SK53495A3 - 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use - Google Patents

4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use Download PDF

Info

Publication number
SK53495A3
SK53495A3 SK534-95A SK53495A SK53495A3 SK 53495 A3 SK53495 A3 SK 53495A3 SK 53495 A SK53495 A SK 53495A SK 53495 A3 SK53495 A3 SK 53495A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compounds
acid
mixture
group
Prior art date
Application number
SK534-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc G Venet
Jerome E G Guillemont
Daniel F J Vernier
Franck C Odds
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK53495A3 publication Critical patent/SK53495A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 4-chinolylderivátov, ako takých, a pre použitie v lekárstve, spôsob ich výroby, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Vyššie uvedené zlúčeniny sú účinné proti Helicobacter.
Doterajší stav techniky
V EP 0 371 564 (publikované 6. júna 1990) sú opísané (lH-azol-l-ylmetyl) substituované deriváty chinolínu potlačujúci elimináciu retinových kyselín v plazme. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa líšia od zlúčenín uvedených v citovanej prihláške tým, že ich chinolínový zbytok je v polohe 4 substituovaný (fenylazolyl)metylskupinou a tým, že vykazujú neočakávateľnú účinnosť proti Helicobacter.
Postihnutie gastroenterického traktu je veľmi rozšírené. Moderná medicína nie je stále schopná rad z nich vyliečiť, zvlášť t.ie z nich, ktoré sú spojené s prítomnosťou baktérie Helicobacter v žalúdočnej sliznici, ako je napríklad chronická gastritída, dvanástorníkový vred a relaps dvanástorníkového vredu. Duálna terapia používaná pre vyhladenie baktérie Helicobacter, ktorá zahrňuje oddelené podávanie dvoch antibiotických liečiv, nebola až dosiaľ úspešná z jedného alebo viacej nasledujúcich dôvodov: nízky stupeň vyhladenia, početné vedľajšie účinky a vývin rezistencie u Helicobacter.
Trojnásobné terapie zahrňujúce podávanie dvoch antibiotík a zlúčeniny bizmutu sú síce účinné, ale sú velmi nároč né pre pacientov a tiež sú komplikované vedľajšími účinkami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú nové chinolínové zlúčeniny, ktoré predstavujú silné činidlá proti Helicobacter použiteľné pri monoterapii zamerané na vyhladenie baktérií Helicobacter pylori a príbuzných druhov.
Predmetom vynálezu sú nové 4-chinolylderiváty obecného vzorca (I)
-A- predstavuje dvojmocný zbytok vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) alebo (i)
-N=CH-CH=CH- (a)
-CH=N-CH=CH- (b)
-N=N-CH=CH- (c)
-N=CH-N=CH- (d)
-N=CH-CH=N- (e)
-CH=N-N=CH- (f)
-N=N-N=CH- (g)
-N=N-CH=N- (h) (i) ;
-CH=CH-CH=CHR1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxiskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, amínoskupinu, mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov alebo nitroskupinu;
pričom pokiaľ jeden substituent fenylskupiny predstavuje nitroskupinu, sú ostatné substituenty fenylskupiny odlišné od nitroskupín;
a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, ich stereochemicky izomerné formy, ich kvarternizované formy a ich N-oxidy.
Nasleduje vysvetlenie niektorých pojmov používaných vo vyššie a ďalej uvedených definíciách: Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod pojmom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumie priama alebo rozvetvená nasýtená uhľovodíková skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylskupiny, etylskupina, propylskupina,
1- metyletylskupina, butylskupina, 1-metylpropylskupina,
2- metylpropylskupina a 1,1-dimetyletylskupina.
Pod pojmom farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ s kyselinou, ktorou je zlúčenina všeobého vzorca I schopná vytvoriť. Zlúčeniny obeného vzorca I, ktoré majú bázické vlastnosti, možno previesť na odpovedajúce terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami reakciou volnej báze s vhodným množstvom príslušnej kyseliny. Táto reakcia sa prevádza za obvyklých podmienok. Ako príklady vhodných kyselín možno uviesť anorganické kyseliny, ako sú halogénovodíkové kyseliny,
t. j. kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková a podobné kyseliny, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú a pod. alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxioctová, kyselina 2-hydroxipropánová, kyselina 2-oxipropánová, kyselina etándiova, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxibutandiová, kyselina 2,3-dihydroxibutandiová, kyselina 2-hydroxi-l,2, 3-propántrikarboxylová, kyselina metansulfonová, kyselina etánsulfonová, kyselina benzénsulfonová, kyselina 4-metylbenzénsulfonová, kyselina cyklohexanamídosulfonová, kyselina 2-hydroxibenzoová, kyselina 4-amíno-2-hydroxibenzoová a podobné kyseliny.
Do rozsahu významu pojmu farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami tiež spadajú solváty, ktoré sú schopné tvoriť zlúčeniny všeobecného vzorca I, napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
Pod pojmom stereochemicky izomerné formy sa rozumejú zlúčeniny, ktoré majú ten istý molekulárny vzorec, ale sa líši usporiadaním svojich atómov v priestore. Pokiaľ nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomerných foriem, pričom taká zmes obsahuje rovnaké podiely všetkých diastereomérov a enantiomérov základnej molekulárnej štruktúry. Zmesi obsahujúce rovnaké množstvá enantiomérov sú označované názvom racenické zmesi. Enantiometricky čisté formy alebo zmesi obsahujúce nerovnaké podiely enantiomérov možno charakterizovať optickou aktivitou. Opticky aktívne látky sú charakterizované ako látky pravotočivé alebo ľavotočivé, čomu odpovedá označenie ( + )- alebo (-)-izomér. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stereochemicky izomerné formy zlúčenín všeobecného vzorca I, či sa už vyskytujú v čistej forme, alebo vo vzájomných zmesiach.
Zo všeobecného vzorca I je zrejmé, že zlúčeniny podía vynálezu obsahujú vo svojej štruktúre prinajmenšom jeden asymetrický atóm uhlíka, totiž atóm uhlíka, ktorý nesie chinolí nový, fenylový a azolový substituent. Absolútnu konfiguráciu tohoto centra možno opísať stereochemickými deskriptormi R a S.
Niektoré zo zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať v rôznych tautomerných formách a do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také tautomerné formy.
Ako už bolo vyššie uvedené, do rozsahu vynálezu spadajú tiež kvaternizované formy zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto kvaternizované formy je možno charakterizovať všeobecným vzorcom I-a —
kde A, R1, R2, R3, R'1, R5, R1’ a R7 majú vyššie uvedený význam a R1' predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je pripojená k atómu dusíka dvojmocného zbytku -A-. Týmto spôsobom je kladný náboj lokalizovaný na dusíkovom atóme nesúcim substituent R°. Zbytkom X' je organický alebo anorganický anión a prednostne sa jedná o hydroxidový anión alebo anión odvodený od kyseliny, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jódovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chlorečná, kyselina chloristá, kyselina fosforečná, kyselina dialkylfosforečná, kyselina 4-metylbenzénsulfonová, kyselina benzénsulfonová, kyselina metánsulfonová, kyselina trifluórmetylsulfonová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina benzoová, kyselina chlóroctová, kyselina ftalová, kyselina maleínová, kyselina.malonová, kyselina citrónová a pod.
Ďalej sa vynález týka tiež N-oxidových zlúčenín obecného vzorca I. Týmito N-oxidami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú oxidované za vzniku terciárnych amínooxidov, v ktorých atóm dusíka nesie formálny kladný náboj a atóm kyslíka formálny záporný náboj. Prednostne sa môže oxidovať atóm dusíka, ktorý tvorí súčasť chinolínového kruhového systému.
R1 účelne predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä etylskupinu alebo metylskupinu, hydroxiskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä etoxiskupinu alebo metoxiskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov.
R2 účelne predstavuje atóm vodíka, halogén, najmä bróm, chlór alebo fluór, trifluórmetylskupinu, hydroxiskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metoxiskupinu .
R3 a R4 účelne predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylskupinu, hydroxiskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
R5 účelne predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxiskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy účelne atóm vodíka, atóm halogénu, najmä fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxiskupinu alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metoxiskupinu alebo trifluórmetylskupinu.
Zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -A- predstavuje dvojmocný zbytok vzorca (a) alebo (b)
-N=CH-CH=CH- (a),
-CH=N-CH=CH- (b).
Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobec ného vzorca I, kde -A- predstavuje dvojmocný zbytok vzorca (c), (d), (e) alebo (f)
-N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e), -CH=N-N=CH- (f).
Inú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -A- predstavuje dvojmocný zbytok vzorca (g) alebo (h)
-N=N-N=CH- (g),
-N=N-CH=N- (h).
Ešte ďalšiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -A- predstavuje dvojmocný zbytok vzorca (i)
-CH=CH-CH=CH- (i).
Inú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeninyobecného vzorca I, kde R5, R6 a R7 predstavuje vždy atóm vodíka.
Zvlášny význam majú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje atóm vodíka.
Inú skupinu zlúčenín, ktoré majú zvlášny význam, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 a R3 predstavuje vždy atóm vodíka a R4 predstavuje atóm halogénu, zvlášť chlóru alebo fluóru, pričom substituent R'1 je prednostne viazaný v polohe 3 fenylového zbytku.
Ešte ďalšiu skupinu zlúčenín, ktoré majú zvlášny význam, tvoria zlúčeniny všeovšeobecného vzorca I, kde R5 a R6 nezá-visle predstavuje vždy atóm vodíka alebo atóm halogénu a R' predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu, zvlášť chlóru alebo fluóru, pričom substituent R7 je prednostne viazaný v polohe 5 alebo 8 chinolylového zbytku.
Prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1 predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxiskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, amínoskupinu alebo mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov;
R2, R3 a R'1 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylskupinu, hydroxiskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R5 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu hydroxiskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a R6 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxiskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu.
Z týchto prednostných zlúčenín sa dáva väčšia prednosť zlúčeninám všeovšeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3,
R5 a R6 predstavuje vždy atóm vodíka a R4 a R7 nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka alebo atóm halogénu.
Z posledných uvedených zlúčenín sa ešte väčšia prednosť dáva tým zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde -Apredstavuje dvojmocný zbytok vzorca (c) alebo (d)
-N=N-CH=CH- (c)
-N=CH-N=CH- (d) a R4 predstavuje 3-halogén.
Najväčšia prednosť vôbec sa dáva 4-[(3-chlórfenyl)(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]chinolínu, ako farmaceutický vhodným adičným soliam s kyselinami, stereochemicky izomerným formám, kvaternizovanej forme alebo N-oxidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno vyrábať N-alkyláciou azolu všeobecného vzorca II intermediárnou zlúčeninou všeobecného vzorca III podľa nasledujúcej reakčnej schémy
Vo všeobecnom vzorci III a v ďalšom texte W predstavuje vhodnú odstupujúcu skupinu, ako je napr. halogén, chlór, bróm, jód a pod., alebo sulfonyloxiskupina, ako napr.
!
metánsulfonyloxiskupina, 4-metylbenzénsulfonyloxiskupina a pod. !
Táto N-alkylačná reakcia sa môže účelne prevádzať v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, ako je napr. aromatický uhľovodík, napr. benzén,1 metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; alkanol, napríklad metanol,etanol, 1-butanol a pod.; ketón, napr. 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; éter napríklad tetrahydrofuran, 1,4-dioxán, 1,1'-oxibisetán,
1,1'-oxibis(2-metoxietán) a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napríklad N,N-di-metylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, nitrobenzén, l-metyl-2-pyrrolidón, acetonitril a pod. ; halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán,
1,2-dichlóretán; alebo zmes takých rozpúšťadiel.
Pre zachytávanie kyseliny uvoľnenej v priebehu reakcie sa môže používať prídavok vhodnej bázy, ako je napr. uhličitan, hydrogénuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid alebo oxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napr. uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid, natriumamid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý a pod.; alebo organickej bázy, ako je napr. amín, napr. N,N-dietyletánamín, N-(lmetyletyl)-2-propánamín, 4-etylmorfolín alebo pyridín. V
V niektorých prípadoch môže byť vhodné pridávať jodidovú soľ, prednostne jodid alkalického kovu. Rýchlosť reakcie možno povzbudzovať trochu zvýšenými teplotami a miešaním. V niektorých prípadoch môže byť vhodné použiť prebytku azolu všeovšeobecného vzorca II alebo previesť azol najskôr na vhodnú formu soli napr. na soľ s alkalickým kovom alebo kovom alkalických zemín reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s vhodnou bázou definovanou vyššie a podrobiť reakciu s alkylačným činidlom všeobecného vzorca III až takto vzniklou formou soli. Okrem toho môže byť výhodné prevádzať túto N11 alkylačnú reakciu v inertnej atmosfére alebo v dusíku, ktorý neobsahuje kyslík. Alternatívne sa môže táto N-alkylačná reakcia prevádzať za použitia dobre známych podmienok katalytických reakcií prebiehajúcich s prenosom fáz.
Pri tomto a ďalej uvedených preparatívných postupoch sa môžu reakčné produkty izolovať z reakčného prostredia a ak je to potrebné, ďalej čistiť metódami, ktoré sú všeobecne známe v tomto odbore, napr. extrakciou, kryštalizáciou a chromatografiou.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábať N-alkyláciou azolu všeobecného vzorca II intermediárnym produktom všeobecného vzorca IV v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii a ktoré je definované vyššie, prednostne za prítomnosti reakčného činidla, transformujúceho hydroxiskupinu v medziprodukte všeobecného vzorca IV na lepšiu odstupujúcu skupinu, napr.za prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodikarboxilátu.
(II)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -A- predstavuje zbytok vzorca (i), ktoré zlúčeniny možno charakterizovať obecným vzorcom I-b, možno vyrábať reakciou medziproduktu všeobecného vzorca V s reakčným činidlom všeobecného vzorca VI, kde w’ pred stavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, napríklad alk12 oxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo za prítomnosti kyseliny,napr. kyseliny octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde -A- predstavuje zbytok vzorca (f) a R1 predstavuje hydroskupinu, ktorou zlúčeniny je možno charakterizovať všeobecným vzorcom I-c, je možno vyrábať reakciu medziproduktu všeobecného vzorca VII s metánnimidamidom alebo jeho derivátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, napríklad etanolu.
Kvaternizované formy zlúčenín všeobecného vzorca I-a sa účelne môžu pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s reakčným činidlom všeobecného vzorca VIII
R°-w (VIII) kde R°n a W majú vyššie uvedený význam. Tak sa pripravia kvaterné zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, kde X predstavuje W.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa prednostne prevádza vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad uhlovodík, napríklad hexán, heptán, benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; alkohol, napríklad metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol a pod.; éter, napríklad 1,1'-oxibisetán, tetrahydrofuran, 1,4-dioxán a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 2-butanol a pod.; halogénovaný uhlovodík, napríklad trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlórmetán a pod.; dipolárne aprotické rozpúšťadlo, napr. N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a pod.
V niektorých prípadoch môže byť vhodné prevádzať reakciu pri zvýšenej teplote. Ak je to žiaduce, môže sa anión W v produktoch získaných vyššie uvedenými postupmi vymeniť za iný anión, čím sa získajú iné kvaterné soli všeobecného vzorca I-a. Takou výmenou reakcie aniónov možno previesť spôsoby, ktoré sú známe v tomto odbore, napríklad za použitia stĺpca anexu alebo tak, že sa kvaterná soľ prevedie pomocou bázického anexu na zodpovedajúci hydroxid a potom sa tento hydroxid nechá reagovať s príslušnou kyselinou.
N-oxidy zlúčenín všeobecného vzorca I možno účelne pripraviť N-oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I. Táto Noxidačná reakcia sa všeobecne prevádza tak, že sa východzia zlúčenina všeobecného vzorca I nechá reagovať s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Z vhodných anorganických peroxidov možno napríklad uviesť peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka, peroxid draslíka, peroxid bária a pod. a z vhodných organických peroxidov možno uviesť peroxokyselinu,ako je napríklad peroxobenzoová kyselina alebo halogénsubstituovaná peroxobenzoová kyselina, napr. 3-chlórperoxobenzoová kyselina a pod., peroxoalkánové kyseliny, ako je napr. kyselina peroxo14 octová a pod., alkylhydroperoxidy, ako je napr. butylhydroperoxid a pod. Ak sa to žiada, môže sa N-oxidácia prevádzať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad voda, nižší alkanol, napr. metanol, etanol, propanol, butanol a pod., uhľovodík, napr. benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod., ketón, napr. 2-propanón, 2-butanón a pod., alebo vo zmesiach takých rozpúšťadiel. Pre povzbudenie reakčnej rýchlosti sa môže reakčná zmes zohrievať.
Enantiometricky čisté formy zlúčenín všeobecného vzorca I možno získať prevedením racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca I pomocou vhodného štepiaceho činidla, ako napr. chirálnej kyseliny, napr. kyseliny vinnej, kyseliny jablčnej alebo kyseliny mandľovej, na zmes diastereomerných solí. Táto zmes sa fyzikálne rozdelí, napr. selektívnou kryštalizáciou alebo podobnými metódami a na koniec sa oddelené diastereomerné soli prevedú na odpovedajúce enantiomerné formy zlúčeniny všeobecného vzorca I hydrolýzou v bázickom vodnom prostredí, po prípade za zvýšenej teploty.
Alternatívne sa môžu enantiometricky čisté formy vyrobiť z enantiometrických čistých izomerných foriem odpovedajúcich východzích látok, za predpokladu, že nasledujúce reakcie prebiehajú stereošpecificky. Ako ďalšiu alternatívu možno uviesť delenie enantiomérov kvapalinovou chromatografiou za použitia chirálnej stacionárnej fázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno ďalej vzájomne prevádzať medzi sebou za použitia postupov, ktoré zahrňujú transformáciu funkčných skupín. Také postupy sú dobre známe v tomto odbore.
Rad medziproduktov a východzích látok, ktorých sa používa pri vyššie uvedených preparačných postupoch, sú známe zlúčeniny, ktoré možno vyrábať postupmi známymi v tomto odbore pre výrobu týchto alebo podobných zlúčenín. Spôsoby výroby niektorých iných medziproduktov sú podrobnejšie opísané ďalej.
Medziprodukty všeobecného vzorca III možno vyrobiť konverziou odpovedajúceho alkoholu všeobecného vzorca IV za použitia reakčného činidla schopného previesť alkoholickú funkčnú skupinu na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napr. tionylchlorid, fosforylchlorid, tribromid fosforitý, metánsulfonylchlorid, 4-metylbenzénsulfonylchlorid a pod.
Táto konverzná reakcia sa môže prevádzať vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, ako napr. v halogénovanom uhlovodíku, napr. dichlórmetáne, trichlórmetáne a pod. Po prípade sa môže k reakčnej zmesi pridávať vhodná báza ako napr. terciárny amín, napr. N,N-dietyletánamín, N,Ndi(1-metyletyl)etánamín a pod.
Alkoholy všeobecného vzorca IV možno vyrábať reakciou medziproduktu všeobecného vzorca IX s horčíkom v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, ako je napr. éter, napr.
1, 1'-oxibisetán, tetrahydrofurán a pod., po prípade za prítomnosti katalyzátora, napr. 1,2-dibrómetánu, jódu a pod., po čom nasleduje reakcia vzniknutej Grignardovej zlúčeniny s reakčným činidlom všeobecného vzorca X.
Spôsoby syntézy chinolínkarboxaldehydov sú podrobne opísané v publikácií Quinolines (časť TTT)0 (G. Jones, red. The Chemistry of Heterocyclic Compounds (zv. 32), Wiley Λ Sons Chichester (1990). Medziprodukty všeobecného vzorca X je konkrétne možno vyrobiť oxidáciou medziproduktov všeobecného vzorca XI, ktorá sa prevádza v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, ako napr. aromatický uhlovodík, napr. benzén, metylbenzén, chlórbenzén, brómbenzén a pod.
oxidácia
Ako vhodné oxidačné činidlo sa môže pri tejto reakcii použiť napríklad dioxid seleničitý, dichlórdioxochromát a pod.
Alternatívne možno medziprodukty všeobecného vzorca X vyrobiť redukciou odpovedajúce karboxylové kyseliny všeobecného vzorca XII.
redukcia f
- R7. r·
CHO
Medziprodukty všeobecného vzorca XII a spôsoby ich výroby sú známe v tomto odbore a sú napr. opísané v Quinolines (časť 1) (G. Jones, red.), The Chemistry of Heterocyclic
Compounds (zv. 32), Wiley & Sons, Londýn (1977). V tejto publikácií je tiež opísaná výroba 4-metylchinolínov všeobecného vzorca XI.
Tak napr. 4-metylchinolíny všeobecného vzorca XI možno vyrobiť reakciou medziproduktu všeobecného vzorca XIII s reakčným činidlom všeobecného vzorca XlV-a alebo XlV-b v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii za prítomnosti kyseliny.
(XIII)
R3
H3C-C-C=CH2 (XlV-a)
O alebo
I I
HjC-C-CHZCHR3 (XIV-b)
Vyššie uvedená reakcia sa prednostne prevádza za prítomnosti kyseliny, prednostne Lewisovej kyseliny, ako je napr. chlorid zinočnatý/ chlorid železitý, oxid hlinitý, chlorid hlinitý a pod., alebo zmes takých Lewisových kyselín. Ako vhodné rozpúšťadlo, ktoré je inertné voči tejto reacii, možno napr. uviesť alkohol, napr. metanol, etanol a pod.
Miesto reakčného činidla všeobecného vzorca XlV-a alebo XIV-b je tiež možno použiť reakčné činidlo XV-a alebo
XV-b a XVI-a alebo XVI-b.
R5 0 R5 OR9
I II ll
Z-CH2-CH-C-CH3 (XV-a) Z-CH2-CH-C-CH3 (XVI-a)
Órw alebo
R5 0 R5 OR9
I || I I
Z-CH2-CH-C-CH3 (XV-b) Z-CH2-CH-C-CH3 (XVI-b)
OR10 kde Z predstavuje hydroxiskupinu, atóm halogénu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkyldiamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov a R9 a R10 predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R9 a R10 spolu predstavuje alkándiylový zbytok s 2 až 6 atómami uhlíka.
Medziprodukty všeobecného vzorca IV možno tiež vyrábať z odpovedajúcich ketónov všeobecného vzorca XVII za použitia redukčných postupov, ktoré sú známe v tomto odbore.
Tieto ketóny sa účelne vyrábajú reakciou karboxylovej kyseliny všeoobecného vzorca XII s vhodným fenyllítnym reakčným činidlom všeoobecného vzorca VIII.
Medziprodukty všeobecného vzorca V a VII možno vyrábať podlá nasledujúcich reakčných schém.
(IV) (XIX)
(V)
N-C-N \=J \=J
η2ν-νη2 (XXI)
Oxidácia zlúčenín všeobecného vzorca IV na zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môže prevádzať použitím vhodného oxidačného činidla napríklad Jonesovho činidla alebo manganistanu draselného, prednostne za prítomnosti bázy, napr. trieš [2-(2-metoxietoxi)etyl]amínu a pod. Intermediárny ketón všeobecného vzorca XIX sa potom môže previesť na amín všeobecného vzorca V redukčnou amináciou. Pokiaľ sa použije formamid a kyselina mravenčia, môže sa izolovať intermediárny amín všeobecného vzorca XX. Tento intermediárny amín sa potom nechá ďalej reagovať na medziprodukt V za prítomnosti kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle, napr. za použitia kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V na zlúčeniny všeobecného vzorca XXI a reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXI na zlúčeninu všeobecného vzorca VII sa účelne prevádza v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči príslušnej reakcii, ako je napr. tetrahydrofuran.
Medziprodukty všeobecného vzorca IV je okrem toho možno vzájomne prevádzať medzi sebou za použitia postupov, pri ktorých dochádza k transformácií funkčných skupín. Tieto postupy sú známe v tomto odbore.
Tak napríklad medziprodukty všeobecného vzorca IV, kde R/’ predstavuje atóm halogénu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov, môžu sa vyrábať z odpovedajúcich medziproduktov všeobecného vzorca IV, kde R5 predstavuje hydroxiskupinu. Najprv sa odpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R5 predstavuje hydroxiskupinu, oxidujú na karbonylové zlúčeniny všeobecného vzorca XIX, kde R5 predstavuje hydroxiskupinu. Na tieto karbonylové zlúčeniny všeobecného vzorca XIX, kde R5 predstavuje hydroxiskupinu, sa potom pôsobí vhodným halogenačným činidlom, napr. fosforylchloridom, 2,4,6-trifluórtriazínom a pod. za vzniku medziproduktov všeobecného vzorca XIX, kde R5 predstavuje halogén.
Pri výrobe medziproduktov všeobecného vzorca XIX, kde R3 predstavuje alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka sa halogénované deriváty opísané vyššie nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca alkyl-OM, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a M predstavuje katión alkalického kovu, napríklad sodíka, draslíka a pod., v odpovedajúcom alkanole, napr. s metoxidom sodným v metanole.
Pre výrobu medziproduktov všeobecného vzorca XIX, ke R5 predstavuje aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylamínoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov, sa halogénované deriváty nechajú reagovať s amoniakom alebo monoalebo dialkylamínom s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii, napríklad acetonitrilu.
Karbonylové zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môžu redukovať na odpovedajúce hydroxylové medziprodukty všeobec21 ného vzorca IV použitím vhodného redukčného činidla, ako je napr. tetrahydroboritan sodný, v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, napr. metanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorých farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, stereochemicky izomerné formy, kvaternizované formy a N-oxidy, vykazujú užitočnú farmakologickú účinnosť proti druhom Helicobacter, napr. Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis, Helicobacter muridarum, Helicobacter nemestrinae a pod., najmä Helicobacter pylori.
V tomto kontexte je zvlášť dôležité zistenie, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú inhibičnú účinnosť proti rastu Helicobacter a tiež baktericídna účinnosť proti týmto baktériám in vitro. Baktericídna účinnosť proti Helicobacter bola preukázaná za použitia suspenzných kultúr postupom opísaným v Antimicrob. Agents Chemother.,1991, zv. 35, str. 869 až 872.
Zaujímavým rysom zlúčenín podľa vynálezu je vysoko špecifická účinnosť proti Helicobacter. Zlúčeniny všeobecného vzorca I nevykazujú nijakú inhibičnú účinnosť proti ktorémukoľvek z nasledujúcich druhov: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli pri zkúšaní až do koncentrácie 10¾.
Dôležitou vlastnosťou zlúčenín podľa vynálezu je, že majú účinok proti H. pylori i pri hodnote pH nižšej ako je neutrálne pH. Účinnosť pri nízkom pH in vitro môže naznačovať, že zlúčeniny nebudú poškodzované kyslým prostredím v žalúdku in vivo.
Vďaka tomu možno zlúčeniny podľa vynálezu považovať za cenné liečivá, ktoré sú vhodné pre liečbu teplokrvných živočíchov, zvlášť človeka, trpiacich chorobami alebo postihnutím spôsobeným Helicobacter. Ako príklady takých chorôb alebo postihnutí možno uviesť gastritis, žalúdočné vredy, dvanástorníkové vredy a rakovinu žalúdka.
Vďaka svojim užitočným vlastnostiam proti Helicobacter sa zlúčeniny podľa vynálezu môžu spracovávať na rôzne farmaceutické formy vhodné pre podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov sa účinné množstvo konkrétne zvolenej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej zložky, dokonale zmieša s farmaceuticky vhodným nosičom, ktorý môže mať najrôznejšie formy, v závislosti na druhu prostriedku požadovaného pre podávanie.
Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napr. pre orálnu, rektálnu alebo pre podávanie vo forme parenterálnych injekcii. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napr. používa ktoréhokoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, pojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapslí alebo tabliet. Vzhíadom na jednoduchosť podávania predstavujú tablety a kapsle najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používa pevných farmaceutických nosičov. V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obyčajne zahrňovať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, hoci môžu byť prítomné i iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpustenie. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahrňuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých možno používať vhodných kvapalných nosičov, suspenzných činidiel a pod.
Pokiaľ má mať farmaceutický prostriedok povahu vodné ho roztoku, môže sa tých zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú nízku rozpustnosť používať vo forme soli, alebo sa môže pridávať pomocné rozpúšťadlo, ktoré je miešatelné s vodou a prijatelné z fyziologického hladiska, ako je napr. dimetylsulfoxid a pod.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu solubilizovať pomocou vhodného nosiča, ako je napríklad cyklodextrín (CD) alebo zvlášť derivát cyklodextrínu, ako sú cyklodextrínové deriváty opísané v US 3 459 731, EP-A-149 (24.júla 1985), EP-A-197 571 (15. októbra 1986), US 4 535 152 alebo WO 90/ 12035 (18. októbra 1990).Také deriváty obvykle zahrňujú a -, β- alebo gamma- CD, v ktorých je jedna alebo viac hydroxylových skupín substituovaných alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, zvlášť metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou; hydroxialkylskupinou a 1 až 6 atómami uhlíka,zvlášť hydroxietylskupinou, hydroxipropylskupinou alebo hydroxibutylskupinou; karboxialkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti zvlášť karboximetylskupinou alebo karboxietylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, zvlášť acetylskupinou; alkoxikarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti; karboxialkoxiskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka ako v alkoxilovej, tak alkylovej časti, zvlášť karboximetoxipropylskupinou alebo karboxietoxipropylskupinou; alebo alkylkarbonyloxialkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, zvlášť 2-acetyloxipropylskupinou.
Ako pozoruhodné komplexotvorné činidlá a/alebo solubilizátory možno uviesť zvlášť β-CD, 2,6-dimetyl β-CD a zvlášť 2-hydroxipropyl^-CD, 2-hydroxietyl^-CD, 2-hydroxietyl-^-CD, 2-hydroxietyl-gamma-CD, 2-hydroxipropyl-gamma-CD a (2-karboximetoxi)propyl^-CD. Vo vyššie uvedených derivátoch cyklodextrínu leží hodnota stupňa substitúcie DS (priemerný počet substituovaných hydroxylových funkčných skupín v glukózovej jednotke) prednostne v rozmedzí od 0,125 do 3, zvlášť od 0,2 do 2 alebo od 0,2 do 1,5. DS s výhodou je v rozmedzí asi od 0,2 do asi 0,7, zvlášť od asi 0,35 do asi 0,5 a najvýhodnejšie je asi 0,4. Hodnota MS (molárny stupeň substitúcie, tj. priemerný počet mol substitučného činidla v glukózovej jednotke) je v rozmedzí od 0,125 do 10, zvlášť od 0,3 do 3 alebo od 0,3 do 1,5. S výhodou je MS v rozmedzí od asi 0,3 do asi 0,8, zvlášť od asi 0,35 do asi 0,5 a najvýhodnejšie je asi 0,4.
Z cyklodextrínových derivátov sa pri použití v prostriedkoch podľa vynálezu dáva najväčšia prednosť hydroxipropyl- βα -cyklodextrínu s hodnotou MS v rozmedzí od O, 35 do 0,50, ktorý obsahuje menej ako 1,5% nesubstituovaného β-cyklodextrínu. Množstvo ceklodextrínu alebo jeho éterového derivátu vo výslednom prostriedku je obyčajne v rozmedzí od asi 1 do asi 40%, zvlášť od 2,5 do 25% a zvlášť od 5 do 20%.
Obzvlášť je výhodné pripravovať vyššie uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie možno dosiahnuť rovnomerných dávok. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto popise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje predtým určené množstvo účinnej prísady vypočítanej tak, aby sa s ním dosiahlo požadovaného te'ra25 peutického účinku a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem možno uviesť tablety (včítane rýhovaných a poťahovaných tabliet), kapsle,pilulky,prášky,oplátky,injekčné roztoky alebo suspenzie a pod. a ich oddelené násobky.
Vďaka užitočnosti zlúčenín podľa vynálezu pri liečbe chorôb spojených s pôsobením Helicobacter sa môže zlúčenín podľa vynálezu používať ako liečiv pre tento účel. Vynález sa tiež týka spôsobu liečby teplokrvných živočíchov, zvlášť človeka trpiacich chorobami spojenými s pôsobením Helicobacter, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi systematicky podá farmaceutický vhodné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, jej farmaceuticky vhodnej adičnej soli, jej kvarternizovanej formy alebo jej N-oxidu v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom.
Všeobecne sa predpokladá, že účinná denná dávka účinnej látky bude v rozmedzí od 0,05 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,1 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti a zvlášť od 0,5 do 5 mg/kg telesnej hmotnosti. Je zrejmé, že účinnú dennú dávku možno znížiť alebo zvýšiť v závislosti na odpovedi liečeného pacienta a/alebo v závislosti na úvahe lekára, ktorý bude zlúčeniny podľa vynálezu predpisovať. Vyššie uvedené rozmedzie dennej dávky treba teda chápať iba ako voditko, ktorým sa nijako neobmedzuje rozsah využitia vynálezu.
V kombinácii s chinolínovými zlúčeninami podľa tohto vynálezu sa môžu poprípade podávať tiež iné účinné zlúčeniny, ktorých sa používa pre vyhladzovanie Helicobacter. Podávanie sa v tomto prípade môže prevádzať oddelene (t.j. súčasne, zároveň alebo postupne), alebo sa môžu rôzne liečivá spojiť do jednej dávkovacej formy. Prednostnými zlúčeninami pre kombinovanú liečbu sú zlúčeniny bizmutu, napríklad subcitrát bizmutu, subsalycilát bizmutu a pod., inhibítory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, lanzoprazol a pod.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prevedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady prevedenia vynálezu
A. Výroba medziproduktov
Príklad 1
Zmes monohydrochloridu 2,3-dichlórbenzamidu (0,308 mol), chloridu železitého (0,52 mol) a chloridu zinočnatého (0,0308 mol) v etanole (800 ml) sa 30 minút zahrieva na 65°C. Potom sa ku vzniknutej zmesi v priebehu 1 hodiny prikvapká
3-butenón (0,308 mol) v etanole (200 ml) pri 65°C a zmes sa cez noc mieša a varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a odparí. Zbytok sa vyberie do vody, zmes sa zalkalizuje hydroxidom amonným, prefiltruje a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje 3N kyselinou chlórovodíkou a vodná vrstva sa zalkalizuje hydroxidom amonným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Tak sa získa 38 g (58 %) 7,8-dichlór-4-metylchinolínu (medziprodukt 1).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí 5, 8-dichlór-4-metylchinolín (medziprodukt 2) a 4-metyl-8-(trifiuórmetyl)chinolín (medziprodukt 3)
Príklad η
Zmes medziproduktu 1 (0,141 mol) a oxidu seleničitého (0,28 mol) v brómbenzéne (300 ml) sa za miešania varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí. Zbytok sa vyberie do cyklohexánu. Zrazenina sa odfiltruje a usuší na vzduchu. Tak sa získa 23 g (71 %) 7,8-dichlór-4-chinolínkarboxaldehydu (medziprodukt 4).
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí: 6-bróm-4-chinolínkarboxaldehyd (medziprodukt 5);
5,8-dichlór-4-chinolínkarboxaldehyd (medziprodukt 6);
6-(trifluórmetyl)-4-chinolínkarboxaldehyd (medziprodukt 7); a 8-(trifluórmetyl)-4-chinolínkarboxaldehyd (medziprodukt 8).
Príklad 3 l-bróm-3-chlórbenzén (0,15 mol) sa prikvapká v priebehu 20 minút ku zmesi horčíka (0,15 mol) a 1,1'-oxibisetán (100 ml). Zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 0°C. K tejto zmesi sa v priebehu 1 hodiny prikvapká medziprodukt 4 (0,075 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a vzniknutá zmes sa naleje do zmesi ladovej vody a hydroxidu amonného a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 1,1'-oxibisetáne a etylacetáte, a tak sa získa 18 g (70 %) (±)-7,8-dichlór-a-(trichlórfenyl)-4-chinolínmetanolu (medziprodukt 9).
Rovnakým postupom sa tiež vyrobia zlúčeniny uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka
mezipr.,č R2. R3. R4 R·5 R6. R7 1 teplota topenia
10 3-C1 H H I64,O°C
11 4-F H H 150,0°C
12 4-C1 H H 13O,8°C
13 2-C1 H H 190,6°C
14 3-F H H 130,4°C
15 3-CF3 H H -
16 3,5-Cl H H 21O°C
17 3,4-Cl H H 156°C
18 4-OCH3 H H 114°C
19 3-C1 2-OH H 250°C
20 3-C1 H 6-C1 190°C
21 3-C1 H 6-OCH3 185°C
22 3-C1 H 8-C1 155°C
23 3-C1 H 5.8-OCH3 18O°C
24 3-C1 H 6-Br 170°C
25 3-C1 H 8-OCH3 188°C
26 3-C1 H 5,8-Cl 102°C
27 3-C1 H 6-CF3 -
28 3-C1 H 8-CF3 -
53 3-CI 2-CH3 H 146,2°C
Príklad 4
Tionylchlorid (17 ml) sa prikvapká pri teplote 0 až 5°C ku zmesi medziproduktu 9 (0,05 mol) a dichlórmetanu (200 ml) a vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti, a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do dichlórmetánu a vzniknutá zmes sa premyje vodným roztokom hyd rogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 17,8 g (99,7 %) (±)-7,8-dichlór
-4-[chlór-(3-chlórfenyl)metyl]chinolínu (medziprodukt 29). Rovnakým spôsobom sa tiež vyrobia zlúčeniny uvedené v tab. 2.
mezipr. R2, R3. R4 R5 R6. R7 tepl. tání
30 3-CI H H 6fý40C
31 4-F H H -
32 4-C1 H H -
33 H H H -
34 3-F H H -
35 3-CF3 H H -
36 2-C1 H H -
37 3,5-Cl H H 112,1°C
38 3,4-Cl H H -
39 3-CI 2-OH H -
40 3-C1 H 6-CI
41 3-CI H 6-OCH3 -
42 3-CI H 6.8-C1 -
43 3-CI H 8-CI -
44 3-CI H 8-F -
45 3-CI H 6-F -
46 3-C1 H 5,8-OCH3 -
47 3-CI H 6-Br -
48 3-CI H 8-OCH3 -
49 3-CI H 5.8-C1 -
50 3-CI H 6-CF3 -
51 3-CI H 8-CF3 -
54 3-CI 2-CH3 H -
61 3-CI 2-N(CH3)2 H -
Ku zmesi medziproduktu 18 (0,026 mol) a N,N-dietyletánamínu (0,065 mol) v dichlórmetáne (70 ml) sa pri 0°C pod atmosférou dusíka prikvapká metánsulfonylchlorid (0,052 mol) a vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša pri 0°C. Potom sa ku zmesi pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného pri 0°C a prevedie sa extrakcia dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Získa sa 13 g metánsulfonátu (esteru) (±)a-(4-metoxifenyl)-4-chinolínmetanolu (medziprodukt 52).
Príklad 6
a) Zmes medziproduktu 19 (0,118 mol) a 2-propanónu (350 ml) sa ochladí na 0°C. Potom sa ku nej prikvapká Jonesovo činidlo, oxid chrómový (0,267 mol) vo vode (77 ml) a 36N kyseliny sírovej (23 ml) a vzniknutá zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zalkalizuje práškovitým uhličitanom draselným. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Potom sa zrazenina extrahuje zmesou dichlórmetánu a kyseliny octovej a filtrát sa odparí. Zbytok sa vyberie do roztoku hydrogénuhličitanu sodného, zmes sa prefiltruje a premyje vodou. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a usuší na vzduchu. Získa sa 21,6 g (64 %) 4-(3-chlórbenzoyl)-2-(1H)chinolínonu (medziprodukt 55).
b) Zmes medziproduktu 55 (0,07 mol) a oxichlóridu fosforečného (60 ml) sa 4 hodiny mieša pri 60°C. Potom sa zmes odparí a zbytok sa vyberie do roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Potom sa zrazenina znovu odfiltruje a usuší na vzduchu. Získa sa 20 g (94 %) (3-chlórfenyl)-(2-chlór-4-chinolyl)metanonu (medziprodukt 56).
c) Zmes medziproduktu 56 (0,04 mol), dimetylamínu (150 ml) a acetonitrilu (100 ml) sa 24 hodín mieša pri 50°C a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do vody a extrahuje zmesou dichlórmetánu a etylacetátu. Organická vrstva sa extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa zalkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje zmesou dichlórmetánu a etylacetátu. Potom sa organická vrstva vysuší síranom horečnatým a odparí. Získa sa 10,5 g (84 %) (3-chlórfenyl) [2-(dimetylamíno)-4-chinolil]metanónu (medziprodukt 57).
d) Tetrahydroboritan sodný (0,036 mol) sa po častiach pridá k roztoku medziproduktu 57 (0,032 mol) v metanole (100 ml) pri 0°C a vzniknutá zmes sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes naleje do ľadovej vody a prefiltruje. Zrazenina sa premyje vodou a usuší na vzduchu. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Získa sa 9,27 g (92 %) (±)-a(3-chlórfenyl)-2-(dimetylamíno)-4-chinolínmetanolu (medziprodukt 58) .
Podobným spôsobom sa tiež vyrobí:
(±) -a-(3-chlórfenyl)-2-metoxi-4-chinolínmetanol (medziprodukt
59) a (±) -a-(3-chlórfenyl)-2-fluór-4-chinolínmetanol (medziprodukt
60) .
Príklad 7
K roztoku medziproduktu 56 (0,033 mol) v metanole (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá metoxid sodný (0,152 mol) a vzniknutá zmes sa za miešania 24 hodín varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí za zníženého tlaku a zbytok sa vyberie do etylacetátu. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (35 až 75 pm) za použitia zmesi cyklohexánu a dichlórmetánu v pomere 50 : 50, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia a tak sa získa 6,8 g (69 %) (3-chlórfenyl)-(2-metoxi-4-chinolyl)metanónu (medziprodukt 62).
Príklad 8
Medziprodukt 55 (0,0423 mol) a 2,4,6-trifluór-1,3,5triazín (0,0634 mol) sa zahrieva 2 hodiny v autokláve na 175°C. Potom sa zmes odparí a zbytok sa vyberie do etylacetátu. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa premyje 3N roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na sílíkagele za použitia dichlórmetánu, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Produkt sa prekryštalizuje z 1,1'oxibisetánu. Získa sa 1,4 g (12 %) (3-chlórfenyl) (2-fluór-4chinólyl)metanónu pri teplote topenia 93,2°C (medziprodukt 63)
Príklad 9
a) Zmes medziproduktu 10 (0,02595 mol), tris[2-(2metoxietoxi)etyl]amínu (0,0009 mol) a manganistanu draselného (0,02076 mol) v dichlórmetáne (200 ml) sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez celit a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zrazenina sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 2,2'-oxibispropánu a cyklohexánu. Získa sa g (87 %) (3-chlórfenyl)(4-chinolyl)metanónu pri teplote topenia 92,7°C (medziprodukt 64).
b) Zmes medziproduktu 64 (0,029 mol) a formamidu (0,15 mol) v kyseline mravenčej (16 ml) sa 24 hodín zohrieva na 130°C. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva sa zalkalizuje hydroxidom amonným a extrahuje etylacetátom. Potom sa organická vrstva vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (70 až 200 pm) za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 :
2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zbytok (6 g) sa nechá vykryštalizovať zo zmesi etylacetátu a 2,2'-oxibispropánu. Získa sa 2,7 g (30 %) (±)-N-[(3-chlórfenyl)-4-chinolylmetyl]formamidu pri teplote topenia 136,3°C (medzi-produkt 65).
c) Zmes medziproduktu 65 (0,0707 mol), 6N kyseliny chlorovodíkovej (250 ml) a 2-propanolu (400 ml) sa cez noc za miešania varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, naleje do ľadovej vody a vzniknutá zmes sa zalkalizuje hydroxidom amonným a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa prevedie na soľ etándiovej kyseliny (2:3) a táto soľ sa prekryštalizuje z 2-propanónu. Získa sa 2,5 g hemihydrátu etándioátu (2:3) (±)-a-(3-chlórfenyl)-4-chinolínmetánamínu pri teplote topenia 196,1°C (medziprodukt 66).
d) 1,1'-karbonylbis-lH-imidazol (,257 mol) v tetrahydrofurane sa pridá k roztoku báze medziproduktu 66 (0,0857 mol) v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša. Vzniknutý produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Získa sa 25 g (99 %) (±)-4-[(3-chlórfenyl)izokyanatolmetyl]chinolínu (medziprodukt 67).
e) K roztoku medziproduktu 67 (0,0856 mol) tetrahydrofuranu sa pri teplote miestnosti pridá hydrazín (0,428 mol) tetrahydrofuránu a vzniknutá zmes sa 1 hodinu mieša a potom odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do dichlórmetánu a dichlór metánový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amonného v pomere 96:4:0,2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zbytok sa prekryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu, metanolu a etylacetátu, a tak sa získa 1,3 g (4,6 %) (±)-N-[(3-chlórfenyl)-4-chinolylmetyl] hydrazínkarboxamidu pri teplote topenia 187,1°C (medziprodukt 68) .
B. Výroba konečných zlúčenín
Príklad 10
Zmes medziproduktu 30 (0,0427 mol), 1,2,4-triazolu (0,217 mol) a uhličitanu draselného (0,214 mol) v acetonitrile (200 ml) sa 12 hodín mieša a varí pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odparí a surový zbytok sa rozmieša vo vode, potom sa vzniknutá zmes extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Zbytok (15 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (300 g, 70 až 200 pm) za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98:2, ako elučného činidla. Zhromaždia sa 2 požadované frakcie.
Prvá frakcia sa odparí a zbytok (4,8 g) sa prevedie na sol etandiovej kyseliny (1:1). Táto sol sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu, 2-propanonu a 1,1'-oxibisetánu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia a tak sa získa 3,1 g (17,7 %) etándioátu (1:1) 4-[(3-chlórfenyl) (1H-1,2, 4-triazol-l-yl)metyl] chinolínu pri teplote topenia 165,8°C (zlúčenina 1).
Druhá frakcia eluovaná z kolóny sa odparí a zbytok sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 2-propanónu a 2,2'-oxibispropánu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 0,9 g (6,6 %)
4-[(3-chlórfenyl)(4H-1,2,4-triazol-4-yl)metyl]chinolínu pri teplote topenia 203,3°C (zlúčenina 2).
Príklad 11
Zmes medziproduktu 34 (0,018 mol), lH-imidazolu (0,092 mol) a uhličitanu draselného (0,05 mol) v 1,1'-oxibis (2-metoxietánu) (80 ml) sa 4 hodiny varí za miešania pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, naleje do vody a vzniknutá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (35 až 70 pm) za použitia dichlórmetánu a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu v pomere 98:2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zbytok (7,5 g) sa nechá vykryštalizovať z 2-butanónu. Získa sa 1,2 g (21 %) (±)—4— [(tri-fluór-fenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]chinolínu pri teplote topenia 140,3°C (zlúčenina 48).
Príklad 12
Zmes medziproduktu 33 (0,033 mol) a lH-imidazolu (0,16 mol) v 1,1'-oxibis(2-metoxietánu) (130 ml) sa 4 hodiny varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti, naleje do vody a vzniklá zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (35 až 70 pm) za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98:2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia.Zbytok (7,2 g) sa nechá vykryštalizovať z 2butanónu. Získa sa 2,9 g (30 %) (±)-4-[(ΙΗ-imidazol-l-yl)fény lmetyl]chinolínu o teplote topenia 143,0°C (zlúčenina 59).
Príklad 13
Disperzia natriumhybridu (80 %, 0,1 mol) sa po častiach pridá k Ν,Ν-dimetylformamidu. Ku vzniklej zmesi sa prikvapká pri 0°C 1H-1,2,3,4-tetrazol (0,1 mol) v Ν,Ν-dimetylformamidu a vzniknutá zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti. Potom sa ku zmesi pri teplote miestnosti prikvapká medziprodukt 30 (0,034 mol) v N,N-dimetylformamide a vzniknutá zmes sa 8 hodín zahrieva na 100°C. Potom sa zmes naleje do ľadovej vody a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Kyslá vodná vrstva sa zalkalizuje hydroxidom amónnym a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (35 až 70 pm) za použitia zmesi dichlórmetánu a 2-propanolu v pomere 98:2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Frakcia 1 (2,2 g) sa nechá vykryštalizovať zo zmesi 2-propanónu a dietyléteru. Získa sa 2,26 g (20 %) etándioátu (1:1) (±)-4-[(3-chlórfenyl)-(2H-tetrazol-2-yl)metyl]chinolínu pri teplote topenia 181,8°C (zlúčenina 65).
Frakcia 2 (4,3 g) sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru. Získa sa 3,47 g (31 %) (±)-4-[(3-chlórfenyl)-(lH-tetrazol-l-yl)metyl]chinolínu pri teplote topenia 131,5°C (zlúčenina 66) .
Príklad 14
Zmes medziproduktu 30 (0,02 mol), lH-pyrazolu (0,1 mol) a uhličitanu draselného (0,06 mol) v N,N-dimetylchlóramid (60 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 80°C. Vzniknutá zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (35 až 70 pm) za použitia zmesi dichlór37 metánu a 2-propanolu v pomere 98:2, ako elučného činidla.
Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zbytok (2,3 g) sa prevedie na soľ etándiovej kyseliny (1:1) a táto soľ sa nechá vykryštalizovať z 2-propanónu. Získa sa 1,4 g (21 %) etándioátu (1:1) (±)-4-[(3-chlórfenyl)-lH-pyrazol-l-yl-metyl]chinolínu pri teplote topenia 168,0°C (zlúčenina 67).
Príklad 15
2,5-dimetoxitetrahydrofuran (0,0214 mol) sa pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku medziproduktu 66 (0,0186 mol) v kyseline octovej (50 ml) a vzniknutá zmes sa 10 minút varí pod spätným chladičom. Potom sa zmes odparí a zbytok sa vyberie do etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje roztokom uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (15 až 40 pm) za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98,5 : 1,5, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zbytok sa prevedie na sol etándiovej kyseliny (1:1) a táto soľ sa nechá vykryštalizovať z 2-propanónu. Získa sa 2,5 g (33 %) etándioátu (1:1) (±)-4-[(3-chlórfenyl)-lH-pyrrol-l-ylmetyl] chinolínu pri teplote topenia 177,4°C (zlúčenina 79).
Príklad 16
Dietylazodikarboxylát (0,0174 mol) v tetrahydroforane (15 ml) sa pri 0°C pridá k roztoku medziproduktu 60 (0,0169 mol), 1,2,4-triazolu (0,0174 mol) a trifenylfosfínu (0,0174 mol) v tetrahydrofuráne (70 ml) a vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí za zníženého tlaku, zbytok sa vyberie do etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje roztokom uhličitanu draselného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele (15 až 40 pm) za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98:2, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Zbytok (1,9 g) sa nechá vykryštalizovať z l,l'-oxibisetánu. Získa sa 1,35 g (23 %) (±)-4-[(3-chlórfenyl)-1H1,2, 4-triazol-l-ylmetyl]-2-fluórchinolínu pri teplote topenia 139,8°C (zlúčenina 80).
Príklad 17
K roztoku medziproduktu 68 (0,0306 mol) v etanole (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá metánimidamidacetát (0,0918 mol) a vzniknutá zmes sa 3 hodiny varí pod spätným chladičom a potom sa odparí za zníženého tlaku. Zbytok sa vyberie do dichlórmetánu a vzniklý roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele za použitia zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amonného v pomere 98 : 3 : 0,1, ako elučného činidla. Zbytok sa nechá vyrkyštalizovať zo zmesi 2-propanónu a 1,1'-oxibisetánu. Získa sa 1,25 g (16 %) (±)-4-[(3-chlórfenyl)-4-chinolylmetyl]-2, 4dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu pri teplote topenia 244,3°C (zlúčenina 82).
Príklad 18
Zmes zlúčeniny 49 mol) v 2-propanóne (30 ml) nosti. Vzniknutá zrazenina (0,00625 mol) a jódmetánu (0,01375 sa cez noc mieša pri teplote miestsa odfiltruje, premyje 2-propanónom a usuší na vzduchu. Získa sa 2,2 g (±)-1-[(3-chlórfenyl)-439 chinolylmetyl]-3-metyl-lH-imidazoliumjodidu (76,4 %) pri teplote topenia 231,3°C (zlúčenina 68).
Príklad 19
Zlúčenina 1 (0,0012 mol) sa uvolní vo vode pôsobením hydroxidu amonného. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zbytok sa prečistí na Chiracelle OD za použitia zmesi hexánu etanolu v pomere 60 : 40, ako elučného činidla. Vhodné frakcie sa spoja a odparia. Frakcia 1 sa znovu prečistí na silikagele umiestnenom na sklenenom filtre. Ako elučného činidla sa v tomto prípade použije zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,16 g (+)-4-[(3-chlórfenyl) (1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]chinolínu; [a] D = 100, 35° (C = 0,114 v metanole) (zlúčenina 70).
Frakcia 2 sa znova prečistí na silikagele umiestnenom v sklenenom filtri. Ako elučného činidla sa v tomto prípade použije zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 5. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Získa sa 0,073 g (-)-4-[(3-chlórfenyl)(1H-1,2,4-triazol-l-yl)metyl]chinolínu (zlúčenina 69).
Príklad 2.0
3-chlórperoxobenzoová kyselina (0,06254 mol) sa po častiach pridá v priebehu 10 minút ku zmesi zlúčeniny 49 (0,03127 mol) v dichlórmetáne (200 ml) a vzniknutá zmes sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa k tejto zmesi pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a vzniknutá zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha. Zbytok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagele za použitia zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 96 : 4, ako elučného činidla. Zbytok sa nechá vykryštalizovať z 2butanónu a 1,1'-oxibisetánu. Získa sa 1,4 g {64 %) (±)—4— [(3-chlórfenyl)(lH-imidazol-l-yl)metyl]chinolín-l-oxidu pri teplote topenia 184,1°C (zlúčenina 83).
Všetky zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách 3 a 4 sa pripravia spôsobmi opísanými v príkladoch 10 až 20. Použitý spôsob prípravy je uvedený v stĺpci označenom Pr.č.
SI. .č.. •Pŕ. č. A-R1 R2. R3, R4 R5 R6, R7 Fyzikálne dáta
1 10 -N=CH-N=CH- 3-C1 H H 1.1. 165,8°C/*(1:1)
2 10 -CH=N-N=CH- 3-C1 H H · 1.1.. 203,3°C
3 10 -N=CH-N-CH- 4-F H H t. t. 85,6°C / 1/2 H2O
4 10 -CH=N-N=CH- 4-C1 H H t.t J95,2°C/*(2:3)
5 10 -CH=N-N=CH- H H H t.t,.2()7,6°C/*(l:l)
6 10 -N=CH-N=CH- H H H 1.1. 135,9°C /1/2 H2O
7 10 -N=CH-N=CH- 3-F H H 1.1. 162,7°C/ *(1:1)
8 10 -CH=N-N=CH- 3-F H H t.t.l89,5°C
9 10 -N=CH-N=CH- 3-CF3 H H 1.1. 120,5°C
10 10 -N=CH-N=CH- 2-C1 H H t.t.l42,9°C
11 10 -N=CH-N=CH- 4-C1 H H 1.1. 127(2°C
12 10 -N=CH-N=CH- 3,5-Cl H H t.t.l35,6°C
13 10 -N=CH-N=CH- 3.4-C1 H H t .t. 135,8°C
14 10 -N=CH-N=CH- 4-OCH3 H H 1.1. 134,1°C
15 10 -CH=N-N=CH- 3-C1 H 6-C1 t.t.l63,9°C/H2O
16 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 6-C1 1.1. 153,9°C
SI. č. Pŕ. č. A-R1 R2. R3. R4 R5 R6. R7 Fyzikálne dáta
17 10 >N=CH-N=CH- 3-C1 H 6-OCH3 t.i. 132,0°C
18 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 6,8-Cl t.í.217,4°C
19 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 8-C1 t.t. 131,5°C
20 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 7.8-C1 ttl75,7°C
21 10 -CH=N-N=CH- 3-CI H 7,8-Cl i.t. 240,7°C
22 10 -CH=N-N=CH- 3-CI H 6,8-Cl tt.211,l°C/H2O
23 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 8-F t.t.ll3,l°C
24 10 -CH=N-N=CH- 3-CI H 6-F t.t 228,5°C
25 10 -CH=N-N=CH- 3-C1 H 5,8-OCH3 t.i. 179,9°C
26 10 -CH=N-N=CH- 3-CI H 8-F f. t 170,5°C/ 1/2H2O
27 10 -CH=N-N=CH- 3-CI H 6-Br t.t. 131,3°C/H2O
28 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 6-Br t.t. 161,0°C
29 10 -CH=CH-N=N- 3-C1 H H ttl45,9°C
30 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 8-OCH3 ŕ.á.l74,4°C
31 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 5.8-OCH3 t.t 189,6°C
32 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 5,8-Cl ttl87,2°C
33 10 -CH=N-N=CH- 3-CI H 5,8-Cl £.í211,4°C
34 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 8-OCH3 t.t. 174,8°C
35 10 -N=CH-N=CH- 3-CI 2-OH H é. t.249,4°C
36 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 6-F tí95,4°C/lZ2H2O
37 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 8-F tt 154,5°C
38 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 6-CF3 t.t. 115,1°C/ 1/2H2O
39 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 8-CF3 Í.Í. 161,9°C
40 10 -N=C(NH2)-N=CH- 3-CI H H t£ 232,7°C
41 10 -N=CH-N=C(NH2)- 3-CI H H t.t 251,8°C
42 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 6-Br .U.208,7°C/*(2:3) / 1/2H2O
43 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 6,8-Cl tt 198,7°C
44 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 5,8-Cl ttlóR.ľ’C
45 10 -N=CH-CH=N- 3-CI H H ttl28,l°C
46 10 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 6-F ť.í.l44,5°C
47 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H H é.t. 103,4°/1/2H2O
48 11 -CH=N-CH=CH- 3-F H H UJ40,3°C
SI. č. Pŕ. Č. A-Rl R2, R3. R4 R5 R6, R7 Fyzikálne dáta
49 11 -CH=N-CH=CH- 3-C1 H H £.t.l21,0°C
50 11 -CH=N-C(NO2)=CH- 3-a H H U. 194,5°C
51 11 -CH=N-CH=CH- 3-a 2-OH H t.t. > 260°C
52 11 -CH=N-CH=CH- 4-OCH3 H H ťŕ.lll,6°C
53 11 -CH=N-CH=CH- 3-CF3 H H t.é.’72,5°C
54 11 -CH=N-C(CH3)=CH- 3-a H H £.ť.l82,7°C/*(2:3)
55 11 -CH=N-CH=CH- 3-a H 6-a t.t. 134,4°C
56 11 -CH=N-CH=CH- 3-a H 6-OCH3 ŕ.ť.l77,3oC/*(2:3)
57 11 -CH=N-CH=CH- 3-a H 7.8-a •£.f,2O2I9°C
58 11 -CH=N-CH=CH- 3-a H 5,8-OCH3 t.tl()6,7°C / *(1:2) / h2o
59 12 -CH=N-CH=CH- H H H tt 143,0°C
60 12 -CH=N-CH=CH- 2-a H H t.t 122,9°C
61 12 -CH=N-CH=CH- 4-F H H £é.l39,2°C
62 12 -C(CH3)=N-CH=CH- 3-a H H tí 160,2°C
63 12 -CH=N-CH=CH- 3,5-a H H U 194,9°C
64 12 -CH=N-CH=CH- 4-a H H t.t. 88,2°C/ 1/2H2O
65 13 -N=N-CH=N- 3-a H H 181,8°C / *(1:1)
66 13 -N=N-N=CH- 3-a H H tí 131,5°C
67 14 -N=CH-CH=CH- 3-a H H ti. 168,0°C/*(1:1)
68 18 -CH=N+(CH3)-CH=CH- 3-a H H Č/ŕ.231,3°C/ .F
69 19 -N=CH-N=CH- 3-a H H -/(-)
70 19 -N=CH-N=CH- 3-a H H (a)o =+100,35° (c=0,114 methanol)
71 19 -CH=N-CH=CH- 3-a H H 136,3°C/ (+) / |a]D =+102.32° (c=0,496 methanol)
72 19 -CH=N-CH=CH- 3-a H H ££l41,4°C/(-) [a]D =-103,29 (c=Or492 methanol)
74 10 -CH=CH-N=CH- 3-a 2-N(CH3)2 H Zí 155,5°C
75 10 -CH=CH-N=CH- 3-ci H 8-a tČ.161,5oC/.HN03
76 10 -N=CH-N=CH- 3-ci H 6-CF3 £tll0,9°C ,hno3 .h2o
77 10 -CH=CH-N=CH- 3-a 2-CH3 H £,·£. 157,8°C
SI. č. Pŕ. č. A-R1 R2, R3, R4 R5 R6. R7 Fyzikálne dáta
78 10 -N=CH-N=CH- 3-CI 2-CH3 H t.t.205,8°C/*
79 15 -CH=CH-CH=CH- 3-CI H H t.t.l77,4°C/*
80 16 -N=CH-N=CH- 3-CI 2-F H t.t.l39,8°C
81 16 -N=CH-N=CH- 3-CI 2-OCH3 H 1.1. 191,4°C
82 17 -CH=N-NH-C(=O)- 3-C1 H H t.t.244r3°C
* = ethandioát
Ny
I
CH
'J íl I -ť—R5 R“ i
.R-
SI.č. Pŕ.č. A-R1 R2. R3, R4 R5 R6, R7 Fyz. dáta
83 20 -CH=CH-N=CH- 3-CI H H 1.1. 184,1°C
84 20 -N=CH-N=CH- 3-CI H H 1.1. 150t8°C
C. Farmakologický príklad
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu proti Helicobacter sa preukáže nasledujúcim skúšobným postupom in vitro.
Účinnosť skúšaných zlúčenín proti Helicobacter
Účinnosť skúšaných zlúčenín proti Helicobacter pylori sa skúša použitím štandardnej sústavy piatich kmeňov H.pylori, získaných z klinického materiálu. Na základe merania aktivity H. pylori ureázy po spracovaní rastúcich kultúr baktérií antibikrobiálnymi činidlami sa zistí minimálna inhibičná koncentrácia (MIC).
Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10'3M. Tiež sa vyrobia vzorky zriedené dimetylsulfoxidom na koncentráciu 10“4M. 10 μΐ objem vzniknutého roztoku sa odpipetuje do jamiek misiek Repli-Dish(R) (Sterilin) . Ako kontrolného vzorku sa v každej miske Repli-Dish použije samotného dimetylsulfoxidu. V každej sérii skúšok sa ako referenčných zlúčenín použije ampilicínu [(+)-6-[(2-amíno-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0] heptán-2-karboxilová kyselina vo forme trihydrátu] a metronidazolu [2-metyl-5-nitro-lH-imidazol-l-etanol]. Tieto referenčné zlúčeniny sa skúšajú pri konečnej koncentrácií ΙΟ-5, 10“6, 10“7 a 10~'3M. Skúšobné misky sa až do použitia skladujú pri 4°C.
Päť izolátov H. pylori sa udržuje na subkultúrach z agaru s prísadou 10 % krvi (každé 2 alebo 3 dni). Baktérie sa nechajú rásť pri 37°C pod mikroaerofilnou atmosférou obsahujúcou 5 % kyslíka, 10 % oxidu uhličitého a 85 % dusíka. Suspenzia Helicobacter pylori pro inokulum sa vyrobí v pôde s nálevom z mozgu a srdca (Brain-heart infusion broth) a nastaví sa na absorbanciu 1,5 +- 0,3 pri 530 nm.
Čerstvo pripravený 10 % krvný agar udržovaný pri 45°C sa pridá v objeme 1 ml do každej z jamôk skúšobnej misky, a tým sa skúšané zlúčeniny zriedia na koncentráciu 10“5 a 106M. Médium sa nechá schladiť a potom sa na povrch agaru odpipetuje 10 μΐ bakteriálnej snspenzie. Misky sa inkubujú 48 hodín pri 37°C pod mikroaerofilnou atmosférou opísanou vyššie. Pre uľahčenie hodnotenia misiek a aby sa zistilo, že všetok rast na médiu je skutočne H. pylori, využije sa vysokej ureázovej aktivity, ktorá je pre tento druh jedinečná. Po 48 hodinách inkubácie sa do každej jamky v miske Repli-Dish opatrne pridá 1 ml ureázovej pôdy a misky sa 2 hodiny inkubujú pri 37°C. Potom sa z každej jamky odpipetuje 100 μΐ vzorok do jamky 96ti jamkovej mikrozried’ovacej misky. Purpurové sfarbenie je interpretované ako rast, žltooranžové sfarbenie ako neprítomnosť rastu H. pylori. Týmto spôsobom sa získa jasný koncový bod, od ktorého možno určovať inhibičné účinky. Všetky zlúčeniny vykazujúce účinnosť pri niektorej z vyššie uvedených dvoch koncentrácií sa prezkúšajú pri ďalšom zriedení, aby sa mohla stanoviť hodnota MIC a pre ich zkúšanie sa tiež použije širšieho spektra druhov baktérií, ako cieľových organizmov.
V tabuľke 5 sú súhrnne uvedené zistené hodnoty MIC (pM) proti piatim kmeňom H. pylori v súbore zlúčenín podľa vynálezu.
Tabuľka 5
SI. č. kmeň I- . pylori
11916 6553 6548 6544 4326
1 1 1 1 1 1
3 10 10 10 10 10
6 10 10 10 10 10
kmeň H. pvlori
SI. č. 11916 6553 6548 6544 4326
7 1 1 1 1 1
8 10 10 10 10 >10
10 ND 1 1 10 10
19 10 10 K) 10 10
23 1 1 1 1 1
29 1 1 1 .1 1
36 1 1 1 ' 10 1
37 1 1 1 1 1
40 10 10 10 10 10
41 10 10 10 10 10
45 10 10 10 10 10
46 10 10 10 10 10
48 1 1 0.1 0.1 1
49 1 0.1 0.1 0.1 1
55 10 10 10 10 10
59 1 1 0.1 0.1 1
60 10 10 10 10 10
61 10 10 10 10 10
62 10 10 10 10 >10
65 1 1 1 1 1
66 I 1 1 1 10
67 1 1 1 1 1
68 10 10 10 ND 10
69 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
71 1 1 1 ND 1
72 0.1 0.1 0.1 ND 0.1
74 >10 >10 >10 10 >10
75 1 1 10 1 1
77 10 10 10 10 10
78 10 10 10 .10 10
79 1 1 1 1 1
80 10 10 10 10 10
84 1 1 10 1 1
ND: namerané
D. Príklady prostriedkov
Pod pojmom účinná zložka sa v nasledujúcich príkladoch rozumie zlúčenina všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou alebo stereochemicky izomerná forma.
Príklad 21
Orálne kvapky
500 g účinnej zložky sa rozpustí v O, 5 litri 2-hydroxipropánovej kyseliny 1,5 litra polyetylénglykolu pri 60 až 80°C.Vzniknutý roztok sa ochladí na 30 až 40°C, pridá sa k nemu 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k takto vzniknutej zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litri purifikovanej vody a ďalej sa za miešania pridá 2,5 litra kakaovej príchuti a polyetylénglykol až do objemu 50 litrov. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúci 10 mg/ml účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 22
Kapsľa g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Vzniknutou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrdej želatíny. Každá kapsľa obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 23
Poťahované tabletky
Výroba jadier tabletiek
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom navlhčí roztokom 5 g sodnej soli dodecylsulfónovej kyseliny a 10 g polyvinylpyrrolidónu približne v 200 ml vody. Vlhká prášková zmes sa preoseje, vysuší a znova preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Vzniknutá zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tabletky. Získa sa 10 000 tabletiek, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Poťahovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa ku vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Potom sa roztaví 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Naposledy uvedený roztok sa pridá k prvému roztoku a ku vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbiacej suspenzie a vzniknutá zmes sa homogenizuje.Jadrá tabletiek sa potiahnú takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.
Príklad 24
Injekčný roztok
1,8 g metyl-4-hydroxibenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxibenzoátu sa rozpustí približne v 0,5 litre vriacej vody pre injekcie.Vzniknutý roztok sa ochladí približne na 50°C a potom sa k nemu za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok obsahujúci 4 mg/ml účinnej zložky. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou a naplnia sa ním sterilné nádoby.
Príklad 25
Čipky g účinnej zložky sa rozpustia v roztoku 3 g 2,3dihydroxibutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Spolu sa roztaví 12 g povrchovo aktívnej látky s triglyceridmi do celkovej hmotnosti 300 g.Naposledy uvedená zmes sa dobre premieša s vyššie uvedeným roztokom. Takto vzniknutá zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38°C. Získa sa 100 čipkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.
Príklad 26
Prostriedok obsahujúci cyklodextrín
Ku 100 ml propylénglykolu sa pridá 3,76 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa za mierneho zahrievania premieša. Potom sa k tejto zmesi pridá 10 g účinnej zložky a v miešaní sa pokračuje tak dlho, pokiaľ nie je zmes homogenná. V oddelenej nádobe sa rozpustí 400 g hydroxipropylβ-cyklodextrínu v 400 ml destilovanej vody. K roztoku cyklodextrínu sa za miešania pomaly pridá roztok účinnej zložky.
Pridá sa roztok sorbitolu (190 ml) a vzniknutá zmes sa mieša tak dlho kým sa nestane homogenná.Sodná soľ sacharínu (0,6 g) sa rozpustí v 50 ml destilovanej vody a vzniknutý roztok sa pridá k vyššie uvedenej zmesi. Potom sa tiež pridajú príchute a pH vzniknutej zmesi, ktoré má hodnotu asi 1,7 sa pomocou 10N roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu pH 2,0 ± 0,1. Výsledný roztok sa zriedi destilovanou vodou na konečný objem 1 liter. Farmaceutická dávkovacia forma sa získa prefiltrovaním tohoto roztoku a naplnením do vhodných nádob, napríklad 100 ml sklenených fľaštičiek so šroubovacím uzáverom.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 4-chinolylderiváty všeobecného vzorca I kde
    -Apredstavuje dvojmocný zbytok vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) alebo (i)
    -N=CH-CH=CH- (a) -CH=N-CH=CH- (b) -N=N-CH=CH- (c) -N=CH-N=CH- (d) -N=CH-CH=N- (e) -CH=N-N=CH- (f) -N=N-N=CH- (g) -N=N-CH=N- (h) -CH=CH-CH=CH- (i) ;
    R1, Rz, RJ, R'1, Rb, R6 a Rz nezávisle predstavuje vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 az 4 atóma mi uhlíka, trifluórmetylskupinu, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylových zbytkov alebo nitroskupinu;
    pričom pokiaľ jeden substituent fenylskupiny predstavuje nitroskupinu, sú ostatné substituenty fenylskupiny odlišné od nitoskupín; a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselina mi, ich stereochemicky izomerné formy, ich kvaternizované formy a ich N-oxidy.
  2. 2. 4-chinolylderiváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 predstavuje atón vodíka, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxiskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylo vých zbytkov; R2, R3 a R4 nezávisle predstavujú vždy atóm vodí ka, atóm halogénu, trifluórmetylskupinu, hydroxiskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R5 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxiskupinu alebo alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R6 a Rz nezávisle predstavujú vždy atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxiskupinu, alkoxiskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylskupinu.
  3. 3. 4-chinolylderiváty všeobecného vzorca I podľa nároku 2, kde R1, R2, R3, R’; a R6 predstavujú vždy atóm vodíka a R4 a R7 nezávisle predstavujú vždy atóm vodíka alebo atóm halogénu.
  4. 4. 4-chinolylderiváty všeobecného vzorca I podľa nároku 3, kde -A- predstavuje dvojmocný zbytok vzorca (c) alebo (d)
    -N=N-CH=CH- (c)
    -N=CH-N=CH- (d) a R4 predstavuje 3-halogén.
  5. 5. 4-chinolylderiváty podľa nároku 4, zvolených zo súboru zahrňujúceho 4-[(3-chlórfenyl)(1H-1,2,4-triazol-l-yl) metyl]chinolín, jeho farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, jeho stereochemicky izomerné formy, jeho kvaternizova né formy a jeho N-oxidy.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje terapeuticky účinné množstvo 4-chinolylderivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 5 a farmaceutický vhodný nosič.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 6, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje terapeuticky účinné množstvo inhibítora protónovej pumpy alebo terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny bizmutu alebo terapeuticky účinné množstvo kombinácie inhibítora protónovej pumpy a zlúčeniny bizmutu.
  8. 8. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo účinnej zložky dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom.
  9. 9. 4-chinolylderiváty podľa nároku 1 pre použitie v lekárstve.
  10. 10. Spôsob výroby 4-chinolylderivátov podía niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) N-alkyluje azol všeobecného vzorca II medziproduktom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii podľa reakčnej rovnice kde A a R1 až R7 majú význam uvedený v nároku 1 a W predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu; alebo sa
    b) azol všeobecného vzorca II nechá reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca IV v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči tejto reakcii a za prítomnosti reakčného činidla transformujúceho hydroxyskupinu v medziprodukte všeobecného vzorca IV na lepšiu odstupujúcu skupinu podľa rovnice
    c) medziprodukt všeobecného vzorca V sa nechá reagovať s reakčným činidlom všeobecného vzorca VI, kde W1 predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, za vzniku zlúčeniny vzorca I-b podľa rovnice (1-b) w
    R1
    O. w' (VI)
    d) medziprodukt všeobecného vzorca VII sa nechá reagovať s metánimidamidom alebo jeho derivátom v rozpúšťadle inertnom voči tejto reakcii, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca i- c podľa rovnice nh=ch-nh2 a poprípade sa zlúčeniny všeobecného vzorca I vzájomne prevedú medzi sebou o sebe známymi transformačnými reakciami funkčných skupín a ďalej sa poprípade zlúčeniny všeobecného vzorca I pre vedú na svoje terapeuticky účinné netoxické adičné soli pôsobením kyseliny alebo sa naopak soli prevedú na volné bázy pôsobením alkálií; a/alebo sa vyrobia ich stereochemicky izomerné formy; a/alebo sa vyrobia ich kvaternizované formy; a/alebo sa vyrobia ich N-oxidy.
SK534-95A 1992-10-27 1993-10-19 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use SK53495A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96700892A 1992-10-27 1992-10-27
US6980493A 1993-06-01 1993-06-01
PCT/EP1993/002884 WO1994010164A1 (en) 1992-10-27 1993-10-19 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK53495A3 true SK53495A3 (en) 1995-09-13

Family

ID=26750446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK534-95A SK53495A3 (en) 1992-10-27 1993-10-19 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5589484A (sk)
EP (1) EP0666855B1 (sk)
JP (1) JPH08502503A (sk)
KR (1) KR100239003B1 (sk)
AT (1) ATE143013T1 (sk)
AU (1) AU675087B2 (sk)
BG (1) BG99566A (sk)
CA (1) CA2146651A1 (sk)
CZ (1) CZ287159B6 (sk)
DE (1) DE69304930T2 (sk)
DK (1) DK0666855T3 (sk)
ES (1) ES2094567T3 (sk)
FI (1) FI951996A0 (sk)
GR (1) GR3021690T3 (sk)
HU (1) HUT71895A (sk)
LV (1) LV10951B (sk)
NO (1) NO951588L (sk)
NZ (1) NZ256871A (sk)
PL (1) PL175679B1 (sk)
RU (1) RU2130933C1 (sk)
SK (1) SK53495A3 (sk)
WO (1) WO1994010164A1 (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2332928A1 (en) 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2011082245A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US9302992B2 (en) 2013-04-02 2016-04-05 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
RU2642466C2 (ru) * 2013-04-02 2018-01-25 Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. Многофункциональные производные хинолина в качестве антинейродегенеративных агентов
JP6254239B2 (ja) 2016-02-29 2017-12-27 大日精化工業株式会社 ポリマーの製造方法
JP6245719B1 (ja) 2017-03-24 2017-12-13 大日精化工業株式会社 ポリマーの製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5185346A (en) * 1988-11-29 1993-02-09 Hanssen Pharmaceutica (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE143013T1 (de) 1996-10-15
BG99566A (en) 1996-01-31
LV10951B (en) 1996-08-20
HU9501207D0 (en) 1995-06-28
FI951996A (fi) 1995-04-26
HUT71895A (en) 1996-02-28
LV10951A (lv) 1995-12-20
CZ83795A3 (en) 1995-09-13
ES2094567T3 (es) 1997-01-16
DE69304930D1 (de) 1996-10-24
CA2146651A1 (en) 1994-05-11
EP0666855A1 (en) 1995-08-16
AU5178293A (en) 1994-05-24
NZ256871A (en) 1995-09-26
PL175679B1 (pl) 1999-01-29
RU2130933C1 (ru) 1999-05-27
JPH08502503A (ja) 1996-03-19
CZ287159B6 (en) 2000-10-11
NO951588L (no) 1995-06-27
RU95109440A (ru) 1997-03-10
EP0666855B1 (en) 1996-09-18
PL308550A1 (en) 1995-08-21
NO951588D0 (no) 1995-04-26
WO1994010164A1 (en) 1994-05-11
GR3021690T3 (en) 1997-02-28
AU675087B2 (en) 1997-01-23
KR100239003B1 (ko) 2000-02-01
FI951996A0 (fi) 1995-04-26
DE69304930T2 (de) 1997-02-27
KR950704297A (ko) 1995-11-17
US5589484A (en) 1996-12-31
DK0666855T3 (da) 1996-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152392C1 (ru) Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US4880806A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
EP1107962A1 (en) Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
AP435A (en) Substituted azolone derivatives.
NZ289853A (en) 4(sulphonyl)piperazine azolone derivatives for anti-helicobacter compositions
JPH10502384A (ja) 抗ヘリコバクター性アゾロン類の尿素およびチオ尿素誘導体
RU2152940C1 (ru) Гетероциклические производные азолонов, действующие против helicobacter, фармацевтическая композиция и способ их получения
SK53495A3 (en) 4-quinolinyl derivatives, method of their production, pharmaceutical agents on their base, method of their production and use
SK127196A3 (en) Ester and carbamane derivatives of azolones, process for preparation and use thereof, a composition containing these compounds and process for preparation of this composition
EP0364943B1 (en) Benzoheterocyclic compounds