KR0125280B1 - 피리다진아민 유도체 - Google Patents

피리다진아민 유도체

Info

Publication number
KR0125280B1
KR0125280B1 KR1019880015415A KR880015415A KR0125280B1 KR 0125280 B1 KR0125280 B1 KR 0125280B1 KR 1019880015415 A KR1019880015415 A KR 1019880015415A KR 880015415 A KR880015415 A KR 880015415A KR 0125280 B1 KR0125280 B1 KR 0125280B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
parts
formula
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
KR1019880015415A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890008126A (ko
Inventor
안토인 스톡브록스 레이몬드
죠제프 마리아 반 데르 아 마아셀
게레베르너스 마리아 루우크 마아셀
아사 줄스 그라우웰스 키르베르트
Original Assignee
구스타프 반 리이트
쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 구스타프 반 리이트, 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. filed Critical 구스타프 반 리이트
Publication of KR890008126A publication Critical patent/KR890008126A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0125280B1 publication Critical patent/KR0125280B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

내용없음

Description

피리다진아민 유도체
미합중국 특허원 제702,772호에 상응하는, 1985년 10월 2일에 공개된 유럽 특허공개 제156,433호에는 항비루스적으로 활성인 피리다진아민이 기술되어 있다. 또한 이속사졸 부위를 일정하게 함유하는 항비루스제가 미합중국 특허 제4,451,476호 및 1985년 4월 17일에 공개된 유럽 특허공개 제137,242호에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 이전에 알려지지 않은 방법으로 치환된 피리다진아민 부위를 함유하고 특히 우수한 항비루스 활성을 갖는 점에서 상기 선행기술의 화합물과는 다르다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 피리다진아민 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 아릴이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, R2및 R3은 함께 결합하여 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며, G는 일반식
Figure kpo00002
-NH-(CH2)m+1- (a-6)
또는
- NH-(CH2)m+1-NH- (a -7)
의 2가 래디칼이고, 여기에서, 상기 래디칼(a-1) 내지 (a-7)중의 한개 이상의 탄소원자는 임의로 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있거나, 래디칼(a-1) 내지 (a-5)중의 2개의 탄소원자는 C2-4알칸디일 래디칼에 의해 가교될 수 있고, m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며, 단 래디칼(a-1) 내지 (a-5)에서 m과 n의 합은 3,4 또는 5이고, R7은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이며, A1k는 C1-6알칸디일이고, X는 O, S, NR8또는 직접결합이며, R8은 수소 또는 C1-6알킬이고, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6알킬옥시, 히드록시, C1-6알길티오, 메르캅토 또는 트리플루오로메틸이며, R4및 R5의 정의와는 별개로 R6은 또한 각각 한개 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시 C1-6알킬치환체에 의해 임의로 치환되는 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 2-옥사졸릴 ; 각각 한개 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시 C1-6알킬치환체에 의해 임의로 치환되는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일 또는 4H-1,3-옥사진-2-일이거나 ; 아릴 ; 또는 일반식
Figure kpo00003
(b)
의 래디칼 일수도 있으며, 여기에서 Z1은 O, S, NR9, CH2또는 직접결합이고, Z2는 O, S, NR10또는 직접결합이며, Y는 O, S 또는 NR11이고, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R12는 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬이거나, Z1이 직접결합 또는 CH2이고, Y는 O이며, Z2는 직접결합인 경우에 R12는 또한 할로 또는 히드라지노일 수도 있고, 아릴은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-6알킬옥시, 히드록시 및 C1-6알킬옥시카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이며, 단 X가 직접결합인 경우에 R6은 수소, 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-6알킬옥시, 히드록시 또는 C1-6알킬옥시카르보닐이 아니다.
일반식(I)의 화합물중에서 서브그룹(subgroup)은 G가 일반식(a-1),(a-2),(a-3),(a-4) 또는 (a-5)를 갖는 2가 래디칼인 일반식(I)의 화합물이고, 그의 특정 서브그룹은 G가 일반식(a-l) 또는 (a-5)의 2가 래디칼인 일반식(I)의 화합물이다.
일반식(I)의 화합물중에서 또다른 서브그룹은 G가 일반식(a-6) 또는 (a-7)을 갖는 2가 래디칼인 일반식(I)의 화합물이다.
상기에서 언급한 서브그룹의 화합물중에서 R1이 수소, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 아릴이고/이거나 R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고/이거나 R7은 수소, C1-4알킬 또는 아릴메틸이고/이거나, X는 O, S 또는 NH이고/이거나, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로, C1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이고/이거나 R6은 수소, C1-4알킬, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬옥시, 히드록시, C1-4알킬티오, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아릴, 각각 1 또는 2개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐이거나, R6은 일반식 -Z1-(CY)-Z2-R12의 래디칼이며, 여기에서 Z1은 직접결합이고 Y는 O이며 Z2는 O 또는 NR10이거나, Z1은 직접결합이고 Y는 O이며 Z2는 직접결합이거나, Z1은 CH2이고 Y는 O이며 Z2는 O 또는 NR10이거나, Z1은 CH2이고 Y는 O이며 Z2는 직접결합이거나, Z1은 O이고 Y는 O이며 Z2는 직접결합이거나, Z1은 NH이고 Y는 O이며 Z2는 O이거나, Z1은 O이고 Y는 O이며 Z2는 NR10인 일반식(I)의 화합물이 특히 언급된다.
바람직한 일반식(I)의 화합물의 그룹은 X가 O이고/이거나 Alk는 C1-4알칸디일 래디칼이고/이거나 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로이고/이거나 R6는 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬옥시, 아릴, 각각 1 또는 2개의 C1-4알킬 래디칼에 의해 임의로 치환된 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐이거나, R6은 일반식-Z1-C(Y)-Z2-R12의 래디칼이며,여기에서 Z1은 직접결합이고 Y는 O이며 Z2는 O 또는 NR10인 상기 언급한 그룹의 화합물이다.
본 발명내에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 수소, C1-4알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-4알킬옥시이고, R6은 -Z1-C(Y)-Z2-R12의 래디칼이며, 여기에서 Z1은 직접결합이고, Y는 O이며, Z2는 O이고 R12는 C1-4알킬, 아릴 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 C1-4알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 또는 C1-4알킬옥시 C1-4알킬인 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 더욱 특히 바람직한 화합물은 R6이 C1-4알킬옥시카르보닐, 특히 에톡시카르보닐인 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명내에서 가장 바람직한 화합물은 에틸 4-[2-[1-(6-메틸-3-피러다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 존재가능한 입체화학적 이성체중에서 선택된다.
상기 정의에서 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; 용어 C1-6알킬에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화탄화수소 래디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 헥실등이 포함되며 ; 용어 C3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 의미하고; 용어 C2-6알케닐은 하나의 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼 예를들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 의미하며, C3-6알키닐은 하나의 삼중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들어 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐 또는 4-펜티닐을 의미하고, 여기에서 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이 헤테로원자상에서 치환되는 경우에 헤테로원자에 결합된 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐의 탄소원자는 바람직하게는 포화된다. C1-6알칸디일에는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 래디칼이 포함되고; C2-4알칸디일에는 탄소수 2 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 2가 탄화수소 래디칼이 포함된다. 또한 2가 래디칼(a-1) 내지 (a-7)중의 좌측 질소원자는 피리다진부위와 결합한다.
상기 언급한 산부가염은 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산부가염 형태이다. 후자는 염기형태를 적합한 산, 예를들어 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산 ; 또는 아세트산, 히드록시아세트산, 프로판산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-히드록시부탄디산, 2,3-디히드록시부탄디산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 시클로헥산설팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산등과 같은 유기산으로 처리하여 편리하게 수득할 수 있다. 역으로 염형태는 알칼리로 처리하여 유리 염기형태로 전환시킬 수 있다. 산부가염은 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
일반식(I)로부터 본 발명의 화합물이 그들의 구조중에 수개의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있음을 알 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 순수이성체는 통상의 분리방법으로 혼합물로부터 분리할 수 있다. 바람직하게는, 특정한 입체이성체를 목적으로 하는 경우에는 상기 화합물을 입체선택적 방법으로 합성할 수 있다. 이들방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다.
R1이 히드록시, 메르캅토 또는 아미노 래디칼인 일반식(I)의 화합물은 그들의 구조중에 케토-에놀 호변이성체 시스템을 함유할 수 있으며, 따라서 일반식(I)의 화합물은 그의 케토 형태뿐아니라 에놀 형태로 존재할 수 있다. 일반식(I)의 화합물의 이들 호변이성체는 물론 본 발명의 범위내에 포함된다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 아민을 당 업계에 공지된 N-알킬화 방법에 따라 하기 일반식(Ⅲ)의 피리다진과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식(III)에서 W는 예를들어 할로(예 : 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 또는 설포닐옥시(예 : 4-메틸벤젠설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 2-나프탈렌설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시)등의 반응이탈기와 같은 적합한 반응이탈기이다.
상기 N-알킬화반응은 반응물을 임의로 반응-불활성용매, 예를들어 물 ; 방향족 용매(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠, 메톡시벤젠 등); C1-6알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등); 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논등); 에스테르(예 : 에틸아세테이트, γ-부티로락톤 등); 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등); 이극성비양자성용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 1-메틸-2-피롤리디논, 니트로벤젠, 아세토니트릴 등); 또는 이들 용매의 혼합물중에서 혼합함으로써 편리하게 수행한다. 예를들어 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 산화물, 카르복실레이트, 알콕시드, 수소화물 또는 아미드, 예를들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 산화칼슘, 나트륨아세테이트, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨, 나트륨아미드 등, 또는 유기염기, 예를들면 3급 아민(예 : N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 피리딘등)과 같은 적합한 염기를 임의로 가하여 반응과정중에 생성되는 산을 흡수할 수 있다. 경우에 따라 요오다이드염, 바람직하기로는 알칼리금속 요오다이드, 또는 크라운 에테르, 예를들어 1,4,7,10,13,l6-헥사옥사시클로옥타데칸 등을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 교반 및 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시킬 수 있으며; 더욱 특히는 반응을 반응 혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다. 추가로, 상기 N-알킬화반응을 불활성 대기, 예를들어 산소를 함유하지 않은 아르곤 또는 질소기체하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 상기 N-알킬화반응은 당업계에 공지된 상전이 촉매 반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다. 이러한 조건에는 반응물을 임의로 상기 언급된 불활성 대기하에 적합한 상전이 촉매(예 : 트리알킬페닐메틸암모늄, 테트라알킬암모늄, 테트라알킬포스포늄, 테트라아릴포스포늄할라이드, 수산화물, 황산수소염등)의 존재하에서 적합한 염기와 교반하는 것이 포함된다. 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시키는데 적합할 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응생성물은 반응 혼합물로부터 분리하고, 필요에 따라, 예를들어 추출, 증류, 결정화, 연마 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다.
X가 직접결합이 아니며 X1로 표시되는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-b)로 표시된다]은 일반식(V)의 페놀, 티오페놀 또는 아닐린을 일반식(Ⅳ)의 피리다진 유도체로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기 식(Ⅳ)에서 W는 상기 정의된 의미를 갖는다.
상기 알킬화 반응은 반응물을 임의로 반응-불활성 용매, 예를들어 물 ; 방향족 용매(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) ; C1-6알칸올(예 : 메탄올, 에탄올 등); 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등); 에스테르(예 : 에틸아세테이트, γ-부티로락톤 등); 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1, 4-디옥산 등); 이극성비양자성용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 등); 또는 이들 용매의 혼합물중에서 혼합함으로써 편리하게 수행할 수 있다. 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 산화물, 카르복실레이트, 알콕시드, 수소화물 또는 아미드, 예를들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 산화칼슘, 나트륨아세테이트, 나트륨메톡시드, 수소화나트륨, 나트륨아미드 등 또는 유기염기, 예를들어 3급 아민(예 : N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등)과 같은 적합한 염기를 임의로 가하여 반응과정중에 생성되는 산을 흡수할 수 있다. 또한,일반식(V)의 중간체를 우선 상기에서 언급한 적합한 염기와 반응시켜 그의 적합한 염형태, 예를들어 알칼리 또는 알칼리토금속 염으로 전환시키고, 계속해서 일반식(Ⅳ)의 알킬화제와의 반응에 이들 염형태를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 경우에 따라 요오다이드염, 바람직하기로는 알칼리금속 요오다이드 또는 크라운에테르, 예를 들어 1,4,7,10,13,16-헥사옥사시클로옥타데칸 등을 첨가하는 것이 적합할 수 있다. 교반 및 약간의 상승된 온도가 반응속도를 상승시킬 수 있으며 ; 더욱 특히는 반응을 반응 혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다. 또한, 상기 알킬화 반응을 불활성 대기, 예를들어 산소를 함유하지 않은 아르곤 또는 질소기체하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 상기 알킬화 반응은 또한 당업계에 공지된 상전이 촉매반응 조건을 적용하여 수행할 수도 있다.
X가 산소 또는 황이며 X2로 표시되는 일반식(I)의 화합물[일반식(I -b-1)로 표시된다]은 일반식(Ⅶ)의 페놀 또는 티오페놀을 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 혼합물의 존재하에서 일반식(Ⅵ)의 알코올과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
화합물(Ⅵ)와 (Ⅶ)의 반응은 무수 반응-불활성 용매중, 바람직하게는 실온 이하에서 온화한 중성조건하에 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 반응-불활성 용매로는 예를들어, 지방족탄화수소(예 : 헥산 등), 에테르(예 : 1,1'-옥사비스에탄, 2,2'-옥시비스프로판, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 이극성비양자성용매(예 : 헥사메틸인산트리아미드, N,N-디메틸포름아미드 등) 또는 이들 용매의 혼합물이 있다.
일반식(Ⅰ-b)의 화합물은 또한 화합물(Ⅳ) 및 (V)로부터 화합물(I-6)를 제조하는 상기 언급된 알킬화 방법에 따라 일반식(Ⅷ)의 알코올, 티올 또는 아민을 일반식(IX)의 적합한 시약과 반응시켜 제조할 수도있다.
Figure kpo00007
상기 식(Ⅷ)에서 X1은 상기 언급한 의미를 가지며, W1은 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, 또는 니트로와 같은 적합한 반응이탈기이다.
G 일반식(a-5) 또는 (a-7)의 2가 래디칼이며, 일반식 G1으로 표시되는 일반식(I)의 화합물[일반식(Ⅰ-c)로 표시된다]은 화합물(II) 및 (Ⅲ)으로부터 화합물(I)을 제조하는 상기 언급된 방법에 따라 일반식(X)의 아민을 일반식(XI)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기 식(XI)에서 W는 상기기 언급된 의미를 갖는다.
일반식(I-c)의 화합물은 또한 일반식(X)의 중간체를 당업계에 공지된 N-알킬화 방법에 따라 일반식(XII)의 케톤 또는 알데히드로 환원적으로 N-알킬화시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00009
상기 식(XII)에서 O=Alk'는 일반식 H-Alk의 래디칼을 나타내며 여기에서 두개의 제미날(geminal) 수소원자는 산소로 치환된다. 상기 환원적 N-알킬화 반응은 반응물의 혼합물을 적합한 반응-불활성 용매중에서 환원시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.
특히, 반응 혼합물을 교반 및/또는 가열하여 반응속도를 상승시킬 수 있다. 용매로는 예를들어 물, C1-6알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등); 에스테르(예 : 에틸아세테이트, γ-부티로락톤 등); 에테르(예 : 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,1'-옥시비스에탄, 2-메톡시에탄올 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등); 이극성 비양자성용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 등); 카르복실산(예 : 아세트산, 프로판산 등); 또는 이들 용매의 혼합물이 있다. 용어 당업계에 공지된 환원적 N-알킬화방법이란 반응을 나트륨 시아노보로하이느라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 포름산 또는 그의 염, 예를들어 암모늄 포르메이트 등의 환원제를 사용하거나, 또는 변법으로 수소 대기하에, 임의로 승온 및/또는 승압에서, 예를들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수행함을 의미한다. 반응물 및 반응생성물 중에서 특정의 작용기가 목적하는 정도 이상으로 더욱 수소화되는 것을 막기 위하여 반응 혼합물에 적합한 촉매독(예 : 티오펜, 퀴놀린-황 등)을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 경우에 따라 반응 혼합물에 알칼리금속염(예 : 플루오르화칼륨, 칼륨아세테이트등의 염)를 가하는 것이 또한 유리할 수 있다.
G가 일반식(a-5)의 2가 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-a-5)로 표시된다]은 일반식(XⅢ)의 중간체를 일반식(XIV)의 아민으로 폐환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
상기 식(XⅢ)에서 W는 상기 언급된 의미를 갖는다. 반응은 반응물을, 바람직하게는 승온에서, 임의로 적합한 극성 용매와 혼합된 적합한 유기용매(예 : 2-프로판을, 시클로헥산올, 2-프로파논 등)중에서 교반함으로써 수행한다. 반응 혼합물에 알칼리금속 또는 알칼리토금속 탄산염 또는 중탄산염 또는 유기염기, 예를들어 3급 아민(예 : N,N-디에틸에탄아민)과 같은 적합한 염기를 가하여 반응과정중에 유리되는 산을 흡수할 수있다. 반응속도를 상승시키기 위하여, 소량의 요오다이드염(예 : 나트륨 또는 칼륨 요오다이드)을 반응촉진제로서 가할 수 있다.
G가 일반식(a-1)의 2가 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-a-1)로 표시된다]은 당업계에 공지된 위티히(Wittig) 방법에 따라 일반식(XV)의 케톤을 일반식(XVII)의 포스포늄일리드와 반응시키거나, 일반식(XVI)의 알데히드를 일반식(XⅧ)의 포스포늄일리드와 반응시키고, 계속해서 생성된 볼포화중간체(XIX) 및 (XX)를 적합한 환원반응 방법에 따라, 예를들어 불포화중간체를 적합한 반응-불활성용매 중에서 수소 및 적합한 촉매(예 : 목탄상 팔라듐 등의 촉매)의 존재하에 교반하고, 필요에 따라 가열하여 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
일반식(XVⅡ)및 (XⅧ)의 중간체 포스포늄일리드는 상응하는 알킬 할라이드를 트리알킬-또는 트리아릴포스핀 (R12)3P와 반응시켜 포스포늄염을 수득하고 이어서 강염기(예 : 메틸리튬, 부틸리튬, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 나트륨알콕시드 등)에 의해 수득한 포스포늄염으로부터 양성자를 제거하여 목적하는 포스포늄일리드로 전환시킴으로써 단일 용기내에서 생성시킬 수 있다. 상기 식(XVⅡ)에서, (R12)3-P=Alk'-는 일반식 H-Alk의 래디칼을 나타내고, 여기에서 두개의 제미날 수소 원자는 (R12)3P=에 의해 치환되며 R12는 C1-6알킬 또는 아릴이다. 상기 식(XⅧ)에서, Alk는 Alk'와 동일한 의미를 가지며, 단 메틸렌기 하나가 없다.
G가 일반식(a-2)의 2가 래디칼인 일반식(I)의 화합물[일반식(Ⅰ-a-2)로 표시된다]은 일반식(XV)의 케톤을 적합한 유기금속 시약, 예를들어 유기리튬, 유기구리리튬 또는 유기마그네슘 시약과 반응시켜 제조할 수 있으며, 유기금속 시약은 바람직하게는 일반식(XXI)의 중간체를 당업계에 공지된 방법, 예를들어 그리나드(Grinard) 방법에 따라 금속 또는 금속복합체(matal complex)와 반응시켜 단일 용기 내에서 제조한다.
Figure kpo00013
X가 산소 황 또는 NR8이고, Alk가 CH2인 일반식(Ⅰ-a-2)의 특정 화합물은 일반식(XXⅡ)의 적합한 에폭시드를 일반식(XXⅢ)의 페놀, 티오페놀 또는 아닐린과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00014
화합물(XXⅡ)과 (V)의 반응은 반응물을 교반하고, 필요에 따라 가열하여 수행할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예를들어 케톤(예 : 2-프로파논), 에테르(예 : 테트라히드로푸란), 극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드)등의 용매중에서 수행할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 작용기 전환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다.
R1이 할로인 일반식(I)의 화합물은 당업계에 공지된 가수소분해(hydrogenolysis) 방법에 따라, 즉 출발화합물을 적합한 반응-불활성용매중, 수소 및 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐 등의 촉매의 존재하에서 교반하고, 필요에 따라 가열하여 R1이 수소인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 할로원자는 출발화합물을, 임의로 적합한 촉매(예 : 구리염)의 존재하에서 적합한 알코올 또는 티오알코올 또는 바람직하기로는 이들 알코올 또는 티오알코올의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염과 반응시킴으로써 C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오 또는 아릴티오에 의해 치환될 수 있다. 또한 할로원자는 알칸산(예 : 아세트산)으로 처리한 후 할로겐화수소산 수용액으로 가수분해시킴으로써 히드록시 치환체에 의해 치환될 수 있다. 또한, 할로 화합물은 이를 염기의 존재하에서 황화수소, 황화수소나트륨, 황화나트륨 또는 황화수소를 생성할 수 있는 시약(예 : 티오우레아)와 반응시켜 상응하는 메르캅토 함유 화합물로 전환시킬수있다.
R1이 히드록시인 일반식(I)의 화합물은 합로겐화제(예 : 염화티오닐, 펜타클로로포스포란, 염화설퍼릴등)로 처리하여 R1이 할로인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 히드록시 치환제는 출발화합물을 적합한 반응-불활성 용매중에서 적합한 알킬 할로게나이드 또는 아릴 할로게나이드로 O-알킬화시켜 C1-6알킬옥시, 아릴옥시 또는 아릴 C1-6알킬옥시 치환체로 전환시킬 수 있다.
R1이 아릴메톡시인 일반식(I)의 화합물은 당업계에 공지된 촉매적 가수소분해 방법에 따라 R1이 히드록시인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
G가 일반식(a-2)의 래디칼인 일반식(I)의 화합물은 이를 바람직하게는 에틸아세테이트, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 적합한 용매중에서 탈수화제(deshydrating agent), 예를들어 포스포릴클로라이드, 염화티오닐 및 삼염화인과 반응시켜 G가 일반식(a-3)의 래디칼인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 출발 히드록시 함유 화합물은 바람직하게는 고온에서 적합한 산성용액으로 처리할 수 있다. 적합한 산성용액은 물 및/또는 유기용매(예 : 메탄올, 에탄올 등)와 -혼합된 하나 이상의 산(예 : 황산, 염산, 아세트산 등)을 함유한다.
G가 일반식(a-2) 또는 (a-3)의 2기 래디칼인 일반식(I)의 화합물은 또한 적합한 환원방법에 따라, 예를들어 출발화합물을 수소 및 적합한 귀금속 촉매의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매중에서 교반하고 필요에 따라 가열함으로써 G가 일반식(a-1)의 2가 래디칼인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R6이 시아노인 화합물을 부분적으로 또는 완전히 가수분해시켜, R6이 카르복실 또는 아미노카르보닐 그룹인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 부분 가수분해 반응은 바람직하게는 수성 산 매질(예 : 황산, 염산 또는 인산수용액)중, 실온 또는 약간의 상승된 온도에서 수행한다. 완전 가수분해 반응은 반응시간 또는 반응온도를 증가시키거나, 이들 모두를 증가시켜 수행할 수 있다. 완전 가수분해 반응에서 반응 혼합물에 제2산(예 : 아세트산)을 가하는 것이 유리할 수 있다. R6이 카르복실 그룹인 일반식(I)의 화합물은 할로겐화제(예 : 염화티오닐, 펜타클로로포스포란 및 염화설퍼릴)로 처리하여 상응하는 아실 할라이드로 전환시킬 수 있다. 생성된 아실 할라이드 및 그의 상응하는 산은 출발산 또는 아실 할라이드를 당업계에 공지된 에스테르화- 또는 아미드화 방법에 따라 적합한 알칸올 또는 아민과 반응시켜 상응하는 에스테르 또는 아미드로 추가로 유도체화시킬 수 있다. 이 반응은 적합한 용매(예 : 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 아세토니트릴 등)중에서 가장 편리하게 수행한다. 또한 이들 산 및 아실 할라이드는 이를 적합한 용매(예 : 테트라히드로푸란)중에서 적합한 금속알킬 또는 금속아릴(예 : 리튬알킬, 리튬벤젠 또는 복합금속알킬 또는 금속아릴)과 반응시킴으로써 그들의 상응하는 알킬 또는 아릴케톤으로 전환시킬 수 있다.
R6이 에스테르 그룹인 일반식(I)의 화합물은 당업계에 공지된 비누화 방법에 따라, 예를들어 출발화합물을 알칼리 또는 산 수용액으로 처리하여 상응하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
R6이 시아노인 화합물은 니트릴을 강산의 존재하에서 알칸올과 함께 교반함으로써 R6이 아미노 에스테르인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R6이 치환 또는 비치환된 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐 래디칼인 일반식(I)의 화합물은 EP-A-207,454 및 EP-A-137,242에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수있다. 예를들어 적합한 산, 아실할라이드 또는 알킬 에스테르를 치환 또는 비치환된 히드록시알킬아민과 축합시켜 히드록시알킬아미드를 제조할 수 있다. 후자는 단일 용기내에서 또는, 필요에 따라 분리 및 정제한후에 임의로 적합한 불활성용매, 예를들어 에테르(예 : 테트로히드로푸란, 1,4-디옥산 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 트리클로로메탄, 디클로로메탄), 에스테르(예 : 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트)등의 용매의 존재하에서 염화티오닐 또는 삼염화인과 함께 교반하여 폐환시킬 수 있다.
상기 제조방법중의 다수의 출발화합물 및 중간체는 공지의 화합물 또는 유사한 공지의 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 공지된 화합물이며 일부의 중간체는 신규한다. 이들 제조방법의 몇가지를 이후 상세히 기술한다.
X가 직접 결합이 아니고 X1으로 표시되는 일반식(Ⅱ)의 화합물[일반식(II-b)로 표시된다]은 일반식(V)의 알코올, 티오알코올 또는 아민을 화합물(Ⅳ) 및 (V)의 화합물로부터 화합물(I-b)를 제조하는 상기 언급된 알킬화 반응에 따라 일반식(XXⅢ)의 시약으로 알킬화시키고, 계속해서 생성된 중간제(XXⅣ)를 당업계에 공지된 방법에 따라, P의 특성에 따라 산 또는 알칼리성 매질중에서 가수분해시키거나, 촉매적 수소화 보호그룹 P를 제거함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기 화합물(XXⅢ)과 (V)의 반응 및 이후 반응식에서, P는 수소화 가수분해에 의해 쉽게 제거될 수 있는 적합한 보호그룹을 나타낸다. 바람직한 보호그룹은, 예를들어 가수소분해 가능한 그룹(예 : 페닐메틸 등) 및 가수분해 가능한 그룹(예 : C1-6알킬카르보닐기 등)이다.
또한, X1이 산소 또는 황인 일반식(II-b)의 화합물은 일반식 P-G-Alk-OH(XXV)의 화합물을 화합물(Ⅵ) 및 (VⅡ)로부터 화합물(I-b-1)을 합성하는 상기 언급된 방법과 유사한 방법에 따라 일반식(VⅡ)의 티올 또는 알코올과 반응시키고, 계속해서 수득한 중간체에서 보호그룹 P를 제거함으로써 제조할 수 있다.
G가 일반식(a-5) 또는 (a-7)의 2가 래디칼이고, G1로 표시되는 일반식(II)의 중간체[일반식(II-c)로 표시된다]는 상기 언급된 N-알킬화방법에 따라 일반식(XXVI)의 아민을 일반식(XI)의 시약으로 N-알킬화시키고, 계속해서 수득한 중간체(XXVⅡ)에서 보호그룹 P를 제거시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
일반식(IV)의 중간체는 당업계에 공지된 N-알킬화 방법에 따라 일반식(Ⅲ)의 피리다진을 일반식 H-G-Alk-OH(XXⅧ)의 아민으로 N-알킬화시키고, 계속해서 생성된 중간체(Ⅵ)의 알코올 기능기를 적합한 할로겐화제, 예를들어 염화티오닐, 염화설퍼릴, 펜타클로로포스포란, 펜타브로모포스포란 또는 적합한 설포닐할라이드(예 : 염화메탄설포닐, 염화 4-메틸벤젠설포닐)로 처리하여 적합한 이탈기로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(XXⅧ)의 중간체는 일반식 P-G-Alk-(CO)-OH(XXIX)의 카르복실산 또는 그의 상응하는 에스테르 또는 아실 할라이드를 당업계에 공지된 환원방법에 따라 적합한 환원제(예 : 보란-메틸설파이드 복합체, 나트륨보로하이드리드, 리튬알루미늄하이드리드 등)로 환원시키고 수득한 알코올에서 보호그룹 P를 제거함으로써 유도할 수 있다. 화합물(XXIX)에서 Alk'는 Alk와 동일한 의미를 가지며, 단 메틸렌 작용기는 제외된다.
모든 방법에 사용된 상기 출발화합물 및 중간체에서 제조방법이 따로 제시되지 아니한 것은 일반적으로 공지된 것이며, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있고/있거나 유사한 공지의 화합물을 제조하기 위해 문헌에 기술된 당업계에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를들어, 일반식(X)의 중간체는 미합중국 특허원 제702,772호에 상응하는 1985년 10월 2일에 공개된 EP-A-l56,433에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 한편 R6이 치환 또는 비치환된 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 2-옥사졸릴이거나, 치환 또는 비치환된 4H-1,3-옥사지닐 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐인 일반식(V) 및 (XI)의 중간체는 EP-A-137,242 및 EP-A-207,454에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 중간체의 일부는 그들의 구조중에 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 이 키랄 중심은 R 및 S 배열로 존재할 수 있으며, 이 R 및 S 표기는 문헌[J. Org. Chem., 35, 2849-2867(1970)]에 기술된 규칙에 따른다.
본 발명의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당업계에 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 부분입체이성체(Diastereoisomer)는 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술(예 : 역류분배)과 같은 물리적 분리방법에 의해 분리할 수 있고, 거울상 이성체는 광학 활성산에 의한 부분입체 이성체 염의 선택적 결정화에 의해 상호 분리할 수 있다.
순수한 입체 화학적 이성체는 반응이 입체특이적으로 일어나는 한 적합한 출발물질의 상응하는 순수한 입체 화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다.
(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체이성체는 항비루스 활성을 나타내며, 초저 용량에서 목적하는 항비루스 활성을 나타냄과 동시에 세포독성이 허용되는 정도로 낮은 그들의 유용한 치료학적 인덱스로 인해 특히 흥미롭다. 일반식(I)의 화합물의 항비루스 활성은 예를들어 본 발명의 화합물의 유용한 항비루스 활성을 피코르나비루스 최소억제농도시험(Picornavirus Minimal Inhibitory Concentration test)으로 입증할 수 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 비루스를 퇴치하는데 유용한 제제이다. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 엔테로비루스, 예를들어 1,2 및 3형 폴리오비루스, 콕스사키에비루스, 에코비루스, 엔테로비루스, 예를들어 엔테로비루스 70 및 특히 수종의 리노비루스, 예를들어 인간 리노비루스 세로타잎 HRV-2,-3,-4,-5,-6,-9,-14,-15,-29,-39,-41,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86,-89 등을 포함한 광범위 스펙트럼의 피코르나비루스에 대해 특히 활성이 있다.
효능있는 국소 및 전신적 항비루스 활성을 고려해 볼때, 본 발명의 화합물은 비루스의 증식억제 및 예방에 유용한 수단이며, 더욱 특히 비루스성 질환, 특히 호흡기 질환, 예를들어 보통감기, 폐렴, 기관지염, 헤르판지나 등, CNS-질환, 예를들어 마비, 무균성뇌막염, 뇌염 등, 심장질환, 예를들어 심낭염, 심근염등, 간질환, 예를들어 간염 등, 위장질환, 예를들어 설사등, 안질환, 예를들어 급성출혈 결막염 등, 피부질환, 예를들어 발진, 피진, 수족 및 구강질환 등의 질환을 앓고 있는 온혈동물에게서 비루스성 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으르 허용되는 산부가염 또는 그의 입체이성체의 항비루스적 유효량을 온혈동물에게 극소 또는 전신 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 목적화합물들은 전신적 또는 국소적 투여목적을 위해 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 임의로 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 완전 혼합물로 배합시킨다. 이러한 악제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피, 비강내, 비경구적주사 또는 안내투여하기에 적합한 일회 용량형 형태로 하는 것이 바림직하다. 예를들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭서(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상적인 약제학적 매질 중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에 정체 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 일반적으로 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 염수용액, 글루코스 용역 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체담체, 현탁화제등을 사용하여 제조할 수도 있다. 사용 직전에 액체 형태의 제제로 전환되는 고체형태의 제제가 또한 포함된다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 어떤 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해해서는 안된다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적으로 하는 조성물의 제조를 도울수 있다. 이들 조성물은 크림, 로숀, 에어로졸 및/또는 유제 형태를 취할 수 있고 본 목적에 대해 당 기술에 통상적인 저장기 형태 또는 매트릭스의 경피용 패치(transdermal patch)중에 포함될 수 있다. 국소투여에 적합한 조성물에서 활성성분은 바람직하게는 면봉(swab)에 의해 적용될 수 있는 연고, 크림, 젤리, 고약등의 농후 조성물과 같은 반고체일 수 있다. 국소투여에 적합한 약제학적 조성물은 또한 점액(drop), 로숀 또는 에어로졸 형태일 수 있다. 적합한 에어로졸 제제에는 불활성 압죽기체와 같이 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는 분말형태의 용액 및 고체가 포함될 수 있다. 일반식(I)의 산부가염은 상응하는 염기형태보다 물에 대한 용해도가 높기 때문에 명백히 수성 조성물의 제제에 더욱 적합하다.
본 발명의 또 다른 특징에서 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부기염 또는 그 입체화학적 이성체 및 시클로덱스트린 또는 그의 유도체를 함유하는 특정 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 시클로덱스트린을 기본으로 하는 조성물을 감염부위에 적용하면, 감염부위에 충분한 고농도의 일반식(I)의 항비루스 화합물을 장시간 동안 계속 조절하여 지속시킬 수 있다. 이러한 조성물은 국소적 비루스성 감염, 특히 점막감염, 예를들어 비강 또는 안부 감염치료에 특히 편리하다.
상기 언급한 조성물에 사용되는 시클로덱스트린으로는 당업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 치환 또는 비치환된 시클로덱스트린, 더욱 특히 α,β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체가 포함된다.
본 발명에 사용될 수 있는 치환된 시클로덱스트린에는 그 제조방법 및 정의를 참고로 하기위해 인용된 미합중국 특허 제3,459,731호에 기술된 폴리에테르가 포함된다. 일반적으로, 비치환된 시클로덱스트린은, 바람직하게는 승압 및 승온에서 알칼리 촉매의 존재하에 산화 알킬렌과 반응시킨다. 시클로덱스트린의 히드록시부위는 그 자체가 다른 산화 알킬렌분자와 반응할 수 있는 산화 알킬렌에 의해 치환될 수 있기 때문에, 평균분자치환도(MS)는 글루코스/단위당 치환제의 평균몰수를 측정하는데 사용된다. 평균분자치환도(MS)는 3이상이며 이론적으로는 제한이 없다.
또 다른 치환된 시클로덱스트린은 하나 이상의 시클로덱스트린 히드록시 그룹의 수소가 C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 카르복시 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카르보닐 C1-6알킬에 의해 치환된 에테르 또는 이들의 혼합 에테르이다. 특히 이러한 치환된 시클로덱스트린은 하나 이상의 시클로덱스트린 히드록시 그룹의 수소가 C1-3알킬, 히드록시 C2-4알킬 또는 카르복시 C1-2알킬, 더욱 특히 메틸, 에탈, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 카르복시메틸 또는 카르복시에틸에 의해 치환된 에테르이다. 상기 정의에서 용어 C1-6알킬에는 메틸에틸, 1-메틸, 에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 핵실등과 같은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼이 포함된다.
이들 에테르는 출발 시클로덱스트린을 목적하는 시클로덱스트린 에테르가 생성되도록 선택된 농도의 적합한 O-아킬화제 또는 이들 제제의 혼합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 수행한다. 이들 에테르에 대해, 치환도(DS)는 글루코스 1단위당 치환된 히드록시 작용기의 평균수이며, 따라서 DS는 3이하이다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 시클로덱스트린 유도체의 경우에, 치환도(DS)는 바람직하게는 0.125 내지 3, 특히 0.3 내지 2, 더욱 특히 0.3 내지 1이고, 평균분자치환도(MS)는 0.125 내지 10 특히 0.3 내지 3 및 더욱 특히 0.3 내지 1.5이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용되는 시클로덱스트린, 이들 시클로덱스트린의 특성과 제조방법 그리고 약제학적 조성물중의 시클로덱스트린으로 사용된 시클로덱스트린 분자내에 선정한 약제를 투입하는 방법을 기술하고 있는 그밖의 다른 참조문헌으로는 다음의 것들이 포함된다 : Cyclodextrin Chemistry by M.L Bender et al., Springer-Verlag, Berlin(1978) ; Advaces in Carbohydrate Chemistry, Vol. 12 Ed. by M.L. Wolfrom, Academic Press, New York(157) in the chapter The Schardinger Dextrins by Dexter French at p. 189-260 ; Cyclodextrins and their Inclusions Complexes by J. Szejtli, Akademial Kiado, Budapest, Hungary(1982) ; I. Tabushi In Acc. Chem. Research, 1982, 15,p. 66-72 ; W.Sanger, Angewandte Chemie, 92, p. 343-361(1981) ; A.P. Croft and R.A. Bartsch In Tetrahedron, 39, p. 14l7-1474(1983) ; German Offenlegungsschrift DE 3118218 ; German Offenlegungsschrift DE 3317064 ; EP-A-94,157 ; EP-A-149,197 ; U.S. Patent 4,659,696 ; 및 U.S. Patent 4,383,992.
본 발명에서 특히 유용한 것은 β-시클로덱스트린 에테르, 예를들어 문헌[Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi(1984)]에 기술된 디메틸-β-시클로덱스트린 및 폴리에테르, 예를들어 히드록시프로필 β-시클로덱스트린과 히드록시에틸 β-시클로덱스트린이다. 이러한 알킬 에테르는 치환도가 약 0.125 내지 3, 예를들어 약 0.3 내지 2인 메틸에테르일 수 있다. 이 히드록시프로필 시클로덱스트린은 예를들어 β-시클로덱스트린과 산화프로필렌의 반응에 의해 형성될 수 있으며, 약 0.125 내지 10, 예를들어 약 0.3 내지 3의 MS 값을 가질 수 있다.
본 발명에 있어서, 일반식(I)의 항비루스성 화합물 분자는 시클로덱스트린에 의해 적어도 부분적으로 둘러 쌓여 있으며, 즉 이들 분자는 시클로덱스트린의 공동(cavity)부에 묻혀 있다.
본 발명의 상기 특정 시클로덱스트린을 기본으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 경우에, 선택된 일반식(I)의 항비루성 화합물(들), 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체 화학적 이성체를 그밖의 다른 활성제에 대한 기술에 공지된 방법으로 시클로덱스트린분자 자체내에 도입시킨다. 최종 조성물에서, 시클로덱스트린 : 항비루스성 화합물의 몰비는 약 1 : 1 내지 5 : 1, 특히 약 1 : 1 내지 약 2 : 1이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 일반적으로 시클로덱스트린을 물에 용해시키고, 이 용액에 바람직하게는 격렬한 교반하에 및 바람직하게는 10 내지 50℃, 특히 15 내지 30℃ 및 바람직하기로는 실온에서 항비루스성 화합물을 가하여 제조할 수 있다.
최종 조성물에서, 시클로덱스트린은 약 2.5 내지 40중량%, 특히 약 2.5 내지 25중량%, 더욱 특히 5 내지25중량% 또는 5 내지 20중량%, 예를들어 약 10중량%이고, 나머지는 물, 방부제, 활성성분 및 부형제이다.
특히, 약제학적 조성물은 에탄올 또는 계면활성제 같은 공용매 없이 물, 시클로덱스트린 및 항비루스제 만으로 구성될 수 있다.
본 발명의 시클로덱스트린을 기본으로 하는 조성물은 예를들어 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제와 함께 에어로졸로 적용될 수 있거나, 추진제없이 펌프식 분무제, 드롭제 또는 면봉에 의해 적용될 있는 농후조성물과 같은 반고체로 적용될 수 있다. 특정하게 적용하는 경우에 고약, 크림, 젤리, 연고등과 같은 반고체 조성물이 편리하게 사용될 수 있다.
상기 시클로덱스트린을 기본으로 하는 조성물의 액체 대해 예를들어 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상의 약제학적 매질을 가할 수 있다. 제제를 안정화시키기 위해, 적합한 산, 염기 또는 완충액 시스템, 예를들어 시트레이트 또는 인산염 완충액을 가하여 pH를 증가시키거나, 감소시키거나 또는 안정화 시킬 수 있다. 또한 첨가제는 제제를 등장성(isotnical)화 시키기 위해, 예를들어 염화나트륨, 만니톨, 글루코스등의 물질을 함유할 수 있다. 또한 제제에 예를들어, 수은염 또는 복합염(예 : 페닐 머큐리아세테이트, 질산염, 염소화물 또는 붕소화물, 페닐에틸 알코올, 에탄올, 프로로필렌 글리콜 등)과 같은 방부제를 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 상기 언급한 농후 조성물을 수득하는데 적합한 농후제는 폴리비닐알코올, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 아크릴산 중합체등으로 구성된다.
퇴치하려는 비루스 형태에 따라, 상기 시클로덱스트린을 기본으로 하는 조성물은 질, 비강, 구강, 안부, 폐내로 또는 뺨에 적용되어 환자의 혈류에 도입되지 않고도 몸체의 점막에 존재하는 비루스를 퇴치할 수 있다. 본 발명의 시클로덱스트린을 기본으로 하는 조성물은 감염부위로부터 활성 화합물의 효과량이 소실되어 하비루스제의 전달이 지속해서 자연적으로 이루어지기 어려운 감염부위에 대해 특히 유용하다. 이러한 소실은 분비물의 섬모운동, 또는 흡수에 의한 제거에 기인할 수 있다.
약제학적 조성물의 일부는 상이한 담체중에 동일하거나 상이한 항비루스성 화합물을 포함함으로써 상이한 활성 프로파일(profile), 예를들어 특정지점에서 시클로덱스트린 방출에 따른 활성도의 저하를 보강하고 광범위 시간동안 조성물이 활성을 나타내도록 할 수 있다. 투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 여기에서 사용된 단위용량형이란 일회복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제 환제, 산제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 드롭, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등 이들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
온혈동물에게서 항비루스 질환을 치료하는데 있어 전문가는 이후 제시되는 시험결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로 유효량은 체중 1kg당 0.001mg 내지 50mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.01mg내지 10mg이라고 판단된다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 그의 모든 면에서 한정하는 것이 아니라 설명하기 위한 것이다. 달리 언급되어 있지 않는 한 실시예에서의 모든 부(part)는 중량기준이다.
실험부분
A 중간체의 제조
실시예 1
a) 4.5부의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 및 130부의 디클로로메탄의 교반 및 냉각(0℃) 혼합물에 4.93부의 4-(페닐-메톡시)벤조일클로라이드를 적가한다. 적가가 끝나면 실온에서 48시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 교반한다. 침전 생성물을 여과하고 9.6부의 염화티오닐중에서 1시간 동안 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액, 분쇄 얼음 및 메틸벤젠중에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 건조시킨 후 여과하고 증발시켜 잔류물로서 5부(90%)의 4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-[4-(페닐메톡시)페닐]옥사졸(중간체 1)을 수득한다.
b) 5부의 4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-[4-(페닐메톡시)페닐]-옥사졸 및 80부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 2부(100%)의 4-(4,5-디히드로-4,4- 디메틸-2-옥사졸릴)페놀(중간체2)을 수득한다.
실시예 2
a) 12.8부의 에틸 4-(페닐메톡시)벤조에이트, 180부의 벤젠 및 나트륨 메톡시트 용액(30%) 5적의 혼합물을 교반한 후, 수 분리기를 사용하여 환류시킨다. 90부의 벤젠중의 10.8부의 시클로프로판메탄올을 1시간동안 적가한다. 적가가 끝나면, 환류온도에서 4시간 동안 계속 교반한다. 냉각시킨 후, 전체를 물로 세척하고, 유기층을 건조시켜 여과한 다음 증발시켜 잔류물로서 14부(100%)의 (시클로프로필메틸)4-(페닐메톡시)벤조에이트(중간체 3)를 수득한다.
b) 14부의 (시클로프로필메틸)4-(페닐메톡시)벤조에이트와 200부의 2-프로판올의 혼합물을 상압 및 실온에서 10% 팔라듐 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 8.1부(100%)의 (시클로프로필메틸)4-히드록시벤조에이트(중간체 4)를 수득한다.
실시예 3
0.5부의 N,N,N-트리메틸벤젠메탄아미늄클로라이드, 4부의 수산화나트륨 및 40부의 물의 교반 혼합물에 50℃에서 16부의 2-클로로-4-메톡시페놀 및 18.2부의 1,2-디브로모메탄을 적가한다. 적가가 끝나면, 50℃에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물에 물에 붓고, 생성물을 2,2-옥시비스프로판과 디클로로메탄의 혼합물로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 14부(52.7%)의 1-(2-브로모에톡시)-2-클로로-4-메톡시벤젠(중간체 5)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음과 같은 중간체를 제조한다
2-클로로-1-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤젠(중간체 6); 2-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-4,5-디히드로-4,4-디메틸옥사졸(중간체 7); 2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-4,5-디히드로-4,4-디메틸옥사졸(중간체 8); 2-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-4,5-디히드로옥사졸(중간체 9); 1-디클로로-2-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시벤젠(중간체 10); 및 2,3-디클로로-1-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤젠(중간체 11).
실시예 4
a) 3.16부의 에틸 1-피페라진카르복실레이트, 4.7부의 2-클로로-1-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤젠, 3.2부의 탄산나트륨 및 67.5부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물속에 붓고, 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판중에서 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시켜 4부(50%)의 에틸 4-[3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진카르복실레이트 모노히드로클로라이드(중간체 12)를 수득한다.
b) 3.56부의 에틸 4-[3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라진카르복실레이트 모노히드로 클로라이드, 3.6부의 수산화칼륨 및 80부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 증발시킨후, 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 히드로클로리이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 1.33부(37.1%)의 1-[3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로필]피페라진 디히드로클로라이드(융점 190℃)(중간체 13)을 수득한다.
유사한 방법으로 1-[2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)에틸]피페라진 디히드로클로라이드(중간체 14)를 제조한다.
실시예 5
a) 47.6부의 1-(페닐메틸)피페라진, 65.8부의 2-[4-(3-클로르프로폭시)페닐]-4,5-디히드로옥사졸, 28.6부의 탄산나트륨 및 282부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60 내지 65℃에서 이틀간에 걸쳐 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 98 : 2)] 상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고, 용출제는 증발시킨다. 잔류물을 메탄올 중에서 (Z)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과한 후 메탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 메탄올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후, 70℃에서 건조시켜 40.6부(24.5%)의 1-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필-4-(페닐메틸)피페라진 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 2)(융점 178.0℃)(중간체 15)를 수득한다.
b) 56부의 1-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)폐녹시]프로필-4-(페닐메틸)피페라진과 480부의 메탄올의 혼합물을 승압 및 50℃에서 5부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 46.9부(100%)의 1-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]피페라진(중간체 16)을 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 1-[3-[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]피페라진(중간체 17)을 수득한다.
실시예 6
a) 180부의 1,2-디메톡시에탄에 15.1부의 수소화나트륨 분산액(50%)을 적가한다. 얼음/염 욕에서 냉각시킨 후, 180부의 1,2-디메톡시에탄중의 70.6부의 에틸(디에톡시포스피닐)아세테이트의 용액을 5℃ 미만의 온도에서 격렬하게 교반하면서 적가한다. 적가가 완료되면, 냉각시키면서 30분 동안 계속 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 180부의 1,2-디메톡시에탄중의 51부의 메틸 3-메틸-4-옥소-1-피페리딘카르복실레이트의 용액을 적가한다(얼음/염 욕 : 약 10℃). 적가가 완료되면, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 격렬하게 교반하면서 오일상 층에 가하고, 전체를 2,2´-옥시비스프로판으로 2회 추출한다. 추출물을 물로 3회 세척한 다음 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 6.65Pa에서 증류시켜 56.9부(78.6%)의 메틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3-메틸-1-피페리딘 카르복실레이트(비점 100℃)(중간체 18)를 수득한다.
b) 56.9부의 메틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트와 400부의 에탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 3부의 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 57부(99%)의 에틸 시스-1-(메톡시카르보닐)-3-메틸-4-피페리딘아세테이트(중간체 19)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 중간체를 제조한다.
에틸 시스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세테이트(중간체 20); 에틸 8-(에톡시카르보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-아세테이트(중간체 21); 및 시스-3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘에탄올(중간체 22).
실시예 7
a) 100부의 에틸 1-(페닐메틸)-3-피롤리딘카르복실레이트와 525부의 트리클로로메탄의 교반 혼합물에 20℃(냉각)에서 47부의 에틸카르보노클로리데이트를 적가한다. 적가가 끝나면 실온에서 1시간 동안 교반하고, 환류온도에서 2시간 동안 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 증발시킨후, 2,2'-옥시비스프로판 및 활성탄을 첨가하고 전체를 규조토를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 오일상 잔류물로서 90부(98%)의 디에틸 1,3-피롤리딘카르복실레이트(중간체 23)를 수득한다.
b) 500부의 물중의 67.2부의 수산화칼륨의 교반 용액에 ±15℃에서 200부의 에탄올중의 90부의 디에틸 1,3-피롤리딘카르복실에이트의 용액을 적가한다. 적가가 완료되면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 에탄올은 증류시키고, 남은 잔류물에 분쇄 얼음을 첨가한다. 전체를 염산으로 산성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 오일상 잔류물로서 44부(56%)의 1-(에톡시-카르보닐)-3-피롤리딘카르복실산(중간체 24)을 수득한다.
c) 520부의 디클로로메탄중에 44부의 1-(에톡시카르보닐)-3-피롤리딘카르복실산의 교반용액에 20℃에서 35.7부의 염화 티오닐을 적가한다. 적가가 끝나면, 교반을 밤새 계속하고, 반응 혼합물을 증발시켜 오일상 잔류물로서 49부(100%)의 에틸 3-(클로로카르브닐)-1-피롤리딘카르복실레이트(중간체 25)를 수득한다.
d) 22부의 에틸 3-(클로로카르보닐)-1-피롤리딘카르복실레이트, 36부의 N,N-디메틸아세트아미드 메탄올중의 3부의 티오펜 용액(4%) 및 210부의 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물을 상압 및 실온에서 3부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 17부(93%)의 에틸 3-프르밀-1-피롤리딘카르복실레이트(중간체 26)를 수득한다.
e) 18부의 에틸 3-포르밀-1-피롤리딘카르복실레이트와 100부의 피리딘의 교반 및 냉각(얼음물) 혼합물에 우선 11.4부의 1,3-프로판디카르복실산을 첨가한 후, 5적의 피페리딘을 첨가한다. 첨가가 끝나면 환류온도에서 3시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시켜 오일상 잔류물로서 13부(57%)의 3-[1-(에톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]-2-프로펜산(중간체 27)을 수득한다.
f) 13부의 3-[1-(에톡시카르보닐)-3-피롤리디닐]-2-프로펜산과 100부의 아세트산의 혼합물을 상압 및 20℃의 온도에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면 촉매를 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠에 용해시킨 후, 메틸벤젠을 증발시켜 잔류물로서 13부(100%)의 1-(에톡시카르보닐)-3-피롤리딘프로판산(증간체 28)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 1-(에톡시카르보닐)-4-피페리딘부탄산(중간체 29)을 제조한다.
실시예 8
a) 나트륨에톡시드 용액을 400부의 에탄올 및 13부의 나트륨을 출발물질로 하여 제조한다. 과량의 에탄올을 제거한 후, 700부의 1,1'-옥시비스에탄 및 79부의 요오도메탄올 159부의 에틸 α-시아노-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세테이트에 적가한다. 적가가 끝나면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 첨전물을 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시켜 100부(53.7%)의 에틸α-시아노-α-메틸-1-(페닐에틸)-4-피페리딘아세테이트 모노히드로클로라이드(중간체 30)를 수득한다.
b) 45부의 냉각 에틸 α-시아노-α-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세테이트에 250부의 수산화나트륨 용액(2N)을 첨가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염산으로 중화시킨 다음 증발시킨다. 잔류물을 45부의 N,N-디메틸아세트아미드에 용해시킨 후, 전체를 150℃에서 5시간 동안 가열하고 재증발시켜 16부(30.3%)의 α-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 모노히드로클로다이드(중간체 31)를 수득한다.
c) 29.2부의 α-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세토니트릴 모노히드로클로라이드를 166부의 황산용액(70%)에 적가한다. 적가가 끝나면 약 150℃에서 6시간 동안 계속 교반한다. 냉각시킨 후, 240부의 에탄올을 첨가하고, 전체를 밤새 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 분쇄얼음에 붓고, 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 22부[72.7%)의 에틸 α-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아세테이트(중간체 32)를 수득한다.
실시예 9
a) 11.1부의 수산화칼륨 및 96부의 물의 교반 및 냉각(15℃) 혼합물에 38부의 에탄올중의 31.8부의 에틸 1-[(페닐메톡시)-카르보닐]-4-피페리딘프로파노에이트 용액을 20분 동안 적가한다. 적가가 끝나면 실온에서 밤새 계속 교반한다. 반응 혼합물을 50℃ 미만의 온도에서 증발시킨다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고 진한 염산으로 처리한다. 수성층을 분리하여 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시켜 잔류물로서 29부(100%)의 1-[(페닐메톡시)카르보닐]-4-피페리딘프로판산(중간체 33)을 수득한다.
b) 29부의 1-[(페닐메톡시)카르보닐-4-피페리딘 프로판산과 520부의 디클로로메탄의 교반혼합물에 14.9부의 염화티오닐을 적가한다. 적가가 끝나면 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시켜 잔류물로서 28.3부(91.5%)의 (페닐메틸) 4-(3-클로로-3-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 34)를 수득한다.
c) 3.4부의 나트륨 테트라하이드로보레이트 및 188부의 N,N-디메틸포름아미드의 교반 및 냉각(빙욕 10℃) 혼합물에 28부의 (페닐메틸) 4-(3-클로로-3-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트를 적가한다(발열반응, 38℃까지 온도상승). 적가가 끝나면, 반응 혼합물을 실온에서 이틀동안 교반한다. 반응 온합물을 물에 붓고, 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 15.4부(61.6%)의 (페닐메틸) 4-(3-히드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 35)를 수득한다.
유사한 방법으로 다음 중간체를 제조한다.
잔류물로서 에틸 4-(4-히드록시부틸)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 36); 오일상 잔류물로서 에틸 3-(3-히드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 37); 잔류물로서 에틸 3-(2-히드록시에틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(중간체 38); 및 잔류물로서 에틸 시스-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 39).
실시예 10
270부의 테트라히드로푸란올 10부의 리튬 테트라히드로알루미네이트에 조심스럽게 첨가한다. 수득한 혼합물에 180부의 테트라히드로푸란중의 66부의 에틸 1-(페닐메틸)-4-피피레딘프로파노에이트 용액을 적가한다(발열반응, 약 45℃까지 온도상승). 전체를 환류온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 얼음/염욕 중에서 냉각시키고, 0℃에서 10.5부의 물, 7.8부의 수산화나트륨 용액(20%) 및 33.8부의 물로 연속처리하여 분해시킨다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고 여액을 증발시켜 잔류물로서 56부(100%)의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘프로판올(중간체 40)을 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 시스-3-(페닐메톡시)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘에탄올(중간체41); 오일상 잔류물로서 시스-3-메톡시-1-(페닐메틸)-4-피페리딘에탄올(중간체 42); 및 잔류물로서 β-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리딘에탄올(중간체 43)을 제조한다.
실시예 11
a) 1000부의 물중의 152부의 수산화나트륨의 교반 용액에 900부의 물중의 249.5부의 4-피페리딘프로판산아세테이트(1 : 1)용액을 첨가한다. 2-프로파논/CO2욕중에서 냉각시킨 후, 270부의 테트라히드로푸란중의 119.4부의 에틸카르보노클로리데이트 용액을 적가한다. 적가가 끝나면. 0℃ 내시 5℃의 온도에서 3시간 동안교반을 계속한다. 전체를 420부의 1,1'-옥시비스에탄으로 2회 세척한다. 수성상을 진한 염산으로 산성화시킨다. 생성물을 520부의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 전체를 증발시킨다. 오일상 잔류물을 210부의 석유에테르중에 5회 현탁시키고, 매번 석유에테르를 따라 버린다. 잔류물을 증발건조시켜 오일상 잔류물로서 200부(93%)의 1-(에톡시카르보닐)-4-피페리딘프로판산(중간체 44)를 수득한다.
b) 200부의 1-(에톡시카르보닐)-4-피페리딘프로판산과 750부의 트리클로로메탄의 교반 혼합물에 320부의 염화티오닐을 첨가한다. 전체를 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸벤젠과 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 102.6부(47%)의 에틸 4-(3-클로로-3-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(399Pa에서 비점 165 내지 170℃)(중간체 45)를 수득한다.
c) 102부의 에틸 4-(3-클로로-3-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트, 45부의 2,6-디메틸피리딘 및 630부의 테트라히드로푸란의 혼합물을 실온 및 상압에서 5부의 목탄장 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 650부의 디클로로메탄중에 용해시킨다. 용액을 100부의 염산용액(5%)으로 2회 및 100부의 물로 2회 세척한 후, 건조, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 증류시켜 71.l부(81%)의 에틸 4-(3-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(133Pa에서 비점 130 내지 135℃)(중간체 46)를 수득한다.
d) 36부의 에틸 4-(3-옥소프로필)-1-피페리딘카르복실레이트와 450부의 테트라히드로푸란의 혼합물을 상압 및 20℃의 온도에서 2부의 라니 니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면 촉매를 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 260부의 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 100부의 묽은 염산용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 36부(98.3%)의 에틸 4-(3-히드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 47)를 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 에틸 3-(2-히드록시에틸)-1-피롤리딘카르복실레이트(중간체 48); 및 잔류물로서 에틸 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 49)를 제조한다.
실시예 12
a) 19.6부의 트리페닐 포스핀과 54부의 테트라히드로푸란의 교반 및 냉각(-10℃) 혼합물에 13.7부의 디에틸 디아젠디카르복실레이트를 적가한다(발열반응). 적가가 끝나면 15분 동안 교반을 계속한 다음, 54부의 테트라히드로푸란중의 16.5부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘에탄올 및 12.5부의 에틸 4-히드록시벤조에이트의 용액을 0℃ 내지 -5℃ 사이의 온도에서 적가한다. 적가가 끝나면, 전체를 실온에서 밤새 교반한 후 증발시킨다. 잔류물에 물을 첨가한 후 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2-옥시비스프로판중에 용해시키고 결정화시킨다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 280부의 2-프로판올중에서 (Z)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시켜 15부(42%)의 에틸 4-[2-[1-(폐닐메틸)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1)(융점 142.0℃)(중간체 50)를 수득한다.
b) 4.8부의 에틸 4-[2-[1-(페니렘틸)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 (Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1)와 120부의 에탄올의 혼합물을 상압 및 50℃의 온도에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시켜 4.5부(100%)의 에틸 4-[2-(4-피페리디닐)에톡시]벤조에이트 부탄디오에이트(1 : 1)(융점 146.7℃)(중간체 51)를 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 에틸 시스-4-[2-(3-히드록시-4-피페리디닐)에톡시]벤조에이트(중간체 52); 오일상 잔류물로서 에틸 4-[2-(4-피페리디닐)에톡시]벤젠아세테이트(중간체 53); 오일상 잔류물로서 에틸 4-[3-[4-피페리디닐)프로폭시]벤젠아세테이트(중간체 54); 오일상 잔류물로서 에틸 시스-4-[2-(3-메톡시-피페리디닐)에톡시]벤조에이트(중간체 55); 잔류물로서 에틸 4-[2-[3-(페닐메톡시)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트(중간체 56); 및잔류물로서 에틸 4-[2-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조에이트(중간체 57)를 제조한다.
실시예 13
a) 36부의 에틸 4-(3-히드록시프로필)-1-피페리딘 카르복실레이트와 261부의 벤젠의 교반 혼합물에 5℃ 내지 10℃에서 21.5부의 염화 티오닐을 적가한다. 적가가 끝나면 5℃ 내지 10℃에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메틸벤젠중에 용해시킨다. 용매를 2회 반복하여 증발시켜 잔류물로서 33부(83.8%)의 에틸 4-(3-클로로프로필)-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 58)를 수득한다.
b)15부의 4-(5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페놀 히드로클로라이드, 29부의 탄산칼륨 및 180부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 그후 16.4부의 에틸 4-(3-클로로프로필)-1-피페리딘카르복실레이트를 첨가하고, 약 95℃에서 교반을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 98.5 : 15)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 수집하고, 용출제는 증발시켜 18.8부(71.7%)의 에틸 4-[3-[4-(5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일) 페녹시]프로필]-1-피페리딘카르복실레이트(융점 128.5℃)(중간체 59)를 수득한다.
c) 에틸 4-[3-[4-(5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페녹시]프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 26.3부의 수산화칼륨 및 200부의 2-프로판올의 혼합물을 3시간 동안 교반 및 환류시킨다. 증발시킨 후, 물을 가하고 모든 2-프로판올이 제거될 때까지 용매를 증류시킨다. 냉각한 후, 빙수를 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 14.5부(100%)의 5,6-디히드로-2-[4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]페닐]-4H-1,3-옥사진(중간체 60)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 잔류물로서 4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]피페리딘(중간체 61); 잔류물로서 4-[[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페녹시]메틸]피페리딘(중간체 62); 잔류물로서 4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-[4-[2-(3-피롤리디닐)에톡시]페닐]옥사졸(중간체 63); 잔류물로서 4-[3-[2,5-디클로로-4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]피페리딘(중간체 64); 잔류물로서 에틸 4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조에이트(중간체 65); 잔류물로서 4-[4-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]부틸]피페리딘(중간체 66); 잔류물로서 4-[3-[2-클로로-4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]피 페리딘(중간체 67); 잔류물로서 4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-[4-[3-(3-피롤리디닐)프로폭시]페닐]옥사졸(중간체 68); 잔류물로서 4-[3-(2,3-디클로로-4-메톡시페녹시)프로필]피페리딘(중간체 69); 잔류물로서 4-[3-(2,5-디클로로-4-메톡시페녹시)프로필]피페리딘(중간체 70); 및 잔류물로서 시스-4-[2-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]에틸]-3-메틸피페리딘(중간체 71)을 제조한다.
실시예 14
a) 56부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘프로판올, 40부의 N,N-디에틸에탄아민 및 600부의 트리클로로메탄의 교반 혼합물에 15℃에서 34.5부의 메탄설포닐 클로라이드를 적가한다. 냉각시킨 후, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 혼합물에 물을 첨가하고 층을 분리한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 60부(72.5%)의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘프로판올 메탄설포네이트(에스테르)(중간체 72)를 수득한다.
b) 4.8부의 수소화나트륨 분산액(50%)을 질소대기하에서 석유에테르로 세척하여 오일 성분을 제거한다. 질소하에서 건조시키고, 135부의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가한다. 15.5부의 4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페놀을 적가하고 적가가 끝나면, 실온에서 1.5시간 동안 교반을 계속한다. 18부의 N,N-디메틸포름아미드중의 26.5부의 1-(페닐메틸)-4-피페리딘프로판올 메탄설포네이트(에스테르)의 용액을 적가한다. 적가가 끝나면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시킨다. 오일을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 잔류물로서 13.5부(40.9%)의 4-[3-[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]-1(페닐메틸)피페리딘(중간체 73)을 수득한다.
c) 13.5부의 4-[3-[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-페녹시]프로필]-1-(페닐메틸)피페리딘과 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 9.5부(90.9%)의 4-[3-[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]피페리딘(중간체 74)을 수득한다.
d) 5부의 4-[2-[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)폐녹시]에틸]-1-(페닐메틸)피페리딘과 120부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 3.4부(86.4%)의 4-[2-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)페녹시]에틸]피페리딘(중간체 75)을수득한다.
실시예 l5
a) 7.4부의 에틸 4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트 6.5부의 4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)벤즈아민(C.A. 32, P 47267에 기재됨), 메탄올중의 티오펜 용액(4%) 2부 및 160부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 규조토를 통해 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물을 건조시켜 잔류물로서 16.2부(100%)의 에틸 4-[[[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페닐]아미노]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(중간체 76)를 수득한다.
b) 13.3부의 에틸 4-[[[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페닐]아미노]-메틸]-1-피페리딘 카르복실레이트, 22.4부의 수산화칼륨 및 240부의 2-프로판올의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 전체를 모든 2-프로판올이 제거될 때까지 재증발시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적비 97 : 3)]상에 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시켜 잔류물로서 5.1부(49.1%)의 N-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페닐]-4-피페리딘메탄아민(중간체 77)을 수득한다.
실시예 16
a) 37.5부의 6-(페닐메틸)-1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄, 24.9부의 에틸 4-히드록시벤조에이트, 20.7부의 탄산칼륨 및 200부의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 첨가한다. 침천된 생성물을 여과하고 물로 세척한 다음 1,1' -옥시비스에탄으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 23부(41.5%)의 에틸 4-[[4-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메톡시]벤조에이트(융점 100.2℃)(중간체 78)를 수득한다.
b) 23부의 에틸 4-[[4-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메톡시]벤조에이트와 200부의 에탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 잔류물로서 17부(100%)의 에틸 4-[(4-히드록시-4-피페리디닐)메톡시]벤조에이트(중간체 79)를 수득한다.
실시예 17
a) 10.7부의 메틸 4-[[4-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메톡시]벤조에이트와 8부의 2-아미노에탄올의 혼합물을 오일욕중, 145℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 오일을 따라낸후 물로 2회 세척하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 2-프로판올의 혼합물로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 8부(69.3%)의 N-(2-히드록시에틸)4-[[4-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-메톡시]벤즈아미드(융점 161.1℃)(중간체 80)를 수득한다.
b) 23부의 N-(2-히드록시에틸)-4-[[4-히드록시-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메톡시]벤즈아미드와 200부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 목탄상 팔라듐 촉매(10%)로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 오일상 잔류물로서 16부(90.5%)의 N-(2-히드록시에틸)-4-[(4-히드록시-4-피페리디닐)메톡시]벤즈아미드(중간체 81)를 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 N-(2-히드록시에틸)-4-[2-(4-피페리디닐)에톡시]벤즈아미드(중간체 82)를 제조한다.
실시예 18
a) 19.3부의 3-클로로-6-메틸피리다진 19.4부의 4-피페리딘에탄올, 16부의 탄산나트륨 및 0.9부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 약 150℃의 온도에서 5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고 여과한 후 증발시켜 31.5부(95%)의 1-(6-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리딘에탄올(중간체 83)을 수득한다.
b) 65부의 디클로로메탄중의 7.1부의 염화티오닐의 교반 및 냉각(빙욕)용액에 195부의 디클로로메탄중의 6.6부의 1-(6-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리딘에탄올의 용액을 적가한다. 적가가 끝나면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 알칼리수로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 7.2부(100%)의 3-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]-6-메틸피리다진(중간체 84)을 수득한다.
유사한 방법으로 잔류물로서 3-클로로-6-[4-(3-클로로프로필)-1-피페리디닐]피리다진(중간체 85); 잔류물로서 3-클로로-6-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]피리다진(중간체 86); 잔류물로서 3-클로로-6-[4-(클로로메틸)-1-피페리디닐]피리다진(중간체 87); 잔류물로서 3-클로로-6-[3-(클로로메틸)-1-피롤리딘메탄올(중간체 88); 잔류물로서 3-클로로-6-[4-(4-클로로부틸)-1-피페리디닐]피리다진(중간체 89); 잔류물로서 3-클로로-6-[3-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]피리다진(중간체 90); 잔류물로서 3-(2-클로로에틸)-8-(6-클로로-3-피리다지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄(중간체 91); 잔류물로서 3-[4-(3-클로로프로필)-1-피레리디닐]-6-메틸피리다진(중간체 92); 및 잔류물로서 3-[4-(클로로메 틸)-1-피페리디닐-6-메틸피리다진(중간체 93) 을 제조한다.
실시예 19
8.9부의 3,6-디클로로피리다진, 8.6부의 3-(2-클로로에틸)-피롤리딘 히드로클로라이드, 21.2부의 탄산나트륨 및 23.5부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시켜 잔류물로서 12.2부(99.1%)의 3-클로로-6-[3-(2-클로로에틸)-1-피롤리디닐]피리다진(중간체 94)을 수득한다.
실시예 20
a) 5.7부의 나트륨 소각들을 86부의 메탄올에 적가한다. 12.1부의 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리딘에탄올을 적가한 후, 반응 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 전체를 빙수에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 메틸벤젠과 메탄올(용적비 90 : 10)의 혼합물]상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적 분획을 수집하고, 용출제를 증발시켜 잔류물로서 7.3부(61.5%)의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-4-피페리딘에탄올(중간체 95)을 수득한다.
b) 130부의 디클로로메탄중의 7.3부의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-4-피페리딘에탄올 용액을 실온에서 7.3부의 염화티오닐에 적가한다. 적가가 끝나면, 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 잔류물을 물에 용해시키고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 제1분획으로서 1.8부의 3-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]-6-메톡시피리다진을 수득한다. 수성층을 수산화암모늄용액으로 중화시킨다. 침전생성물을 여과하여 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 제2분획으로서 4.0부의 3-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]-6-메톡시피리다진을 수득한다. 총수율 : 잔류물로서 5.8부(73 .4%)의 3-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐 -6-메톡시피리다진(중간체 96).
유사한 방법으로 잔류물로서 3-[4-(3-클로로프로필)-1-피페리디닐]-6-메톡시피리다진모노히드로클로라이드(중간체 97), 및 잔류물로서 3-[4-(클로로메틸)-1-피페리디닐]-6-메톡시피리다진 모노히드로클로라이드(중간체 98)을 제조한다.
실시예 21
a) 6부의 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리딘프로판올, 1.9부의 나트륨 아세테이트 및 150부의 아세트산의 혼합물을 환류온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 200부의 염산용액(10%)중에 잔류물을 용해시킨다. 1시간 동안 환류온도에서 교반한 후, 전체를 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 수산화암모늄으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한후 증발시켜 제 1분획으로서 6-[4-(3-히드록시프로필) -1-피페리디닐]-3(2H)-피리지다지논을 수득한다. 남아있는 수성층으로부터 침전생성물을 여과하고 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 60℃에서 건조시켜 목적하는 중간체의 제2분획을 수득한다. 총수율 : 1.6부(29.3%)의 6-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페리디닐-3(2H)-피리다지논(융점 : 173.8℃)(중간체 99).
b) 2.8부의 6-[4-(3-히드록시프로필)-1-피페리디닐]-3(2H)-피리다지논, 65부의 디클로로메탄 및 45부의 테트라히드로푸란의 교반 및 냉각(빙욕) 혼합물에 2.8부의 염화티오닐을 적가한다. 적가가 끝나면,실온에서 밤새 교반을 계속한다. 전체를 증발시키고, 잔류물을 메틸벤젠에 용해시킨다. 유기층을 다시 증발시켜 잔류물로서 3부(100%)의 6-[4-(3-클로로프로필)-1-피페리디닐]-3(2H)-피리다지논(중간체 100)을 수득한다.
유사한 방법으로는 또한 6-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]-3(2H)-피리다지논(중간체 101)을 제조한다.
실시예 22
14.9부의 3,5-디클로로피리다진, 30부의 1,2-에탄디아민 및 218부의 메틸벤젠의 혼합물을 5시간 동안 환류온도에시 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 가하고 층을 분리한다. 수성층을 증발시킨다. 잔류물을 225부의 테트라히드로푸란중에서 3시간 동안 교반한다. 전체를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올 중에서 (E)-2-부텐디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고 건조시켜 3부(61.9%)의 N-(6-클로로-3-피리다지닐)-1, 2-에탄디아민 (E)-2-부텐디오에이트(2 : 1)(융점 210℃)(중간체 102)를 수득한다.
유사한 방법으로 1-(6-클로로-3-피리다지닐)헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 모노히드로클로라이드(중간체 103); 및 3-클로로-6-(3-메틸-1-피페라지닐)피리다진(융점 : 78.6℃)(중간체 104)을 제조한다.
실시예 23
a) 70부의 30(트리플루오로메틸)벤젠아민 히드로클로라이드, 26.5부의 2-프로펜니트릴 및 36.5부의 N-에틸에탄아민이 혼합물을 180℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, 전체를 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 여과한 후 증발시켜 잔류물로서 34.5부(45%)의 3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-아미노]프로판니트릴(중간체 105)을 수득한다.
b) 13.6부의 3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]프로판니트릴 및 암모니아로 포화시킨 400부의 메탄올의 혼합물을 20℃ 미만의 온도에서 3부의 라니 니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 13부(100%)의 N1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-프로판디아민(중간체 106)을 수득한다.
실시예 24
a) 6-브로모헥산니트릴, 12부의 4-(2-옥사졸릴) 페놀모노히드로클로라이드 16.6부의 탄산칼슘 및 282부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 메틸벤젠으르 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 2,2-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 3.2부(20.6%)의 6-[4-(4,5)-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]헥산니트릴(중간체 107)을 수득한다.
b) 3.2부의 6-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]헥산나트릴 및 암모나아로 포화시킨 80부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 1부의 라니-니켈 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 잔류물로서 3.2부(100%)의 6-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]헥산아민(중간체 108)을 수득한다.
B. 최종화합물의 제조
실시예 25
10.4부의 3-클로로-6-메틸피리다진, 22.4부의 에틸-4-[2-(4-피페리다닐)에톡시]벤조에이트 부탄디오에이트(1 : 1), 8.6부의 탄산나트륨 및 0.9부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 ±150℃의 오일욕 중에서 3시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄을 가하고, 층을 분리한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄과 에탄올의 혼합물(9 : 9 : 1의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수분획을 수집하고 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 2-프로파논의 혼합물(75 : 25의 용적비)로 결정화시킨다. 침전 생성물을 여과하고 건조시켜 17부(56.8%)의 에틸 4-[2-[1-(6-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트(융점 : 130.1℃)(화합물 1)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 하기 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
* =(Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1)
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다.
에틸 4-[2-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트 ; 융점 84.9℃(화합물 65); 에틸 4-[2-[1-(6-클로로-5-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 ; 융점 134.1℃(화합물 66); 및 에틸 4-[2-[1-(6-클로로-4,5-디메틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 ; (화합물 67).
유사한 방법으로 또한 다음 화합물들을 제조한다.
3-[4-[[4-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)패닐]메틸]-1-피페리디닐]-6-메틸피리다진 ; (화합물 68), 3-[4-[3-[4-(4,5-다히드로-2-옥사졸릴)페닐]프로필]-1-피페리디닐]-6-메틸피리다진 ; (화합물 69); (시클로프로필메틸)-4-[2-[1-(6-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트 ; (화합물 70); (2-에톡시에틸)4-[3-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로필]벤조에이트 ; (화합물 71); (시클로프로필메틸) 4-[2-[4-헥사히드로(6-메틸-3-피리다지닐)-1H-1,4-디아제핀-1-일]에톡시]벤조에이트 ; (화합물 72).
실시예 26
1.2부의 2,6-디플루오로피리다진, 4부의 에틸4-[2-(4-피페리디닐)에톡시]벤조에이트 부탄디오에이트(1 : 1), 5.3부의 탄산나트륨 및 141부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 48시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하여 물로 세척하고 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.4부[74.3%)의 에틸 4-[2-[1-(6-플루오로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 131.9℃)(화합물 73).
유사한 방법으로 다음화합물을 제조한다. 에틸 4-[3-[1-(6-플루오로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트(융점 : 106.8℃)(화합물 74).
실시예 27
4.1부의 3,6-디브로모피리다진, 4.34부의 1-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]피페라진, 6.4부의 탄산나트륨 및 188부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물 빙수에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(98.1 : 1.5의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 1.1부(16.4%)의 3-브로모-6-[4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필-1-피페라지닐]피리다진을 수득한다(융점 : 169.1℃)(화합물 75).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
에틸 4-[2-[1-(6-브로모-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 ; 융점 : 122.3℃(화합물 76) 및 에틸 4-[3-[1-(6-브로모-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트 ; 융점 : 130.0℃(화합물 77).
실시예 28
3,6-디요오도피리다진, 4부의 에틸 4-[2-[(4-피페리디닐)에톡시]벤조에이트 부탄디오에이트(1 : 1), 5.3부의 탄산나트륨 및 75부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 150부의 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하여 물로 세척하고 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카켈[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98 : 2의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2부(41.6%)의 에틸 4-[2-[1-(6-요오도-3-피리다지닐)-4-피페라지닐]에톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 122.7℃)(화합물 78).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
3-[4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]-1-피페라지닐]-6-요오드피리다진 ; 융점 : 170.0℃(화합물 79) 및 에틸 4-[3-[1-(6-요오도-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트 ; 융점 : 139.2℃(화합물 80).
실시예 29
21부의 3-클로로-6-(4-플루오로페닐)피리다진, 2.9부의 에틸 4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조에이트, 1.1부의 탄산나트륨 및 2부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 140℃의 오일욕중에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키면서 물로 희석한다. 침전생성물을 여과하여 물로 세척하고 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 3.4부(73.3%)의 에틸 4-[3-[1-[6-(4-플루오로페닐)-3-피리다지닐]-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 160.4℃)(화합물 81).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
에틸 4-[2-[1-[6-(4-플루오로페닐)-3-피리다지닐]-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 ; 융점 : 154.9℃ (화합물 82).
실시예 30
2.4부의 3-클로로-6-(메틸티오)피리다진, 4.5부의 1-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)폐녹시]프로핀]피페라진, 1.6부의 탄산나트륨 및 80부의 1-부탄올의 혼합물을 환류온도에서 5일 동안 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물을 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(97 : 3의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜0.7부(11.2%)의 3-[4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필-1-피페라지닐]-6-(메틸티오)피리다진을 수득한다(융점 : 163.1℃)(화합물 83).
실시예 31
2.4부의 3-부틸-6-클로로피리다진, 4.2부의 에틸 4-[2-(4-피페리디닐)에톡시]벤조에이트 및 2.1부의 탄산나트륨의 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98 : 2의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고 50℃에서 건조시켜1.2부(20.8%)의 에틸 4-[2-[1-(6-부틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 91.4℃)(화합물 84).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
에틸 4-[2-[1-(6-에틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 융점 : 88.4℃(화합물 85).
실시예 32
4부의 3,8-디쿨로로프탈라진, 4.2부의 에틸 4-[2-(4-피페리디닐)에톡시]벤조에이트, 4부의 중탄산나트륨 및 120부의 에탄올의 혼합물을 교반하고 밤새 환류시킨다. 증발시킨후 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98 : 2의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 히드로클로라이드로 전환시킨다. 이 염을 여과하여 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고 50℃에서 건조시켜 3.3부(46.2%)의 에틸 4-[2-[1-(8-클로로-3-프탈라지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 1 히드로클로라이드를 수득한다(융점 : 172.4C)(화합물 86).
실시예 33
5부의 1-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시벤젠, 39부의 3-클로로-6-(1-피페라지닐)피리다진, 85부의 탄산나트륨 및 188부의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 약 65℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99 : 1의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜, 4.9부(67.5%)의 3-클로로-6-[4-[3-(4-메톡시페녹시)프로필]-1-피페라지닐]피리다진을 수득한다(융점 : 122.9℃)(화합물 87).
유사한 방법으로 다음 화합물 및 3-클로로-6-[4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필]-3-메틸-1-피페라지닐]피리다진 ; 융점 131.1℃(화합물 96), 및 에틸 4-[3-[[2-[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]에틸]아미노]프로폭시]벤조에이트 (E)-2-부텐디오에이트(1 : 1); 융점 : 156.7℃(화합물 97)을 제조한다.
Figure kpo00023
실시예 34
2부의 3-클로로-6-(1-피페라지닐)피리다진, 2부의 4-포르밀-벤조산, 2부의 4%의 티오펜용액, 1.5부의 N,N-디에틸에탄아민 및 80부의 메탄올의 혼합물을 상압 및 실온에서 2부의 5% 목탄상 백금 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수되면, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올중에서 히드로클로라이드로 전환시킨다. 침전생성물을 여과하여 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고 50℃에서 건조시켜, 1.3부(35.2%)의 4-[[4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라지닐]메틸]벤조산 모노히드로클로라이드를 수득한다(융점300℃)(화합물 98).
실시예 35
41부의 3-클로로-6-[4-(3-클로로프로필)-1-피페리디닐]피리다진, 2.5부의 에틸 3-히드록시벤조에이트, 14부의 탄산칼륨 및 94부의 N,N-디에틸포름아미드의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 증발시키고 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하여 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스드로판으로 세척하고 50℃에서 건조시켜 4.6부(75.9%)의 에틸 3-[3-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 105.3℃)(화합물 99).
유사한 방법으로 다음 화합물 및 에틸 4-[2-[8-(6-클로로-3-피리다지닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]에톡시]벤조에이트, 융점 ; 132.1℃(화합물 119)을 제조한다:
Figure kpo00024
Figure kpo00025
실시예 36
3.9부의 3-클로로-6-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]피리다진, 2.64부의 (2-프로피닐)4-히드록시벤조에이트, 2.76부의 탄산칼륨 및 75부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 냉각후, 반응혼합물을 100부의 물에 붓고 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98 : 2의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜5.2부(86.7%)의 (2-프로피닐)4-[2-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 122.0℃)(화합물 120).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
실시예 37
2.6부의 3-클로로-6-[4-(2-클로로에틸)-1-피페리디닐]피리다진, 1.9부의(시클로프로필메틸)4-히드록시벤조에이트, 1.1부의 탄산나트륨 및 94부의 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓는다. 침전생성물을 여과하여 물로 세척하고 트리클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 2.9부(69.7%)의 (시클로프로필메틸)4-[2-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 134.0℃)(화합물 129).
유사한 방법으로 다음 화합물 및 에틸 4-[2-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-3-피페리디닐]에톡시]벤조에이트; 융점 : 86.9℃(화합물 140)을 제조한다.
Figure kpo00028
Figure kpo00029
(*)(Z)-2-부텐디오에이트(1 : 1)
실시예 38
80부의 아세토니트릴중의 3.0부의 3-클로로-6-[4-(3-클로로프로필)-1-피페리디닐]피리다진의 교반용액에 2.1부의 요오드화나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 환류온도에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물에 2.2부의 2-클로로-4-메톡시페놀 및 3.8부의 탄산칼륨의 혼합물을 가하고 전체를 환류온도에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시켜 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99 : 1의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 70℃에서 건조시켜 1.8부(41.3%)의 3-클로로-6-[4-[3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)프로필-1-피페리디닐]피리다진을 수득한다(융점 : 101.0℃)(화합물 141).
실시예 39
135부의 테트라히드로푸란중의 6.7부의 1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-4-피페리딘메탄올, 5부의 에틸 4-히드록시벤조에이트 및 7.8부의 트리페닐프스핀의 교반 및 냉각 용액에 45부의 테트라히드로푸란중의 5.6부의 디에틸디아젠디카르복실레이트 용액을 가한다. 첨가가 완료되면 실온에서 밤새 교반을 계속한다. 용액을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시킨후, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(99.5 : 0.5의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜 6.7부(60.1%)의 에틸 4-[[1-(6-메톡시-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]메톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 147.2℃)(화합물 142).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
실시예 40
135부의 테트라히드로푸란중의 5.6부의 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리딘프로판올, 4.2부의 에틸 4-메르캅토벤조에이트 및 6부의 트리페닐포스핀의 교반 용액에 20℃에서 45부의 테트라히드로푸란중의 4부의 디에틸디아젠디카르복실레이트 용액을 적가한다. 적가가 끝나면, 이 온도에서 밤새 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 디클로로메탄으로 생성물을 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99 : 1의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2.2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 1.3부(13.5%)의 에틸 4-[[3-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로필]티오]벤조에이트를 수득한다(융점 : 96.3℃)(화합물164).
실시예 41
7부의 에틸 4-[[1-(6-쿨로로-3-피리다지닐)-4-히드록시-4-피페리디닐]메톡시]벤조에이트와 150부의 에틸아세테이트의 교반 혼합물에 8.4부의 염화티오닐을 적가한다. 적가가 끝나면, 먼저 실온에서 밤새동안 교반을 계속한 다음 65℃에서 1시간 동안 계속하여 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 전체를 농축한 수산화암모늄으로 처리하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99 : 1의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜, 1.8부(26.7%)의 에틸 4-[[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐]-메톡시]벤조에이트를 수득한다(융점 : 161.7℃)(화합물 165).
실시예 42
50부의 물중의 4.5부의 수산화칼륨의 교반 용액에 160부의 에탄올중의 4부의 에틸 4-[3-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트 용액을 적가한다. 적가가 끝나면, 실온에서 48시간동안 계속 교반한다. 침전생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 수중에서 교반한다. 전체를 아세트산으로 중화시킨다. 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 메탄올중에서 히드로클로라이드로 전환시킨다. 결정화된 생성물을 여과하고, 여액은 증발시킨다. 잔류물과 결정화된 생성물을 합하여, 물 및 수산화나트륨을 가하여 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 아세트산으로 처리한다. 침전 생성물을 여과하고, 물로 세척한 다음, N,N-디메틸포름아미드로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고 건조시켜, 0.7부(18.6%)의 4-[3-[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조산을 수득한다(융점 : 109.4℃)(화합물 166).
실시예 43
16.7부의 에틸 4-[[4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라지닐-메틸]벤조에이트 및 11.3부의 2-히드록시에탄아민의 혼합물을 140℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각한 후 반응혼합물을 수중에서 교반한다. 침전생성물을 여과하고, 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 2-프로판올중에서 히드로클로라이드로 전환시킨다. 염을 여과하고, 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 70℃에서 건조시켜 9.7부(51.1%)의 4-[[4-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-피페라지닐]메틸]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 모노히드로클로라이드를 수득한다(융점260℃)(화합물 167).
실시예 44
10부의 4-[[1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-히드록시-4-피페리디닐]메톡시]-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 및 228부의 에틸아세테이트의 교반 및 냉각 혼합물에 8.4부의 염화티오닐을 적가한다. 적가가 끝나면, 먼저 실온에서 밤새 동안 교반을 계속한 후, 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 160부의 에탄올중의 20부의 중탄산나트륨 용액에 용해시킨다. 전체를 환류온도에서 밤새 교반한다. 증발시킨 다음, 잔류물을 물에 용해시킨다. 침전 생성물을 여과하여 실리카겔 상에서 칼럼크로마토그래피[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98 : 2의 용적비)]에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 1부(10.7%)의 3-클로로-6-[4-[[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]메틸]-3,6-디히드로-1(2H)-피리디닐)피리다진을 수득한다(융점 : 176.0℃)(화합물 168).
실시예 45
3.8부의 3-클로로-6-[4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]-프로필-1-피페라지닐]피리다진, 200부의 메탄올 및 2부의 산화칼슘의 혼합물을 상압 및 50℃에서 2부의 10% 목탄상 팔라듐 촉매로 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 물에 녹이고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하고, 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔[용출제 : 트리클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(96 : 4의 용적비)]상에서 칼럼크로마토그래피에 의하여 정제한다. 순수한 분획을 모아, 용출제를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 2-프로판올 및 2,2´-옥시비스프로판으로 세척한 후, 60℃에서 48시간 동안 건조시켜 0.7부(17.2%)의 3-[4-[3-[4-(4,5-디히드로-2-옥사졸릴)페녹시]프로필-1-피페라지닐]피리다진을 수득한다(융점 : 144.7℃)(화합물 169).
유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
에틸 4-[2-[1-(3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트 ; 융점 : 93.2℃(화합물 170).
에틸 4-[3-[1-(3-피리다지닐)-4-피페리디닐]프로폭시]벤조에이트 ; 융점 : 96.5℃(화합물171).
C. 생물학적 실험실시예
일반식(I)의 화합물의 강력한 항비루스 활성은 다음 실험에서 수득한 데이타로부터 명확히 증명되며, 이들 시험데이타는 일반식(I)의 모든 화합물의 유용한 항비루스 특성을 설명하기 위한 것으로서 감수성 비루스의 범위의 측면 또는 일반식(I)의 범위의 측면에서 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 46
피코르나비루스(Piconavirus)최소 억제농도시험
본 발명의 화합물의 인체 리노비루스(Rhinovius) 균주(HRV)-2,-9,-14,-15,-29,-39,-41,-42,-45,-51,-59,-63,-70,-72,-85,-86 및 -89에 대한 최소 억제농도를 다음과 같은 표준세포병리효과 감소측정방법으로 검사한다. 미크로타이터(microtiter) 96웰(well) 조직배양판의 96웰 각각에 60μl의 오하이오 헬라 세포보존배지[(Ohio Hela cell maintenance medium) : 5% 태자송아지혈청(Foetal Calf Serum:FCS)을 첨가한 이글 기초배지(Eagle's Basal medium)]를 가한다.
2웰에는 60μl의 일반식(I)의 화합물의 적당한 출발희석액을 가하고 이를 2배로 희석하여 화합물 농도를 넓은 범위로 확장한다. 이어서 이글 기초배지중의 비루스 감염액 120μl를 2% 헤페스 완충액(Hepesbuffer), 2% FCS 및 30mM MgCl2와 함께 대조용 세포 및 화합물 이외의 모든 웰에 가한다. 상기 감염비루스 용액의 TCID50치(조직배양 감염용량 : Tissue Culture Infectious Dose)는 약 100이다.
TCID50치는 접종세포의 50%에서 세포병리효과가 발현한 비루스의 용량이다. 수득한 150μl의 비루스-화합물의 혼합물을 100μl의 보존배지중에서 배양한 부융합성(subconfluent) 오하이오 헬라 세포와 함께 미크로타이터 플레이트(microtiter plate)에 옮긴다. 각 시험에는 비루스 대조군, 세포 대조군 및 화합물 대조군이 포함된다. 플레이트를 5% CO2대기중에서 33℃로 3 내지 5일간 배양한다. 염색 처리함이 없이 광현미경검사를 매일 실시하여, 비루스 대조군이 100% 세포병리효과(cytopathic effect : CPE)를 나타내는 때를 측정하여 본 시험에서는 TCID50치가 32 내지 256으로 사용됨을 확인한다. 각 비루스-화합물군의 IC50-치는 미처리 대조군에 대하여 세포병리효과로부터 50%를 구제할 수 있는 농도(ng/ml)로 나타낸다. 표준시험과정에서 화합물은 리노비루스의 첫째 판넬(panel) 균종 HRV -2,-29,-39,-85,-9 -15,-51,-59,-63-,-89,-44로 구성되고, 다른 판넬은 HRV -42,-45,-14,-70,-72 및 -86으로 구성되어있는 두개 판넬에 대하여 시험한다. 각각의 리노비루스 균종의 IC50-치를 결정하고, 각 화합물의 효능을 Med1-치 및 Med2-치(첫째 및 둘째 판넬 각각의 모든 균종의 IC50-치의 중간치)로서 측정 학인한다.
본 발명의 화합물에 대한 시험결과를 다음표에 나타낸다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
D. 조성물실시예
하기의 제형은 본 발명에 따라 사람과 동물에 전신투여하기에 적합한 용량 단위형의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한 것이다. 활성성분(A.I.)이라 함은 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체이성체이다.
실시예 47
경구용 드롭제(Drops)
활성성분 500g을 60 내지 80℃에서 0.5l의 2-히드록시-프로판산 및 1.5l의 폴리에틸렌글리콜에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각후, 35l의 폴리에틸렌글리콜을 가하고 이 혼합물을 잘 교반한다. 이어서 2.5l의 증류수중의 175.0g의 나트륨 사카린 용액을 가하고, 교반하면서 25l의 코코아 향료 및 적당량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 50l의 용량으로 하여 ml당 0.01g의 활성성분을 함유하는 경구용 드롭용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충진한다.
실시예 48
경구용 용액제
9g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 1부의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 4l의 끓는 증류수에 용해시킨다. 3l이 상기 용액에 10g의 2,3-디히드록시부탄디산을 가하고 이어서 20g의 활성성분을 가한다. 후자용액을 전자용액의 잔류물과 혼합하고, 12l의 1,2,3-프로판트리올 및 3l의 소르비톨용액(70%)을 가한다. 40g의 나트륨사카린을 0.5l의 물에 녹이고 2ml의 나무딸기 에쎈스 및 2ml의 구즈베리 에쎈스를 가한다. 후자용액을 전자용액과 혼합하고 적당량의 물을 가하여 20l의 용량으로 만들어 차숟가락 하나(5ml)에 0.005g의 활성성분을 함유하는 경구용 액제를 수득한다. 생산된 용액을 적합한 용기에 충진한다.
실시예 49
캡슐
20g의 활성성분 6g의 나트륨라우릴설페이트, 56g의 전분, 56g의 유당, 0.8g의 콜로이드상 이산화규소 및 1.2g의 마그네슘스테아레이트를 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 적합한 경질 젤라틴캡슐 1000개에 충진하여 각각이 활성성분을 0.02g 함유하도록 한다.
실시예 50
필름피복정제(Film-coated tablets) 정제핵(tablet core)의 제조
100g의 활성성분, 570g의 유당 및 200g의 전분의 혼합물을 잘 혼합하고, 20ml의 증류수중의 5g중의 나트륨도데실설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈(Kolli don-K 90
Figure kpo00035
)용액으로 적신다. 습윤분말 혼합물을 체로치고 건조시켜 다시 체로친다. 100g의 미세결정 셀룰로즈(Avicel
Figure kpo00036
) 및 15g의 수소첨가된 식물유(Sterotex
Figure kpo00037
)를 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합하고 타정하여, 각 정제당 활성성분 0.01g을 함유하는 10,000개의 정제를 수득한다.
피복처리
75ml의 변성에탄올중의 10g의 메틸셀룰로즈(Methocel 60 HG
Figure kpo00038
)의 용액에 150ml의 디클로로메탄중의 5g의 에틸셀룰로즈(Ethocel 22 cps
Figure kpo00039
) 용액을 가한다. 이어서 75ml의 디클로로메탄 및 25ml의 1,2,3-프로판트리올을 가한다. 10g의 폴리에틸렌글리콜을 용융시켜 75ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 후자용액을 전자용액에 가하고, 2.5g의 마그네슘옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30ml의 농축색소현탁액(OpaSpray K-1-2109
Figure kpo00040
)를 가한후 전체를 균일화시킨다. 정제핵을 피복장치내에서 상기에서 수득한 혼합물로 피복처리한다.
실시예 51
주사액체
1.8g의 메틸 4-히드록시벤조에이트 및 0.2g의 프로필 4-히드록시벤조에이트를 약 0.5l의 주사용 비등수에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각후, 교반하면서 4g의 락트산, 0.05g의 프로필렌글리콜 및 4g의 활성성분을 가한다. 용액을 실온으로 냉각하고, 적당량의 주사용수를 가하여 1l의 용량으로 만들어 ml당 0.004g의 활성성분을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과(U.S.P. XⅧ p.811)하여 멸균하고 멸균용기에 충진한다.
실시예 52
좌제
3g의 활성성분을 25ml의 폴리에틸렌글리콜 400중의 3g의 2,3-디히드록시부탄디산 용액에 용해시킨다. 12g의 계면활성제(SPAN
Figure kpo00041
) 및 트리글리세라이드(Witepsol 555
Figure kpo00042
)의 적당량을 가하여 300g으로 만들어 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 수득한 혼합물을 37 내지 38℃ 온도에서 주형에 주입하여 각기 0.3g의 활성성분을 함유하는 100개의 좌제를 제조한다.
실시예 53
에어로졸
a) 0.7ml의 증류수중의 0.1g의 히드록시프로필 β-시클로덱스트린(MS=0.43) 용액에 730μg의 0.1N 염산용액 및 2.5mg의 활성성분을 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한후, 수득된 용액의 pH를 0.1N NaOH 용액을 가하여 5.5로 조절한다. 이어서 4mg의 염화나트륨 및 0.15mg의 페닐머큐리아세테이트를 연속하여 가하고 전체를 교반하여 완전히 용해시킨다. 증류수를 가하여 1.0ml의 양이 되게 한다. 전체를 매분사당 0.1ml를 투여할 수 있는 기계적 펌프로 닫혀진 유리용기에 충진한다.
b) 0.7ml의 증류수중의 0.1g의 디메틸 β-시클로덱스트린 용액에 600μg의 0.1N 염산용액 및 2mg의 활성성분을 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후 10mg의 폴리비닐알콜을 이 혼합물에 용해시키고 수득된 용액의 혼합물을 0.1N NaOH를 가하여 pH 5.5로 조절한다. 이어서 4mg의 염화나트륨 및 2mg의 페닐에틸알콜을 연속하여 가하고 전체를 교반하여 완전히 용해시킨다. 증류수를 가하여 10ml의 양이 되게 한 다음, 이를 매분사당 0.1ml를 투여할 수 있는 기계식 펌프 스프레이로 닫혀진 유리용기에 충진한다.

Claims (14)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체.
    Figure kpo00043
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 아릴이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 R2및 R3은 함께 결합하여 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며, G는 일반식
    Figure kpo00044
    Figure kpo00045
    의 2가 래디칼이고, 여기에서, 상기 래디칼(a-1) 내지 (a-7)중의 한개 이상의 탄소원자는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환될 수 있거나, 래디칼(a-1) 내지 (a-5)중의 2개의 탄소원자는 C2-4알칸디일 래디칼에 의해 가교될 수 있고, m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며, 단 래디칼(a-1) 내지 (a-5)에서 m과 n의 합은 3, 4 또는 5이고, R7은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이며, Alk는 C1-6알칸디일이고, X는 O, S 또는 NR8이며 R8은 수소 또는 C1-6알킬이고, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6알킬옥시, 히드록시, C1-6알킬티오, 메르캅토 또는 트리플루오르메틸이며, R4및 R5의 정의와는 별개로 R6은 또한 각각 한개 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시 C1-6알킬치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 2-옥사졸릴 ; 각각 한개 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시 C1-6알킬치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일 또는 4H-1,3-옥사진-2-일이거나 ; 아릴 ; 또는 일반식
    Figure kpo00046
    의 래디칼 일수도 있으며, 여기에서 Z1은 O, S,NR9, CH2또는 직접결합이고, Z2는 O, S, NR10또는 직접결합이며, Y는 O, S 또는 NR11이고, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R12는 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 C1-6알킬, C3-8알케닐, C3-6알키닐, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬이거나, Z1이 직접결합 또는 CH2이고, Y는 O이며, Z2는 직접결합인 경우에 R12는 또한 할로 또는 히드라자노일 수도 있고, 아릴은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-6알킬옥시, 히드록시 및 C1-6알킬옥시카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, C|1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 아릴이고; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며 ; R7은 수소, C1-4알킬 또는 아릴메틸이고 ; X는 O, S또는 NH이며 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 할로, C1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸이고; R6은 수소, C1-4알킬, 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬옥시, 히드록시, C1-4알킬티오, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아릴 또는 한개 또는 두개의 C1-4알킬 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐이거나, R6은 일반식 -Z1-(CY) -Z2-R12의 래디칼이며, 여기에서 Z1은 직접결합이고, Y는 O이며, Z2는 O 또는 NR10이거나, Z1은 직접결합이고, Y는 O이며, Z2는 직접결합이거나, Z1은 CH2이고, Y는 O이며, Z2는 O 또는 NR10이거나, Z|1은 CH2이고, Y는 O이며, Z2는 직접결합이거나, Z1은 O이고, Y는 O이며, Z2는 직접결합이거나, Z1은 NH이고 Y는 O이며, Z2는 O이거나, Z1은 O이고, Y는 O이며 Z2는 NR10인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X는 O이고; Alk가 C1-4알칸디일 래디칼이며, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소,C1-4알킬 또는 할로이고 ; R6는 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬옥시, 아릴, 또는 한개 또는 두개의 C1-4알킬 래디칼에 의해 치환되거나 비치환되는 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐이거나, R6은 일반식-Z1-C(Y)-Z2-R12의 래디칼이며; Z1은 직접결합이고, Y는 O이고, Z2는 O또는 NR10인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소, C1-4알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-4알킬옥시이고 ; R6은 -Z1-C(Y)-Z2-R12의 래디칼이며 ; Z1은 직접결합이고 ; Y는 O이며 ; Z2는 O이고, R12는 C1-4알킬, 아릴 C1-4알킬, C3-6시클로알킬 C1-4알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐 또는 C1-4알킬옥시 C1-4알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 에틸 4-[2-[1-(6-메틸-3-피리다지닐)-4-피페리디닐]에톡시]벤조에이트인 화합물.
  6. 적어도 하나의 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물의 항비루스적 유효량을 전신 또는 국소 투여함으로써, 인간을 제외한 온혈동물에게서 비루스를 파괴시키거나 비루스의 성장을 방지하는 방법.
  7. 활성성분으로서 항비루스적 유효량의 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 불활성 담체를 함유하는 항비루스성 조성물.
  8. 제7항에 있어서, X가 O이고 ; Alk는 C1-4알칸디일 래디칼이며 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 할로이고 ; R6은 할로, 시아노, 니트로, C1-4알킬옥시, 아릴, 또는 한개 또는 두개의 C1-4알킬 래디칼에 의해 치환되거나 비치환되는 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐이거나, R6은 일반식 -Z1-C(Y)-Z2-R12의 래디칼이고, Z1은 직접결합이며, Y는 O이며, Z2는 O 또는 NR10인 항비루스성 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 시클로덱스트린을 함유하는 항비루스성 조성물.
  10. 일반식(II)의 아민을, 일반식(Ⅲ)의 피리다진으로 N-알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00047
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 할로, 히드록시, 메르캅토, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 시아노, C1-6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴 C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아릴디오, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐 또는 아릴이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나, R2및 R3은 함께 결합하여 구조식 -CH=CH-CH=CH-의 2가 래디칼을 형성할 수 있으며, G는 일반식
    Figure kpo00048
    의 2가 래디칼이고, 여기에서, 상기 래디칼(a-1) 내지 (a-5)중의 한개 이상의 탄소원자는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 비치환될 수 있거나, 래디칼(a-1) 내지 (a-5)중의 2개의 탄소원자는 C2-4알칸디일 래디칼에 의해 가교될 수 있고, m 및 n은 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수이며, 단 래디칼(a-1) 내지 (a-5)에서 m과 n의 합은 3,4 또는 5이고, R7은 수소, C1-6알킬 또는 아릴 C1-6알킬이며, Alk는 C1-6알칸디일이고, X는 O, S 또는 NR8이며, R8은 수소 또는 C1-6알킬이고, R4, R6및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 히드록시 C1-6알킬, 할로, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6알킬옥시, 히드록시, C1-6알킬티오, 메르캅토 또는 트리플루오로메틸이며, R4및 R5의 정의와는 별개로 R6은 또한 각각 한개 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시 C1-6알킬치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 4,5-디히드로-2-옥사졸릴 또는 2-옥사졸릴 ; 각각한개 이상의 C1-6알킬 또는 히드록시 C1-6알킬치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사진-2-일 또는 4H-1,3-옥사진-2-일이거나 ; 아릴 ; 또는 일반식
    Figure kpo00049
    의 래디칼 일수도 있으며, 여기에서 Z1은 O, S, NR9, CH2또는 직접결합이고, Z2는 O, S, NR10또는 직접결합이며, Y는 O, S 또는 NR11이고, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이며, R12는 수소, C1-6알킬, 아릴, C3-6시클로알킬, 아릴 C1-6알킬, C3-6시클로알킬 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 히드록시 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 또는 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노 C1-6알킬이거나, Z1이 직접결합 또는 CH2이고, Y는 O이며, Z2는 직접결합인 경우에, R12는 또한 할로 또는 히드라지노일 수도 있고, 아릴은 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-6알킬옥시, 히드록시 및 C1-6알킬옥시카르보닐 중에서 각각 독립적으로 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이며, W는 반응성 이탈기이다.
  11. 일반식(V)의 페놀, 티오페놀 또는 아닐린을 일반식(Ⅳ)의 피리다진아민 유도체로 알킬화시켜 일반식(I-b)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    상기 식에서, R1, R2, R3, G, Alk, X, R4, R5, R|6및 W는 제10항에서 정의된 바와 같으며, X1는 O, S 또는 NR8이다.
  12. 일반식(VII)의 페놀 또는 티오페놀을 불활성 용매중에서 다에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 혼합물의 존재하에 일반식(Ⅵ)의 알킬과 반응시켜 일반식(I-b-1)의 화합물을 제조함을 특징으로하여, 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    상기 식에서, R1, R2, R3, G, Alk, X, R4, R5및 R6는 제10항에서 정의된 바와 같으며, X2는 O 또는 S이다.
  13. 일반식(X)의 아민을, 일반식(XI)의 화합물로 N-알킬화하여 일반식(I-c)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00053
    상기 식에서, R1, R2, R3, Alk, X, R4, R5, R6, 및 W는 제10항에서 정의된 바와 같으며, G1은 상기 일반식(a-5)의 2가 래디칼이다.
  14. 일반식(X)의 아민을 환원제의 존재하에서 일반식(XII)의 케톤 또는 알데히드로 환원적 N-알킬화시켜 일반식(I-c)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기 식에서, R1, R2, R3, Alk, X, R4, R5및 R6는 제10항에서 정의된 바와 같으며, G1은 상기 일반식(a-5)의 2가 래디칼이고, 일반식(XII)에서 O=Alk'-는 일반식 H-Alk- 래디칼에서 2개의 제미날 수소원자가 산소로 치환된 것을 나타낸다.
KR1019880015415A 1987-11-23 1988-11-23 피리다진아민 유도체 KR0125280B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12453087A 1987-11-23 1987-11-23
US124,530 1987-11-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890008126A KR890008126A (ko) 1989-07-08
KR0125280B1 true KR0125280B1 (ko) 1997-12-05

Family

ID=22415413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880015415A KR0125280B1 (ko) 1987-11-23 1988-11-23 피리다진아민 유도체

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0320032B1 (ko)
JP (1) JPH0629255B2 (ko)
KR (1) KR0125280B1 (ko)
CN (1) CN1021328C (ko)
AT (1) ATE117296T1 (ko)
AU (1) AU611504B2 (ko)
BG (1) BG60676B1 (ko)
CA (1) CA1327573C (ko)
DE (1) DE3852816T2 (ko)
DK (1) DK651288A (ko)
ES (1) ES2070126T3 (ko)
FI (1) FI92584C (ko)
GR (1) GR3015816T3 (ko)
HU (1) HU200762B (ko)
IE (1) IE65768B1 (ko)
IL (1) IL88429A (ko)
JO (1) JO1552B1 (ko)
MA (1) MA21446A1 (ko)
MY (1) MY104343A (ko)
NO (1) NO171980C (ko)
NZ (1) NZ226920A (ko)
PH (1) PH26670A (ko)
PT (1) PT89047B (ko)
SU (1) SU1724013A3 (ko)
TN (1) TNSN88128A1 (ko)
ZA (1) ZA888744B (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
CA2099630A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Guy Dominic Diana Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
PL310889A1 (en) * 1993-03-29 1996-01-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives as inhibitors of thrombocytes aggregation
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
WO1999021834A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
BR9909369A (pt) 1998-02-19 2000-11-28 Eisai Co Ltd Compostos de ftalazina e agentes terapêuticos para disfunção eréctil
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US6316500B1 (en) * 1999-01-05 2001-11-13 Isp Investments Inc. Aliphatically unsaturated hydroxy benzoates and preservative compositions thereof
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
MXPA04001353A (es) 2001-08-15 2004-10-27 Icos Corp 2h-ftalazin-1-onas y metodos para su uso.
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
CA2507509A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP4831577B2 (ja) * 2003-07-30 2011-12-07 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピリダジン誘導体および治療剤としての用途
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
ES2563954T3 (es) * 2004-06-30 2016-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP
BRPI0515478A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seu uso como mediadores de estearoil-coa-desaturase
TW200626154A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101084207A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005329423A1 (en) 2004-09-20 2006-09-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CN101083982A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 用于治疗硬脂酰CoA去饱和酶介导的疾病的杂环衍生物
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
EP2308840A1 (en) * 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
CA2614116A1 (en) 2005-07-04 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Novel medicaments
CN102295606A (zh) 2006-05-29 2011-12-28 高点制药有限责任公司 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN101864003B (zh) * 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
CN102344416B (zh) * 2010-08-02 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN102485717B (zh) * 2010-12-06 2015-12-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
CN118047485B (zh) * 2024-04-08 2024-06-25 西安文理学院 一种污水治理的复合微生物菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2070126T3 (es) 1995-06-01
CA1327573C (en) 1994-03-08
ATE117296T1 (de) 1995-02-15
GR3015816T3 (en) 1995-07-31
IL88429A0 (en) 1989-06-30
PH26670A (en) 1992-09-15
NO171980C (no) 1993-05-26
FI92584B (fi) 1994-08-31
NO171980B (no) 1993-02-15
PT89047A (pt) 1988-12-01
JPH01207278A (ja) 1989-08-21
FI885409A0 (fi) 1988-11-22
NZ226920A (en) 1990-06-26
CN1033274A (zh) 1989-06-07
NO885190L (no) 1989-05-24
CN1021328C (zh) 1993-06-23
DK651288D0 (da) 1988-11-22
FI885409A (fi) 1989-05-24
SU1724013A3 (ru) 1992-03-30
FI92584C (fi) 1994-12-12
ZA888744B (en) 1990-07-25
AU611504B2 (en) 1991-06-13
BG60676B1 (bg) 1995-12-29
AU2575188A (en) 1989-05-25
IE883486L (en) 1989-05-23
MY104343A (en) 1994-03-31
MA21446A1 (fr) 1989-07-01
EP0320032B1 (en) 1995-01-18
HU200762B (en) 1990-08-28
IL88429A (en) 1993-05-13
HUT48617A (en) 1989-06-28
JO1552B1 (en) 1989-12-16
BG86132A (bg) 1993-12-24
NO885190D0 (no) 1988-11-22
KR890008126A (ko) 1989-07-08
IE65768B1 (en) 1995-11-15
DK651288A (da) 1989-05-24
EP0320032A1 (en) 1989-06-14
JPH0629255B2 (ja) 1994-04-20
DE3852816T2 (de) 1995-06-08
TNSN88128A1 (fr) 1990-07-10
DE3852816D1 (de) 1995-03-02
PT89047B (pt) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0125280B1 (ko) 피리다진아민 유도체
US4992433A (en) Novel pyridazinamine derivatives
US5231184A (en) Pridazinamine derivatives
AU635100B2 (en) Antipicornaviral pyridazinamines
IL94382A (en) Piperidinyl, pyrolidinyl and piperazinylalkylphenol sites, their preparation and anti-viral preparations containing them
AU619111B2 (en) Antirhinoviral (thio) morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
US5100893A (en) Antipicornaviral pyridazinamines
US5106973A (en) Pyridzainamine derivatives
AU617612B2 (en) Antirhinoviral pyridazinamines
US5112825A (en) Antirhinoviral heteroamine-substituted pyridazines
US5070090A (en) Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
US5196535A (en) Intermediates for producing antipicornaviral pyridazinamines

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030924

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee