DE69304930T2

DE69304930T2 - 4-chinolinyl derivate mit anti-helicobacter wirkung

Info

Publication number: DE69304930T2
Application number: DE69304930T
Authority: DE
Inventors: Jerome Guillemont; Franck Odds; Marc Venet; Daniel Vernier
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-19
Publication date: 1997-02-27
Anticipated expiration: 2013-10-20
Also published as: ATE143013T1; BG99566A; LV10951B; HU9501207D0; FI951996A; HUT71895A; LV10951A; SK53495A3; CZ83795A3; ES2094567T3; DE69304930D1; CA2146651A1; EP0666855A1; AU5178293A; NZ256871A; PL175679B1; RU2130933C1; JPH08502503A; CZ287159B6; NO951588L

Description

Hintergrund der Erfindung

Die EF 0 371 564 (veröffentlicht am 6. Juni 1990) beschreibt (1H-Azol-1-yl-methyl) -substituierte Chinolinderivate, welche die Plasmaeliminierung von Retinoesäuren unterdrücken. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von den zitierten bekannten Verbindungen durch die Tatsache, daß der Chinolinrest in der 4-Stellung durch eine (Phenylazolyl)methyl-Gruppe substituiert ist, sowie durch ihre unerwartete Anti-Helicobacter-Aktivität.
Beschwerden des Magen/Darm-Traktes sind weit verbreitet. Viele von ihnen können mit der modernen Medizin noch immer nicht geheilt werden, insbesondere solche, die auf das Vorliegen des Bakteriums Helicobacter in der Magenschleimhaut zurückzuführen sind, beispielsweise chronische Gastritis, Zwölffingerdarmgeschwüre und Zwölffingerdarmgeschwür-Rückfälle. Die Dualtherapien zur Ausmerzung von Helicobacter, die eine getrennte Verabreichung von zwei Antibiotika umfassen, waren bisher nicht befriedigend, und zwar wegen eines oder mehrerer der nachfolgenden Gründe: geringe Ausmerzungsrate, zahlreiche Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung durch Helicobacter.
Es hat sich gezeigt, daß Dreifachtherapien&sub1; umfassend die Verabreichung von zwei Antibiotika und einer Bismut-Verbindung, wirksam sind, sie nehmen aber die Patienten sehr stark in Anspruch und werden auch durch Nebenwirkungen verkompliziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolinverbindungen, die potente Anti-Helicobacter-Mittel sind und die in einer Monotherapie zur Ausmerzung von Helicobacter pylori und verwandter Spezies verwendet werden können.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolinderivate mit der Formel
die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hievon, die stereochemisch isomeren Formen hievon, die quaternisierten Formen hievon und die N-Oxide hievon, worin
-A- für einen zweiwertigen Rest der Formel
-N=CH-CH=CH- (a)
-CH=N-CH=CH- (b),
-N=N-CH=CH- (c),
-N=CH-N=CH- (d),
-N=CH-CH=N- (e),
-CH-N-N=CH- (f),
-N=N-N=CH- (g),
-N=N-CH=N- (h) oder
-CH=CH-CH=CH- (i) steht;
R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino oder Nitro darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn ein Substituent an einer Phenylgruppe eine Nitrogruppe ist, dann die anderen Substituenten an dieser Phenylgruppe eine andere Bedeutung als die einer Nitrogruppe aufweisen.
In den vorstehenden Definitionen sowie in der Folge steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl definiert gerade und verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1- Dimethylethyl.
Der Ausdruck pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, wie vorstehend verwendet, definiert die nicht-toxischen therapeutisch wirksamen Säureadditionssalzformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Die Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschaften können in die entsprechenden therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Säureadditionssalzformen durch Behandeln der freien Basenform mit einer geeigneten Menge einer entsprechenden Säure nach üblichen Methoden übergeführt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z) -2-Butendisäure, (E) -2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen Säuren.
Der Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfaßt auch die Solvate, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können, beispielsweise die Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Der Ausdruck stereochemisch isomere Formen bezieht sich auf jene Verbindungen mit identischen Molekularformeln, die aber in der räumlichen Anordnung ihrer Atome verschieden sind. Soferne nichts Gegenteiliges erwähnt oder angezeigt ist, bezeichnet der chemische Name von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, welche Gemische gleiche Anteile aller Diastereomeren und Enantiomeren der Molekulargrundstruktur enthalten. Gemische, die gleiche Mengen von Enantiomeren enthalten, werden "razemische Gemische" genannte. Enantiomerenreine Formen oder Gemische mit ungleichen Verhältnissen von Enantiomeren können durch ihre optische Aktivität gekennzeichnet werden. Eine optisch aktive Substanz wird als rechtsdrehend oder linksdrehend beschrieben und als das (+)- oder (-)-Isomer bezeichnet. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch im Gemisch untereinander, sollen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
Aus der Formel (I) ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens ein asymetrisches Kohlenstoffatom in ihrer Struktur aufweisen, nämlich das den Chinolin-, Phenyl- und Azolsubstituenten tragende Kohlenstoffatom. Die Absolutkonfiguration dieses Zentrums kann mit den stereochemischen Deskriptoren R und 5 angezeigt werden.
Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen tautomeren Formen existieren, und alle derartigen tautomeren Formen sollen innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
Wie zuvor definiert, umfaßt die Erfindung auch die quaternisierten Formen der Verbindungen der Formel (I), welche quaternisierten Formen durch die Formel
dargestellt werden, worin A, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind und R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht, das an ein Stickstoffatom des zweiwertigen Restes -A- gebunden ist. In dieser Weise wird die positive Ladung an dem den R&sup8;-Substituenten tragenden Stickstoffatom lokalisiert sein. X ist ein organisches oder anorganisches Anion und ist vorzugsweise Hydroxid, Alkyloxid oder ein Anion, das von einer Säure stammt, wie Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, Dialkylphosphorsäure, 4- Methylbenzolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethylsulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure, Chloressigsäure, Phthalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Zitronensäure und dergleichen.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auch auf die N-Oxide der Verbindungen der Formel (I). Diese N-Oxide beziehen sich auf jene Verbindungen der Formel (I), die zu tertiären Aminoxiden oxidiert sind, worin der Stickstoff und der Sauerstoff formale (+)- bzw. (-)-Ladungen tragen. Vorzugsweise kann das einen Teil des Chinolinringsystems darstellende Stickstoffatom oxidiert werden.
R¹ steht vorzugsweise für Wasserstoff; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Ethyl oder Methyl; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, insbesondere Ethoxy oder Methoxy; Nitro; Amino; Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl) amino.
R² steht bevorzugt für Wasserstoff; Halogen, insbesondere Brom, Chlor oder Fluor; Trifluormethyl; Hydroxy; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, insbesondere Methoxy.
R³ und R&sup4; sind zweckmäßig Wasserstoff; Halogen; Trifluormethyl; Hydroxy; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy.
R&sup5; ist zweckmäßig Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesonder Methyl; oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy.
R&sup6; und R&sup7; sind jeweils unabhängig in zweckmäßiger Weise Wasserstoff; Halogen, insbesonder Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, insbesonder Methoxy; oder Trifluormethyl.
Interessante Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen zweiwertigen Rest der Formel -N=CH-CH=CH-(a) oder -CH=N-CH=CH- (b) darstellt.
Weitere interessante Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin -A- für einen zweiwertigen Rest der For mel -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH--N- (e) oder -CH=N-N=CH- (f) steht.
Eine weitere Gruppe von interessanten Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=N-N=CH-(g) oder -N=N-CH=N-(h) steht.
Eine weitere Gruppe von interessanten Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH-(i) steht.
Noch eine andere Gruppe von interessanten Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeuten.
Besondere Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff darstellt.
Eine weitere Gruppe von besonderen Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R² und R³ Wasserstoff bedeuten und R&sup4; für Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor steht, wobei vorzugsweise R&sup4; an der 3-Stellung des Phenylrestes als Substituent vorliegt.
Noch eine andere Gruppe von besonderen Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff oder Halogen sind und R&sup7; Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor bedeutet, wobei vorzugsweise R&sup7; als Substituent in der 5- oder 8-Stellung des Chinolinrestes vorliegt.
Bevorzugte Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (I), worin
R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Nitro, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino steht;
R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy darstellen;
R&sup5; für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy steht;
R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Trifluormethyl bedeuten.
Stärker bevorzugte Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, worin R¹, R², R³, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff darstellen und R&sup4; und R&sup7; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen.
Noch mehr bevorzugte Verbindungen sind jene mehr bevorzugten Verbindungen, worin -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=N-CH=CH- (c) oder -N=CH-N=CH-(d) steht und R&sup4; die Bedeutung 3-Halogen hat.
Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 4-[(3-Chlorphenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]chinolin, ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, eine stereochemisch isomere Form hiervon, eine quaternisierte Form hiervon oder ein N-Oxid hievon.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch N-Alkylieren eines Azols der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) hergestellt werden.
In der Formel (III) sowie in der Folge stellt W eine geeignete Leaving-Gruppe dar, wie z.B. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Iod und dergleichen; oder eine Sulfonyloxygruppe, wie z.B. Methansulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy und dergleichen.
Diese N-Alkylierungsreaktion kann in zweckmäßiger Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,1'- Oxybisethan, 1,1'-Oxybis (2-methoxyethan) und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitrobenzol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril und dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und dergleichen; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base wie z.B. eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -alkoxids, -hydrids, -amids, -hydroxids oder -oxids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumhydroxid, Calciumoxid und dergleichen; oder einer organischen Base wie z.B. eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, Pyridin und dergleichen, kann angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung freigesetzte Säure aufzunehmen. In einigen Fällen ist die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids zweckmäßig. Etwas erhöhte Temperaturen und ein Rühren können die Reaktionsgeschwindigkeit fördern. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, einen Überschuß des Azols (II) anzuwenden, oder zunächst das Azol in eine geeignete Salzform hievon, wie z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz umzuwandeln, durch Umsetzen von (II) mit einer geeigneten Base, wie zuvor definiert, und anschließend diese Salzform in der Umsetzung mit dem Alkylierungsreagens der Formel (III) einzusetzen. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese N-Alkylierungsreaktion unter einer Inertatmosphäre wie z.B. sauerstofffreiem Argon- oder Stickstoffgas auszuführen. In alternativer Weise kann diese N-Alkylierung durch Anwendung bekannter Bedingungen der Phasentransferkatalysereaktionen vorgenommen werden.
In der vorliegenden sowie in den nachfolgenden Herstellungsmethoden können die Reaktionsprodukte aus dem Medium isoliert und erforderlichenfalls nach allgemein in der Technik bekannten Methoden gereinigt werden, wie z.B. durch Extraktion, Kristallisation und Chromatographie.
In alternativer Weise können die Verbindungen der Formel (I) durch N-Alkylieren eines Azols der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gemäß vorstehender Definition, und vorzugsweise in Anwesenheit eines die Hydroxy-Gruppe im Zwischenprodukt (IV) in eine bessere Leaving-Gruppe überführenden Reagens, beispielsweise Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, hergestellt werden.
Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen Rest der Formel (i) bedeutet, welche Verbindungen durch die Formel (I-b) dargestellt werden, durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (V) mit einem Reagens der Formel (VI), worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Essigsäure, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin -A- einen Rest der Formel (f) darstellt und R¹ für Hydroxy steht, welche Verbindungen durch die Formel (I-c) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (VII) mit Methanimidamid oder einem Derivat hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, hergestellt werden.
Die quaternisierten Formen der Verbindungen der Formel (I- a) können in bequemer Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (I) mit einem Reagens der Formel R&sup8;-W (VIII), worin R&sup8; und W wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden, wobei solche quaternäre Verbindungen der Formel (I-a) gemäß obiger Definition bereitet werden, worin X für W steht. Die Umsetzung von (I) mit (VIII) wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, Heptan, Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen; einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 2- Propanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon und dergleichen; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Tetrachlormethan, Trichlormethan, Dichlormethan und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und dergleichen ausgeführt. In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen vorzunehmen. Gewünschtenfalls kann das Anion W in den nach den vorstehenden Methoden erhaltenden Produkten gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden, wodurch andere quaternäre Salze der Formel (I-a) erhalten werden. Eine derartige Anionenaustauschreaktion kann in bequemer Weise nach bekannten Methoden vorgenommen werden, beispielsweise unter Anwendung einer anionischen Austauschersäule oder durch Überführen des quaternären Salzes in das entsprechende Hydroxid mit einem basischen Anionenaustauscher und anschließendes Umsetzen dieses Hydroxids mit der entsprechenden Säure.
Die N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) können in bequemer Weise durch N-Oxidieren einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. Die N-Oxidationsreaktion kann generell durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (I) mit einem entsprechenden organischen oder anorganischen Peroxid vorgenommen werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallperoxide, beispielsweise Natriumperoxid, Kaliumperoxid, Bariumperoxid und dergleichen; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren wie z.B. Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, beispielsweise 3- Chlorbenzolcarboperoxosäure und dergleichen, Peroxoalkansäuren, beispielsweise Peroxoessigsäure und dergleichen, Alkylhydroperoxide, beispielsweise tert-Butylhydroperoxid und dergleichen umfassen. Gewünschtenfalls kann diese N-Oxidation in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, einem niederen Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol und dergleichen, einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 2-Butanon und dergleichen und in Gemischen derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit kann es zweckmäßig sein, das Reaktionsgemisch zu erwärmen.
Enantiomerenreine Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Uberführen des razemischen Gemisches einer Verbindung der Formel (I) mit einem geeigneten Auftrennmittel wie z.B. einer chiralen Säure, beispielsweise Weinsäure, Apfelsäure und Mandelsäure, in ein Gemisch von diastereomeren Salzen; physikalisches Trennen dieses Gemisches durch beispielsweise selektive Kristallisation und dergleichen Methoden; und schließlich Überführen dieser aufgetrennten diastereomeren Salze in die entsprechenden enantiomeren Formen der Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse in einem basischen wäßrigen Medium, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, erhalten werden.
In alternativer Weise können enantiomerenreine Formen in bequemer Weise aus den enantiomerenreinen isomeren Formen der entsprechenden Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, daß die anschließenden Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
Als weitere Alternative können die Enantiomeren durch Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können weiterhin nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsmethoden ineinander umgewandelt werden.
Eine Reihe der Zwischenverbindungen und Ausgangsmaterialien in den vorstehenden Herstellungsmethoden sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen hergestellt werden können. Die Vorgangsweisen zur Herstellung einiger anderer Zwischenprodukte werden nachstehend im einzelnen beschrieben.
Die Zwischenprodukte der Formel (III) können durch Uberführen der entsprechenden Alkohole der Formel (IV) mit einem zur Umwandlung einer Alkoholfunktion in eine entsprechende Leaving-Gruppe geeigneten Reagens, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortribromid, Methansulfonylchlorid, 4- Methylbenzolsulfonylchlorid und dergleichen hergestellt werden.
Diese Umwandlungsreaktion kann in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen vorgenommen werden. Gewünschtenfalls wird eine geeignete Base zugesetzt, wie z.B. ein tertiäres Amin, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N,N-Di(1-methylethyl)ethanamin und dergleichen.
Die Alkohole der Formel (IV) können durch Umsetzen eines Zwischenprodukts der Formel (IX) mit Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, beispielsweise 1,2-Di- bromethan, Iod und dergleichen und anschließendes Umsetzen der gebildeten Grignard-Verbindung mit einem Reagens der Formel (X) hergestellt werden.
Die Methoden zur Synthese von Chinolincarboxaldehyden werden ausführlich in "Quinolines (Part III)" (G. Jones, Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Vol. 32), Wiley & Sons, Chichester (1990) beschrieben. Im speziellen können die Zwischenprodukte der Formel (X) durch Oxidation eines Zwischenprodukts der Formel (XI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol und dergleichen, hergestellt werden.
Ein geeignetes Oxidationsmittel in der vorstehenden Reaktion ist beispielsweise Selendioxid, Dichlordioxochromat und dergleichen.
In alternativer Weise können die Zwischenprodukte der Formel (X) durch Reduzieren der entsprechenden Carbonsäure der Formel (XII) hergestellt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (XII) sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der Literatur bekannt, beispielsweise aus "Quinolines (Part I)" (G. Jones, Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Vol. 32) , Wiley & Sons, London (1977). Dieses Dokument beschreibt auch die Herstellung von 4-Methylchinolinen der Formel (XI).
Beispielsweise können die 4-Methylchinoline der Formel (XI) durch Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (XIII) mit einem Reagens der Formel (XIV-a) oder (XIV-b) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Säure hergestellt werden.
Die vorstehende Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure ausgeführt, beispielsweise einer Lewis-Säure, wie z.B. Zinkchlorid, Eisen (III) chlorid, Aluminiumoxid, Aluminiumchlorid und dergleichen oder in einem Gemisch dieser Lewis-Säuren. Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel in der vorstehenden Umsetzung ist beispielsweise ein Alkohol, beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen.
Anstelle der Reagentien (XIV-a) oder (XIV-b) kann auch ein Reagens der Formel
verwendet werden, worin Z für Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino steht und R&sup9; und R¹&sup0; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen oder R&sup9; und R¹&sup0; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub6;-Alkandiylrest darstellen.
Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können auch aus den entsprechenden Ketonen der Formel (XVII) nach bekannten Reduktionsverfahren hergestellt werden. Diese Ketone werden zweckmäßig durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel (XII) mit einem geeigneten Phenyllithiumreagens der Formel (XVIII) hergestellt. Reduktion
Die Zwischenprodukte der Formel (V) und (VII) konnen nach der folgenden Reaktionsfolge erhalten werden: Oxidation Säure
Die Oxidation von (IV) zu (XIX) kann unter Anwendung eines geeigneten Oxidationsmittels ausgeführt werden, beispielsweise des Jones-Reagens oder Kaliumpermanganat, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Tris-(2-(2-methoxyethoxy)- ethyl)amin, und dergleichen. Das intermediäre Keton der Formel (XIX) kann anschließend durch reduktive Aminierung in das Amin der Formel (V) übergeführt werden. Bei Anwendung von Formamid und Ameisensäure kann das intermediäre Amid der Formel (XX) isoliert werden. Das Zwischenprodukt (XX) wird dann in Anwesenheit einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel beispielsweise Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol, zum Zwischenprodukt (V) umgesetzt. Die Reaktion von (V) zu (XXI) und von (XXI) zu (VII) wird in bequemer Weise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran vorgenommen.
Weiterhin können die Zwischenprodukte der Formel (IV) nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsverfahren ineinander übergeführt werden. So können beispielsweise die Zwischenprodukte der Formel (IV), worin R&sup5; für Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino steht, aus entsprechenden Zwischenprodukten der Formel (IV), worin R&sup5; Hydroxy bedeutet, hergestellt werden. Zunächst werden entsprechende Verbindungen der Formel (IV), worin R&sup5; Hydroxy bedeutet, zu Carbonylverbindungen der Formel (XIX), worin R&sup5; Hydroxy ist, oxidiert. Diese Carbonylverbindungen der Formel (XIX), worin R&sup5; Hydroxy ist, werden dann mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, beispielsweise Phosphorylchlorid, 2,4,6- Trifluortriazin und dergleichen behandelt, um Zwischenprodukte der Formel (XIX) zu ergeben, worin R&sup5; Halogen bedeutet. Zur Bereitung von Zwischenprodukten der Formel (XIX), worin R&sup5; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy steht, werden die zuvor beschriebenen Halogenderivate mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-O-M, worin M ein Alkalimetallkation, beispielsweise Natrium, Kalium und dergleichen bedeutet, im entsprechenden Alkanol umgesetzt, beispielsweise Natriummethoxid in Methanol. Zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (XIX), worin R&sup5; für Amino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino steht, werden die Halogenderivate mit Ammoniak oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt, beispielsweise in Acetonitril. Die Carbonylverbindungen der Formel (XIX) können dann zu den entsprechenden Hydroxyzwischenprodukten der Formel (IV) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, reduziert werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, die stereochemisch isomeren Formen hievon, die quaternisierten Formen hievon und die N-Oxide hievon zeigen nützliche pharmakologische Eigenschaften gegenüber Helicobacter-Spezies, beispielsweise Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis, Helicobacter muridarum, Helicobacter nemestrinae und dergleichen, insbesondere Helicobacter pylori.
Von besonderer Bedeutung in diesem Zusammenhang ist die Feststellung, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibitor-Aktivität gegenüber dem Wachstum von Helicobacter sowie eine in vitro-bakterizide Aktivität gegenüber diesen Bakterien zeigen. Der bakterizide Effekt auf Helicobacter wurde in Suspensionskulturen nach einer Methode bestimmt, die in Antimicrob. Agents Chemother., 1991, Bd. 35, S. 869-872, beschrieben ist.
Ein interessantes Merkmal der vorliegenden Verbindungen bezieht sich auf ihre hochspezifische Aktivität gegenüber Helicozacter. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) keine Inhibitoraktivität gegenüber einer der folgenden Speztes zeigen: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coli, getestet bei Konzentrationen von bis zu 10&supmin;&sup5; Mol.
Ein wichtiger Faktor der vorliegenden Erfindung ist ihre anhaltende Aktivität gegenüber H. pylori bei pH-Werten, die unter dem normalen neutral-pH-Wert liegen. Eine Aktivität bei einem niedrigen pH-Wert in vitro kann darauf hinweisen, daß eine Verbindung durch das saure Milieu des Magens in vivo nicht nachträglich beeinflußt wird.
Dementsprechend werden die vorliegenden Verbindungen für wertvolle therapeutische Arzneimittel zur Behandlung warmblütiger Tiere, insbesondere Menschen, die unter Helicobacter-hervorgerufenen Erkrankungen oder Beschwerden leiden, gehalten.
Beispiele für diese Erkrankungen oder Beschwerden sind Gastritis Magengeschwüre Zwölffingerdarmgeschwüre und Magenkrebs.
Im Hinblick auf ihre nützlichen Anti-Helicobacter-Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der speziellen Verbindung, in Basen- oder Säureadditionssalzform, als wirksamer Bestandteil in ein inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht, der zahlreiche unterschiedliche Formen annehmen kann, abhängig von der zur Verabreichung gewünschten Präparatform. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Dosiseinheitsform vor, die vorzugsweise zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Beispielsweise können bei Bereitung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform beliebige der üblichen pharmazeutischen Medium verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Falle von oralen flüssigen Präparaten wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Zufolge ihrer leichten Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar, in welchem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest zum Hauptteil, umfassen, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise zur Erleichterung der Löslichkeit, aufgenommen werden können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen bereitet werden, worin der Träger eine Salzlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch aus Salz- und Glucoselösung umfaßt. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, in welchem Falle geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen angewendet werden können.
Wenn die pharmazeutische Zusammensetzung die Form einer wäßrigen Lösung annimmt, so können solche Verbindungen der For(I), die eine geringe Löslichkeit aufweisen, als eine Salzformuliert werden, oder es kann ein Co0Lösungsmittel zugewerden, das mit Wasser mischbar ist und physiologisch annehmbar ist, beispielsweise Dimethylsulfoxid und dergleichen, oder die Verbindungen der Formel (I) können mit einem geeigneten Träger solubilisiert werden, beispielsweise mit einem Cyclodextrin (CD) oder insbesondere mit einem cyclodextrinderivat, wie den Cyclodextrinderivaten, die in US- 3 459 731, EP-A-149 197 (24. Juli 1985), EP-A-197 571 (15. Oktober 1986), US-4 535 152 oder WO 90/12035 (18. Oktober 1990) beschrieben sind. In typischer Weise umfassen derartige Derivate α-, β- oder γ-CD, worin eine oder mehrere Hydroxylgruppen durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl; Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl; Carboxy-C&sub1;&submin; &sub6;-alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Als Komplexbildner und/oder Solubilisatoren besonders erwähnenswert sind β-CD, 2, 6-Dimethyl-β-CD und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-γ-CD. In den vorstehend angeführten Cyclodextrinderivaten liegt der Substitutionsgrad (DS, degree of substitution, das ist die mittlere Anzahl von substituierten Hydroxyfuktionen je Glucoseeinheit) vorzugsweise im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere 0,2 bis 2 oder 0,2 bis 1,5. Stärker bevorzugt liegt der DS im Bereich von etwa 0,2 bis 0,7, insbesondere von etwa 0,35 bis 0,5 und beträgt ganz speziell etwa 0,4. Der molare Substitutionsgrad MS (molar degree of substitution, das ist die mittlere Anzahl von Molen des substituierenden Agens je Glucoseeinheit) liegt im Bereich von 0,125 bis 10, insbesondere von 0,30 bis 3 oder 0,3 bis 1,5. Stärker bevorzugt liegt der MS im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,8, insbesondere von etwa 0,35 bis etwa 0,5 und beträgt ganz speziell etwa 0,4. Das am meisten bevorzugte Cyclodextrinderivat zur Anwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ist Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin mit einem MS im Bereich von 0,35 bis 0,50 und mit einem Gehalt an weniger als 1,5% unsubstituiertem β-Cyclodextrin. Die Menge an Cyclodextrin oder Etherderivat hievon in der Fertigzusammensetzung liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 1% bis etwa 40%, insbesondere von 2,5% bis 25% und stärker bevorzugt von 5% bis 20%.
Es ist besonders vorteilhaft, für eine leichtere Verabreichung und Gleichförmigkeit der Dosierung die vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie hier in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als gleichförmige Dosierungen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an wirksamem Bestandteil enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt hervorgerufen wird, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger. Beispiele für derartige Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalt-Tabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulver, Säckchen, Waffeln, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, und getrennte Vielfache hievon.
Im Hinblick auf die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Behandlung von auf Helicobacter zurückzuführenden Erkrankungen können diese Verbindungen als Medikamente für durch Helicobacter verursachte Störungen verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schaffen auch ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Tiere, insbesondere Menschen, die unter mit Helicobacter im Zusammenhang stehenden Erkrankungen leiden, welches Verfahren die systemische Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon, einer quaternisierten Form hievon oder eines N-Oxids hievon im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger umfaßt. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Tagesmenge etwa 0,05 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht und starker bevorzugt von 0,5 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht betragen würde. Es ist offensichtlich, daß diese wirksame Tagesmenge in Abhängigkeit vom Ansprechen des behandelten Subjektes und oder in Abhängigkeit von der Bewertung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verordnenden Arztes erniedrigt oder erhöht werden kann. Die zuvor erwähnten Bereiche für eine wirksame Tagesmenge sind daher nur Richtlinien und sollen das Ausmaß oder die Anwendung der Erfindung in keiner Weise beschränken
Gewünschtenfalls können andere wirksame Substanzen, die zur Ausmerzung von Helicobacter verwendet werden, in Kombination mit den Chinolinverbindungen der vorliegenden Verbindung verabreicht werden. Die Verabreichung kann getrennt erfolgen (d.h. gleichzeitig, gemeinsam oder aufeinanderfolgend) oder die verschiedenen Arzneimittel können zu einer Dosierungsform kombiniert werden. Die bevorzugten Verbindungen für eine Kombinationstherapie sind Bismut-Verbindungen, z.B. Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat und dergleichen und Protonenpumpeninhibitoren, z.B. Omeprazol, Lansoprazol und dergleichen.

Experimenteller Teil

A. Herstellung der Zwischenprodukte

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 0,308 Mol 2,3-Dichlorbenzolaminmonohydrochlorid, 0,52 Mol Eisen(III)chlorid und 0,0308 Mol Zinkchlorid in 800 ml Ethanol wurde 30 min auf 65ºC erwärmt. 0,308 Mol 3- Butenon in 200 ml Ethanol wurden tropfenweise bei 65ºC innerhalb einer Stunde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit NH&sub4;OH basisch gestellt, abfiltriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 3N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NH&sub4;OH basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft und ergab 38 g (58%) 7,8-Dichlor-4-methylchinolin (Zwischenprodukt 1).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
5,8-Dichlor-4-Methylchinolin (Zwischenprodukt 2); und 4-Methyl- 8-(trifluormethyl)chinolin (Zwischenprodukt 3).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 0,141 Mol Zwischenprodukt (1) und 0,28 Mol Selen(IV)oxid in 300 ml Brombenzol wurde zwei Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Cyclohexan aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und an Luft getrocknet und führte zu 23 g (71%) 7,8-Dichlor-4-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 4).
In ähnlicher Weise wurden auch hergestellt:
6-Brom-4-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 5); 5,8-Dichlor-4-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 6); 6-(Trifluormethyl)-4-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 7); und 8- (Trifluormethyl)-4-chinolincarboxaldehyd (Zwischenprodukt 8)

Beispiel 3

0,15 mol 1-Brom-3-chlorbenzol wurden tropfenweise innerhalb von 20 min zu einem Gemisch aus 0,15 Mol Magnesium in 100 ml 1,1'-Oxybisethan zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis auf 0ºC abgekühlt und 0,075 Mol Zwischenprodukt (4) in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise innerhalb einer Stunde zugesetzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser mit einem Gehalt an NH&sub4;Cl eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 1,1'- Oxybisethan/Ethylacetat kristallisiert und ergab 18 g (70%) (±)-7,8-Dichlor-α-(3-chlorphenyl)-4-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 9).
Nach der gleichen Methode wurden auch hergestellt: Tabelle 1

Beispiel 4

17 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise bei 0 bis 5ºC zu einem Gemisch aus 0,05 Mol Zwischenprodukt (9) in 200 ml Dichlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft und ergab 17,8 g (99,7%) (±)7,8-Dichlor-4-[chlor(3-chlorphenyl)methyl]chinolin (Zwischenprodukt 29).
Nach der gleichen Vorgangsweise wurden auch hergestellt: Tabelle 2

Beispiel 5

0,052 Mol Methansulfonylchlorid wurden tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einem Gemisch aus 0,026 Mol Zwischenprodukt (18) und 0,065 Mol N,N-Diethylethanamin in 70 ml Dichlormethan bei 0ºC zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei 0ºC gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde bei 0ºC zugesetzt und es wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde ohne weitere Reignigung verwendet und ergab 13 g (±)-α-(4-Methoxyphenyl)-4-chinolinmethanol-methansulfonat (Ester) (Zwischenprodukt 52).

Beispiel 6

a) Ein Gemisch aus 0,118 Mol Zwischenprodukt (19) in 350 ml 2-Propanon wurde bis auf 0ºC abgekühlt. Jones-Reagens, nämlich 0,267 Mol Chrom(VI)oxid in 77 ml Wasser und 23 ml 36N Schwefelsäure, wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit pulverförmigem Kaliumcarbonat basisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäure extrahiert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in einer NaHCO&sub3;-Lösung aufgenommen, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde abf iltriert und an Luft getrocknet und ergab 21,6 g (64%) 4-(3-Chlorbenzoyl)- 2(1H)-chinolinon (Zwischenprodukt 55).
b) Ein Gemisch aus 0,07 Mol Zwischenprodukt (55) in 60 ml Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in einer NaHCO&sub3;-Lösung aufgenommen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und an Luft getrocknet und führte zu 20 g (94%) (3-Chlorphenyl)-(2-chlor-4-chinolinyl)methanon (Zwischenprodukt 56).
c) Ein Gemisch aus 0,04 Mol Zwischenprodukt (56) in 150 ml Dimethylamin und 100 ml Acetronitril wurde 24 h bei 50ºC gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 3N HCL extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NaOH basisch gestellt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft und ergab 10,5 g (84%) (3-Chlorphenyl)[2- (dimethylamino)-4-chinolinylimethanon (Zwischenprodukt 57).
d) 0,036 Mol Natriumborhydrid wurden portionsweise zu einer Lösung von 0,032 Mol Zwischenprodukt (57) in 100 ml Methanol bei 0ºC zugesetzt und das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Eiswasser eingegossen und abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet und führte zu 9,27 g (92%) (±)-α-(3-Chlorphenyl)-2-(dimethylamino)-4-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 58).
In ähnlicher Weise wurden hergestellt:
(±)-α-(3-Chlorphenyl)-2-methoxy-4-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 59) und (±)-α-(3-Chlorphenyl)-2-fluor-4-chinolinmethanol (Zwischenprodukt 60).

Beispiel 7

0,152 Mol Natriummethoxid wurden zu einer Lösung von 0,033 Mol Zwischenprodukt (56) in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: Cyclohexan/CH&sub2;Cl&sub2; 50/50) (35-75 µm) gereinigt.
Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und ergaben 6,8 g (69%) (3-Chlorphenyl) (2-methoxy-4-chinolinyl)methanon (Zwischenprodukt 62).

Beispiel 8

0,0423 Mol Zwischenprodukt (55) und 0,0634 Mol 2,4,6-Trifluor-1,3,5-triazin wurden in einem Autoklaven 2 Stunden auf 170ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, abfiltriert und das Filtrat wurde mit 3N NaOH gewaschen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Das Produkt wurde aus 1,1'-Oxybisethan umkristallisiert und ergab 1,4 g (12%) (3-Chlorphenyl) (2-fluor-4-chinolinyl)methanon; F. 93,2ºC (Zwischenprodukt 63).

Beispiel 9

a) Ein Gemisch aus 0,02595 Mol Zwischenprodukt (10), 0,0009 Mol Tris(2-(2-methoxyethoxy)ethyl)amin und 0,02076 Mol Kaliumpermanganat in 200 ml Dichlormethan wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der Niederschlag wurde aus 2,2'-Oxybispropan/Cyclohexan umkristallisiert und ergab 6 g (87%) (3-Chlorphenyl) (4-chinolinyl)methanon, F. 92,7ºC (Zwischenprodukt 64).
b) Ein Gemisch aus 0,029 Mol Zwischenprodukt (64) und 0,15 Mol Formamid in 16 ml Ameisensäure wurde 24 Stunden auf 130ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wurde mit 3N HCLl extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit NH&sub4;OH basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) (70-200 µm) gereinigt Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (6 g) wurde aus Ethylacetat/2,2'-Oxybispropan kristallisiert und ergab 2,7 g (30%) (±)-N-[(3-Chlorphenyl)-4-chinolinylmethyl]formamid; F. 136, 3ºC (Zwischenprodukt 65).
c) Ein Gemisch aus 0,0707 Mol Zwischenprodukt (65) in 250 ml 6N Chlorwasserstoffsäure und 400 ml 2-Propanol wurde über Nacht gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser eingegossen, mit NH&sub4;OH basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in das Ethandisäuresalz (2:3) übergeführt und aus 2-Propanon umkristallisiert und ergab 2,5 g (±)-α-(3-Chlorphenyl)-4-chinolinmethanamin-ethandioat(2:3)-hemihydrat, F. 196,1ºC (Zwischenprodukt 66).
d) 0,257 Mol 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol in Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung der Base des Zwischenproduktes (66) (0,0857 Mol) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet und ergab 25 g (99%) (±)-4-[(3-Chlorphenyl)isocyanatomethyl]-chinolin (Zwischenprodukt 67).
e) 0,428 Mol Hydrazin in Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von 0,0856 Mol Zwischenprodukt (67) in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wäßrigen NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfutriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 96/4/0,2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Methanol/Ethylacetat umkristallisiert und führte zu 1,3 g (4,6%) (±)-N-[(3-Chlorphenyl)-4-chinolinylmethyl]hydrazincarboxamid; F. 187,1ºC (Zwischenprodukt 68).

B. Herstellung der Endverbindungen

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 0,0427 Mol Zwischenprodukt (30), 0,217 Mol 1,2,4-Triazol und 0,214 Mol Kaliumcarbonat in 200 ml Acetonitril wurde 12 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rohrückstand wurde in Wasser gerührt und dieses Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand (15 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (300 g; 70-200 µm; Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) gereinigt. Es wurden zwei erwünschte Fraktionen gesammelt.
Die erste Fraktion wurde eingedampft. Der Rückstand (4,8 g) wurde in das Ethandisäuresalz (1:1) übergeführt und das Salz wurde aus einem Gemisch aus Methanol, 2-Propanon und 1,1'- Oxybisethan umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 3,1 g (17,7%) 4-[(3-Chlorphenyl) (1H- 1,2,4-triazol-1-yl)methyl]chinolin-ethandioat (1:1), F. 165,8ºC (Verbindung 1).
Die zweite gewünschte Säulenfraktion wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan kristallisiert Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet und ergaben 0,9 g (6,6%) 4-[(3-Chlorphenyl) (4H-1,2,4-triazol-1- yl)methyl]chinolin, F. 203,3ºC (Verbindung 2).

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 0,018 Mol Zwischenprodukt (34), 0,92 Mol 1H-Imidazol und 0,05 Mol Kaliumcarbonat in 80 ml 1,1'-Oxybis[2- methoxyethan] wurde 4 Stunden gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2; und danach CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) (35- 70 µm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (7,5 g) wurde aus 2-Butanon kristallisiert und führte zu 1,2 g (21%) (±)-4-[(3-Fluorphenyl) (1H- imidazol-1-yl)methyl]chinolin, F. 140,3ºC (Verbindung 48).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 0,033 Mol Zwischenprodukt (33) und 0,16 Mol 1H-Imidazol in 130 ml 1,1'-Oxybis[2-methoxyethan] wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) (35-70 µm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (7,2 g) wurde aus 2-Butanon kristallisiert und ergab 2,9 g (30%) (±)-4-[(1H-Imidazol-1-yl)- phenylmethylichinolin, F. 143,0ºC (Verbindung 59).

Beispiel 13

Eine Dispersion von 0,1 Mol 80%igem Natriumhydrid wurde portionsweise zu N,N-Dimethylformamid zugesetzt. 0,1 Mol 1H- 1,2,3,4-Tetrazol in N,N-Dimethylformamid wurde tropfenweise bei 0ºC zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. 0,34 Mol Zwischenprodukt (30) in N,N-Dimethylformamid wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zugefügt und das Gemisch wurde 8 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser eingegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 3N HCl extrahiert. Die saure wäßrige Phase wurde mit NH&sub4;OH basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/2-Propanol 98/2) (35- 70 µm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Die Fraktion 1 (2,2 g) wurde aus 2-Propanon und (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O kristallisiert und ergab 2,26 g (±)-4-[(3-Chlorphenyl) (2H-tetrazol-2-yl)methyl]chinolin-ethandioat (1:1) (20%); F. 181,8ºC (Verbindung 65).
Die Fraktion 2 (4,3 g) wurde aus (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O kristallisiert und führte zu 3,47 g (±)-4-[(3-Chlorphenyl) (1H-tetrazol-1-yl)methyl]chinolin (31%); F. 131,5ºC (Verbindung 66)

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 0,02 Mol Zwischenprodukt (30), 0,1 Mol 1H- Pyrazol und 0,06 Mol Kaliumcarbonat in 60 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2 Tage land auf 80ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser eingegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/2-Propanol 98/2) (35-70 µm) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde in das Ethandisäuresalz (1:1) übergeführt und aus 2-Propanon kristallisiert und führte zu 1,4 g (21%) (±)-4-[(3-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-1-ylmethyl]chinolin-ethandioat (1:1); F. 168,0ºC (Verbindung 67).

Beispiel 15

0,0214 Mol 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran wurden tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 0,0186 Mol Zwischenprodukt (66) in 50 ml Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde 10 min zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer K&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfutriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (15- 40 µm; Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98,5/1,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Das Produkt wurde in das Ethandisäuresalz (1:1) übergeführt und aus 2-Propanon kristallisiert und ergab 2,5 g (33%) (±)-4-[(3-Chlorphenyl)-1H-pyrrol-1-ylmethyllchinolin-ethandioat (1:1); F. 177,4ºC (Verbindung 79).

Beispiel 16

0,0174 Mol Diethylazodicarboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0ºC zu einer Lösung von 0,0169 Mol Zwischenprodukt (60), 0,0174 Mol 1,2,4-Triazol und 010174 Mol Triphenylphosphin in 70 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer K&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfutriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (15-40 µm; Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (1,9 g) wurde aus 1,1'-Oxybisethan kristallisiert und ergab 1,35 g (23%) (±)-4-[(3-Chlorphenyl)-1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl]-2-fluorchinolin; F. 139,8ºC (Verbindung 80).

Beispiel 17

0,0918 Mol Methanimidamidacetat wurden zu einer Lösung von 0,0306 Mol Zwischenprodukt (68) in 100 ml Ethanol bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wäßrigem NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, abfutriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel. CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH 97/3/0,1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanon/1,1'-Oxybisethan umkristallisiert und ergab 1,25 g (16%) (±)-4-[(3-Chlorphenyl)-4-chinolinylmethyl]2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on; F. 244,3ºC (Verbindung 82).

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 0,00625 Mol Verbindung (49) und 0,01375 Mol Iodmethan in 30 ml 2-Propanon wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanon gewaschen und an Luft getrocknet und führte zu 2,2 g (±)-1-[(3-Chlorphenyl)-4-chinolinylmethyl]-3-methyl-1H-imidazoliumiodid (76,4%), F. 231,3ºC (Verbindung 68).

Beispiel 19

0,0012 Mol Verbindung (1) wurde in Wasser mit NH&sub4;OH freigesetzt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an Chiracell OD (Elutionsmittel: Hexan/C&sub2;H&sub5;OH 60/40) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft.
Die Fraktion 1 wurde nochmals an einem Glasfilter über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und führten zu 0,16 g (±)-4-[(3-Chlorphenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]chinolin; [α]D=100,35º (c= 0,114 in Methanol) (Verbindung 70).
Die Fraktion 2 wurde nochmals an einem Glasfilter über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und führten zu 0,073 g (-)-4-[(3-Chlorphenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl] chinolin (Verbindung 69).

Beispiel 20

0,06254 Mol 3-Chlorbenzolperoxosäure wurden portionsweise innerhalb von 10 min zu einem Gemisch aus 0,03127 Mol Verbindung (49) in 200 ml Dichlormethan zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von gesättigtem wäßrigen NaHCO&sub3; wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Butanon und 1,1'- Oxybisethan kristallisiert und ergab 1,4 g (64%) (±)-4-[(3- Chlorphenyl) (1H-imidazol-1-yl)-methyl]chinolin-1-oxid; F. 184,1ºC (Verbindung 83).
Alle in den Tabellen 3 und 4 angeführten Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 10 bis 20 beschriebenen Herstellungsmethoden bereitet, wie in der Spalte Beispiel Nr. angeführt ist. Tabelle 3
*= Ethandioat Tabelle 4

C. Pharmakologisches Beispiel

Die Anti-Helicobacter-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde nach der folgenden in vitro-Testprozedur bewertet.

Aktivität der Testverbindungen gegen Helicobacter

Die Aktivität von Testverbindungen gegen Helicobacter pyiori wurde gegen einen Standardsatz von 5 H.pylori-Stämmen bestimmt, die aus klinischem Material erhalten worden waren Die Mindesthemmkonzentrationen (mininimal inhibitory concentration, MIC) wurden durch Messen der Aktivität von H. pylori-Urease nach Behandlung von Vermehrungskulturen der Bakterien mit den antimikrobiellen Mitteln bestimmt.
Die Testverbindungen wurden in DMSO in einer Konzentration von 10&supmin;³M gelöst. Eine Verdünnung auf 10&supmin;&sup4;M in DMSO wurde ebenfalls hergestellt. 10 µl Volumina dieser Lösungen wurde in die Vertiefungen von Repli-Schalen ( Sterilin) pipettiert. Nur DMSO enthaltende Vertiefungen wurden als Kontrollen in jede Repli-Schale inkludiert. Als Bezugssubstanzen wurden Ampicillin ((±)-6-[(-2-Amino-2-phenylacetyl)amoino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carbonsäure-trihydrat) und Metronidazol (2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-ethanol) in jeden Testsatz aufgenommen. (Diese Verbindungen wurden bei Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup5;, 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8;M getestet) Die Testplatten wurden bei 4ºC bis zur Anwendung gelagert.
Die fünf H.pylori-Isolate wurden durch Subkultur auf 10% Blutagar alle 2 oder 3 Tage aufrecht erhalten. Die Bakterien wurden bei 37ºC unter einer mikroaerophilen Atmosphäre mit einem Gehalt an 5% Sauerstoff, 10% CO&sub2; und 85% Stickstoff gezüchtet. Zum Beimpfen wurden Suspensionen von Helicobacter pylori in Hirn-Herz-Infusionsbrühe bereitet und auf einen Absorptionswert von 1,5 ± 0,3 bei 530 nm eingestellt.
Frisch zubereiteter 10%iger Blutagar, auf 45ºC gehalten, wurde in 1 ml-Volumina in die Vertiefungen der Testplatten zugesetzt, wodurch die Testverbindungen auf 10&supmin;&sup5; und 10&supmin;&sup6;M verdünnt wurden. Das Medium wurde abkühlen gelassen, wonach 10 µl Volumina der Bakteriensuspension auf die Agaroberfläche aufpipettiert wurden. Die Platten wurden 48 Stunden lang bei 37ºC unter der vorstehend beschriebenen mikroaerophilen Atmosphäre inkubiert. Zur Erleichterung der Auswertung der Platten und zur Sicherstellung, daß irgendein Wachstum auf den Medien tatsächlich H. pylori war, wurde die hochpotente Urease-Aktivität ausgenützt, die für diese Spezies einzigartig ist. Nach den 48 Stunden Inkubationszeit wurden 1 ml-Volumina Ureasebrühe vorsichtig zu jeder Repli-Schalenvertiefung zugesetzt und die Platten wurden 2 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. 100 µl-Flüssigkeitsproben aus jeder Vertiefung wurden dann in die Vertiefungen von 96-plätzigen Mikroverdünnungsplatten pipettiert. Eine Purpurfarbe wurde als Wachstum von H. pylori interpretiert, gelb-orange als kein Wachstum. In dieser Weise wurde ein eindeutiger Endpunkt erhalten, woraus die Inhibitorwirkungen bestimmt werden konnten. Sämtliche Verbindungen, die eine Aktivität bei einer der beiden getesteten Konzentrationen zeigten, wurden nochmals ausgetestet, wobei weitere Verdünnungen eingeschlossen wurden, um die minimalen Hemmkonzentrationen zu ergeben, sowie mit einem breiteren Spektrum von Bakterienspezies als Ziel- Organismen.
Die Tabelle 5 faßt die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC- Werte, µMol) zusammen, die gegen fünf H. pylori-Stämme für eine Reihe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung bestimmt wurden. Tabelle 5
ND: nicht bestimmt

D. Zusammensetzungsbeispiele

Der Ausdruck "wirksamer Bestandteil", wie er in allen diesen Beispielen gebraucht wird, bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form hievon.

Beispiel 21: ORALE TROPFEN

500 g wirksamer Bestandteil wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 1 Polyethylenglykol bei 60 bis 80ºC gelöst. Nach Abkühlen auf 30 bis 40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben und das Ganze wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1.750 g Saccharinnatrium in 2,5 l gereinigtem Wasser hinzugefügt und unter Rühren wurden 2,5 l Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis zu einem Volumen von 50 l zugesetzt, wobei eine Oraltropfenlösung, die 10 mg/ml wirksamen Bestandteil enthält, geschaffen wurde. Die entstandene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 22: KAPSELN

20 g wirksamer Bestandteil, 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden gemeinsam heftig gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde daraufhin in 1.000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, wovon jede 20 mg wirksamen Bestandteil enthielt.

Beispiel 23: FILMBESCHICHTETE TABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Ein Gemisch aus 100 g wirksamem Bestandteil, 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Das nasse Pulvergemisch wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Anschließend wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugegeben. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wobei 10.000 Tabletten erhalten wurden, die jeweils 10 mg wirksamen Bestandteil enthielten.

Überzug

Zu einer Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde eine Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan zugegeben. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde zur erstgenannten Lösung zugesetzt und dann wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugegeben und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit dem solcherart erhaltenen Gemisch in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.

Beispiel 24: INJIZIERBARE LÖSUNG

1,8 g Methyl-4-hydroxybenzoat und 0,2 g Propyl-4-hydroxybenzoat wurden in etwa 0,5 l siedendem Wasser zu Injektionszwecken gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50ºC wurden unter Rühren 4 g Milchsäure, 0,05 g Propylenglykol und 4 g wirksamer Bestandteil zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser zur Injektion q.s. auf ein Volumen von 1 l ergänzt, wodurch eine Lösung mit 4 mg/ml wirksamem Bestandteil erhalten wurde. Die Lösung wurde durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Behälter abgefüllt.

Beisoiel 25: SUPPOSITORIEN

3 g wirksamer Bestandteil wurden in einer Lösung von 3 g 2,3-Dihydroxybutandisäure und 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 g grenzflächenaktives Mittel und Triglyceride q.s. auf 300 g wurden gemeinsam geschmolzen. Das letztgenannte Gemisch wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Das solcherart gebildete Gemisch wurde bei einer Temperatur von 37 bis 38ºC in Formen gegossen, um 100 Suppositorien auszubilden, die jeweils 30 mg/ml wirksamen Bestandteil enthielten.

Beispiel 26: Cyclodextrin-hältige Formulierung

100 ml Propylenglykol werden mit 3,76 ml konzentrierter HCl behandelt, gerührt und mäßig erwärmt. 10 g wirksamer Bestandteil werden zugesetzt und das Rühren wird bis zur Homogenität fortgesetzt.
In einem getrennten Behälter werden 400 g Hydroxypropyl-β- cyclodextrin in 400 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung des wirksamen Bestandteils wird langsam zu der Cyclodextrinlösung unter Rühren zugesetzt. Die Sorbitlösung (190 ml) wird zugefügt und bis zur Homogenität gerührt. 0,6 g Saccharinnatrium werden in 50 ml destilliertem Wasser gelöst und zu dem Gemisch zugesetzt. Die Geschmackstoffe werden zugesetzt und der pH-Wert des Gemisches (etwa 1,7) wird mit einer 10N NaOH-Lösung auf pH 2,0 ± 0,1 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird mit destilliertem Wasser auf ein Endvolumen von 1 Liter verdünnt. Durch Filtrieren der vorstehend genannten Lösung und Abfüllen in geeignete Behälter, beispielsweise in 100 ml Glasflaschen mit einer Schraubkappe, wird eine pharmazeutische Dosierungsform erhalten.

Claims

1. Eine Verbindung mit der Formel

ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, eine stereochemisch isomere Form hiervon, eine quaternisierte Form hiervon oder ein N-Oxid hiervon, worin

-A- für einen zweiwertigen Rest der Formel

-N=CH-CH=CH- (a),

-CH=N-CH=CH- (b),

-N=N-CH=CH- (c),

-N=CH-N=CH- (d),

-N=CH-CH=N- (e),

-CH=N-N=CH- (f)

-N=N-N=CH- (g),

-N=N-CH=N- (h) oder

-CH=CH-CH=CH- (i) steht;

R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7;, jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino oder Nitro darstellen, mit der Maßgabe, daß, wenn ein Substituent an einer Phenylgruppe eine Nitrogruppe ist, dann die anderen Substituenten an dieser Phenylgruppe eine andere Bedeutung als die einer Nitrogruppe aufweisen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Nitro, Amino oder Monooder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino steht; R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy darstellen; R&sup5; für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy steht; R&sup6; und R&sup7; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy oder Trifluormethyl bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹, R², R³, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff darstellen und R&sup4; und R&sup7; jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin -A- für einen zweiwertigen Rest der Formel -N=N-CH=CH- (c) oder -N=CH-N=CH- (d) steht und R&sup4; die Bedeutung 3-Halogen hat.

5. Verbindung nach Anspruch 4, ausgewählt aus der aus 4-[(3- Chlorphenyl) (1H-1, 2,4-triazol-1-y1)methyl]chinolin, den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen hiervon, den stereochemisch isomeren Formen hiervon, den quaternisierten Formen hiervon und den N-Oxiden hiervon bestehenden Gruppe.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine therapeutsch wirksame Menge eines Protonenpumpeinhibitors oder eine therapeutisch wirksame Menge einer Bismutverbindung oder eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination aus einem Protonenpumpeinhibitor und einer Bismutverbindung umfaßt.

8. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch wirksame Menge des wirksamen Bestandteiles innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt wird.

9. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein Medikament.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch

a) N-Alkylieren eines Azols der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel

worin A und R¹-R&sup7; wie in Anspruch 1 definiert sind und W für eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe steht,

b) Umsetzen eines Azols der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines die Hydroxygruppe im Zwischenprodukt (IV) in eine bessere Leaving-Gruppe umwandelnden Reagenz

c) Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (V) mit einem Reagenz der Formel (VI), worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe darstellt, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b)

d) Umsetzen eines Zwischenproduktes der Formel (VII) mit Methanimidamid oder einem Derivat hievon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I- c)

und, gewünschtenfalls, Uberführen der Verbindungen der Formel (I) ineinander nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsreaktionen, und weiterhin gewünschtenfalls Uberführen der Verbindungen der Formel (I) in ein therapeutisch wirksames nicht-toxisches Säureadditionssalz durch Behandlung mit einer Säure, oder umgekehrt Uberführen der Salzform in die freie Base durch Behandlung mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hiervon; und/oder Bereiten quaternisierter Formen hiervon; und/oder Bereiten von N-Oxiden hiervon.