HUT71895A - 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT71895A
HUT71895A HU9501207A HU9501207A HUT71895A HU T71895 A HUT71895 A HU T71895A HU 9501207 A HU9501207 A HU 9501207A HU 9501207 A HU9501207 A HU 9501207A HU T71895 A HUT71895 A HU T71895A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
compounds
acid
Prior art date
Application number
HU9501207A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501207D0 (en
Inventor
Marc Gaston Venet
Jerome Emiles Georg Guillemont
Daniel Franck Jean Vernier
Franck Christopher Odds
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU9501207D0 publication Critical patent/HU9501207D0/hu
Publication of HUT71895A publication Critical patent/HUT71895A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány új 4-kinolinil-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítására vonatkozik.
Az EP 0 371 564 számú irat (lH-azol-l-il-metil)-csoporttal szubsztituált kinolin-származékokat ismertet, amelyek csökkentik a retinasav plazába történő kiválasztódását. A találmány szerinti vegyületek eltérnek az ismert vegyületektői, mivel a kinolinrész 4-helyzetben (fenil-azolil)-metil-csoporttal van szubsztituálva, és előre nem látható Helicobacter-ellenes hatással rendelkeznek.
A gyomor és bél traktus betegségei széles körben elterjedtek. Közülük több, elsősorban azok, amelyeknél Helicobacter nevű baktérium található a gyomor nyálkahártyájában, ilyen például a krónikus gyomorhurut, a nyombélfekély és annak kiújulása, a modern gyógyszerekkel sem gyógyítható. A Helicobacter kiirtását célzó kettős terápia, amelynek során külön adagolnak két antibiotikumot, nem kielégítő, egy vagy több okból: A baktérium kipusztulásának mértéke alacsony, számos mellékhatás jelentkezhet, és rezisztens Helicobacter fejlődhet ki.
A két antibiotikum és egy bizmut vegyület adagolásából álló hármas terápia hatékony, de a beteg számára káros, és több mellékhatással járhat.
A találmány feladata új kinolin-származékok kidolgozása, amelyek potenciális Helicobacter elleni hatással rendelkeznek, és önmagukban felhasználhatók a Helicobacter pylori és más rokon fajok irtására.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletü új kinolin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói, sztereokémiái izomer formái, kvaternerizált formái és N-oxid-származékai, a képletben A jelentése kétértékű csoport, amely lehet (a) -N=CH-CH=CH-, (b) -CH=N-CH=CH-, (c) -N=N-CH-CH~, (d) -N=CH-N=CH-, (e) -N=CH-CH=N~, (f) -CH=N-N=CH~, (g) -N=N-N=CH-, (h) -N=N-CH=N- vagy (i) -CH=CH-CH=CH- képletú csoport,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, vagy nitrocsoport, azzal a megszorítással, hogy ha a fenilcsoport egyik szubsztituense nitrocsoport, akkor a fenilcsoport többi szubsztituense nitrocsoporttól eltérő.
A fenti definícióban a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos telített szénhidro- 4 géncsoportot jelent, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metil-propil-csoport, 2-metil-propil-csoport, és
1,1-dimetil-etil-csoport.
A farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só nem toxikus, terápiásán alkalmazható savaddiciós sót jelent. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért a megfelelő, terápiásán hatékony, nem-toxikus savaddiciós sóvá alakíthatók, ha a szabad bázist megfelelő mennyiségű savval reagáltatjuk a szokásos módon. Savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, valamint kénsav, salétromsav és foszforsav; továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-prppánsav, etán-disav, propán-disav, butén-disav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-butén-disav, 2-hidroxi-bután-disav, 2,3-dihidroxi-bután-disav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, ciklohexán-szulfámsav, 2-hidroxi-benzoésav és 4-amino-2-hidroxi-benzoésav.
A farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira is, például ezek hidrátjaira és alkoholétjaira.
A sztereokémiái izomer kifejezés olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek azonos molekulaképlettel rendelkeznek, de az atomok térbeli elhelyezkedése eltér. Ellenkező értelmű • ·· ·
- 5 megjelölés hiányában a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereokémiái izomerformát felöleli, ahol a keverék azonos mennyiségben tartalmazza az alapmolekula szerkezet összes diasztereomerjét és enantiomerjét. Az azonos mennyiségű enantiomereket tartalmazó keverékeket racém keveréknek nevezik. Az egyes enantiomereket eltérő mennyiségben tartalmazó keverékeket vagy az enantiomer szempontból tiszta formákat az optikai forgatóképesség jellemzi. Az optikailag aktív anyag lehet jobbraforgató vagy balraforgató, és ezt (+)- vagy (-)-izomernek jelöljük. Az oltalmi körhöz tartozik az (I) általános képletü vegyület összes lehetséges sztereokémiái izomerformája, ezek tiszta formái vagy tetszőleges elegyei.
Az (I) általános képletből látható, hogy a találmány szerinti vegyületek szerkezetűkben legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a kinolin, fenil és azol szubsztituenst hordozó szénatomot. A központ abszolút konfigurációja az R és S sztereokémiái jelölésekkel azonosítható.
Egyes találmány szerinti vegyületek eltérő tautomer formákban fordulhatnak elő, és az oltalmi körhöz tartozik az összes lehetséges tautomer forma.
Mint fent említettük, az oltalmi körhöz tartoznak az (I) általános képletü vegyületek kvaternerizált formái is, így az (I-a) általános képletü vegyületek, a képletben A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely az -A··· · • ......
• ·* : :*· · ........ ·..·
- 6 *>
kétértékű csoport nitrogénatomjához kapcsolódik.
Ennek megfelelően a pozitív töltés az R® csoportot hordozó nitrogénatomra lokalizálódik.
X jelentése szerves vagy szervetlen anion, előnyösen hidroxid, alkil-oxid vagy savból származó anion, ahol a sav lehet például hidrogén-fluorid, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, klórsav, perklórsav, foszforsav, dialkil-foszforsav, 4-metil-benzol-szulfonsav, benzol-szulfonsav, metán-szulfonsav, trifluor-metil-szulfonsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, benzoésav, klór-ecetsav, ftálsav, maleinsav, malonsav és citromsav.
Az oltalmi kör kiterjed továbbá az (I) általános képletú vegyúletek N-oxid-származékaira. Az N-oxid-származékok tercier-amin-oxidok, amelyek a nitrogénatomon és az oxigénatomon pozitív és negatív töltést hordoznak. Előnyösen a kinolin gyürürendszert képező nitrogénatom található oxidált állapotban.
R1 előnyös jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így etilcsoport vagy metilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, így etoxicsoport vagy metoxicsoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport.
R2 előnyös jelentése hidrogénatom, halogénatom, így bróm-, klór- vagy fluoratom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, így metoí
• · · ··· · xicsoport.
R3 és R4 előnyös jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport.
R5 előnyös jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport.
R6 és R7 előnyös jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, így fluor-, klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, így metoxicsoport, vagy trifluor-metil-csoport.
ELőnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
A jelentése (a) -N=CH-CH=CH- vagy (b) -CH=N-CH=CH- képletú kétértékű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek amelyek képletében
A jelentése (c) -N=N-CH=CH-, (d) -N=CH-N=CH-, (e) -N=CH-CH=N- vagy (f) -CH=N-N=CH- képletü kétértékű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
- 8 A jelentése (g) -N=N-N=CH- vagy (h) -N=N-CH=N- képletü kétértékű csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
A jelentése (i) -CH=CH-CH=CH- képletü csoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R4 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, és
R4 előnyösen a fenilcsoport 3-helyzetében található.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében r5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom,
R7 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen klórvagy fluoratom, és
- 9 R7 a kinolinilcsoport 5- vagy 8-helyzetében található.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyűletek, amelyek képletében
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy trifluor-metil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom.
Különösen előnyösek továbbá azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
A jelentése (c) -N=N-CH=CH- vagy (d) -N=CH-N=CH- képletü kétértékű csoport és
Λ ·
- 10 R4 jelentése 3-halogénatom.
Külön kiemeljük a 4-[(3-klór-fenil)-(lH-l,2,4-triazol-1-il)-metil]-kinolint, ennek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sóját, sztereokémiái izomerformáját, kvaternerizált formáját és N-oxid-származékát.
Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók, ha egy (II) általános képletü azol-származékot nitrogénatomján (III) általános képletü vegyülettel alkilezünk. A (III) általános képletben és a továbbiakban W jelentése megfelelő lehasadócsoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, valamint szulfonil-oxi-csoport, így metán-szulfonil-oxi-csoport vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport.
Az említett N-alkilezés a szokásos módon megvalósítható a reakció szempontjából inért oldószerben. Ezekre példaként említhetők az aromás szénhidrogének, így benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; az alkanolok, így metanol, etanol vagy 1-butanol; a ketonok, így 2-propánon és 4-metil-2-pentánon; az éterek, így tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, l,l'-oxi-biszetán, és 1,1'-oxi-bisz-(2-metoxi-etán); a dipoláros, aprotikus oldószerek, így Ν,Ν-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, nitrobenzol, l-metil-2-pirrolidinon és acetonitril; a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán és 1,2-diklór-etán, és ezek elegyei. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázis adagolható. Erre példaként említhetők az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -alkoxidok, -hid-
- 11 ridek, -amidok, -hidroxidok és -oxidok, így nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-hidroxid, kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és kalcium-oxid; szerves bázisok, így aminok, például N,N-dietil-etán-amin, N-(1-metil-etil)-2-propánamin, 4-etil-morfolin vagy piridin. Bizonyos esetekben előnyős lehet jodidsó, így alkálifém-jodid adagolása. A reakciót általában kismértékben megemelt hőmérséklettel és kevertetéssel gyorsítjuk. Bizonyos esetekben előnyős lehet, ha a (II) általános képletű azol-származékot feleslegben alkalmazzuk, vagy először megfelelő sóvá, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóvá alakítjuk, amelyhez a (II) általános képletü vegyületet valamely fent említett bázissal reagáltatjuk, és a kapott sót reagáltatjuk a (III) általános képletű alkilező reagenssel. Emellett, előnyös lehet, ha az N-alkilezést inért atmoszférában, például oxigénmentes argon vagy nitrogén atmoszférában végezzük. Alternatív módon, az N-alkilezés megvalósítható a szokásos fázistranszfer katalizátoros reakciókörülmények között is.
A fenti és a következő reakciókban a reakciótermék a közegből izolálható, és kívánt esetben a szokásos módon, például extrahálással, kristályosítással vagy kromatografálással tovább tisztítható.
Alternatív módon, az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy is, hogy egy (II) általános képletű vegyületet nitrogénatomján (IV) általános képletű vegyülettel
····· ···· < · · ···· alkilezünk a reakció szempontjából inért oldószerben, és előnyösen a (IV) általános képletű vegyületben található hidroxilcsoportot könnyebben lehasítható csoporttá alakító reagens jelenlétében. A könnyebben lehasítható csoport lehet például trifenil-foszfin és dietil-azo-dikarboxilát.
Az -A- helyén (i) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-b) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
W1 jelentése reakcióképes lehasadó csoport, például 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, adott esetben sav, így ecetsav jelenlétében.
Az -A- helyén (f) képletű csoportot és R1 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-c) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (VII) általános képletű vegyületet metán-imidamiddal vagy ennek származékával reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például etanolban.
Az (I-a) általános képletű vegyületek kvaternerizált formái a szokásos módon előállíthatók, ha egy (I) általános képletű vegyületet (VIII) általános képletű reagenssel
R8-W (VIII) reagáltatunk, a képletben
R8 és W jelentése a fenti ·· ····
- 13 amelynek során olyan (I-a) általános képletű kvaterner vegyületet kapunk, amelynek képletében
X jelentése W.
Az (I) és (VIII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen megfelelő oldószerben végezzük, amire példaként említhetők a szénhidrogének, így hexán, heptán, benzol, metil-benzol és dimetil-benzol; az alkoholok, így metanol, etanol, 2-propanol és 1-butanol; az éterek, így l,l'-oxi-bisz-etán, tetrahidrofurán és 1,4-dioxán, a ketonok, így 2-propanon és 2-butanon; a halogénezett szénhidrogének, így széntetraklorid, triklór-metán és diklór-metán; a dipoláros, aprotikus oldószerek, így N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és acetonitril. A reakciót bizonyos körülmények esetén megemelt hőmérsékleten végezzük. A fenti eljárással kapott termékben a W anion kívánt esetben más anionra cserélhető, és így más (I-a) általános képletű kvaternersót kapunk. Az anioncserés reakciót a szokásos módon végezzük, például anioncserélő oszlopon vagy a kvaternersót bázikus anioncserélővei a megfelelő hidroxiddá alakítjuk, és ezután a hidroxidot a megfelelő savval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-származékai előállításához az (I) általános képletű vegyületeket nitrogénatomjukon oxidáljuk. Ehhez az (I) általános képletű vegyületet megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. Szervetlen peroxidként alkalmazható például hidrogén-peroxid, alkálifém-peroxid vagy alkáliföldfém-
- 14 -peroxid, így nátrium-peroxid, kálium-peroxid vagy bárium-peroxid; szerves peroxidként alkalmazható például persav, így perbenzoésav vagy halogénatommal szubsztituált perbenzoésav, például 3-klór-perbenzoésav, peroxo-alkánsav, így peroxo-ecetsav, alkil-hidroperoxid, például terc-butil-hidroperoxid. Kívánt esetben az N-oxidálást megfelelő oldószerben végezzük, ahol az oldószer lehet víz, rövidszénláncú alkanol, így metanol, etanol, propanol vagy butanol; szénhidrogén, így benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; keton, így 2-propánon vagy 2-butanon és ezek elegyei. A reakcióarány fokozására a reakcióelegyet melegítjük.
Az (I) általános képletű vegyületek enantiomer szempontból tiszta formái előállíthatok, ha az (I) általános képletű vegyületek racém elegyeit megfelelő reszolválószerrel, például valamely királis savval, így borkősawal, malonsawal vagy mandulasawal diasztereomer sók elegyévé alakítjuk, és az elegyet fizikai úton, például szelektív kristályosítással szétválasztjuk, és a szétválasztott diasztereomer sót a megfelelő enantiomer formává alakítjuk, például lúgos-vizes közegben, adott esetben megemelt hőmérsékleten végzett hidrolízissel .
Alternatív módon, az enantiomer szempontból tiszta formák előállíthatok a megfelelő kiindulási anyagok enantiomer szempontból tiszta izomer formáiból, ha az ezt követő reakciók sztereospecifikusak.
Egy további alternatíva, hogy az enantiomereket királis állófázison végzett folyadék kromatografálással választjuk ···♦
- 15 ··· szét.
Az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportjai a szokásos módon más funkciós csoportokká alakíthatók.
A reakciókban alkalmazott kiindulási vegyületek legtöbbje ismert vegyület, és a szokásos módon előállítható. A többi kiindulási anyag előállítását részletesen ismertetjük.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha a megfelelő (IV) általános képletű alkoholban a hidroxilcsoportot megfelelő reagenssel lehasadó csoporttá alakítjuk. Ilyen például a tionil-klorid, foszforil-klorid, foszfor-tribromid, metán-szulfonil-klorid és 4-metil-benzol-szulfonil-klorid.
Az átalakítást a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban vagy triklór-metánban végezzük. Kívánt esetben megfelelő bázist, például tercieramint, így N,N-dietil-etánamint vagy N,N-di(1-metil-etil)-etánamint adagolunk.
A (IV) általános képletű alkohol előállítható, ha egy (IX) általános képletű vegyületet magnéziummal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így 1,1'-oxi-bisz-etánban vagy tetrahidrofuránban, adott esetben katalizátor, így 1,2-dibróm-etán vagy jód jelenlétében, majd a kapott Grignard reagenst (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A kinolin-karboxaldehidek előállítására alkalmas reakciókat részletesen ismerteti G. Jones: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 32. kötet, Quinolines, III. rész,
- 16 Wiley and Sons, Chichester (1990). A (X) általános képletű vegyület előállítható például egy (XI) általános képletű vegyület oxidálásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például aromás szénhidrogénben, így benzolban, metil-benzolban, klór-benzolban vagy bróm-benzolban. Oxidálószerként alkalmazható például szelénium-dioxid vagy diklór-dioxo-kromát.
Alternatív módon, a (X) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha a megfelelő (XII) általános képletű karbonsavat redukáljuk. A (XII) általános képletű vegyületek és előállításuk ismert, G. Jones: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 32. kötet, Quinolines, I. rész, Wiley and Sons, London (1977) . Ugyanitt megtalálható a (XI) általános képletű 4-metil-kinolin-származékok előállítása.
A (XI) általános képletű 4-metil-kinolin-származékok előállíthatok például, ha egy (XIII) általános képletű vegyúletet (XlV-a) vagy (XlV-b) általános képletű reagenssel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben sav jelenlétében. A reakciót előnyösen sav, például Lewis-sav, így cink-klorid, vas(III)-klorid, alumínium-oxid, aluminium-klorid vagy ezek elegye jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazható például alkohol, így etanol vagy metanol.
A (XlV-a) vagy (XlV-b) általános képletű reagensek helyett alkalmazhatók a (XV-a) vagy (XV-b) és a (XVI-a) vagy (XVI-b) általános képletű vegyületek is, a képletekben Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos ···· ···<
·* ····
:.. .· ·..· ·..·
- 17 dialkil-amino-csoport,
R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R9 és R10 együtt 2-6 szénatomos alkán-diil-csoportot képez.
A (IV) általános képletú vegyületek előállíthatók a megfelelő (XVII) általános képletú vegyületekből is a szokásos módon. A (XVII) általános képletú keton-származékok előállításához a (XII) általános képletű karbonsavakat (XVIII) általános képletú fenil-litium reagenssel reagáltatjuk, majd a kapott keton-származékot (IV) általános képletű vegyületté redukáljuk.
Az (V) és (VII) általános képletú vegyületek előállítását az A reakcióvázlat mutatja. A (IV) általános képletú vegyületek (XIX) általános képletú vegyületekké történő oxidálását megfelelő oxidálószerrel, például Jones reagenssel vagy kálium-permanganáttal végezzük előnyösen bázis, így trisz(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-amin jelenlétében. A (XIX) általános képletú keton-származék reduktív aminálással (V) általános képletú amin-származékká alakítható. Formamid és hangyasav alkalmazása esetén egy (XX) általános képletú köztitermék izolálható. A (XX) általános képletú köztiterméket ezután (V) általános képletú vegyületté alakítjuk sav jelenlétében megfelelő oldószerben, így sósav jelenlétében 2-propanolban. Az (V) általános képletú vegyület (XXI) általános képletú vegyületté történő átalakítását és ennek (VII) általános képletú vegyületté történő átalakítását a szokásos módon végezzük a reakció szempontjából inért oldószerben, így tetrahidrofuránban.
·-*
- 18 A (IV) általános képletű vegyület funkciós csoportjai a szokásos módon átalakíthatók. így például az helyén halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoportot, aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók az R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből. Először az R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XIX) általános képletű karbonil-vegyületté oxidáljuk. A kapott, R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XIX) általános képletű karbonil-vegyületet ezután megfelelő halogénezőszerrel, így foszforil-kloriddal, vagy 2,4,6-trifluor-triazinnal R5 helyén halogénatomot tartalmazó (XIX) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az R5 helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoportot tartalmazó (XIX) általános képletű vegyületek előállításához a fenti halogén-származékot 1-4 szénatomos alkil-O-M általános képletű reagenssel reagáltatjuk, a képletben
M jelentése alkálifém kation, így nátrium vagy kálium kation.
A reakciót megfelelő alkanolban, így metanolban végezzük például nátrium-metoxid segítségével. Az R5 helyén aminocsoportot, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoportot vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoportot tartalmazó (XIX) általános képletű vegyületek előállításához a fenti halogén-származékot ammóniával, 1-4 szénatomos alkil« »··· .'· ···« ·* i ·** »* dialkil-aminnal aminnal, vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például acetonitrilben. A (XIX) általános képletü karbonil-származékok ezután a megfelelő (IV) általános képletű hidroxil-származékká redukálhatók a szokásos redukálószerekkel, így nátrium-bór-hidriddel a reakció szenpontjából inért oldószerben, például metanolban.
Az (I) általános képletü vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói, sztereokémiái izomerformái, kvaternerizált formái, és N-oxid-származékai farmakológiái hatással rendelkeznek a Helicobacter fajták, például Helicobacter pylori, Helicobacter mueselae, Helicobacter felis, Helicobacter muridarum és Helicobacter nemestrinae, elsősorban Helicobacter pylori ellen.
Ebből a szempontból különösen fontos az a megfigyelés, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a Helicobacter növekedését, és emellett in vitro baktericid hatással rendelkeznek az említett baktériummal szemben. A Helicobacter-rel szembeni baktericid hatást szuszpenziós kultúrában határozhatjuk meg a szokásos módon (Antimicrob. Agents Chemother. 35, 869-872 (1991)).
A találmány szerinti vegyületek érdekes tulajdonsága, hogy erősen specifikus hatással rendelkeznek a Helicobacter ellen. Az (I) általános képletü vegyületek nem gátolják a következő fajták növekedését: Campylobactor jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus és Escherichia coli a ··* ' .· .· ·· ·*· ···:
• · · ··· * ........
- 20 vizsgált, ΙΟ5 mól/1 koncentrációig terjedő tartományban.
A találmány szerinti vegyületek fontos tulajdonsága, hogy késleltetett hatással rendelkeznek H. pylori ellen a szokásos semleges pH alatti pH-tartományban. Az alacsony pH-tartományban mutatott in vitro hatás arra utal, hogy a vegyületeket nem károsítja a gyomorban található in vivő savas környezet.
Ennek megfelelően, a találmány szerinti vegyületek értékes terápiás anyagként alkalmazhatók Helicobacterrel öszszefüggő betegségekben szenvedő emberek és melegvérű állatok kezelésében. Ezekre a betegségekre példaként említhető a gyomorhurut, gyomorfekély, nyombélfekély és gyomorrák.
Helicobacter elleni hatásuk alapján a találmány szerinti vegyületek az adagolásnak megfelelő gyógyszerkészítménnyé alakíthatók. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét bázis vagy savaddiciós só formájában gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyaggal alaposan elkeverjük. Hordozóanyagként bármely, az adott adagolásnak megfelelő és szokásos anyag felhasználható. A gyógyszerkészítmény előnyösen valamely, orálisan, rektálisan vagy parenterális injekció formájában adagolható dózisegység. Orális dózis előállításához bármely szokásos közeg, így vizes, glikolos, olajos vagy alkoholos közeg alkalmazható, amellyel orálisan adagolható folyékony készítményt, így szuszpenziót, szirupot, elixirt vagy oldatot állítunk elő. Szilárd hordozóanyagot, így keményítőt, cukrot, kaolint, csúsztatószert, kötőanyagot és szétesést
•í .
• ··· · • · · · ··· ♦· ··* elősegítő szert alkalmazunk például por, pirula, kapszula és tabletta előállításához. Könnyű adagolhatóságuk miatt orális dózisegységként előnyösen alkalmazható a tabletta és kapszula, amelyek előállításához a fent említett szilárd hordozóanyagokat használjuk. Parenterális készítményhez a hordozóanyag lehet steril víz, amely további komponenseket, például a szolubilizálást megkönnyítő anyagot tartalmazhat. Injekciós oldat előállításához a hordozóanyag lehet például sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió előállításához a megfelelő folyékony hordozóanyagot és szuszpendálószert használjuk.
Vizes oldat előállításához a rosszul oldódó (I) általános képletű vegyületek sóvá alakíthatók vagy segédoldószer alkalmazható, amely lehet vízzel elegyedő és fiziológiailag alkalmazható oldószer, például dimetil-szulfoxid. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő hordozóanyaggal, így ciklodextrinnel vagy ciklodextrin-származékkal szolubilizáljuk. A ciklodextrin-származékokra példaként említhetők az US 3.459.731, EP 149.197, EP 197.571, US 4.535.152 vagy WO 90/12035 számú iratokban ismertetett származékok. Előnyösen alkalmazhatók az alfa-, béta- vagy gamma-ciklodextrin-származékok, amelyekben egy vagy több hidroxilcsoportot megfelelő szubsztituens helyettesít. A szubsztituens lehet például 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport; 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, így hidroxi-etil-csoport, hidroxi-propil-csoport vagy hidroxi-butil-cso• · · ·
- 22 port; 1-6 szénatomos karboxi-alkil-csoport, így karboxi-metil-csoport vagy karboxi-etil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, így acetilcsoport; alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport; alkilrészeiben 1-6 szénatomos karboxi-alkil-oxi-alkil-csoport, így karboxi-metoxi-propil-csoport vagy karboxi-etoxi-propil-csoport, valamint alkilrészeiben 1-6 szénatomos alkil-karbonil-oxi-alkil-csoport, így 2-acetil-oxi-propil-csoport. Komplex képzőként és/vagy szolubilizálóként különösen előnyösen alkalmazható a béta-ciklodextrin, 2,6-dimetil-béta-ciklodextrin, 2-hidroxi-propil-béta-ciklodextrin, 2-hidroxi-etil-béta-ciklodextrin, 2-hidroxi-etil-gamma-ciklodextrin, 2-hidroxi-propil-gamma-ciklodextrin és (2-karboxi-metoxi)-propil-béta-ciklodextrin. Az említett ciklodextrin származékokban a szubsztitúció mértéke, vagyis a glükóz egységekben található szubsztituált hidroxilcsoportok átlagos száma általában 0,125-3, előnyösen 0,2-2, elsősorban 0,2-1,5. A szubsztitúció mértéke előnyösen mintegy 0,2-0,7, így mintegy 0,35-0,5, például mintegy 0,4. A szubsztitúció moláris mértéke, vagyis a glükózegységekben található szubsztituálószerek átlagos mólszáma általában 0,125-10, előnyösen 0,3-3, különösen előnyösen 0,3-1,5. A szubsztitúció moláris mértéke előnyösen mintegy 0,3-0,8, így mintegy 0,35-0,5, például mintegy 0,4. A találmány szerinti készítményben ciklodextrin származékként különösen előnyösen alkalmazható az olyan hidroxi-propil-béta-ciklodextrin, amelyben a szubsztitúció moláris mértéke 0,35-0,50, és amely legfeljebb « · · · • · ·
1,5 % szubsztituálatlan béta-ciklodextrint tartalmaz. A ciklodextrin és más éter-származék mennyisége általában mintegy 1-40 %, előnyösen 2,5-25 %, különösen előnyösen 5-20 %.
A találmány szerinti készítményt előnyösen könnyen bevehető és egységesen adagolható dózisegység formájában állíthatjuk elő. A dózisegység alatt olyan fizikailag elkülönülő egységet értünk, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazza a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyag mellett. Az ilyen dózisegységekre példaként említhető a tabletta, bevont tabletta, kapszula, pirula, porkészítmény, ostya, injektálható oldat vagy szuszpenzió, és ezek változatai .
A találmány szerinti vegyületek a Helicobacter-re gyakorolt kedvező hatásuk miatt gyógyszerként alkalmazhatók a Helicobacter-rel összefüggő betegségek kezelésében. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a Helicobacter-rel összefüggő betegségekben szenvedő emberek és melegvérű állatok kezelésére, amelynek során az (I) általános képletü vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható addiciós sói, kvaternerizált formái vagy N-oxid-származékai farmakológiailag hatékony mennyiségét szisztemikusan adagoljuk megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. A hatékony napi dózis általában 0,05-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg, különösen előnyösen 0,5-5 mg/kg testtömeg. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a megadott napi dózis a kezelt betegben • ·
- 24 kiváltott hatástól és/vagy a betegség kialakulásától függően csökkenthető vagy növelhető. A megadott napi dózis tehát csak útmutatóként szolgál, és nem jelenti a találmány korlátozását .
A találmány szerinti kinolin-származékokkal együtt kívánt esetben más Helicobacter elleni hatóanyagok is adagolhatok.. Az adagolás megvalósítható külön (egyszerre vagy egymás után), vagy a különböző hatóanyagok egy dózisformában kombinálhatok. Kombinációs partnerként előnyösen alkalmazhatók a bizmut-vegyületek, így bizmut-szubcitrát, bizmut-szubszalicilát, valamint proton-szivattyú inhibitorok, így omeprazol és lansoprazol.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A. A kiindulási vegyületek előállítása
1. példa
0,308 mól 2,3-diklór-benzol-amin-monohidroklorid, 0,52 mól vas(III)-klorid és 0,0308 mól cink-klorid 800 ml etanolban felvett elegyét 30 percen keresztül 65 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezen a hőmérsékleten 1 óra alatt 0,300 mól
3-butenon 200 ml etanolban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, majd egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, szűrjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A
• · szerves fázist 3n sósav-oldattal extraháljuk, majd a vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 38 g (58 %) 7,8-diklór-4-metil-kinolint (1. intermedier) kapunk.
Hasonló módon állítható elő az
5.8- diklór-4-metil-kinolin (2. intermedier) és a
4-metil-8-trifluor-metil-kinolin (3. intermedier).
2. példa
0,141 mól 1. intermedier és 0,28 mól szelénium(IV)-oxid
300 ml bróm-benzolban felvett oldatát 2 órán keresztül viszszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot ciklohexánban felvesszük, és a maradékot szűrjük, levegőn szárítjuk. így 23 g (71 %)
7,8-diklór-4-kinolin-karboxaldehidet (4. intermedier) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő:
6-bróm-4-kinolin-karboxaldehid (5. intermedier),
5.8- diklór-4-kinolin-karboxaldehid (6. intermedier),
6-trifluor-metil-4-kinolin-karboxaldehid (7. intermedier) és
8-trifluor-metil-4-kinolin-karboxaldehid (8. intermedier) .
3. példa
0,15 mól l-bróm-3-klór-benzolt csepegtetünk 20 perc alatt 0,15 mól magnézium 100 ml 1,11-oxi-bisz-etánban felvett oldatához. Az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 1 óra alatt 0,075 mól 4. intermedier 200 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet ammónium-kloridot tartalmazó jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 1,1'-oxi-bisz-etán/etil-acetát elegyből kristályosítva 18 g (70 %) (±)-7,8-diklór-alfa-(3-klór-fenil)-4-kinolin-metanolt (9. intermedier) kapunk.
A fent leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek:
1. táblázat (IV) képletű vegyületek
Sorszám R2, R3, R4 R5 R6, R7 Op. (
10 . 3-C1 H H 164,0
11 . 4-F H H 150,0
12 . 4-C1 H H 130,8
13 . 2-C1 H H 190,6
14 . 3-F H H 130,4
• ••9
- 27 9 99 99 • 9 9999 • 9 9 9 99 • 999 9999
Sorszám R2, R3, R4 R5 R6, R7 Op. (
15. 3-CF3 H H -
16. 3,5-Cl H H 210
17. 3,4-Cl H H 156
18. 4-OCH3 H H 114
19. 3-Cl 2-OH H 250
20. 3-Cl H 6-C1 190
21. 3-C1 H 6-OCH3 185
22 . 3-C1 H 8-C1 155
23 . 3-C1 H 5,8-OCH3 180
24. 3-C1 H 6-Br 170
25. 3-C1 H 8-OCH3 188
26. 3-C1 H 5,8-C1 102
27. 3-C1 H 6-CF3 -
28. 3-Cl H 8-CF3 -
53 . 3-C1 2-CH3 H 146,2
4. példa ml tionil-kloridot csepegtetünk 0-5 °C közötti hőmérsékleten 0,05 mól 9. intermedier 200 ml diklór-metánban felvett elegyéhez, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, és a szerves fázist magnézium-
»· ··· ·
- 28 -szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 17,8 g (99,7 %) (±)-7,8-diklór-4-[klór-(3-klór-fenil)-metil]-kinolint (29. intermedier) kapunk.
A fent leírt módon állíthatók elő a kővetkező vegyűletek:
2. táblázat (III) képletű vegyületek (W jelentése klóratóm)
Sorszám R2, R3, R4 R5 R6, R7 Op. (·<
30 . 3-C1 H H 66,4
31. 4-F H H -
32 . 4-C1 H H -
33 . H H H -
34. 3-F H H -
35 . 3-CF3 H H -
36. 2-C1 H H -
37 . 3,5-Cl H H 112,1
38 . 3,4-Cl H H -
39 . 3-CI 2-OH H -
40 . 3-C1 H 6-C1 -
41. 3-C1 H 6-OCH3 -
42 . 3-C1 H 6,8-C1 -
43 . 3-C1 H 8-C1 -
44. 3-C1 H 8-F -
45. 3-Cl H 6-F
Sorszám R2, R3, R4 R5 R6, R7 Op.
46. 3-Cl H 5,8-OCH3 -
47. 3-Cl H 6-Br -
48. 3-Cl H 8-OCH3 -
49. 3-Cl H 5,8-C1 -
50 . 3-Cl H 6-CF3 -
51. 3-Cl H 8-CF3 -
54 . 3-Cl 2-CH3 H -
61. 3-C1 2-N(CH3)2 H -
5. példa
0,052 mól metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk nitrogén atmoszférában és 0 °C hőmérsékleten 0,026 mól 18. számú intermedier és 0,065 mól N,N-dietil-etánamin 70 ml diklór-metánban felvett elegyéhez, majd az elegyet 4 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután telített vizes nátrium- hidrogén -karbonát oldatot adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 13 g (±)-alfa-(4-metoxi-fenil)-4-kinolin-metanol-metán-szulfonát-észtert (52. számú intermedier) kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
6. példa
a) 0,118 mól 19. számú intermedier 350 ml 2-propanonban felvett elegyét 0 °C hőmérsékletre hütjük. 0,267 mól Jones reagens (króm(VI)-oxid) 77 ml vízben és 23 ml 36n kénsavban felvett elegyét csepegtetjük hozzá, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet kálium-karbonát porral meglúgosítjuk, majd a csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. A csapadékot diklór-metán/ecetsav eleggyel extraháljuk, és a szúrletet bepároljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük, szűrjük, és vízzel mossuk. A csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 21,6 g (64 %) 4-(3-klór-benzoil)-2(1H)-kinolinont (55. számú intermedier) kapunk.
b) 0,07 mól 55. számú intermedier 60 ml foszfor-oxi-klorid- ban felvett elegyét 4 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldatban felvesszük, a csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. A csapadékot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 20 g (94 %) (3-klór-fenil)-(2-klór-4-kinolinil)-metanont (56. számú intermedier) kapunk.
c) 0,04 mól 56. számú intermedier 150 ml dimetil-aminban és 100 ml acetonitrilben felvett elegyét 24 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és diklór-metán/etil-acetát e-
• · léggyel extraháljuk. A szerves fázist 3n sósav oldattal extraháljuk, a vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metán/etil-acetát eleggyel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így
10,5 g (84 %) (3-klór-fenil)-(2-dimetil-amino-4-kinolinil)-metanont (57. számú intermedier) kapunk.
d) 0,036 mól nátrium-bórhidridet adagolunk részletekben
0,032 mól 57. számú intermedier 100 ml metanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, és szűrjük. A csapadékot vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. így 9,27 g (92 %) ( + )-alfa-(3-klór-fenil)-2-dimetil-amino-4-kinolin-metanolt (58. számú intermedier) kapunk, amit további tisztítás nélkülfelhasználunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(±)-alfa-(3-klór-fenil)-2-metoxi-4-kinolin-metanol (59. számú intermedier, (±)-alfa-(3-klór-fenil)-2-fluor-4-kinolin-metanol (60. számú intermedier.
7, példa
0,152 mól nátrium-metoxidot adunk 0,033 mól 56. számú intermedier 100 ml metanolban felvett oldatához szobahőmérsékleten, majd az elegyet 24 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a mara-
- 32 dékot etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (35-75 μπι) ciklohexán/CH2C12 50:50 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. így 6,8 g (69 %) (3-klór-fenil)-(2-metoxi-4-kinolinil)-metanont (62. számú intermedier) kapunk.
8. példa
0,0423 mól 55. számú intermediert és 0,0634 mól 2,4,6-trifluor-1,3,5-triazint 2 órán keresztül 175 °C hőmérsékleten autoklávozunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, szűrjük, és a szürletet 3n nátrium-hidroxid oldattal mossuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12-vel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 1,1'-oxi-bisz-etánból átkristályosítva 1,4 g (12 %) (3-klór-fenil)-(2-fluor-4-kinolinil)-metanont (63. számú intermedier) kapunk, amelynek olvadáspontja 93,2 °C.
9. példa
a) 0,02595 mól 10. számú intermedier, 0,0009 mól trisz(2-(2-metoxi-etoxi)-etil)-amin és 0,02076 mól kálium-perman- 33 -
ganát 200 ml diklór-metánban felvett elegyét 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet celiten szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 2,2'-oxi-bisz-propán/ciklohexán elegyből átkristályosítva 6 g (87 %) (3-klór-fenil)-(4-kinolinil)-metanont (64. számú intermedier) kapunk, amelynek olvadáspontja 92,7 °C.
b) 0,029 mól 64. számú intermedier és 0,15 mól formamid 16 ml hangyasavban felvett elegyét 24 órán keresztül 130 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 3n sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (70-200 μτη) CH2CI2/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (6 g) etil-acetát/2,21-oxi-bisz-propán elegyből kristályosítjuk. így 2,7 g (30 %) (±)-N-[(3-klór-fenil)-4-kinolinil-metil]-formamidot (65. számú intermedier) kapunk, amelynek olvadáspontja 136,3 °C.
c) 0,0707 mól 65. számú intermedier 250 ml 6n sósavban és 400 ml 2-propanolban felvett elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves
fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etán-disav sóvá (2:3) alakítjuk, és 2-propanonból átkristályosítjuk. így 2,5 g (±)-alfa-(3-klór-fenil)-4-kinolin-metánamin-etán-dioát(2:3)-hemihidrátot (66. számú intermedier) kapunk, amelynek olvadáspontja 196,1 °C.
d) 0,257 mól 1,1'-karbonil-bisz(1H)-imidazol tetrahidro- furánban felvett elegyét 0,0857 mól 66. számú intermediernek megfelelő bázis tetrahidrofuránban felvett oldatához adagoljuk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. így 25 g (99 %) (±)-4-[(3-klór-fenil)-izocianáto-metil]-kinolint (67. számú intermedier) kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
e) 0,428 mól hidrazin tetrahidrofuránban felvett elegyét
0,0856 mól 67. számú intermedier tetrahidrofuránban felvett oldatához adagoljuk szobahőmérsékleten, majd az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96:4:0,2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metán/metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítva 1,3 g (4,6 %) ( + ) -N-[(3-klór-fenil)-4-kinolinil-metil]-hidrazin-karboxamidot (68. számú intermedier) kapunk, amelynek olvadáspontja «· ···· ···<
187,1 °C.
B. A végtermék előállítása
10, példa
0,0427 mól 30. számú intermedier, 0,217 mól 1,2,4-triazol és 0,214 mól kálium-karbonát 200 ml acetonitrilben felvett elegyét 12 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az oldószert eltávolítjuk, a nyers maradékot vízzel elkeverjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot (15 g) szilikagélen (300 g, 70-200 μτη) CH2CI2/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Két kívánt frakciót gyűjtünk.
Az első frakciót bepároljuk. A maradékot (4,8 g) etán-disav sóvá (1:1) alakítjuk, és a sőt metanol/2-propanon/1,1'-oxi-bisz-etán elegyből átkristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, és szárítjuk. így 3,1 g (17,7 %) 4-[(3-klór-fenil)-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-kinolin-etán-dioát(1:1)-t kapunk (1. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 165,8 °C.
A második frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanon/2,2'-oxi-bisz-propán elegyből kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. így 0,9 g (6,6 %) 4-[(3-klór-fenil)-(4H-1,2,4-triazol-4-il)-metil]-kinolint (2. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 203,3 °C.
·· ···· ·· ·♦··
11. példa
0,018 mól 34. számú intermedier, 0,092 mól lH-imidazol és 0,05 mól kálium-karbonát 80 ml 1,1'-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-bán felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (35-70 jtm) CH2Cl2-vel, majd CH2C12/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (7,5 g)
2-butanonból kristályosítva 1,2 g (21 %) (±)-4-[(3-fluor-fe- nil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-kinolint (48. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 140,3 °C.
12. példa
0,033 mól 33. számú intermedier és 0,16 mól lH-imidazol 130 ml 1,1'-oxi-bisz(2-metoxi-etán)-bán felvett elegyét 4 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (35-70 μτη) CH2C12/CH3OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (7,2 g)
2-butanonból kristályosítva 2,9 g (30 %) (+)-4-[(lH-imidazol-
-1-il)-fenil-metil]-kinolint (59. számú vegyület) kapunk, ···
- 37 amelynek olvadáspontja 143,0 °C.
13. példa
0,1 mól 80 %-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk részletekben Ν,Ν-dimetil-formamidhoz. 0,1 mól 1H-1,2,3,4-tetrazol-N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá 0 °C hőmérsékleten, és az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0,034 mól 30. számú intermedier N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten, majd 8 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3n sósav oldattal extraháljuk, majd a savas-vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (35-70 μπι) CH2CI2/2-propanol 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat öszegyüjtjúk, és bepároljuk. Az egyes frakciót (2,2 g) 2-propanonból és (C2H5)2O oldószerből kristályosítjuk. így 2,26 g (±)-4-[(3-klór-fenil)-(2H-tetrazol-2-il)-metil]-kinolin-etán-dioát(1:1)-t (65. számú vegyület) kapunk (20 %), amelynek olvadáspontja 181,8 °C.
A második frakciót (4,3 g) (02^)20 oldószerből kristályosítva 3,47 g (31 %) (±)-4-[(3-klór-fenil)-(lH-tetra zol-l-il)-metil]-kinolint (66. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 131,5 °C.
··· 9 • ·· · • · ··· · • « · · • · · ·
14. példa
0,02 mól 30. számú intermedier, 0,1 mól ΙΗ-pirazol és
0,06 mól kálium-karbonát 60 ml Ν,Ν-dimetil-formamiclban felvett elegyét 2 napon keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, vízre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen (35-70 μτα) CH2C12/2-propanol 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (2,3 g) etán-disav sóvá (1:1) alakítjuk, és 2-propanonból kristályosítjuk. így 1,4 g (21 %) (±)-4-[(3-klór-fenil)-lH-pirazol-l-il-metil]-kinolin-etán-dioát(1:1)-t (67. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 168,0 °C.
15. példa
0,0214 mól 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt csepegtetünk szobahőmérsékleten 0,0186 mól 66. számú intermedier 50 ml ecetsavban felvett oldatához, és az elegyet 10 percen keresztül refluxáljuk. Ezután bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (15-40 μπι) CH2CI2/CH3OH 98,5:1,5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepá·· ····
- 39 • · • « ·«· ·
roljuk. A terméket etán-disav sóvá (1:1) alakítjuk, és 2-propanonból kristályosítjuk. így 2,5 g (33 %) (±) -4-[ (3-klór-fenil) -lH-pirrol-l-il-tnetil] -kinolin-etán-dioát (1:1) -t (79. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 177,4 °C.
16. példa
0,0174 mól dietil-azo-dikarboxilát 15 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét 0 °C hőmérsékleten 0,0169 mól 60. számú intermedier, 0,0174 mól 1,2,4-triazol és 0,0174 mól trifenil-foszfin 70 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához adagoljuk, és az elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, és kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen (15-40 μτη) CH2CI2/CH3OH 98:2 eleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot (1,9 g) 1,1'-oxi-biszetánból kristályosítva 1,35 g (23 %) (+)-4-[(3-klór-fenil)-1H-1,2,4-triazol-l-il-metil]-2-fluor-kinolint (80. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 139,8 °C.
17. példa
0,0918 mól metán-imid-amid-acetátot adagolunk 0,0306 mól
68. számú intermedier 100 ml etanolban felvett oldatához ··*· • · ··« ·
-40szobahőmérsékleten, és az elegyet 3 órán keresztül refluxáljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük, és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97:3:0,1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2-propanon/l,1'-oxi-bisz-etán elegyből átkristályosítva 1,25 g (16 %) (±)-4-[(3-klór-fenil)-4-kinolinil-metil]-2,4-dihidro-3H-l,2,4-triazol-3-ont (82. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 244,3 °C.
18. példa
0,00625 mól 49. számú vegyület és 0,01375 mól jód-metán 30 ml 2-propanonban felvett elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjúk. A csapadékot szűrjük, 2-propanonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. így 2,2 g ( + )-1-((3-klór-fenil)-4-kinolinil-metil]-3-metil-lH-imidazolium-jodidot (68. számú vegyület) kapunk (76,4 %) , amelynek olvadáspontja 231,3 °C.
19. példa
0,0012 mól 1. számú vegyületet vízben ammónium-hidroxiddal kezelünk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradé···« *· ····
- 41 kot Chiracell OD tölteten hexán/C2H5OH 60:40 eleggyel eluálva tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk.
Az 1. frakciót úvegszürőn szilikagélen CH2CI2/CH3OH 95:5 eleggyel eluálva újból tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. így 0,16 g (+)-4-[(3-klór-fenil) -(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-kinolint (70. számú vegyület) kapunk.
űq = 100,35° (c=0,114, metanol).
A 2. frakciót úvegszürőn szilikagélen CH2CI2/CH3OH 95:5 eleggyel eluálva ismét tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. így 0,073 g (-)-4-[(3-klór-fenil)-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-kinolint (69. számú vegyület) kapunk.
20. példa
0,06254 mól 3-klór-benzol-peroxi-savat adagolunk részletekben 10 perc alatt 0,03127 mól 49. számú vegyület 200 ml diklór-metánban felvett elegyéhez, és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 96:4 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2-butanonból és 1,1'-oxi-bisz-etánból '* ···· * <·· ·
- 42 kristályosítva 1,4 g (64 %) (±)-4-[(3-klór-fenil)-(lH-imidazol-l-il)-metil]-kinolin-l-oxidot (83. számú vegyület) kapunk, amelynek olvadáspontja 184,1 eC.
A 10-20. példákban leírt módon állíthatók elő a 3. és 4. táblázatban megadott vegyületek, ahol a példaszám oszlopban megadjuk az előállítást ismertető példa számát.
3. táblázat (I) képletü vegyületek
>or- sz Pld sz A-R1 R2, R3, R4 R5 Rö R7 |Fizikai adatok
1 10 -N=CH-N=CH- 3-C1 H H op. 165.8°C/*(1:1)
2 10 -CH=N-N=CH- 3-C1 H H 0 p. 203.3°C
3 10 -N=CH-N-CH- 4-F H H op. 85.6°C/l/2 H2O
4 10 -CH=N-N=CH- 4-C1 H H op. 195.2°C/*(2:3)
5 10 -CH=N-N=CH- H H H 0 p. 207.6°C/*(l:l)
6 10 -N=CH-N=CH- H H H op. 135.9°C/ 1/2 h2o
7 10 -N=CH-N=CH- 3-F H H op. 162.7°C / *(1:1)
8 10 -CH=N-N=CH- 3-F H H 0 p. 189.5°C
9 10 -N=CH-N=CH- 3-CF3 H H 0 p. 120.5°C
10 10 -N=CH-N=CH- 2-C1 H H 0 p. 142.9°C
11 10 -N=CH-N=CH- 4-C1 H H 0 p. 127.2°C
12 10 -N=CH-N=CH- 3,5-Cl H H 0 p. 135.6°C
13 10 -N=CH-N=CH- 3,4-Cl H H 0 p. 135.8°C
14 10 •N=CH-N=CH- 4-OCH3 H H 0 p. 134.1°C
15 10 -CH=N-N=CH- 3-C1 H 6-C1 0 p. 163.9°C/H2O
16 10 -N=CH-N=CH- 3-C1 H 6-CI 0 p. 153.9°C
»· ···* • · ’· * 4
-···· · ♦ ·· ··»» ·· · · • ♦·· « • · · « · ♦·· ♦· ·*
Sor sz plc sz. A-R1 R2. R3, R4 R3 R6, R7 Fizikai adatok
17 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 6-OCH3 op. 132.0°C
18 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 6,8-Cl op. 217.4°C
19 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 8-a o.p. 131.5°C
20 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 7,8-Cl oip. 175.7°C
21 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 7,8-Cl 0 p. 240.7°C
22 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 6,8-Cl o p. 211.1°C/H2O
23 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 8-F o.p. 113.1°C
24 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 6-F 0 p. 228.5°C
25 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 5.8-OCH3 op. 179.9°C
26 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 8-F op. 170.5°C/ 1/2H2O
27 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 6-Br op. 131.3°C/H2O
28 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 6-Br op. 161.0°C
29 10 -CH=CH-N=N- 3-Cl H H 0 p. 145.9°C
30 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 8-OCH3 0 p. 174.4°C
31 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 5,8-OCH3 o.p. 189.6°C
32 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 5,8-Cl op. 187.2°C
33 10 -CH=N-N=CH- 3-Cl H 5,8-Cl 0 p.211.4°C
34 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 8-OCH3 0 p. 174.8°C
35 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl 2-OH H 0 p. 249.4°C
36 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H 6-F 0 p. 95.4°C / 1/2H2O
37 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 8-F 0 p. 154.5°C
38 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 6-CF3 0 p. 115.1°C/ 1/2H2O
39 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 8-CF3 0 p. 161.9°C
40 10 -N=C(NH2)-N=CH- 3-Cl H H 0 p. 232.7°C
41 10 -N=CH-N=C(NH2)- 3-Cl H H o.p. 251.8°C
42 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 6-Br 0 p.208.7°C/*(2:3) / 1/2H2O
43 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 6,8-Cl o p. 198.7°C
44 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 5,8-Cl 0 p. 168.1°C
45 10 -N=CH-CH=N- 3-Cl H H 0 p. 128.1°C
46 10 -CH=N-CH=CH- 3-Cl H 6-F 0 p. 144.5’C
47 10 -N=CH-N=CH- 3-Cl H H op. 103.4°/1/2H2O
48 11 -CH=N-CH=CH- 3-F H H op. 140.3°C 1
- 44 ♦· ··«· » «·4*·· ♦ · « «· « 9 • ·* · ··» · • · · ♦ · 4· ···· 4 ··· 4««·
Sói sz Pld sz. A-Rl R2, R3. R4 R5 R6, R7 Fizikai adatok
49 11 -CH=N-CH=CH- 3-C1 H H o p. 121.0°C
50 11 -CH=N-C(NO2)=CH- 3-C1 H H 0 p. 194.5°C
51 11 -CH=N-CH=CH- 3-CI 2-OH H 0 p. > 260°C
52 11 -CH=N-CH=CH- 4-OCH3 H H 0 p. 111.6°C
53 11 -CH=N-CH=CH- 3-CF3 H H ó p. 172.5°C
54 11 -CH=N-C(CH3)=CH- 3-CI H H op. 182.7°C/*(2:3)
55 11 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 6-C1 op. 134.4°C
56 11 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 6-OCH3 op. 177.3°C/*(2:3)
57 11 -CH=N-CH=CH- 3-CI H 7,8-Cl öp- 202.9°C
58 11 -CH=N-CH=CH- 3-C1 H 5.8-OCH3 op. 106.7°C/*(l:2)/ h2o
59 12 -CH=N-CH=CH- H H H op. 143.0°C
60 12 -CH=N-CH=CH- 2-C1 H H op. 122.9°C
61 12 -CH=N-CH=CH- 4-F H H op. 139.2°C
62 12 -C(CH3)=N-CH=CH- 3-C1 H H op. 160.2°C
63 12 -CH=N-CH=CH- 3,5-Cl H H op. 194.9°C
64 12 -CH=N-CH=CH- 4-C1 H H op. 88.2°C/1/2H2O
65 13 -N=N-CH=N- 3-CI H H op. 181.8°C/*(1:1)
66 13 -N=N-N=CH- 3-CI H H op. 131.5°C
67 14 -N=CH-CH=CH- 3-CI H H op. 168.0°C/*(l:l)
68 18 -CH=N+(CH3)-CH=CH- 3-CI H H p.231.3°C/ .1*
69 19 -N=CH-N=CH- 3-CI H H -/(-)
70 19 -N=CH-N=CH- 3-CI H H [a]D =+100.35° (¢=0.114, metanol)
71 19 -CH=N-CH=CH- 3-CI H H op. 136.3°C/(+)/ [cx]D =+102.32° (¢=0.496, metanol )
72 19 -CH=N-CH=CH- 3-CI H H 0 p. 141.4°C/(-) (a]D =-103.29 (c=0.492 metanol )
74 10 -CH=CH-N=CH- 3-CI 2-N(CH3)2 H 0 p. 155.5°C
75 10 -CH=CH-N=CH- 3-CI H 8-0 0 p. 161.5°C/. HNO3
76 10 -N=CH-N=CH- 3-CI H 6-CF3 0 p. U0.9°C .HNO3 ,H2O
77 10 -CH=CH-N=CH- 3-CI 2-CH3 H 0 p. 157.8°C
·· »··* ♦ ·*
• · • ·· V •
• b • ··· •
• • • * · • ·
···· • ··· ·· ··
Sor sz. Pld sz A-R1 R2, R3. R4 R5 R6, R7 Fizikai adatok
78 10 -N=CH-N=CH- 3-C1 2-CH3 H op. 205.8°C/·
79 15 -CH=CH-CH=CH- 3-C1 H H op. 177.4°C/*
80 16 -N=CH-N=CH- 3-C1 2-F H op. 139.8°C
81 16 -N=CH-N=CH- 3-C1 2-OCH3 H op. 191.4°C
82 17 -CH=N-NH-C(=O)- 3-CI H H op. 244.3°C
~ etán-dioát
4. táblázat (I) képletű vegyületek N-oxidja
Sorszám Pld.szám A-R1 R2, R3, R4 R5 R6, R7 Fizikai adatot
83 20 -CH=CH-N=CH- 3-C1 H H op. 184.1°C
84 20 -N=CH-N=CH- 3-C1 H H op. 150.8°C
C. Farmakológiai példa
A találmány szerinti vegyületek Helicobacter elleni hatékonyságát az alábbi in vitro vizsgálattal mérjük:
A vizsgált hatóanyagok Helicobacter pylori elleni hatékonyságát standard 5 H. pylori törzzsel szemben határozzuk meg, ahol a törzseket klinikai anyagból nyerjük. A minimális gátló koncentrációt (MIC) a H. pylori ureáz aktivitás mérésével határozzuk meg a fejlődő baktérium tenyészetnek antimikrobiális szerrel történő kezelése után.
A vizsgált hatóanyagokat dimetil-szulfoxidban oldjuk
···; • ·* *
••·· · * * ··· ·*· » · ·· • • · e·
103 mól/1 koncentrációban. Előállítunk 104 mól/1 koncentrációjú oldatot is. 10 μΐ oldatot pipettázunk Repli-Dishes (Sterilin) mérőhelyeire. A mérőhelyek a kontrolnál csak dimetil-szulfoxidot tartalmaznak. Összehasonlító anyagként minden vizsgálati sorozatnál ampicillint ((+)-6-[(2-amino-2-fenil-acetil)-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabiciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-trihidrát) és metronidazolt (2-metil-5-nitro-lH-imidazol-l-etanol) alkalmazunk. Az összehasonlító anyagok végső koncentrációja 105, 10“6, 10-7 és 10“8 mól/1. A vizsgáló lemezeket alkalmazásig 4 °C hőmérsékleten tároljuk.
Az 5 H. pylori izolátumot 10 % véragar altenyészetben tartjuk fenn minden 2. vagy 3. napon. A baktériumokat 37 °C hőmérsékleten mikroerofil atmoszférában növesztjük, amely 5 % oxigént, 10 % szén-dioxidot és 85 % nitrogént tartalmaz. A Helicobacter pylori szuszpenziót az inokulumhoz agy-szív infúziós közegen állítjuk elő, és 530 nm-en 1,5 ± 0,3 abszorpcióra állítjuk be.
Frissen előállított 10 % véragart 45 °C hőmérsékleten tartunk, és 1 ml részletekben a mérőlemezek mérőhelyeihez adagoljuk, így a vizsgált hatóanyagot 10-5 és 10-6 mól/1 koncentrációra hígítjuk. A közeget hagyjuk lehűlni, majd 10 μΐ baktérium szuszpenziót pipettázunk az agar felületre. A lemezeket 48 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk a fenti mikroerofil atmoszférában. A lemezek leolvasásának gyorsításához, és annak biztosítása érdekében, hogy a közegen csak H. pylori tenyésszen, kihasználjuk a fenti törzsek
nagy potenciális ureáz aktivitását. 48 órás inkubálás után 1 ml ureáz közeget adagolunk óvatosan minden mérőhelyhez, és a lemezeket 2 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. Minden mérőhelyről 100 μΐ mintát veszünk, és 96 mérőhelyes mikrotitráló lemez mérőhelyeibe pipettáijuk. A vörös szin a H. pylori fejlődését, a sárga-narancssárga szin a H. pylori növekedésének elmaradását jelzi. Ilymódon tiszta végpontot határozunk meg, amelyből meghatározzuk a gátló hatást. Minden olyan vegyületet, amely a két koncentráció egyikében hatékonynak bizonyul, tovább vizsgálunk, és hígításokkal meghatározzuk az MIC értéket, és különböző baktériumtörzsek alkalmazásával a spektrum szélességét.
Az 5 H. pylori törzs ellen kapott MIC értéket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
Sorszám H. pylori törzs
11916 6553 6548 6544 4326
1 1 1 1 1 1
3 10 10 10 10 10
6 10 10 10 10 10
H. pylori törzs
Sorszám 11916 6553 6548 6544 4326
7 1 1 1 1 1
8 10 10 10 10 >10
10 ND 1 1 10 10 .
19 10 10 10 10 10
23 1 1 1 1 1
29 1 1 1 .1 1
36 1 1 1 10 1
37 1 1 1 1 1
40 10 10 10 10 10
41 10 10 10 10 10
45 10 10 10 10 10
46 10 10 10 10 10
48 1 1 0.1 0.1 1
49 1 0.1 0.1 0.1 1
55 10 10 10 10 10
59 1 1 0.1 0.1 1
60 10 10 10 10 10
61 10 10 10 10 10
62 10 10 10 10 >10
65 1 1 1 1 1
66 1 1 1 1 10 j
67 1 1 1 1 1
68 10 10 10 ND 10
69 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
71 1 1 1 ND 1
72 0.1 0.1 0.1 ND 0.1
74 >10 >10 >10 10 >10
75 1 1 10 1 1
77 10 10 10 10 10
78 10 10 10 10 10
79 1 1 1 1 1
80 10 10 10 10 10
84 1 1 10 1 1
ND: nincs adat • · · ·
D. Készítmény példák
A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, ennek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját alkalmazzuk.
21. példa
Orális csepp
500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és
1,5 liter polietilén-glikolban 60-80 °C hőmérsékleten.
Ezután 30-40 °C hőmérsékletre hűtjük, 35 liter polietilén-glikolt adunk hozzá, és az elegyet jól elkeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szacharin 2,5 liter desztillált vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és kevertetés közben 2,5 liter kakaóízzel keverjük, és polietilén-glikollal 50 literre töltjük. A kapott orális csepp oldat hatóanyagtartalma 10 mg/ml, az oldatot megfelelő tartóedényekbe töltjük.
22. példa
Kapszula g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilicium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot intenzíven elkeverünk. A keveréket 1000 kemény zselatin kapszulába töltjük, és így egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát kapunk.
23. példa
Filmmel bevont tabletta
A tablettamag előállításához 100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan elkeverünk, 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g polivinil-pirrolidon mintegy 200 ml vízben felvett oldatával megnedvesítjük, majd a nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá, az egészet jól összekeverjük, és tablettává préseljük. így 10.000 darab, egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.
A bevonat elkészítéséhez 10 g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanolban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánban felvett oldatát adjuk. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-trióit adunk hozzá. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Ez utóbbi oldatot az előbbi oldattal elegyítjük, madj 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színezék szuszpenziót adunk hozzá, és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat a kapott eleggyel megfelelő berendezésben bevonjuk.
24. példa
Injektálható oldat
1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4-hid- 51 - roxi-benzoátot mintegy 0,5 liter forrásban lévő, injekciós célra alkalmas vízben oldunk. Mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, majd kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 liter térfogatra töltjük. így 4 mg/ml hatóanyagtartalmú oldatot kapunk, amit szűréssel sterilizálunk, és steril tartóedénybe töltünk.
25. példa
Szuppozitórium g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-bután-disav 25 ml polietilén-glikol 400-ban felvett oldatában oldunk. 12 g felületaktív anyagot és 300 g trigliceridet együtt megolvasztunk. Ez utóbbi elegyet elkeverjük az előbbi oldattal. A kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten formába öntjük. így 100 db szuppozitóriumot kapunk, amely egyenként 30 mg/ml hatóanyagot tartalmaz.
26. példa
Ciklodextrint tartalmazó készítmény
100 ml propilén-glikolt 3,76 ml koncentrált sósavval kezelünk, keverjük, és óvatosan melegítjük. 10 g hatóanyagot adunk hozzá, és homogén elegy kialakulásáig kevertetjük.
Egy külön edényben 400 g hidroxi-propil-β ciklodextrint
400 ml desztillált vízben oldunk. A hatóanyag oldatot lassan kevertetés közben a ciklodextrin oldathoz adagoljuk. 190 ml szorbitol oldatot adunk hozzá, és homogénre keverjük. 0,6 g nátrium-szacharin 50 ml desztillált vízben oldunk, és az elegyhez adjuk. Színezék hozzáadása után az elegy pH-értékét (mintegy 1,7) 10η nátrium-hidroxiddal 2,0 ± 0,1 értékre állítjuk. A kapott oldatot desztillált vízzel 1 liter térfogatra töltjük. A kapott készítményt szűrés után megfelelő tartóedényekbe, például 100 ml-es, csavaros fedelű üvegedényekbe töltjük.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletü vegyületek, ezek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói, sztereokémiái izomerjei, kvaternerizált formái, vagy N-oxid-származékai, a képletben A jelentése kétértékű csoport, amely lehet (a) -N=CH-CH=CH-, (b) -CH=N-CH=CH-, (C) -N=N-CH=CH-, (d) -N=CH-N=CH-, (e) -N=CH-CH=N-, (f) -CH=N-N=CH-, (g) -N=N-N=CH-, (h) -N=N-CH=N- vagy (i) -CH=CH-CH=CH- képletü csoport,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport, vagy nitrocsoport, azzal a megszorítással, hogy ha a fenilcsoport egyik szubsztituense nitrocsoport, akkor a fenilcsoport többi szubsztituense nitrocsoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek • · · • ·· « képletében
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoport,
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport,
    R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoport vagy trifluor-metil-csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
    R4 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    A jelentése kétértékű csoport, amely lehet (c) -N=N-CH=CH- vagy (d) -N=CH-N=CH- képletű csoport, és
    R4 jelentése 3-halogénatom.
    .··.···: .: ......;
    * · · ··· · ···· · ··· ··»* *,,*
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, amely lehet
    4-[(3-klór-fenil)(1H-1,2,4-triazol-l-il)-metil]-kinolin, ennek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sója, sztereokémiái izomerformája, kvaternerizált formája vagy N-oxid-származéka.
  6. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyag mellett.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként terápiásán hatékony mennyiségben proton-szivattyú inhibitort vagy terápiásán hatékony mennyiségben bizmut vegyületet vagy terápiásán hatékony mennyiségben proton-szivattyú inhibitor és bizmut vegyület kombinációját tartalmazza.
  8. 8. Eljárás a 6. igénypont szerinti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatékony mennyiségben a hatóanyagot alaposan elkeverjük a gyógyszerészeiben alkalmazható hordozóanyaggal.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazása.
  10. 10. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti «· ···« vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű azol-származékot nitrogénatomján egy (III) általános képletű vegyülettel alkilezzük a reakció szempontjából inért oldószerben, a képletekben
    A, és R1-R7 jelentése az 1. igénypontban megadott,
    W jelentése reakcióképes lehasadó csoport,
    b) egy (II) általános képletű azol-származékot (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, és a (IV) általános képletű vegyületben található hidroxilcsoportot könnyebben lehasítható csoporttá alakítható reagens jelenlétében,
    c) egy (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben
    W1 jelentése reakcióképes lehasadó csoport, amelynek során (I-b) általános képletű vegyületet kapunk,
    d) egy (VII) általános képletű vegyületet metán-imid-amiddal vagy ennek származékával reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, amelynek során (I-c) általános képletű vegyületet kapunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben önmagában ismert módon másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben terápiásán hatékony nem-toxikus savaddiciós sóvá alakítjuk savval kezelve, vagy a sót lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk, és/vagy sztereokémiái izo
    - 57 mer formát állítunk elő és/vagy kvaternerizált formát állítunk elő, és/vagy N-oxid-származékot állítunk elő.
HU9501207A 1992-10-27 1993-10-19 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT71895A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96700892A 1992-10-27 1992-10-27
US6980493A 1993-06-01 1993-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501207D0 HU9501207D0 (en) 1995-06-28
HUT71895A true HUT71895A (en) 1996-02-28

Family

ID=26750446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501207A HUT71895A (en) 1992-10-27 1993-10-19 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5589484A (hu)
EP (1) EP0666855B1 (hu)
JP (1) JPH08502503A (hu)
KR (1) KR100239003B1 (hu)
AT (1) ATE143013T1 (hu)
AU (1) AU675087B2 (hu)
BG (1) BG99566A (hu)
CA (1) CA2146651A1 (hu)
CZ (1) CZ287159B6 (hu)
DE (1) DE69304930T2 (hu)
DK (1) DK0666855T3 (hu)
ES (1) ES2094567T3 (hu)
FI (1) FI951996A0 (hu)
GR (1) GR3021690T3 (hu)
HU (1) HUT71895A (hu)
LV (1) LV10951B (hu)
NO (1) NO951588L (hu)
NZ (1) NZ256871A (hu)
PL (1) PL175679B1 (hu)
RU (1) RU2130933C1 (hu)
SK (1) SK53495A3 (hu)
WO (1) WO1994010164A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2332928A1 (en) 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
GB9819382D0 (en) * 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
WO2011082245A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US9302992B2 (en) 2013-04-02 2016-04-05 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
RU2642466C2 (ru) * 2013-04-02 2018-01-25 Аннцзи Фармасьютикал Ко., Лтд. Многофункциональные производные хинолина в качестве антинейродегенеративных агентов
JP6254239B2 (ja) 2016-02-29 2017-12-27 大日精化工業株式会社 ポリマーの製造方法
JP6245719B1 (ja) 2017-03-24 2017-12-13 大日精化工業株式会社 ポリマーの製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827820D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
CA2002864C (en) * 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
GB8827822D0 (en) * 1988-11-29 1988-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv (1h-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives
US5185346A (en) * 1988-11-29 1993-02-09 Hanssen Pharmaceutica (1H-azol-1-ylmethyl)substituted quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATE143013T1 (de) 1996-10-15
BG99566A (en) 1996-01-31
LV10951B (en) 1996-08-20
HU9501207D0 (en) 1995-06-28
FI951996A (fi) 1995-04-26
LV10951A (lv) 1995-12-20
SK53495A3 (en) 1995-09-13
CZ83795A3 (en) 1995-09-13
ES2094567T3 (es) 1997-01-16
DE69304930D1 (de) 1996-10-24
CA2146651A1 (en) 1994-05-11
EP0666855A1 (en) 1995-08-16
AU5178293A (en) 1994-05-24
NZ256871A (en) 1995-09-26
PL175679B1 (pl) 1999-01-29
RU2130933C1 (ru) 1999-05-27
JPH08502503A (ja) 1996-03-19
CZ287159B6 (en) 2000-10-11
NO951588L (no) 1995-06-27
RU95109440A (ru) 1997-03-10
EP0666855B1 (en) 1996-09-18
PL308550A1 (en) 1995-08-21
NO951588D0 (no) 1995-04-26
WO1994010164A1 (en) 1994-05-11
GR3021690T3 (en) 1997-02-28
AU675087B2 (en) 1997-01-23
KR100239003B1 (ko) 2000-02-01
FI951996A0 (fi) 1995-04-26
DE69304930T2 (de) 1997-02-27
KR950704297A (ko) 1995-11-17
US5589484A (en) 1996-12-31
DK0666855T3 (da) 1996-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92584C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridatsiiniamiinijohdannaisten valmistamiseksi
US4880806A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US5650411A (en) Substituted azolone derivatives
EP1107962A1 (en) Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
NO310290B1 (no) Acylazolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet
JPH10502386A (ja) 抗ヘリコバクター剤である、アゾロンのスルホンアミド誘導体
NO970087L (no) Urea- og tiourea-azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet
AU2002233706C1 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
EP0283992A2 (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
HUT71895A (en) 4-quinolinyl derivatives with anti-helicobacter activity, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
CZ2697A3 (en) Azolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations
EP0754180B1 (en) Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal