FI92584C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92584C
FI92584C FI885409A FI885409A FI92584C FI 92584 C FI92584 C FI 92584C FI 885409 A FI885409 A FI 885409A FI 885409 A FI885409 A FI 885409A FI 92584 C FI92584 C FI 92584C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
alkyl
mixture
compound
Prior art date
Application number
FI885409A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI92584B (fi
FI885409A0 (fi
FI885409A (fi
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Gilbert Arthur Jules Grauwels
Der Aa Marcel Josef Maria Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI885409A0 publication Critical patent/FI885409A0/fi
Publication of FI885409A publication Critical patent/FI885409A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92584B publication Critical patent/FI92584B/fi
Publication of FI92584C publication Critical patent/FI92584C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

92584
MenetelmS uusien terapeuttisesti kSyttdkelpoisten pyrid-atsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintd koskee uusien kaavan (I) mukaisten pyrid-5 atsiiniamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisetsi hy-vSksyttavien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistusta, 10 R4 N~N A=^/r6
RlHW^G_Alk_x (i) R2 r> \> 15 jossa kaavassa R1 on vety, C^.g-alkyyli, halogeeni, hyd-roksyyli, merkapto, trifluorimetyyli, amino, mono- tai 20 di-(Cj.e-alkyyli )amino, syaani, C-^-alkyylioksi, aryyliok-si, aryyli-C^-alkyylioksi, C^-alkyylitio, aryylitio, C^-alkyylisulfinyyli, C1.6-alkyylisulfonyyli, C^-alkyy-lioksi-karbonyyli, C^g-alkyylikarbonyyli tai aryyli; R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli 25 tai R2 ja R3 voivat yhdessS muodostaa kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on -CH=CH-CH»CH-; 6 on kaksivalenssinen radikaali, jonka kaava on 30 /'“(CHjJb —N CH- (a-1),
^(CHA J
92584 2 ^(CH^n, Λ / —N (a-2),
^-(CH2)n J 0H
5
r(CU,Jm —N
—N c- (a-3),
^CH2)n.i -CH
~N CH— (~a\ 10 ^CH2)n.,-CH 7 "O-R7 r(CH2)m -N N- (a-5),
15 's—(CH2)n J
—NH—(CH2)m+i — (a-6), tai —NH—(CH2)m+i —NH— (a-7); 20 jolloin radikaaleihin (a-1) - (a-7) sisSltyvista hiili-atomeista yksi tai useampi voi valinnaisesti olla substi-tuoitu Ci.e-alkyylilia tai C2_4-alkaanidiyyliradikaali voi .25 radikaaleissa (a-1) - (1-5) yhdist&& sillalla kaksi hii-liatomia ja m ja n ovat toisistaan riippumatta kokonais-luku 1-4 silia ehdolla, etta m:n ja n:n summa kaksiva-lenssisissa radikaaleissa (a-1) - (a-5) on 3, 4 tai 5; R7 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^-alkyyli; 30 Alk on C^-alkaanidiyyli; « 92584 3 X on O, S tai NH; R4, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, C1_6-alkyy-li, hydroksi-Cj.g-alkyyli, halogeeni, amino, syaani, nit-ro, Cj.j-alkyylioksi, hydroksyyli, C1.6-alkyylitio, merkap-5 to tai trifluorimetyyli, jolloin lisaksi ja R4:n ja R5:n merkityksesta riippumatta R6 voi olla mytts 4,5-dihydro-2-oksatsolyyli tai 2-oksatsolyyli, joista kumpikin on va-linnaisesti substituoitu yhdelia tai useammalla Cj.j-al-kyyli-tai hydroksi-Cj^-alkyylisubstituentilla; tai on 10 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsin-2-yyli tai 4H-1,3-oksatsin- 2-yyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdelia tai useammalla Cj.j-alkyyli- tai hydroksi-Cj.j-alkyylisubsti-tuentilla; tai on aryyli tai radikaali, jonka kaava on 15
Y
.11 , ..
-z1 - c - z2 - r12 (b) jossa 20 Z1 on O, S, NR9, CH2 tai suora sidos; z2 on 0, S, NR10 tai suora sidos; ja Y on 0, S tai NR11; jolloin R9, R10 ja R11 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci_6-alkyyli; ja R12 on vety, Cj.j-alkyyli, aryyli, C3_6-syk-:25 loalkyyli, aryyli-Cj.j-alkyyli, C^j-sykloalkyyli-Cj.j-al-kyyli, C3.6-alkenyyli, C3_6-alkynyyli, hydroksi-Cj.g-alkyy-li, Cj^-alkyylioksi-Cj.j-alkyyli, amino-Cj.e-alkyyli tai mono- tai diiCj.j-alkyyli Jamino-Cj.j-alkyyli tai siina ta-pauksessa, etta Z1 on suora sidos tai CH2, Y on O ja Z2 on 30 suora sidos, R12 voi olla mybs halogeeni tai hydratsino; « 92584 4 ja aryyli on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yh-dellS, kahdella tai kolmella substituentilla, joista ku-kin valitaan muista riippumatta halogeenista, Cj.g-alkyy-5 lists, trifluoriraetyylistS, nitrosta, aminosta, C1.6-al-kyylioksista, hydroksyylista ja C1.6-alkyylioksikarbonyy-listS. NSillS yhdisteillS on virustenvastainen vaikutus.
EP-patenttijulkaisussa 156 433, joka vastaa US-patenttihakemusta 702 772, kuvataan virustenvastaisia py-10 ridatsiiniamiineja. Muita virustenvastaisia aineita kuvataan US-patenttijulkaisussa 4 451 476 ja EP-patenttijulkaisussa 137 242. NSissS tunnetuissa yhdisteissS on aina isoksatsoliryhmS.
Nyt kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat 15 mainituista tunnetuista yhdisteistS siinS, ettS ne sisSl-tSvSt uudella tavalla substituoidun pyridatsiiniamiini-ryhmSn, ja ne eroavat erityisesti edullisten virustenvas-taisten ominaisuuksiensa osalta.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden erSs alaryhmS kS-20 sittSS ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kak-sivalenssinen radikaali, jonka kaava on (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) tai (a-5), jolloin niiden erityinen alaryhmS kSsittSS ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kaavan (a-1) tai (a-5) mukainen kaksivalenssinen radikaa-;25 li.
Kaavan (1) mukaisten yhdisteiden toinen alaryhmS kSsittSS ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kaavan (a-6) tai (a-7) mukainen kaksivalenssinen radikaa li.
30 EdellS mainittujen alaryhmien yhdisteistS koroste- • taan erityisesti niitS kaavan (1) mukaisia yhdisteitS, 1 92584 5 joissa R1 on vety, C1.6-alkyyli, halogeeni, hydroksyyli, trifluorimetyyli, syaani, C^-alkyylioksi., C1.6-alkyyli-tio, Cj.g-alkyylisulfinyyli, C^-alkyylisulfonyyli, C alkyylioksikarbonyyli, C^-alkyylikarbonyyli tai aryyli, 5 ja/tai R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai Clmi-alkyyli; ja/tai R7 on vety, C1.4-alkyyli tai aryylimetyy-li; ja/tai R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, C1.4-alkyyli, halogeeni, C1.4-alkyylioksi tai trifluorimetyyli; ja/tai R6 on vety, C^-alkyyli, halogeeni, syaani, 10 nitro, C^-alkyylioksi, hydroksyyli, C^-alkyylitio, mer-kapto, trifluorimetyyli, aryyli, 4,5-dihydro-2-oksatsol-yyli tai 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyyli kummankin radi-kaalin ollessa valinnaisesti substituoitu yhdelia tai kahdella C^-alkyylisubstituentilla tai R6 on radikaali, 15 jonka kaava on -Z1-C(Y)-Z2-R12, jossa Z1 on suora sidos, Y on 0 ja Z2 on 0 tai NRx0, tai Z1 on suora sidos, Y on O ja Z2 on suora sidos, tai Z1 on CH2, Y on O ja Z2 on O tai NR10, tai Z1 on CH2, Y on 0 ja Z2 on suora sidos, tai 20 Z1 on 0, Y on 0, Z2 on suora sidos, tai z1 on NH, Y on 0 ja Z2 on 0, tai Z1 on 0, Y on 0 ja Z2 on NR10.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmå kasittaa ne edelia mainittujen ryhmien mukaiset yhdis-.25 teet, joissa X on 0; ja/tai Aik on C^-alkaanidiyyliradi-kaali; ja/tai R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta vety, C1.4-alkyyli tai halogeeni; ja/tai R6 on halogeeni, syaani, nitro, C^-alkyylioksi, aryyli, 4,5-dihydro-2-oksat-solyyli tai 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyyli kummankin ol-30 lessa valinnaisesti substituoitu yhdelia tai kahdella 92584 6 C^-alkyyliradikaalilla tai R6 on radikaali, jonka kaava on -Z1-C(Y)-Z2-R12, jossa Z1 on suora sidos, Y on O ja Z2 on O tai NR10.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteita 5 ovat ne, joissa R1 on vety, C^-alkyyli, halogeeni, hyd-roksyyli tai C^-alkyylioksi; ja R6 on radikaali, jonka kaava on -Zx-C(Y)-Z-R12, jossa Z1 on suora sidos, Y on O, Z2 on O ja R12 on C^-alkyyli, aryyli-C^-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli-C1.4-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3.6-alkynyyli 10 tai C^-alkyylioksi-C^-alkyyli.
Erikoisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitå ovat ne, joissa R6 on C^-alkyylioksikarbonyyli, erityi-sesti etoksikarbonyyli.
Edullisimmat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 15 etyyli-4-[2-[l-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidin- yyli]etoksi]bentsoaatti ja sen farmaseuttisesti hyvéksyt-t&vflt happoadditiosuolat ja mahdolliset stereokemialliset isomeerit.
Edeltavissa maaritelmissS k&ytettyna ilmaisu "ha- 20 logeeni" on yleisnimi fluorille, kloorille, bromille ja jodille; ilmaisun "C^g-alkyyli" tarkoitetaan kattavan 1 -6 hiiliatomia ja suoran tai haarautuneen ketjun omaavat tyydyttyneet hiilivetyradikaalit, kuten esimerkiksi me-tyyli, etyyli, propyyli, 1-metyylietyyli, butyyli, 1,1-;25 dimetyylietyyli, pentyyli, heksyyli ja muut samankaltai- set; ilmaisu "C3.6-sykloalkyyli" on yleisnimi syklopropyy-lille, syklobutyylille, syklopentyylille ja sykloheksyy-lille; ilmaisulla "C3.6-alkenyyli" m&dritell&&n suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hiilivetyradikaalit, jotka 30 kSsittavSt yhden kaksoissidoksen seka 2-6 hiiliatomia, 92584 7
kuten esimerkiksi etenyyli, 2-propenyyli, 3-butenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, 3-pentenyyli, 3-metyyli-2-buten-yyli ja muut samankaltaiset; ilmaisulla "C3.6-alkynyyli" maariteliaan suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hii-5 livetyradikaalit, jotka kSsittSvat yhden kolmoissidoksen seké 3-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi propargyyli, 2-butynyyli, 3-butynyyli, 2-pentynyyli, 3-pentynyyli tai 4-pentynyyli ja C3_6-alkenyylin tai C3.6-alkynyylin ollessa substituoitu jollain heteroatomilla sanotun C3_6-alkenyy-10 lin tai C3_6-alkynyylin sanottuun heteroatomiin kytkevS
hiiliatomi on edullisesti tyydyttynyt. Ilmaisun "C^-al-kaanidiyyli" tarkoitetaan kSsittavBn 1-6 hiiliatomia ja kaksivalenssisen suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hiilivetyradikaalit; ilmaisun "C2_4-alkaanidiyyli" tarkoi-15 tetaan kasittavan 2-4 hiiliatomia ja kaksivalenssisen suoran tai haarautuneen ketjun omaavat hiilivetyradikaa lit. Huomattakoon edelleen, ettd kaavojen (a-1) - (a-7) mukaisissa kaksivalenssisissa radikaaleissa kaavassa va-semmalla sijaitseva typpi sitoutuu pyridatsiiniryhmaan.
20 Happoadditiosuolojen tarkoitetaan kattavan ne te- rapeuttisesti aktiiviset, ei-myrkylliset happoadditiosuo-lat, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevat muo-dostamaan. NSma voidaan saada katevåsti kasittelemaiia emasmuotoa tarkoituksenmukaisilla hapoilla, kuten esimer-:25 kiksi epdorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyha- poilla, esim. kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla ja muilla vastaavilla ja rikkihapolla, typpihapolla, fosfor ihapolla ja muilla vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla kuten esimerkiksi etikka-, hydroksietikka-, pro-30 paani-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidio- 92584 8 ni-, propaanidioni-, butaanidioni-, (2)-2-buteenidioni-, (E)-2-buteenidioni-, 2-hydroksibutaanidioni-, 2,3-dihyd-roksibutaanidioni-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarbok-syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisul-5 foni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfa- miini-, 2-hydroksibentsoe- ja 4-amino-2-hydroksibentsoe-hapolla ja muilla samankaltaisilla hapoilla. Kaantåen suolamuoto voidaan muuttaa vapaaksi emasmuodoksi kasitte-lemaiia sita emaksella. Ilmaisu happoadditiosuola kattaa 10 niinikaan hydraatit ja solvaatit, jotka kaavan (I) mukaiset yhdisteet kykenevat muodostamaan. Esimerkkeja tailai-sista muodoista ovat esim. hydraatit, alkoholaatit ja muut samankaltaiset.
Kaavasta (I) ilmenee, etta kaavan 1 mukaisten yh-15 disteiden rakenteeseen voi sisaltya useita asymmetrisia hiiliatomeita. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaat isomeerit ovat erotettavissa seoksesta tavanomaisilla erotusmenetelmilia. Edullisesti haluttaessa valmistaa tietty stereoisomeeri sanottu yhdiste syntetisoidaan 20 kayttaen stereoselektiivisia valmistusmenetelmia. Naissa menetelmissa kaytetaan edullisesti lahtdaineina puhtaita enantiomeerej a.
Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydroksyyli-, merkapto- tai aminoradikaali, saattavat si-;25 saitaa rakenteessaan keto-enolitautomeriajarjestelman, jolloin kyseiset yhdisteet voivat esiintya seka keto- etta enolimuotoinaan. Kaavan (I) mukainen yhdisteryhma ka-sittaa myOs tautomeeriset muodot kuuluvan keksinnOn pii-riin.
30 Kaavan (I) mukaisia yhdisteita ja niiden farma- seuttisesti hyvaksyttavia happoadditiosuoloja ja stereo-kemiallisia isomeereja voidaan valmistaa siten, etta 92584 9 a) amiini, jonka kaava on (II) 5 , R4 A/ H—G—Alk-X-^ /'j) (II) R5 10 N-alkyloidaan pyridatsiinilla, jonka kaava on (III) 15
N=N
(III) 20 ) ( R2 R3 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhm&, *~25 haluttaessa InertlssS liuottimessa ja emMksen lasnSol-lessa korotetussa l&mptttilassa; b) fenoli, tlofenoll tal aniliini, jonka kaava on (V) 92584 10 R4 I R6 5 η-χηΓ Ί) CV)
V
R5 10 alkyloidaan pyridatsiiniamiinijohdannaisella, jonka kaava on (IV)
N=N
15 Rl~^s ^-G-AIk-W (IV) 20 jossa W on reaktiivinen poistuva ry hinå, haluttaessa Inertisså lluottimessa ja emåksen låsnåol-lessa korotetussa låmpOtllassa, jolloin muodostuu yh-diste, jonka kaava on (I) .25 R4 N-N l R6 R' (I) R2 R3 i* 30 « 11 92584 c) fenoli tai tiofenoli, jonka kaava on (VII) R“ « 5 / R6 -Kp (vu) R5 10 saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (VI)
N=N
Rl~^ ^-G-AIk-OH (VI) R2 R3 inertissS liuottimessa dietyyliatsodikarboksylaatin ja 20 trifenyylifosfiinin seoksen låsndollessa, jolloin muo-dostuu yhdiste, jonka kaava on R4 ..
/ R6 N=N J=s/ R1-^^-G-Alk-X2-^^ (I-b-1) jossa X2 on O tai S; 30 d) amiini, jonka kaava on (X) m « 12 92584
N=N
Rl-i>G'-H (X) 5 ^ N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on (XI) R4 10 I r6 W-Alk-X-^^ (XI) R5 15 jossa W on reaktiivien polstuva ryhnrå, haluttaessa lnertissa lluottlmessa ja emaksen lasnaol-lessa korotetussa lampOtilassa, jolloin muodostuu yh-diste, jonka kaava on (I-c) 20 R4 6 / R6 N=N /=/=v/ R'^-Gl-A,k-X\i a‘c) R2 R3 R5 .25 jossa G1 edustaa kaavan (a-5) tal (a-7) mukaista kaksiva-lensslsta radikaalia; jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste erlstetaan va-paassa muodossa tal farmaseuttisestl hyvaksyttavana hap-30 poaddltlosuolana, ja mahdolllsestl valmlstetaan yhdiSteen • · « 92584 13 (I) stereokemiallisia isomeerirauotoja ja/tai nSin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toisek-si kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jollakin seuraavista menetelmista: 5 i) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa G on biva- lenttinen radikaali (a-2), muutetaan vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa G on kaavan (a-3) mukainen radikaali, antamalla edellisen reagoida dehydra-toivan aineen kanssa, tai 10 ii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on este- ri, muutetaan vastaavaksi karboksyylihapoksi tunnetuilla saippuointimenetelmilia, tai iii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on es-teri, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R6 on sub- 15 stituoitu tai substituoimaton 5,6-dihydro-4H-l,3-oksat- sinyyliradikaali, antamalla edellisen reagoida hydroksyy-lialkyyliamiinin kanssa ja syklisoimalla nain saatu hyd-roksyylialkyyliamidi tionyylikloridilla, tai iv) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rl on halo-20 geeni, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on ve- ty, sinånsa tunnetuilla hydrogenolyysimenetelmilia.
Menetelmavaihtoehto a) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: .^25 R4 ::. / R6
R'-^-W + H-G-AN-alkyl— 1-- <D
Rj R3 i! 30 (HI) (Π) 14 92584
Kaavassa (III) W edustaa tarkoituksenmukaista reaktiivis-ta poistuvaa ryhmaa kuten esimerkiksi jokin halogeeni, eslm. fluori, kloori, bromi tai jodi tai jokin sulfon-yylioksiryhma, esim. 4-metyylibentseenisulfonyylioksi, 5 bentseenisulfonyylioksi, 2-naftaleenisulfonyylioksi, me- taanisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi ja muut samankaltaiset reaktiiviset poistuvat ryhmSt. N-al-kylointireaktio voidaan suorittaa kdtev&sti sekoittamalla reagoivat aineet keskenåån valinnaisesti kyseisen reak-10 tion suhteen inertisså liuottimessa kuten esimerkiksi ve-si; jokin aromaattinen liuotin, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni, klooribentseeni, metoksi-bentseeni ja muut samankaltaiset; jokin C^.e-alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja muut samankaltai-15 set; jokin ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-penta- noni ja muut samankaltaiset; jokin esteri, esim. etyyli-asetaatti,V-butyrolaktoni ja muut samankaltaiset; jokin eetteri, esim. 1,1’-oksi-bis-etaani, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja muut samankaltaiset; jokin bipolaarinen 20 aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, pyridiini, 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni, 1,3-di-metyyli-2-imidatsolidinoni, 1,1,3,3-tetrametyyliurea, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, nitrobentseeni, asetonitriili ja .25 muut samankaltaiset; tai t&llaisten liuottimien seos. Va- ·. « linnaisesti voidaan lis&ta jotain tarkoituksenmukaista emdsta, kuten esimerkiksi jotain alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaattia, -hydroksi-dia, -oksidia, -karboksylaattia, -alkoksidia, -hydridifl 30 tai -amidia, joita ovat esim. natriumkarbonaatti, nat- »· * 92584 15 riumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksi-di, kalsiumoksidi, natriumasetaatti, natriummetoksidi, natriumhydridi, natriumamidi ja muut samankaltaiset tai jotain orgaanista emåsté, joita ovat eslmerkiksi jokin 5 tertiaarinen ami ini, esim. Ν,Ν-dietyylietanamiini, N-(l-metyylietyyli)-2-propanamiini, 4-etyylimorfoliini, 1,4-diatsabisyklo[2.2.2]oktaani, pyridiini ja muut samankaltaiset, reagoimaan reaktiossa muodostuvan hapon kanssa. Joissain tapauksissa saattaa olla tarkoituksenmukaista 10 lisata jotain jodidisuolaa, edullisesti jotain alkalime-tallijodidia tai jotain kruunueetteria, esim. 1,4,7,10,-13,16-heksaoksasyklo-oktadekaani ja muut samankaltaiset. Sekoittaminen seka jonkin verran korotettu reaktioiampii-tila saattavat nostaa reaktionopeutta; erityisesti reak-15 tio voidaan suorittaa reaktioseoksen palautusjaahdytys- lampOtilassa. Lisaksi saattaa olla edullista suorittaa sanottu N-alkylointireaktio jossain inertissa suojakaa-sussa kuten esimerkiksi happea sisaitamattOmassa argon-tai typpikaasussa.
20 Vaihtoehtoisesti sanottu N-alkylointireaktio voi daan suorittaa kayttamaiia alan mukaisia, faasisiirtoka-talyysireaktio-olosuhteita. Sanotut olosuhteet kasittavat reagoivien aineiden sekoittamisen sopivan emaksen kanssa valinnaisesti edelia maaritellyn mukaisessa inertissa •25 suojakaasussa jonkin sopivan faasisiirtokatalysaattorin kuten esimerkiksi jonkin trialkyylifenyylimetyyliammo-nium-, tetra-alkyyliammonium-, tetra-alkyylifosfonium-, tetra-aryylifosfoniumhalogenidin, -hydroksidin, -vetysul-faatin tai muun vastaavan katalysaattorin lasnaollessa.
30 Jonkin verran korotettu lampdtila saattaa tarkoituksenmu-kaisesti nostaa reaktionopeutta.
16 92584 Τ&πιΜη ja seuraavien valmistuksien yhteydesså reak-tiotuotteet voidaan eristaa reaktioseoksesta ja tarvit-taessa niita voidaan edelleenpuhdlstaa alalia ylelsesti tunnetuilla menetelmilia, kuten uuttamalla, tislaamalla, 5 kiteyttamaiia, trituroimalla tai kromatografisesti.
Menetelmavaihtoehtoa b) voidaan kuvata seuraavalla reaktlokaaviolla: 10 r4 < r4 M=N /=L/R N=N JVR6 ^-G-Alk-W + alkylointi R1 —^ G-Alk-X-<^ ^ R2 R3 i R2 R3 Js (IV) (V) (I-b) 15
Kaavassa (IV) W:lia on aiemmln maarltelty merki- 20 tys.
Sanottu alkylointireaktio voidaan suorittaa kate-vSsti sekoittamalla reagoivat aineet keskenaan valinnai-sesti reaktion suhteen inertissa liuottimessa, kuten esi-merkiksi vedessa; jossain aromaattisessa liuottimessa, :25 esim. bentseenissa, metyylibentseenlssa, dimetyylibent- seenissa tai muussa vastaavassa; jossain C^-alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai muussa vastaavassa; jossain ketonissa, esim. 2-propanonissa, 4-metyyli-2-pen-tanonissa tai muussa vastaavassa; jossain esterissa, 30 esim. etyyliasetaatissa, Ύ -butyrolaktonissa tai muussa « 92584 17 vastaavassa; jossain eetterissS, esim. 1,1'-oksi-bis-etaanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,4-dioksaanissa tai muussa vastaavassa; jossain bipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, esim. Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, N,N-dime-5 tyyliasetamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai muussa vastaavassa; tai tailaisten liuottimien seoksessa. Valinnai-sesti voidaan lisSta tarkoituksenmukaista emSsta, joita ovat esimerkiksi jokin alkalimetalli- tai maa-alkalime-tallikarbonaatti, -vetykarbonaatti, -hydroksidi, -oksidi, 10 -karboksylaatti, -alkoksidi, -hydridi tai -amidi, esim.
natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbo-naatti, natriumhydroksidi, kalsiumoksidi, natriumase-taatti, natriummetoksidi, natriumhydridi, natriumamidi ja muut samankaltaiset tai jokin orgaaninen emSs, kuten esi-15 merkiksi jokin tertiaarinen amiini, esim. N,N-dietyyli-etanamiini, N-(l-metyylietyyli)-2-propanamiini ja muut samankaltaiset, reagoimaan reaktiossa muodostuvan hapon kanssa. Edelleen kaavan (V) mukaisen vSlituotteen muutta-minen ensin sopivaksi suolakseen, kuten esimerkiksi alka-20 li- tai maa-alkalimetallisuolaksi, saattamalla (V) reagoimaan edellS maaritellyn mukaisen tarkoituksenmukaisen emaksen kanssa saattaa olla hybdyllists, jolloin sen jSl-keen sanottua suolamuotoa kSytetSSn reaktiossa kaavan (V) mukaisen alkylointireagenssin kanssa. Joissain tapauk-•25 sissa voi olla tarkoituksenmukaista lisStS jotain jodi-disuolaa, edullisesti alkalimetallijodidia tai jotain kruunueetterid, esim. 1,4,7,10,13,16-heksaoksasyklo-okta-dekaania tai muuta vastaavaa. Sekoittaminen ja jonkin verran korotettu lSmpOtila saattaa nostaa reaktionopeut-30 ta; erityisesti reaktio voidaan suorittaa reaktioseoksen 92584 18 palautusjaahdytysiampiitilassa. Lisaksi sanotun alkyloin-tireaktlon suorittaminen jossaln inertissa suojakaasussa, esim. happea sisaitamattttmåssa argon- tai typpikaasussa, saattaa olla hyddyllista. Sanottu alkylointi voidaan suo-5 rittaa myds kayttamaiia edelia kuvattuja, alan mukaisia faasisiirtokatalyysireaktio-olosuhteita.
Menetelmavaihtoehtoa c) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 10 r4 , r4 , N=N ±/ N=N I-,/ .-Q-0-Λ*.«* r2 r3 r5 R2 R3 j|5 15 (VI) (VH) a-b-1)
Yhdisteen (VI) reaktio yhdisteen (VII) kanssa voidaan 20 suorittaa katevasti vedettbmassa, reaktion suhteen iner-tissa liuottimessa edullisesti lievissa, neutraaleissa olosuhteissa huoneeniampdtilassa tai sen alapuolella. Sopi va reaktion suhteen inertti liuotin on esim. jokin ali-faattinen hiilivety, esim. heksaani tai vastaava, jokin :25 eetteri, esim. l,l’-oksi-bis-etaani, 2,2'-oksi-bispropaa-ni, tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani tai muu vastaava, jokin bipolaarinen liuotin, esim. heksametyylifosforitri-amidi, N,N-dimetyyliformamidi tai muu vastaava tai tai-laisten liuottimien jokin seos.
30 Menetelmavaihtoehdon d) mukainen N-alkylointi suo- 92584 19 ritetaan vastaavalla tavalla kuin edellå on kuvattu mene-telm&vaihtoehdon a) yhteydessS.
5 r4 , R4 .
I R6 / R6 N=N /=/=^/ N=N /=1=)/ R1-^ ^-G'-H + W-Alk-X-^^ N-alkylointiR1 G1 -Alk-X-^ ^ R2 R3 Js R2 R3 Js (X) (XI) (I-c) 10
YhdisteessS (XI) W:ll& on alenunin mSaritellyn mukainen merkitys.
15 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan niinikaan muuttaa toisikseen alan mukaisten funktionaalisen ryhmSn konversiomenettelyjen mukaan.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on halo-geeni, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, 20 joissa R1 on vety, alan mukaisten hydrausmenettelyjen mukaan eli sekoittamalla lShtOaineita samalla haluttaessa kuumentaen sopivassa reaktion suhteen inertissS liuotti-messa vedyn ja jonkin tarkoituksenmukaisen katalysaatto-rin lSsnéollessa, joita viimeksi mainittuja ovat esimer-:25 kiksi palladium hiilellB ja vastaavat katalysaattorit.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa G on kaavan (a-2) mukainen kaksivalenssinen radikaali, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (1) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa G on kaavan (a-3) mukainen radikaali, saattamalla ensiksi 30 mainitut yhdisteet reagoimaan sopivan vetta poistavan ai- 92584 20 neen kanssa, kuten esimerkiksi fosforyylikloridi, tionyy-likloridi tai fosforitrikloridi, edullisesti jossain so-pivassa liuottimessa kuten etyyliasetaatissa, pyridiinis-sS, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai muussa vastaavassa 5 liuottimessa. Tai hydroksyyliryhman sisaitavia lahtbai-neita voidaan kasitelia sopivalla happamalla liuoksella edullisesti korotetussa lampOtilassa. Sopivat happamat liuokset sisaitavat yhta tai useampaa happoa kuten rik-ki-, kloorivety- tai etikkahappoa tai muuta vastaavaa 10 happoa sekoitettuna veteen ja/tai johonkin orgaaniseen liuottimeen kuten metanoliin, etanoliin ja vastaaviin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa radikaali R6 on esteriryhmå, voidaan muuttaa vastaaviksi karboksyyli-hapoiksi alalia tunnettujen saippuointimenettelyjen mu-15 kaan, esim. kasittelemaiia lahtdyhdistettå vesipohjaisel-la emaksiselia tai happamalla liuoksella.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteita, joissa R6 on sub-stituoitu tai ei-substituoitu 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsi-nyyliradikaali, voidaan valmistaa samankaltaisilla menet-20 telyilia, joita kuvataan EP-hakemusjulkaisussa 207 454 ja EP-hakemusjulkaisussa 137 242. Esimerkiksi jokin tarkoi-tuksenmukainen happo, asyylihalogenidi tai alkyyliesteri voidaan kondensoida substituoituun tai ei-substituoituun hydroksyylialkyyliamiiniin, jolloin saadaan hydroksyyli-:25 alkyyliamidi. Viimeksi mainittu voidaan syklisoida in situ, tai haluttaessa eristamisen ja puhdistamisen jaikeen, sekoittamalla sita ja tionyylikloridia tai fosforitriklo-ridia valinnaisesti sopivan inertin liuottimen, kuten jonkin eetterin, esim. tetrahydrofuraanin, 1,4-dioksaa-30 nin tai muun vastaavan, jonkin halogenoidun hiilivedyn.
92584 21 esim. trikloorimetaanin, dikloorimetaanin, jonka esterin, eslm. etyyliasetaatin, isopropyyliasetaatin tai muun vas-taavan liuottimen lSsnSollessa.
Edeltavissa valmistuksissa lukuisat vaiituotteet 5 ja lahtOaineet ovat tunnettuja yhdisteita, jotka ovat valmistettavissa alalia tunnettujen menetelmien mukaan sanottujen tai vastaavien valmistamiseksi ja jotkut vaiituotteet ovat uusia yhdisteita.
Kaavan (II) mukaisia vaiituotteita voidaan valmis-10 taa alkyloimalla kaavan (V) mukainen alkoholi, tioalkoho-li tai amiini kaavan (XXIII) mukaisella reagenssilla aienunin tassa kuvattujen alkylointireaktiomenettelyjen mukaan yhdisteen (I-b) valmistamiseksi yhdisteista (IV) ja (V), minka jaikeen nain saadusta vaiituotteesta (XXIV) 15 poistetaan suojaryhma P alalia tunnettujen menettelyjen mukaan, esim. hydrolysoimalla vesipohjaisessa happamassa tai emaksisessa ymparistdssa tai hydraamalla katalyytti-sesti aina P:n luonteen mukaan.
20 R4 I R6 p-G-Afc-w + (V) p-G-Alk-X-T'/f _- // poistaminen (XXIII) R* (XXIV) R5 :25 J r‘ H-G-AIk-X-k Λ (Π-b) I5 30 92584 22
Yhdisteen (XXIII) reaktiossa yhdisteen (V) kanssa sekS seuraavissa reaktiokaavioissa P edustaa sopivaa suo-jaryhmaa, joka on helposti poistettavissa hydraamalla tai hydrolyysin avulla. Edullisia suojaryhmia ovat esi-5 merkiksi hydrogenolyysikelpoiset ryhmat, esim. fenyylime-tyyli ja vastaavat seka hydrolysoituvat ryhmat, esim. C^-alkyylikarbonyyli ja vastaavat.
Vaihtoehtoisia kaavan (ΙΙ-b) mukaisia yhdisteita, joissa X on happi tai rikki, voidaan valmistaa myds saat-10 tamalla P-G-Alk-OH, (XXV), reagoimaan kaavan (VII) mukai-sen tiolin tai alkoholin kanssa samankaltaisten menette-lyjen mukaan kuin edelia kuvattiin yhdisteen (I-b-1) syn-tetisoimiseksi yhdisteita (VI) ja (VII) lahtdaineina k&ytt&en, minka jaikeen suojaryhma P poistetaan nain saa-15 dusta vaiituotteesta.
Lisaksi kaavan (II) mukaisia vaiituotteita, joissa G on kaavan (a-5) tai (a-7) mukainen kaksivalenssinen ra-dikaali, voidaan valmistaa myds N-alkyloimalla kaavan (XXVI) mukainen amiini kaavan (XI) mukaisella reagenssil-20 la edelia kuvattujen N-alkylointimenettelyjen mukaan, minka jaikeen suojaryhma P poistetaan nain saadusta vaii-tuotteesta (XXVII).
R4 ' 25 / p-g‘-h + N^ikyi=i=ti_ p.G,.A|k.x_ζΙ=Χ pm.-.
(XXVI) v__y poistaminen R4 (XXVII) r5 / R6 i 30 H-G’-Alk-X^^ (n_c) r! 92584 23
Kaavan (IV) mukaisia vaiituotteita voidaan valmis-taa N-alkyloimalla kaavan (III) mukainen pyridatsiini kaavan H-G-Alk-OH (XXVIII), mukalsella amiinilla alalia tunnettujen N-alkylointimenettelyjen mukaan, minka jai-5 keen alkoholifunktio nSin saadussa vålituotteessa (VI) muutetaan sopivaksi poistuvaksl ryhmåksi tarkoituksenmu-kalsella halogenolvalla alneella kuten eslmerklksl tio-nyylikloridilla, sulfuryylikloridilla, pentakloorifosfo-raanilla, pentabromifosforaanllla tai tarkoituksenmukai-10 sella sulfonyylihalogenidilla kuten eslmerklksl metaani-sulfonyylikloridilla tai 4-metyylibentseenisulfonyyliklo-ridilla.
Kaavan (XXVIII) mukalset vaiituotteet voidaan saa-da jostain karboksyylihaposta P-G-Alk"1-C(0)-0H (XXIX) 15 tai sita vastaavasta esterista tai asyylihalogenidista, pelkistamaiia sopivalla pelkistimelia, joita ovat esim. boraani-metyylisulfidikompleksi, natriumboorihydridi, li-tiumaluminiumhydridi ja muut samankaltaiset, alalia tunnettujen pelkistysmenettelyjen mukaan, minka jaikeen suo-20 jaryhma P poistetaan nain saadusta alkoholista. Alk"' kaavassa (XXIX) merkitsee samaa kuin Aik lukuun ottamatta yhden metyleenifunktion puuttumista.
Kaikki ne edeltåvissa menettelyissa kaytetyt lah-tOaineet ja vaiituotteet, joille ei ole tassa annettu ni-•25 menomaista valmistusta, ovat yleisesti tunnettuja yhdis-teita, jotka ovat valmistettavissa edelia kaavan (I) mu-kaisille yhdisteille kuvattuihin nahden samankaltaisilla menettelyilia ja/tai ovat valmistettavissa alan kirjalli-suudessa samankaltaisille tunnetuille yhdisteille kuvat-30 tujen menetelmien mukaan. Eslmerklksl kaavan (X) mukaisia » • « 92584 24 valituotteita voidaan valmistaa samankaltaisilla menette-lyilia kuin kuvataan EP-hakemusjulkaisussa 165 433, joka vastaa US-hakemusta 702 772. Kaavojen (V) ja (XI) mukai-sia valituotteita, jolssa R6 on substituoitu tai ei-sub-5 stituoitu 4,5-dihydro-2-oksatsolyyli- tai 2-oksatsolyyli-tai substituoitu tai ei-substituoitu 4H-l,3-oksatsinyyli-tai 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyyliradikaali, voidaan puolestaan valmistaa noudattaen samankaltaisia menettely-ja kuin on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 137 242 ja ΕΡΙΟ hakemusjulkaisussa 207 454.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sekå jotkut våli-tuotteet saattavat kasittaa rakenteessaan asymmetrisen hiiliatomin. Tama kiraalinen keskus voi esiintya R- tai S-konfiguraatiossa, jolloin R/S-merkinta vastaa artikke-15 lissa J. Org. Chem. 35 (1970) 2849 - 2867 kuvattuja saan-tdja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhtaita stereoke-miallisia isomeereja voidaan saada alan mukaisia menette-lyja soveltamalla. Diastereomeerit voidaan erottaa fysi-20 kaalisten erotusmenetelmien avulla, kuten selektiivisesti kiteyttamaiia tai kromatografisilla menetelmilia, esim. vastavirtajakaantuminen ja enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan selektiivisesti kiteytt&måll& niiden diaste-reomeerisia suoloja optisesti aktiivisilla hapoilla.
•25 Puhtaita stereokemiallisia isomeereja voidaan saa da mybs tarkoituksenmukaisten lahtOaineiden puhtaita stereokemiallisia isomeereja kayttamaiia silia varauksella, etta tapahtuva reaktio on stereospesifinen.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet seka niiden farma-30 seuttisesti hyvaksyttavat happoadditiosuolat ja stereo- 92584 25 isomeerit osoittavat virusvastaista vaikutusta ja ne ovat erityisen kiinnostavia suotuisan terapeuttisen in-deksinsS ansiosta tam&n johtuessa niiden hyvåksyttSvån alhaisesta solumyrkyllisyystasosta, johon yhdistyy halut-5 tu virusvastainen vaikutus hyvin alhaisina annoksina.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden virusvastaiset ominaisuudet voidaan osoittaa esimerkiksi kokeella "Picorna-virus Minimal Inhibitory Concentration" eli pi-kornavirusta inhiboiva minimipitoisuus eli MIC-kokeella, 10 joka havainnollistaa kyseisen keksinnOn mukaisten yhdisteiden hyttdyllista virusvastaista vaikutusta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tSman vuoksi hyii-dyllisifi aineita virusvastaisessa taistelussa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet seké niiden farmaseuttisesti hyvéksyt-15 tavSt happoadditiosuolat ja stereokemialliset isomeerit, ovat erityisen aktiivisia suurta joukkoa pikornaviruksia vastaan, mukaan lukien enterovirukset, esim. poliovirus-tyypit 1, 2 ja 3, koksakkievirukset, ECHO-virukset, enterovirukset, esim. enterovirus-70 ja erityisesti lukuisat 20 nuhaviruskannat, esim. ihmisen nuhavirusserotyypit HRV-2, -3, -4, -5, -6, -9, -15, -15, -29, -39, -41, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86, -89 ja samankaltaiset.
Ottaen huomioon niiden tehokas seka paikallinen etta systeeminen virusvastainen vaikutus, kaavan I mukai- : 25 set yhdisteet muodostavat kSyttOkelpoisia aseita viruk- sien tuhoamiseksi ja niiden kasvun estamiseksi. Yhdisteet ovat siten k&yttdkelpoisia virussairauksien hoitamiseksi, jolloin sairauksina tulevat kyseeseen erityisesti hengi-tyselinsairaudet, esim. tavallinen nuhakuume, keuhkokuu-30 me, pienen keuhkoputken tulehdus, virusangina ja saman- 92584 26 kaltaiset sairaudet, keskushermostolliset sairaudet, esim. halvaus, akillinen aivokalvontulehdus, aivotulehdus ja samankaltaiset sairaudet, sydansairaudet, esim. sydån-pussin tulehdus, sydånlihaksen tulehdus ja samankaltaiset 5 sairaudet, maksasairaudet, esim. maksatulehdus ja samankaltaiset sairaudet, mahalaukun ja ohutsuolen sairaudet, esim. ripuli ja samankaltaiset sairaudet, silmdsairaudet, esim. akillinen verinen sidekalvontulehdus ja samankaltaiset sairaudet, ihosairaudet, esim. tulehdusihottuma, 10 muu ihottuma, suu- ja sorkkatauti ja samankaltaiset sairaudet .
Kyseiset yhdisteet voidaan koostaa eri farmaseut-tisiin muotoihin systeemisesti tai paikallisesti annetta-viksi. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi te-15 hokas maara jotain tiettya yhdistetta, valinnaisesti hap-poadditiosuolanaan, yhdistetaan vaikuttavan aineena tii-viiksi seokseksi johonkin farmaseuttisesti hyvdksyttavaan kantajaan, joka voi esiintya hyvin monenlaisissa muodois-sa valmisteen halutusta antomuodosta riippuen. Nama far-20 maseuttiset koostumukset esiintyvat edullisesti yksikkO-annostusmuodossa, jotka soveltuvat annettaviksi erityi-sesti suun kautta, perasuolen kautta, ihon kautta, nenan-sisaisesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisena ruiskeena tai silman kautta. Esimerkiksi valmistettaessa koostumus- • 25 ta suun kautta annettavaksi annostusmuodoksi, voidaan kayttaa mita tahansa tavallisia farmaseuttisia vaiiai-neita kuten esimerkiksi vetta, glykoleja, Oljyja, alkoholej a ja muita samankaltaisia, jos kyseessa on suun kautta annettava nestemainen valmiste kuten suspensio, siirappi, 30 eliksiiri tai liuos; tai kiinteita kantajia kuten eri 1 27 92584 tårkkelyksiS, sokereita, kaoliinia, voiteluaineita, side-aineita, hajottavia aineita ja muita samankaltaisia, jos kyseessS ovat jauheet, pillerit, kapselit tai tabletit. Antohelppoutensa johdosta tabletit ja kapselit edustavat 5 edullisimpia suun kautta annettavia yksikkOannostusmuoto-ja, jolloin luonnollisesti kflytetaan kiinteita farmaseut-tisia kantajia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annet-tavissa koostumuksissa kantaja kasittaa tavallisesti ste-riloitua vetta ainakin valtaosin, joskin muitakin aine-10 osia, esimerkiksi edistamaan liukenevuutta, voi sisaltya mukaan. Voidaan valmistaa esimerkiksi ruiskeena annettavia liuoksia, joissa kantaja kasittaa suolaliuosta, glu-koosiliuosta tai suola- ja glukoosiliuoksen jotain seos-ta. Ruiskeena annettavia suspensioita voidaan niinikaan 15 valmistaa, missa tapauksessa voidaan kayttaa tarkoituk-senmukaisia nestemaisia kantajia, suspendoimisaineita ja muita vastaavia. Mukaan lukeutuvat my6s kiintedssa muo-dossa esiintyvat valmisteet, jotka on tarkoitettu muutet-taviksi juuri kayttdaan edeltaen nestemuotovalmisteiksi. 20 Ihon kautta annettaviksi soveltuvissa kokoonpanoissa kanta ja kasittaa valinnaisesti lapaisya tehostavaa ainetta ja/tai sopivaa kostutinta, joka on valinnaisesti yhdis-tetty pienina maarina esiintyviin sopiviin lisaaineisiin, joilla ei ole merkittavaa haitallista vaikutusta ihoon.
: 25 Sanotut lisaaineet saattavat helpottaa laakkeenantoa ihoon ja/tai ne saattavat helpottaa haluttujen kokoonpa-nojen valmistusta. NSma koostumukset voivat esiintya voi-teiden, huuhteiden, aerosolien ja/tai emulsioiden muodos-sa ja ne voidaan sisailyttaa alalla tassa tarkoituksessa 30 tavanomaiseen, matriisi- tai varastotyyppiS edustavaan laakelaastariin.
• « 28 92584
Paikallisesti annettaviksi soveltuvissa koostumuk-sissa vaikuttava aineosa on edullisesti puolikiinteassa muodossa, jolloin kyseessS ovat paksunnetut kokoonpanot kuten salvat, voiteet, geelit, linimenttivoiteet ja muut 5 samankaltaiset, jotka voidaan antaa harsotupon vélityk- selld. Paikallisesti annettaviksi soveltuvat farmaseutti-set koostumukset voivat esiintya niinikåSn tippojen, huuhteiden tal aerosolin muodossa. Sopivia aerosolival-misteita voivat olla liuokset seka jauhemuodossa olevat 10 kiinteat aineet, joihin on voitu yhdistaa jokin farma- seuttisesti hyvaksyttava kantaja, kuten inertti puristet-tu kaasu. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditio-suolat soveltuvat vastaavaan emasmuotoon nahden paremman vesiliukoisuutensa johdosta luonnollisesti parenunin vesi-15 pohjaisten kokoonpanojen valmistukseen.
Farmaseuttiset koostumukset, jotka kasittdvat kaavan (I) mukaisen yhdisteen, sen farmaseuttisesti hyvak-syttavan happoadditiosuolan tai stereokemiallisen isomee-rin ja jonkin syklodekstriinin tai taman johdannaisen 20 saavat aikaan tulehduskohtaan vietyina kaavan (I) mukaisen virusvastaisen yhdisteen jatkuvan ja kontrolloidun vapautumisen tulehduskohtaan riittavan korkeina pitoi-suuksina pitkahkOjen aikajaksojen ajan.
Mainitut koostumukset ovat erityisen katevia pai-: 25 kallisten virustulehdusten hoitamiseksi, erityisesti li-makalvotulehdusten esim. nenassa tal silmissa.
Edella mainituissa koostumuksissa kaytettavia syk-lodekstriineja ovat alalla tunnetut, farmaseuttisesti hy-vaksyttavat ei-substituoidut ja substituoidut syklodek-30 striinit, nimenomaan α-, β- tai Ύ-syklodekstriinit tai niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavat johdannaiset.
• · 92584 29
Substituoituja syklodekstriineja, jotka soveltu-vat kaytettaviksi koostumuksissa, ovat US-patenttijulkai-sussa 3 459 731 kuvatut polyeetterit. Yleensa ottaen ei-substituoidut syklodekstriinit saatetaan reagoimaan jon-5 kin alkyleenioksidin kanssa, edullisesti ilmakehanpaineen ylittavassa paineessa ja korotetussa lSmpOtilassa seka jonkin emaskatalysaattorin lasnaollessa.
Koska syklodekstriinin hydroksyyliosuus voidaan substituoida alkyleenioksidilla, joka sindnsa kykenee 10 reagoimaan edelleen toisen alkyleenioksidimolekyylin kanssa, keskimaaraista moolisubstituutiota (MS) kaytetaan subsituoivan aineen keskimååraisen mooliluvun glukoosi-yksikkoa kohden mittana. MS voi olla suurempi kuin 3, ei-ka silia ole teoreettista yiarajaa.
15 Substituoituja syklodekstriineja ovat edelleen eetterit, joissa vedyn yhdessa tai useammassa syklodek-striini-hydroksyyliryhmassa korvaa C^-alkyyli, hydrok-syyli-Cj.g-alkyyli, karboksyyli-C^.g-alkyyli tai Cj^.g-alkyy-lioksikarbonyyli-Ci.g-alkyyli tai naiden seoseetterit.
20 Erityisesti tailaisia substituoituja syklodekstriineja ovat eetterit, joissa vedyn yhdessa tai useammassa syklo-dekstriini-hydroksyyliryhmassa korvaa C1.3-alkyyli, hyd-roksyyli-C2.4-alkyyli tai karboksyyli-C1.2-alkyyli tai edelleen tarkemmin metyyli, etyyli, hydroksietyyli, hyd-• 25 roksipropyyli, hydroksibutyyli, karboksimetyyli tai kar-boksietyyli.
Edeltavissa maaritelmissa ilmaisun "C^-alkyyli” tarkoitetaan kattavan 1-6 hiiliatomia seka suoran tai haarautuneen ketjun omaavat tyydyttyneet hiilivetyradi-30 kaalit, kuten esim. metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 92584 30 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, 2-metyylipropyyli, butyy-li, pentyyli, heksyyli ja muut samankaltaiset.
NSita eettereita voidaan valmistaa saattamalla lahtdsyklodekstriini reagoimaan tarkoituksenmukaisen O-5 alkyloivan aineen kanssa tai tailaisten aineiden seoksen kanssa pitoisuutena, joka valitaan siten, etta muodostuu haluttua syklodekstriinieetteria. Sanottu reaktio suori-tetaan edullisesti sopivassa liuottimessa jonkin tarkoituksenmukaisen emaksen lasnaollessa. Tailaisten eetterien 10 kyseessa ollessa subStituutioaste (DS) on substituoitujen hydroksyylifunktioiden keskimaarainen lukumaara glukoosi-yksikkda kohden, jolloin DS on siis 3 tai sita pienempi.
Kaavan I mukaisia yhdisteita sisdltavissa koostu-muksissa kaytettavissa syklodekstriinijohdannaisissa DS 15 on edullisesti 0,125 - 3, erityisesti 0,3 - 2 ja aivan erityisesti 0,3 - 1 ja MS on 0,125 - 10, erityisesti 0,3 - 3 ja aivan erityisesti 0,3 - 15.
Seuraavissa viitteissa kuvataan syklodekstriinien valmistusta, niiden ominaisuuksia ja menetelmia valitun 20 vaikuttavan aineen viemiseksi syklodekstriinimolekyyliin: "Cyclodextrin Chemistry", M.L. Bender et al., Springer-Verlag, Berliini (1978); Advances in Carbohydrate Chemistry", Vol. 12, toim. M.L. Wolfrom, Academic Press, New York (157) luvussa The Schardinger Dextrins, Dexter • 25 French s. 189 - 260; "Cyclodextrins and their Inclusions
Complexes", J. Szejtli, Akademiai Kiado, Budapest, Unkari (1982); I. Tabushi, Acc. Chem. Research, 1982, 15, s.
66 - 72; W. Sanger, Angewandte Chemie, 92, s. 343 - 361 (1981); A.P. Croft Ja R.A. Bartsch, Tetrahedron, 39, s.
30 1417 - 1474 (1983); DE-hakemusjulkaisu 3 118 218; DE-ha- • Γ 92584 31 kemusjulkaisu 3 317 064; EP-A-94 157; EP-A-149 197, US-patenttijulkaisu 4 659 696; ja US-patenttijulkaisu 4 383 992.
Erityisen kSyttdkelpoisia ovat β-syklodekstriini-5 eetterit, eslm. dimetyyli-p-syklodekstriini, jota kuva-taan artikkelissa M. Nogradi, Drugs of the Future 9 (1984) s. 577 - 578 ja polyeetterit, esim. hydroksipro-pyyli-p-syklodekstriini ja hydroksietyyli-p-syklodek-striini nåiden ollessa valn eraita esimerkkeja. Tailainen 10 alkyylieetteri voi olla jokin metyylieetteri, jonka sub-stituutioaste on noin 0,125 - 3, eslm. noin 0,3 - 2. Tai-lainen hydroksipropyylisyklodekstriini voidaan muodostaa eslmerklksl jonkln β-syklodekstriinin ja propyleenioksi-dln vaiiselia reaktiolla ja sen MS-arvo vol olla noin 15 0,125 - 10, eslm. noin 0,3 - 3.
Malnltulssa koostumuksissa kaavan (I) mukalsten vlrusvastalsten yhdlstelden molekyyleja ymparOivat aina-kln oslttaln syklodekstrilnimolekyylit ell kyseinen vai-kuttava aine mahtuu syklodekstriinin tarjoamaan koloon.
20 Malnlttujen syklodekstriinipohjalsten farmaseut- tlsten koostumusten valmistamiseksi vallttu kaavan (1) mukalnen vlrusvastalnen yhdlste (tal valitut kaavan (I) mukaiset vlrusvastaiset yhdlsteet) tal sen farmaseutti-sestl hyvaksyttava happoadditiosuola tal stereokemial11- •.25 nen lsomeeri viedaan itse syklodekstrlinimolekyyliin ta-mankaltaisen menettelyn ollessa alalla tunnettu muihin vaikuttaviin aineisiin liittyen. Lopullisissa koostumuksissa syklodekstriinin ja virusvastaisen yhdisteen vaii-nen moolisuhde on noin 1:1 - noin 1:5, erityisesti noin 30 1:1 - noin 2:1. Taten yleensa ottaen koostumus valmiste- « « < 92584 32 taan liuottamalla syklodekstriini veteen ja lisaamaiia liuoksessa kyseessa oleva virusvastainen aine, edullises-ti samalla kiivaasti sekoittaen ja edullisesti 10 -50°C:n lamptttilassa, erityisesti 15 - 30°C:n låmpOtilassa 5 ja edullisesti huoneen lampOtilassa.
Lopulllslssa koostumukslssa syklodekstrllnin osuu-deksl tulee 2,5 - 40 % palnosta laskettuna, erityisesti 2,5 - 25 % ja aivan erityisesti 5 - 25 % tai 5 - 20 %, esimerkiksi noin 10 %, jolloin koostumuksen loppuosa 10 koostuu vedesta, s&ilytysaineesta, vaikuttavasta aineesta ja mahdollisista tayteaineista.
Erityisesti farmaseuttinen koostumus voi koostua vain vedesta, syklodekstriinista seka virusvastaisista aineista, ilman etta tarvitsee kayttaa apuliuottimia ku-15 ten etanolia tai pinta-aktiivisia aineita.
Syklodekstriinipohjaisia koostumuksia voidaan an-taa aerosolimuodossa, esim. ponneaineen kuten typen, hii-lidoksidin, jonkin freonin avulla tai ponneainetta kayt-tamatta esimerkiksi suihkepumpun avulla, tippoina tai 20 puolikiinteassa muodossa kuten paksunnettuna koostumukse- na, jota voidaan antaa harsotupon vaiitykselia. Tietyissa sovellutuksissa on katevaa kayttaa puolikiinteita koostumuksia, kuten salvoja, voiteita, geeleja, linimenttivoi-teita ja muita vastaavia.
.25 Syklodekstriinipohjaisten koostumusten nestemaisia valmisteita silmaiia pitaen voidaan lisata mita tahansa tavanomaislsta farmaseuttisista vaiiaineista kuten esimerkiksi glykoleja, Oljyja, alkoholeja ja muita samankal-taisia, jolloin pitoisuuksien tulee kuitenkin olla arsy-30 tyskynnyksen alapuolella. Valmistekoostumusten stabiloi- * · * · 33 92584 miseksi niiden pH:ta voidaan nostaa tai laskea tai stabi-loida lisaamaiia sopivia happoja, eméksia tai puskurijar-jestelmia, esim. sitraatti-, fosfaattipuskureita. Muita lisaaineita voivat olla valmistekoostumuksista isotonisia 5 tekevat aineet, esim. natriumkloridi, mannitoli, glukoosi ja vastaavat. Suositeltavaa on samoin lisata valmiste-koostumuksiin sailytysainetta, kuten esimerkiksi jotain elohopeasuolaa tai kompleksisuolaa, esim. fenyylieloho-pea-asetaattia, -nitraattia, -kloridia tai -boraattia, 10 fenyylietyylialkoholia, propyleeniglykolia ja muita vas- taavia. Sopivia paksuntimia edelia mainittujen paksunnet-tujen koostumusten saamiseksi ovat polyvinyylialkoholit, hydroksipropyylimetyyliselluloosat, hydroksietyylisellu-loosat, metyyliselluloosat, polyvinyylipyrrolidoni, ak~ 15 ryylihappopolymeerit ja vastaavat.
Viruksen luonteesta riippuen sanottuja syklodek-striinipohjaisia kokoonpanoja voidaan antaa emattimeen, nen&an, suuhun, silmiin, keuhkoihin tai poskiin sellais-ten viruksien kontrolloimiseksi, jotka eivat ole siirty-20 neet kyseisen potilaan verenkiertoon, esim. elimistfin li-makalvoilla sijaitsevat virukset. Syklodekstriinipohjaiset koostumukset ovat erityisen hybdyllisiå tulehduskes-kuksissa, joissa luontaiset puolustusmekanismit est&vdt virusvastaisten aineiden pysymisen niissa pitkia aikajak-.25 soja, mika johtuu vaikutusta omaavan yhdisteen tehokkaas-ta eliminaatiosta kyseisesta tulehduskeskuksesta. Tailai-nen eliminaatio voi johtua erityksen vdrekarvaliikkeen aiheuttamasta puhdistamisesta tai absorptiosta.
Osaksi kyseista farmaseuttista koostumusta voidaan 30 niinikaan sisailyttaa sama tai jokin toinen virusvastai- 9 92584 34 nen aine jossain muussa kantoaineessa toisenlaisen ak-tiivisuusprofiilin saamiseksi, esim. koostumuksen aktii-visuuden laajennettu aikaskaala tai jokin lisSaine alhai-sen pitoisuustason edistamiseksi syklodekstriinin ajalli-5 sen vapautumisen tietyssa vaiheessa.
Erityisen edullista on koostaa edelia roainitut farmaseuttiset koostumukset yksikkdannostusmuotoon anta-misen helpottamiseksi ja yhtenaisten annostuksien saamiseksi. Yksikkbannostusmuodolla tarkoitetaan fyysisesti 10 erillisiS yksikOita, jotka soveltuvat yksittaisiksi an-nostuksiksi, jolloin kukin yksikktt sisaitaa ennalta maa-ratyn maaran vaikuttavaa aineosaa, jonka on laskettu tuottavan haluttu terapeuttinen vaikutus tarvittavan far-maseuttisen kantajan yhteydessa. Esimerkkeja tailaisista 15 annostuksen yksikkOmuodoista ovat tabletit (mukaan lukien jaettavat tai paailystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepussit, suulakat, injisointiliuokset tai -suspen-siot, tipat, teelusikkamitat, ruokalusikkamitat ja muut vastaavat sekfi niiden toisistaan erotetut monikerrat.
20 Virussairauksien terapian lamminverisissS elåimis- sS hallitseva alan ammattilainen kykenee helposti msarit-tamaan jatkotekstissa esitettyjen koetulostietojen nojalia kyseisen tehokkaan maaran. Yleensa arvellaan, etta te-hokas maara on 0,001 - 50 mg/kg potilaan painoa, edulli-. 25 sesti 0,01 - 10 mg/kg potilaan painoa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintda. Ellei toisin mainittu, kaikki osuudet viittaavat painoon.
Kokeellinen osa A. vaiituotteiden valmistus 30 Esimerkki 1 a) Sekoitettuun ja jaahdytettyyn (0°C) seokseen, jossa oli 4,5 osaa 2-amino-2-metyyli-l-propanolia ja 130 35 92584 osaa dikloorimetaania, lisåttiin pieninS erinS 4,93 osaa 4-(fenyylimetoksi)bentsoyylikloridia. Kun lisSys oli suo-ritettu, sekoittamista jatkettiin 48 tunnin ajan huoneen-lampbtilassa. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos 5 haihdutettiin kuiviin. jaannbsta sekoitettiin 2,2'-oksi-bis-propaanissa. Saostunut tuote otettiin talteen suodat-tamalla, minkS jaikeen sita sekoitettiin 9,6 osassa tio-nyylikloridia tunnin ajan. Seos haihdutettiin ja jå&nnds lietettiin 10-%:iseen natriumhydroksidiliuokseen, jaa-10 murskaan ja metyylibentseeniin. Orgaaninen faasi erotet-tiin, pestiin vedelia, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin jaanndksena saatiin viisi osaa (90 %) 4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-[4-(fenyylimetoksi)-fenyylijoksatsolia (vaiituote 1).
15 b) Seosta, jossa oli viisi osaa 4,5-dihydro-4,4- dimetyyli-2-[4-(fenyylimetoksi)fennyyli]oksatsolia ja 80 osaa metanolia, hydrattiin ilmakehanpaineessa huoneeniam-pfitilassa kayttaen 2 osaa katalysaattoria, 10 % palladiu-mia hiilelia. Run laskettu maara vetya oli tullut kayte-20 tyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jaanndksena kaksi osaa (100 %) 4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksat-solyyli)fenolia (vaiituote 2).
Esimerkki 2 ,25 a) Seosta, jossa oli 12,8 osaa etyyli-4-(fenyyli metoksi ) bent soaattia, 180 osaa bentseenia ja viisi tippaa 30-%:ista natriummetoksidiliuosta, sekoitettiin ja kei-tettiin palautusjaahdyttaen vesierottelijaa kayttaen. Seokseen lisattiin tipoittain tunnin aikana 10,8 osaa 30 syklopropaanimetanolia 90 osassa bentseenia. Run lisays oli suoritettu, keittamista jatkettiin neljan tunnin ajan « 92584 36 palautusjaahdyttåen ja sekoittaen. Seoksen jaahdyttya se kokonaisuudessaan pestiin vedelia, minka jalkeen orgaani-nen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jaannGksena 14 osaa 5 (100 %) (syklopropyylimetyyli)-4-(fenyylimetoksi)bentso- aattia (vaiituote 3).
b) Seosta, jossa oli 14 osaa (syklopropyylimetyyli )-4-( f enyylimetoksi )bentsoaattia ja 200 osaa 2-propano-lia, hydrattiin ilmakehanpaineessa huoneenlampOti1assa 10 kahden osan katalysaattoria, 10 % palladiumia hiilelia, lasnaollessa. Kun laskettu maåra vetya oli tullut kåyte-tyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jaanndksena 8,1 osaa (100 %) (syklopropyylimetyyli)-4-hydroksibentsoaat-15 tia (vdlituote 4).
Esimerkkl 3
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,5 osaa Ν,Ν,Ν-trietyylibentseenimetanaminiumkloridia, nelja osaa nat-riumhydroksidia ja 40 osaa vetta, lisattiin tipoittain 16 20 osaa 2-kloori-4-metoksifenolia ja 18,2 osaa 1,2-dibromi- etaania 50°C:ssa. Kun lisays oli suoritettu, sekoitettiin edelleen y6n yli 50°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 2,2'-oksi-bis-propaanin ja dikloorime-taanin seokseen. Uute erotettiin, kuivattiin, suodatet- .25 tiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jaannbkse- na 14 osaa (52,7 %) l-(2-bromietoksi)-2-kloori4-metoksi-bentseenia (vaiituote 5).
Vastaavalla tavalla valmistettiin mybs: 2-kloori-l-(3-klooripropoksi)-4-metoksibentseenia (vaii-30 tuote 6); 2-[4-(3-klooripropoksi)fenyyli]-4,5-dihydro-4,4-dimetyy-lioksatsolia (vaiituote 7); 2-[4-(2-kloorietoksi)fenyyli]-4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-oksatsolia (vaiituote 8); 35 2-[4-(3-klooripropoksi)fenyyli]-4,5-dihydro-oksatsolia (vaiituote 9); • a a 37 92584 1,4-dikloori-2-(3-klooripropoksi)-5-metoksibentseenia (vaiituote 10); ja 2,3-dikloori-l-(3-klooripropoksi)-4-metoksibentseenia (vaiituote 11).
5 Esimerkki 4 a) Seosta, jossa oli 3,16 osaa l-(etoksikarbonyy-liJpiperatsiinia, 4,7 osaa 2-kloori-l-(3-klooripropoksi)- 5-metoksibentseenia, 3,2 osaa natriumkarbonaattia ja 67,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yOn yli sen 10 palautusjaahdytysiampbtilassa. jaahdyttyaan reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 2,2’-okso-bispropaa-niin. Uute erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haih-dutettiin kuiviin. Saatu jaannbs muutettiin hydrokloridi-suolakseen 2,2'-oksi-bis-propaanissa. Suola otettiin tal-15 teen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin neljS osaa (50 %) l-(etoksikarbonyyli)-4-[3-(2-kloori-4-metok-sifenoksi)propyyli]piperatsiini-monohydrokloridia (vaiituote 12).
b) Seosta, jossa oli 3,56 osaa l-(etoksikarbonyy- 20 li)-4-[3-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propyyli]piperatsii- ni-monohydrokloridia, 3,6 osaa kaliumhydroksidia ja 80 osaa 2-propanolia, keitettiin yOn yli samalla sekoittaen ja palautusjaahdyttaen. Reaktioseoksesta poistettiin liuotin haihduttamalla kuiviin, minka jaikeen jaannbs . 25 lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin.
Uute erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-tiin kuiviin. jaannbs muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola otettiin suodattamalla talteen ja uudelleenkiteytettiin 2-propanolista. Tuote otettiin suo-30 dattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,33 osaa (37,1 %) l-[3-(2-kloori-4-metoksifenoksi)propyyli]-piperatsiini-dihydrokloridia, sp. 190°C (vaiituote 13).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myOs: l-[2-(2-kloori-4-metoksifenoksi)etyyli]piperatsiini-di-35 hydrokloridi (vaiituote 14).
♦ 92584 38
Eslmerkki 5 a) Seosta, jossa oli 47,6 osaa 1-(fenyylimetyyli)-piperatsiinia, 65,8 osaa 2-[4-(3-klooripropoksi)fenyyli]- 4,5-dihydro-oksatsolia, 28,6 osaa natriumkarbonaattia ja 5 282 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin viikonlo- pun yli noin 60 - 65°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jaannOs lietettiin veteen. Tuote uutettiin di-kloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. jaannOsta puhdistettiin kromatografia-ajon 10 silikageelikolonnissa avulla trikloorimetaanin ja metano-lin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Puhtaat fraktiot kerfittiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JSånnOs muutettiin (Z)-2-bu-teenidioaattisuolaksi metanolissa. Suola suodatettiin 15 eroon, pestiin metanolilia ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla seka uudelleenkiteytettiin metanolista. Tuote suodatettiin eroon, pestiin vedelia ja kuivattiin 70°C:ssa, jol-loin saatiin 40,6 osaa (24,5 %) 1-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]propyyli]-4-(fenyylimetyyli)piperat-20 siini(Z)-2-buteenidioaattia (1:2); sp. 178,0°C (vaiituote 15).
b) Seosta, jossa oli 56 osaa 1-[3-[4-(4,5-dihydro- 2-oksatsolyyli)fenoksi]propyyli]-4-(fenyylimetyyli)piper-atsiinia ja 480 osaa metanolia, hydrattiin ilmakehanpai- . 25 neessa 50°C:ssa katalysaattorin, viisi osaa 10 % palla-diumia hiilelia, lasna ollessa. Kun laskettu måårå vetyå oli tullut kaytetyksi, katalysaattori poistettiin suodat-tamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. JaannOs lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Uute 30 erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jaanniiksena 46,9 osaa (100 %) l-[3-[4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]propyyli]piperatsii-nia (vaiituote 16).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myOs: 35 l-[3-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenok si] propyyli ]piperatsiinia, haihdutusjaannOs (vaiituote i* 17).
39 92584
Esimerkki 6 a) 180 osaan 1,2-dimetoksietaania lisattiin pie-ninå erinå 15,1 osaa 50-%:ista natriumhydrididispersiota. Seos jaahdytettiin jåå/suolahauteessa, minka jalkeen sii- 5 hen lisattiin liuos, jossa oli 70,6 osaa etyyli(dietoksi-fosfinyyli)asetaattia 180 osassa 1,2-dimetoksietaania, tipoittain ja samalla kiivaasti sekoittaen alle 5°C:n lampotilassa. Kun lisåys oli suoritettu, sekoitettiin edel-leen 30 minuutin ajan samalla jååhdyttåen ja sitten 1,5 10 tunnin ajan huoneenlampOtilassa. Seokseen lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 51 osaa 1-(metoksikarbonyyli)-3-metyyli-4-oksopiperidiinia 180 osassa 1,2-dimetoksietaania (jaa/suolahaude, noin 10°C). Kun lisåys oli suoritettu, seosta sekoitettiin y6n yli huoneenlåmpotilassa. Seok-15 sen dljyiseen kerrokseen lisåttiin vettå samalla kiivaasti sekoittaen, minkå jålkeen seosta kokonaisuudessaan uutettiin kahdesti 2,2'-oksi-bis-propaanilla. Uutteet erotettiin, yhdistettiin, pestiin kolmeen kertaan vedel-lå, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.
20 Jaanndsta tislattiin 6,65 Pa:n paineessa ja saatiin 56,9 osaa (78,6 %) 1-(metoksikarbonyyli)-4-(2-etoksi-2-okso-etylideeni)-3-metyylipiperidiiniå, kp. 100°C (vålituote 18) .
b) Seosta, jossa oli 56,9 osaa 1-(metoksikarbonyy-25 li)-4-(2-etoksi-2-oksoetylideeni)-3-metyylipiperidiiniå ja 400 osaa etanolia, hydrattiin ilmakehånpaineessa huo-neenlampOtilassa katalysaattorin, kolme osaa palladiumia hiilellå, låsnå ollessa. Run laskettu måårå vetyå oli tullut kåytetyksi, katalysaattori poistettiin suodatta-30 malla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin « 57 osaa (99 %) 4-(etyyliastoksi)-cis-1-(metoksikarbonyyli) -3-metyylipiperidiiniå (vålituote 19).
Vastaavalla tavalla valmistettiin mySs: 4-(etyyliasetoksi)-cis-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)pipe-35 ridiiniå (vålituote 20); 40 92584 3- (etyyliasetoksi)-8-(etoksikarbonyyli)-8-atsabisyklo-/3.2.l7oktaania (vålituote 21) ja 4- hydroksietyyli-cis-3-(fenyylimetyyli)-1-(fenyylimetyyli) piperidiiniå (vålituote 22).
5 Esimerkki 7 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 100 osaa 3-(etoksikarbonyyli)-1-(fenyylimetyyli)pyrrolidiiniå ja 525 osaa trikloorimetaania, lisåttiin tipoittain 47 osaa etyylikarbonokloridaattia 20°C:ssa (jaåhdytys). Kun lisåys 10 oli suoritettu, sekoitettiin edelleen tunnin ajan huoneen-låmpfitilassa, kahden tunnin ajan seoksen palautusjååhdytys-låmpdtilassa ja sitten yon yli huoneenlampdtilassa. Seos haihdutettiin kuiviin, minka jålkeen jåånndkseen lisåttiin 2,2'-oksi-bis-propaania ja aktiivihiiltå ja seos ko-15 konaisuudessaan suodatettiin piimaalla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 90 osaa (98 %) l,3-(dietok-sikarbonyyli)pyrrolidiiniå dljyisenå jåånndksenå (våli-tuote 23).
b) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 67,2 osaa ka-20 liumhydroksidia 500 osassa vettå, lisåttiin tipoittain liuos, jossa oli 90 osaa 1,3-(dietoksikarbonyyli)pyrrolidiiniå 200 osassa etanolia, ί 15°C:ssa. Kun lisåys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen y6n yli huoneenlåmpoti-lassa. Etanoli poistettiin tislaamalla ja jåånndkseen li-25 såttiin jååmurskaa. Seos kokonaisuudessaan tehtiin happa-. - r maksi lisååmållå kloorivetyhappoa, minkå jålkeen sitå uutettiin dikloorimetaanilla. Uute erotettiin, kuivat-tiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 44 osaa (56 %) 3-(hydroksikarbonyyli)-1-(etoksikarbonyyli)-30 pyrrolidiiniå dljyisenå jåånnOksenå (vålituote 24).
c) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 44 osaa 3-(hydroksikarbonyyli)-1-(etoksikarbonyyli)-3-pyrrolidii-niå 520 osassa dikloorimetaania, lisåttiin tipoittain 35,7 osaa tionyylikloridia 20°C:ssa. Kun lisåys oli suo-35 ritettu, sekoitettiin edelleen y5n yli, minkå jålkeen haihduttamalla reaktioseos kuiviin, saatiin 49 osaa 92584 41 (100 %) 1-(etoksikarbonyyli)-3-(kloorikarbonyyli)pyrro-lidiiniå bljyisenå jaannbksena (vålituote 25).
d) Seosta, jossa oli 22 osaa l-(etoksikarbonyyli)- 3-(kloorikarbonyyli)pyrrolidiiniå, 36 osaa Ν,Ν-dimetyy- 5 asetamidia, kolme osaa 4-%:ista tiofeeniliuosta metano-lissa ja 210 osaa 2,2'-oksi-bis-propaania, hydrattiin ilmakehånpaineessa huoneenlåmpotilassa katalysaattorin, kolme osaa 10 % palladiumia hiilellå, lasna ollessa. Kun laskettu måara vetyå oli tullut kåytetyksi, katalysaatto-10 ri poistettiin suodattamalla, minkå jålkeen haihduttamal-la suodos kuiviin, saatiin jåånnoksenå 17 osaa (93 %) 1-(etoksikarbonyyli)-3-formyylipyrrolidiiniå (valituote 26) .
e) Sekoitettuun ja jååhdytettyyn (jååvesi) seok-15 seen, jossa oli 18 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-3-formyylipyrrolidiiniå ja 100 osaa pyridiiniå, lisåttiin ensin 11,4 osaa l,3-di(hydroksikarbonyyli)propaania ja sitten viisi tippaa piperidiiniå. Kun lisåys oli suoritettu, keitettiin edelleen kolmen tunnin ajan samalla sekoittaen 20 ja palautusjååhdyttåen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 13 osaa (57 %) 3-/1-(etoksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyyli7-2-propeenihappoa bljyisenå jåånnbksenå (vålituote 27).
f) Seosta, jossa oli 13 osaa 3-/1-(etoksikarbonyy-25 li)-3-pyrrolidinyyli7-2-propeenihappoa ja 100 osaa etik- kahappoa, hydrattiin ilmakehånpaineessa 20°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellå, låsnå ollessa. Kun laskettu måårå vetyå oli tullut kåytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haih-30 dutettiin kuiviin. Jåånnds lietettiin metyylibentseeniin ja saatu liete haihdutettiin toistamiseen, jolloin saatiin jåånndksenå 13 osaa (100 %) 1-(etoksikarbonyyli)-3-pyrrolidinyylipropaanihappoa (vålituote 28).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myiis: 35 1-(etoksikarbonyyli)-4-piperidinyylibutaanihappoa (våli tuote 29) .
• < • · 92584 42
Esimerkki 8 a) Natriumetoksidiliuos valmistettiin kayttaen låhtoaineina 400 osaa etanolia ja 13 osaa natriumia. Yli-måara etanolia poistettiin, minka jalkeen lisSttiin tipoit-5 tain 700 osaa 1,11-oksi-bis-etaania ja 79 osaa jodimetaa-nia 159 osaan 4-(etoksiasetyyli)-o<f-syaani-l-(fenyylime-tyyli)piperidiiniå. Kun lisåys oli suoritettu, sekoitta-mista jatkettiin ySn yli huoneenlarapotilassa. Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
10 Jaann6s muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jol-loin saatiin 100 osaa (53,7 %) 4-(etoksiasetyyli)-a<-syaa-ni-otf-metyyli-l- (fenyylimetyyli) piperidiini-monohydroklo-ridia (vålituote 30).
15 b) 45 osaan jååhdytettyå 4- (etoksiasetyyli) -ot- syaani-cx-metyyli-l- (fenyylimetyyli) piperidiiniS lisSttiin 250 osaa 2N natriumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta se-koitettiin y8n yli huoneenlSmpBtilassa, minkS jalkeen se jaahdytettiin, neutraloitiin lisSSmSHS kloorivetyhappoa 20 ja haihdutettiin sitten kuiviin. JåånnBs lietettiin 45 osaan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja seosta kokonaisuudessaan kuumennettiin viiden tunnin ajan 150°C:ssa, minka jalkeen se haihdutettiin toistamiseen, jolloin saatiin 16 osaa (30,3 %) 4-(syaanimetyyli)-οί-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-25 4-piperidiini-monohydrokloridia (valituote 31).
c) 29,2 osaa 4-(syaanimetyyli)-oc-metyyli-1-(fenyylimetyyli) -4-piperidiini-monohydrokloridia lisåttiin pie-nina erinå 166 osaan 70-%:ista rikkihappoliuosta. Kun li-sSys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen kuuden tunnin 30 ajan noin 150°C:ssa. Reaktioseoksen jSShdyttyS siihen lisåttiin 240 osaa etanolia ja seosta kokonaisuudessaan kei-tettiin y8n yli samalla sekoittaen ja palautusjååhdyttåen. Reaktioseos jååhdytettiin ja kaadettiin jååmurskaan, min-kå jålkeen sitå kåsiteltiin ammoniumhydroksidilla. Tuote 35 uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suo-datettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 43 92584 22 osaa (72,7 %) 4-(etyyliasetoksi)-α-metyyli-l-(fenyy-limetyyli)piperidiinia (vålituote 32).
Esimerkki 9 a) Sekoitettuun ja jaahdytettyyn (15°C) seokseen, 5 jossa oli 11,1 osaa kaliumhydroksidia ja 96 osaa vetta, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 31,8 osaa 4-(etyy-lipropoksi)-1-/1 fenyylimetoksi)karbonyyli/piperidiiniå 38 osassa etanolia, 20 minuutin aikana. Kun lisåys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen ydn yli huoneenlampSti-10 lassa. Reaktioseos haihdutettiin alle 50°C:n lampotilassa. Reaktioseos kaadettiin jSåmurskaan, jossa sita kasiteltiin konsentroidulla kloorivetyhapolla. Vesifaasi erotettiin ja sitå uutettiin dikloorimetaanilla. Saatu uute kuivat-tiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jaån-15 ndksenå 29 osaa (100 %) 4-(hydroksipropyyli)-l-/"(fenyyli-metoksi)karbonyylijpiperidiinia (vSlituote 33).
b) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 29 osaa 4-(hyd-roksipropionyyli)-1-/1 fenyylimetoksi)karbonyylijpiperidii-niå ja 520 osaa dikloorimetaania, lisSttiin tipoittain 20 14,9 osaa tionyylikloridia. Kun lisåys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen ybn yli huoneenlampbtilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jåånnbkse-nå 28,3 osaa (91,5 %) 1-/1 fenyylimetyyli)karbonyyli7-4-(3-kloori-3-oksopropyyli)piperidiinia (vålituote 34).
25 c) Sekoitettuun ja jååhdytettyyn (jååhaude, 10°C) seokseen, jossa oli 3,4 osaa natriumtetrahydroboraattia ja 188 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisåttiin tipoittain 28 osaa l-Z't fenyylimetyyli) karbonyyli7-4- (3-kloori-3-ok-sopropyyli)piperidiinia (eksoterminen reaktio, låmpfitila 30 kohosi aina 38°C:seen). Kun lisåys oli suoritettu, reaktioseos sekoitettiin viikonlopun yli huoneenlåmpfitilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyyli-bentseeniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15,4 osaa (61,6 %) l-/lfenyy-35 limetyyli)karbonyyli/-4-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniå jåånndksenå (vålituote 35).
i · 92584 44
Vastaavalla tavalla valmistettiin my5s: 1-(etoksikarbonyyli)-4-(4-hydroksibutyyli)piperidiiniå haihdutusjaannoksena (vålituote 36); 1-(etoksikarbonyyli)-3-(3-hydroksipropyyli)piperidiinia 5 Sljyisena haihdutusjåånndksenå (vålituote 37); 8-(etoksikarbonyyli)-3-(2-hydroksietyyli)-8-atsabisyklo-[Z.2.l7oktaania jåånndksenå (vålituote 38); ja 1-(etoksikarbonyyli)-cis-4-(2-hydroksietyyli)-3-metyyli-piperidiiniå jåånndksenå (vålituote 39).
10 Esimerkki 10 270 osaa tetrahydrofuraania lisåttiin varovaisesti 10 osaan litiumtetrahydroaluminaattia. Liuos, jossa oli 66 osaa 4-(etoksipropionyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperi-diiniå 180 osassa tetrahydrofuraania, lisåttiin tipoittain 15 nåin saatuun seokseen (eksoterminen reaktio, låmpOtila ko-hosi aina noin 45°C:seen). Seosta kokonaisuudessaan kei-tettiin yOn yli samalla sekoittaen ja palautusjååhdyttåen. Seos jååhdytettiin jåå-suolahauteessa ja hajotettiin sit-ten 0°C;ssa lisååmållå toisiaan seuraten 10,5 osaa vettå, 20 7,8 osaa 20-%:ista natriumhydroksidiliuosta ja 33,8 osaa vettå. Seos suodatettiin piiraaalla ja suodos haihdutet-tiin kuiviin, jolloin saatiin jåånn6ksenå 56 osaa (100 %) 4-(hydroksipropyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperidiiniå (vålituote 40) .
25 Vastaavalla tavalla valmistettiin myOs; 4-(hydroksietyyli)-cis-3-(fenyylimetoksi)-1-(fenyylimetyyli) piperidiiniå jåånnOksenå (vålituote 41); 4-(hydroksietyyli)-cis-3-metoksi-l-(fenyylimetyyli)piperidiiniå Oljyisenå jåånnOksenå (vålituote 42); ja 30 4- (hydroksietyyli) -/3-metyyli-l-(fenyylimetyyli) piperidii niå jåånndksenå (vålituote 43).
Esimerkki 11 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 152 osaa nat-riumhydroksidia 1 000 osassa vettå, lisåttiin liuos, jos-35 sa oli 249,5 osaa 4-/'(hydroksipropionyyli)-(hydroksiase-tyyli)_7piperidiiniå (1:1) 900 osassa vettå. Seokseen - « « 92584 45 lisattiin 270 osaa tetrahydrofuraania. Reaktioseoksen jååhdyttåmistå 2-propanoni/C02-hauteessa seuraten lisattiin tipoittain liuos, jossa oli 119,4 osaa etyylikarbo-nokloridaattia 270 osassa tetrahydrofuraania. Kun lisays 5 oli suoritettu, sekoitettiin edelleen kolmen tunnin ajan lampotilassa 0 - 5°C. Seos kokonaisuudessaan pestiin kah-desti 420 osalla 1,1'-oksi-bis-etaania. Vesifaasi erotet-tiin ja tehtiin happamaksi konsentroidulla kloorivetyha-polla. Tuotetta uutettiin kolmeen kertaan 520 osalla di-10 kloorimetaania. Seos kokonaisuudessaan haihdutettiin kui-viin. Oljyista jåånndstå lietettiin viiteen kertaan 210 osalla petrolieetteriå, jolloin viimeksi mainittu dekan-toitiin kullakin kerralla pois. Jåånnos haihdutettiin kui-viin, jolloin saatiin 200 osaa (93 %) 4-(hydroksipropio-15 nyyli)-1-(etoksikarbonyyli)piperidiiniå dljyisenå jåån-ndksenå (vålituote 44).
b) sekoitettuun seokseen, jossa oli 200 osaa 4-(hydroksipropionyyli)-1-(etoksikarbonyyli)piperidiiniå ja 750 osaa trikloorimetaania, lisåttiin 320 osaa tionyy-20 likloridia. Seosta kokonaisuudessaan sekoitettiin 18 tunnin ajan huoneenlåmpStilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin metyylibentseenin kanssa. Jåånndstå tislaamalla saatiin 102,6 osaa (47 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-kloo-ri-3-oksopropyyli)piperidiiniå; sp. 165 - 170°C 399 Pa:n 25 paineessa (vålituote 45).
i. c) Seosta 102 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-kloo- ri-3-oksopropyyli)piperidiiniå, 45 osaa 2,6-dimetyylipy-ridiiniå ja 630 osaa tetrahydrofuraania, hydrattiin ilma-kehånpaineessa huoneenlåmpBtilassa katalysaattorin, vii-30 si osaa 10 % palladiumia hiilellå, låsnå ollessa. Kun las-kettu raåårå vetyå oli tullut kåvtetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja jåånnds haihdutettiin kuiviin. JåånnSs liuotettiin 650 osaan dikloorimetaania.
Liuos pestiin kahdesti 100 osalla 5-%:ista kloorivetyhap-35 poliuosta ja kahdesti 100 osalla vettå, minkå jålkeen se kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jåån- 92584 46 ndstå tislaamalla saatiin 71,1 osaa (81 %) 1-(etoksikar-bonyyli)-4-(3-oksopropyyli)piperidiiniå, sp. 130 - 135°C 133 Pa:n paineessa (vålituote 46).
d) Seosta, jossa oli 36 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-5 4-(3-oksopropyyli)piperidiiniå ja 450 osaa tetrahydrofu- raania, hydrattiin ilmakehånpaineessa 20°C:ssa katalysaat-torin, kaksi osaa Raney-nikkeliå, låsnå ollessa. Kun las-kettu roåårå vetyå oli tullut kåytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. 10 Jåånnbs liuotettiin 260 osaan dikloorimetaania. Orgaani-nen faasi erotettiin ja pestiin 100 osalla laimeaa kloo-rivetyhappoliuosta, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jåånnQksenå 36 osaa (93,8 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniå 15 (vålituote 47).
Vastaavalla tavalla valmistettiin my8s: 1-(raetoksikarbonyyli)-3-(2-hydroksietyyli)pyrrolidiiniå jåånndksenå (vålituote 48); ja 1-(etoksikarbonyyli)-4-(2-hydroksietyyli)piperidiiniå 20 jåånndksenå (vålituote 49).
Esimerkki 12 a) Sekoitettuun ja jåfihdytettyyn (-10°C) seokseen, jossa oli 19,6 osaa trifenyylifosfiinia ja 54 osaa tetra-hydrofuraania, lisåttiin pieninå erinå 13,7 osaa dietyy-25 lidiatseenikarboksylaattia (eksoterminen reaktio). Kun lisåys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen 15 minuutin ajan, minkå jålkeen lisåttiin tipoittain liuos, jossa oli 16,5 osaa 4-(hydroksietyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperidiiniå ja 12,5 osaa etyyli-4-hydroksibentsoaattia 54 osassa 30 tetrahydrofuraania, låmpGtilassa -5 - 0°C. Kun lisåys oli suoritettu, seosta kokonaisuudessaan sekoitettiin ydn yli huoneenlåmpdtilassa, minkå jålkeen se haihdutettiin kuiviin. Jfiånndkseen lisåttiin vettå, minkå jålkeen tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suo-35 datettiin ja haihdutettiin. JåånnSs liuotettiin 2,2'-oksi-bis-propaaniin ja jåtettiin kiteytymåån. Sakka poistettiin 92584 47 suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jaannos muu-tettiin (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi 280 osassa 2-propa-nolia. Suola otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 15 osaa (42 %) etyyli-4-/'2-/l-(fenyylime-5 tyyli) -4-piperidinyyli_7etoksi_7bentsoaatti- (Z) -2-buteeni-dioaattia (1:1), sp. 142,0°C (valituote 50).
b) Seosta, jossa oli 4,8 osaa etyyli-4-/’2-/fl- (fe-nyy lime tyyli) -4-piperidinyyli_7etoksi7bentsoaatti- (Z) -2-buteenidioaattia (1:1) ja 120 osaa etanolia, hydrattiin 10 ilmakehånpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellå, låsnå ollessa. Kun laskettu maara vetya oli tullut kåytetyksi, katalysaattori poistet-tiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jåån-ηδε kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 4,5 osaa 15 (100 %) etyyli-4-Z“2-(4-piperidinyyli) etoksi_7bentsoaatti- butaanidioaattia (1:1), sp. 146,7°C (vålituote 51).
Vastaavalla tavalla valmistettiin my5s: etyyli-cis-4-/‘2- (3-hydroksi-4-piperidinyyli) etoksi7bent-soaattia haihdutusjaånnSksena (valituote 52)? 20 etyyli-4-/2-(4-piperidinyyli)etoksi7bentseeniasetaattia Sljyisenå jåånnfiksenå (valituote 53); etyyli-4-/’3- (4-piperidinyyli) propoksi_7bentseeniasetaattia Sljyisena jåånnSksenå (vålituote 54); etyyli-cis-4-/f2- (3-metoksi-4-piperidinyyli) etoksi/bentso-25 aattia dljyisenå jåånnSksenå (vålituote 55); - etyyli-4-/2-^3-(fenyylimetoksi)-4-piperidinyyli7etoksi7- bentsoaattia jåånnSksenå (vålituote 56); ja etyyli-4-7'2- (4-piperidinyyli) propoksi7bentsoaattia jåånnSksenå (vålituote 57).
30 Esimerkki 13 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 36 osaa l-(etok-sikarbonyyli)-4-(3-hydroksipropyyli)piperidiiniå ja 261 osaa bentseeniå, lisåttiin tipoittain 21,5 osaa tionyyli-kloridia 5 - 10°C:ssa. Kun lisåys oli suoritettu, sekoi-35 tettiin edelleen ySn yli mainitussa låmpStilassa. Reaktio-seos haihdutettiin kuiviin ja jåånnOs lie tettiin pietyyli- 92584 48 bentseeniin. Liuotin poistettiin haihduttamalla (tåmå toistettiin kahdesti), jolloin saatiin jåånnoksenå 33 osaa (83,8 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-klooripropyyli)-piperidiiniå (vålituote 58).
5 b) Seosta, jossa oli 15 osaa 4-(5,6-dihydro-4H-l,3- oksatsin-2-yyli)fenolihydrokloridia, 29 osaa kaliumkarbo-naattia ja 180 osaa Ν,Ν-dixnetyyliformamidia, sekoitettiin tunnin ajan noin 80°C:ssa. Sitten seokseen lisåttiin 16,4 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-4-(3-klooripropyyli)pipe-10 ridiiniå ja sekoitettiin edelleen von yli noin 95°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jaaveteen ja tuote uutettiin di-kloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JåånnSstå puhdistettiin kolonni-kromatografisesti silikageelikolonnissa trikloorimetaanin 15 ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98,5:1,5) eluoi-den. Puhtaat fraktiot keråttiin, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 18,8 osaa (71,7 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-/'3-/4-(5,6-dihydro-4H- 1,3-oksatsin-2-yyli)fenoksi7propyyli7piperidiiniå, sp.
20 128,5°C (vålituote 59).
c) Seosta, jossa oli 1-(etoksikarbonyyli)-4-*f3-/4-(5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsin-2-yyli)fenoksi7propyyli7pi-peridiiniS, 26,3 osaa kaliumhydroksidia ja 200 osaa 2-pro-panolia, keitettiin palautusjSåhdyttåen ja sekoittaen kol-25 men tunnin ajan. Seoksen haihduttamista seuraten jSånnOk-seen liselttiin vettå ja liuotin poistettiin tislaaroalla, kunnes 2-propanolijS&nMtkin olivat poistuneet. Seos jSåh-dytettiin ja siihen lisMttiin jSSvettS, minkS jMlkeen tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotet-30 tiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jS<inn8ksen«l 14,5 osaa (100 %) 5,6-dihydro-2-/"4-^3-(4-piperidinyyli)propoksi7fenyyli7-4H-l,3-oksatsiinia (vålituote 60).
Vastaavalla tavalla valmistettiin my8s: 35 4-/3-^4-(5,6-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7propyyli7pi- peridiiniå jåånnOksenå (vålituote 61); 49 92584 4-/"/"4- (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenoksi_7-metyyli_7piperidiinia jåånnoksenå (vålituote 62) ; 4.5- dihydro-4,4-dimetyyli-2-/_4-/'2- (3-pyrrolidinyyli)etok-si,7fenyyli7oksatsolia jaannoksenå (valituote 63); 5 4-/3-/"2,6-dikloori-4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi/- propyyli/piperidiiniå jåånnSksenå (valituote 64); etyyli-4-/3-(4-piperidinyyli)propoksijbentsoaattia jåån-ndksenå (valituote 65); 4-/4-/^4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoks i 7butyyli_7pipe-10 ridiiniå jåånnbksenå (valituote 66); 4-/3-/2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi/pro-pyyli7piperidiiniå jåånnbksenå (valituote 67); 4.5- dihydro-4,4-dimetyyli-2-/4-/'3- (3-pyrrolidinyyli)propok-si7fenyyli7oksatsolia jaånnQksenå (valituote 68)? 15 4-/3-(2,3-dikloori-4-metoksifenoksi)propyyli7piperidiiniå jåånnbksenå (vålituote 69); 4-/3-(2,5-dikloori-4-metoksifenoksi)propyyli/piperidiiniå jåånnbksenå (vålituote 70); ja cis-4-/2-/”4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7etyyli7-3-20 metyylipiperidiiniå jåånnbksenå (vålituote 71).
Esimerkki 14 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 56 osaa 4-(hyd-roksipropyyli)-2-(fenyylietyyli)piperidiiniå, 40 osaa N,N-dietyylietanamiinia ja 600 osaa triklooriinetaania, lisåt- 25 tiin tipoittain 34,5 osaa metaanisulfonyylikloridia 15°C;ssa. Seoksen jååhdyttyå sitå sekoitettiin edelleen ydn yli huo-neenlåmpbtilassa. Seokseen lisåttiin vettå ja muodostuneet faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatet-tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin jåånnSksenå 60 30 osaa (72,5 %) 4-(hydroksipropyyli)-1-(fenyylimetyyli)pi-peridiinin metaanisulfonaattiesteriå (vålituote 72).
b) 4,8 osaa 50-%:ista natriumhydroksididispersiota pestiin petrolieetterillå typpisuojakaasussa Sljyn poista-miseksi. Kuivausta typpisuojakaasussa seuraten lisåttiin 35 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia. 15,5 osaa 4-(4,5-dihyd- ro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenolia lisåttiin pieninå i 92584 50 erina ja lisayksen tultua suoritetuksi sekoittamista jat-kettiin 1,5 tunnin ajan huoneenlampotilassa. Seokseen li-sSttiin tipoittain liuos, jossa oli 26,5 osaa 4-(hydroksi-propyyli)-1-(fenyylimetyyli)piperidiinin metaanisulfonaat-5 tiesteriS 18 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Kun lisays oli suoritettu, sekoitettiin edelleen yon yli huoneenlampotilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jåannos lietettiin veteen. Oljyå uutettiin dikloorimetaanilla. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jol-10 loin saatiin 13,5 osaa (40,9 %) 4-/3-^4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenoksi_7propyyli7-l- (fenyylime-tyyli)piperidiiniå jSSnndksena (vSlituote 73).
c) Seosta, jossa oli 13,5 osaa 4-^3-^4-(4,5-dihyd-ro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli7-l- (fe- 15 nyylimetyyli)piperidiiniS ja 200 osaa metanolia, hydrat-tiin ilmakehSnpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellS, ISsnS ollessa. Kun lasket-tu mSSrS vetyS oli tullut kSytetyksi, katalysaattori pois-tettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, 20 jolloin saatiin 9,5 osaa (90,9 %) 4-/f3-Z'4~(4,5-dihydro- 4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksijpropyylijpiperidii-niS jSSnnOksenS (vSlituote 74).
d) Seosta, jossa oli viisi osaa 4-/2-^4-(4,5-di-hydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi7etyyli/-l-(fe- 25 nyylimetyyli)piperidiiniS ja 120 osaa metanolia, hydrat-:· tiin ilmakehSnpaineessa huoneenlSmpCtilassa katalysaatto rin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellS, ISsnåollessa. Kun laskettu mSSrS vetyS oli tullut kSytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutet-30 tiin kuiviin, jolloin saatiin 3,4 osaa (86,4 %) 4-/7-,^4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoks i7etyyli7-piperidiiniS jSSnnfiksenS (vSlituote 75).
Esimerkki 15 a) Seosta, jossa oli 7,4 osaa 1-(etoksikarbonyyli)-35 4-formyylipiperidiiniS, 6,5 osaa 4-(4,5-dihydro-2-oksatso-lyyli)bentsamiinia (kuvattu IShteessS C.A. 32, P 47267), • 51 92584 kaksi osaa 4-%:ista tiofeeniliuosta metanolissa ja 160 osaa metanolia, hydrattiin ilmakehanpaineessa huoneenlåm-potilassa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hii-lellå, låsnå ollessa. Kun laskettu maara vetya oli tullut 5 kaytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla pii-raaalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. JaannQs kuivaamal-la saatiin 16,2 osaa (100 %) 1-(etoksikarbonyyli)-4-///4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenyyli_7amino_/metyyli7piperi-diiniå jåånnoksenå (vålituote 76).
10 b) Seosta, jossa oli 13,3 osaa 1-(etoksikarbonyy- li)-4-/7/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenyyli7amino_/me-tyyli/piperidiiniå, 22,4 osaa kaliumhydroksidia ja 240 osaa 2-propanolia, keitettiin palautusjååhdyttåen ja se-koittaen kuuden tunnin ajan seoksen palautusjååhdytyslåm-15 pOtilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jåånnds lietettiin veteen ja seosta kokonaisuudessaan haihdutettiin toistamiseen, kunnes jååmåtkin 2-propanolista olivat poistuneet. Tuote uutettiin diklooriraetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. JaannSsta puh-20 distettiin kolonnikromatografisesti silikageelikolonnis-sa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuh-teessa 97:3) eluoiden. Puhtaat fraktiot kerSttiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla, jol-loin saatiin 5,1 osaa (49,1 %) N-/4-(4,5-dihydro-2-oksat-25 solyyli)fenyyli/-4-piperidiinimetanamiinia jMånnSksena - (vSlituote 77).
Esimerkki 16 a) Seosta, jossa oli 37,5 osaa 6-(fenyylimetyyli)-l-oksa-6-atsaspiro/2.57oktaania, 24,9 osaa etyyli-4-hyd-30 roksibentsoaattia, 20,7 osaa kaliumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, keitettiin palautusjåShdyt-tSen ja samalla sekoittaen yOn yli palautusjaåhdytyslSm-pOtilassa. Seoksen jMcihdyttyS lisSttiin vettS. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin vedella ja uudelleenki-35 teytettiin 1,1'-oksi-bis-etaanista. Saatu tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin « « 52 92584 23 osaa (41,5 %) etyyli-4-/7~4-hydroksi-l-(fenyylimetyyli)- 4-piperidinyyli7metoksi./bentsoaattia; sp. 100,2°C (vali-tuote 78).
b) Seosta, jossa oli 23 osaa etyyli-4-/7_4-hydroksi-5 1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli_7metoksi_/bentsoaattia ja 200 osaa etanolia, hydrattiin ilmakehanpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hii-lellå, låsnå ollessa. Kun laskettu raaara vetyå oli tullut kaytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja 10 suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 17 osaa (100 %) etyyli-4-/'(4-hydroksi-4-piperidinyyli)iuetoksiJ7-bentsoaattia jåånn5ksenå (valituote 79).
Esiinerkki 17 a) SEosta, jossa oli 10,7 osaa metyyli-4-//4-hyd-15 roksi-1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli_7metoksi_7bentso- aattia ja kahdeksan osaa 2-aminoetanolia, sekoitettiin nelj&n tunnin ajan 51jyhauteessa låmmittåen 145°C:ssa. Seoksen jååhdyttyå se kaadettiin veteen. Saatu 51jy de-kantoitiin talteen ja pestiin kahdesti vedella, minkå 20 jålkeen tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jaan-n5s kiteytettiin 2,2’-oksi-bis-propaanin ja 2-propanolin seoksesta. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin kahdeksan osaa (69,3 %) N-(2-hyd-25 roksietyyli)-4-//4-hydroksi-l-(fenyylimetyyli)-4-piperi-:. dinyyli7metoksi7bentsoaattia; sp. 161,1°C (vSlituote 80).
b) Seosta, jossa oli 23 osaa N-(2-hydroksietyyli)- 4-//'4-hydroksi-l- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli7metok-si7bentsamidia ja 200 osaa metanolia, hydrattiin ilmake- 30 hanpaineessa 50°C:ssa katalysaattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellS, låsnå ollessa. Kun laskettu måårå vetyå oli tullut kulutetuksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 16 osaa (90,5 %) N-(2-hydroksietyyli)-4-/”(4-hyd-35 roksi-4-piperidinyyli)metoksi7bentsamidia 51jyisenå jåån-n5ksenå (vålituote 81).
• 4 53 92584
Vastaavalla tavalla valmistettiin my6s: N-(2-hydroksietyyli)-4-/2—(4-piperidinyyli)etoksi7bents-amidia jåånnoksenå (vålituote 82).
Esimerkki 18 5 a) Seosta, jossa oli 19,3 osaa 3-kloori-6-metyyli- pyridatsiinia, 19,4 osaa 4-(hydroksietyyli)piperidiiniå, 16 osaa natriumkarbonaattia ja 0,9 osaa N,N-dimetyyliaset-amidia, sekoitettiin viiden tunnin ajan noin 150°C:ssa. Reaktioseoksen jååhdyttyå sita laimennettiin vedellå ja 10 uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Saadut uutteet ero-tettiin, yhdistettiin keskenaan, pestiin vedellå, kuivat-tiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-tiin 31,5 osaa (95 %) 4-(hydroksietyyli)-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)piperidiiniå (valituote 83).
15 b) Sekoitettuun ja jaahdytettyyn (jååhaude) liuok- seen, jossa oli 7,1 osaa tionyylikloridia ja 65 osaa di-kloorimetaania, lisåttiin tipoittain liuos, jossa oli 6,6 osaa 4-(hydroksietyyli)-1-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)piperidiiniå 195 osassa dikloorimetaania. Kun lisåys oli 20 suoritettu, sekoittamista jatkettiin y8n yli huoneenlåm-pdtilassa. Reaktioseos pestiin emåksisellå vesiliuoksel-la. Muodostunut orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 7,2 osaa (100 %) 3-/*4- (2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli)7~ 25 6-metyylipyridatsiinia jåånnSksenå (vålituote 84).
4 *'· Vastaavalla tavalla valmistettiin my6s: 3-kloori-6-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyli7pyridat-siinia jåånnSksenå (vålituote 85); S-kloori-e-^-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli7pyridat-30 siinia jåånn8ksenå (vålituote 86); S-kloori-e-^-(kloorimetyyli)-l-piperidinyyli7pyridatsii-nia jåånnOksenå (vålituote 87); 3-kloori-6-£3-(kloorimetyyli)-l-pyrrolidinyyli7metanolia jåånnSksenå (vålituote 88); 35 S-kloori-e-/^-(4-klooributyyli)-l-piperidinyyli7pyridat-siinia jåånnSksenå (vålituote 89); t 92584 54 3-kloori-6-/3- (2-kloorietyyli) -l-piperidinyylijpyridatsii-nia jåannoksenå (vålituote 90); 3- (2-kloorietyyli)-8-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-8-atsa-bisyklo/3.2 . l_7oktaania jåMnndksenå (vSlituote 91); 5 3-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyli7-6-metyylipyridat- siinia jSMnnSksena (vålituote 92) ; ja 3-/4-(kloorimetyyli)-l-piperidinyyli7-6-metyylipyridatsii-nia jåånndksenå (vålituote 93).
Esimerkki 19 10 Seosta, jossa oli 8,9 osaa 3,6-diklooripyridatsii- nia, 8,6 osaa 3-(2-kloorietyyli)pyrrolidiini-hydrokloridia, 21,2 osaa natriumkarbonaattia ja 235 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, sekoitettiin ydn yli noin 65°C;ssa. Reaktio-seos kaadettiin jaaveteen ja tuote uutettiin dikloorime-15 taaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-tiin kuiviin, jolloin saatiin 12,2 osaa (99,1 %) 3-kloori- 6-/3-(2-kloorietyyli)-l-pyrrolidinyyl!7pyridatsiinia jSSn-nSksenS (vålituote 94).
Esimerkki 20 20 5,7 osaa natriumia (paloina) lisattiin 86 osaan metanolia. Seokseen lisSttiin tipoittain 12,1 osaa 4-(hyd-roksietyyli)-1-{6-kloori-3-pyridatsinyyli)piperidiiniS, minka jalkeen reaktioseosta keitettiin palautusjSåhdyt-tSen ja samalla sekoittaen palautusjSShdytyslSmpOtilassa 25 y(5n yli. Seoksen jååhdyttyå se kokonaisuudessaan kaadet- • · ’· tiin jSåveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saa tu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JåånnfistS puhdistettiin kolonnikromatografisesti silika-geelikolonnissa metyylibentseenin ja metanolin seoksella 30 (tilavuussuhteessa 90:10) eluoiden. Haluttu fraktiot otet-tiin talteen ja eluentti poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 7,3 osaa (61,5 %) 4-(hydroksietyyli)-1-(6-metoksi-3-pyridatsinyyli)piperidiiniå jåånnOksenå (vSli-tuote 95): 35 b) Liuos, jossa oli 7,3 osaa 4-(hydroksietyyli)-1- (6-metoksi-3-pyridatsinyyli)piperidiiniS 130 osassa dikloo- 55 92584 rimetaania, lisåttiin tipoittain 7,3 osaan tionyyliklo-ridia huoneenlåmpotilassa. Kun lisays oli suoritettu, se-koittamista jatkettiin yon yli huoneenlampotilassa. Jaån-nos lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin.
5 Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kui-viin, jolloin saatiin ensinunåisenå erana 1,8 osaa 3-/4-(2-kloorietyyli) -l-piperidinyyli7-6-metoksipyridatsiinia. Vesifaasi neutraloitiin ammoniumhydroksidiliuoksella. Saostunut tuote otettiin suodattamalla talteen ja lietet-10 tiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin toisena erånå 4,0 osaa 3-/4-(2-kloorietyyli)-1-piperidinyyli7-6-metoksipyridatsiinia. Kokonaissaanto: 5,8 osaa (73,4 %) 3-/4-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli7-15 6-metoksipyridatsiinia jaSnn8ksenå (vSlituote 96).
Vastaavalla tavalla valmistettiin mydss 3-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyliJ-6-metoksipyri-datsiini-monohydrokloridia jåånn5ksenå (vSlituote 97); ja 3-/4- (kloorimetyyli) -l-piperidinyyli_7-6-metoksipyridat-20 siini-monohydrokloridia jaanndksena (vålituote 98).
Esimerkki 21 a) Seosta, jossa oli kuusi osaa 4-(hydroksipropyy-li)-1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)piperidiinia, 1,9 osaa natriumasetaattia ja 150 osaa etikkahappoa, keitettiin 25 palautusjSahdyttåen palautusjSåhdytyslåmpOtilassa neljån tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jåSn-nSs lietettiin 200 osaan 10-%:ista kloorivetyhappoliuosta. Keitettiin tunnin ajan samalla sekoittaen ja palautusjaåh-dyttåen, minkel jålkeen seos haihdutettiin kuiviin. Jåcln-30 n8s lietettiin veteen ja liuosta kSsiteltiin ammonium-hydroksidilla. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ensimmåisenå erånS 6-/4-(3-hydroksipropyyli)-1-piperidinyyli7-3(2H)-pyridatsinoni.
35 Jåljellå olleesta vesifaasista soastunut tuote otettiin suodattamalla talteen ja uudelleenkiteytettiin • « 92584 56 2-propanolista. Tuote suodatettiin talteen ja haihdutettiin kuiviin 60°C:ssa, jolloin saatiin toisena fraktiona haluttu vålituote.
Kokonaissaanto: 1,6 osaa (29,3 %) 6-/4- (3-hydroksi-5 propyyli)-l-piperidinyyli7-3(2H)-pyridatsinonia; sp. 173,8°C (valituote 93).
b) Sekoitettuun ja jaahdytettyyn (jåahaude) seok-seen, jossa oli 2,8 osaa 6-/4-(3-hydroksipropyyli)-1-pi-peridinyyli7-3(2H)-pyridatsinonia, 65 osaa dikloorimetaa-10 nia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, lisattiin tipoittain 2,8 osaa tionyylikloridia. Kun lisays oli suoritettu, se-koittamista jatkettiin y5n yli huoneenlSmpQtilassa. Seos kokonaispudessaan haihdutettiin kuiviin ja jåånnds lietet-tiin metyylibentseeniin. Orgaaninen faasi erotettiin ja 15 haihdutettiin toistamiseen, jolloin saatiin kolme osaa (10 0 %) 6-/4-(3-klooripropyyli)-l-piperidinyyli_7-3 (2H) -pyridatsinonia jåånnOksena (vHlituote 100).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myOs: 6-/4-(2-kloorietyyli)-l-piperidinyyli7-3(2H)-pyridatsino-20 nia jaannSksenM (valituote 101).
Esimerkki 22
Seosta, jossa oli 14,9 osaa 3,6-diklooripyridat-siinia, 30 osaa 1,2-dietaanidiamiinia ja 218 osaa metyy-libentseeniå, keitettiin palautusjSahdyttSen ja samalla 25 sekoittaen viiden tunnin ajan. Seoksen j&åhdyttyå lisSt- • · : tiin vettS ja muodostuneet faasit erotettiin. Vesifaasi haihdutettiin kuiviin. JSånni5sta sekoitettiin kolmen tunnin ajan 225 osassa tetrahydrofuraania. Seos kokonaisuu-dessaan suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin.
30 JMånnSs muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propa-nolissa. Suola otettiin suodattamalla talteen ja kuivat-tiin, jolloin saatiin kolme osaa (61,9 %) N-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1,2-etaanidiamiini-(E)-2-buteenidioaat-tia (2:1); sp. 210°C (vSlituote 102).
35 Vastaavalla tavalla valmistettiin rayiJs: 92584 57 1-{6-kloori-3-pyridatsinyyli)heksahydro-lH-1,4-diatsepii-ni-monohydrokloridi (valituote 103) ; ja 3-kloori-6-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)pyridatsiinia; sp. (valituote 104) .
5 Esimerkki 23 a) Seosta, jossa oli 70 osaa 3-(trifluorimetyyli)-bentseeniamiini-hydrokloridia, 26,5 osaa 2-propeeninitrii-lia ja 36,5 osaa N-etyylietanamiinia, sekoitettiin 2,5 tun-nin ajan 180°C:ssa. Seoksen jaahdyttyS 0°C:seen, sitå ka- 10 siteltiin natriumhydroksidiliuoksella. Saatu tuote uutet-tiin dikloorimetaaniin. Uute erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jol-loin saatiin 34,5 osaa (45 %) 3-/Y3-(trifluorimetyyli)-fenyyli7amino_7propaaninitriiliS jaånnSksenS (valituote 15 105).
b) Seosta, jossa oli 13,6 osaa 3-Z7"3-(trifluori-metyyli)fenyyliJamino/propaaninitriiliS ja 400 osaa am-moniakilla kyllastettyS metanolia, hydrattiin ilmakehSn-paineessa alle 20°C:n låmpfitilassa katalysaattorin, kolme 20 osaa Raney-nikkeliS, ISsnS ollessa. Kun laskettu maåra vetya oli tullut kåytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 13 osaa (100 %) N^-/"3-(trifluorimetyyli) fenyylij- 1,3-propaanidiamiinia jaSnnSksena (valituote 106).
25 Esimerkki 24 ί a) Seosta, jossa oli 6-bromiheksaaninitriiliS, 12 osaa 4-(2-oksatsolyyli)fenoli-monohydrokloridia, 16,6 osaa kaliumkarbonaattia ja 282 osaa N,N-dimetyyliformami-dia, sekoitettiin y6n yli 60°C:ssa. Reaktioseoksen jåSh- 30 dyttyå se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyyli-bentseeniin. Saatu uute pestiin vedellå, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSånnSs kiteytettiin 2,2'-oksi-bis-propaanista. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 osaa (20,6 %) 35 6-if4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi_7heksaaninitrii- liS (valituote 107).
• 92584 58 b) Seosta, jossa oli 3,2 osaa 6-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksijheksaaninitriilia ja 80 osaa ammonia-killa kyllastettya metanolia, hydrattiin ilmakehånpainees-sa huoneenlåmpotilassa katalysaattorin, yhden osan Raney-5 nikkeliå, låsna ollessa. Kun laskettu måårå vetyå oli tul-lut kåytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,2 osaa (100 %) 6-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksijheksan-amiinia jåånndksenå (valituote 108).
10 B. Lopputuoteyhdisteiden valmistus
Bsimerkki 25
Seosta, jossa oli 10,4 osaa 3-kloori-6-metyylipy-ridatsiinia, 22,4 osaa etyyli-4-/2-(4-piperidinyyli)etok-si^bentsoaatti-butaanidioaattia (1:1), 8,6 osaa natrium-15 karbonaattia ja 0,9 osaa Ν,Ν-dinietyyliformamidia, sekoi-tettiin kolmen tunnin ajan ΰΐjyhauteessa låmmittåen ± 150° C:ssa. Reaktioseoksen jååhdyttyå siihen lisSttiin vettS ja dikloorimetaania ja muodostuneet faasit erotettiin. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-20 tiin kuiviin. Jåånndstå puhdistettiin kolonnikromatogra-fisesti silikageelikolonnissa trikloorimetaanin ja etano-lin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot keråttiin talteen, yhdistettiin ja haihdutettiin eluentti pois. JSånnOs kiteytettiin 2,2'-oksi-25 bis-propaanin ja 2-propanonin seoksesta (tilavuussuhteessa 75:25). Saostunut tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 17 osaa (56,8 %) etyyli- 4-/2-A-(6-metyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli7~ etoksi/bentsoaattia; sp. 130,1°C (yhdiste 1).
30 Vastaavalla tavalla valmistettiin myds: 59 92584 R4 N=N Æ\ R,A_>G'(CH2V_xA/y R‘ 5 R5 ™Ί** U p χ I«4 k l·6 bu’7 2 Cl- -NH- 3 -NH- 3-CH3 -Η -H 127,0 10 3 Cl- -NH- 3 -NH- 3-C1 -Η -H 115,0 4 C!- -N V 1 -O- -Η -Η -H 154,6 5 Cl- -NH- 3 -NH- 3-CF3 -Η -H 156,6 15 2(COOH)2 7—\ 6 Cl- -Nv_y 3 -O- -Η -H N-f-CH3 159,2 CH3 7 Cl- -N^N- 2 -O- 2-C1 -H -OCH3 125,5 20 1 9 ·
Yhd. ~Sp.(°C)/ I
nro R1 G p X -R4 R5 r6 suola I
60 92584 8 Cl- — _N- 3 -a 2-C1 -H -OCH3 109,5
^ VS
9 Cl- -N N- 3 -O- -Η -H n-/-CH3 155,9 N—' CH3 10 Cl- “Nn_Γ 2 -O- -Η -H nS-CH3 124,5 10 ch3 11 Cl- “KZ)~ 3 -O- -Η -H 172,8 N—' 12 Cl- 1 -O- -Η -H 199μ 15 / s CH3 13 -COOCH3 —N N- 3 -O- -Η -H Ύ' "S 196,1 N—' N -> 14 -SO2-CH3 — N N- 3 -O- -Η -Η "γ0} 197,9 N—1 N—' 20 / Γ” Ν'0) 15 Cl- —:N^J 2 -O- -Η -H N-f-CH3 160,6 CH3 16 -SO-CH3 —N V— 3 -O- -Η -H 188,2 17 -CN —N N- 3 -O- -Η -H 189,1 25 N—' N—' 18 -CH3 —N N- 3 -O- -H -H YrS 157,1 N—f N—' 19 Cl- K>. -NH- -H -H |N^J? I 201,1
30 20 Cl- 1 -O 1H 1H -CONH(CH2)20H
Yhd. Γ II kp.(°C)/ nro R1 G p X R4 R5 R6 suola 61 92584 5 21 ci- y~3 -°- 2'ci 6'ci n—^ h^o/* 22 4F-C6H5- —i/ V- 3 -O- -Η -H 249,9 23 Cl- 3 -°- -H -H -COOC2H5 117,5 10 24 Cl- -N^- 4 -°- -H ‘H 174-5 25 Cl- —N^- 3 ·°· 2'C1 *H 170,5
*—\ V°S
26 Cl- -N V 3 -O- -Η -H N \ 183,7 15 27 C|. -fCP 3 -O Ή -H ^_^CH3 141.7 ch3 28 Cl- -NH- 6 -O- -Η -Η "Ύ°ν 154,7 a-* 29 Cl- —N V 3 -O- 2-Cl 3-C1 -OCH3 159,2 20 )—/ 30 Cl- —_y 3 -O- 2-C1 5-C1 -OCH3 131,3 31 -COOC2h5 — n' 2 -O- -Η -H -COOC2H5 134,8 32 -CN — N 2 -O- -Η -H -COOC2H5 144,7 * '—\ i 33 -S02-CH3 -N V 2 -O- -Η -H -COOC2H5 155,5 34 -S-CH3 —n' 2 -O- -Η -H -COOC2H5 102,4 35 -SO-CH3 2-0- -Η -H -COOC2H5 99,1 30 ^CH’ v·» 36 Cl- -N^V 2 -O- -Η -H N_/ 101,6/ *
Yhd. , . - Π |sp. (°C)/ nro R G p X R R R suola 62 92584 5 37 Cl- —i/ y~ 2-0 -Η -H -CONHC2H4OH 160,4 38 -CH3 —f/ 3 -O- -Η -H -COOC2H5 114,1
OH
39 Cl- 2 -O -H *H -COOC2H5 154,3/cis 10 /—s.
40 -SO-CH3 —N V 3 -O- -H -H -COOC2H5 89,5 41 Cl- —i/ y 2 -O- -Η -H -CH2COOC2H5 79,1 15 42 -S-CH3 3 -O- -H -H -COOC2H5 103,8 43 Cl- K> 3 -O- -Η -H -CH2COOC2H5 79,1 OCH3 44 Cl- —N 2 -0- -Η -H -COOC2H5 141 9/cis 20 '—' 45 -CN — "O 3 -O- -Η -H -COOC2H5 154,4 46 -COOC2H5 —i/ 3 -O- -Η -H -COOC2H5 117,2 ; 25 47 -S02-CH3 3 -O- -Η -H -COOC2H5 130,9 och2-c6h5 48 Cl- -N^>- 2 -O- -H -H -COOC2H5 112,9
OH
30 49 Cl- — — 1 -O- -Η -H -COOC2H5 152,9 å 63 92584
Yhd. , . - Λ Sd.(°C)/ nro Rl G P X R4 R5 R6 suola 50 -CF3 2 -O- -H -H -COOC2H5 110,1 51 -CH3 —i/ 2 -O- -H -H -COOCH2-c-C3H5 119.7 52 -C2H5 — N y~ 2 -O- -H -H -COOC2H5 88,4 1Q 53 Cl- — >/ y 2 -O- -H -H -CH(OH)CH3 84,8 54 n-C3H7 —i/ 2 -O- -H -H -COOC2H5 84,4 55 -CH3 — N 1 -O- -H -H -COOCH2-c-C3H5 15 '—\ 56 Cl- —N V 2 -S- -H -H -COOC2H5 57 i-C3H7 2 -O- -H -H -COOC2H5 20 .58 t-C4H9 —n' y~ 2 -O- -H -H -COOC2H5 95,6 59 -CH3 — N 2 -O- -H -H \Z°s
_ N-^-CH2OH
60 -CH3 —N 2 -O- -Η -Η Ύ°^εΗ3 N-^-CH3 25 , 61 -C2H5 —_I 2 -NH- -Η -H -COOC2H5 62 -C2H5 —n' y~ 2 -O- 2-C1 5-C1 -COOC2H5 63 -C2H5 — N ) 2 -O- 2-CH3 -H -COOC2H5 30 ' N—' 64 92584
Yhd.l , Η Γ~ Π SP· (°C)/ nro R1 G p X R4 R5 R6 suola V°YCH3 5 64 -C2H5 -N^- 2 -H -H N^^CH3 * = (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) 10 Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: etyyli-4-/‘2-£l“(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyy-li7propoksi7bentsoaatti; sp. 84,9°C (yhdiste 65); etyyli-4-/'2-/fl-(6-kloori-5-metyyli-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli^etoksi7bentsoaatti; sp. 134,1°C (yhdiste 66); 15 ja etyyli-4-^*2-A“ (6-kloori-4,5-dimetyyli-3-pyridatsinyyli) - 4-piperidinyyli7etoksi7bentsoaatti (yhdiste 67).
Vastaavalla tavalla valmistetaan mySs: 3-^4-ZTT4- (4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli) fenyy-20 li7metyyli7-l-piperidinyyli7-6-metyylipyridatsiini (yhdiste 68) ; 3-^4-^3-^4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenyyli7propyyli7-l-piperidinyyli7_6-metyylipyridatsiini (yhdiste 69); (syklopropyylimetyyli) -4-/2-/1- (6-metyyli-3-pyridatsinyy-25 li)-4-piperidinyyli7propoksi_7bentsoaatti (yhdiste 70); (2-etoksietyyli) -4-/3-/1- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyylijpropyyli7bentsoaatti (yhdiste 71); ja (syklopropyylimetyyli) -4-/2-/4-hel;sahydro- (6-metyyli-3-pyridatsinyyli) -1H-1,4-diatsepin-l-yyli7etoksi_7bentso-30 aatti (yhdiste 72).
Esimerkki 26
Seosta, jossa oli 1,2 osaa 2,6-difluoripyridatsii-nia, neljå osaa etyyli-4-/2-(4-piperidinyyli)etoksi/bent-soaatti-butaanidioaattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaat-35 tia ja 141 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 48 tunnin ajan 60°C:ssa. Reaktioseoksen jMahdyttyå se kaa- • t 65 92584 dettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pes-tiin edella ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-tiin kuiviin. JaannQs kiteytettiin 2-propanolista. Tuote 5 otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saa-tiin 2,4 osaa (64,3 %) etyyli-4-/'2-/'l-(6-fluori-3-pyridat-sinyyli)-4-piperidinyyli7etoksi7bentsoaattia; sp. 131,9°C (yhdiste 73).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: 10 etyyli-4-/3-/l-(6—fluori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyy- li7propoksi7bentsoaattia; sp. 106,8°C (yhdiste 74).
Esimerkki 27
Seosta, jossa oli 4,1 osaa 3,6-dibromipyridatsii-nia, 4,34 osaa 1-/3-/^4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenok-15 si7propyyli7piperatsiinia, 6,4 osaa natriumkarbonaattia ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin y6n yli 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin jåaveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu tuote kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JåånndstS puhdistet-20 tiin kolonnikromatografisesti silikageelissS trikloori-metaanin ja metanolin seoksella (98,5:1,5) tilavuussuh-teessa) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerSttiin talteen ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JåånnOs kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin talteen ja 25 kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 osaa (16,4 %) 3-bromi-6-<Λ4-• /3-/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli7-l- piperatsinyyliy-pyridatsiinia; sp. 169,1°C (yhdiste 75).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myds: etyyli-4-/^2-/l- (6-bromi-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli7~ 30 etoksi7bentsoaattia; sp. 122,3°C (yhdiste 76); ja etyyli-4-/3-/l-(6-bromi-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyy-li7propoksi7bentsoaattia; sp. 130,0°C (yhdiste 77).
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 3,6-dijodipyridatsiinia, neljS 35 osaa etyyli-4-/~2- (4-piperidinyyli) etoksi7bentsoaatti-butaanidioaattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaattia ja * · 66 22584 75 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yon yli 65°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 150 osaan vetta. Saostu-nut tuote suodatettiin eroon, pestiin vedelia ja liuo-tettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, 5 kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jaan-ndsta puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageeli-kolonnissa trikloorimetaanin ja raetanolin seoksella (ti-lavussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot kerattiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin 10 haihduttamalla. JåSnnSs kiteytettiin 2-propanolista. Tuote otettiin suodattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin kaksi osaa (41,6 %) etyyli-4-/*2-/l- (6-jodi-3-py-ridatsinyyli) -4-piperatsinyyli7etoksi7bentsoaattia; sp. 122,7°C (yhdiste 78).
15 Vastaavalla tavalla valmistettiin myQs: 3- /4-/3-/4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli_7-l-piperatsinyyli7-6-jodipyridatsiinia; sp. 170,0°C (yhdiste 79); ja etyyli-4-/3-/1- (6-jodi-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli_7-20 propoksd^bentsoaattia; sp. 139,2°C (yhdiste 80).
Esimerkki 29
Seosta, jossa oli 2,1 osaa 3-kloori-6-(4-fluori-fenyyli)pyridatsiinia, 2,9 osaa etyyli-4-/f3-(4-piperidi-nyyli)propoksijbentsoaattia, 1,1 osaa natriumkarbonaattia 25 ja kaksi osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin kah-ί den tunnin ajan Oljyhauteessa 140 C:ssa l&nmittSen. Reak- tioseoksen jååhtyessa sita laimennettiin vedelia. Saostu-nut tuote otettiin suodattamalla talteen, pestiin vedelia ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi ero-30 tettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. jaan-nOs kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,4 osaa (73,3 %) etyyli- 4- /3-/1-/6-(4-fluorifenyyli)-3-pyridatsinyyli/-4-piperi-dinyyli7propoksi7bentsoaattia; sp. 160,4°C (yhdiste 81).
35 Vastaavalla tavalla valmistettiin myds: 92584 67 etyyli-4-/2-/1-/6- (4-f luorifenyyli) -3-pyridatsinyyli7_4-piperidinyylijetoksi/bentsoaattia; sp. 154,9°C (yhdiste 82).
Esimerkki 30
Seosta, jossa oli 2,4 osaa 3-kloori-6-(metyylitio)-5 pyridatsiinia, 4,5 osaa 1-/3-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyy-li) fenoksi_7propyyli7piperatsiinia, 1,6 osaa natriumkarbo-naattia ja 80 osaa 1-butanolia, keitettiin viiden paivan ajan palautusjaShdyttaen palautusjaahdytyslampdtilassa ja samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja 10 jåånnbs liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSSnnSsta puhdistettiin kolonni-kromatografia-ajon avulla silikageelissS kåyttåen eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuh-15 teessa 97:3). Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla.
JSånnds kiteytettiin 2-propanolista. Tuote otettiin suo-dattamalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (11,2 %) 3-^4-/3-^4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksij-20 propyyli7-l-piperatsinyyli7-6-(metyylitio)pyridatsiinia; sp. 163,1°C (yhdiste 83).
Esimerkki 31
Seosta, jossa oli 2,4 osaa 3-butyyli-6-klooripyri-datsiinia, 4,2 osaa 4-/2-(4-piperidinyyli)etoksi7bentso-25 aattia ja 2,1 osaa natriumkarbonaattia, sekoitettiin nel-J jMn tunnin ajan 140°C:ssa. Reaktioseoksen jååhdyttyS se lietettiin veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. J&ånnOstH puhdistettiin kolonnikromatografia-ajon 30 silikageelissS avulla trikloorimetaanin ja metanolin seok-sella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JåånnOs kiteytettiin 2,2'-oksi-bis-propaanista. Tuote suodatettiin eroon, pestiin 2,2'-35 oksi-bis-propaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,2 osaa (20,8 %) etyyli-4-/2-/l- (6-butyyli-3-pyri- «- • < • « 92584 68 datsinyyli)-4-piperidinyyli/etoksi7bentsoaattia; sp.
91,4°C (yhdiste 84).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: etyyli-4-^'2-/’l- (6-etyyli-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyy-5 lijetoksi^bentsoaattia; sp. 88,4°C (yhdiste 85).
Esimerkki 32
Seosta, jossa oli neljå osaa 3,8-diklooriftalat-siinia, 4,2 osaa etyyli-4-/'2-(4-piperidinyyli)etoksi7bent-soaattia, nelja osaa natriumvetykarbonaattia ja 120 osaa 10 etanolia, keitettiin palautusjåahdyttåen ja samalla se-koittaen ydn yli. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jeLånnbs lietettiin veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaani-nen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jaånnbsta puhdistettiin kolonnikromato-15 grafia-ajon silikageelisså avulla trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden.
Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JSSnnOs muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola suodatet-20 tiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2-oksi-bis-pro-paanilla sekS kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 3,3 osaa (46,2 %) etyyli-4-/2-/l-(8-kloori-3-ftalatsinyyli)- 4-piperidinyyli7etoksi7bentsoaatti-monohydrokloridia; sp. 172,4°C (yhdiste 86).
25 Esimerkki 33
Seosta, jossa oli viisi osaa 1-(3-klooripropoksi)- 4-metoksibentseeniå, 3,9 osaa 3-kloori-6-(1-piperatsinyy-li)pyridatsiinia, 8,5 osaa natriumkarbonaattia ja 188 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin y6n yli noin 65°C:ssa. 30 Reaktioseos kaadettiin jSåveteen ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSånnBstå puhdistettiin kolonnikroma-tografisesti silikageelikolonnissa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) eluoiden.
35 Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JSånntts kiteytettiin t « • « 92584 69 2- propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,9 osaa (67,5 %) 3-kloori-6-/r4-Z’3-(4-metoksifenoksi) propyylij^-l-piperatsinyyli/pyridatsiinia; sp. 122,9°C (yhdiste 87).
5 Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: R4 N-N /=7=\ R1—^ _^N-(CH2)p—Ο—J—R6 10 R5
Yhd. Rl m p R4 R5 R6 Suola/sp.
nro (°C)
O
15 88 -OCH3 2 3 Η H 151,4 89 Cl- 2 2 Η H N-f—CH3 137,5 CH3 9n 90 Cl- 2 3 Η H """O 160,3 zu o 91 Cl- 3 3 Η H 119,2 92 Cl- 2 4 2-C1 H -OCH3 89,8 93 Cl- 2 3 2-C1 5-C1 -OCH3 171,0 94 Cl- 2 3 Η H -COOC2H5 125,8 25 95 Cl- 2 3 2-C1 3-C1 -OCH3 145.1 ja 3- kloori-6-/”4-/"3-^*4- (4,5-dihydro-2-oksotsolyyli) fenoksi7-30 propyyli7“3-metyyli-l-piperatsinyyli/pyridatsiinia; sp.
131,1°C (yhdiste 96); ja e tyy [[2-C{ 6-kloor i-3-pyr idats inyy li) aminc>7etyyli7- amino7propoksi7bentsoaatti-(E)-2-buteenidioaattia (1:1); sp. 156,7°C (yhdiste 97).
70 92584
Esimerkki 34
Seosta, jossa oli kaksi osaa 3-kloori-6-(1-piper-atsinyyli)pyridatsiinia, kaksi osaa 4-formyylibentsoehap-poa, kaksi osaa 4-%:ista tiofeeniliuosta, 1,5 osaa N,N-5 dietyylietanamiinia ja 80 osaa metanolia, hydrattiin il-makehånpaineessa huoneenlampdtilassa katalysaattorin, kaksi osaa 5 % platinaa hiilellå, lasnå ollessa. Kun lasket-tu måårå vetyå oli tullut kåytetyksi, katalysaattori pois-tettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin.
10 JaannSs muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin 2-propanolil-la ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 1,3 osaa (35,2 %) 4-/7~4-(6-kloori-3-pyri-datsinyyli)-l-piperatsinyyli7metyyli7bentsoehappo-mono- 15 hydrokloridia; sp. > 300°C (yhdiste 98).
Esimerkki 35
Seosta, jossa oli 4,1 osaa 3-kloori-6-£4-(3-kloo-ripropyyli)-1-piperidinyyldJ'pyridatsiinia, 2,5 osaa etyy- li-3-hydroksibentsoaattia, 14 osaa kaliumkarbonaattia ja 20 94 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yQn yli 110°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jaann5s lietettiin veteen ja dikloorimetaaniin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jåånnos kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suoda- 25 tettiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2*-oksi-bis-« r propaanilla ja kuivattiin 50°C:ssa, jolloin saatiin 4,6 osaa (75,9 %) etyyli-3-/'3-Z'l- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) - 4-piperidinyyli7propoksi_7bentsoaattia; sp. 105,3°C (yhdiste 99) .
30 Vastaavalla tavalla valmistettiin my5s: R4 N—N (C^)mT-(CH2)p-0-/"^"y-R6 35 * 71 92584
Ynd. Suola/sp.
nro R1 m p__R^__R5 R6__(°c)__ 100 Cl- 1 2 Η H -COOC2H5 131,3 5 101 Cl- 2 3 Η H -COOCH3 142.5 102 Cl- 2 2 Η H -COOC2H5 114,2 103 Cl- 2 1 Η H -COOC2H5 148,9 104 Cl- 2 3 2-COOC0H5 Η H 89,0 105 Cl- 2 1 2-C1 6-C1 Λ ) 137,3 N—' 10 106 Cl- 2 3 Η H -OCH3 107,3 107 Cl- 2 2 Η H -CON(CH3)2 141,9 108 Cl- 2 2 Η H -COOCH2CH=CH2 90,6 109 -OCH3 2 2 Η H -COOCH2CH3 114,9 110 Cl- 2 2 Η H -COH 124,8 15 111 -OH 2 3 Η H -COOCH2CH3 171,8 112 Cl- 2 2 Η H -CONH2 231,0 113 -OCH3 2 3 Η H -COOCH2CH3 169,6 114 Cl- 2 3 Η Η -N02 164,7 115 Cl- 2 2 Η H -COO(CH2)2N(CH3)2 125,9 20 116 Cl- 2 2 Η H -N02 150,3 117 -OCH3 1 2 Η H -COOCH2CH3 97,0 118 -OH 2 2 Η H -COOCH2CH3__168,1 ja
25 et-yyli-l-Cl-Cb-(6-kloori-3-pyridatsinyyli) -8-atsabisyklo-: Z"3.2.17oktan-3-yyli7etoksi7bentsoaattia, sp. 132,1°C
(yhdiste 119).
Esimerkki 36
Seosta, jossa oli 3,9 osaa 3-kloori-6-£4- (2-kloo-30 rietyyli)-l-piperidinyyli7pyridatsiinia, 2,64 osaa (2-pro-pynyyli)-4-hydroksibentsoaattia, 2,76 osaa kaliumkarbo-naattia ja 75 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin y6n yli 110°C:ssa. Seoksen jSShdyttyå se kaadettiin 100 osaan vettS ja tuote uutettiin metyylibentseeniin. Saatu 35 uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JåSnnosta puhdistettiin kolonnikromatografisesti silika- a 72 92584 geelikolonnissa trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot otettiin talteen, yhdistettiin ja poistettiin eluentti haihduttamalla. Jaannds kiteytettiin 2-propanolista. Tuo-5 te suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (86,7 %) (2-propynyyli)-4-/2-/.!-(6-kloori-3-pyridat-sinyyli)-4-piperidinyyli_7etoksi7bentsoaattia; sp. 122,0°C (yhdiste 120).
Vastaavalla tavalla valmistettiin my6s: 10 R4 N-N røm-r— (CH^p-O—( )—R6 15 Yhd. Suola/ nro R* m p R4 R3 R°__Sp. (°C) 121 Cl- 2 3 Η H -COOC3H7 128,8 122 Cl- 2 3 Η H -COOC4H9 110,7 123 Cl- 1 1 Η H -COOC2H5 135,0 124 Cl- 2 3 Cl Cl -COOC2H5 79,2 125 Cl- 2 2 Η H -CN 149,0 126 Cl- 2 2 Η H -COOC2H4-OCH3 88,4 127 Cl- 2 2 Η H -COOCH2-C6H5 133,4 128 -CHi 2 3 Η H -COOCH'»-CH=CH'> 161,9 / HC1 25 ‘ t
Esimerkki 37
Seosta, jossa oli 2,6 osaa 3-kloori-6-/f4-(2-kloo-30 rietyyli)-l-piperidinyylijpyridatsiinia, 1,9 osaa (syk-lopropyylimetyyli)-4-hydroksibentsoaattia, 1,1 osaa nat-riumkarbonaattia ja 94 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, se-koitettiin y8n yli 110°C:ssa. Reaktioseoksen jMShdyttyS se kaadettiin veteen. Saostunut tuote suodatettiin eroon, 35 pestiin vedella ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaa-ninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja • · 73 92584 haihdutettiin kuiviin. Jaannos kiteytettiin 2-propanolis-ta. Tuote otettiin suodattaraalla talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 osaa (69,7 %) (syklopropyvlimetyyli) - 4-/2-/11- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -4-piperidinvyli7fitok-5 si/bentsoaattia; sp. 134°C (yhdiste 129).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: R1-^ (CH^p-O—^ y—R6
Ynd. Suola/ nro Rl p___ sp, (o£) 130 Cl- 3 Cl- -COOCH2-CH3 144,7 15 131 Cl- 4 -H -COOCH2-CH3 85,9 132 Cl- 2 -H -COCH3 115,7 133 Cl- 2 -H -COOCH(CH3)2 104,4 134 Cl- 2 -H -COOC2H4OC2H5 91,4 135 Cl- 3 -H -CF3 119,1 20 136 Cl- 2 -H -CF3 126,0 137 -CH3 2 -H -COOCH2-CH=CH2 119,1/H20/* 138 -CH3 3 -H -COOCH2-c-C3H5 114,9 139 -CH3 1 -H -COOCH2-CH=CH2 132,6 25 : *(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) ja etyyli-4-/"2-/“l- (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -3-piperidinvy-Ii7etoksi7bentsoaattia; sp. 86,9°C (yhdiste 140).
30 Esimerkki 38
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,0 osaa 3-kloo-ri-6-/-4- (3-klooripropyyli) -1-piperidinyyiiypyridatsiinia 80 osassa asetonitriiliå, lisSttiin 2,1 osaa natriumjo-didia. Reaktioseosta keitettiin kahden tunnin ajan palau-35 tusjSShdyttaen ko. lampotilassa saraalla sekoittaen.
4 74 92584
Reaktioseoksen jååhdyttyM siihen lisattiin seos, jossa oli 2,2 osaa 2-kloori-4-metoksifenolia ja 3,8 osaa kalium-karbonaattia ja uutta seosta keitettiin palautusjååhdyt-taen kahden paivån ajan samalla sekoittaen. Reaktioseos 5 haihdutettiin kuiviin ja jSånnfis lietettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suo-datettiin ja haihdutettiin. Jåånnfista puhdistettiin ko-lonnikromatografia-ajon silikageelissa avulla trikloorime-taanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) 10 eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot keråttiin tlateen ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jåånnfis kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (41,3 %) 3-kloori-6-/4-^f3- (2-kloori-4-metoksifenoksi)propyyli/-l-piperidinyyli7pyri-15 datsiinia; sp. 101,1°C (yhdiste 141).
Esimerkki 39
Sekoitettuun ja jååhdytettyyn liuokseen, jossa oli 6,7 osaa 4-(hydroksimetyyli)-1-(6-metoksi-3-pyridatsinyy-li)piperidiinia, viisi osaa etyyli-4-hydroksibentsoaattia 20 ja 7,8 osaa trifenyylifosfiinia 135 osassa tetrahydrofu-raania, lisåttiin liuos, jossa oli 5,6 osaa dietyylidiat-seenidikarboksylaattia 45 osassa tetrahydrofuraania. Kun lisåys oli suoritettu, sekoitettiin edelleen huoneenlRm-pfitilassa yfin yli. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin, jåSn-25 nfis lietettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaa-• niin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSSrinfistS puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageelisså trikloorimetaanin ja etanolin (tilavuussuhteessa 99,5:0,5) seoksella eluoiden. Saadut puhtaat 30 fraktiot kerSttiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JSSnnfis kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,7 osaa (60,1 %) etyyli-4-£/l-(6-metoksi-3-pyridat-sinyyli)-4-piperidinyyliJmetoksi7bentsoaattia, sp. 147,2°C 35 (yhdiste 142).
• *2584 75
Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: N-N ,-. /=\ R1—ί N \— (CH^p- O—\R6 5 _
Ynd. · nro P R° Suola/sp. ( C) 143 Cl- 2 -OCOC2H5 128,1 144 Cl- 3 -OCOC2H5 137,2 10 145 Cl- 2 -C6H5 127,5 146 -CH3 3 -COOCH3 136,5 147 -CH3 2 -COOCH(CH3)2 141,9/HC1/H20 148 -CH3 2 -COOCH3 131,2 149 -CH3 1 -COOCH(CH3)2 148,0 150 -CH3 1 -COOCH3 155,7 151 -CH3 1 -COOC2H5 130,7 152 Cl- 1 -C6H5 180,0 153 Cl- 3 -C6H5 167,2
2Q 154 -CH3 3 -COOCH(CH3)2 114,0/HCI/H2O
155 -CH3 1 -COOC2H4OCH3 110,4 156 -CH3 2 -COOC2H4OCH3 171,1 157 -CH3 3 -C00C2H40CH3 94,3/HCl/H20 158 Cl- 1 -CF3 157,8 25 159 Cl- 3 -NHCOOC2H5 158,4 160 Cl 2 -COOC6H5 145,2 161 -Cl- 2 -COOC3H7 110,8 162 -CH3 2 -COOC3H7 106,4/H2O/ (Z)-2-buteeni- 163 -C6H5 2 -C6H5 dioaatti (1:1) 30
Esimerkki 40
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5,6 osaa 4-(hyd-roksipropyyli)-1-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidii-35 nia, 4,2 osaa etyyli-4-merkaptobentsoaattia ja kuusi osaa trifenyylifosfiinia 135 osassa tetrahydrofuraania, lisåt- 92584 76 tiin tipoittain liuos, jossa oli nelja osaa dietyylidi-atseenidikarboksylaattia 45 osassa tetrahydrofuraania, 20°C:ssa. Kun lisays oli suoritettu, sekoitettiin edel-leen yon yli tåssS lampQtilassa. Reaktioseos haihdutet-5 tiin kuiviin ja jaannSs lietettiin veteen. Tuote uutet-tiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatet-tiin ja haihdutettiin kuiviin. Jåånndsta puhdistettiin ko-lonnikromatografisesti silikageelisså trikloorimetaanin ja metanolin (tilavuussuhteessa 99:1) seoksella eluoiden.
10 Saadut puhtaat fraktiot keråttiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jaannos kiteytet-tiin 2,2'-oksi-bis-propaanista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (13,5 %) etyyli- 4-/Τ3-/Ί-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli7pro-15 pyylijtio/bentsoaattia; sp. 96,3°C (yhdiste 164).
Esimerkki 41
Sekoitettuun seokseen, jossa oli seitsemSn osaa etyyli-4-/7"l“ (6-kloori-3-pyridatsinyyli) -4-hydroksi-4- piperidinyyli7metoksi7bentsoaattia ja 150 osaa etyyliase- 20 taattia, lisattiin tipoittain 8,4 osaa tionyylikloridia.
Kun lisays oli suoritettu, sekoitettiin edelleen ensin y5n yli huoneenlSmpStilassa ja sitten tunnin ajan 65°C:ssa.
Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jaMnnds lietettiin veteen. Seosta kåsiteltiin konsentroidulla ammoniumhyd- 25 roksidiliuoksella, minkS jålkeen tuote uutettiin dikloo-* ' rimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSSnnGstM puhdistettiin kolonnikromato-grafisesti silikageelisså trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 99:1) eluoiden. Saadut puh-30 taat fraktiot keråttiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. JSSnnds kiteytettiin 2-pro-panolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 osaa (26,7 %) etyyli-4-/7l-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyyli7metoksi7-25 bentsoaattia; sp. 161,7°C (yhdiste 165).
• • i » 77 92584
Esimerkki 42
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4,5 osaa kalium-hydroksidia 50 osassa vettå, lisattiin tipoittain liuos, jossa oli nelja osaa etyyli-4-/'3-/'l-(6-kloori-3-pyridatsi-5 nyyli)-4-piperidinyyli7propoksi7bentsoaattia 160 osassa etanolia. Kun lisays oli suoritettu, sekoittamista jat-kettiin viikonlopun yli huoneenlampStilassa. Saostunut tuote suodatettiin eroon ja pestiin vedella, minka jal-keen sitå hammennettiin vedessa. Seos neutraloitiin etik-10 kahappoa lisSamSHS. Tuote suodatettiin eroon, pestiin vedella ja muutettiin hydrokloridisuolakseen metanolissa. Kiteytynyt tuote suodatettiin eroon ja suodos haihdutet-tiin kuitiin. Jaånnds ja kiteinen tuote yhdistettiin ja lietettiin veteen ja natriumhydroksidiin. Saostuma suo-15 datettiin eroon ja suodosta kåsiteltiin etikkahapolla. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin vedellS ja kiteytettiin Ν,Ν-dimetyyliformamidista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (18,6 %) 4-Ci-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli/pro-20 poksi/bentsoehappoa, sp. 209,4°C (yhdiste 166).
Esimerkki 43
Seosta, jossa oli 16,7 osaa etyyli-4-ZT4-(6-kloo-ri-3-pyridatsinyyli)-l-piperatsinyyli7metyyli7bentsoaat-tia ja 11,3 osaa 2-hydroksietanamiinia, sekoitettiin nel-2Γ- jan tunnin ajan 140°C:ssa. Reaktioseoksen jåShdyttyM se ΐ ' kaadettiin samalla sekoittaen veteen. Saostunut tuote suodatettiin eroon, pestiin 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja muutettiin hydrokloridisuolakseen 2-propanolissa. Suola suodatettiin eroon, pestiin 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-30 bis-propaanilla ja kuivattiin 70°C:ssa, jolloin saatiin 9,7 osaa (51,1 %) 4-/Z4-(6-kloori-3-pyridatsinyyli)-1-pi-peratsinyyli7metyyli7-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidi-mono-hydrokloridia, sp. >260°C (hajaantuu) (yhdiste 167).
Esimerkki 44 35 Sekoitettuun ja jSahdytettyyn seokseen, jossa oli 10 osaa (6-kloori-3-pyridatsinyyli)-4-hydroksi-4- t 92584 78 piperidinyyli7metoksi7-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidia ja 228 osaa etyyliasetaattia, lisattiin tipoittain 8,4 osaa tionyylikloridia. Kun lisays oli suoritettu, sekoitettiin edelleen ensin yfin yli huoneenlåmptoilassa ja sitten tun-5 nin ajan 60°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jaSnnds liuotettiin liuokseen, jossa oli 20 osaa natrium-vetykarbonaattia 160 osassa etanolia. Seosta kiteytettiin ySn yli palautusjååhdyttåen ja samalla sekoittaen. Seos haihdutettiin kuiviin ja jåånnos lietettiin veteen. Saos-10 tunut tuote suodatettiin eroon ja sitå puhdistettiin ko-lonnikromatografisesti silikageelisså trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 98:2) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot keråttiin talteen, yhdistettiin ja poistettiin eluentti haihduttamalla. JåånnSs kiteytet-15 tiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin eroon ja kuivat-tiin, jolloin saatiin yksi osa (10,7 %) 3-kloori-6-Z”4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7metyyli7-3,6-di-hydro-1(2H)-pyridinyyli7pyridatsiinia; sp. 176,0°C (yh-diste 168) .
20 Esimerkki 45
Seosta, jossa oli 3,8 osaa 3-kloori-6-/4-/3-A-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksi7propyyli_7-l-piperatsinyy-li7pyridatsiinia, 200 osaa metanolia ja kaksi osaa kalsium-oksidia, hydrattiin ilmakehånpaineessa 50°C:ssa kataly-25 saattorin, kaksi osaa 10 % palladiumia hiilellå, lasna i ollessa. Kun laskettu mSårS vetyS oli tullut kåytetyksi, katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. JåSnnds lietettiin veteen ja tuote uu-tettiin dikloorimetaaniin. Saatu uute kuivattiin, suoda-30 tettiin ja haihdutettiin kuiviin. JSSnnSstå puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageelisså trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhteessa 96:4) eluoiden. Saadut puhtaat fraktiot keråttiin talteen, yhdistettiin ja eluentti poistettiin haihduttamalla. Jå&nn8s kiteytet-35 tiin 2-propanolista. Saatu tuote suodatettiin eroon, pes-tiin 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja kui- 79 92584 vattiin viikonlopun yli 2-propanolilla ja 2,2'-oksi-bis-propaanilla ja kuivattiin viikonlopun yli 60°C:ssa, jol-loin saatiin 0,7 osaa (17,2 %) 3-^4-/3-/4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7propyyli7-l-piperatsinyyli_7pyridat-5 siinia; sp. 144,7°C (yhdiste 169).
Vastaavalla tavalla valmistettiin myos: etyyli-4-/2-/l-(3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli/etoksi/-bentsoaattia; sp. 93,2°C (yhdiste 170), ja etyyli-4-/~3-[\- (3-pyridatsinyyli) -4-piperidinyyli/propoksi_7-10 bentsoaattia, sp. 96,5°C (yhdiste 171).
C. Bioloqiset koe-esimerkit
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voimakkaan virus-vastaisen vaikutuksen osoittavat selvasti seuraavasta ko-keesta saadut tulokset, jotka annetaan vain kaikkien kaa-15 van (I) mukaisten yhdisteiden hySdyllisten virusvastais-ten ominaisuuksien havainnollistamiseksi ja jotka eivåt rajaa keksintSa kyseeseen tulevan virusvalikoiman eivåtkå kaavan (I) kattavuuden osalta.
Esimerkki 46 20 Pikornavirusta inhiboivan minimipitoisuuden koe
Kyseisen keksinndn mukaisten yhdisteiden inhibi-tiovaikutuksen minimipitoisuus ihmisen nuhaviruskantoja (HRV-kantoja) -2, -9, -14, -15, -29, -39, -41, -42, -45, -51, -59, -63, -70, -72, -85, -86 ja -89 vastaan mååritet-25 tiin vakiomSårityksenå solutartutusvaikutuksen våhenemS-• nS seuraavasti. 96-kuoppaisen mikrotiitterilevyn 96 kuo- pasta kuhunkin pipetoitiin 60 ^ul Ohio Hela -soluyllåpi-toalustaa (Eagle's Basal -kasvualusta, jota on tåydennet-ty 5 %:lla vasikansikibseerumia fFCSj).
30 Kahteen kuoppaan lisSttiin 60 ^ul kaavan (I) mu kais ta yhdistettå sen sopivana lShtdlaimennoksena ja teh-tiin kaksinkertaiset laimennokset laajan yhdistepitoi-suusalueen kattamiseksi. Sitten kaikkiin kuoppiin, lu-kuun ottamatta solu-ja yhdistekontrolleja, lisSttiin 35 120 yul viruksen tartutuskykyistS liuosta Eagle's Basal -kasvualustassa, joka sisSIsi 2 % Hepes-puskuria, 2 % 4 92584 80 FCS:aå ja 30 mM MgC^sta. Sanotun tartutuskykyisen virus-liuoksen TCID^^-arvo (kudosviljelman tartutusarvo) oli noin 100.
TCID(-Q-arvo on se virusannos, joka kaynniståå so-5 lutartutusvaikutuksen 50 %sssa sillå inokuloiduista soluis-ta. 150 ^ul tåten saatuja virusyhdisteseoksia siirrettiin sitten mikrotiitterilevyille, jotka kasittivåt yhteenkas-vavia Ohio Hela -soluja, jotka oli kasvatettu 100 ^ulrssa yllåpitoalustaa. Kuhunkin kokeeseen sisållytettiin sopi-10 vat virus-, solu- ja yhdistekontrollit. Levyja inkuboitiin 3-5 paivån ajan 33°C:ssa 5 % hiilidioksidia kåsittavassa suojakaasussa. Viljelmat tarkastettiin påivittain valomik-roskoopin avulla, jolloin varjayksiå ei suoritettu ja so-luluvut mSaritettiin, kun viruskontrolleissa solutartu-15 tusvaikutus (CPE) oli 100-%:inen ja viruksen takaisin- titraus varmisti, ettå kokeessa oli kSytetty TCID^Q-arvoa 32 - 256. Kunkin virusyhdistesarjan IC5Q-arvoksi otettiin se pitoisuus ng:oissa/ml, joka suojasi 50 % soluista so-lutartutusvaikutuksilta ei-kSsiteltyihin kontrolleihin 20 verrattuna. StandardikoemenettelyssM yhdisteita testat-tiin kahta sarjaa nuhaviruksia vastaan, jolloin ensimmai-nen sarja koostui serotyypeistå HRV -2, -29, -39, -9, -15, -51, -59, -63, -89, -44 ja toinen sarja koostui serotyy-peista HRV -42, -45, -14, -70, -72 ja -86.
25 Kunkin nuhavirusserotyypin IC^^-arvo mååritettiin • ja kunkin yhdisteen teho mSaritettiin kåyttåen Med^- ja
Med2-arvoa, joka on kaikkien serotyyppien ensimmMisessS ja vastaavasti toisessa sarjassa IC^^-arvojen keskiarvo.
Seuraavassa taulukossa esitetåån koetulokset kek-30 sinnfin mukaisille yhdisteille.
92584 81
Yhdisteiden nuhavirusvastainen aktiivisuus 5 Yhd. nro Medi(ng/ml) Med2 (ng/ml) 1 2 39 7 725 404 8 750 21 10 23 13 119 24 675 115 33 55 142 34 6 81 35 1 294 15 38 6 97 42 86 188 47 100 250 50 63 24 73 11 750 20 74 27 102 76 2 110 77 25 125 78 3 103 80 25 200 25 92 213 125 i 94 163 69 95 350 838 100 12 139 101 108 225 30 _ 82 ^2584
Yhdisteiden nuhavirusvastainen aktiivisuus_ 5 Yhd. nro Medi(ng/ml) Med2(ng/ml) 102 3 53 103 7 694 108 5 181 10 109 6 42 117 12 132 119 175 850 121 44 678 129 23 175 15 131 21 161 133 50 175 137 6 113 138 50 188 142 13 650 20 145 6 188 146 100 86 147 88 105 148 12 225 149 50 172 .. 25 154 100 102 : 162 6 23 165 8 29 170 4 171 27 59 30 D. Kokoonpanos e s ime rk i t
Seuraavat kokoonpanot ovat esimerkkejå tyypilli-sistS farmaseuttisista kokoonpanoista annostusyksikkOmuo-35 doissa, jotka soveltuvat annettaviksi elSin- ja ihmispo-tilaille kyseisen keksinnQn mukaan.
• 83 >2584 "Vaikuttavalla aineosalla" (AI) tarkoitetaan kaikis-sa naissa esimerkeisså kaavan (I) mukaista yhdistettå, sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå happoadditiosuolaa tai sen stereokemiallista isoraeeriå.
5 Esimerkki 47
Suutipat 500 g AI:tå liuotettiin 0,5 litraan 2-hydroksipro-paanihappoa ja 1,5 litraan polyetyleeniglykolia noin 60 -80°C:ssa. Seoksen jååhdyttyå noin 30 - 40°C:seen lisåt-10 tiin 35 litraa polyetyleeniglykolia ja seosta sekoitet-tiin perusteellisesti. Sitten lisåttiin liuos, jossa oli 1 750 g natriumsakkariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettå ja samalla sekoittaen lisåttiin 2,5 litraa kaakao-flavoriainetta ja polyetyleeniglykolia riittåvå måårå 15 50 litran kokonaistilavuuteen, jolloin saatiin 0,01 g AI:ta/ml sisåltåvå suutippaliuos. Saatu liuos tåytettiin sopiviin astioihin.
Esimerkki 48
Suun kautta nautittava liuos 20 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja yksi osa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettå. 3 litraan tåtå liuosta liuotettiin ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidionihappoa ja sitten 20 g AI:tå. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin 25 loppuosaan edellistå liuosta ja seokseen lisåttiin 12 lit-: raa 1,2,3-propaanitriolia ja 3 litraa 70-%:ista sorbito- liliuosta. 40 g natriumsakkariinia liuotettiin 0,5 litraan vettå ja 2 ml vadelma- ja 2 ml karviaismarjaesanssia lisåttiin. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin edelliseen, 30 lisåttiin vettå qs. 20 litraksi, jolloin saatiin 0,005 g AI:tå teelusikallisessa (5 ml) sisåltåvå suun kautta nautittava liuos.
Esimerkki 49
Kapselit 35 20 g AI:tå, 6 g natriumlauryylisulfaattia, 56 g tårkkelystå, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidiok- 84 92584 sidia ja 1,2 g raagnesiumstearaattia sekoitettiin kiivaas-ti sekoittaen toisiinsa. Saatu seos taytettiin sitten 1 000:een sopivaan kovagelatiinikapseliin, joista kukin tuli sisåltåmåån 0,02 g AI:tå.
5 Esimerkki 50
Kalvopåållysteiset tabletit Tablettien valmistus
Seos, jossa oli 100 g AI:tå, 570 g laktoosia ja 200 g tårkkelystå, sekoitettiin hyvin, minkå jålkeen se 10 kostutettiin liuoksella, jossa oli 5 g natriumdodesyyli-sulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia (Kollidon-K 90 ) noin 200 ml:ssa vettå. Mårkå jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin toistamiseen. Sitten seokseen p lisåttiin 100 g mikrokiteistå selluloosaa (Avicel ) ja 15 15 g kovetettua kasvidljyå (Sterotex ). Seos sekoitettiin perusteellisesti ja puristettiin tableteiksi, jolloin saa-tiin 10 000 tablettia, joista kukin sisålsi 0,01 g vai-kuttavaa aineosaa.
Påållyståminen 20 Liuokseen, jossa oli 10 g metyyliselluloosaa (Methocel 60 HG ) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisåt-tiin liuos, jossa oli 5 g etyyliselluloosaa (Ethocel 22 cps ) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten seokseen lisåttiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitrio- 25 lia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotet- « « • tiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisåttiin edelliseen, minkå jålkeen seokseen lisåttiin 2,5 g magnesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml konsentroitua vårisuspensiota (Opaspray p 30 K-l-2109 ) ja seos kokonaisuudessaan homogenoitiin. Tab- lettiytimet påållystettiin nåin saadulla seoksella påål-lystyslaitteistossa.
Esimerkki 51 Injisointiliuos 35 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro- pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan » 85 92584 kiehuvaa injisointivettå. Seoksen jååhdyttyå noin 50°C:seen siihen lisåttiin samalla sekoittaen 4 g maitohappoa, 0,05 g propyleeniglykolia ja 4 g AI:ta. Liuos jååhdytettiin huo-neenlåmpotilaan, minkå jålkeen siihen lisattiin injisoin-5 tivetta qs. 1 litra, jolloin saatiin 0,004 g AI:ta/ml ka-sittåva liuos. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P.
XVII s. 811) seka taytettiin steriileihin astioihin.
Esimerkki 52
Peråpuikot 10 3 g AI:ta liuotettiin liuokseen, jossa oli 3 g 2,3-dihydroksibutaanidionihappoa 25 ml:ssa polyetyleeni-glykoli-400-valmistetta. 12 g pinta-aktiivinen aine (SPANR) ja triglyseridit (Witepsol 555R) qs. 300 g sula-tettiin yhdesså. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin pe- 15 rusteellisesti edelliseen liuokseen. Nain saatu seos kaa-dettiin muotteihin noin 37 - 38°C:n låmpfitilassa, jolloin saatiin sata 0,003 g/kpl vaikuttavaa ainetta sisåltåvåå peråpuikkoa.
Esimerkki 53 20 Aerosolit a) Liuokseen, jossa oli 0,1 g hydroksipropyyli-/3-syklodekstriiniå (MS = 0,43) 0,7 ml:ssa tislattua vettå, lisattiin 730 g 0,1 N kloorivetyhappoliuosta ja 2,5 mg AI:tå. Sekoitettiin 10 minuutin ajan huoneenlåmpStilassa, 25 minkå jålkeen nåin saadun liuoksen pH såådettiin 5,5:ksi ·* ? lisååmållå 0,1 N natriumhydroksidiliuosta. Sitten lisåt- tiin toisiaan seuraten 4 mg natriumkloridia ja 0,15 mg fenyylielohopea-asetaattia ja saatua seosta sekoitettiin tåydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Sitten lisåt- 30 tiin tislattua vettå 1,0 ml:n tilavuuteen. Seos tåytet-tiin lasipulloon, joka suljettiin kåytettåesså 0,1 ml/ puhallus tuottavalla mekaanisella pumpulla.
b) Liuokseen, jossa oli 0,1 g dimetyyli-/3-syklo-dekstriiniå 0,7 ml:ssa tislattua vettå, lisåttiin 600 ^ug 35 0,1 N kloorivetyhappoliuosta ja 2 mg AI:tå. Sekoitettiin 10 minuutin ajan huoneenlåmpiJtilassa, minkå jålkeen • 92584 86 seokseen liuotettiin 10 mg polyvinyylialkoholia ja nain saadun liuoksen pH saådettiin 5,5:een lisååmålla 0,1 N natriumhydroksidiliuosta. Sitten seokseen lisattiin toi-siaan seuraten 4 mg natriumkloridia ja 2 mg fenyylietyyli-5 alkoholia ja seosta sekoitettiin tåydellisen liukenemisen aikaansaamiseksi. Lisattiin tislattua vetta qs. 1,0 ml, joka lopputilavuus taytettiin lasipulloon, joka suljettiin kaytettaessa 0,1 ml/puhallus tuottavalla mekaanisella suih-kepumpulla.

Claims (2)

92584 87
1. MenetelmS kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti kåyttdkelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisetsi hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, R4 n-n a-1=\/R6 1° R'i^G-Alk_xAv/ (,) R2 r3 l jossa kaavassa R1 on vety, C^-alkyyli, halogeeni, hydrok-syyli, merkapto, trifluorimetyyli, amino, mono- tai di-15 (Cj.e-alkyyli) amino, syaani, Cx.6-alkyylioksi, aryylioksi, aryyli-C1.6-alkyylioksi, C^-alkyylitio, aryylitio, C^-al-kyylisulfinyyli, C1.6-alkyylisulfonyyli, C1.6-alkyylioksi-karbonyyli, C^g-alkyylikarbonyyli tai aryyli; R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^-alkyyli 20 tai R2 ja R3 voivat yhdesså muodostaa kaksivalenssisen ra-dikaalin, jonka kaava on -CH=CH-CH=CH-; G on kaksivalenssinen radikaali, jonka kaava on MCHdn Λ i25 _n CH- (a-1), ^(GH2)„ J / -N C (a-2), ^(CH2)n oh 30 ^-(CH2)m n, —N C- (a-3). -CH r<CΗζλ» —N 33 ,CH- (a-4). Sch2).,-ch^0_r7 92584 88 r(CH2)m Λ —N N- (a-5), ^-(CH2)„ J —NH—(CH2)m+i — (a-6), tai 5 -NH—(CH2)m+l-NH- (a-7); jolloin radikaaleihin (a-1) - (a-7) sisSltyvistå hiili- atomeista yksi tai useampi voi valinnaisesti olla substi-10 tuoitu C^g-alkyylillS tai C2.4-alkaanidiyyliradikaali voi radikaaleissa (a-1) - (1-5) yhdiståS sillalla kaksi hiili-atomia ja m ja n ovat toisistaan riippumatta kokonaisluku 1-4 silia ehdolla, etta m:n ja n:n summa kaksivalenssi-sissa radikaaleissa (a-1) - (a-5) on 3, 4 tai 5;
15 R7 on vety, C^-alkyyli tai aryyli-C^j-alkyyli; Alk on Ci.g-alkaanidiyyli; X on 0, S tai NH; R4, R5 ja R6 ovat toisistaan riippumatta vety, C^-alkyy-li, hydroksi-Ci.g-alkyyli, halogeeni, amino, syaani, nit-20 ro, C^-alkyylioksi, hydroksyyli, C^-alkyylitio, merkapto tai trifluorimetyyli, jolloin lisaksi ja R4:n ja R5:n mer-kityksesta riippumatta R6 voi olla myiis 4,5-dihydro-2-ok-satsolyyli tai 2-oksatsolyyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdelia tai useammalla C1.6-alkyyli-25 tai hydroksi-C1.6-alkyylisubstituentilla; tai on 5,6-dihyd-ro-4H-l,3-oksatsin-2-yyli tai 4H-1,3-oksatsin-2-yyli, joista kumpikin on valinnaisesti substituoitu yhdelia tai useammalla C^-alkyyli- tai hydroksi-C^.g-alkyylisubsti-tuentilla; tai on aryyli tai radikaali, jonka kaava on 30 , Ϊ , „ -Z1 - C - Z2 - R12 (b) jossa
35 Z1 on O, S, NR9, CH2 tai suora sidos; 92584 89 Z2 on O, S, NR10 tai suora sidos; ja Y on O, S tai NR11; jolloin R9, R10 ja R11 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci.g-alkyyli; ja R12 on vety, C^-alkyyli, aryyli, C3_6-syklo-5 alkyyli, aryyli-C1.6-alkyyli, C3.6-sykloalkyyli-C1.6-alkyyli, C3_6-alkenyyli, C3_6-alkynyyli, hydroksi-C1.6-alkyyli, C^-alkyylioksi-C1.6-alkyyli, amino-C^-alkyyli tai mono- tai di(C1.6-alkyyli Jamino-Cj^.g-alkyyli tai siinå tapauksessa, etta Z1 on suora sidos tai CH2, Y on O ja Z2 on suora sidos, 10 R12 voi olla myds halogeeni tai hydratsino; ja aryyli on fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu yh-delia, kahdella tai kolmella substituentilla, joista ku-kin valitaan muista riippumatta halogeenista, C^-alkyylis-tS, trifluorimetyylista, nitrosta, aminosta, C^-alkyyliok-15 sista, hydroksyylista ja C^-alkyylioksikarbonyylista; tunnettu siita, etta a) amiini, jonka kaava on (II) R4 I R6
20 H-G-Alk-X-^ y (II) R5 N-alkyloidaan pyridatsiinilla, jonka kaava on (III) ;25 N=N aiD R2 R3 30 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhma, haluttaessa inertissa liuottimessa ja emaksen lasna olles-sa korotetussa lampOtilassa; b) fenoli, tiofenoli tai aniliini, jonka kaava on 35 (V) 90 *2584 »-x\p M R5 5 alkyloidaan pyridatsiiniamiinijohdannaisella, jonka kaava on (IV) N=N
10 R> ^-G-Alk-W (IV) R2 R3 jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmå, 15 haluttaessa inertisså liuottimessa ja emåksen låsnå olles-sa korotetussa låmpdtilassa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on (I) R4 6
20 N-n R'A ro r2^ 'n3 \ K R R5 25 c) fenoli tai tiofenoli, jonka kaava on (VII) R4 λ Jv
30 H'X V <VD) R5 saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on (VI) 91 >>2584 N=N Rl /~G—Alk-QH (VI) R2WR3 5 inertisså liuottimessa dietyyliatsodikarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin seoksen lasna ollessa, jolloin muodos-tuu yhdiste, jonka kaava on
10 R< N=N 1/ R' yJ-0'"1'1'!./ σ-b-i) R2 r3 R R R3 15 jossa X2 on 0 tai S; d) amiini, jonka kaava on (X) N=N 20 Κ,Λ>-0'-Η (X) R2 RJ N-alkyloidaan reagenssllla, jonka kaava on (XI) •25 R< 5 ./ R6 (XI) R3 30 jossa W on reaktlivlen polstuva ryhma, haluttaessa inertissa liuottimessa ja em&ksen lasna ollessa korotetussa l&mpdtllassa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on (I-c) i 92584 92 R4 6 / R6 N=N J^/ R1 -Alk-X-^ ^ (I-c)
5 RJ r3 i jossa G1 edustaa kaavan (a-5) tai (a-7) mukaista kaksiva-lenssista radikaalia; jolloin kaavan (I) mukainen yhdiste eristetaan va-10 paassa muodossa tai farmaseuttisesti hyvåksyttåv&nå happo-additiosuolana, ja mahdollisesti valmistetaan yhdisteen (I) stereokemiallisia isomeerimuotoja ja/tai nSin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi jollakin seuraavista 15 menetelmistå: i) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa G on biva-lenttinen radikaali (a-2), muutetaan vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa G on kaavan (a-3) mukainen radikaali, antamalla edellisen reagoida dehydratoivan 20 aineen kanssa, tai ii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on esteri, muutetaan vastaavaksi karboksyylihapoksi tunnetuilla saip-puointimenetelmilia, tai iii) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R6 on este- ;25 ri, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R6 on substi- 4 tuoitu tai substituoimaton 5,6-dihydro-4H-l,3-oksatsinyy-liradikaali, antamalla edellisen reagoida hydroksyylial-kyyliamiinin kanssa ja syklisoimalla nSin saatu hydroksyy-lialkyyliamidi tionyylikloridilla, tai 30 iv) kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on halo- geeni, muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R1 on vety, sinSnsé tunnetuilla hydrogenolyysimenetelmilia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnet t u siita, etta valmistetaan etyyli-4-[2-[l-(6-me-35 tyyli-3-pyridatsinyyli)-4-piperidinyyli]etoksi]bentsoaat-ti. 92584 93
FI885409A 1987-11-23 1988-11-22 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi FI92584C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12453087A 1987-11-23 1987-11-23
US12453087 1987-11-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI885409A0 FI885409A0 (fi) 1988-11-22
FI885409A FI885409A (fi) 1989-05-24
FI92584B FI92584B (fi) 1994-08-31
FI92584C true FI92584C (fi) 1994-12-12

Family

ID=22415413

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885409A FI92584C (fi) 1987-11-23 1988-11-22 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0320032B1 (fi)
JP (1) JPH0629255B2 (fi)
KR (1) KR0125280B1 (fi)
CN (1) CN1021328C (fi)
AT (1) ATE117296T1 (fi)
AU (1) AU611504B2 (fi)
BG (1) BG60676B1 (fi)
CA (1) CA1327573C (fi)
DE (1) DE3852816T2 (fi)
DK (1) DK651288A (fi)
ES (1) ES2070126T3 (fi)
FI (1) FI92584C (fi)
GR (1) GR3015816T3 (fi)
HU (1) HU200762B (fi)
IE (1) IE65768B1 (fi)
IL (1) IL88429A (fi)
JO (1) JO1552B1 (fi)
MA (1) MA21446A1 (fi)
MY (1) MY104343A (fi)
NO (1) NO171980C (fi)
NZ (1) NZ226920A (fi)
PH (1) PH26670A (fi)
PT (1) PT89047B (fi)
SU (1) SU1724013A3 (fi)
TN (1) TNSN88128A1 (fi)
ZA (1) ZA888744B (fi)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
IE912759A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2099630A1 (en) * 1992-07-02 1994-01-03 Guy Dominic Diana Heterocyclyl-phenoxyalkyl-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
US5364865A (en) * 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
ZW4294A1 (en) * 1993-03-29 1994-12-21 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
EE04588B1 (et) * 1997-10-27 2006-02-15 Neurosearch A/S Heteroarüüldiasatsükloalkaanid kui atsetüülkoliini nikotiinretseptorite kolinergilised ligandid, nende kasutamine ravimitena ning neid sisaldav farmatseutiline kompositsioon
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
NZ503399A (en) 1998-02-19 2003-01-31 Eisai Co Ltd Phthalazine derivatives, a process for their production; and remedies for erectile dysfunction and female sexual disfunction or dysmenorrhea
US6316500B1 (en) * 1999-01-05 2001-11-13 Isp Investments Inc. Aliphatically unsaturated hydroxy benzoates and preservative compositions thereof
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
KR100957516B1 (ko) 2001-08-15 2010-05-14 이코스 코포레이션 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
ATE522502T1 (de) * 2002-11-25 2011-09-15 Mochida Pharm Co Ltd Therapeutisches mittel gegen atemwegserkrankungen,das ein 4-hydroxypiperidinderivat als wirkstoff enthält
ES2375134T3 (es) 2003-07-30 2012-02-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos.
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2533897A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2006003147A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Phthalazine derivatives as parp inhibitors
JP4958784B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体
JP5043668B2 (ja) 2004-09-20 2012-10-10 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
WO2006034338A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
AR051093A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa desaturasa
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CA2580855A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1799664A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2006264649A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited GPCR agonists
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
EP2386554A1 (en) 2005-07-04 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds active at the histamine H3 receptor
KR20090040259A (ko) 2006-05-29 2009-04-23 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-피리다진, 그것의 염과 용매화합물 및 그것의 히스타민 ｈ3 수용체 안타고니스트로서의 용도
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN101864003B (zh) * 2010-06-11 2012-05-02 漆又毛 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
CN102344416B (zh) * 2010-08-02 2015-09-16 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哒嗪衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
CN102485717B (zh) * 2010-12-06 2015-12-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻唑胺衍生物及其作为抗小rna病毒感染药物的用途
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
CN118047485B (zh) * 2024-04-08 2024-06-25 西安文理学院 一种污水治理的复合微生物菌剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0629255B2 (ja) 1994-04-20
TNSN88128A1 (fr) 1990-07-10
SU1724013A3 (ru) 1992-03-30
NO171980C (no) 1993-05-26
PT89047B (pt) 1993-03-31
AU611504B2 (en) 1991-06-13
BG60676B1 (bg) 1995-12-29
EP0320032B1 (en) 1995-01-18
IE65768B1 (en) 1995-11-15
JPH01207278A (ja) 1989-08-21
EP0320032A1 (en) 1989-06-14
CA1327573C (en) 1994-03-08
GR3015816T3 (en) 1995-07-31
MA21446A1 (fr) 1989-07-01
DK651288D0 (da) 1988-11-22
MY104343A (en) 1994-03-31
DE3852816T2 (de) 1995-06-08
BG86132A (bg) 1993-12-24
AU2575188A (en) 1989-05-25
CN1033274A (zh) 1989-06-07
ZA888744B (en) 1990-07-25
HUT48617A (en) 1989-06-28
ES2070126T3 (es) 1995-06-01
JO1552B1 (en) 1989-12-16
NZ226920A (en) 1990-06-26
FI92584B (fi) 1994-08-31
PH26670A (en) 1992-09-15
IE883486L (en) 1989-05-23
DE3852816D1 (de) 1995-03-02
KR890008126A (ko) 1989-07-08
DK651288A (da) 1989-05-24
FI885409A0 (fi) 1988-11-22
ATE117296T1 (de) 1995-02-15
NO885190D0 (no) 1988-11-22
PT89047A (pt) 1988-12-01
IL88429A (en) 1993-05-13
NO885190L (no) 1989-05-24
IL88429A0 (en) 1989-06-30
FI885409A (fi) 1989-05-24
KR0125280B1 (ko) 1997-12-05
NO171980B (no) 1993-02-15
CN1021328C (zh) 1993-06-23
HU200762B (en) 1990-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92584C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP6180426B2 (ja) パーキンソン病の処置のためのキナーゼｌｒｒｋ２モジュレーターとしての２−（フェニル又はピリド−３−イル）アミノピリミジン誘導体
ES2609803T3 (es) Nuevos derivados de triazol antifúngicos
US4992433A (en) Novel pyridazinamine derivatives
US5231184A (en) Pridazinamine derivatives
CA2727251A1 (en) 2 -arylaminoquinazolines for treating proliferative diseases
SG192769A1 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
AU2009239906A1 (en) 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP3481824B1 (en) 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity
FI96949C (fi) Menetelmä pikornaviruksia vastaan vaikuttavien pyridatsiiniamiinien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet
IE901727L (en) Antirhinoviral compounds
AU619111B2 (en) Antirhinoviral (thio) morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
US5100893A (en) Antipicornaviral pyridazinamines
DE69304930T2 (de) 4-chinolinyl derivate mit anti-helicobacter wirkung
US5070090A (en) Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
WO2001034578A1 (en) Compounds with anti-helicobacter pylori activity
US5106973A (en) Pyridzainamine derivatives
SK127196A3 (en) Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition
AU617612B2 (en) Antirhinoviral pyridazinamines
CA2743537C (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US5196535A (en) Intermediates for producing antipicornaviral pyridazinamines
KR20220152159A (ko) 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

MA Patent expired