CZ287159B6

CZ287159B6 - 4-Quinolyl derivatives per se and for use as medicaments, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Info

Publication number: CZ287159B6
Application number: CZ1995837A
Authority: CZ
Inventors: Marc Gaston Venet; J Rome Emiles Georg Guillemont; Daniel Franck Jean Vernier; Frank Christopher Odds
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-19
Publication date: 2000-10-11
Also published as: LV10951B; AU5178293A; ES2094567T3; DK0666855T3; FI951996A0; HU9501207D0; PL308550A1; NO951588L; LV10951A; FI951996A; PL175679B1; SK53495A3; JPH08502503A; NO951588D0; ATE143013T1; KR100239003B1; GR3021690T3; CA2146651A1; AU675087B2; NZ256871A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká 4-chinolylderivátů, jako takových, a pro použití jako léčiv, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny vykazují účinnost proti Helicobacter.

Dosavadní stav techniky

V EP 0 371 564 (publikované 6. června 1990) jsou popsány (lH-azol-l-ylmethyl)substituované deriváty chinolinu potlačující eliminaci retinových kyselin v plazmě. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší od sloučenin uvedených v citované přihlášce tím, že jejich chinolinový zbytek je v poloze 4 substituován (fenylazolyl)methylskupinou a tím, že vykazují neočekávatelnou účinnost proti Helicobacter.

Postižení gastroenterického traktuje velmi rozšířeno. Moderní medicína není stále schopna řadu z nich vyléčit, zejména ta z nich, která jsou spojena s přítomností bakterie Helicobacter v žaludeční sliznici, jako je například chronická gastritis, dvanáctníkový vřed a relaps dvanáctníkového vředu. Duální terapie používaná pro vyhlazení bakterie Helicobacter, která zahrnuje oddělené podávání dvou antibiotických léčiv, nebyla až dosud úspěšná z jednoho nebo více následujících důvodů: nízký stupeň vyhlazení, četné vedlejší účinky a vývin rezistence u Helicobacter.

Trojnásobné terapie zahrnující podávání dvou antibiotik a sloučeniny vizmutu jsou sice účinné, ale jsou velmi náročné pro pacienty a také jsou komplikovány vedlejšími účinky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové chinolinové sloučeniny, které představují silná činidla proti Helicobacter použitelná při monoterapii zaměřené na vyhlazení bakterií Helicobacter pylori a příbuzných druhů.

Předmětem vynálezu jsou nové 4-chinolylderiváty obecného vzorce I

kde

-A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) nebo (i)

-1 CZ 287159 B6

-N=CH-CH=CH-	(a)
-CH=N-CH=CH-	(b)
-N=N-CH=CH-	(c)
-N=CH-N=CH-	(d)
-N=CH-CH=N-	(e)
-CH=N-N=CH-	(f)
-N=N-N=CH-	(g)
-N=N-CH=N-	(h)
-CH=CH-CH=CH-	(i);

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků nebo nitroskupinu;

přičemž pokud jeden substituent fenylskupiny představuje nitroskupinu, jsou ostatní substituenty fenylskupiny odlišné od nitroskupin;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jejich stereochemicky izomemí formy, jejich formy kvatemizované na dusíkovém atomu dvojmocného zbytku -A- alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy.

Následuje vysvětlení některých pojmů používaných ve výše a dále uvedených definicích. Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod pojmem „alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se rozumí přímá nebo rozvětvený nasycená uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, 1-methylethylskupina, butylskupina, 1-methylpropylskupina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina.

Pod pojmem „farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou“ se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou je sloučenina obecného vzorce I schopna vytvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázické vlastnosti, je možno převést na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami reakcí volné báze s vhodným množstvím příslušné kyseliny. Tato reakce se provádí za obvyklých podmínek. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, tj. kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a podobné kyseliny, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyseliny propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropanová, kyselina 2oxopropanová, kyselina ethandiová, kyselina propandiová, kyselina butandiová, kyselina (Z)—2— butendiová, kyselina (E)-2-butendiová, kyselina 2-hydroxybutandiová, kyselina 2,3-dihydroxybutandiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina 4-methylbenzensulfonová, kyselina cyklohexanamidosulfonová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2hydroxybenzoová a podobné kyseliny.

Do rozsahu významu pojmu „farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami“ také spadají solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I tvořit, například hydráty, alkoholáty apod.

Pod pojmem „stereochemicky izomemí formy“ se rozumějí sloučeniny, které mají totožný molekulární vzorec, ale liší se uspořádáním svých atomů v prostoru. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž taková směs obsahuje stejné podíly všech diastereomerů

-2CZ 287159 B6 a enantiomerů základní molekulární struktury. Směsi obsahující stejná množství enantiomerů jsou označovány názvem „racemické směsi“. Enantiomericky čisté formy nebo směsi obsahující nestejné podíly enantiomerů je možno charakterizovat optickou aktivitou. Opticky aktivní látky jsou charakterizovány jako látky pravotočivé nebo levotočivé, čemuž odpovídají označení (+)nebo (-)-izomer. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin obecného vzorce I, ať již se vyskytují v čisté formě nebo ve vzájemných směsích.

Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu obsahují ve své struktuře přinejmenším jeden asymetrický atom uhlíku, totiž atom uhlíku, který nese chinolinový, fenylový a azolový substituent. Absolutní konfiguraci tohoto centra je možno popsat stereochemickými deskriptory R a S.

Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou vyskytovat v různých tautomemích formách a do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové tautomemí formy.

Jak již bylo uvedeno výše, do rozsahu vynálezu spadají také kvatemizované formy sloučenin obecného vzorce I. Tyto kvatemizované formy je možno charakterizovat obecným vzorcem Ia

(la),

1234567 8 kde A, R , R , R , R , R , R a R mají výše uvedený význam a R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je připojena k atomu dusíku dvojmocného zbytku -A-. Tímto způsobem je kladný náboj lokalizován na dusíkovém atomu nesoucím substituent R⁸. Zbytkem X je organický nebo anorganický anion, a přednostně se jedná o hydroxidový nebo alkoxidový anion nebo anion odvozený od kyseliny, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina chlorečná, kyselina chloristá, kyselina fosforečná, kyselina dialkylfosforečná, kyselina 4methylbenzensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethylsulfonová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina benzoová, kyselina chloroctová, kyselina ftalová, kyselina maleinová, kyselina malonová, kyselina citrónová apod.

Dále se vynález týká také N-oxidů sloučenin obecného vzorce I. Těmito N-oxidy jsou sloučeniny obecného vzorce I, které jsou oxidovány za vzniku terciárních aminoxidů, v nichž atom dusíku nese formální kladný náboj a atom kyslíku formální záporný náboj. Přednostně se může oxidovat atom dusíku, který tvoří součást chinolinového kruhového systému.

R¹ účelně představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethylskupinu nebo methylskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména ethoxyskupinu nebo methoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.

R² účelně představuje atom vodíku, halogen, zejména brom, chlor nebo fluor, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu.

- J CZ 287159 B6

R³ a R⁴ účelně představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

R⁵ účelně představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy účelně atom vodíku, atom halogenu, zejména fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu.

Zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (a) nebo (b)

-N=CH-CH=CH- (a),

-CH=N-CH=CH- (b).

Dalšími zajímavými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (c), (d), (e) nebo (f)

-N=N-CH=CH-	(c),
-N=CH-N=CH-	(d),
-N=H-CH=N-	(e),
-CH=N-N=CH-	(f)·

Jinou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (g) nebo (h)

-N=N-N-CH- (g),

-N=N-CH=N- (h).

Ještě další skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (i)

-CH=CH-CH=CH- (i).

Jinou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵, R⁶ a R⁷představuje vždy atom vodíku.

Obzvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku.

Jinou skupinu sloučenin, které mají obzvláštní význam, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a R³ představuje vždy atom vodíku a R⁴ představuje atom halogenu, zejména chloru nebo fluoru, přičemž substituent R⁴ je přednostně vázán v poloze 3 fenylového zbytku.

Ještě další skupinu sloučenin, které mají obzvláštní význam, tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁵ a R⁶ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu a R⁷ představuje atom vodíku nebo atom halogenu, zejména chloru nebo fluoru, přičemž substituent R⁷ je přednostně vázán v poloze 5 nebo 8 chinolylového zbytku.

Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; R², R³ a R⁴ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu,

-4CZ 287159 B6 trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R⁵ představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu.

Z těchto přednostních sloučenin se dává větší přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde R¹, R², R³, R⁵ a-R⁶ představuje vždy atom vodíku a R⁴ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu.

Z posledně uvedených sloučenin se ještě větší přednost dává těm sloučeninám obecného vzorce I, kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (c) nebo (d)

-N=N-CH=CH- (c)

-N=CH-N=CH- (d) a R⁴ představuje 3-halogen.

Vůbec největší přednost se dává 4-[(3-chlorfenyl)-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]chinolinu, jeho farmaceuticky vhodným adičním solím s kyselinami, stereochemicky izomemím formám, kvatemizované formě nebo N-oxidu.

Předmětem vynálezu jsou i výše definované 4-chinolylderiváty pro použití jako léčiva a způsoby jejich výroby.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrábět N-alkylací azolu obecného vzorce II intermediámí sloučeninou obecného vzorce III podle následujícího reakčního schématu

V obecném vzorci III a v dalším textu W představuje vhodnou odstupující skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom, jod apod., nebo sulfonyloxyskupinu, jako je například methansulfonyloxyskupina, 4—methylbenzensulfonyloxyskupina apod.

Tato N-alkylační reakce se může účelně provádět v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; alkanol, například methanol, ethanol, 1-butanol apod.; keton, například 2-propanon, 4methyl-2-pentanon apod.; ether, například tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, l,l'-oxybisethan, 1,1'oxybis(2-methoxyethan) apod.; dipolámí aprotické rozpouštědlo, například N,N-di-methylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidon, acetonitril apod.; halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan, 1,2-dichlorethan; nebo směs takových rozpouštědel.

-5CZ 287159 B6

Pro zachycování kyseliny uvolněné v průběhu reakce se může používat přídavku vhodné báze, jako je například uhličitan, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid, natriumamid, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý apod.; nebo organické báze, jako je například amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2propanamin, 4-ethylmorfolin nebo pyridin.

V některých případech může být vhodné používat jodidovou sůl, přednostně jodid alkalického kovu. Rychlost reakce je možno povzbuzovat poněkud zvýšenými teplotami a mícháním.

V některých případech může být výhodné použít nadbytku azolu obecného vzorce II nebo převést azol nejprve na vhodnou solnou formu, například na sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, reakcí sloučeniny obecného vzorce II s vhodnou bází definovanou výše a podrobit reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce III teprve takto vzniklou solnou formu. Kromě toho může být výhodné provádět tuto N-alkylační reakci pod inertní atmosférou, jako například pod atmosférou argonu nebo dusíku, který neobsahuje kyslík. Alternativně se může tato N-alkylační reakce provádět za použití dobře známých podmínek katalytických reakcí probíhajících s přenosem fází.

Při tomto a dále uvedených preparativních postupech se mohou reakční produkty izolovat z reakčního prostředí a - je-li to zapotřebí - dále čistit metodami, které jsou obecně známé v tomto oboru, například extrakcí, krystalizaci a chromatografii.

Alternativně se mohou sloučeniny obecného vzorce I vyrábět N-alkylací azolu obecného vzorce II intermediámím produktem obecného vzorce IV v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a které je definováno výše, přednostně za přítomnosti reakčního činidla transformujícího hydroxyskupinu v meziproduktu obecného vzorce IV na lepší odstupující skupinu, například za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu.

(Π)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde -A- představuje zbytek vzorce (i), kteréžto sloučeniny je možno charakterizovat obecným vzorcem lb, je možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce V s reakčním činidlem obecného vzorce VI, kde W¹ představuje reaktivní odstupující skupinu, například alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě za přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové.

-6CZ 287159 B6

Sloučeniny obecného vzorce I, kde -A- představuje zbytek vzorce (f) a R¹ představuje hydroxyskupinu, kteréžto sloučeniny je možno charakterizovat obecným vzorcem Ic, je možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce VII s methanimidamidem nebo jeho derivátem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, například ethanolu.

Kvartemizované formy sloučenin obecného vzorce Ia se účelně mohou připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce I s reakčním činidlem obecného vzorce VIII

R-W (VIII), kde R⁸n a W mají výše uvedený význam. Tak se připraví kvatemí sloučeniny obecného vzorce Ia, kde X představuje W. Reakce sloučeniny obecného vzorce I se sloučeninou obecného vzorce VIII se přednostně provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například uhlovodík, například hexan, heptan, benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod.; alkohol, například methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol apod.; ether, například l,l'-oxybisethan, tetrahydrofuran, 1,4— dioxan apod.; keton, například 2-propanon, 2-butanon apod.; halogenovaný uhlovodík, například trichlormethan, tetrachlormethan, dichlormethan apod.; dipolámí aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, acetonitril apod.

V některých případech může být vhodné provádět reakci při zvýšené teplotě. Je-li to žádoucí, může se anion W v produktech získaných výše uvedenými postupy vyměnit za jiný anion, a tím se získají jiné kvartemí soli obecného vzorce Ia. Takovou výměnnou reakci aniontů je možno provést způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru, například za použití sloupce anexu nebo tak, že se kvartemí sůl převede pomocí bázického anexu na odpovídající hydroxid a potom se tento hydroxid nechá reagovat s příslušnou kyselinou.

N-oxidy sloučenin obecného vzorce I je možno účelně připravit N-oxidací sloučeniny obecného vzorce I. Tato N-oxidační reakce se obecně provádí tak, že se výchozí sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Z vhodných anorganických peroxidů je například možno uvést peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodíku, peroxid draslíku, peroxid baria apod. a z vhodných organických peroxidů je možno uvést peroxokyseliny, jako je například peroxobenzoová kyselina nebo halogensubstituovaná peroxobenzoová kyselina, například 3chlorperoxobenzoová kyselina apod., peroxoalkanové kyseliny, jako je například kyselina peroxooctová apod., alkylhydroperoxidy, jako je například butylhydroperoxid apod. Je-li to žádoucí, může se N-oxidace provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je například voda, nižší alkanol, například methanol, ethanol, propanol, butanol apod., uhlovodík, například benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., keton, například 2-propanon, 2-butanon apod., nebo ve směsích takových rozpouštědel. Pro povzbuzení reakční rychlosti se může reakční směs zahřívat.

Enantiomericky čisté formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat převedením racemické směsi sloučeniny obecného vzorce I pomocí vhodného štěpícího činidla, jako například chirální kyseliny, například kyseliny vinné, kyseliny jablečné nebo kyseliny mandlové, na směs diastereomemích solí. Tato směs se fyzikálně rozdělí, například selektivní krystalizaci nebo podobnými metodami a nakonec se oddělené diastereomemí soli převedou na odpovídající enantiomemí formy sloučeniny obecného vzorce I hydrolýzou v bázickém vodném prostředí, popřípadě za zvýšené teploty.

Alternativně se mohou enantiomericky čisté formy vyrobit z enantiomericky čistých izomemích forem odpovídajících výchozích látek, za předpokladu, že následující reakce probíhají stereospecificky. Jako další alternativu je možno uvést dělení enantiomerů kapalinovou chromatografn' za použití chirální stacionární fáze.

Sloučeniny obecného vzorce I je dále možno vzájemně převádět mezi sebou za použití postupů zahrnujících transformace funkčních skupin. Takové postupy jsou dobře známé v tomto oboru.

Rada meziproduktů a výchozích látek, kterých se používá při výše uvedených preparačních postupech, jsou známé sloučeniny, které je možno vyrábět postupy známými v tomto oboru pro výrobu těchto nebo podobných sloučenin. Způsoby výroby některých jiných meziproduktů jsou podrobněji popsány dále.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno vyrobit konverzí odpovídajícího alkoholu obecného vzorce IV za použití reakčního činidla schopného převést alkoholickou funkční skupinu na vhodnou odstupující skupinu, jako například thionylchloridu, fosforylchloridu, tribromidu fosforitého, methansulfonylchloridu, 4-methylbenzensulfonylchloridu apod.

Tato konvenzní reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako například v halogenovaném uhlovodíku, například dichlormethanu, trichlormethanu

-8CZ 287159 B6 apod. Popřípadě se může k reakční směsi přidávat vhodná báze, jako například terciární amin, například Ν,Ν-diethylethanamin, N,N-di(l-methylethyl)ethanamin apod.

Alkoholy obecného vzorce IV je možno vyrábět reakcí meziproduktu obecného vzorce IX s hořčíkem v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je například ether, například Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran apod., popřípadě za přítomnosti katalyzátoru, například 1,2dibromethanu, jodu apod., po níž následuje reakce vzniklé Grignardovy sloučeniny s reakčním činidlem obecného vzorce X.

(IV)

Způsoby syntézy chinolinkarboxaldehydů jsou podrobně popsány v publikaci „Quinolines (část III)“ (G. Jones, red.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds (sv. 32), Wiley & Sons. Chichester (1990). Meziprodukty obecného vzorce X je konkrétně možno vyrobit oxidací meziproduktů obecného vzorce XI, která se provádí v rozpouštědle inertním vůči této reakci, jako je například aromatický uhlovodík, například benzen, methylbenzen, chlorbenzen. brom-

oxidace

Jako vhodného oxidačního činidla se při této reakci může například použít dioxidu seleničitého, dichlordioxochromátu apod.

Alternativně je možno meziprodukty obecného vzorce X vyrobit redukcí odpovídající karboxylové kyseliny obecného vzorce XII.

redukce

Meziprodukty obecného vzorce XII a způsoby jejich výroby jsou známé v tomto oboru a jsou například popsány v „Quinolines (část I)“ (G. Jones, red.), The Chemistry of Heterocyclic

-9CZ 287159 B6

Compounds (sv. 32), Wiley & Sons, Londýn (1977). V této publikaci je také popsána výroba 4methylchinolinů obecného vzorce XI.

Tak například 4-methylchinoliny obecného vzorce XI je možno vyrobit reakcí meziproduktu obecného vzorce XIII s reakčním činidlem obecného vzorce XlVa nebo XlVb v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za přítomnosti kyseliny.

(ΧΙΠ)

O R⁵

H₃C-C-C=CH₂ (XlVa) q nebo -HiC-C—CHZCHR⁵ (XlVb)

Výše uvedená reakce se přednostně provádí za přítomnosti kyseliny, přednostně Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid zinečnatý, chlorid železitý, oxid hlinitý, chlorid hlinitý apod., nebo směs takových Lewisových kyselin. Jako vhodné rozpouštědlo, které je inertní vůči této reakci, je například možno uvést alkohol, například methanol, ethanol apod.

Místo reakčního činidla obecného vzorce XlVa nebo XlVb je také možno použít reakčního činidla XVa nebo XVb a XVIa nebo XVIb.

R⁵ O I II z-ch₂—ch—c—ch₃

R⁵ O i 11

Z—CH—CH₂—C—CH₃ (XVa) nebo (XVb)

R⁵ OR⁹ i i

Z-CH₂—ch-c-ch₃or¹⁰

R⁵ OR⁹ z-ch-ch₂-c-ch₃

OR¹⁰ (XVIa) (XVIb), kde Z představuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkyldiaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém zalkylových zbytků a R⁹ a R¹⁰představuje vždy alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R⁹ a R¹⁰ dohromady představuje alkandiylový zbytek se 2 až 6 atomy uhlíku.

Meziprodukty obecného vzorce IV je také možno vyrábět z odpovídající ketonů obecného vzorce XVII za použití redukčních postupů, které jsou o sobě známy v tomto oboru. Tyto ketony se účelně vyrábějí reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce XII s vhodným fenyllithným reakčním činidlem obecného vzorce XVIII.

-10CZ 287159 B6

Meziprodukty obecného vzorce V a VII je možno vyrábět podle následujících reakčního schématu.

O h-c-nh₂HCOOH

O z\ ¹¹ /k

N^N-C-N w

Oxidace sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce XIX se může provádět za použití vhodného oxidačního činidla, například Jonesova činidla nebo manganistanu draselného, přednostně za přítomnosti báze, například tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu apod. Intermediální keton obecného vzorce XIX se potom může převést na amin obecného vzorce V redukční aminací. Pokud se použije formamidu a kyseliny mravenčí, může se izolovat intermediámí amin obecného vzorce XX. Tento intermediámí amid se potom nechá dále reagovat na meziprodukt V za přítomnosti kyseliny ve vhodném rozpouštědle, například za použití kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu. Reakce sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce XXI a reakce sloučeniny obecného vzorce XXI na sloučeninu obecného vzorce VII se účelně provádí v rozpouštědle, které je inertní vůči příslušné reakci, jako je například tetrahydrofuran.

Meziprodukty obecného vzorce IV je kromě toho možno vzájemně převádět mezi sebou za použití postupů, při nichž dochází k transformaci funkčních skupin. Tyto postupy jsou o sobě známé v tomto oboru.

Tak například meziprodukty obecného vzorce IV, kde R⁵ představuje atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, se mohou vyrábět z odpovídajících meziproduktů obecného vzorce IV, kde R⁵ představuje hydroxyskupinu. Nejprve se odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, kde R⁵ představuje hydroxyskupinu, oxidují na karbonylové sloučeniny obecného vzorce XIX, kde R⁵ představuje hydroxyskupinu. Na tyto karbonylové sloučeniny

-11CZ 287159 B6 obecného vzorce XIX, kde R⁵ představuje hydroxyskupinu, se potom působí vhodným halogenačním činidlem, například fosforylchloridem, 2,4,6-trifluortriazinem apod., za vzniku meziproduktů obecného vzorce XIX, kde R⁵ představuje halogen.

Při výrobě meziproduktů obecného vzorce XIX, kde R⁵ představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku se halogenované deriváty popsané výše nechají reagovat se sloučeninou vzorce alkyl-OM, kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a M představuje kation alkalického kovu, například sodíku, draslíku apod., v odpovídajícím alkoholu, například s methoxidem sodným v methanolu.

Pro výrobu meziproduktů obecného vzorce XIX, kde R⁵ představuje aminoskupinu nebo mononebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, se halogenované deriváty nechají reagovat s amoniakem nebo mono- nebo dialkylaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, například acetonitrilu.

Karbonylové sloučeniny obecného vzorce XIX se mohou redukovat na odpovídající hydroxylové meziprodukty obecného vzorce IV za použití vhodného redukčního činidla, jako je například tetrahydroboritan sodný, v rozpouštědle inertním vůči této reakci, například methanolu.

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, stereochemicky izomemí formy, kvatemizované formy a N-oxidy, vykazují užitečnou farmakologickou účinnost proti druhům Helicobacter, například Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis, Helicobacter muridarum, Helicobacter nemestrinae apod., zejména Helicobacter pylori.

V tomto kontextu je obzvláště důležité zjištění, že sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční účinnost proti růstu Helicobacter a také baktericidní účinnost proti těmto bakteriím in vitro. Baktericidní účinnost proti Helicobacter byla prokázána za použití suspenzních kultur postupem popsaným v Antimicrob. Agents Chemother., 1991, sv. 35, str. 869 až 872.

Zajímavým rysem sloučenin podle vynálezu je vysoce specifická účinnosti proti Helicobacter. Sloučeniny obecného vzorce I nevykazují žádnou inhibiční účinnosti proti kterémukoliv z následujících druhů: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli při zkoušení až do koncentrace 10⁵M.

Důležitou vlastností sloučenin podle vynálezu je, že mají účinek proti H. pylori i při hodnotě pH nižší než je neutrální pH. Účinnosti při nízkém pH in vitro může naznačovat, že sloučeniny nebudou poškozovány kyselým prostředím v žaludku in vivo.

Díky tomu je možno sloučeniny podle vynálezu považovat za cenná léčiva, která jsou vhodná pro léčbu teplokrevných živočichů, zejména člověka, trpících chorobami nebo postižením způsobeným Helicobacter. Jako příklady takových chorob nebo postižení je možno uvést gastritis, žaludeční vředy, dvanáctníkové vředy a rakovinu žaludku.

Díky svým užitečným vlastnostem proti Halicobacter se sloučeniny podle vynálezu mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu prostředku požadovaného pro podávání.

-12CZ 287159 B6

Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. S ohledem na snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávkovači formu a při jejich výrobě se samozřejmě používá pevných farmaceutických nosičů. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod.

Pokud má mít farmaceutický prostředek povahu vodného roztoku, může se těch sloučenin obecného vzorce I, které vykazují nízkou rozpustnost používat ve formě soli, nebo se může přidávat pomocné rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou a přijatelné z fyziologického hlediska, jako je například dimethylsulfoxid apod.

Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou solubilizovat pomocí vhodného nosiče, jako je například cyklodextrin (CD) nebo zejména derivát cyklodextrinu, jako jsou cyklodextrinové deriváty popsané v US 3 459 731, EP-A-149 197 (24. července 1985), EP-A-197 571 (15. října 1986), US 4 535 152 nebo WO 90/12035 (18. října 1990). Takové deriváty obvykle zahrnují a-, β- nebo gamma- CD, v nichž je jedna nebo více hydroxylových skupin substituována alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylskupinou, hydroxypropylskupinou nebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zejména karboxymethylskupinou nebo karboxyethylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zejména acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak v alkylové části; karboxyalkoxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku jak v alkoxylové, tak alkylové části, zejména karboxymethoxypropylskupinou nebo karboxyethoxypropylskupinou; nebo alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, zejména 2-acetyloxypropylskupinou.

Jako pozoruhodná komplexotvomá činidla a/nebo solubilizátory je možno uvést zejména β-CD, 2,6-dimethyH3-CD a zejména 2-hydroxypropyl-3~CD, 2-hydroxyethyl-3-CD, 2-hydroxyethyl-gamma-CD, 2-hydroxypropyl-gamma-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-3-CD. Ve výše uvedených derivátech cyklodextrinu leží hodnota stupně substituce DS (průměrný počet substituovaných hydroxylových funkčních skupin v glukózové jednotce) přednostně v rozmezí od 0,125 do 3, zejména od 0,2 do 2 nebo od 0,2 do 1,5. DS s výhodou leží v rozmezí od asi 0,2 do asi 0,7, zejména od asi 0,35 do asi 0,5 a nejvýhodněji je asi 0,4. Hodnota MS (molámí stupeň substituce, tj. průměrný počet mol substitučního činidla v glukózové jednotce) leží v rozmezí od 0,125 do 10, zejména od 0,3 do 3 nebo od 0,3 do 1,5. S výhodou leží MS v rozmezí od asi 0,3 do asi 0,8, zejména od asi 0,35 do asi 0,5 a nejvýhodněji je asi 0,4.

Z cyklodextrinových derivátů se při použití v prostředcích podle vynálezu dává největší přednost hydroxypropyl-β-cyklodextrinu s hodnotou MS v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu. Množství cyklodextrinu nebo jeho etherového derivátu ve výsledném prostředku obvykle leží v rozmezí od asi 1 do asi 40 %, zejména od 2,5 do 25 % a zvláště pak od 5 do 20 %.

-13CZ 287159 B6

Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem Jednotková dávkovači forma“, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzikálně oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze apod. a jejich oddělené násobky. Výše uvedené farmaceutické prostředky tvoří další aspekt tohoto vynálezu.

Díky užitečnosti sloučenin podle vynálezu při léčení chorob spojených s působením Helicobacter se může sloučenin podle vynálezu používat jako léčiv pro tento účel. Předmětem vynálezu jsou tedy také výše definované 4-chinolylderiváty pro použití jako léčiva. Při léčení se teplokrevným živočichům (zejména člověka) trpícím chorobami spojenými s působením Helicobacter, systemicky podá farmaceuticky vhodné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné adiční soli, její kvatemizované formy nebo jejího N-oxidu ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem, tedy farmaceutického prostředku podle vynálezu.

Obecně se předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet v rozmezí od 0,05 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,1 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a zvláště pak od 0,5 do 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je zřejmé, že účinnou denní dávkuje možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo v závislosti na úvaze lékaře, který bude sloučeniny podle vynálezu předepisovat. Výše uvedené rozmezí denní dávky je tedy třeba chápat pouze jako vodítko, kterým se nijak neomezuje rozsah využití vynálezu.

V kombinaci s chinolinovými sloučeninami podle tohoto vynálezu se popřípadě mohou podávat také jiné účinné sloučeniny, kteiých se používá pro vyhlazování Helicobacter. Podávání se v tomto případě může provádět odděleně (tj. současně, zároveň nebo postupně), nebo se mohou různá léčiva spojit do jedné dávkovači formy. Přednostními sloučeninami pro kombinovanou léčbu jsou sloučeniny vizmutu, například subcitrát vizmutu, subsalicylát vizmutu apod., inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, lanzoprasol apod. Předmětem vynálezu je proto také výše definovaný farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že navíc obsahuje inhibitor protonové pumpy nebo sloučeninu vizmutu nebo kombinaci inhibitoru protonové pumpy a sloučeniny vizmutu.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

A. Výroba meziproduktů

Příklad 1

Směs monohydrochloridu 2,3-dichlorbenzamidu (0,308 mol), chloridu železitého (0,52 mol) a chloridu zinečnatého (0,0308 mol) v ethanolu (800 ml) se 30 minut zahřívá na 65 °C. Potom se ke vzniklé směsi v průběhu jedné hodiny přikape 3-butenon (0,308 mol) v ethanolu (200 ml) při 65 °C a směs se přes noc míchá a vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a odpaří. Zbytek se vyjme do vody, směs se zalkalizuje hydroxidem amonným, přefiltruje a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou a vodná vrstva se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem.

-14CZ 287159 B6

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá 38 g (58 %) 7,8-dichlor4-methylchinolinu (meziprodukt 1).

Podobným způsobem se také vyrobí 5,8-dichlor-4-methylchinolin (meziprodukt 2) a 4-methyl8-(trifluormethyl)chinolin (meziprodukt 3).

Příklad 2

Směs meziproduktu 1 (0,141 mol) a oxidu seleničitého (0,28 mol) v brombenzenu (300 ml) se za míchání vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do cyklohexanu. Sraženina se odfiltruje a usuší na vzduchu. Tak se získá 23 g (71 %) 7,8-dichlor-4-chinolinkarboxaldehydu (meziprodukt 4).

Podobným způsobem se také vyrobí:

6-brom-4-chinolinkarboxaldehyd (meziprodukt 5);

5,8-dichlor^—chinolinkarboxaldehyd (meziprodukt 6); 6-(trifluormethyl)-4-chinolinkarboxaldehyd (meziprodukt 7); a 8-(trifluormethyl}-4-chinolinkarboxaldehyd (meziprodukt 8).

Příklad 3 l-brom-3-chlorbenzen (0,15 mol) se přikape během 20 minut ke směsi hořčíku (0,15 mol) a 1,l'-oxybisethanu (100 ml). Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se ochladí na 0 °C. K této směsi se v průběhu jedné hodiny přikape meziprodukt 4 (0,075 mol) v tetrahydrofuranu (200 ml) a vzniklá směs se nalije do směsi ledové vody a hydroxidu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi l,l'-oxybisethanu a ethylacetátu, a tak se získá 18 g (70 %) (±)-7,8-dichlor-a-(trichlorfenyl)-4-chinolinmethanolu (meziprodukt 9).

Stejným postupem se také vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1.

Tabulka 1

-15CZ 287159 B6

mezipr. č.	R², R³, R⁴	R⁵	r⁶,r⁷	teplota tání
10	3-C1	H	H	164,0 °C
11	4-F	H	H	150,0 °C
12	4-C1	H	H	130,8 °C
13	2-C1	H	H	190,6 °C
14	3-F	H	H	130,4 °C
15	3-CF₃	H	H	—
16	3,5-Cl	H	H	210 °C
17	3,4-Cl	H	H	156 °C
18	4-OCH₃	H	H	114°C
19	3-C1	2-OH	H	250 °C
20	3-C1	H	6-C1	190 °C
21	3-C1	H	6-OCH₃	185 °C
22	3-C1	H	8-C1	155 °C
23	3-C1	H	5,8-OCH₃	180 °C
24	3-C1	H	6-Br	170 °C
25	3-C1	H	8-OCH₃	188 °C
26	3-C1	H	5,8—Cl	102 °C
27	3-C1	H	6-CF₃	—
28	3—Cl	H	8-CF₃	-
53	3-C1	2-CH₃	H	146,2 °C

Příklad 4

Thionylchlorid (17 ml) se přikape při teplotě 0 až 5 °C ke směsi meziproduktu 9 (0,05 mol) a dichlormethanu (200 ml) a vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a vzniklá směs se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým io a odpaří. Získá se 17,8 g (99,7%) (±)-7,8-dichlor-4-[chlor-(3-chlorfenyl)methyl]chinolinu (meziprodukt 29).

Stejným způsobem se také vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2.

Tabulka 2

-16CZ 287159 B6

mezipr. č.	R², R³, R⁴	R⁵	r⁶,r⁷	tepl. tání
30	3—Cl	H	H	66,4 °C
31	4-F	H	H	-
32	4-C1	H	H	-
33	H	H	H	-
34	3-F	H	H	-
35	3-CF₃	H	H	-
36	2-C1	H	H	-
37	3,5-Cl	H	H	112,1 °C
38	3,4-Cl	H	H	-
39	3-CI	2-OH	H	-
40	3-C1	H	6-C1	-
41	3-C1	H	6-OCH₃	-
42	3-CI	H	6,8-Cl	-
43	3-CI	H	8—Cl	-
44	3—Cl	H	8-F	-
45	3-CI	H	6-F	-
46	3—Cl	H	5,8-OCH₃	-
47	3—Cl	H	6-Br	-
48	3-CI	H	8-OCH₃	-
49	3—Cl	H	5,8-Cl	-
50	3—Cl	H	6-CF₃	-
51	3—Cl	H	8-CF₃	-
54	3—Cl	2-CH₃	H	-
61	3—Cl	2-N(CH₃)₂	H	-

Příklad 5

Ke směsi meziproduktu 18 (0,026 mol) a N,N-diethylethanaminu (0,065 mol) v dichlormethanu (70 ml) se při 0 °C pod atmosférou dusíku přikape methansulfonylchlorid (0,052 mol) a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při 0 °C. Potom se ke směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného při 0 °C a provede se extrakce dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Produkt se použije bez dalšího čištění. Získá se 13 g methansulfonátu (esteru) (±)-a-(4-methoxyfenyl)-4-chinolinmethanolu (meziprodukt 52).

Příklad 6

a) Směs meziproduktu 19 (0,118 mol) a 2-propanonu (350 ml) se ochladí na 0 °C. Potom se k ní přikape Jonesovo činidlo, oxid chromový (0,267 mol) ve vodě (77 ml) a 36N kyseliny sírové (23 ml) a vzniklá směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Potom se směs zalkalizuje práškovitým uhličitanem draselným. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Potom se sraženina extrahuje směsí dichlormethanu a kyseliny octové a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se přefiltruje a promyje vodou. Vzniklá sraženina se odfiltruje a usuší na vzduchu. Získá se 21,6 g (64 %) 4-(3-chlorbenzoyl)-2-(lH)-chinolinu (meziprodukt 55).

b) Směs meziproduktu 55 (0,07 mol) a oxychloridu fosforečného (60 ml) se 4 hodiny míchá při 60 °C. Potom se směs odpaří a zbytek se vyjme do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou. Potom se sraženina znovu odfiltruje a usuší na vzduchu. Získá se 20 g (94 %) (3-chlorfenyl)-(2-chlor-4-chinolyl)methanonu (meziprodukt 56).

-17CZ 287159 B6

c) Směs meziproduktu 56 (0,04 mol), dimethylaminu (150 ml) a acetonitrilu (100 ml) se 24 hodin míchá při 50 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody a extrahuje směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Organická vrstva se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje směsí dichlormethanu a ethylacetátu. Potom se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 10,5 g (84 %) (3-chlorfenyl)[2-(dimethylamino)-4-chinolyl]methanonu (meziprodukt 57).

d) Tetrahydroboritan sodný (0,036 mol) se po částech přidá k roztoku meziproduktu 57 (0,032 mol) v methanolu (100 ml) při 0°C a vzniklá směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs nalije do ledové vody a přefiltruje. Sraženina se promyje vodou a usuší na vzduchu. Produktu se použije bez dalšího čištění. Získá se 9,27 g (92 %) (±)-a-(3chlorfenyl)-2-(dimethylamino}-4-chinolinmethanolu (meziprodukt 58).

Podobným způsobem se také vyrobí:

(±)-a-(3-€hlorfenyl)-2-methoxy-4-chinolinmethanol (meziprodukt 59) a (±)-a-(3-chlorfenyl)-2-fluor-4-chinolinmethanol (meziprodukt 60).

Příklad 7

K roztoku meziproduktu 56 (0,033 mol) v methanolu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá methoxid sodný (0,152 mol) a vzniklá směs se za míchání 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (35 až 75 pm) za použití směsi cyklohexanu a dichlormethanu v poměru 50 : 50, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří, a tak se získá 6,8 g (69 %) (3-chlorfenyl)-2methoxy-4-chinolyl)methanonu (meziprodukt 62).

Příklad 8

Meziprodukt 55 (0,0423 mol) a 2,4,6-trifluor-l,3,5-triazin (0,0634 mol) se zahřívá 2 hodiny v autoklávu na 175 °C. Potom se směs odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Směs se přefiltruje a filtrát se promyje 3N roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Produkt se překiystaluje z l,l'-oxybisethanu. Získá se 1,4 g (12 %) (3chlorfenyl)(2-fluor-4-chinolyl)methanonu o teplotě tání 93,2 °C (meziprodukt 63).

Příklad 9

a) Směs meziproduktu 10 (0,02595 mol), tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]aminu (0,0009 mol) a manganistanu draselného (0,02076 mol) v dichlormethanu (200 ml) se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Sraženina se nechá vykrystalovat ze směsi 2,2'-oxybispropanu a cyklohexanu. Získá se 6 g (87 %) (3-chlorfenyl)(4-chinolyl)methanonu o teplotě tání 92,7 °C (meziprodukt 64).

b) Směs meziproduktu 64 (0,029 mol) a formamidu (0,15 mol) v kyselině mravenčí (16 ml) se 24 hodin zahřívá na 130 °C. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou.

-18CZ 287159 B6

Vodná vrstva se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem. Potom se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (70 až 200 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (6 g) se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a 2,2'-oxybispropanu. Získá se 2,7 g (30 %) (±)-N-[(3-chlorfenyl)-4chinolylmethyljformamidu o teplotě tání 136,3 °C (meziprodukt 65).

c) Směs meziproduktu 65 (0,0707 mol), 6N kyseliny chlorovodíkové (250 ml) a 2-propanolu (400 ml) se přes noc za míchání vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do ledové vody a vzniklá směs se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se převede na sůl ethandiové kyseliny (2 : 3) a tato sůl se překrystaluje z 2-propanonu. Získá se 2,5 g hemihydrátu ethandioátu (2 : 3) (±)-a-(3-chlorfenyl)-4-chinolinmethanaminu o teplotě tání 196,1 °C (meziprodukt 66).

d) l,l'-karbonylbis-lH-imidazol (0,257 mol) v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku báze meziproduktu 66 (0,0857 mol) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a vzniklá směs se 1 hodinu míchá. Vzniklého produktu se použije bez dalšího čištění. Získá se 25 g (99 %) (±)-4[(3-chlorfenyl)isokyanatomethyl]chinolinu (meziprodukt 67).

e) K roztoku meziproduktu 67 (0,0856 mol) v tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá hydrazin (0,428 mol) tetrahydrofuranu a vzniklá směs se 1 hodinu míchá a potom odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 96:4: 0,2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu, methanolu a ethylacetátu, a tak se získá 1,3 g (4,6%) (±)-N-[(3-chlorfenyl)-4-chinolylmethyl]hydrazinkarboxamidu o teplotě tání 187,1 °C (meziprodukt 68).

B. Výroba konečných sloučenin

Příklad 10

Směs meziproduktu 30 (0,0427 mol), 1,2,4-triazolu (0,217 mol) a uhličitanu draselného (0,214 mol) v acetonitrilu (200 ml) se 12 hodin míchá a vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a surový zbytek se rozmíchá ve vodě, načež se vzniklá směs extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek (15 g) se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (300 g, 70 až 200 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 :2, jako elučního činidla. Shromáždí se 2 požadované frakce.

První frakce se odpaří a zbytek (4,8 g) se převede na sůl ethandiové kyseliny (1 : 1). Tato sůl se překrystaluje ze směsi methanolu, 2-propanonu a l,l'-oxybisethanu. Krystaly se odfiltrují a vysuší, a tak se získá 3,1 g (17,7 %) ethandioátu (1 : 1) 4-[(3-chlorfenyl)(lH-l,2,4-triazol-lyl)methyl]chinolinu o teplotě tání 165,8 °C (sloučenina 1).

Druhá frakce eluovaná z kolony se odpaří a zbytek se nechá \y krystalovat ze směsi 2-propanonu a 2,2'-oxybispropanu. Krystaly se odfiltrují a vysuší. Získá se 0,9 g (6,6 %) 4-[(3chlorfenyl)(4H-l,2,4-triazol-4-yl)methyl]chinolinu o teplotě tání 203,3 °C (sloučenina 2).

-19CZ 287159 B6

Příklad 11

Směs meziproduktu 34 (0,018 mol), lH-imidazolu (0,092 mol) a uhličitanu draselného (0,05 mol) v 1,1 '-oxybis(2-methoxyethanu) (80 ml) se 4 hodiny za míchání vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (35 až 70 pm) za použití dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (7,5 g) se nechá vykrystalovat z 2-butanonu. Získá se 1,2 g (21 %) (±)4-[(3-fluorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]chinolinu o teplotě tání 140,3 °C (sloučenina 48).

Příklad 12

Směs meziproduktu 33 (0,033 mol) a lH-imidazolu (0,16 mol) v l,l'-oxybis(2-methoxyethanu) (130 ml) se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (35 až 70 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (7,2 g) se nechá vykrystalovat z 2-butanonu. Získá se 2,9 g (30%) (±)-4-[(lH-imidazol-l-yl)fenylmethyl]chinolinu o teplotě tání 143,0 °C (sloučenina 59).

Příklad 13

Disperze natriumhydridu (80%, 0,1 mol) se po částech přidá k Ν,Ν-dimethylformamidu. Ke vzniklé směsi se přikape při 0 °C lH-l,2,3,4-tetrazol (0,1 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se ke směsi při teplotě místnosti přikape meziprodukt 30 (0,034 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu a vzniklá směs se 8 hodin zahřívá na 100 °C. Potom se směs nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se extrahuje 3N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná vrstva se zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (35 až 37 pm) za použití směsi dichlormethanu a 2-propanolu v poměru 98 :2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Frakce 1 (2,2 g) se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanonu a diethyletheru. Získá se 2,26 g (20 %) ethandioátu (1:1) (±)-4-[(3-chlorfenyl)(2H-tetrazol-2yl)methyl]chinolinu o teplotě tání 181,8 °C (sloučenina 65).

Frakce 2 (4,3 g) se nechá vykrystalovat z diethyletheru. Získá se 3,47 g (31 %) (±)-4-[(3-chlorfenyl)(lH-tetrazol-l-yl)methyl]chinolinu o teplotě tání 131,5 °C (sloučenina 66).

Příklad 14

Směs meziproduktu 30 (0,02 mol), lH-pyrazolu (0,1 mol) a uhličitanu draselného (0,06 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (60 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Vzniklá směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu (35 až 70 pm) za použití směsi dichlormethanu a 2-propanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (2,3 g) se převede na sůl ethandiové kyseliny (1 : 1) a tato sůl se nechá vykrystalovat z 2-propanonu. Získá se 1,4 g (21 %) ethandioátu (1:1) (=·=)—4—[(3— chlorfenyl)-lH-pyrazol-l-ylmethyl]chinolinu o teplotě tání 168,0°C (sloučenina 67).

-20CZ 287159 B6

Příklad 15

2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0,0214 mol) se při teplotě místnosti přikape k roztoku meziproduktu 66 (0,0186 mol) v kyselině octové (50 ml) a vzniklá směs se 10 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs odpaří a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (15 až 40 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98,5 : 1,5, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek se převede na sůl ethandiové kyseliny (1 : 1) a tato sůl se nechá vykrystalovat z 2-propanonu. Získá se 2,5 g (33 %) ethandioátu (1:1) (±)-4-[(3chlorfenyl)-lH-pyrrol-l-ylmethyl]chinolinu o teplotě tání 177,4 °C (sloučenina 79).

Příklad 16

Diethylazodikarboxylát (0,0174 mol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při 0 °C přidá k roztoku meziproduktu 60 (0,0169 mol), 1,2,4—triazolu (0,0174 mol) a trifenylfosfinu (0,0174 mol) v tetrahydrofuranu (70 ml) a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje roztokem uhličitanu draselného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (15 až 40 pm) za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaří. Zbytek (1,9 g) se nechá vykrystalovat z l,l'-oxybisethanu. Získá se 1,35 g (23 %) (±)-4-[(3-chlorfenyl)-lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl]-2-fluorchinolinu o teplotě tání 139,8 °C (sloučenina 80).

Příklad 17

K roztoku meziproduktu 68 (0,0306 mol) v ethanolu (100 ml) se při teplotě místnosti přidá methanimidamidacetát (0,0918 mol) a vzniklá směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 98:3: 0,1, jako elučního činidla. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi 2-propanonu a 1,1'oxybisethanu. Získá se 1,25 g (16 %) (±)-4-[(3-chlorfenyl)-4-chinolylmethyl]-2,4-dihydro3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 244,3 °C (sloučenina 82).

Příklad 18

Směs sloučeniny 49 (0,00625 mol) a jodmethanu (0,01375 mol) ve 2-propanonu (30 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje 2-propanonem a usuší na vzduchu. Získá se 2,2 g (±)-l-[(3-chlorfenyl)-4-chinolylmethyl]-3-methyl-lH-imidazoliumjodidu (76,4 %) o teplotě tání 231,3 °C (sloučenina 68).

-21CZ 287159 B6

Příklad 19

Sloučenina 1 (0,0012 mol) se uvolní ve vodě působením hydroxidu amonného. Produkt se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí na Chiracellu OD za použití směsi hexanu ethanolu v poměru 60 : 40, jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a odpaří. Frakce 1 se znovu přečistí na silikagelu umístěném ve skleněném filtru. Jako elučního činidla se v tomto případě použije směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95:5. Čisté frakce se spojí a odpaří. Získá se 0,16 g (+)-4-((3chlorfenyl)(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]chinolinu; [a]_D = 100,35° (c = 0,114 v methanolu) (sloučenina 70).

Frakce 2 se znovu přečistí na silikagelu umístěném ve skleněném filtru. Jako elučního činidla se v tomto případě použije směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5. Čisté frakce se spojí a odpaří. Získá se 0.073 g (-)-4-[(3-chlorfenyl)(lH-l,2,4-triazol-l-yl)methyl]chinolinu (sloučenina 69).

Příklad 20

3-chlorperoxobenzoová ky selina (0,06254 mol) se po částech přidá v průběhu 10 minut ke směsi sloučeniny 49 (0,03127 mol) v dichlormethanu (200 ml) a vzniklá směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se ktéto směsi přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2-butanonu, a 1,1-oxybisethanu. Získá se 1,4 g (64 %) (±)-4[(3-chlorfenyl)(lH-imidazol-l-yl)methyl]chinolin-l-oxidu o teplotě tání 184,1 °C (sloučenina 83).

Všechny sloučeniny uvedené v následujících tabulkách 3 a 4 se připraví způsoby popsaným v příkladech 10 až 20. Použitý způsob přípravy je uveden ve sloupci označeném „Př. č.“

Tabulka 3

-22CZ 287159 B6

Sl. č.	Př. č.	A-R¹	r²,r³, R⁴	R⁵	R⁶, R⁷	Fyzikální data
1	10	-N=CH-N=CH-	3-C1	H	H	t.t. 165,8 °C/*(1:1)
2	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 203,3 °C
o J	10	-N=CH-N-CH-	4-F	H	H	t.t. 85,6 °C/1/2H₂O
4	10	-CH=N-N=CH-	4-C1	H	H	t.t. 195,2 °C/*(2:3)
5	10	-CH=N-N=CH-	H	H	H	t.t. 207,6 °C/*(1:1)
6	10	-N=CH-N=CH-	H	H	H	t.t. 135,9 °C/1/2H₂O
7	10	-N=CH-N=CH-	3-F	H	H	t.t. 162,7 °C/*(1:1)
8	10	-CH=N-N=CH-	3-F	H	H	t.t. 189,5 °C
9	10	-N=CH-N=CH-	3-CF₃	H	H	t.t. 120,5 °C
10	10	-N=CH-N=CH-	2-C1	H	H	t.t. 142,9 °C
11	10	-N=CH-N=CH-	4-C1	H	H	t.t. 127,2 °C
12	10	-N=CH-N=CH-	3,5-Cl	H	H	t.t. 135,6 °C
13	10	-N=CH-N=CH-	3,4-CI	H	H	t.t. 135,8 °C
14	10	-N=CH-N=CH-	4-OCH₃	H	H	t.t. 134,1 °C
15	10	-CH=N-N=CH-	3-C1	H	6-C1	t.t. 163,9 °C/H₂0
16	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	6-C1	t.t. 153,9 °C
17	10	-N=CH-N=CH-	3-C1	H	6-OCH3	t.t. 132,0 °C
18	10	-N=CH-N=CH-	3-C1	H	6,8-Cl	t.t. 217,4 °C
19	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	8-C1	t.t. 131,5 °C
20	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	7,8-Cl	t.t. 175,7 °C
21	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	7,8-Cl	t.t. 240,7 °C
22	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	6,8-Cl	t.t. 211,1 °C/H₂0
23	10	-N=CH-N=CH-	3-C1	H	8-F	t.t. 113,1 °C
24	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	6-F	t.t. 228,5 °C
25	10	-CH=N-N=CH-	3-C1	H	5,8-OCH₃	t.t. 179,9 °C
26	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	8-F	t.t. 170,5 °C/1/2H₂O
27	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	6-Br	t.t. 131,3 °C/H₂0
28	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	6-Br	t.t. 161,0 °C
29	10	-CH=CH-N=N-	3-C1	H	H	t.t. 145,9 °C
30	10	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	8-OCH₃	t.t. 174,4 °C
31	10	-N=CH-N=CH-	3-C1	H	5,8-OCH₃	t.t. 189,6 °C
32	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	5,8-Cl	t.t. 187,2 °C
33	10	-CH=N-N=CH-	3—Cl	H	5,8-Cl	t.t.211,4 °C
34	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	8-OCH₃	t.t. 174,8 °C
35	10	-N=CH-N=CH-	3-C1	2-OH	H	t.t. 249,4 °C
36	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	6-F	t.t. 95,4 °C/1/2H₂O
37	10	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	8-F	t.t. 154,5 °C
38	10	-CH=N-CH=CH-	3-C1	H	6-CF3	t.t. 115,1 °C/1/2H₂O
39	10	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	8-CF₃	t.t. 161,9 °C
40	10	-N=C(NH₂)-N=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 232,7 °C
41	10	-N=CH-N=C(NH₂)-	3—Cl	H	H	t.t. 251,8 °C
42	10	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	6-Br	t.t. 208,7 °C/*(2:3)/l/2H₂O
43	10	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	6,8-Cl	t.t. 198,7 °C
44	10	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	5,8-Cl	t.t. 168,1 °C
45	10	-N=CH-CH=N-	3-C1	H	H	t.t. 128,1 °C
46	10	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	6-F	t.t. 144,5 °C
47	10	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 103,4 °C/1/2H₂O
48	11	-CH=N-CH=CH-	3-F	H	H	t.t. 140,3 °C

-23CZ 287159 B6

Tabulka 3 - pokračování

Sl. č.	Př. č.	A-R¹	r²,r³, R⁴	R⁵	r⁶,r⁷	Fyzikální data
49	11	-CH=N-CH=CH-	3-C1	H	H	t.t. 121,0 °C
50	11	-CH=N-C(NO₂)=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 194,5 °C
51	11	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	2-OH	H	t.t. > 260 °C
52	11	-CH=N-CH=CH-	4-OCH₃	H	H	t.t. 111,6 °C
53	11	-CH=N-CH=CH-	3-CF₃	H	H	t.t. 172,5 °C
54	11	-CH=N-C(CH₃)=CH-	3-C1	H	H	t.t. 182,7 °C/*(2:3)
55	11	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	6-C1	t.t. 134,4 °C
56	11	-CH=N-CH=CH-	3-CI	H	6-OCH₃	t.t. 177,3 °C/*(2:3)
57	11	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	7,8-Cl	t.t. 202,9 °C
58	11	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	5,8-OCH₃	t.t. 106,7 °C/*(1:2)/H₂O
59	12	-CH=N-CH=CH-	H	H	H	t.t. 143,0 °C
60	12	-CH=N-CH=CH-	2-C1	H	H	t.t. 122,9 °C
61	12	-CH=N-CH=CH-	4-F	H	H	t.t. 139,2 °C
62	12	-C(CH₃)=N-CH=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 160,2 °C
63	12	-CH=N-CH=CH-	3,5-Cl	H	H	t.t. 194,9 °C
64	12	-CH=N-CH=CH-	4-CI	H	H	t.t. 88,2 °C/1/2H₂O
65	13	-N=N-CH=N-	3—Cl	H	H	t.t. 181,8 °C/*(1:1)
66	13	-N=N-N=CH-	3-C1	H	H	t.t. 131,5 °C
67	14	-N=CH-CH=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 168,0 °C/*(1:1)
68	18	-CH=N⁺(CH₃)-CH= CH-	3-CI	H	H	t.t. 231,3 °C/.F
69	19	-N=CH-N=CH-	3-C1	H	H	-/(-)
70	19	-N=CH-N=CH-	3-CI	H	H	[a]_D =+100,35° (c=0,l 14 methanol)
71	19	-CH=N-CH=CH-	3-CI	H	H	t.t. 136,3 °C/(+)/ [a]_D =+102,32° (c=0,496 methanol)
72	19	-CH=N-CH=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 141,4 °C/(-) [a]_D =-103,29 (c=0,492 methanol)
74	10	-CH=CH-N=CH-	3-CI	2-N(CH₃)₂	H	t.t. 155,5 °C
75	10	-CH=CH-N=CH-	3—Cl	H	8-Cl	t.t. 161,5 °C/.HNO₃
76	10	-N=CH-N=CH-	3-CI	H	6-CF₃	t.t. 110,9°C ,HNO₃.H₂O
77	10	-CH=CH-N=CH-	3-CI	2-CH₃	H	t.t. 157,8 °C
78	10	-N=CH-N=CH-	3-CI	2-CH₃	H	t.t. 205,8 °C/*
79	15	-CH=CH-CH=CH-	3-CI	H	H	t.t. 177,4 °C/*
80	16	-N=CH-N=CH-	3—Cl	2-F	H	t.t. 139,8 °C
81	16	-N=CH-N=CH-	3-CI	2-OCH₃	H	t.t. 191,4 °C
82	17	-CH=N-NH-C(=O)-	3—Cl	H	H	t.t. 244,3 °C

* = ethandioát

-24CZ 287159 B6

Sl. č.	Př. č.	A-R'	R², R³, R⁴	R⁵	R⁶,R⁷	Fyzikální data
83	20	-CH=CH-N=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 184,1 °C
84	20	-N=CH-N=CH-	3—Cl	H	H	t.t. 150,8 °C

C. Farmakologický příklad

Účinnost sloučenin podle vynálezu proti Helicobacter se prokáže následujícím zkušebním postupem in vitro.

Účinnost zkoušených sloučenin proti Helicobacter

Účinnost zkoušených sloučenin proti Helicobacter pylori se zkouší za použití standardní soustavy pěti kmenů H. pylori, získané z klinického materiálu. Na základě měření aktivity H. pylori ureasy po zpracování rostoucích kultur bakterií antimikrobiálními činidly se zjistí minimální inhibiční koncentrace (MIC).

Zkoušené sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10³M. Také se vyrobí vzorky zředěné dimethylsulfoxidem na koncentraci 1(T⁴M. 10μ1 objem vzniklého roztoku se odpipetuje do jamek misek Repli-Dish^(Rj (Sterilin). Jako kontrolního vzorku se v každé misce Repli-Dish použije samotného dimethylsulfoxidu. V každé sérii zkoušek se jako referenčních sloučenin použije ampicilinu [(+)-6-[(2-amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina ve formě trihydrátu] a metronidazolu [2-methyl-5-nitro-lH-imidazol-l-ethanoI]. Tyto referenční sloučeniny se zkoušejí při konečné koncentraci 10^-5, ΙΟ“⁶, 10’⁷ a 10’⁸M. Zkušební misky se až do použití skladují při 4 °C.

Pět izolátů H. pylori se udržuje na subkulturách zagaru s přísadou 10% krve (každé 2 nebo 3 dny). Bakterie se nechají růst při 37 °C pod mikroerofilní atmosférou obsahující 5 % kyslíku, 10% oxidu uhličitého a 85 % dusíku. Suspenze Helicobacter pylori pro inokulum se vyrobí v půdě s nálevem z mozku a srdce (Brain-heart infusion broth) a nastaví se na absorbanci 1,5 ± 0,3 při 530 nm.

Čerstvě připravený 10% krevní agar udržovaný při 45 °C se přidá v objemu 1 ml do každé z jamek zkušební misky, a tím se zkoušené sloučeniny zředí na koncentraci 10“⁵ a 10^-6. Médium se nechá zchladnout a potom se na povrch agaru odpipetuje 10 μΐ bakteriální suspenze. Misky se inkubují 48 hodin při 37 °C pod mikroaerofilní atmosférou popsanou výše. Pro usnadnění hodnocení misek a aby se zajistilo, že všechen růst na médiu je opravu H. pylori, využije se vysoké ureasové aktivity, která je pro tento druh jedinečná. Po 48 hodinách inkubace se do každé jamky v misce Repli-Dish opatrně přidá 1 ml ureasové půdy a misky se 2 hodiny inkubují při 37 °C. Potom se z každé jamky odpipetuje 100 μΐ vzorek do jamky 96-ti jamkové mikrozřeďovací misky. Purpurové zbarvení je interpretováno jako růst, žlutooranžové zbarvení jako nepřítomnosti růstu H. pylori. Tímto způsobem se získá jasný koncový bod, od něhož lze určovat

-25CZ 287159 B6 inhibiční účinky. Všechny sloučeniny vykazující účinnost při některé zvýše uvedených dvou koncentrací se přezkoušejí při dalším zředění, aby se mohla stanovit hodnota MIC a pro jejich zkoušení se také použije širšího spektra druhů bakterií, jakožto cílových organismů.

V tabulce 5 jsou souhrnně uvedeny zjištěné hodnoty MIC (μΜ) proti pěti kmenům H. pylori u souboru sloučenin podle vynálezu.

Tabulka 5

Sl. č.	kmen H. pylori
11916	6553	6548	6544	4326
1	1	1	1	1	1
3	10	10	10	10	10
6	10	10	10	10	10
7	1	1	1	1	1
8	10	10	10	10	>10
10	ND	1	1	10	10
19	10	10	10	10	10
23	1	1	1	1	1
29	1	1	1	1	1
36	1	1	1	10	1
37	1	1	1	1	1
40	10	10	10	10	10
41	10	10	10	10	10
45	10	10	10	10	10
46	10	10	10	10	10
48	1	1	0.1	0.1	1
49	1	0.1	0.1	0.1	1
55	10	10	10	10	10
59	1	1	0.1	0.1	1
60	10	10	10	10	10
61	10	10	10	10	10
62	10	10	10	10	>10
65	1	1	1	1	1
66	1	1	1	1	10
67	1	1	1	1	1
68	10	10	10	ND	10
69	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
71	1	1	1	ND	1
72	0.1	0.1	0.1	ND	0.1
74	>10	>10	>10	10	>10
75	1	1	10	1	1
77	10	10	10	10	10
78	10	10	10	10	10
79	1	1	1	1	1
80	10	10	10	10	10
84	1	1	10	1	1

ND: neměřeno

-26CZ 287159 B6

D. Příklady prostředků

Pod pojmem „účinná složka“ se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky izomemí forma.

Příklad 21

Orální kapky

500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropanové kyseliny 1,5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80 °C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40 °C, přidá se kněmu 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k takto vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru purifikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol až od objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.

Příklad 22

Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každé kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.

Příklad 23

Potahované tablety

Výroba jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5g sodné soli dodecylsulfonové kyseliny a lOg polyvinylpyrrolidonu přibližně ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.

Potahování

K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 k oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsi v potahovacím zařízení.

-27CZ 287159 B6

Příklad 24

Injekční roztok

1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu se rozpustí přibližně v 0,5 litru vroucí vody pro injekce. Vzniklý roztok se ochladí přibližně na 50 °C a potom se kněmu za míchání přidají 4g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4g účinné složky. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a doplní vodou pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok obsahující 4 mg/ml účinné složky. Tento roztok se sterilizuje filtrací a naplní se jím sterilní nádoby.

Příklad 25

Čípky g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Spolu se roztaví 12 g povrchově aktivní látky s triglyceridy do celkové hmotnosti 300 g. Posledně uvedená směs se dobře promísí s výše uvedeným roztokem. Takto vzniklá směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38 °C. Získá se 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.

Příklad 26

Prostředek obsahující cyklodextrin

Ke 100 ml propylenglykolu se přidá 3,76 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se za mírného zahřívání promíchá. Potom se ktéto směsi přidá 10 g účinné složky a v míchání se pokračuje tak dlouho, dokud není směs homogenní. V oddělené nádobě se rozpustí 400 g hydroxypropyl-(3-cyklodextrinu ve 400 ml destilované vody. K roztoku cyklodextrinu se za míchání pomalu přidá roztok účinné složky. Přidá se roztok sorbitolu (190 ml) a vzniklá směs se míchá tak dlouho, dokud se nestane homogenní. Sodná sůl sacharinu (0,6 g) se rozpustí v 50 ml destilované vody a vzniklý roztok se přidá k výše uvedené směsi. Potom se také přidají příchutě a pH vzniklé směsi, které má hodnotu asi 1,7 se pomocí ION roztoku hydroxidu sodného upraví na hodnotu pH 2,0 ± 0,1. Výsledný roztok se zředí destilovanou vodou na konečný objem 1 litr. Farmaceutická dávkovači forma se získá přefiltrováním tohoto roztoku a naplněním do vhodných nádob, například lOOml skleněných lahviček se šroubovacím uzávěrem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-Chinolylderiváty obecného vzorce I (I), kde

-N=CH-CH=CH- (a) -CH=N-CH=CH- (b) -N=N-CH=CH- (c) -N=CH-N=CH- (d) -N=CH-CH=N- (e) -CH=N-N=CH- (f) -N=N-N=CH- (g) -N=N-CH=N- (h) -CH=CH-CH=CH- (0;

a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jejich stereochemicky izomemí formy, jejich formy kvatemizované na dusíkovém atomu dvojmocného zbytku -A- alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy.

2. 4-Chinolylderiváty obecného vzorce I podle nároku 1 kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) nebo (h) definovaný v nároku 1 a R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶a R⁷ mají význam uvedený v nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jejich stereochemicky izomemí formy, jejich formy kvatemizované na dusíkovém atomu dvojmocného zbytku -A- alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy.
3. 4-Chinolylderiváty obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

-29CZ 287159 B6 nitroskupinu, aminoskupinu nebo mono- nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků; R², R³ a R⁴ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylskupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R⁵představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R⁶ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylskupinu.
4. 4-Chinolylderiváty obecného vzorce I podle nároku 3, kde R¹, R², R³, R⁵ a R⁶ představuje vždy atom vodíku a R⁴ a R⁷ nezávisle představuje vždy atom vodíku nebo atom halogenu.
5. 4-Chinolylderiváty obecného vzorce I podle nároku 4, kde -A- představuje dvojmocný zbytek vzorce (c) nebo (d)

-N=N-CH=CH- (c)

-N=CH-N=CH- (d) a R⁴ představuje 3-halogen.
6. 4-Chinolylderiváty podle nároku 5, zvolené ze souboru zahrnujícího 4-[(3-chlorfenyl)(lHl,2,4-triazol-l-yl)methyl]chinolin, jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami, jeho stereochemicky izomemí formy, jeho formy kvatemizované na dusíkovém atomu dvojmocného zbytku -A- alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jeho N-oxidy.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení teplokrevných živočichů trpících chorobami nebo stavy majícími vztah kHelicobacter, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 4-chinolylderivát podle některého z nároků 1 až 6 a farmaceuticky vhodný nosič.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že navíc obsahuje inhibitor protonové pumpy nebo sloučeninu vizmutu nebo kombinaci inhibitoru protonové pumpy a sloučeniny vizmutu.
9. 4-Chinolylderiváty podle nároku 1 pro použití jako léčiva.
10. Způsob výroby 4-chinolylderivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, jejich stereochemicky izomemích forem, jejich forem kvatemizovaných na dusíkovém atomu dvojmocného zbytku -A- alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidů podle některého z nároků laž 5, vyznačující se tím, že se

a) N-alkyluje azol obecného vzorce II

R¹

H (ID, kde

R¹ a A mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, (III), meziproduktem obecného vzorce III kde R², R³, R⁴, R’, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a W představuje reaktivní odstupující skupinu; v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se

b) azol obecného vzorce II, definovaný výše, nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce IV (IV), kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a za přítomnosti reakčního činidla transformujícího hydroxyskupinu v meziproduktu obecného vzorce IV na lepší odstupující skupinu, jako je například trifenylfosfin nebo diethylazodikarboxylát, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se

c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce lb (lb), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, se meziprodukt obecného vzorce V

-31CZ 287159 B6 (V), kde R\ R³, R⁴, R³, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, nechá reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce VI

W

R¹ (VI), kde R¹ má význam uvedený v některém z nároků 1 až 5 a W¹ představuje reaktivní odstupující skupinu, za vzniku sloučeniny vzorce I-b nebo se

d) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce Ic (Ic), kde R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, se meziprodukt obecného vzorce VII (VII), kde R², R³, R⁴, R³, R⁶ a R⁷ mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 5, nechá reagovat s methanimidamidem vzorce NH=CH-NH₂ nebo jeho derivátem v rozpouštědle inertním vůči této reakci, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-c, přičemž rozpouštědlem, které je inertní vůči reakci uvedené ve stupni a) a d) je například aromatický uhlovodík, alkanol, keton, ether, dipolámí aprotické rozpouštědlo, halogenovaný uhlovodík nebo směs takových rozpouštědel;

-32CZ 287159 B6 a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I vzájemně převedou na jiné sloučeniny obecného vzorce I o sobě známými transformačními reakcemi funkčních skupin a dále se popřípadě sloučeniny obecného vzorce I převedou na své terapeuticky účinné netoxické adiční soli působením kyseliny nebo se naopak soli převedou na volné báze působením alkálií; a/nebo se 5 vyrobí jejich stereochemicky izomemí formy; a/nebo se vyrobí jejich formy kvatemizované na dusíkovém atomu dvojmocného zbytku -A- alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; a/nebo se vyrobí jejich N-oxidy.