JPH08502503A

JPH08502503A - 抗ヘリコバクター活性を有する４−キノリニル誘導体

Info

Publication number: JPH08502503A
Application number: JP6510636A
Authority: JP
Inventors: マルク・ガストンブネ，; ジエローム・エミーユ・ジヨルジユギユモン，; ダニエル・フランク・ジヤンベルニエル，; フランク・クリストフアーオツズ，
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-19
Publication date: 1996-03-19
Also published as: CZ287159B6; LV10951B; AU5178293A; ES2094567T3; DK0666855T3; FI951996A0; HU9501207D0; PL308550A1; NO951588L; LV10951A; FI951996A; PL175679B1; SK53495A3; NO951588D0; ATE143013T1; KR100239003B1; GR3021690T3; CA2146651A1; AU675087B2; NZ256871A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）の抗ヘリコバクター活性を有する新規なキノリン誘導体、その薬学的に許容可能な酸付加塩、その立体化学的異性体形、その第四級化形およびそのＮ−オキシド；該化合物を含んでなる新規な組成物、該化合物および組成物の製造方法、並びにヘリコバクター感染に関連する疾病または苦痛症状を罹った患者の処置方法に関し、ここで−Ａ−は式：（ａ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｂ）−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｃ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、（ｄ）−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、（ｅ）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、（ｆ）−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、（ｇ）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、（ｈ）−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−、または（ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはニトロを表し、但しフェニル基上の１個の置換基がニトロである時には該フェニル基上の他の置換基はニトロ以外のものである。

Description

【発明の詳細な説明】抗ヘリコバクター活性を有する４−キノリニル誘導体発明の背景ヨーロッパ特許第０，３７１，５６４号（１９９０年６月６日に公告された）はレチノイン酸（retinoic acid）のプラスマ排出を抑制する（１Ｈ−アゾール −１−イル−メチル）置換されたキノリン誘導体を開示している。本発明の化合物は引用されている当技術の化合物とはキノリン部分が４−位置において（フェニルアゾリル）メチル基で置換されている点でおよびそれらの予期せぬ抗ヘリコバクター活性（auti-Helicobacter actibity）の点で異なる。胃腸管の苦痛症状（afflictions）は広範囲にわたる。最近の薬品はそれらの多くの症状、特にヘリコバクター菌（bacterium Helicobacter）の胃粘膜中の存在に関連する症状、例えば慢性胃炎、十二指腸漬瘍および十二指腸潰瘍再発の治療には依然として不充分である。２種の抗生物質薬品の別個投与を含んでなるヘリコバクター撲滅における二重療法は１つもしくはそれ以上の下記の理由のために現在までには不満足である：低い撲滅速度、多くの副作用およびヘリコバクターによる耐性増加。２種の抗生物質および１種のビスマス化合物の投与を含んでなる三重療法が有効であると示されているが、それらは患者にとって非常につらくしかも副作用のためやっかいものとなる。本発明は、有効な抗ヘリコバクター剤でありそしてヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）および関連種の撲滅において単独療法で使用できる新規なキノリン化合物に関する。発明の記述本発明は式［式中、−Ａ−は −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ）、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｄ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｅ）、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｆ）、 −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｇ）、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ｈ）、または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｉ）の２価の基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはニトロを表し、但しフェニル基上の１個の置換基がニトロである時には該フェニル基上の他の置換基はニトロ以外のものである］の新規なキノリン誘導体、その薬学的に許容可能な酸付加塩、その立体化学的異性体形、その第四級化形およびそのＮ−オキシドに関する。以上の定義および以下で使用される際には、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびアイオドを定義し、Ｃ_1-4アルキルは炭素数１〜４の直鎖および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルを定義する。以上で使用されている薬学的に許容可能な酸付加塩という語は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる無毒の治療上活性な酸付加塩を定義する。塩基性を有する式（Ｉ）の化合物は適当量の適当な酸を用いて一般的工程に従い対応する治療上活性な無毒の酸付加塩形に転化することができる。適当な酸類の例は、無機酸類、例えばハロゲン化水素酸類、例えば塩酸、臭化水素酸および同様な酸類、硫酸、硝酸、燐酸など；または有機酸類、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２ −ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタンジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸、２−ヒドロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸および同様な酸類である。薬学的に許容可能な酸付加塩という語また、式（Ｉ）の化合物が生成しうる溶媒和物、例えば水和物、アルコレート類などを包含する。立体化学的異性体形という語は、同一の分子式を有するが空間中のそれらの原子配置が異なる化合物をさす。断らない限り、化合物の化学名は全ての可能な立体化学的異性体形の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の等割合の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。エナンチオマー的に純粋な形態または不等割合のエナンチオマー類を含有する混合物はそれらの光学的活性により同定できる。光学的活性物質は右旋性または左旋性と記載されそして各々（＋）−または（−）−異性体として分類される。純粋形または互いの混合物の両者の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形が本発明の範囲内に包括される。式（Ｉ）から、本発明の化合物はそれらの構造中に少なくとも１個の非対称性炭素原子、すなわちキノリン、フェニルおよびアゾール置換基を担持する炭素原子を有することは明らかである。この中心の絶対的立体配置は立体化学的記述方式ＲおよびＳにより示すことができる。本発明の一部の化合物は種々の互変異性体形で存在することができ、そして全てのそのような互変異性体形が本発明の範囲内に含まれる。上記の如く、本発明は式（Ｉ）の化合物の第四級化形も包含し、該第四級化形は式［式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は上記で定義したとおりでありそしてＲ⁸は２価の基−Ａ−の窒素原子と結合したＣ_1-4アルキルを表す］により表される。この方法で、正電荷はＲ⁸置換基を担持する窒素原子上に位置するであろう。Ｘ^-は有機または無機アニオンでありそして好ましくはヒドロキシド、アルキルオキシドまたは弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、塩素酸、過塩素酸、燐酸、ジアルキル燐酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリヒフルオロメチルスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クロロ酢酸、フタル酸、マレイン酸、マロン酸、クエン酸などの如き酸から生ずるアニオンである。さらに、本発明は式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドにも関する。これらのＮ− オキシドは第三級アミンオキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物をさし、ここで窒素および酸素は各々（＋）および（−）形式電荷を有する。好適にはキノリン環系の一部を形成する窒素原子が酸化される。Ｒ¹は適切には水素；Ｃ_1-4アルキル、特にエチルもしくはメチル；ヒドロキシ；Ｃ_1-4アルキルオキシ、特にエトキシもしくはメトキシ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノである。Ｒ²は適切には水素；ハロ、特にブロモ、クロロもしくはフルオロ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；またはＣ_1-4アルキルオキシ、特にメトキシである。Ｒ³およびＲ⁴は適切には水素；ハロ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；またはＣ_1-4アルキルオキシ、特にメトキシである。Ｒ⁵は適切には水素；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ_1-4アルキル、特にメチル；またはＣ_1-4 アルキルオキシである。Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して適切には水素；ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモ；ヒドロキシ；Ｃ_1-4アルキルオキシ、特にメトキシ；またはトリフルオロメチルである。興味ある化合物は、−Ａ−が式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ａ）または−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｂ）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。他の興味ある化合物は、−Ａ−が式−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−（ｅ）、または−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｆ）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。他の群の興味ある化合物は、−Ａ−が式−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−（ｇ）、または −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−（ｈ）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。別の群の興味ある化合物は、−Ａ−が式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｉ）の２価の基を表す式（Ｉ）の化合物である。さらに他の群の興味ある化合物は、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素を表す式（Ｉ）の化合物である。特別な化合物は、Ｒ¹が水素である式（Ｉ）の化合物である。他の群の特別な化合物は、Ｒ²およびＲ³が水素でありそしてＲ⁴がハロ、特にクロロまたはフルオロであり、好ましくはＲ⁴がフェニル部分の３−位置で置換された式（Ｉ）の化合物である。さらに他の群の特別な化合物は、Ｒ⁵およびＲ⁶が各々独立して水素またはハロでありそしてＲ⁷が水素またはハロ、特にクロロもしくはフルオロであり、好ましくはＲ⁷がキノリニル部分の５−または８−位置で置換された式（Ｉ）の化合物である。好適な化合物は、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノを表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルオキシを表し、Ｒ⁵が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルオキシを表し、Ｒ⁶およびＲ⁷が各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルを表す式（Ｉ）の化合物である。より好適な化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素を表し、そしてＲ⁴ およびＲ⁷が各々独立して水素またはハロを表す上記の好適な化合物である。さらに好適な化合物は、−Ａ−が式−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）または−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）を表し、そしてＲ⁴が３−ハロである上記のより好適な化合物である。最も好適な化合物は、４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］キノリン、その薬学的に許容可能な酸付加塩、その立体化学的異性体形、その第四級化形またはそのＮ−オキシドである。式（Ｉ）の化合物は式（II）のアゾールを式（III）の中間生成物を用いてＮ −アルキル化することにより製造できる。式（III）および以下において、Ｗは適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、アイオドなど；またはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシなどである。該Ｎ−アルキル化反応は簡便には反応−不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；アルカノール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタン、１，１′−オキシビス（２ −メトキシエタン）など；双極性中性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリルなど；ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなど；または該溶媒の混合物の中で行うことができる。適当な塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物もしくは酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど；または有機塩基、例えばアミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）− ２−プロパナミン、４−エチル−モルホリン、ピリジンなどの付加を利用して反応工程中に遊離した酸を取り出すためこともできる。幾分高められた温度および撹拌が反応速度を促進させうる。ある場合には、過剰のアゾール（II）を使用することまたは（II）を上記で定義されている如き適当な塩基と反応させることによりアゾールを最初にその適当な塩形、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩に転化しそして次に該塩形を式（III）のアルキル化試薬との反応で使用することも有利である。さらに、該Ｎ−アルキル化反応を不活性雰囲気、例えば酸素を含まないアルゴンまたは窒素気体中で行うことも有利である。或いは、該Ｎ −アルキル化を相転移触媒反応に関して当技術で既知の条件を適用することにより行うこともできる。この製法および以下の製法において、反応生成物を媒体から単離することができそして必要に応じて当技術で一般的に既知である方法、例えば抽出、結晶化およびクロマトグラフィーに従い精製することもできる。或いは、式（II）のアゾールを以上で定義されている反応−不活性溶媒中でそして好適には中間生成物（IV）中のヒドロキシをさらに良好な脱離基に転化させるための試薬、例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下で式（IV）の中間生成物と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。さらに、式（Ｖ）の中間生成物を、場合により酸、例えば酢酸の存在下で、Ｗ¹ が反応性脱離基、例えばＣ_1-4アルキルオキシである式（VI）の試薬と反応させることにより、式（Ｉ−ｂ）により表される−Ａ−が式（ｉ）の基である式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。式（VII）の中間生成物を反応−不活性溶媒、例えばエタノール中でメタンイミドアミドまたはその誘導体と反応させることにより、式（Ｉ−ｃ）により表される−Ａ−が式（ｆ）の基でありそしてＲ¹がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。式（Ｉ−ａ）の化合物の第四級化形は簡便には式（Ｉ）の化合物を式Ｒ⁸−Ｗ（VIII）の試薬（ここでＲ⁸およびＷは以上で定義されている如くである）と反応させることにより製造でき、このようにしてＸがＷである以上で定義されている式（Ｉ−ａ）の第四級化合物を製造する。（Ｉ）と（VIII）の反応は好適には適当な溶媒、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど；アルコール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノールなど；エーテル、例えば１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど；ケトン、例えば２− プロパノン、２−ブタノンなど、ハロゲン化された炭化水素、例えばテトラクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロメタンなど：双極性中性溶媒；例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの中で行われる。ある場合には、反応を高められた温度で行うことが適する。希望により、上記工程に従い得られた生成物中のアニオンを別のアニオンで交換でき式（Ｉ−ａ）の他の第四級塩を得る。そのようなアニオン交換反応は簡便には当技術で既知の工程に従い、例えばアニオン交換カラムを使用することによりまたは第四級塩を塩基性アニオン交換体を用いて対応する水酸化物に転化しそして引き続き該水酸化物を適当な酸と反応させることにより実施できる。式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは簡便には式（Ｉ）の化合物をＮ−酸化することにより製造できる。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、過酸化バリウムなどを含んでなり；適当な有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロペルオキシド類、例えばｔ．ブチルヒドロペルオキシドなどを含んでなる。希望により、該Ｎ−酸化は適当な溶媒、例えば水、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど、炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンなど、ケトン、例えば２−プロパノン、２−ブタノンなど、および該溶媒の混合物の中で実施できる。反応速度を促進させるために、反応混合物を加熱することも適切である。式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物を適当な分解試薬、例えばキラル（chiral）酸、例えば酒石酸、リンゴ酸およびマンデル酸を用いてジアステレオマー塩類の混合物に転化させ、該混合物を例えば選択的結晶化および同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩類を塩基性水性媒体中での場合により高められた温度における加水分解により式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー形に転化させることにより、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー的に純粋な形が得られる。或いは、エナンチオマー的に純粋な形は適当な出発物質のエナンチオマー的に純粋な異性体形から、その後の反応が立体特異的に起きるという条件で、簡便に得られる。他の変法として、エナンチオマー類をキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーにより分離することができる。式（Ｉ）の化合物を当技術で既知の官能基転換工程に従いさらに互いに転化させることもできる。前記の製造における多くの中間生成物および出発物質は当該化合物または同様な化合物を製造するための当技術で既知の方法に従い製造できる既知の化合物である。一部の他の中間生成物を製造するための工程を以下でさらに詳細に記載する。式（IV）の対応するアルコール類をアルコール官能基を適当な脱離基に転化させうる試薬、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、三臭化燐、塩化メタンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニルなどを用いて転化させることにより、式（III）の中間生成物を製造できる。該転化反応は適当な反応−不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなどの中で実施できる。場合により、適当な塩基、例えばターシャリーアミン、例えばＮ，Ｎ− ジエチルエタナミン、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルエチル）エタナミンなどの中で実施できる。式（IX）の中間生成物を反応−不活性溶媒、例えばエーテル、例えば１，１′ −オキシビスエタン、テトラヒドロフランなどの中で、場合により触媒、例えば１，２−ジブロモエタン、ヨウ素などの存在下でマグネシウムと反応させ、そして次に生じたグリニヤール化合物を式（Ｘ）の試薬と反応させることにより、式（IV）のアルコール類を製造できる。キノリンカルボキシアルデヒド類の合成用の工程は「キノリン類（Quinolines ）（III部）」（Ｇ．ジョーンズ（Jones）編集）、複素環式化合物の化学（The Chemistry of Heterocyclic Compounds）（３２巻）、ウィリー・アンド・サンズ（Wiley & Sons）、チチェスター（１９９０）に広範囲に記載されている。特に、反応−不活性溶媒、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン、クロロベンゼン、ブロモベンゼンなどの中での式（XI）の中間生成物の酸化により、式（Ｘ）の中間生成物を製造できる。上記反応における適当な酸化試薬は、例えば、二酸化セレン、ジクロロジオキソクロメートなどである。或いは、式（Ｘ）の中間生成物は対応する式（XII）のカルボン酸の還元により製造できる。式（XII）の中間生成物およびそれらの製造方法は例えば「キノリン類（Quino lines）（Ｉ部）」（Ｇ．ジョーンズ（Jones）編集）、複素環式化合物の化学（ The Chemistry of Heterocyclic Compounds）（３２巻）、ウィリー・アンド・サンズ（Wiley & Sons）、ロンドン（１９７７）から当技術で既知である。該文献は式（XI）の４−メチルキノリン類の製造も記載している。例えば、式（XIII）の中間生成物を式（XIV−ａ）または（XIV−ｂ）の試薬と反応−不活性溶媒中で酸の存在下で反応させることにより、式（XI）の４−メチルキノリン類製造できる。上記の反応は好適には酸、好ましくはルイス酸、例えば塩化亜鉛、塩化鉄（II I）、酸化アルミニウム、塩化アルミニウムなど、またはこれらのルイス酸類の混合物の存在下で行われる。上記の反応における適当な不活性溶媒は例えば、アルコール、例えばエタノール、メタノールなどである。試薬（XIV−ａ）または（XIV−ｂ）の代わりに式［式中、Ｚはヒドロキシ、ハロ、Ｃ_1-4アルキルオキシまたはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノを表し、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰はＣ_1-4アルキルを表すかまたはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になってＣ_2-6アルカンジイル基を表す］の試薬を使用することもできる。式（IV）の中間生成物は対応する式（XVII）のケトンから当技術で既知の還元工程に従い製造することもできる。該ケトン類は簡便には式（XII）のカルボン酸を式（XVIII）の適当なフェニルリチウム試薬と反応させることにより製造される。式（Ｖ）および（VII）の中間生成物は下記の反応順序により製造できる。（IV）から（XIX）への酸化は適当な酸化試薬、例えばジョーンズ試薬または過マンガン酸カリウムを使用して、好適には塩基、例えばトリス−（２−（２− メトキシエトキシ）エチル）アミンなどの存在下で、行われる。式（XIX）の中間生成ケトンを次に還元的アミノ化により式（Ｖ）のアミンに転換させることができる。ホルムアミドおよび蟻酸を使用する時には、式（XX）の中間生成アミドを単離することができる。中間生成物（XX）を次に酸の存在下で適当な溶媒中で、例えば２−プロパノール中の塩酸とさらに反応させる。（Ｖ）から（XXI）への反応および（XXI）から（VII）への反応は簡便には反応−不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。さらに、式（IV）の中間生成物を他の下記の当技術で既知の官能基転換工程で転化させることもできる。例えば、Ｒ⁵がハロ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノである式（IV）の中間生成物はＲ⁵がヒドロキシである対応する式（IV）の中間生成物から製造できる。最初にＲ⁵がヒドロキシである対応する式（IV）の化合物をＲ⁵がヒドロキシである式（ XIX）のカルボニル化合物に酸化する。Ｒ⁵がヒドロキシであるこれらの式（XIX ）のカルボニル化合物を次に適当なハロゲン化試薬、例えば塩化ホスホリル、２，４，６−トリフルオロトリアジンなどで処理して、Ｒ⁵がハロである式（XIX）の中間生成物を生成する。Ｒ⁵がＣ_1-4アルキルオキシである式（XIX）の中間生成物を製造するためには、上記のハロ誘導体をアルカノール中でＣ_1-4アルキル −Ｏ−Ｍ（ここでＭはアルカリ金属カチオン、例えばナトリウム、カリウムなどである）と、例えばメタノール中でナトリウムメトキシドと反応させる。Ｒ⁵がアミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4 アルキル）アミノである式（XIX）の中間生成物をを製造するためには、ハロ誘導体を反応−不活性溶媒、例えばアセトニトリル中でアンモニアまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミンと反応させる。式（XIX）のカルボニル化合物を次に適当な還元試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムを使用して、反応−不活性溶媒、例えばメタノール中で対応する式（IV）のヒドロキシ中間生成物に還元する。式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な酸付加塩類、それらの立体化学的異性体形、それらの第四級化形およびそれらのＮ−オキシド類はヘリコバクター種、例えばヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・ムステラエ（Helicobacter mustelae）、ヘリコバクター・フェリス（Helicobacte r felis）、ヘリコバクター・ムリダルム（Helicobacter muridarum）、ヘリコバクター・ネメストリナエ（Helicobacter nemestrinae）などに対して、特にヘリコバクター・ピロリに対して有用な薬理学的活性を示す。この概念において特に重要なことは、主題化合物がヘリコバクターの成長に対する抑制活性並びに該バクテリアに対する試験管内バクテリア活性を示すという発見である。ヘリコバクターに対する殺バクテリア効果はAntimicrob．Agents C hemother.、１９９１、３５巻、８６９−８７２頁に記載されている工程により浮遊培養を用いて測定された。本化合物の興味ある特徴はヘリコバクターに対するそれらの高い特異的活性に関連する。式（Ｉ）の化合物は下記の種のいずれに対しても抑制活性を示さないことが見いだされた：１０^-5Ｍまでの濃度で試験されたカンピロバクター・ジェジュニ（Campylobactor jejuni）、カンピロバクター・コリ（Campylobactor co li）、カンピロバクター・フェツス（Cam pylobactor fetus）、カンピロバクター・スプトルム（Campylobactor sputorum ）、ビブリオ（Vibrio）種、黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）および大腸菌（Escharichia coli）。本化合物の重要な長所は通常の中性ｐＨ以下のｐＨにおけるＨ．ピロリに対するそれらの持続活性である。試験管内での低いｐＨにおける活性は該化合物が生体内で胃の酸性環境により悪影響を受けないことを示す。従って、主題化合物はヘリコバクター関連疾病または苦痛症状に罹っている温血動物、特に人間を処置するための価値ある治療薬であると考えられる。該疾病または苦痛症状の例は胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍および胃癌である。それらの抗−ヘリコバクター性質のために、主題化合物は投与目的用の種々の薬学的形態に調合することができる。本発明の薬学的組成物を製造するには、活性成分としての有効量の塩基または酸付加塩形の特定化合物を投与用に所望される調合形によって種々の形態をとることができる薬学的に許容可能な担体と良く混合して組み合わせる。これらの薬学的組成物は希望により、好ましくは経口投与、直腸投与、または非経口的注射投与に適する単位投与形である。例えば、経口投与形の組成物を製造するには、一般的な薬品媒体、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調合物の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類など；または粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれかを使用できる。投与の容易さの理由から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与単位形であり、その場合にはもちろん固体の薬品担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含ませることもできる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射用懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。薬学的組成物が水溶液の形態をとる時には、低い溶解度を示す式（Ｉ）の化合物を塩形に調合することもでき、または水−混和性であり且つ生理学的に許容可能な共−溶媒、例えばジメチルスルホキシドなどを加えることもでき、または式（Ｉ）の化合物を適当な担体、例えばシクロデキストリン（ＣＤ）もしくは特にシクロデキストリン誘導体、例えば米国特許第３，４５９，７３１号、ＥＰ−Ａ −１４９，１９７（１９８５年７月２４日）、ＥＰ−Ａ−１９７，５７１（１９８６年１０月１５日）、米国特許第４，５３５，１５２号もしくはＷＯ９０／１２０３５（１９９０年１０月１８日）に記載されているシクロデキストリン誘導体を用いて可溶化することもできる。典型的にはそのような誘導体は、１個もしくはそれ以上のヒドロキシル基がＣ_1-6アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピル；ヒドロキシＣ_1-6アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルもしくはヒドロキシブチル；カルボキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシエチル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル、特にアセチル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6アルキル；カルボキシ−Ｃ_1-6アルキルオキシＣ_1-6アルキル、特にカルボキシメトキシプロピルもしくはカルボキシエトキシプロピルまたはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル、特に２− アセチルオキシプロピルで置換されたα−、β−またはγ−ＣＤを含んでなる。錯化剤および／または可溶化剤として特に価値あるものは、β−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤおよび特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ）、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤ）、２−ヒドロキシプロピル−γＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤである。上記のシクロデキストリン誘導体において、ＤＳ（置換度、すなわち１個のグルコース単位当たりの置換されたヒドロキシ官能基の平均数）は好適には０．１２５〜３、特に０．２〜２、または０．２〜１．５の範囲である。より好適には、ＤＳは約０．２〜約０．７、特に約０．３５〜約０．５の範囲であり、そして最も好適には約０．４である。ＭＳ（モル置換度、すなわち１個のグルコース単位当たりの置換剤のモル数の平均数）は０．１２５〜１０）特に０．３〜３、または０．３〜１．５の範囲である。より好適にはＭＳは約０．３〜約０．８、特に約０．３５〜約０．５の範囲であり、そして最も好適には約０．４である。本発明の組成物中での使用に最も好適なシクロデキストリン誘導体は１．５％より少ない未置換β−シクロデキストリンを含有する約０．３５〜０．５０の範囲のＭＳを有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。最終的組成物中のシクロデキストリンまたはそのエーテル誘導体の量は一般的には約１％〜約４０％、特に２．５％〜２５％、そしてより特に５％〜２０％である。投与の容易さおよび投与量の均一性のために上記の薬学的組成物を投与量単位に調合することが特に有利である。明細書および請求の範囲中で使用される投与量単位形とは１回の投与量として適する物理的に分離した単位をさしており、各単位は必要な薬学的担体と一緒になって所望の治療効果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を含有する。そのような投与量単位形の例は、錠剤（目盛り付きまたはコーテイング錠剤を含む）、カプセル、丸薬、粉末小包、ウェファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分割される倍数分である。ヘリコバクター関連疾病の処置における主題化合物の有用性のために、該化合物はヘリコバクター関連障害における薬品として使用できる。本発明の化合物はヘリコバクター関連疾病に罹っている温血動物、特に人間の処置方法も提供するものであり、該方法は薬学的担体と混合された薬学的有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な付加塩、その第四級化形またはそのＮ−オキシドの全身的投与を含んでなる。一般的に、有効１日量は０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重、好適には０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重、そしてより好適には０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの体重であろう。該有効１日量は処置する患者の反応によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により増減することができる。上記の有効１日量は従って単に指針であり、そして本発明の範囲または使用をどれほども限定しようとするものではない。場合により、ヘリコバクターの撲滅用に使用される他の活性化合物を本発明のキノリン化合物と組み合わせて投与することもできる。投与は別個に（すなわち同時に、共存してもしくは連続して）行うこともでき、または異なる薬品類を１つの投与形に組み合わせることもできる。組み合わせ療法用に好適な化合物はビスマス化合物、例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマスなど、およびプロトンポンプ抑制剤、例えばオメプラゾール（omeprazole）、ランソプラゾール（lansoprazole）などである。実験部分Ａ．中間生成物の製造実施例１２，３−ジクロロベンゼンアミン一塩酸塩（０．３０８モル）、塩化鉄（III ）（０．５２モル）および塩化亜鉛（０．０３０８モル）のエタノール（８００ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり６５℃に加熱した。エタノール（２００ｍｌ）中の３−ブテノン（０．３０８モル）を６５℃において１時間の期間にわたり滴々添加しそして混合物を一夜撹拌しそして還流した。混合物を室温に冷却しそして蒸発させた。残渣を水中に加え、ＮＨ₄ＯＨで塩基性とし、濾別しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を３ＮＨＣｌで抽出した。水層をＮＨ₄ＯＨで塩基性としそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させて、３８ｇ（５８％）の７，８−ジクロロ−４−メチルキノリン（中間生成物１）を生成した。同様な方法で下記のものも製造された：５，８−ジクロロ−４−メチルキノリン（中間生成物２）、および４−メチル− ８−（トリフルオロメチル）キノリン（中間生成物３）。実施例２中間生成物（１）（０．１４１モル）および酸化セレン（IV）（０．２８モル）のブロモベンゼン（３００ｍｌ）中混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をシクロヘキサン中に加えた。沈澱を濾別しそして空気乾燥して、２３ｇ（７１％）の７，８−ジクロロ− ４−キノリン−カルボキシアルデヒド（中間生成物４）を生成した。同様な方法で下記のものも製造された：６−ブロモ−４−キノリンカルボキシアルデヒド（中間生成物５）、５，８−ジクロロ−４−キノリンカルボキシアルデヒド（中間生成物６）、６−（トリフルオロメチル）−４−キノリンカルボキシアルデヒド（中間生成物７）、および８−（トリフルオロメチル）− ４ −キノリンカルボキシアルデヒド（中間生成物８）。実施例３１−ブロモ−３−クロロベンゼン（０．１５モル）を２０分間の期間にわたりマグネシウム（０．１５モル）の１，１′−オキシビスエタン（１００ｍｌ）中混合物に滴々添加した。混合物を０℃に冷却しそしてテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の中間生成物（４）（０．０７５モル）を１時間の期間にわたり滴々添加した。混合物をＮＨ₄Ｃｌを有する氷水の中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。残渣を１，１′−オキシビスエタン／酢酸エチルから結晶化させて、１８ｇ（７０％）の（±）−７，８−ジクロロ−α−（３−クロロフェニル）−４−キノリンメタノール（中間生成物９）を生成した。同じ工程に従い、下記のものが製造された：実施例４塩化チオニル（１７ｍｌ）を０−５℃において中間生成物（９）（０．０５モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中混合物に滴々添加しそして混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に加えそして炭酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させて、１７．８ｇ（９９．７％）の（±）−７，８−ジクロロ−４−［クロロ（３−クロロフェニル）メチル］キノリン（中間生成物２９）を生成した。同じ工程に従い、下記のものが製造された：実施例５塩化メタンスルホニル（０．０５２モル）を窒素雰囲気下で中間生成物（１８）（０．０２６モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．０６５モル）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中混合物に０℃において滴々添加し、そして混合物を０℃において４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃において加えそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。生成物をさらに精製せずに使用して、１３ｇのメタンスルホン酸（± ）−α−（４−メトキシフェニル）−４−キノリンメタノール（エステル）（中間生成物５２）を生成した。実施例６ａ）中間生成物（１９）（０．１１８モル）の２−プロパノン（３５０ｍｌ）中混合物を０℃まで冷却した。ジョーンズ試薬である水（７７ｍｌ）および３６Ｎ硫酸（２３ｍｌ）中の酸化クロム（VI）（０．２６７モル）を滴々添加しそして混合物を室温において一夜撹拌した。混合物を炭酸カリウム（粉末）で塩基性とした。沈澱を濾別しそして水で洗浄した。沈澱をジクロロメタンおよび酢酸の混合物で抽出しそして濾液を蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ₃溶液中に加え、濾別しそして水で洗浄した。沈澱を濾別しそして空気乾燥して、２１．６ｇ（６４％）の４−（３−クロロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間生成物５５）を生成した。ｂ）中間生成物（５５）（０．０７モル）のオキシ塩化燐（６０ｍｌ）中混合物を６０℃において４時間にわたり撹拌した。混合物を蒸発させそして残渣をＮａＨＣＯ₃溶液中に加えた。沈澱を濾別しそして水で洗浄した。沈澱を濾別しそして空気乾燥して、２０ｇ（９４％）の（３−クロロフェニル）−（２−クロロ− ４−キノリニル）メタノン（中間生成物５６）を生成した。ｃ）中間生成物（５６）（０．０４モル）のジメチルアミン（１５０ｍｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）中混合物を５０℃において２４時間にわたり撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水中に加えそしてジクロロメタン／酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を３ＮＨＣｌで抽出した。水相をＮａＯＨで塩基性としそしてジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させて、１０．５ｇ（８４％）の（３−クロロフェニル）［２−（ジメチルアミノ）−４−キノリニル］メタノン（中間生成物５７）を生成した。ｄ）水素化ホウ素ナトリウム（０．０３６モル）を中間生成物（５７）（０．０３２モル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に０℃において一部分ずつ添加し、そして混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそして濾別した。沈澱を水で洗浄しそして空気乾燥した。生成物をさらに精製せずに使用して、９．２７ｇ（９２％）の（±）−α−（３−クロロフェニル）− ２−（ジメチルアミノ）−４−キノリンメタノール（中間生成物５８）を生成した。同様な方法で下記のものが製造された：（±）−α−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−４−キノリンメタノール（中間生成物５９）、および（±）−α−（３−クロロフェニル）−２−フルオロ−４−キノリンメタノール（中間生成物６０）。実施例７ナトリウムメトキシド（０．１５２モル）を中間生成物（５６）（０．０３３モル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に室温において加え、そして混合物を２４時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を真空中で蒸発させそして残渣を酢酸エチル中に加えた。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾別しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂５０／５０）（３５−７５μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させて、６．８ｇ（６９％）の（３−クロロフェニル）（２−メトキシ− ４−キノリニル）メタノン（中間生成物６２）を生成した。実施例８中間生成物（５５）（０．０４２３モル）および２，４，６−トリフルオロ− １，３，５−トリアジン（０．０６３４モル）をオートクレーブ中で１７５℃に２時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に加え、濾別し、そして濾液を３ＮＮａＯＨで洗浄した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾別しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。生成物を１，１′−オキシビスエタンから再結晶化させて、１．４ｇ（１２％）の（３−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−キノリニル）メタノン、融点９３．２℃（中間生成物６３）を生成した。実施例９ａ）中間生成物（１０）（０．０２５９５モル）、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（０．０００９モル）および過マンガン酸カリウム（０．０２０７６モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中混合物を室温において１２時間にわたり撹拌した。混合物をセリットを通して濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。沈澱を２，２′−オキシビスプロパン／シクロヘキサンから再結晶化させて、６ｇ（８７％）の（３−クロロフェニル）（４−キノリニル）メタノン、融点９２．７℃（中間生成物６４）を生成した。ｂ）中間生成物（６４）（０．０２９モル）およびホルムアミド（０．１５モル）の蟻酸（１６ｍｌ）中混合物を１３０℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を３ＮＨＣｌで抽出した。水層をＮＨ₄ＯＨで塩基性としそして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）（７０−２００μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣（６ｇ）を酢酸エチル／２，２′−オキシビスプロパンから再結晶化させて、２．７ｇ（３０％）の（±）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）−４−キノリニルメチル］ホルムアミド、融点１３６．３℃（中間生成物６５）を生成した。ｃ）中間生成物（６５）（０．０７０７モル）の６Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）および２−プロパノール（４００ｍｌ）中混合物を一夜撹拌しそして還流した。混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、ＮＨ₄ＯＨで塩基性としそして酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。残渣をエタンジオン酸塩（２：３）に転化させそして２−プロパノンから再結晶化させて、２．５ｇのエタンジオン酸（±）−α−（３−クロロフェニル）−４−キノリンメタナミン（２：３）半水塩、融点１９６．１℃（中間生成物６６）を生成した。ｄ）テトラヒドロフラン中の１，１′−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．２５７モル）を中間生成物（６６）（０．０８５７モル）の塩基のテトラヒドロフラン中溶液に室温において加え、そして混合物を１時間撹拌した。生成物をさらに精製せずに使用して、２５ｇ（９９％）の（±）−４−［（３−クロロフェニル）イソシアナトメチル］キノリン（中間生成物６７）を生成した。ｅ）テトラヒドロフラン中のヒドラジン（０．４２８モル）を中間生成物（６７）（０．０８５６モル）のテトラヒドロフラン中溶液に室温において加え、そして混合物を１時間にわたり撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に加え、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾別しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９６／４／０．２）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣をジクロロメタン／酢酸エチルから再結晶化させて、１．３ｇ（４．６％）の（±）−Ｎ−［（３−クロロフェニル）−４−キノリニルメチル］ヒドラジンカルボキシアミド、融点１８７．１℃（中間生成物６８）を生成した。Ｂ．最終化合物の製造実施例１０中間生成物（３０）（０．０４２７モル）、１，２，４−トリアゾール（０．２１７モル）および炭酸カリウム（０．２１４モル）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中混合物を１２時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。粗製残渣を水中で撹拌しそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１５ｇ）をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（３００ｇ；７０−２００μｍ：溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）。２種の希望する留分を集めた。第一留分を蒸発させた。残渣（４．８ｇ）をエタンジオン酸塩（１：１）に転化させそして塩をメタノール、２−プロパノンおよび１，１′− オキシビスエタンの混合物から再結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、３．１ｇ（１７．７％）のエタンジオン酸４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］キノリン（１：１）、融点１６５．８℃（化合物１）を生成した。第二の希望するカラム留分を蒸発させそして残渣を２−プロパノンおよび２，２ ′−オキシビスプロパンから再結晶化させた。結晶を濾別しそして乾燥して、０．９ｇ（６．６％）の４−［（３−クロロフェニル）（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）メチル］キノリン、融点２０３．３℃（化合物２）を生成した。実施例１１中間生成物（３４）（０．０１８モル）、１Ｈ−イミダゾール（０．０９２モル）および炭酸カリウム（０．０５モル）の１，１′−オキシビス［２−メトキシエタン］（８０ｍｌ）中混合物を４時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂および次にＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ ＯＨ９８／２）（３５−７０μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣（７．５ｇ）を２−ブタノンから結晶化させて、１．２ｇ（２１％）の（±） −４−［（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン、融点１４０．３℃（化合物４８）を生成した。実施例１２中間生成物（３３）（０．０３３モル）および１Ｈ−イミダゾール（０．１６モル）の１，１′−オキシビス［２−メトキシエタン］（１３０ｍｌ）中混合物を４時間にわたり還流した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）（３５−７０μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣（７．２ｇ）を２−ブタノンから結晶化させて２．９ｇ（３０％）の（±）−４−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）− フェニルメチル］キノリン、融点１４３．０℃（化合物５９）を生成した。実施例１３８０％水素化ナトリウム（０．１モル）の分散液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに一部分ずつ加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール（０．１モル）を０℃において滴々添加し、そして混合物を室温において１５分間にわたり撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の中間生成物３０（０．０３４モル）を室温において加え、そして混合物を１００℃ に８時間加熱した。混合物を氷水中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機層を３ＮＨＣｌで抽出した。酸性の水層をＮＨ₄ＯＨで塩基性としそして酢酸エチルで抽出した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノール９８／２）（３５−７０μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。留分１（２．２ｇ）を２−プロパノンおよび（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏから結晶化させて、２．２６ｇのエタンジオン酸（±）−４− ［（３−クロロフェニル）（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］キノリン（１：１）、融点１８１．８℃（化合物６５）を生成した。留分２（４．３ｇ）を（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏから結晶化させて、３．４７ｇの（±）−４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル］キノリン（３１％）、融点１３１．５℃（化合物６６）を生成した。実施例１４中間生成物（３０）（０．０２モル）、１Ｈ−ピラゾール（０．１モル）および炭酸カリウム（０．０６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中混合物を２日間にわたり８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノール９８／２）（３５−７０μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣（２．３ｇ）をエタンジオン酸塩（１：１）に転化させそして２−プロパノンから結晶化させて、１．４ｇ（２１％）のエタンジオン酸（±）−４−［（３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル］キノリン（１：１）、融点１６８．０℃（化合物６７）を生成した。実施例１５２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．０２１４モル）を室温において中間生成物（６６）（０．０１８６モル）の酢酸（５０ｍｌ）中溶液に滴々添加し、そして混合物を１０分間にわたり還流した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に加え、そしてＫ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾別しそして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８．５／１．５）（１５−４０μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。生成物をエタンジオン酸塩（１：１）に転化させそして２−プロパノンから結晶化させて、２．５ｇ（３３％）のエタンジオン酸（±）−４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル］キノリン（１：１）、融点１７７．４℃（化合物７９）を生成した。実施例１６テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（０．０１７４モル）を０℃において中間生成物（６０）（０．０１６９モル）、１，２，４ −トリアゾール（０．０１７４モル）およびトリフェニルホスフィン（０．０１７４モル）のテトラヒドロフラン中溶液に加え、そして混合物を室温において４時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に加え、そしてＫ₂ＣＯ₃溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾別しそして蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）（１５−４０μｍ）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣（１．９ｇ）を１，１′−オキシビスエタンから結晶化させて、１．３５ｇ（２３％）の（±）−４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ −１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル］−２−フルオロキノリン、融点１３９．８℃（化合物８０）を生成した。実施例１７酢酸メタンイミドアミド（０．０９１８モル）を室温において中間生成物（６８）（０．０３０６モル）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液に加え、そして混合物を３時間にわたり還流した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に加え、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾別しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ９７／３／０．１）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣を２−プロパノン／１，１ ′−オキシビスエタンから結晶化させて、１．２５ｇ（１６％）の（±）−４−［（３−クロロフェニル）−４−キノリニルメチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−３−オン、融点２４４．３℃（化合物８２）を生成した。実施例１８化合物（４９）（０．００６２５モル）およびアイオドメタン（０．０１３７５モル）の２−プロパノン（３０ｍｌ）中混合物を室温において一夜撹拌した。沈澱を濾別し、２−プロパノンで洗浄しそして空気乾燥して、２．２ｇ（１６％）のヨウ化（±）−１−［（３−クロロフェニル）−４−キノリニルメチル］− ３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウム（７６．４％）、融点２３１．３℃（化合物６８）を生成した。実施例１９化合物（１）（０．００１２モル）をＮＨ₄ＯＨを有する水中で遊離させた。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾別しそして蒸発させた。残渣をキラセル（Chiracell）ＯＤ上で精製した（溶離剤：ヘキサン／Ｃ₂Ｈ₅ ＯＨ６０／４０）。適当な留分を集めそして蒸発させた。留分１をガラスフィルター上でシリカゲル上で再び精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）。純粋な留分を集めそして蒸発させて、０．１６ｇの（＋）−４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール− １−イル）メチル］キノリン、［α］_D＝１００．３５゜（ｃ＝０．１１４、メタノール中）（化合物７０）を生成した。留分２をガラスフィルター上でシリカゲル上で再び精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９５／５）。純粋な留分を集めそして蒸発させて、０．０７３ｇの（−）−４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４ −トリアゾール−１−イル）メチル］キノリン（化合物６９）を生成した。実施例２０３−クロロベンゼンペルオキソ酸（０．０６２５４モル）を一部分ずつ１０分間の期間にわたり化合物（４９）（０．０３１２７モル）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中混合物に加え、そして混合物を室温において４時間にわたり撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）そして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）。純粋な留分を集めそして蒸発させた。残渣を２−ブタノンおよび１，１ ′−オキシビスエタンから結晶化させて、１．４ｇ（６４％）の（±）−４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］キノリン，１−オキシド、融点１８４℃（化合物８３）を生成した。表３および４に挙げられている全ての化合物は、実施例番号の項に示されている実施例１０−２０に記載の製造方法に従い製造された。Ｃ．薬理学的実施例主題化合物の抗ヘリコバクター活性を下記のin-vitro試験法により評価した。ヘリコバクターに対する試験化合物の活性ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に対する試験化合物の活性を臨床物質から得られた５個のＨ．pylori菌株の標準セットに対して測定した。抗菌剤を用いるバクテリアの成長培養物の処理後にＨ．pylori・ウレアーゼの活性を測定することにより最少抑制濃度（ＭＩＣ）を測定した。試験化合物をＤＭＳＯ中に１０^-3Ｍの濃度で溶解させた。ＤＭＳＯ中１０^-4Ｍ希釈物も製造した。１０μｌのこれらの溶液をレプリ・ディシュ（Repli-Dishes ）（^Rステリリン（Sterilin））のウェル中にピペットで加えた。ＤＭＳＯだけを含有するウェルも各レプリ・ディシュ中に対照として含ませた。アンピシリン（（＋）−６−［（２−アミノ−２−フェニルアセチル）アミノ］−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２ −カルボン酸三水塩）およびメトロニダゾール（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ −イミダゾール−１−エタノール）が試験の各バッチ中に参照化合物として含ませた。（これらの化合物は１０^-5、１０^-6、１０^-7および１０^-8Ｍの最終濃度で試験された）。試験板を使用するまで４゜Ｃで貯蔵した。５個のＨ．pyloriの単離体を２または３日毎の１０％血液寒天上での継代培養により維持した。バクテリアを３７℃において５％の酸素、１０％のＣＯ₂および８５％の窒素を含有する微好気性雰囲気下で成長させた。接種用のヘリコバクター・ピロリの懸濁液をブレーン・ハートインフュージョンブロス（Bra in-heart infusion broth）中で製造し、そして５３０ｎＭにおける１．５±０．３の吸収率に調節した。４５℃に保たれている製造したての１０％血液寒天を１ｍｌ量で試験板のウェルに加えて、試験化合物を１０^-5および１０^-6Ｍに希釈した。板を３７℃において上記の微好気性雰囲気下で４８時間培養した。板の読み取りを促進させるためおよび媒体上の成長が真にＨ．pyloriであることを確実にするために、この種に対して特有の高能カウレアーゼ活性を利用する。４８時間の培養後に、１ｍｌ量のウレアーゼブロスを各レプリ・ディシュに静かに加え、そして板を３７℃において２時間培養した。各ウェルからの１００μｌ試料を次に９６−位置微希釈板のウェル中にピペットで加えた。紫色が成長と解釈され、黄橙色がＨ．pyloriの成長なしと解釈された。この意味により明確な最終点が得られ、それから抑制効果を測定できた。２つの濃度試験のいずれかで活性を示した全てのものを、ＭＩＣを制定するために含まれるさらなる希釈を用いてそしてさらに広範囲の目標有機体としてのバクテリア種を用いて再試験した。表５は、１セットの本発明の化合物に関して５個のＨ．pylori菌株に対して測定されたＭＩＣ値（μＭ）をまとめた。Ｄ．組成物実施例これらの実施例全体にわたり使用された「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能な酸付加塩またはその立体化学的異性体形に関する。実施例２１：経口ドロップ５００グラムの活性成分を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコールの中に６０−８０℃において溶解させた。３０−４０℃に冷却した後に、３５リットルのポリエチレングリコールを加え、そして混合物を良く混合した。次に１７５０グラムのナトリウムサッカリンの２．５リットルの精製水中溶液を加え、そして撹拌しながら２．５リットルのココア香料および５０リットル量にするのに充分なポリエチレングリコールを加えて、１０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる経口ドロップ溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に充填した。実施例２２カプセル２０グラムの活性成分、６グラムのラウリル硫酸ナトリウム、５６グラムの澱粉、５６グラムのラクトース、０．８グラムのコロイド状二酸化ケイ素、および１．２グラムのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌した。生じた混合物を次に１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセル中に充填し、各々が２０ｍｇの活性成分を含んでなっていた。実施例２３：フィルムーコーテイング錠剤錠剤芯の製造１００グラムの活性成分、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物を良く混合し、そしてその後、５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して１０，０００個の錠剤を与え、各々が１０ｍｇの活性成分を含有していた。コーテイング１０グラムのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に、５グラムのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１０グラムのポリエチレングリコールを融解しそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。後者の溶液を前者に加え、そして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮着色懸濁液を加え、そして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。実施例２４：注射溶液１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの注射用沸騰水の中に溶解させた。約５０℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成分を加えた。溶液を室温に冷却しそして１リットルにするのに充分な注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる溶液を与えた。溶液を濾過により殺菌しそして殺菌性容器中に充填した。実施例２５：坐薬３グラムの活性成分を３グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸の２５ｍｌのプロピレングリコール４００中溶液に溶解させた。１２グラムの表面活性剤および３００グラムにするのに充分なトリグリセリドを一緒に融解させた。後者の混合物を前者の溶液と良く混合した。このようにして得られた混合物を型中に３７−３８℃の温度で注いで１００個の坐薬を生成し、各々が３０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有していた。実施例２６：シクロデキストリン含有調合物１００ｍｌのプロピレングリコールを３．７６ｍｌの濃ＨＣｌで処理し、撹拌しそしてわずかに加熱した。１０ｇの活性成分を加えそして均質となるまで撹拌を続けた。別の容器中で、４００ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを４００ｍｌの蒸留水中に溶解させた。活性成分の溶液を撹拌しながらシクロデキストリン溶液にゆっくり加えた。ソルビトール溶液（１９０ｍｌ）を加えそして均質となるまで撹拌した。ナトリウムサッカリン（０．６ｇ）を５０ｍｌの蒸留水中に溶解させそして混合物に加えた。香料を加えそして混合物のｐＨ（約１．７）を１０ＮＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ２．０±０．１に調節した。生じた溶液を蒸留水で希釈して１リットルの最終量とした。前記溶液を濾過しそしてそれを適当な容器中に、例えばスクリューキャップ付きの１００ｍｌガラス瓶中に充填して、薬学的投与形を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ベルニエル，ダニエル・フランク・ジヤンフランス・エフ―76000ルーアン・ラーンプコシヨワズ７ (72)発明者オツズ，フランク・クリストフアーベルギー・ビー―2970シルデ・ローゼンラーン52

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、−Ａ−は −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ）、 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ）、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｃ）、 −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｄ）、 −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｅ）、 −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｆ）、 −Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｇ）、 −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ｈ）、または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｉ）の２価の基を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノまたはニトロを表し、但しフェニル基上の１個の置換基がニトロである時には該フェニル基上の他の置換基はニトロ以外のものである］を有する化合物、その薬学的に許容可能な酸付加塩、その立体化学的異性体形、その第四級化形またはそのＮ−オキシド。２．Ｒ¹が水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ニトロ、アミノまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ_1-4アルキル）アミノを表し、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴が各々独立して水素、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシまたはＣ₁ _-4 アルキルオキシを表し、Ｒ⁵が水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-4アルキルオキシを表し、Ｒ⁶およびＲ⁷が各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシまたはトリフルオロメチルを表す、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵およびＲ⁶が水素を表し、そしてＲ⁴およびＲ⁷が各々独立して水素またはハロを表す、請求の範囲第２項に記載の化合物。４．−Ａ−が−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−（ｃ）または −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−（ｄ）の２価の基を表し、そしてＲ⁴が３−ハロを表す、請求の範囲第３項に記載の化合物。５．４−［（３−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］キノリン、その薬学的に許容可能な酸付加塩、その立体化学的異性体形、その第四級化形またはそのＮ−オキシドよりなる群から選択される、請求の範囲第４項に記載の化合物。６．活性成分として治療的有効量の請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含んでなる薬学的組成物。７．治療的有効量のプロトンポンプ抑制剤もしくは治療的有効量のビスマス化合物または治療的有効量のプロトンポンプ抑制剤およびビスマス化合物の組み合わせをさらに含んでなることを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の薬学的組成物。８．治療的有効量の活性化合物を薬学的に許容可能な担体と緊密に混合することを特徴とする、請求の範囲第６項に記載の化合物の製造方法。９．薬品としての使用のための請求の範囲第１項に記載の化合物。１０．ａ）式（II）のアゾールを反応−不活性溶媒中で式（III）の中間生成物を用いてＮ−アルキル化し、［式中、ＡおよびＲ¹−Ｒ⁷は請求の範囲第１項で定義したとおりであり、そしてＷは反応性脱離基である］ｂ）式（II）のアゾールを反応−不活性溶媒中でそして中間生成物（IV）中のヒドロキシをより良好な脱離基に転化させる試薬の存在下で式（IV）の中間生成物と反応させ、ｃ）式（Ｖ）の中間生成物を式（VI）（ここでＷ¹は反応性脱離基である）の試薬と反応させて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を生成せしめ、ｄ）式（VII）の中間生成物を反応−不活性溶媒中でメタンイミドアミドまたはその誘導体と反応させて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を生成せしめ、そして所望により式、（Ｉ）の化合物を当技術で既知の官能基転換反応に従い互いに転化させ、そしてさらに所望により式、（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療上活性な無毒の酸付加塩に転化させるかもしくは塩形をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化させ、および／またはその立体化学的異性体形を製造し、および／またはその第四級化された形を製造し、および／またはそのＮ− オキシドを製造することを特徴とする、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物の製造方法。