoxi-carbonil)-3-metil-4-piperidino-acetato de etilo (int. 19).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

cis-3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidino-acetato de etilo (int. 20);

8-(etoxi-carbonil)-8-aza-bi-ciclo/3.2 .l_7octano-3-acetato de etilo (int. 21); e cis-3-(fenil-metoxi)-1-(fenil-metil)-4-piperidino-etanol (int· 22).

Exemplo 7

a) A uma mistura agitada de 100 partes de l-(fenil-metil)-3-pirrolidino-carboxilato de etilo e 525 partes de tri-clor£ -metano adicionou-se, gota a gota, 47 partes de carbono-clori drato de etilo a 20°0 (arrefecimento). Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 1 hora à temperatura ambiente, durante 2 horas à temperatura de refluxo e depois durante a noite à temperatura ambiente. Depois de evaporação, adicionaram-se 2,2’-oxi-bis-propano e carvão activado e filtrou-se tudo sobre terra de diatomáceas. Evaporou-se o filtrado, proporcionando 90 partes (98$) de 1,3-pirrolidino-carboxilato de di-etilo como um resíduo oleoso (int. 23).

b) A uma solução agitada de 67,2 partes de hidróxido de po tássio em 500 partes de água adicionou-se, gota a gota, uma solução de 90 partes de 1,3-pirrolidino-earboxilato de di-eti lo em 200 partes de etanol a + 15°0. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Destilou-se o etanol e ao resíduo remanescente adi- 42

cionou-se gelo moído. Acidificou-se tudo com ácido clorídrico e extraíu-se com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 44 partes (56$) de ácido l-(etoxi-carbonil)-3-pirrolidino-carboxílico como um resíduo oleoso (int. 24).

c) A uma solução agitada de 44 partes de áoido l-(etoxi-oarbonil)-3-pirrolidino-carboxílico em 520 partes de di-cloro-metano adicionou-se, gota a gota, 35,7 partes de cloreto de tionilo a 20°C. Depois de se completar a adição, continuou -se a agitação durante a noite e evaporou-se a mistura de reacção, proporcionando 49 partes (100$) de 3-(cloro-carbonil)-1-pirrolidino-carboxilato de etilo como um resíduo oleoso (int. 25).

d) Hidrogenou-se uma mistura de 22 partes de 3-(cloro-carbonil)-l-pirrolidino-carboxilato de etilo, 36 partes de ΪΤ,Ν-di-metil-acetamida, 3 partes de uma solução a 4$ de tiofeno em metanol e 210 partes de 2,2’-oxi-bis-propano, à pressão normal e à temperatura ambiente com 3 partes de catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 17 partes (93$) de 3-formil-l-pirrolidino-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 26).

e) A uma mistura agitada e arrefecida (gelo-água) de 18 partes de 3-formil-l-pirrolidino-oarboxilato de etilo e 100 partes de piridina, adicionou-se primeiro 11,4 partes de ácido 1,3-propano-di-carboxílico e depois 5 gotas de piperidina. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 3 horas em refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção, proporcionando 13 partes (57$) de ácido 3-/~l“(etoxi-carbonil} -3-pirrolidinil__7-2-propenóico como um resíduo oleoso (int. 27).

f) Hidrogenou-se uma mistura de 13 partes de ácido 3-/l-(etoxi-carbonil)-3-pirrolidinil__7-2-propenóico e 100 partes de ácido acético, à pressão normal e a 20°0 com 2 partes de

- 43 catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Absorveu-se o resíduo em metil-benzeno e evaporou-se este, de novo, proporcionando 13 partes (100$) de ácido l-(etoxi-carbonil)-3-pirrolidino-propanói co como um resíduo (int. 28).

De uma maneira semelhante preparou-se também; Ácido l-(etoxi-carbonil)-4-piperidino-butanóico (int. 29).

Exemplo 8

a) Preparou-se uma solução de etóxido de sódio, partindo de 400 partes de etanol e 13 partes de sódio. Depois de remoção do excesso de etanol, adicionaram-se, gota a gota, 700 partes de 1,1-oxi-bis-etano e 79 partes de iodo-metano, a 159 partes de <¥-ciano-l-(fenil-metil)-4-piperidino-acetato de etilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e secou-se, proporcionando 100 partes (53,7$) de mono cloridrato de oí-cia no- a-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidino-acetato de etilo (int. 30).

b) A 45 partes de G(-ciano- ©í-metil-l-(fenil-metil)-4-pipe ridino-acetato de etilo arrefecido adicionou-se 250 partes de uma solução 2N de hidróxido de sódio. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambiente, arrefeceu-se a mistura de reacção, neutralizou-se com ácido clorídrico e depois evaporou-se. Absorveu-se o resíduo em 45 partes de N,N-di-metil— acetamida e aqueceu-se tudo durante 5 horas a 150°C e então evaporou-se de novo, proporcionando 16 partes (30,3$) de mono cloridrato de Qi-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidino-acetonitrilo (int. 31).

c) Adicionaram-se, em porções, 29,2 partes de monocloridra

to de tt-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidino-acetonitrilo a l66 partes de uma solução a 70% de ácido sulfúrico. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante 6 horas a cerca de 150°0. Depois de arrefecimento, adicionaram-se 240 partes de etanol e agitou-se tudo e fez-se o refluxo durante a noite. Arrefeceu-se a mistura de reacção, verteu-se em gelo moído e trEtou-se com hidróxido de amónio. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 22 partes (72,7%) de ct-metil-l-(fenil-metil)-4-piperidino-acetato de etilo. (int. 32),

Exemplo 9

a) A uma mistura agitada e arrefecida (15°C) de 11,1 partes de hidróxido de potássio e 96 partes de água adicionou-se, gota a gota, uma solução de 31,δ partes de l-/”(fenil-metoxi) carbonil_7-4-piperidino-propanoato de etilo em 3θ partes de etanol durante 20 minutos. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção a <50°0. Verteu-se a mistura de reacção em gelo moído e tratou-se com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a camada aquosa separada com di -cloro-metano. Secou-se 0 extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 29 partes (100%) de áoido l-/~(fenil-metoxi)carbonil_7-4-piperidino-propanóico oomo um resíduo (int. 33).

b) A uma mistura agitada de 29 partes de ácido l-/(fenil-metoxi)carbonil_7-4-piperidino-propanóico e 520 partes de di -cloro-metano adicionou-se, gota a gota, 14,9 partes de clore to de tionilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção, proporcionando 28,3 partes (91,5%) de 4-(3-cloro-3-oxo-propil)-l-piperidino-earboxilato de (fenil-metilo) como um resíduo (int. 34).

c) A uma mistura agitada e arrefecida (banho de gelo, 10°0) de 3,4 partes de tetra-hidroborato de sódio e .188 partes de

N,N-di-metil-formamida adicionou-se, gota a gota, 28 partes de 4-(3-cloro-3-oxo-propil)-l-piperidino-carboxilato de (fenil-metilo) (reacção exotérmica, a temperatura subiu a 38°0). Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura de reacção durante o fim de s.emana â temperatura ambiente. Verteu-se a mistura de reacção em água e extraiu-se o produto com metil -benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 15,4 partes (6l,6%) de 4-(3-hidroxi-propil)-l-pipe ridino-carboxilato de (fenil-metilo) como um resíduo (int. 35).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

4-(4-hidroxi-butil)-l-piperidino-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 36);

3-(3-hidroxi-propil)-l-piperidino-carboxilato de etilo como um resíduo oleoso (int. 37).

3-(2-hidroxi-etil)-8-aza-bi-ciclo/3.2 .l_7octano-8-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 38); e cis-4-(2-hidroxi-etil)-3-metil-l-piperidino-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 39).

Exemplo 10

Adicionaram-se, cuidadpsamente, 270 partes de tetra-hidrofurano a 10 partes de tetra-hidro-aluminato de lítio. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 66 partes de l-(fenil-metil)-4-piperidino-propanoato de etilo em 180 partes de tetra-hidrofurano à mistura assim obtida (reacção exotérmica, a temperatura subiu a cerca de 45°0). Agitou-se tudo durante a noite à temperatura de refluxo. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo e sal e decompôs-se a 0°C com, sucessivamente,

10,5 partes de água, 7,8 partes de solução a 20% de hidróxido de sódio e 33,8 partes de água. Filtrou-se a mistura sobre terra de diatomáceas e evaporou-se o filtrado, proporcionando 56 partes (100%) de l-(fenil-metil)-4-piperidino-propanol como um resíduo (int. 4O).

De uma maneira semelhante prepararam-se tamhém:

cis-3-(fenil-metoxi)-1-(fenil-metil)-4-piperidino-etanol como um resíduo (int. 41);

o is-3-me t oxi-1-(fenil-metil)-4-piperidino-etanol como um resí duo oleoso (int. 42); e

(int. 43).

Exemplo 11

a) A uma solução agitada de 152 partes de hidróxido de sódio em 100 partes de água adieionou-se uma solução de 249,5 partes de acetato de ácido 4-piperidino-propanóico (1:1) em 900 partes de água. Adicionaram-se 270 partes de tetra-hidrofurano. Depois de arrefecimento num banho de 2-propanona/COg, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 119,4 partes de car bono-cloridrato de etilo em 270 partes de tetra-hidrofurano. Depois de se completar a adição, contínuou-se a agitação durante 3 horas a uma temperatura entre 0-5°0. Lavou-se tudo, duas vezes, com 420 partes de l,l’-oxi-bis-etano. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico concentrado. Extraíu-se o produto três vezes com 520 partes de di-cloro-metano. Evaporou-se tudo. Eez-se a suspensão do resíduo oleoso cinco vezes em 210 partes de éter de petróleo e decantou-se este de cada uma das vezes. Evaporou-se o resíduo até secar, proporcionando 200 partes (93%) de ácido l-(etoxi-carbonil)-4-piperidino-propanóico como um resíduo oleoso (int. 44).

b) A uma mistura de 200 partes de ácido l-( et oxi-carbonil). -4-piperidino-propanóico e 750 partes de tri-cloro-metano adi cionou-se 320 partes de cloreto de tionilo. Agitou-se tudo du rante 18 horas à temperatura ambiente· Evaporou-se a mistura de reacção com metil-benzeno. Destilou-se o resíduo, proporcionando 102,6 partes (47%) de 4-(3-cloro-3-oxo-propil)-l-piperidino-carboxilato de etilo; p.e. 165-170 a 399 Pa (int.

45).

- 47 .............

c) Hidrogenou-se uma mistura de 102 partes de 4-(3-cloro-3-oxo-propil)-l-piperidino-carboxilato de etilo, 45 partes de 2,6-di-metil-piridina e 630 partes de tetra-hidrofuraiio, à pressão normal e à temperatura ambiente com 5 partes de oatalizador a 10% de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 650 partes de di-cloro-metano. Lavou-se a solução duas vezes com 100 partes de uma solução a 5% de ácido clorídrico e duas vezes com 100 partes de água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Destilou-se o resíduo, proporcionando 71,1 partes (81%) de 4-0-oxo-propil)-l-piperidino-carboxi!ato de etilo; p.e. 130-135°G a 133 Pa (int. 46).

d) Hidrogenou-se uma mistura de 36 partes de 4-(3-oxo-propil)-l-piperidino-carboxilato de etilo, à pressão normal e a 20°C com 2 partes de catalizador de níquel Raney. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 260 partes de di-cloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com 100 partes de uma solução diluída de ácido clorídrico, secou-se, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 36 par tes (98,3%) de 4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidino-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 47).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

3- (2-hidroxi-etil)-l-pirrolidino-carboxilato de metilo como um resíduo (int. 48); e

4- (2-hidroxi-etil)-l-piperidino-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 49).

Exemplo 12

a) A uma mistura agitada e arrefecida (-10°0) de 19,6 partes de tri-fenil-fosfina e 54 partes de tetra-hidrofurano adi cionou-se, em porções, 13,7 partes de diazeno-di-oarboxilato de di-etilo (reacção exotérmica). Depois de se completar a adi

τκ;τγ— ção, continuou-se a agitação durante 15 minutos e então, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 16,5 partes de l-(fenil-metil)-4-piperidino-etanol e 12,5 partes de 4-hidroxi-ben zoato de etilo em 54 partes de tetra-hidrofurano a uma temperatura entre 0 e -5°C. Depois de se completar a adição, agitou-se tudo durante a noite à temperatura ambiente e então, evaporou-se. Adicionou-se água ao resíduo e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 2,2‘-oxi-bis-propano e permitiu-se que cristalizasse. Filtrou-se o precipitado e eva porou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo no sal (Z)-2-bute. no-dioato em 280 partes de 2-propanol. Filtrou-se o sal e secou-se, proporcionando 15 partes (42$) de (Z)-2-butenodioato de 4-/~2-/”l-(fenil-metil)-4-piperidinil_7etoxi_7’benzoato de etilo (1:1); p.f. 142,0°C (int. 50),

b) Hidrogenou-se uma mistura de 4,8 partes de (Z)-2-butenodioato de 4-/”2-/~í~(í^enií“^me^ií)-4-piperidinil_7etoxi_7benzoato de etilo (1:1) e 120 partes de etanol à pressão normal e a 50°C com 2 partes de catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol, proporcionando

4,5 partes (100$) de butanodioato de 4-/’2-(4-piperidinil)eto xiJTbenzoato de etilo (1:1); p.f. 146,7°C (int. 51).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

cis-4-/‘~'2-(3-hidroxi-4-piperidinil)etoxi 7benzoato de etilo como um resíduo (int. 52);

4-/2-(4-piperidinil)etoxi_7benzeno-acetato de etilo como um resíduo oleoso (int. 53);

4-/”3“(4-piperidinil)propoxi__7benzeno-aoetato de etilo como um resíduo oleoso (int. 54);

ois-4-/2-(3-metoxi-4-piperidinil)etoxi Tbenzoato de etilo co mo um resíduo oleoso (int. 55);

- 49 4-/”2-/^—3-(fenil-metoxi)-4-piper idinil_7etoxi_7benzoat o de etilo como um resíduo (int. 56); e

4-/~2-(4-piperidinil)propoxi_7benzoato de etilo como um resíduo (int. 57).

Exemplo 13

a) A uma mistura agitada de 36 partes de 4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidino-carboxilato de etilo e 26l partes de benzeno adicionou-se, gota a gota, 21,5 partes de cloreto de tioni lo a 5-10°0. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite a esta temperatura. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em metil-benzeno. Evaporou-se o solvente (isto repetiu-se duas vezes), proporcionando 33 partes (83,8$) de 4-(3-cloro-propil)-l-piperidino -carboxilato de etilo como um resíduo (int. 58).

b) Agitou-se uma mistura de 15 partes de cloridrato de 4-(5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazin-2-il)fenol, 29 partes de carbona to de potássio e 180 partes de N,N-di-metil-formamida durante 1 hora a cerca de 80°C. Adicionaram-se então 16,4 partes de 4-(3-cloro-propil)-l-piperidino-oarboxilato de etilo e continuou-se a agitação durante a noite a cerca de 95°0. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna so. bre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98,5:1,5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, proporcionando 18,8 partes (71,7$) de 4-/3-/ 4-(5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazin-2-il2 fenoxiJ7propilJ7-l-piperidino-carboxilato de etilo; p.f.

128,5°0 (int. 59).

c) Agitou-se uma mistura de 4-/~3-/^—4-(5,6-di-hidro-4H-l,3 -oxazin-2-il)fenoxi_7propil_7-l-piperidino-carboxilato de eti lo, 26,3 partes de hidróxido de potássio e 200 partes de 2-propanol e fez-se o refluxo durante 3 horas. Depois de evapo ração, adicionou-se água e destilou-se o solvente até se remo verem todos os vestígios de 2-propanol. Depois de arrefecimen to, adicionou-se água gelada e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evapo rou-se, proporcionando 14,5 partes (100$) de 5,6-di-hidro-2-/4-/*3-(4-piperidinil)propoxi_7fenil__7-4H-l,3-oxazina como um resíduo (int. 60).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

4-/~3-/*4- (4,5-di-hidro-2-oxazolil )f enoxi_7propil__7piperidina como um resíduo (int. 61);

4-/7/^-4- (4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil )f enoxi__7metil_7piperidina como um resíduo (int. 62);

4.5- di-hidr o-4,4-di-metil-2-/^4-/^2-(3-pirrolidinil) et oxi^fe. nil_7oxazol como um resíduo (int. 63);

4-/73-/’2,6-di-cloro-4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi__7propil__7piperidina como um resíduo (int. 64);

4-/“3-(4-piperidinil)propoxi_7benzoato de etilo como um resíduo (int. 65);

4-/74-/~4— ( 4,5-di-hidro-2-oxazolil )f enoxi_7butil_7piperidina como um resíduo (int. 66);

4-/7*3-/”2-cloro-4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil )f enoxi_7propil_7piperidina como um resíduo (int. 67);

4.5- di-hidro-4,4-di-metil-2-/“4-/“3-(3-pirrolidinil )propoxi_7fenil_7cxazol como um resíduo (int. 68);

4-/T*3-(2,3-di-cloro-4-metoxi-fenoxi)propilJ7piperidina como um resíduo (±t. 69);

4-/73-(2,5-di-cloro-4-metoxi-fenoxi)propil__7piperidina oomo um resíduo (int. 70); e cis-4~/~2-/~4— (4,5-di-hiâro-2-oxazolil)fenoxi_7etil_7-3-metil -piperidina como um resíduo (int. 71).

- 51 Exemplo 14

a) A uma mistura agitada de 5θ partes de 1-(fenil-metil)-4-piperidino-propanol, 40 partes de M,H-di-etil-etanamina e 600 partes de tri-oloro-metano, adicionou-se, gota a gota,

34.5 partes de cloreto de metano-sulfonilo a 15°C. Depois de arrefecimento, oontinuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Adicionou-se água à mistura e separaram-se as camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou -se, proporcionando 60 partes (72,5%) de metano-sulfonato de l-(fenil-metil)-4-piperidino-propanol (éster) como um resíduo (int. 72).

b) Lavaram-se 4,8 partes de uma dispersão a 50% de hidreto de sódio com éter de petróleo sob atmosfera de azoto para remover o óleo. Depois de secagem sob azoto, adicionaram-se 135 partes de M,M-di-metil-formamida. Adicionaram-se, em porções,

15.5 partes de 4-(4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil)fenol e depois de se completar, continuou-se a agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 26,5 partes de metano-sulfonato de l-(fenil-metil) -4-piperidino-propanol (éster) em 18 partes de H,H-di-metil-formamida. Depois de se completar a adição, continuou-se a a gitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em água. Extraíu-se o óleo com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 13,5 partes (40,9%) de 4-/3 -/*”4- (4,5-di-hidro-4,4-di-met il-2-oxazolil) fenoxi_7propil_7-l-(fenil-metil)piperidina como um resíduo (int. 73).

c) Hidrogenou-se uma mistura de 13,5 partes de 4-/3-/4- (4,5-di-hidr o-4,4-di-metil-2-oxazolil )f enoxi __7propil__7-l- (f e nil-metil)piperidina e 200 partes de metanol à pressão normal e a 50°C com 2 partes de catalizador a 10% de paládio em car vão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 9,5 partes (90,9%) de 4-/3-/4-(4,5~di-hidro-4,4

- 52 -di-metil-2-oxazolil)fenoxi_7propil_7piperidina como um resíduo (int. 74).

d) Hidrogenou-se uma mistura de 5 partes de 4-/™2-/ 4-(4,2 -di-hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil)fenoxi__7etil_7-l-(fenil-metil)piperidina e 120 partes de metanol à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 3,4 partes (86,4$) de 4-/72-/^4-(4,5-di -hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil )f enoxi7etil_7piperidina como um resíduo (int. 75).

Exemplo 15

a) Hidrogenou-se uma mistura de 7,4 partes de 4-formil-l-piperidino-carboxilato de etilo, 6,5 partes de 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)benzamida (descrita em O.A. 32, P47267), 2 par tes de uma solução a 4$ de tiofeno em metanol e l60 partes de metanol, à pressão normal e è temperatura ambiente com 2 partes de catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador sobre terra de diatomáceas e evaporou-se o filtra do. Secou-se o resíduo, proporcionando 16,2 partes (100$) de

4-/”/774-( 4,5-di-hidr o-2-oxazolil )f enil_7amino__7metil_7-l-pi peridino-carboxilato de etilo como um resíduo (int. 76).

b) Agitou-se uma mistura de 13,3 partes de 4-/Z~Z.~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenil_7amino_7metil_7-l-piperidino-carbo_ixilato de etilo, 22,4 partes de hidróxido de potássio e 240 partes de 2-propanol, durante 6 horas à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção. Absorveu-se o resíduo em água e evaporou-se tudo, de novo, até se removerem todos os vestígios de 2-propanol. Extraíu-se o produto com di-cloro -metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (97:

- 53 :3 em volume) oomo eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, proporcionando 5,1 partes (49,1%) de N-/“4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenil_7-4-piperidino-metanamina como um resíduo (int. 77).

Exemplo 16

a) Agitou-se uma mistura de 37,5 partes de 6-(fenil-metil ) -l-oxa-6-azaspiro/“2.5_7octano, 24,9 partes de 4-hidroxi-benzoato de etilo, 20,7 partes de carbonato de potássio e 200 partes de 4-metil-2-pentanona, durante a noite à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, adicionou-se água. Eíltrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e cristalizou-se a partir de l,l’-oxi-bis-etano. Eiltrou-se o produto e secou-se, proporcionando 23 partes (41,5%) de 4-/^-’/’~4“hidroxi -l-(fenil-metil)-4-piperidinil_7metoxi_7benzoato de etilo; p.f. 100,2°0 (int. 78).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 23 partes de 4-/7/74-hidro xi-l-(fenil-metil)-4-piperidinil__7metoxi__7benzoato de etilo e 200 partes de etanol à pressão normal e a 50°0 com 2 partes de catalizador a 10% de paládio em carvão. Depois de se absor ver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catali zador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 17 partes (100 %) de 4-/”(4-hidroxi-4-piperidinil)metoxi_7benzoato de etilo como um resíduo (int. 79).

Exemplo 17

a) Agitou-se uma mistura de 10,7 partes de 4-/77”4-hidroxi -l-(fenil-metil)-4-piperidinil__7metoxi_7benzoato de metilo e 8 partes de 2-amino-etanol, durante 4 horas num banho de óleo a 145°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reac ção em água. Decantou-se o óleo, lavou-se duas vezes oom água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extrac to, filtrou-se e evaporou-se. Oristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de 2,2’-oxi-bis-propano e 2-propanol. Eil- 54 -

trou-se o produto e secou-se, proporcionando 8 partes (69,3$) de N-(2-b.idroxi-etil)-4-/7/74“^lliâ3:,oxi“í“(^fen:il“^me'^fcil)“^“PⁱP^e ridinil_—7-metoxi_7benzamida; p.f. l6l,l°0 (int. 80).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 23 partes de N-(2-hiâroxi-etil)-4-7^,/*4-hidroxi-l-(fehil-metil)-4-piperidinil_7metoxi7benzamida e 200 partes de metanol à pressão normal e a 50°θ com 2 partes de catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, proporcionando 16 partes (90,5$) de N-(2-hidroxi-etil)-4-/ (4-hidroxi-4-piperidinil)metoxi_7benzamida como um resíduo oleoso (int. 81).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

N-(2-hidroxi-etil)-4-/“2-(4-piperidinil) et oxi_7benzamida como um resíduo (int. 82),

Exemplo 18

a) Agitou-se uma mistura de 19,3 partes de 3-cloro-6-metil -piridazina, 19,4 partes de 4-piperidino-etanol» 16 partes de carbonato de sódio e 0,9 partes de N,N-di-metil-acetamida, du rante 5 horas a cerca de 150°G. Depois de arrefecimento, diluiu-se a mistura de reacção com água e extraíu-se o produto duas vezes com di-cloro-metano. Lavaram-se os extractos combi nados com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, pro porcionando 31,5 partes (95$) de l-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidino-etanol (int. 83).

b) A uma solução agitada e arrefecida (banho de gelo) de

7,1 partes de cloreto de tionilo em 65 partes de di-cloro-metano adicionou-se, gota a gota, uma solução de 6,6 partes de l-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidino-etanol em 195 partes de di-cloro-metano. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. La vou-se a mistura de reacção com água alcalina. Secou-se a ca- 55 mada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 7,2 partes (100%) de 3-/’~4-(2-cloro-etil)-l-piperidinilJT-6-metil-piridazina comovum resíduo (int. 84).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

-cl oro-6-/4- (3-cloro-propil) -l-piperidinil_7piridazina corno um resíduo (int. 85);

3-cloro-6-/“4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil_7piridazina como um resíduo (int. 86);

3-cloro-6-/”4-(cloro-metil)-l-piperidinil_7piridazina como um resíduo (int. 87);

3-cloro-6-/“3-(cloro-metil)-l-pirrolidino-metanol como um resíduo (int. 88);

3-cloro-6-/“4-(4-cloro-butil)-l-piperidinil_7piridazina como um resíduo (int. 89);

3-cloro-6-/~3-(2-cloro-etil)-l-piperidinil_7piridazina como um resíduo (int. 90);

3-(2-cloro-etil)-8-(6-cloro-3-piridazinil)-8-aza-bi-ciclo/~3. 2.l_7octa.no como um resíduo (int. 91);

3-/~4-(3-cloro-propil)-l-piperidinil_7-6-metil-piridazina como um resíduo (int. 92); e

3-/~4-(cloro-metil)-l-piperidinil_7-6-metil-piridazina como um resíduo (int. 93).

Exemplo 19

Agitou-se uma mistura de 8,9 partes de 3,6-di-clç> ro-piridazina, 8,6 partes de cloridrato de 3-(2-cloro-etil)-pirrolidina, 21,2 partes de carbonato de sódio e 235 partes de N,N-di-metil-formamida durante a noite a cerca de 65°0. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando 12,2 partes (99,1%) de 3-cloro-6-/~3-(2-cloro-etil)-l-pirrolidinil_7piridazina como um resí

duo (int. 94)

Exemplo 20

a) Adicionaram-se 5,7 partes de sódio (em bocados) a 86 partes de metanol. Depois da adição, gota a gota, de 12,1 par tes de l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidino-etanol, agitou-se a mistura de reacção durante a noite à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, verteu-se tudo em água gelada e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extra£ to, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de metil-benzeno e metanol (90:10 em volume) como eluente. Re colheu-se a fracção desejada e evaporou-se o eluente, proporcionando 7,3 partes (61,5%) de l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidino-etanol como um resíduo (int. 95).

b) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7,3 partes de l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidino-etanol em 130 partes de di-cloro-metano a 7,3 partes de cloreto de tionilo à tempe. ratura ambiente. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite I temperatura ambiente. Absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se, e evaporou-se, proporcionando uma primeira fracção de 1,8 partes de 3-/*4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil_7-6-metoxi-piridazina. Deutralizou -se a camada aquosa com uma solução de hidróxido de amónio. Piltrou-se o produto precipitado e absorveu-se em di-cloro-me tano. Secou-se a camada organica, filtrou-se e evaporou-se, proporcionando uma segunda fracção de 4,0 partes de 3-/”4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil__7-6-metoxi-piridazina. Produção to tal: 5,8 partes (73,4%) de 3-/~4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil7 -6-metoxi-piridazina como um resíduo (int. 96).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

mono-cloridrato de 3-/’4-(3~cloro-propil)-l-piperidinil_j_7-6-metoxi-piridazina como um resíduo (int. 97); e

mono-cloridrato de 3-/~4-(cloro-metil)-l-piperidinil_7-6-meto xi-piridazina como um resíduo (int. 98).

Exemplo 21

a) Agitou-se uma mistura de 6 partes de l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidino-propanol, 1,9 partes de acetato de sódio e 150 partes de ácido acético durante 4 horas à temperatu ra de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em 200 partes de uma solução a 10$ de ácido clorídrico. Depois de agitação durante 1 hora à temperatura de refluxo, evaporou-se tudo. Absorveu-se o resíduo em água e tratou-se com hidróxido de amónio. Extraiu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se proporcionando uma primeira fracção de 6-/ 4-(3-hidroxi-propil)-1-piperidinilJT-3(2H)-piridazinona;

A partir da camada aquosa remanescente, filtrou-se o produto precipitado e cristalizou-se de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se a 60°0, proporcionando uma segunda fracção do intermediário desejado.

Produção total: 1,6 partes (29,3$) de 6-/*“4-(3-hiâroxi-propil)-l-piperidinil_7-3(2H)-piridazinona; p.f. 173,8°C (int. 99).

b) A uma mistura agitada e arrefecida (banho gelado) de

2,8 partes de 6-/“4-(3-hidroxi-propil)-l-piperidinil_7-3(2H)-piridazinona, 65 partes de di-cloro-metano e 45 partes de te tra-hidrofurano, adicionou-se, gota a gota, 2,8 partes de cio reto de tionilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se tudo e absorveu-se o resíduo em metil-benzeno. Evaporou-se, de novo, a camada orgânica, proporcionando 3 partes (100$) de 6-/”4-(3-cloro-propil)-l-piperidinil_7-3(2H)-pirida zinona como um resíduo (int. 100).

De uma maneira semelhante preparou-se também: 6-/’4-(2-cloro-etil)-l-piperidinilJ7‘-3(2H)-piridazinona como um resíduo (int. 101).

Exemplo 22

Agitou-se uma mistura de 14,9 partes de 3,6-di-cloro-piridazina, 30 partes de 1,2-etano-di-amina e 218 partes de metil-benzeno durante 5 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, adioionou-se água e separaram-se as camadas. Evaporou-se a camada aquosa. Agitou-se o resíduo durante 3 horas em 225 partes de tetra-hidrofurano. Eiltrou-se tudo e evaporou-se o filtrado. Oonverteu-se o resíduo no sal (E)-2-butenodioato em 2-propanol. Eiltrou-se o sal e secou-se, proporcionando 3 partes (61,9$) de (E)-2-buteno-dioato de N-(6-cloro-3-piridazinil)-l,2-etano-di-amina (2:1); p.f. 210°C (int. 102).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

mono-cloridrato de l-(6-eloro-3-piridazinil)hexa-hidro-lH-l,4 -diazepina (int. 103); e

3-cloro-6-(3-metil-l-piperazin±l)piridazina; p.f. 78,6°0 (int. 104).

Exemplo 23

a) Agitou-se uma mistura de 70 partes de cloridrato de 3-(tri-fluoro-metil)benzeno-amina, 26,5 partes de 2-propeno-ni trilo e 36,5 partes de N-etil-etano-amina durante 2,5 horas a 18O°C. Depois de arrefecimento a 0°0, tratou-se tudo com uma solução de hidróxido de sódio. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou -se e evaporou-se, proporcionando 34,5 partes (45$) de 3-/~/“3-(tri-fluoro-metil)fenilJTamino_7propano-nitrilo como um resíduo (int. 105).

h) Hidrogenou-se uma mistura de 13,6 partes de 3-/”/3-(tri-fluoro-metil)fenilJTamino_7propano-nitrilo e 400 partes de metanol saturado com amónia à pressão normal e a uma tempe.

ratura inferior a 20°C com 3 partes de catalizador de Níquel Raney. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, pr£ porcionando 13 partes (100%) de ^-/^-(tri-fluoro-metiDfenil_<_7-l,3-pi*opano-di-amina como um resíduo (int. 106).

Exemplo 24

a) Agitou-se uma mistura de 6-bromo-hexano-nitrilo, 12 par tes de mono-cloridrato de 4-(2-oxazolil)fenol, 16,6 partes de carbonato de potássio e 282 partes de N,N-di-metil-formamida durante a noite a 60°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água e extraíu-se o produto com metil-benzeno. Lavou-se o extracto com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Gristalizou-se o resíduo a partir de 2,2’-oxi-bis-propano. Piltrou-se o produto e secou-se, proporcionando

3,2 partes (20,6%) de 6-/“4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_7^· hexano-nitrilo (int. 107).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 3,2 partes de 6-/“4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxiJ7hexano-nitrilo e 80 partes de me tanol, saturado com amónia, à pressão normal e à temperatura ambiente com 1 parte de catalizador de níquel-Raney. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, proporcionando

3,2 partes (100%) de 6-/“4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_-7hexanamina como um resíduo (int. 108).

B. Preparação dos Compostos Ninais

Exemplo 25

Agitou-se uma mistura de 10,4 partes de 3-cloro-6-metil-piridazina, 22,4 partes de butanodioato de 4-/~2-(4-piperidinil)etoxi_7benzoato de etilo (1:1), 8,6 partes de carbonato de sódio e 0,9 partes de Ν,Ν-di-metil-formamida, du rante 3 horas num banho de óleo a + 150°C. Depois de arrefeci mento, adicionou-se água e di-cloro-metano e separaram-se as

- 60 camadas. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre síli ca gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e etanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de 2,2*-oxi-bis-propano e 2-propanona (75:25 em volume). Filtrou-se o produto precipitado e secou-se, proporcionando 17 partes (56,8%) de 4-/~2-/”l-(6-iiietil-3-piridazinil)-4-piperidinil_7etoxi_7benzoato de etilo; p.f. 130,1°C (comp. 1).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

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De uma maneira semelhante prepararam-se também:

4-/7²Z”l-(6-cloro-3-piridazinil )-4-piperidinil_7propoxi_7ben zoato de etilo; p.f. 84,9°C (comp. 65);

4-/~2-/“l-(6-c lor o-5 -me t il-3 -piridaz inil) -4-piper idiniljét oxi_7benzoato de etilo; p.f. 134,1°C (comp. 66); e

4-/~2-/l-(6-cloro-4,5-di-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil7 etoxi_7benzoato de etilo; (comp. 67).

De uma maneira semelhante prepararam-se também

3-/~4-/”'/4-( 4,5-di-hidro-4,4-di-metil-2-oxazolil )f enil_7metil_7-l-piperidinil_7-6-metil-piridazina (comp. 68);

3- /~ 4-/~3-/~4— (4,5-di-hidro-2-oxazolil )f enil_7propil__7-l-pip£ ridinil_7-6-metil-piridazina (comp. 69);

4- /”2-7l-(6-metil-3-piridazinil )-4-piperidinil_7propoxiJ7ben zoato de (ciclo-propil-metilo) (comp. 70);

4-/~3-/l-(6-cloro-3-piridazinil )-4-piperidinil_7propil_7benzoato de (2-etoxi-etilo) (comp. 71); e

4-/“2-/“ *4-hexa-hidro(6-m.etil-3-piridazinil)-lH-l,4-d±azepin-l-il_7etoxi_7benzoato de (oiclo-propil-metilo)(comp. 72).

Exemplo 26

Agitou-se uma mistura de 1,2 partes de 2,6-di-fluoro-piridazina, 4 partes de butanodioato de 4-/”*2-(4-ρίρ£ ridinil)etoxi_7benzoato de etilo (1:1), 5,3 partes de carbona to de sódio e 141 partes de E,N-di-metil-formamida durante 48 horas a 60°0. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em tri-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se,

- 73 ΙΛ

proporcionando 2,4 partes (64,3%) de 4-/2-/“l-(6-fluoro-3-pi ridazinil)-4-piperidinil_7etoxi_7benzoato de etilo; p.f.

131,9°C (comp. 73).

De uma maneira semelhante preparou-se tamhém:

4-/~3-/l-(6-fluoro-3-piridazinil)-4~piperidinil_7propoxi_7benzoato de etilo; p.f. 106,8°C (comp. 74)

Exemplo 27

Agitou-se uma mistura de 4,1 partes de 3,6-di-bro mo-piridazina, 4,34 partes de l-/3-/4-(4,5-di-hidro-2-oxazo_>lil)fenoxi_7propil_7piperazina, 6,4 partes de carbonato de só dio e 188 partes de M,M-di-metil-formamida durante a noite a 65°C. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e extraiu -se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98,5:1,5 em volume) como eluente. Re colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristã lizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produ to e secou-se, proporcionando 1,1 partes (16,4%) de 3-bromo-6 -/~4-/”3 4-(4,5 -di-hidr o-2 - oxaz olil) f enoxi_7pr opil_7-1-pi perazinil_7piridazina; p.f. l69,l°C (comp. 75).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

4-/, 2-/ l-(6-bromo-3-piridazinil)-4-piperidinil_7etoxi__7benzoato de etilo; p.f. 122,3°C (comp. 76); e

4-/~3-/~l-(6-bromo-3-piridazinil)-4-piperidinil_7propoxi_7ben zoato de etilo; p.f. 130,0°C (comp. 77).

Exemplo 28

Agitou-se uma mistura de 3,6-di-iodo-piridazina, partes de butanodioato de 4-/~2-(4~piperidin.il)etoxi_7benzoato de etilo (1:1), 5,3 partes de carbonato de sódio e 75 partes de N,K-di-metil-formamida, durante a noite a 65°C. Ver

teu-se a mistura de reacção em 150 partes de água. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em di -cloro-metano. Secou-se a camada organica, filtrou-se e evap£ rou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna so bre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Gristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2 partes (41,6%) de 4-/2-/'l-(6-iodo-3-piridazinil)-4-piperazinil__7etoxi_7benzoato de etilo; p.f. 122,7°C (comp. 78).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

3- /~ 4-/3-Z“ 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)f enoxi^7propil_7-l-piperazinil_7-6-iodo-piridazina; p.f. 170,0°G (comp 79); e

4- /T*3-/~l-(6-iodo-3-piridazinil )-4-piperidinil__7propoxi_7benzoato de etilo; p.f. 139,2°G (comp. 80).

Exemplo 29

Agitou-se uma mistura de 2,1 partes de 3-cloro-6-(4-fluoro-fenil)piridazina, 2,9 partes de 4-/~3-(4-piperidinil)propoxi_7benzoato de etilo, 1,1 partes de carbonato de só dio e 2 partes de D,D-di-metil-acetamida durante 2 horas num banho de óleo a 140°G. Diluíu-se a mistura de reacção com água enquanto se arrefeceu. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em tri-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Gristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 3,4 partes (73,3%) de 4-/~*3-/l-/6-(4-f luoro-f enil )-3-piridazinil_7-4-piperidinil_7propoxi__7ben zoato de etilo; p.f. l60,4°C (comp. 81).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

4-/^-2-/^—l“/^-6-(4-fluoro-fenil)-3-piridazinil_e_7-4-piperidinil7etoxi_7benzoato de etilo; p.f* 154,9°0 (comp. 82).

Exemplo 30

Agitou-se uma mistura de 2,4 partes de 3-oloro-6-(metil-tio)piridazina, 4,5 partes de 1-/^3-/4-(4,5-di-hidr o, -2-oxazolil)fenoxi_7propil_7piperazina, 1,6 partes de carbona to de sódio e 80 partes de 1-butanol durante 5 dias à tempera tura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e dissolveu -se o resíduo em tri-cloro-metano. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizan do uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (97:3 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Pil trou-se o produto e seoou-se, proporcionando 0,7 partes (11,2 %) de 3-/~4-/”3-/”4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_7propil__7-l-piperazinil_7-6-(metil-tio)piridazina; p.f. l63,l°C (comp. 83).

Exemplo 31

Agitou-se uma mistura de 2,4 partes de 3-butil-6-cloro-piridazina, 4,2 partes de 4-/^—2-(4-piperidinil)etoxi_7 benzoato de etilo e 2,1 partes de carbonato de sódio, durante 4 horas a 140°C. Depois de arrefecimento^ absorveu-se a mistu ra de reacção em água e di-cloro-metano. Secou-se a camada or gênica separada, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) co mo eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2,2’-oxi-bis-propano. Piltrou-se o produto, lavou-se com 2,2’-oxi-bis-pro pano e secou-se a 50°C, proporcionando 1,2 partes (20,8%) de

4-/2 -/”l-(6 -but il-3 -pir idaz inil) -4-piperidinil_7e t oxi_7benzoato de etilo; p.f. 91,4°C (comp. 84).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

- 76 1- (6-et il-3 -piridazinil) -4-piperidinil__7e t oxi_7benz oa to de etilo; p.f. 88,4°G (comp. 85).

Exemplo 32

Agitou-se uma mistura de 4 partes de 3,8 —di-cloro-ftalazina, 4,2 partes de 4-/^_2-(4-piperidinil)etoxi__7benzoato de etilo, 4 partes de hidrogeno carbonato de sódio e 120 partes de etanol e fez-se o refluxo durante a noite. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água e di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre síli ca gel utilizando tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçóes puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-propanol. Piltrou-se o sal, lavou-se com 2-propanol e 2,2•-oxi-bis -propano e secou-se a 50°C, proporcionando 3,3 partes (46,2%) de mono-cloridrato de 2-/”l-/*l-'(8-cloro-3-ftalazinil)-4-piperidinil_7etoxi_7benzoato de etilo; p.f. 172,4°C (comp. 86).

Exemplo 33

Agitou-se uma mistura de 5 partes de l-(3-cloro-propoxi)-4-metoxi-benzeno, 3,9 partes de 3-cloro-6-(l-pipera zinil)piridazina, 8,5 partes de carbonato de sódio e 188 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a noite a cerca de 65°

C. Verteu-se a mistura de reacção em água gelada e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram -se as fracçóes puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Piítrou-se o produto e secou-se, proporcionando 4,9 partes (67,5%) de 3-cloro-6-/~4-/73-(4-metoxi-fenoxi)propil_7-l-piperazinil_7piridazina, p. f. 122,9°C (comp. 87).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

Comp. N9	H¹	m	P	R⁴	R⁵	R⁶	Sal/p.f.(°G)
94	01-	2	3	H	H	-OOOG₂H₅	125·⁸
95	Cl-	2	3	2-01	3-01	-00H₃	145.1

e

3-cloro-6-/4-/”3-/”4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_7propil_7-3-metil-l-piperazinil_7piridazina; p.f. 131,l°0 (comp. 96); e (E)-2-butenodioato de 4-/ 3-/ /2-/(6-cloro-3-piridazin.il)amino_7etil_7amino_7propoxi_7benzoato de etilo (1:1); p.f.

156,7°C (comp. 97).

Exemplo 34

Hidrogenou-se uma mistura de 2 partes de 3-cloro-6-(l-piperazinil)piridazina, 2 partes de ácido 4-formil-benzóico, 2 partes de uma solução a 4% de tiofeno, 1,5 partes de

H, H-di-etil-etanamina e 80 partes de metanol, à pressão normal e à temperatura ambiente com 2 partes de catalizador a 5% de platina em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Gonverteu-se o resíduo no sal cloridrato em 2-pro. panol. Piltrou-se o produto precipitado, lavou-se com 2-propa nol e 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se a 50°0 proporcionando

I, 3 partes (35,2%) de mono-cloridrato do ácido 4-//4-(6-clo ro-3-piridazinil)-l-piperazinil_7metil_7benzóico; p.f. >300°C (comp. 98).

Exemplo 35

Agitou-se uma mistura de 4,1 partes de 3-cloro-6- 79 -/“‘4-(3-cloro-propil)-l-piperidinil_7piridazina, 2,5 partes de 3-hidroxi-benzoato de etilo, 14 partes de carbonato de potássio e 94 partes de N,N-di-metil-formamida, durante a noite a 110°G. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em água e di-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica separada, filtrou-se e evaporou-se. Oristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Eiltrou-se o produto, lavou-se com 2-propanol e 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se a 50°C, proporeio nando 4,6 partes (75,9%) de 3-/”’3-/~'l--(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil_7propoxi_7benzoato de etilo; p.f. 105,3°C (comp. 99).

De uma maneira semelhante prepararam-se também:

Gomp. Ns	R¹	m	P	R⁴		R⁶	Sal/ p.f · (»C)
100	01-	1	2	H	H	-GOOG₂H₅	131.3
101	Cl-	2	3	fí	fí	-OOOGH^	142.5
102	01-	2	2	H	H	-0000₂fí₅	114.2
103	Gl-	2	1	H	fí	-GOOG₂H₅	148.9

Comp. Ns	R¹	m	P	R⁴	r5	R⁶	Sal/ p.f. (°C)
104	Cl-	2	3	2-C000₂H₅	H	H	89.0
105	01-	2	1	2-01	6-01		137.3
106	Cl-	2	3	H	H	-OCH₃	107.3
107	Cl-	2	2	H	H	-00N(0H₃)₂	141.9
108	Cl-	2	2	H	H	-OOOCH₂CH=OH₂	90.6
109	-00H₃	2	2	H	H	-OOOCH₂OH₃	114.9
110	01-	2	2	H	H	-OOH	124.8
111	-OH	2	3	H	H	-C00GH₂0H₃	171.8
112	Cl-	2	2	H	H	-C0NH₂	231.0
113	-OCH₃	2	3	H	H	-C00CH₂0H₃	169.6
114	01-	2	3	H	H	-U0₂	164.7
115	01-	2	2	H	H	-000(0H₂)₂N(0H₃)₂	125.9
116	01-	2	2	H	H	-1ÍO₂	150.3
117	-OCH₃	1	2	H	H	-0000H₂0H₃	97.0
118	-OH	2	2	H	H	-C000H₂CH₃	168.1

e

4-/'*2-/’*8-(6-cloro-3-piridazinil)-8-azabi-ciclo/ 3.2.1_7octan -3-il_7etoxi_7benzoato de etilo; p.f. 132.l°0 (comp. 119).

Exemplo 36

Agitou-se uma mistura de 3,9 partes de 3-cloro-6-/“4-(2-Gloro-etil)-l-piperidiíiil_7piridazina, 2,64 partes de 4-hidroxi-benzoato de (2-propinilo), 2,76 partes de carbonato de potássio e 75 partes de N,N-di-metil-acetamida, durante a noite a 110°C. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em 100 partes de água e extraíu-se o produto com metil-benzeno. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre síli ca gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Gristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Piltrou-se o produto e secou-se, proporcio nando 5,2 partes (86,7%) de 4-/2-/“l-(6-cloro-3-piridazinil2 -4-piperidinil_7etoxi_7benzoato de (2-propinilo); p.f. 122,0° G (comp. 120).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

Comp. Ha	η R^x	m	P	R⁴	R⁵	R⁶	Sal/ p.f.(°C)
121	Cl-	2	3	H	H	-COOC₃H₇	128.8
122	Cl-	2	3	H	H	-COOC^Hg	110.7
123	Cl-	1	1	H	H	-COOC₂H₅	135.0
124	Cl-	2	3	Cl	Cl	-COOC₂H₅	79.2
125	Cl-	2	2 '	H	H	-CH	149.0
126	Cl-	2	2	H	H	-C00C₂H₄-0CH₃	88.4
127	Cl-	2	2	H	H	-COOCH₂-CgH₅	133.4
128	-CH₃	2	3	H	H	-C00CH₂-CH=CH₂	161.9/HC1

Exemplo 37

Agitou.-se uma mistura de 2,6 partes de 3-cloro-6-/ 4-(2-cloro-etil)-l-piperidinil_7piridazina, 1,9 partes de 4-hidroxi-benzoato de (ciclo-propil-metilo), 1,1 partes de carbonato de sódio e 94 partes de H,H-di-metil-acetamida, durante a noite a 110°G. Depois de arrefecimento, verteu-se a mistura de reacção em água. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e dissolveu-se em tri-cloro-metano. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, proporcionando 2,9 partes (69,7$) de 4-/~2-/~l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil__7etoxi_7benzoato de (ciclo-propil-metilo); p.f. 134,0°0 (comp. 129).

- 83 De uma maneira semelhante prepararam-se também

Comp. Na	R¹	P	R⁴	R⁶	Sal/ p.f.(°O)
130	Cl-	3	Cl-	-C00GH₂-CH₃	144.7 '
131	Cl-	4	-H	-C00CH₂-CH₃	85.9
132	Cl-	2	-H	-coch₃	115.7
133	Cl-	2	-H	-C00CH(CH₃)₂	104.4
134	Cl-	2	-H	-C00C₂H₄0C₂H₅	91.4
135	Cl-	3	-H	-cp₃	119.1
136	Cl-	2	-H	-C?₃	126.0
137	-ch₃	2	-H	-COOCH₂-GH=CH₂	119.1/H20/*
138	-ch₃	3	-H	-COOCH₂-o-C₃H₅	114.9
139	-ch₃	1	-H	-C00CH₂-CH=CH₂	132.6

(*)(Z)-2-butenodioato (1:1) ^— e

4-/~2-/“ l-(6-cloro-3-piridazinil )-3-piperidinilJ7etoxi_7benzoato de etilo; p.f. 86,9°0 (comp. 140).

Exemplo 38

A uma solução agitada de 3,0 partes de 3-cloro-6-/~4-(3-cloro-propil)-l-piperidinil_7-piriâazina em 80 partes de acetonitrilo adicionou-se 2,1 partes de iodeto de sódio. A gitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura de refluxo. Depois de arrefecimento, adicionou-se uma mistura de 2,2 partes de 2-cloro-4-metoxi-fenol e 3,8 partes de carbo nato de potássio à mistura e agitou-se tudo durante 2 dias à temperatura de refluxo. Evaporou-se a mistura de reacção e ab sorveu-se o resíduo em água. Extraíu-se o produto com di-cloro -metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99: :1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Oristalizou-se o resíduo a partir de

2-propanol. Piltrou-se o produto e secou-se a 70 °0, proporeio nando 1,8 partes (41,3$) de 3-cloro-6-/’^-4-/^-3-(2-cloro-4-metoxi-fenoxi)propil_7-l-piperidinil__7piridazina; p.f. 101,0°C (comp. 141).

Exemplo 39

A uma solução agitada e arrefecida de 6,7 partes de l-(6-metoxi-3-piridazinil)-4-piperidino-metanol, 5 partes de 4-hidroxi-benzoato de etilo e 7,8 partes de tri-fenil-fosfina em 135 partes de tetra-hidrofurano, adicionou-se uma solução de 5,6 partes de diazeno-di-carboxilato de di-etilo em 45 partes de tetra-hidrofurano. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura am biente. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de ooluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de

tri-cloro-metano e etanol (90,5s0,5 era volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Gris talizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o pro duto e secou-se, proporcionando 6,7 partes (60,1%) de 4-/”7l - (6-met oxi-3-piridazinil) -4-piperidinil_7met oxi__7benzoato de etilo; p.f. 147,2°C (comp. 142).

De uma maneira semelhante preparou-se também:

R^J

«3H₂)_p-O

Comp. Rs	R¹	P	R⁶	Sal/p.f.(°C)
143	Cl-	2	-0C0C₂H₃	128.1
144	Cl-	3	-OCOO₂H₅	137.2
145	Cl-	2	-°6^H5	127.5
146	-ch₃	3	-C00CH₃	136.5
147	-CH₃	2	-C00CH(CH₃)₂	141.9/HC1/H₂O
148	-CH₃	2	-COOCH₃	131.2
149	-CH₃	1	-COOCH(CH₃)₂	148.0
150	-ch₃	1	-COOGH₃	155.7

Comp. Ns	R¹	P	R⁶	Sal/p.f.(°C)
151	-ch₃	1	-COOC₂H₅	130.7
152	Cl-	1	-c₆h₅	180.0
153	Cl-	3	-°6^H5	167.2
154	-CH₃	3	-COOCH(CH₃)₂	114.0/HCl/H₂0
155	-CH₃	1	-COOC₂H₄OCH₃	110.4
156	-CH₃	2	-COOC₂H₄OCH₃	171.1
157	-ch₃	3	-C00C₂H₄0CH₃	94.3/HCl/HgO
158	Cl-	1	-cr₃	157.8
159	Cl-	3	-KKC00C_oH_c 2 5	158.4
160	Cl	2	-cooc₆h₅	145.2
161	-Cl-	2	-cooc₃h₇	110.8
162	-CH₃	2	-COOC₃H₇	106.4/H20/ (Z )-2-buten.odioato (1:1)
163	-°6^h5	2	-°6^H5

- 87 Exemplo 40

A uma solução agitada de 5,6 partes de l-(6-cloro -3-piridazinil)-4-piperidino-propanol, 4,2 partes de 4-mercap, to-benzoato de etilo e 6 partes de tri-fenil-fosfina em 135 partes de tetra-hidrofurano, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4 partes de diazeno-di-carboxilato de di-etilo em 45 partes de tetra-hidrofurano a 20°0. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite a esta temperatura. Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o re, siduo em água. Extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizan do uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) como eluente. .Recolheram-se as fraeções puras e evaporou-se o eluente. Gristalizou-se o resíduo a partir de 2,2’-oxi-bis-propano. Piltrou-se o produto e secou-se, proporcionando 1,3 partes (13,5%) de 4-//”*3-/l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinilJ7propil_7tio_7benzoato de etilo; p.f. 96,3°0 (comp. 164).

Exemplo 41

A uma mistura agitada de 7 partes de 4-/”/”l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-hidroxi-4-piperiàinil__7metoxi_>_7benzoa to de etilo e 150 partes de acetato de etilo, adicionou-se, gota a gota, 8,4 partes de cloreto de tionilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agitação primeiro durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 65 °C Evaporou-se a mistura de reacção e absorveu-se o resíduo em água. Tratou-se tudo com hidróxido de amónio concentrado e ex traíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extraoto, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílioa gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (99:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fraeções puras e evaporou-se o eluente. Grista lizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Piltrou-se o produ

to e secou-se, proporcionando 1,8 partes (26,7$) de 4-/”/^—1-(6-cloro-3-piridazinil)-1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinil_7meto xi_7benzoato de etilo; p.f. l6l,7°O (comp. 165).

Exemplo 42

A uma solução agitada de 4,5 partes de hidróxido de potássio em 50 partes de água, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4 partes de 4-/”3-/l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidinil_7propoxi_7benzoato de etilo em l60 partes de etanol. Depois de se completar a adição, continuou-se a agita ção durante o fim de semana à temperatura ambiente. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com água e depois agitou-se em água. Neutralizou-se tudo com ácido acético. Filtrou-se o produto, lavou-se com água e converteu-se no sal cloridrato em metanol. Filtrou-se o produto cristalizado e evaporou-se o filtrado. Combinaram-se o resíduo e o produto cristã, lizado e agitou-se em água e hidróxido de sódio. Filtrou-se o precipitado e tratou-se o filtrado com ácido acético. Filtrou -se o produto precipitado, lavou-se com água e cristalizou-se a partir de N,N-di-metil-formamida. Filtrou-se o produto e se. cou-se, proporcionando 0,7 partes (18,6$) de ácido 4-/3-/l-(6-cloro-3“Piridazinil)-4“PÍperidinil_7propoxiJ7benzóico; p. f. 209,4°0 (comp. 166).

Exemplo 43

Agitou-se uma mistura de 16,7 partes de 4-/”/”4-(6-cloro-3-piridazinil)-l-piperazinil_7metil_7benzoato de etilo e 11,3 partes de 2-hidroxi-etanamina durante 4 horas a 14O°C. Depois de arrefecimento, agitou-se a mistura de reacção em água. Filtrou-se o produto precipitado, lavou-se com 2,2‘-oxi-bis-propano e converteu-se no sal cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal, lavou-se com 2-propanol e 2,2’-oxi-bis-propano e secou-se a 70°0, proporcionando 9,7 partes (51,1$) de mono-cloridrato de 4-/ /4-(6-cloro-3-piridazinil)-l-piperazinil_7metil_7-N-(2-hidroxi-etil)benzamida; p.f.

>26O°C (decomp.) (comp. 167).

Exemplo 44

A uma mistura agitada e arrefecida de 10 partes de 4-/ /l-(6-cloro-3-piridazinil)-4-hidroxi-4-piperidinil__7metoxi__7-N-(2-hidroxi-etil)benzamida e 228 partes de acetato de etilo, adicionou-se, gota a gota, 8,4 partes de cloreto de tionilo. Depois de se completar a adição, continuou-se a agita ção primeiro durante a noite à temperatura ambiente e depois durante 1 hora a 60°0. Evaporou-se a mistura de reacção e di£3 solveu-se o resíduo numa solução de 20 partes de hidrogeno-carbonato de sódio em l60 partes de etanol. Agitou-se tudo durante a noite à temperatura de refluxo. Depois de evaporação, absorveu-se o resíduo em água. Filtrou-se o produto precipitado e purificou-se por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (98:2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Oristalizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e seoou-se, proporeio nando 1 parte (10,7$) de 3-cloro-6-/“4-/^-7“4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_7metil_7-3,6-di-hidro-l42H)piridinil_7pirida zina; p.f. 176,0°G (comp. 168).

Exemplo 45

Hidrogenou-se uma mistura de 3,8 partes de 3-cloro-6-/~ 4-/~3-/”4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil )f enoxi_7propil_7-l-piperazinil__7piridazina, 200 partes de metanol e 2 partes de óxido de cálcio à pressão normal e a 50°C com 2 partes de catalizador a 10$ de paládio em carvão. Depois de se absorver a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o oatalizador e evaporou-se o filtrado. Absorveu-se o resíduo em água e extraíu-se o produto com di-cloro-metano. Secou-se o extracto, filtrou-se e evaporou-se. Furificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de tri-cloro-metano e metanol (96:4 em volume) como eluente. Re- 90 colheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristã lizou-se o resíduo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produ to, lavou-se com 2-propanol e 2,2*-cxi-bis-propano e secou-se durante o fim de semana a 60°0, proporcionando 0,7 partes (17,2$) de 3-/“4-/73-‘/“4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi_>_7’pro pil_7-l-piperazinil_7piridazina; p.f. 144,7°C (comp. 169).

De uma maneira semelhante prepararam-se:

4-/~2-/~l-(3-piridazinil)-4-piper±d±nil_7etoxi_7benzoato de etilo; p.f. 93,2°C (comp. 170).

4-/“3-/”l-(3-piridazinil)-4-piperidinil_7propoxiJ7benzoato de etilo; p.f. 96,5°C (comp. 171).

C. Exemplos Biológicos

A forte actividade anti-viral dos compostos de fórmula (I) é claramente evidenciada pelos dados obtidos nas experiências seguintes, dados que se apresentam apenas para ilustrar as propriedades anti-virais adequadas de todos os compostos de fórmula (I) e não para limitar a invenção quer relativamente ao âmbito dos virus susceptíveis quer relativamente ao âmbito da fórmula (I).

Exemplo 46: Teste da Concentração Inibitória Mínima de Picornavirus.

Determinou-se a concentração inibitória Mínima dos compostos da presente invenção, contra as estirpes Rhinovirus Humano (HRV)-2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 e -89, por um ensaio padrão de redução do efeito citopático, como se segue. A cada um dos noventa e seis (96) tubos de uma placa de cultura de tecido de 96 tubos adicionaram-se 60 pl de um meio de manutenção de célula Ohio Hela / meio Basal de Eagle complementado com 5$ de soro fetal de vitelo (FCS)__7.

A dois tubos adicionaram-se 60 pl de uma diluição apropriada

- 91 de partida de um composto de fórmula (I) e fizeram-se duas ve zes diluições para cobrir uma vasta gama de concentrações de composto. Subsequentemente adicionaram-se 120 μΐ de uma solução infecciosa de vírus num Meio Basal de Eagle com 2$ de tam pão Hepes, 2$ de POS e 30 níM de MgClg a todos os tubos excepto à célula e composto de controle. A referida solução infecciosa de vírus tinha um valor ΤΟΙΏ^θ (Dose de Infecção de Cul tura de Tecido) de cerca de 100.

valor ΤΟΙΰ^θ é a dose de vírus que inicia um efeito citopático em 50$ das células inoculadas. Transferiram-se, então, 150 μΐ das misturas de composto-vírus assim obtidas para as placas com células Hela Ohio sub-confluentes, crescendo em 100 pl de meio de manutenção. Incluíram-se em ca da teste vírus de controle, células de controle e compostos de controle apropriados. Incubaram-se as placas durante 3 a 5 dias a 33 °0 em atmosfera de 5$ de OOg. Verificaram-se diariamente por microscopia luminosa sem coloração e leu-se quando o vírus de controle apresentava 100$ de efeito citopático (CPE) e nova titulação com vírus confirmou que se tinha utili zado no teste um valor de TOID^q entre 32 e 256.

valor ΙΟ^θ para cada série de composto-vírus tomou-se como a concentração em ng/ml que protegia 50$ das células dos efei tos citopáticos relativamente aos controles não tratados. No procedimento de teste padrão, testaram-se os compostos contra dois painéis de rhinovírus, um primeiro painel constituído por serotipos HRV-2, -29, -39, -85, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -44 e o outro painel constituído por HRV-42, -45, -14, -70, -72 e -86.

Determinou-se o valor ΙΟ^θ para cada serotipo de rhinovírus, e a eficácia de cada composto determinou-se em termos do valor Medj e valor Med^, que são os valores médios dos valores ΙΟ^θ de todos os serotipos do primeiro e segundo painel respectivamente.

- 92 As tabelas seguintes apresentam os resultados dos ensaios com os compostos desta invenção.

Actividade de compostos anti-rhinovirais
Comp. Ns	Med^(ng/ml)	MedgCng/ml)
1	2	39
7	725	404
8	750	21
23	13	119
24	675	115
33	55	142
34	6	81
35	1	294
38	6	97
42	86	188
47	100	250
50	63	24
73	11	750
74	27	102
76	2	110
77	25	125
78	3	103
80	25	200
92	213	125
94	163	69
95	350	838
100	12	139
101	108	225
102	3	53
103	7	694

Actividade de compostos anti-rhinovirais
Comp. Na	Med-^(ng/ml)	MedgCng/ml)
108	5	181
109	6	42
117	12	132
119	175	850
121	44	678
129	23	175
131	21	l6l
133	50	175
137	6	' 113
138	50	188
142	13	650
145	6	188
146	100	86
147	88	105
148	12	225
149	50	172
154	100	102
162	6	23
165	8	29
170	4	-
171	27	59

D. Exemplos de Composição

As formulações seguintes exemplificam composições farmacêuticas típicas em formas unitárias de dosagem adequadas para administração sistémica a indivíduos animais e huma nos de acordo com a presente invenção.

- 94 >

Γ

A., 6 g de lauril-sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silício coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. Subsequentemente deitou-se a mistura resultante em 1000 cápsulas adequadas de gelatina endurecida, contendo cada uma 0,02 g do LA. .

Exemplo 50: Pastilhas Revestidas de Película

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se bem uma mistura de 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido e depois humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil-sulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona (Kollidon-K 90^0 em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se a mistura húmida de pó, secou-se e peneirou-se de novo. Adicionaram-se, então, 100 g de celulose microcristalina (Avioel®) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterotes® ) Misturou-se tudo e comprimiu-se em pastilhas, proporcionando 10 000 pastilhas, cada uma constituída por 0,01 g do ingrediente activo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metil celulose (Methocel 60 em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 cp^> em 150 ml de di -cloro-metano. Adicionaram-se, então, 75 ml de di-cloro-metano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Eundiram-se 10 g de polietileno glicol e dissolveram-se em 75 ml de di-cloro-metano. A dicionou-se a última solução à primeira e adicionaram-se, então, 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão concentrada de corante (Opaspray K-l-210^) e homogeneizou-se tudo. Revestiram-se os núcleos das pastilhas com a mistura assim obtida num aparelho de revestimento.

Exemplo 51: Solução Injectável

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxi-benzoato de me- 96 -

tilo e 0,2 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água em ebulição para injecção. Depois de arrefecimento a cerca de 50°0 adicionaram-se, com agitação, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno glicol e 4 g do I.A. Arrefeceu-se a solução à temperatura ambiente e complementou-se com água para injecção q.b. até 1 1 de volume, proporcionando uma solução de 0,004 g de A.I. por ml. Esterilizou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e deitou-se em contentores estéreis.

Exemplo 52: Supositórios

Dissolveram-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxi-butanodióico em 25 ml de polietileno gli col 400. JFundiram-se, em conjunto, 12 g de agente tensio-acti

Misturou-se bem a última mistura com a primeira solução. Verteu-se a mistura assim obtida em moldes a uma temperatura de 37~38°C para formar 100 supositórios contendo cada um 0,03 g do ingrediente activo.

Exemplo 53: Aerossóis

a) A uma solução de 0,1 g de hidroxi-propil ^-ciclo-dextrina (MS « 0,43) em 0,7 ml de água destilada adicionou-se 730 /ig de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico e 2,5 mg de

I.A. Depois de agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente, ajustou-se o pH da solução obtida a pH 5,5 por adição de uma solução de hidróxido de sódio 0,1 N. Adicionaram-se, então, sucessivamente, 4 mg de cloreto de sódio e 0,15 mg de acetato de fenil-mercúrio e agitou-se tudo para proporcionar uma solução completa. Adicionou-se então água destilada a um volume de 1,0 ml. Deitou-se tudo numa garrafa de vidro fechada com uma bomba mecânica que libertava 0,1 ml por bombada, na administração.

b) A uma solução de 0,1 g de di-metil- β-ciclodextrina em

- 97 0,7 ml cLe água destilada adicionou-se 600 pg de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico e 2 mg de I.A.. Depois de agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente, dissolveram-se 10 mg de poli-vinil-álcool na mistura e ajustou-se o pH da solução obtida a pH 5,5 por adição de uma solução 0,1 N de hidróxido de sódio. Adicionaram-se, então, sucessivamente 4 mg de cloreto de sódio e 2 mg de álcool de fenil-etilo e agitou-se tudo para proporcionar uma solução completa. Adicionou-se água destilada para proporcionar um volume de 1,0 ml que se deitou numa garrafa de vidro fechada com uma bomba mecânica de aspersão que libertava 0,1 ml por bombada, na administração.

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de um composto químico de fórmula I

R^v (D, de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R·^· é hidrogénio, alquilo (G^-Gg), halogéneo, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, mono ou di-(alquil(G^-Og)_7⁰-^rai^no» ciano, alquiloxi (C^-Gg), ariloxi, aril-alquiloxi(0^-0g)alquil (G^-Gg ) -tio, ariltio, alquil sulfinilo, alquil(Ci»Gg)-sulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquiloxi (C^-Cg)-carbonilo, alquil (C^-Og)-carbonilo ou arilo;

cada R^ e R^ independentemente é hidrogénio ou alquilo (G.-Ori
2
3 i o ou R e R combinados podem formar um radical bivalenie de fórmula -GH=GH-GH=GHG é um radical bivalente de fórmula

-U CH(a-1), x-(GH_o) /

Z 2mX /

-N \ ^(GH ) '''θΠ ^x 2'n (a-2),

-U Ον.

-N CHJ ^n-l^J

-N

N— ''-Wí (a-3), (a-
4), (a-5), (a-6), ou (a-7);

em que um ou mais átomos de carbono nos radicais de (a-1) a (a-7) podem ser eventualmente substituídos com alquilo (C^-Cg) ou dois átomos de carbono nos radicais de (a-1) a (a-5) podem estar ligados em ponta com um radical alcano-di-ilo (0₂-0^), cada um de m e n é independentemente um número inteiro de 1 a 4 inclusivé, com a condição da soma de m e n nos radicais bivalentes de (a-1) a (a-5) ser 3, 4 ou 5;

R é hidrogénio, alquilo (0^-0g) ou aril-alquilo

Alk é alcano-di-ilo (0,-Or);

X é 0, S, NR ou uma ligação directa; sendo o referido R hidrogénio ou alquilo cada r\ R^ θ é independentemente hidrogénio, alquilo (^“θβ)» hidroxi-alquilo (O-^-Cg), halogéneo, amino, nitro, ciano, alquiloxi (C^-Cg), hidroxi, alquil (0-i —Or)—tio, mercapto ou trifluorometilo, além disso e

X v Λ £- / independentemente do significado de R- e R , R° também pode ser 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou 2-oxazolilo, sendo ambos even tualmente substituídos com um ou mais substituintes alquilo

- 100 (C^-Cg) ou hidroxi-alquilo (O^-Cg); 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazin-2-ilo ou 4H-l,3-oxazin-2-ilo, sendo ambos eventualmente substituídos com um ou mais substituintes alquilo ^ou hidroxi-alquilo (θ^-θ^)? arilo; ou um radical de fórmula

Y

-Ζ^Ο-Ζ²^¹² (b) arilo, ciclo-alquilo (C^-Cg), aril-alquilo (C^-Gg), ciclo-alquil (C^-Gg)-alquilo (θ^-Og), alquenilo (C^-Cg), alquinilo (03-Cg), hidroxi-alquilo (C^-Cg), alquiloxi (0^-0g)-alquilo (G_n-G^), amino-alquilo (0^-0^) ou mono ou dialquil (G_n-G_í;)-a- ser halogéneo ou hidrazino; e arilo é fenilo, sendo eventualmente substituído com 1,2 ou 3 substituintes seleccionados in dependentemente de entre halogéneo, alquilo (G^-Cg), trifluorometilo, nitro, amino, alquiloxi (C^-Cg), hidroxi e alquiloxi (C^-Gg)-carbonilo;

na condição de Ηθ ser diferente de hidrogénio, halogéneo, alquilo (G^-Cg), trifluorometilo, nitro, amino, alquiloxi (0^-Cg) , hidroxi ou alquiloxi (G^-Gg)-carbonilo quando X for uma ligação directa, caracterizado por

a) N-alquilar-se uma amino de fórmula

R (II)

- 101 (III) com uma piridazina de fórmula em que W representa um grupo removível reactivo, se desejado, num solvente inerte e na presença de uma base a uma temperatu ra elevada;

b) alquilar-se um fenol, tiofenol ou anilina de fórmula

R⁴ com um derivado de piridazinamina de fórmula em que W representa um grupo removível reactivo, se desejado, num solvente inerte e na presença de uma base a uma temperatura elevada, obtendo-se assim um composto de fórmula

- 102 (I-b)

Τ Θ em que X representa 0, S ou BR !

c) fazer-se reagir um fenol ou trifenol de fórmula (VII) com um álcool de fórmula (VI) num solvente inerte na presença de uma mistura de di-etil-azo dicarboxilato e trifenilfosfina, obtendo-se assim um composto de fórmula

- 103 (I-b-1) em que X² é 0 ou S;

d) fazer-se reagir um álcool, tiol ou amina de fórmula (VIII) com reagente com a fórmula (IX) χ

em que W representa um grupo removível reactivo, se desejado, num solvente inerte e na presença de uma base a uma temperatura elevada, obtendo-se assim um composto de fór mula (I-b);

e) N-alquilar-se uma amina de fórmula

- 104 - em que W representa um grupo removível reactivo, se desejado, num solvente inerte e na presença de uma base a uma temperatura elevada, obtendo-se assim um composto de fórmula em que G representa um radical bivalente de fórmula (a-5) ou (a-7);

f) M-alquilar-se de forma redutora uma amina de fórmula

- 105 r com uma cetona ou aldeído de formula (XII) em que O=Alk* representa um radical de fórmula H-Alk em que dois átomos de hidrogénio gémeos são substituídos por oxigénio na presença de um agente redutor, obtendo-se assim um com posto de fórmula (I-c);

g) ciclizar-se um intermediário de fórmula /

h (CH₂)_n-W (XIII) em que W representa um grupo removível reactivo, com uma amina de fórmula

- 106 - (XIV) num solvente inerte à reacção, preparando assim um composto de fórmula

R, (I-a-5)

h) fazer-se reagir um derivado de piridazinamina de fórmula IQT ' — ⁰ <<^GH2>nA

H

0=0 ou R rwffry ií . / >-U CH-C-H

R² R³ (XV) (XVI) com um ileto de fosfónio de fórmula ,12 ou (R^)₃-P=Alk’’-X -Λ V (XVIII)

- 107 - respectivamente num meio inerte e reduzir-se subsequentemente os intermediários assim preparados de fórmula (XIX) (XX) na presença de um agente redutor, preparando assim um composto de fórmula

R^J

-EfczR \\ //

B OH-Alk-X

7 \\ // (I-a-1)

R² R³

Ri) fazer-se reagir uma cetona de fórmula (XV) com um reagente organometálico que se prepara por reacção de um intermediário de fórmula

- 108 (XXI), em que Halo representa um átomo de halogéneo, com um complexo metálico ou um metal, preparando assim um composto de fórmula ou

j) fazer-se reagir um epóxido de fórmula tiofenol ou anilina de fórmula (V) (XXII) com um fenol, num meio inerte à reacção obtendo-se assim um composto de fórmula

- 109 R—/, ,}__II C-CB,,-I

3/

R‘

R-

OH (I-h-2) em que λ é 0, S ou NR° ou converter-se eventualmente os compostos de fórmula (I) nns nos outros por procedimentos de transformação de grupos conhe eidos na especialidade, e, se desejado, converter-se os compostos de fórmula (I) num sal de adição de ácido não tóxico terapeuticamente activo por tratamento com um ácido adequado ou, inversamente, converter-se o sal de adição de ácido na ha se livre com alcali;

e/ou preparar-se as suas formas estereoquimicamente isomérica.

- 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por G ser um radical hivalente com a fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) ou (a-5).

- 3^ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caract£ rizado por G ser um radical hivalente com a fórmula (a-6) ou (a-7).

- 43 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por R ser hidrogénio, alquilo (Q^-Gg), halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxi (Q^-Og), alquil (0·^- 110 -Cg)-tio, alquil (C^-Οθ)-sulfinilo, alquil (ΰ^-Οθ)sulfonilo, alquiloxi (C^-Cg) carbonilo, alquil (C^-Cg)-carbonilo ou arilo; cada R² e R^ independentemente ser hidrogénio, ou alquilo R ser hidrogénio, alquilo (C^-C^) ou arilmetilo;

X ser 0, S ou RH; cada R^ e R^ independentemente ser hidrogénio, alquilo (C^-C^), haiogêneo, alquiloxi ^ou trifluo rometilo; e R& ser hidrogénio, alquilo haiogêneo, ciano, nitro, alquiloxi (C^-C^), hidroxi, alquil (C^-C^) tio, mercapto, trifluorometilo, arilo, 4,5-di-hidro-2-axazolilo ou
5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazinilo sendo ambos os radicais eventualmente substituídos com um ou dois substituintes alquilo (C^-Cp, ou R^ ser um radical de fórmula -Z^-C(Y)-Z²-R^² em que Zi e uma ligação directa, Y é 0 e Z² é 0 ou RR^, ou Z é uma ligação directa, YéOeZ é uma ligação directa, ou Z¹ é CH₉, Y é 0 e Z² é 0 ou RR¹⁰, ou

Z é 0H₉, Y é 0 e Z é uma ligação directa, ou

Z éO, YéOeZ é uma ligação directa, ou

Z¹ é RH, Y é 0 e Z² é 0, ou

Z¹ é 0, Y é 0 e Z² é RR¹⁰

- 5^â Processo de acordo com a reivindicação 4, caracte rizado por X ser 0; Alk ser um radical alcanodiilo (G4-C,); cada R e R indegendentemente ser hidrogénio, alquilo (C^-C^) ou haiogêneo; e R° ser haiogêneo, ciano, nitro, alquiloxi (C^-C^), arilo, 4,5-di-hidro-2-oxazolilo ou 5,6-di-hidro-4H-1,3-oxazinilo sendo ambos eventuaímente substituídos com um ou dois radicais alquilo (C,-C„), ou R^ ser um radical de fór mula -Z -C(Y)-Z -R em que Z^x é uma ligação directa, Y é 0 e Z² é 0 ou RR¹⁰.

- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracte rizado por R ser hidrogénio, alquilo (C^-C^), haiogêneo, hidroxi ou alquiloxi (C^-C^) e R^ ser um radical de fórmula

- 111 r

Μ _Z^-G(Y)-Z^-R^ em que Z^ é uma ligação directa, Ϊ é 0, é 0 e R é alquilo (C^-C^), aril-alquilo (G^-G^), ciclo-alquil (C^-Cg^alquiloCQ^-G^), alquenilo (C^-Gg), alquinilo (G^-Cg) ou alquiloxi (G^-G^)-alquilo (θι”θζ[.)·

- 7§ Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte, rizado por R^ ser alquiloxi (C^-C^J-carbonilo.

- 8a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte, rizado por o composto obtido ser 4-/72-/~l-(6-metil-3-piridazinil)-4-piperidinil_>_7'etoxi_7’benzoato de etilo.

- 9^â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade antiviralmente eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações an teriores em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América em 23 de Novembro de 1987, sob o número de série 124,530.