KR100239003B1

KR100239003B1 - 항헬리코박터 활성을 갖는 4-퀴놀리닐 유도체

Info

Publication number: KR100239003B1
Application number: KR1019950701501A
Authority: KR
Inventors: 가스통 베네 마크; 에밀레 조지 길레망 제로미; 프랭크 쟝 베니에르 다니엘; 크리스토퍼 오즈 프랭크
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-19
Publication date: 2000-02-01
Also published as: GR3021690T3; NO951588D0; CZ287159B6; PL175679B1; RU95109440A; DE69304930T2; FI951996A0; DK0666855T3; EP0666855B1; HU9501207D0; ATE143013T1; NO951588L; NZ256871A; US5589484A; CA2146651A1; JPH08502503A; LV10951B; AU5178293A; AU675087B2; SK53495A3

Abstract

본 발명은 항-헬리코박터 활성을 갖는 하기 일반식 (1) 의 신규한 퀴놀린 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체, 사급화 형태 및 N-옥사이드에 관한 것이다.

상기식에서, -A- 는 구조식 -N=CH-CH=CH- (a), -CH=N-CH=CH- (b), -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e), -CH=N-N=CH- (f), -N=N-N=CH- (g), -N=N-CH=N- (h) 또는 -CH=CH-CH=CH- (i) 의 2 가 래디칼을 나타내고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C_1-4알킬 옥시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-4알킬)아미노 또는 니트로를 나타내며, 단, 페닐 그룹상의 한 치환체가 니트로이면 이 페닐상의 나머지 다른 치환체들은 니트로가 아니다.

본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 신규한 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법 및 헬리코박터 감염에 의한 질환을 앓거나 이로인해 고통받는 대상물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

항헬리코박터 활성을 갖는 4-퀴놀리닐 유도체

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

EP-0,371,564(1990 년 6 월 6 일에 공개) 호에 레티논산의 혈장 제거를 억제하는 (1H-아졸-1-일-메틸)치환된 퀴놀린 유도체가 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 퀴놀린 부위의 4 위치가 (페닐 아졸)메틸 그룹에 의해 치환되었고, 그의 예기치 않은 항-헬리코박터 활성 때문에 상기 언급한 선행 화합물과는 다르다.

위장관의 통증이 널리 분포되어 있다. 그러나, 현대 의학은 이들의 많은 부분, 특히 위 점막에서 박테리아 헬리코박터의 존재와 관련한 통증, 예를들어 만성 위염, 십이지장 궤양 및 십이지장 궤양 재발을 치료하는데 실패하였다. 두 개의 항생 약제를 분리하여 투여하는 것으로 이루어지는 헬리코박터를 근절시키는 이중 치료법은 현재까지 근절율이 낮고, 부작용이 많으며, 헬리코박터에 의한 내성과 같은 하나 이상의 이유때문에 만족할 만하지 않다. 두개의 항생제 및 비스무스 화합물을 투여하는 것으로 이루어지는 삼중 치료법은 효과적인 것으로 보이나, 환자의 부담을 증가시키고, 부작용도 또한 수반한다.

본 발명은 유효한 항-헬리코박터제이며 헬리코박터 필로리(pylori) 및 관련 종을 근절하기 위하여 단일 치료하는데 사용할 수 있는 신규한 퀴놀린 화합물에 관한 것이다.

[발명의 설명]

본 발명은 하기 일반식 (I)의 신규한 퀴놀린 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체, 사급화 형태 및 N-옥사이드에 관한 것이다.

상기식에서, -A- 는 구조식 -N=CH-CH=CH- (a), -CH=N-CH=CH- (b), -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e), -CH=N-N=CH- (f), -N=N-N=CH- (g), -N=N-CH=N- (h) 또는 -CH=CH-CH=CH- (i) 의 2 가 래디칼을 나타내고,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C_1-4알킬 옥시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-4알킬)아미노 또는 니트로를 나타내며, 단, 페닐 그룹상의 한 치환체가 니트로이면 이 페닐상의 나머지 다른 치환체들은 니트로가 아니다.

상기 및 이후 정의에서 사용된 것으로, 용어 “할로”는 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, “C_1-4알킬”은 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다.

상기에 언급된 용어 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염을 포함한다. 염기성을 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 유리 염기 형태를 통상적인 방법에 따라 적당량의 적절한 산으로 처리하여 상응하는 치료학적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 산은 예를들면 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설판산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산이다.

용어 “약제학적으로 허용되는 산 부가염”은 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물을 포함하며, 이러한 형태의 예로 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.

용어 “입체화학적 이성체”는 분자식은 동일하지만 공간에서의 그의 원자 배열이 다른 화합물을 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체 화학적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이 혼합물은 기본 분자 구조를 갖는 동등한 비율의 모든 부분 입체 이성체 및 거울상 이성체를 함유한다. 동일한 양의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물은 “라세미 혼합물”로 일컬어진다. 거울상 이성체적으로 순수한 형태 또는 비동등량의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물은 그의 광학적 활성에 의해 특정화될 수 있다. 광학적 활성 물질은 우회전성(dextrorotatory) 또는 좌회전성(levorotatory) 으로 지정되며, 각각 (+)- 또는 (-)- 이성체로 표시된다. 순수한 형태 또는 상호 혼합물 형태인 일반식 (I) 화합물의 모든 입체 화학적 이성체는 모두 본 발명의 영역내에 포함된다.

일반식 (I)의 화합물은 그들의 구조중에 적어도 하나의 비대칭 탄소원자, 즉 퀴놀린, 페닐 및 아졸 치환체를 갖는 탄소원자를 가질수 있다. 이들 중심의 절대 배열은 입체 화학적 표기 R 및 S 로 표시할 수 있다.

본 발명의 화합물 중 일부는 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 호변이성체는 모두 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다.

상기에 정의된 것으로, 본 발명은 또한 하기 일반식 (I-a) 로 표시되는 일반식 (I) 화합물의 사급화 형태를 포함한다.

상기식에서, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 상기 언급한 바와 같고, R⁸는 2 가 래디칼 -A- 의 질소 원자에 결합된 C_1-4알킬을 나타낸다. 여기에서, 양전하는 R⁸치환체를 갖는 질소원자 상에 위치할 것이다. X^-는 유기 또는 무기 음이온이며, 바람직하게는 하이드록사이드, 알콕사이드, 또는 불화수소산, 염산, 브롬화수 소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 염소산, 과염소산, 인산, 디알킬인산, 4-메틸벤젠설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 벤조산, 클로로아세트산, 프탈산, 말레인산, 말론산, 시트르산 등과 같은 산으로 부터 유래된 음이온이다.

또한, 본 발명은 일반식 (I) 화합물의 N-옥사이드에 관한 것이다. 이 N-옥사이드는 삼급 아민 옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 의미하며, 이때 질소 및 산소는 각각 (+) 및 (-)의 형식 전하를 갖는다. 바람직하게는 퀴놀린 환 시스템의 일부를 구성하는 질소원자를 산화시킬 수 있다.

R¹은 적합하게는 수소; C_1-4알킬, 특히는 에틸 또는 메틸; 하이드록시; C_1-4알킬옥시, 특히는 에톡시 또는 메톡시; 니트로; 아미노; 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노이다.

R위2 는 적합하게는 수소; 할로, 특히는 브로모, 클로로 또는 플루오로; 트리플루오로메틸; 하이드록시; 또는 C_1-4알킬옥시, 특히는 메톡시이다.

R³및 R⁴는 적합하게는 수소; 할로; 트리플루오로메틸; 하이드록시; 또는 C_1-4알킬옥시이다.

R⁵는 적합하게는 수소; 할로; 하이드록시; C_1-4알킬, 특히는 메틸; 또는 C_1-4알킬옥시이다.

R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 적합하게는 수소; 할로, 특히는 플루오로 클로로 또는 브로모; 하이드록시; C_1-4알킬옥시, 특히는 메톡시; 또는 트리플루오로 메틸이다.

유용한 화합물은 -A- 가 구조식 -N=CH-CH=CH- (a) 또는 -CH=N-CH=CH- (b)의 2 가 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.

또한 유용한 화합물은 -A- 가 구조식 -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e) 또는 -CH=N-N=CH- (f)의 2 가 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.

또 다른 유용한 화합물은 -A- 가 구조식 -N=N-N=CH- (g) 또는 -N=N-CH=N- (h)의 2 가 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.

그밖의 또 다른 유용한 화합물은 -A- 가 구조식 -CH=CH-CH=CH- (i)의 2 가 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.

또 다른 유용한 화합물은 R⁵, R⁶및 R⁷이 수소를 나타내는 일반식 (1)의 화합물이다.

특정한 화합물은 R¹이 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.

또 다른 특정한 화합물은 R²및 R³가 수소이고, R⁴는 할로, 특히는 클로로 또는 플루오로이며, 바람직하게는 R⁴가 페닐 부위의 3-위치 상에 치환된 일반식 (I)의 화합물이다.

그밖의 또 다른 특정한 화합물은 R⁵및 R⁶가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고, R⁷은 수소 또는 할로, 특히는 클로로 또는 플루오로이며, 바람직하게는 R⁷이 퀴놀리닐 부위의 5- 또는 8-위치 상에 치환된 일반식 (I)의 화합물이다.

바람직한 화합물은 R¹이 수소, C_1-4알킬, 하이드록시, C_1-4알킬옥시, 니트로, 아미노 또는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노를 나타내고; R², R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시를 나타내며; R⁵는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시를 나타내고; R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C_1-4알킬옥시 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 일반식 (I)의 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 R¹, R², R³, R⁵, 및 R⁶이 수소를 나타내고, R⁴및 R⁷이 수소 또는 할로를 나타내는 바람직한 화합물이다.

더욱 더 바람직한 화합물은 -A- 가 구조식 -N=N-CH=CH- (c) 또는 -N=CH-N=CH- (d)의 2 가 래디칼을 나타내고, R⁴가 3-할로를 나타내는 더욱 바람직한 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 4-[(3-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]퀴놀린, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체, 사급화 형태 및 N-옥사이드이다.

일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 아졸을 일반식 (III)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물 (III) 및 이하에 기재되어 있는 W 는 적절한 반응성 이탈그룹, 예를들면 할로(예: 클로로, 브로모 또는 요오도 등), 또는 설포닐옥시 그룹(예: 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등) 을 나타낸다.

상기 N-알킬화 반응은 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를들면 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 등과 같은 알칸올; 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등과 같은 케톤; 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,1′-옥시비스에탄, 1,1′-옥시비스(2-메톡시에탄) 등과 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠, 1-메틸-2-피롤리디논, 아세토니트릴 등과 같은 이극성 비양자성 용매; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 또는 이들 용매의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 적절한 염기, 예를들면 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 수소화나트륨, 나트륨아미드, 수산화나트륨, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 산화칼슘 등과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염, 중탄산염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 옥사이드, 또는 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, 4-에틸모르폴린, 피리딘 등의 삼급 아민과 같은 유기염기를 첨가하여 반응과정중에 유리되는 산을 포획할 수 있다. 경우에 따라서는 요오다이드 염, 바람직하게는 알카리 금속 요오다이드를 첨가하는 것이 적합할 수도 있다. 교반 및 다소 상승된 온도로 반응속도를 촉진시킬 수도 있다. 일부의 경우에, 과량의 아졸(II) 을 사용하거나 또는 아졸(II)을 우선 상기 언급한 적절한 산과 반응시켜 그의 적합한 염 형태, 예를들어 알카리 금속 또는 알카리 토금속 염 형태로 전환시키고, 계속해서 이 염 형태를 일반식 (III)의 알킬화제와 반응시키는데 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 상기의 N-알킬화 반응은 예를들어 산소를 함유하지 않는 아르곤 또는 질소가스와 같은 불활성 대기하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 상기의 N-알킬화 반응은 당해 기술에 공지된 상 전이 촉매 반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다.

상기 및 이후 제조에서, 반응 생성물을 매질로 부터 분리하고, 필요에 따라 예를들어 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 당해 기술에 일반적으로 공지된 방법에 따라 추가로 정제할 수 있다.

또한, 일반식 (1)의 화합물은 일반식 (II)의 아졸을 상기 언급한 반응-불활성 용매중, 바람직하게는 중간체 (IV)의 하이드록시를 이보다 더 잘 이탈되는 그룹으로 변환시키는 시약, 예를들어 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트의 존재하에서 일반식 (IV)의 중간체로 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다.

-A- 가 일반식 (i)의 래디칼을 나타내는 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-b) 로 표시된다) 은 또한 일반식 (V)의 중간체를, 임의로 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에서 일반식 (VI)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, W¹은 반응성 이탈 그룹, 예를들어 C_1-44 알킬옥시를 나타낸다.

-A- 가 일반식 (f)의 래디칼을 나타내고, R¹은 하이드록시를 나타내는 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-c) 로 표시된다) 은 일반식 (VII)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 에탄올 중에서 메탄이미드아미드 또는 그의 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.

일반식 (I-a)의 화합물의 사급화 형태는 일반식 (I)의 화합물을 R⁸및 W 가 상기 언급한 의미를 갖는 일반식 R⁸-W (VIII)의 시약과 반응시켜 X 가 W 인 상기 언급한 일반식 (I-a)의 사급 화합물을 제조함으로써 편리하게 제조할 수 있다. 화합물 (I)과 (VIII)의 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를들면 헥산, 헵탄, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올 등과 같은 알콜; 1,1′-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르; 2-프로파논, 2-부타논 등과 같은 케톤; 테트라클로로메탄, 트리클로로메탄, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등과 같은 이극성 비양자성 용매 중에서 수행한다. 경우에 따라서는 상승된 온도에서 반응을 수행하는 것이 적합할 수 있다. 필요에 따라, 상기 언급한 방법에 따라 수득한 생성물 중의 음이온 W 를 다른 음이온으로 교환시켜 또 다른 일반식 (I-a)의 사급화 염을 수득할 수 있다. 이러한 음이온 교환 반응은 당해 기술에 공지된 방법에 따라, 예를들면 음이온 교환 칼럼을 사용하거나, 또는 사급화 염을 염기성 음이온 교환기를 사용하여 상응하는 수산화물로 전환시킨 후, 이 수산화물을 적합한 산과 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다.

일반식 (I) 화합물의 N-옥사이드는 편리하게는 일반식 (I)의 화합물을 N-산화시켜 제조할 수 있다. 이러한 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발물질을 적합한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 무기 과산화물로는 예를들어 과산화수소, 알카리 금속 또는 토금속 과산화물, 예를들어 과산화나트륨, 과산화칼륨, 과산화바륨 등이 포함되며, 적합한 유기 과산화물로는 퍼옥시산, 예를들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(예: 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 등), 퍼옥소알카노산(예: 퍼옥소아세트산 등), 알킬하이드로퍼옥사이드(예: 부틸 하이드로퍼옥사이드 등) 이 포함될 수 있다. 경우에 따라서는, 상기 N-산화는 적합한 용매, 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올 부탄올 등과 같은 저급 알칸올, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등과 같은 탄화수소, 2-프로파논, 2-부타논 등과 같은 케톤 및 이들 용매의 혼합물중에서 수행할 수 있다. 반응속도를 촉진시키기 위하여 반응 혼합물을 가열하는 것이 적합할 수 있다.

일반식 (I) 화합물의 거울상 이성체적으로 순수한 형태는 일반식 (I) 화합물의 라세미 혼합물을 적합한 분할 시약, 예를들어 키랄산(chiral acid)(예: 타르타르산, 말산 및 만델린산) 에 의해 부분 입체 이성체 염의 혼합물로 전환시키고, 이 혼합물을 예를들어 선택적 결정화 등의 방법에 의해 물리적으로 분리한 후, 마지막으로 분리한 부분 입체 이성체 염을 염기성 매질 중, 임의로 승온에서 가수분해 시켜 일반식 (I) 화합물의 상응하는 거울상 이성체 형태로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.

별법으로, 후속 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 거울상 이성체적으로 순수한 형태는 적합한 출발물질의 거울상 이성체적으로 순수한 이성체로 부터 편리하게 수득할 수 있다.

또 다른 방법으로, 거울상 이성체는 키랄 정지상을 사용하여 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 기술분야에서 공지된 작용성 그룹 전환방법에 따라 서로 전환시킬 수도 있다.

상기 제조방법에서 출발물질 및 중간체의 다수는 이들 화합물 또는 이와 유사한 화합물을 제조하는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있다. 또 다른 중간체를 제조하는 방법중의 몇가지 예를 이하에 기술한다.

일반식 (III)의 중간체는 일반식 (IV)의 상응하는 알콜을 알콜 작용기를 전환시킬 수 있는 시약을 사용하여 적합한 이탈기, 예를들어 티오닐 클로라이드, 포스포릴 클로라이드, 삼브롬화인, 메탄설포닐 클로라이드, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 등으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 전환 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를들면 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 수행할 수 있다. 임의로, 적절한 염기, 예를들면 N,N-디에틸에탄아민, N,N-디((1-메틸에틸)에탄아민 등의 삼급 아민을 첨가한다.

일반식 (IV)의 알콜은 일반식 (IX)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 1,1′-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등과 같은 에테르 중에서, 임의로 1,1-디브로모에탄, 요오드 등과 같은 촉매의 존재하에 마그네슘과 반응시키고, 그후에 생성된 그리니아드(Grignard) 화합물을 일반식 (I)의 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

퀴놀린 카복스알데히드를 합성하는 방법이 문헌[“Quinolines(part III), (G. Jones ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds(Vol. 32), Wiley ＆ Sons, Chichester(1990)] 에 광범하게 기재되어 있다. 특히, 일반식 (X)의 중간체는 일반식 (II)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를들어 벤젠, 메틸벤젠, 클로로벤젠, 브로모벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소 중에서 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 반응에서 적합한 산화제는 예를들어 이산화셀레늄, 디클로로디옥소 크로메이트 등이다.

또한, 일반식 (X)의 화합물은 일반식 (XII)의 상응하는 카복실산을 환원시켜 제조할 수 있다.

일반식 (XII)의 중간체 및 그의 제조방법이 당해 기술 분야에, 예를들어 문헌[“Quinolines(part I), (G. Jones ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds(Vol. 32), Wiley ＆ Sons, London(1977)] 에 공지되어 있다. 이 문헌에는 또한 일반식 (XI)의 4-메틸퀴놀린의 제조방법이 기술되어 있다.

예를들어, 일반식 (XI)의 4-메틸퀴놀린은 일반식 (XIII)의 중간체를 산의 존재하에 반응-불활성 용매 중에서 일반식 (XIV-a) 또는 (XIV-b)의 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기 언급한 반응은 바람직하게는 산, 바람직하게는 예를들어 염화아연, 염화철(III), 산화알루미늄, 염화알루미늄 등과 같은 루이스산, 또는 이들 루이스산의 혼합물의 존재하에서 수행한다. 상기 언급한 반응에서 적합한 반응-불활성 용매는 예를들어 에탄올, 메탄올 등과 같은 알콜이다.

시약 (XIV-a) 또는 (XIV-b) 대신에 하기 일반식 (XV-a), (XV-b) 또는 (XVI-a), (XVI-b) 를 또한 사용할 수 있다.

상기식에서, Z 는 하이드록시, 할로, C_1-4알킬옥시 또는 디(C_1-4알킬)아미노를 나타내고,

R⁹및 R¹⁰은 C_1-4알킬을 나타내거나,

R⁹및 R¹⁰은 함께는 알칸디일 래디칼을 나타낸다.

일반식 (IV)의 중간체는 또한 당해 기술에 공지된 환원 방법에 따라 일반식 (XVII)의 상응하는 케톤으로 부터 제조할 수 있다. 이 케톤은 일반식 (XII)의 카복실산을 일반식 (XVIII)의 적합한 페닐 리튬 시약과 반응시킴으로써 편리하게 제조한다.

일반식 (V) 및 (VII)의 중간체는 하기 반응 도식에 따라 제조할 수 있다:

화합물 (IV) 를 (XIX) 로 산화시키는 반응은 염기, 예를들어 트리스-(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민 등의 존재하에서 적합한 산화제, 예를들어 존스(Jones) 시약 또는 과망간산칼륨을 사용하여 수행할 수 있다. 계속해서 일반식 (XIX)의 중간체 케톤은 환원적 아민화에 의해 일반식 (V)의 아민으로 전환시킬 수 있다. 포름아미드 및 포름산을 사용하는 경우에, 일반식 (XX)의 중간체 아미드를 분리할 수 있다. 그후 중간체 (XX)를 산의 존재하에 적합한 용매, 예를들어 2-프로판올 중의 염산 중에서 더 반응시켜 중간체 (V)로 전환시킨다. 화합물 (V)를 (XXI) 로, 화합물 (XXI) 를 (VII) 로 전환시키는 반응은 편리하게는 반응-불활성 용매, 예를들어 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.

일반식 (IV)의 중간체는 또한 당해 기술분야에서 공지된 작용성 그룹 전환방법에 따라 서로 전환시킬 수도 있다.

예를들어, R⁵가 할로, C_1-4알킬옥시, 아미노, 또는 모노- 또는 디-(C_1-4알킬)아미노인 일반식 (IV)의 중간체는 R⁵가 하이드록시인 일반식 (IV)의 상응하는 중간체로 부터 제조할 수 있다. 우선 R⁵가 하이드록시인 일반식 (IV)의 상응하는 화합물을 R⁵가 하이드록시인 일반식 (XIX)의 카보닐 화합물로 산화시킨다. R⁵가 하이드록시인 일반식 (XIX)의 카보닐 화합물을 적합한 할로겐화제, 예를들어 포스포릴 클로라이드, 2,4,6-트리플루오로트리아진 등으로 처리하여 R⁵가 할로인 일반식 (XIX)의 중간체를 수득한다. R⁵가 C_1-4알킬옥시인 일반식 (XIX)의 중간체를 제조하기 위하여, 상기 언급한 할로 유도체를 상응하는 알칸올, 예를들면 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 중에서 M 이 예를들어 나트륨, 칼륨 등과 같은 알카리 금속 양이온인 C_1-4알킬-O-M 과 반응시킨다. R⁵가 아미노, 또는 모노 또는 디-(C_1-4알킬)아미노인 일반식 (XIX)의 중간체를 제조하기 위하여, 할로 유도체를 반응-불활성 용매, 예를들어 아세토니트릴 중에서 암모니아, 또는 모노- 또는 디-(C_1-4알킬)아민과 반응시킨다. 그후, 일반식 (XIX)의 카보닐 화합물을 반응-불활성 용매, 예를들어 메탄올 중에서 적합한 환원제, 예를들면 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 일반식 (IV)의 상응하는 하이드록시 중간체로 환원시킬 수 있다.

일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체, 사급화 형태 및 N-옥사이드는 헬리코박터제 종, 예를들면 헬리코박터 필로리, 헬리코박터 무스텔라(mustelae), 헬리코박터 펠리스(felis), 헬리코박터 무리다룸(muridarum), 헬리코박터 네메스트리나(nemestrinae) 등, 특히는 헬리코박터 필로리에 대해 유용한 약리학적 활성을 나타낸다.

본 원에서 특히 중요한 점은 본 발명의 화합물이 헬리코박터의 증식에 대해 억제 활성을 나타낼 뿐만 아니라 시험관내에서 상기 박테리아에 대해 항균 활성을 나타낸다는 것이다. 헬리코박터에 대한 항균 효과는 문헌[Antimicrob. Age nth Chemother., 1991, vol. 35, pp. 869-872] 에 기술된 방법에 의해 현탁 배양하여 관찰한다.

본 발명의 화합물의 관심있는 특징은 헬리코박터에 대해 매우 특이적인 활성을 나타낸다는 것이다. 일반식 (I)의 화합물은 10^-5M 이하의 시험 농도에서 캄필로박터 제주니(Campylobactor jejuni), 캄필로박터 콜리(Campylobactor coli), 캄필로박터 페투스(Campylobactor fetus), 캄필로박터 스푸토룸(Campylobactor sputorum), 비브리오 아종(Vibrio sap.), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli)의 어떤 종에 대해서도 억제 활성을 나타내지 않은 것으로 확인되었다.

본 발명의 화합물의 중요한 특징은 통상의 중성 pH 이하의 pH 에서 헬리코박터 필로리에 대해 지속적인 활성을 나타낸다는데 있다. 시험관내 낮은 pH에서의 활성은 생체내 위의 산성 환경에 의해서도 불리한 영향을 받지 않을 수 있음을 의미한다.

따라서, 본 발명의 화합물은 헬리코박터 관련 질환을 앓거나 이로 고통 받고있는 온혈 동물, 특히는 인간을 치료하는데 매우 유용한 치료제인 것으로 판단된다. 이러한 질환 또는 고통의 예로 위염, 위궤양, 십이지장 궤양 및 위암이 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 그의 유용한 항-헬리코박터 작용을 가지고 있기 때문에 투여목적으로 다양한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 화합물로서 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시키는데, 여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위투약형인 것이 바람직하다. 예를들어, 조성물을 경구투약형으로 제조하는 경우에 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 칼셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체담체와 같은 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위투약형이며, 이 경우에는 당연하게 고체 약제학적 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를들어 용해를 돕는 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분을 멸균수가 차지한다. 예를들어 주사용 용액은 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.

약제학적 조성물이 수용액 형태를 취하는 경우에, 낮은 용해도를 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 염 형태로 제형화시킬 수 있거나, 물과 혼화되고 생리학적으로 허용되는 혼성 용매, 예를들어 디메틸설폭사이드 등을 첨가할 수 있거나, 또는 일반식 (I)의 화합물을 적합한 담체, 예를들어 사이클로덱스트린 (CD), 특히는 US-3,459,731, EP-A-149,197(1985, 7, 24), EP-A-197,571(1986, 10, 15), US-4,535,152 또는 WO 90/12035(1990, 10, 18) 에 기술된 사이클로덱스트린 유도체와 같은 사이클로덱스트린 유도체로 가용화시킬 수 있다. 이러한 유도체로는 대표적으로 하나 또는 그 이상의 하이드록실 그룹이 C_1-6알킬, 특히는 메틸, 에틸 또는 이소프로필; 하이드록시C_1-6알킬, 특히는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C_1-6알킬, 특히는 카복시메틸 또는 카복시에틸; C_1-6알킬카보닐, 특히는 아세틸; C_1-6알킬옥시카보닐C_1-6알킬; 카복시C_1-6알킬옥시C_1-6알킬, 특히는 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필 또는 C_1-6알킬카보닐옥시C_1-6알킬, 특히는 2-아세틸옥시프로필에 의해 치환된 α-, β- 또는 γ-CD 가 포함된다. 복합화제 및/또는 가용화제로 특히 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD 및 특히는 2-하이드록시 프로필-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD 이 주목할 만 하다. 상기 언급한 사이클로덱스트린 유도체에서, DS(치환도, 즉 글루코스 단위당 치환된 하이드록시 작용기의 평균수) 는 바람직하게는 0.125 내지 3, 특히는 0.2 내지 2, 또는 0.2 내지 1.5 이다. 더욱 바람직하게는 DS 는 약 0.2 내지 약 0.7, 특히는 약 0.35 내지 약 0.5 이고, 가장 바람직하게는 약 0.4 이다. MS(몰 치환도, 즉 글루코스 단위당 치환제의 평균 몰수) 는 0.125 내지 10, 특히는 0.3 내지 3, 또는 0.3 내지 1.5 이다. 더욱 바람직하게는 MS 는 약 0.3 내지 약 0.8, 특히는 약 0.35 내지 약 0.5 이고, 가장 바람직하게는 약 0.4 이다. 본 발명의 조성물에 사용하기에 가장 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는 1.5 % 미만의 비치환된 β-사이클로덱스트린을 함유하며, MS 가 0.35 내지 0.50 인 하이드록시프로필-B-사이클로덱스트린이다. 최종 조성물에서 사이클로덱스트린 또는 그의 에테르 유도체의 양은 일반적으로 약 1 내지 약 40%, 특히는 2.5 내지 25 % 및 더욱 특히는 5 내지 20 % 이다.

투여의 용이성 및 투약량의 균일성 때문에 전술한 약제학적 조성물은 단위투약형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 본 출원의 명세서 및 특허청구의 범위에서 단위투약형은 각 단위당 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 나타내는 것으로 계산된 예정된 양의 활성성분을 함유하는 1 회의 투약에 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미한다. 이러한 단위투약형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제를 포함), 캅셀제, 환제, 산제 파켓(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 복합체가 있다.

헬리코박터 관련 질환을 치료하는데 본 발명의 목적 화합물의 유용성 때문에 본 발명의 화합물은 헬리코박터 관련 질환에 의약품으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 헬리코박터 관련 질환을 앓고있는 온혈동물, 특히 사람에게 약제학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 사급화 염 또는 N-옥사이드를 약제학적 담체와의 혼합물 형태로 전신 투여하여 헬리코박터 관련 질환을 앓고있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로 1 일 유효 용량은 체중 kg 당 0.05 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 0.1 mg 내지 50 mg 및 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 0.5 mg 내지 5 mg 인 것으로 판단된다. 상기 1 일 유효 용량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 감소되거나 증가될 수 있다. 따라서, 상기 언급한 1 일 유효 용량은 단지 지침일 뿐이며, 본 발명의 영역 또는 용도를 어떠한 범위로도 제한하는 것은 아니다.

임의로, 헬리코박터를 근절하는데 사용된 다른 활성 화합물을 본 발명의 퀴놀린 화합물과 배합하여 투여할 수 있다. 투여는 따로따로(동시에, 함께 또는 연속적으로) 행할 수 있거나, 또는 서로 다른 약제를 하나의 복용형으로 배합시킬 수 있다. 복합 치료에 바람직한 화합물은 비스무스 화합물, 예를들어 차시트르산 비스무스, 차살리실산 비스무스 등, 및 양성자 펌프 억제제, 예를들어 오메프라졸, 란소프라졸 등이다.

[실험 부분]

[A. 중간체의 제조]

[실시예 1]

에탄올(800 ml) 중의 염화아연(0.0308 몰), 염화철(III)(0.52 몰) 및 1,3-디클로로벤젠아민 모노하이드로클로라이드(0.308몰) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 30 분동안 가열한다. 에탄올(200 ml) 중의 3-부테논(0.308 몰) 을 65 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 교반하고 밤새 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, NH₄OH 로 염기화시킨 다음 여과하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 3N HCl로 추출한다. 수성층을 NH₄OH 로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시켜 7,8-디클로로-4-메틸퀴놀린(중간체 1) 38 g(58 %) 을 수득한다.

유사한 방법으로 또한 5,8-디클로로-4-메틸퀴놀린(중간체 2) 및 4-메틸-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린(중간체 3)을 제조한다.

[실시예 2]

브로모벤젠(300 ml) 중의 산화셀레늄(IV)(0.28몰) 및 중간체(1)(0.141 몰)의 혼합물을 교반하고 2 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 사이클로헥산중에 용해시킨다. 침전을 여과하고, 공기-건조시켜 7,8-디클로로-4-퀴놀린카복스알데히드(중간체 4) 23 g(71 %) 을 수득한다.

유사한 방법으로 또한 6-브로모-4-퀴놀린카복스알데히드(중간체 5), 5,8-디클로로-4-퀴놀린카복스알데히드(중간체 6), 6-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린카복스알데히드(중간체 7) 및 8-(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린카복스알데히드(중간체 8) 을 제조한다.

[실시예 3]

1-브로모-3-클로로벤젠(0.15 몰)을 1,1′-옥시비스에탄(100 ml) 중의 마그네슘(0.15 몰) 의 혼합물에 20 분 간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각하고, 테트라하이드로푸란(200 ml) 중의 중간체(4)(0.075 몰) 을 1 시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 NH₄Cl 과 함께 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시킨다. 잔류물을 1,1′-옥시비스에탄/에틸 아세테이트로 결정화시켜 (±)-7,8-디클로로-α-(3-클로로페닐)-4-퀴놀린메탄올(중간체 9) 18 g(70 %) 을 수득한다.

동일한 방법에 따라 또한 하기 화합물들을 제조한다:

[표 1]

[실시예 4]

티오닐클로라이드(17 ml) 를 0 내지 5℃ 에서 디클로로메탄(200 ml) 중의 중간체(9)(0.05몰)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 (±)-7,8-디클로로-4-[클로로(3-클로로페닐)메틸]퀴놀린(중간체 29) 17.8 g(99.7 %) 을 수득 한다.

동일한 방법에 따라 또한 하기 화합물들을 제조한다:

[표 2]

[실시예 5]

메탄설포닐 클로라이드(0.052 몰)를 질소 분위기 하에 0℃ 에서 디클로로메탄(70 ml) 중의 N,N-디에틸에탄아민(0.065 몰) 및 중간체 18(0.026 몰)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 4 시간동안 교반한다. 중탄산나트륨 포화 수용액을 0℃ 에서 가하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시킨다. (±)-α-(4-메톡시페닐)-4-퀴놀린메탄올 메탄설포네이트 (에스테르)(중간체 52) 13 g 을 수득하고, 이 생성물은 더 이상의 정제없이 사용한다.

[실시예 6]

a) 2-프로파논(350 ml) 중의 중간체(19)(0.118 몰) 의 혼합물을 0℃ 까지 냉각시킨다. 존스 시약, 물(77 ml) 중의 산화크롬(IV)(0.267 몰) 및 36 N 황산(23 ml) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 탄산칼륨(분말)으로 염기화시킨다. 침전을 여과하여 물로 세척한다. 침전을 디클로로메탄과 아세트산의 혼합물로 추출하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 NaHCO₃용액에 용해시키고, 여과하여 물로 세척한다. 침전을 여과하고, 공기-건조시켜 4-(3-클로로벤조일)-2(1H)-퀴놀리논(중간체 55) 21.6 g(64 %) 을 수득한다.

b) 옥시염화인(60 ml) 중의 중간체(55)(0.07 몰)의 혼합물을 60℃ 에서 4 시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 NaHCO₃용액에 용해시킨다. 침전을 여과하여 물로 세척한다. 침전을 여과하고, 공기-건조시켜 (3-클로로페닐)-(2-클로로-4-퀴놀리닐)메타논(중간체 56) 20 g(94 %) 을 수득한다.

c) 아세토니트릴(100 ml) 및 디메틸아민(150 ml) 중의 중간체(56)(0.04 몰)의 혼합물을 50℃ 에서 24 시간동안 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄/에틸 아세테이트의 혼합물로 추출한다. 유기층을 3)N HCl 로 추출한다. 수성층을 NaOH 로 염기화시키고, 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜 (3-클로로페닐)[2-(디메틸아미노)-4-퀴놀리닐]메타논(중간체 57) 10.5 g(84 %) 을 수득한다.

d) 나트륨 보로하이드라이드(0.036몰) 를 0℃ 에서 메탄올(100 ml) 중의 중간체(57)(0.032 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 여과한다. 침전을 물로 세척하고, 공기-건조시켜 (±)-α-(3-클로로페닐)-5-(디메틸아미노)-4-퀴놀린메탄올(중간체 58) 9.27 g(92 %) 을 수득한다.

유사한 방법으로 (±)-α-(3-클로로페닐)-2-메톡시-4-퀴놀린메탄올(중간체 59) 및 (±)-α-(3-클로로페닐)-2-플루오로-4-퀴놀린메탄올(중간체 69) 을 제조한다.

[실시예 7]

나트륨 메톡사이드(0.152 몰) 를 실온에서 메탄올(100 ml) 중의 중간체 (56)(0.033 몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 24 시간동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : 사이클로헥산/CH₂Cl₂50/50)(35 내지 75 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜 (3-클로로페닐)(2-메톡시-4-퀴놀리닐) 메타논(중간체 62) 6.8 g(69 %) 을 수득한다.

[실시예 8]

중간체(55)(0.0423 몰) 및 2,4,5-트리플루오로-1,3,5-트리아진(0.0634 몰) 을 175℃, 오토클레이브 에서 2 시간동안 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 여과하여 여액을 3N NaOH 로 세척한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 생성물을 1,1′-옥시비스에탄으로 재결정화시켜 융점 93.2 ℃ 인 (3-클로로페닐)(2-플루오로-4-퀴놀리닐) 메타논(중간체 63) 1.4 g(12 %) 을 수득한다.

[실시예 9]

a) 디클로로메탄(200 ml) 중의 과망간산칼륨(0.02076몰), 트리스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)아민(0.0009 몰) 및 중간체(10)(0.02595 몰) 의 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 중에서 증발시킨다. 침전을 2,2′-옥시비스프로판/사이클로헥산으로 재결정화시켜 융점 92.7℃ 인 (3-클로로페닐)(4-퀴놀리닐)메타논(중간체 64) 6 g(87 %) 을 수득한다.

b) 포름산(16 %) 중의 포름아미드(0.15 몰) 및 중간체(64)(0.029 몰)의 혼합물을 130 ℃에서 24 시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부은후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 3N HCl 로 추출한다. 수성층을 NH₄OH로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유리층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)(70 내지 20 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물(6 g)을 에틸 아세테이트/2,2′-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 136.3 ℃ 인 (±)-N-[(3-클로로페닐)-4-퀴놀리닐메틸]포름아미드(중간체 65) 2.7 g(30 %) 을 수득한다.

c) 2-프로판올(400 ml) 및 6N 염산(250 ml) 중의 중간체(65)(0.0707몰)의 혼합물을 교반하고 밤새 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수에 부은후, NH₄OH 로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시킨다. 잔류물을 에탄디오산 염(2:3) 으로 전환시키고, 2-프로파논으로 재결정화시켜 융점 196.1℃ 인 (±)-α-(3-클로로페닐)-4-퀴놀린메탄아민 에탄디오에이트(2:3) 반수화물(중간체 66) 2.5 g 을 수득한다.

d) 테트라하이드로푸란 중의 1,1′-카보닐비스-1H-이미다졸(0.257 몰) 을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 중간체(66)(0.0857 몰)의 염기의 용액에 가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반한다 (±)-4-[(3-클로로페닐)이소시아네이토메틸]-퀴놀린(중간체 67) 25 g(99 %) 을 수득하고, 더 이상의 정제없이 사용한다.

e) 테트라하이드로푸란 중의 히드라진(0.428 몰) 을 실온에서 테트라하이드로푸란 중의 중간체(67)(0.0856 몰)의 용액에 가하고 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 혼합물을 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 NaCl 로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 96/4/0.2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/에틸 아세테이트로 재결정화시켜 융점 187.1 ℃ 인 (±)-N-[(3-클로로페닐)-4-퀴놀리닐메틸]히드라진카복스아미드(중간체 68) 1.3 g(4.6 %) 을 수득한다.

[B. 최종 화합물의 제조]

[실시예 10]

아세토니트릴(100 ml) 중의 탄산칼륨(0.214 몰), 1,2,4-트리아졸(0.217 몰) 및 중간체(30)(0.0427 몰)의 혼합물을 교반하고 12 시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 조 잔류물을 물에서 교반하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물(15 g) 을 실리카겔(300 g, 70 내지 200 ㎛; 용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 두 분획을 모은다.

제 1 분획을 증발시킨다. 잔류물(4.8 g) 을 에탄디오산 염(1:1) 으로 전환시키고, 이 염을 메탄올, 2-프로파논 및 1,1′-옥시비스에탄의 혼합물로 재결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 165.8℃ 인 4-[(3-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]퀴놀린 에탄디오에이트 (1:1)(화합물 1) 3.1 g(17.7 %) 를 수득한다.

목적하는 제2 칼럼 분획을 증발시키고, 잔류물을 2-프로파논과 2,2′-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 203.3℃ 인 4-[(3-클로로페닐)(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]퀴놀린(화합물 2) 0.9 g(6.6 %) 를 수득한다.

[실시예 11]

1,1′-옥시비스[2-메톡시에탄](80 ml) 중의 탄산칼륨(0.05 몰), 1H-이미다졸(0.092 몰) 및 중간체(34)(0.018 몰)의 혼합물을 교반하고 4 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂및 그후에 CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)(35 내지 70 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물(7.5 g) 을 2-부타논으로 결정화시켜 융점 140.3 ℃ 인 (±)-4-[(3-플루오로페닐)(1H-이미다졸-1-일)메틸]퀴놀린(화합물 48) 1.2 g(21 %) 를 수득한다.

[실시예 12]

1,1′-옥시비스[2-메톡시에탄](130 ml) 중의 1H-이미다졸 (0.16 몰) 및 중간체(33)(0.033 몰)의 혼합물을 4 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (MgSO₄), 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2)(35 내지 70 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물(7.2 g) 을 2-부타논으로 결정화시켜 융점 143.0 ℃ 인 (±)-4-[(1H-이미다졸-1-일)페닐메틸]퀴놀린(화합물 59) 2.9 g(30 %) 를 수득한다.

[실시예 13]

80 % 수소화나트륨(0.1 몰) 분산물을 N,N-디메틸포름아미드에 적가한다. N,N-디메틸포름아미드 중의 1H-1,2,3,4-테트라졸(0.1 몰) 을 0℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드 중의 중간체 30(0.034 몰) 를 실온에서 적가하고, 혼합물을 100℃에서 8 시간동안 가열한다. 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 3N HCl 로 추출한다. 산 수성층을 NH₄OH 로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄) 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/2-프로판올 98/2)(35 내지 70 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 분획 1(2.2 g) 을 2-부타논 및 (C₂H₅)₂O 로 결정화시켜 융점 181.8 ℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)(2H-테트라졸-2-일)메틸]퀴놀린 에탄디오에이트(1:1)(20 %) (화합물 65) 2.26 g 을 수득한다. 분획 2(4.3 g) 을 (C₂H₅)₂O 로 결정화시켜 융점 131.5 ℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)(1H-테트라졸-1-일)메틸]퀴놀린(31 %) (화합물 66) 3.47 g 을 수득한다.

[실시예 14]

N,N-디메틸포름아미드(60 ml) 중의 탄산칼륨(0.06 몰), 1H-피라졸(0.1 몰) 및 중간체(30)(0.02 몰)의 혼합물을 80 ℃ 에서 2 일 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부은 후, EtOAc 로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/2-프로판올 98/2)(35 내지 70 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물(2.3 g) 을 에탄디오산 염(1:1) 으로 전환시키고, 2-프로파논으로 결정화시켜 융점 168.0 ℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)-1H-피라졸-1-일메틸]퀴놀린 에탄디오에이트 (1:1)(화합물 67) 1.4 g(21 %) 을 수득한다.

[실시예 15]

2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(0.0214 몰) 을 실온에서 아세트산(50 ml) 중의 중간체(66)(0.0186몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 10 분 동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, K₂CO₃용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 98.5/1.5) (15 내지 40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 생성물을 에탄디오산 염(1:1) 으로 전환시키고, 2-프로파논으로 결정화시켜 융점 177.4 ℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)-1H-피롤-1-일메틸]퀴놀린 에탄디오에이트(1:1) (화합물 79) 2.5 g(33 %) 를 수득한다.

[실시예 16]

테트라하이드로푸란(15 ml) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(0.0174 몰) 을 0℃ 에서 테트라하이드로푸란(70 ml) 중의 트리페닐포스핀(0.0174 몰), 1,2,4-트리아졸(0.0174 몰) 및 중간체(60)(0.0169 몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, K₂CO₃용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과한 후, 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) (15 내지 40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물(1.9 g) 을 1,1′-옥시비스에탄으로 결정화시켜 융점 139.8 ℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-2-플루오로 퀴놀린(화합물 80) 1.35 g(23 %) 를 수득한다.

[실시예 17]

메탄이미드아미드 아세테이트(0.0918 몰) 를 실온에서 에탄올(100 ml) 중의 중간체(68)(0.0306 몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, NaCl 포화 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH 97/3/0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논/1,1′-옥시비스에탄으로 재결정화시켜 융점 244.3 ℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)-4-퀴놀리닐메틸]-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(화합물 82) 1.25 g (16 %) 를 수득한다.

[실시예 18]

2-프로파논(30 ml) 중의 요오도메탄(0.01375몰) 및 화합물(49)(0.00625 몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 침전을 여과하고, 2-프로파논으로 세척한 후, 공기-건조시켜 융점 231.3 ℃ 인 (±)-1-[(3-클로로페닐)-4-퀴놀리닐메틸]-3-메틸-1H-이미다졸륨 요오다이드(화합물 68) 2.2 g 수득한다.

[실시예 19]

화합물(1)(0.0012 몰) 을 NH₄OH 를 사용하여 수 중에서 유리시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 Chiracell OD(용출제: 헥산/C₂H₅OH 60/40) 상에서 정제한다. 적절한 분획을 수집하고 증발시킨다. 제1 분획을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) 상에서 유리 여과기에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜 [α]_D= 100.35°(메탄올 중에서 c = 0.114) 인 (+)-4-[(3-클로로페닐)-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]퀴놀린(화합물 70) 0.16 g 을 수득한다. 제2 분획을 실리카겔 (용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) 상에서 유리 여과기에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜 (-)-4-[(3-클로로페닐)-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]퀴놀린 (화합물 69) 0.073 g 을 수득한다.

[실시예 20]

3-클로로벤젠퍼옥소산(0.06254 몰) 을 디클로로메탄(200 ml) 중의 화합물 (49)(0.03127)의 혼합물에 10 분 간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한다. NaHCO₃포화 수용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제 : CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 2-부타논 및 1,1′-옥시비스에탄으로 결정화시켜 융점 184.1℃ 인 (±)-4-[(3-클로로페닐)(1H-이미다졸-1-일)-메틸]퀴놀린, 1-옥사이드(화합물 83) 1.4 g(64 %) 를 수득한다.

하기 표 3 및 4 에 기재된 화합물들은 모두 실시예 10 내지 20 에 기술된 제조방법에 따라 제조하였으며, 각 화합물에 대해 실제로 사용한 방법은 칼럼에 실시예 번호로 언급되었다.

[표 3]

[표 3a]

[표 3b]

[표 3c]

[표 4]

[C. 약리학적 실시예]

본 발명의 목적 화합물의 항-헬리코박터 활성은 하기 시험관내 시험 방법에 따라 평가한다.

[헬리코박터에 대한 시험 화합물의 활성]

헬리코박터 필로리에 대한 시험 화합물의 활성을 임상용 물질로 부터 수득한 5 에이치.(5H.) 필로리 균주의 표준 세트에 대해 평가한다. 박테리아의 증식 배양물을 항균제로 처리한 후에 에이치. 필로리 우레아제의 활성을 측정하여 최소 억제 농도(MICs)를 산정한다.

시험 화합물을 DMSO 에서 10^-3M 농도로 용해시킨다. 시험 화합물을 DMSO 에 10^-4M 농도로 또한 희석시킨다. 이들 용액 10 ㎕ 용적을 레플리-디쉬(Repli-Dishes)(Sterilin)의 월(well)에 피펫팅한다. 각 레플리-디쉬에 대조물로서 DMSO 만을 함유하는 웰을 포함시킨다. 암피실린 ((+)-6-[(2-아미노-2-페닐아세틸)아미노]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산. 삼수화물) 및 메트로니다졸(2-메틸-5-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올) 을 각 시험 배치에 표준 화합물로서 포함시킨다(이 화합물들은 10^-5, 10^-6, 10^-7및 10^-8M 의 최종 농도에서 시험한다). 시험 플레이트는 사용전까지 4℃ 에서 보관한다.

다섯개의 에이치. 필로리 분리체를 매 2 또는 3 일 마다 10 % 혈액 한천 상에서 준배양시켜 유지한다. 박테리아를 5% 산소, 10% CO₂및 85% 질소를 함유하는 미호기성 분위기하에 37℃ 에서 증식시킨다. 접종원용 헬리코박터 필로리 현탁액을 뇌-심장 침출 브로쓰(broth) 에서 제조하고, 흡광도를 530 nM 에서 1.5±0.3 으로 조정한다. 45 ℃ 로 보존시킨 새로 제조한 10% 혈액 한천을 1 ml 용적으로 시험 플레이트 웰에 첨가하여 시험 화합물을 10^-5및 10^-6M 로 희석시킨다. 배지를 냉각시킨 후, 박테리아 현탁액 10 ㎕ 를 아가 표면상에 피펫팅한다. 플레이트를 상기 언급한 미호기성 분위기하에 37 ℃ 에서 48 시간동안 배양한다. 플레이트의 판독을 용이하게 하고, 배지상에 실제로 에이치. 필로리가 증식된 것을 확인하기 위하여 이러한 종에 특이적인 매우 강력한 우레아제 활성을 이용한다. 배양한지 40 시간후에, 1 ml 용적의 우레아제 브로쓰를 각 레플리-디쉬 월에 부드럽게 첨가하고, 플레이트를 37 ℃ 에서 2 시간동안 배양한다. 각 웰로 부터 취한 유액 샘플 100 ㎕ 를 96 개의 웰을 갖는 미소희석 플레이트에 피펫팅한다. 보라색은 에이치. 필로리가 증식하였음을 나타내며, 엘로우-오렌지색은 에이치, 필로리가 증식하지 않았음을 나타낸다. 이러한 수단에 의해 명확한 종말점을 얻고, 이로부터 억제 효과를 알아볼 수 있다. 시험한 두 농도에서 활성을 나타내는 화합물 모두에 대해서 MIC 를 확립하기 위하여 추가로 희석하고, 표적물 또는 미생물로서 박테리아 종의 스펙트럼을 광범하게 하여 재시험한다.

하기 표 5에 본 발명 화합물의 셋트에 대해 5 에이치. 필로리에 대해 측정한 MIC 값(㎛) 값을 요약하였다.

[표 5]

[표 5a]

[D. 조성물 실시예]

실시예에 사용된 “활성성분”은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체에 관한 것이다.

[실시예 21]

[경구용 드롭제]

활성성분 500 g 을 60 내지 80℃ 에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ 에 용해시켰다. 30 내지 40℃ 로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ 를 가하고, 혼합물을 잘 교반하였다. 그후에 정제수 2.5ℓ 중의 나트륨 사카린 1750 g 의 용액을 가하고, 여기에 교반하면서 코코아향 2.5ℓ 및 용적을 50ℓ 로 만들기에 적합한 양의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ㎖ 당 활성성분 10 mg 을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충진시켰다.

[실시예 22]

[캅셀제]

활성성분 20 g, 나트륨라우릴설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토즈 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g 을 함께 격렬하게 교반하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 활성성분 20mg 씩을 함유하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충진시켰다.

[실시예 23]

[필름-코팅 정제]

[정제핵의 제조]

활성성분 100 g, 락토즈 570 g 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200㎖ 중의 나트륨도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g의 용액으로 습윤시켰다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 쳤다. 그후에 미세결정성 셀룰로즈 100 g 및 수소화 식물유 15 g 을 가하였다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 mg 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 제조하였다.

[코팅(coating)]

변성 에탄올 75 ㎖ 중의 메틸셀룰로즈 10 g의 용액에 디클로로메탄 150 ㎖ 중의 에틸셀룰로즈 5 g의 용액을 가하였다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 ㎖ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ㎖ 를 가하였다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ㎖ 에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 ㎖ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시켰다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅하였다.

[실시예 24]

[주사용 용액]

메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5ℓ 에 용해시켰다. 약 50℃ 로 냉각시킨 후에 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌글리콜 0.05 g 및 활성성분 4 g 을 가하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적량을 보충하여 1ℓ 로 만들어 ㎖ 당 활성성분 4 mg 을 함유하는 용액을 수득하였다. 용액을 여과하여 멸균하고 멸균용기에 충진하였다.

[실시예 25]

[좌제]

활성성분 3 g 을 25 ㎖의 폴리에틸렌글리콜 400 중의 2,3-디하이드록시 부탄디오산 3 g의 용액에 용해시켰다. 계면활성제 12 g 및 300 g 을 채우는데 적당한 양의 트리글리세라이드를 함께 용융시켰다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시켰다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38 ℃ 의 온도에서 주형에 부어 각각 ㎖ 당 활성성분 30 mg 씩을 함유하는 좌제 100 개를 제조하였다.

[실시예 26]

[사이클로덱스트린 함유 제제]

프로필렌 글리콜 100 ml 를 농축 HCl 3.76 ml 로 처리하여 교반하고, 약간 가열하였다. 활성성분 10 g을 가하고, 균질해질 때가지 교반하였다. 다른 용기에서 하이드록시-β-사이클로덱스트린 400 g 을 증류수 400 ml 에 용해시켰다. 활성성분의 용액을 교반하면서 사이클로덱스트린 용액에 천천히 가하였다. 솔비톨 용액(190 ml) 을 가하고, 균질해질 때까지 교반하였다. 나트륨 사카린(0.6 g) 을 증류수 50 ml 에 용해시켜 혼합물에 가하였다. 향미제를 첨가하고, 10N NaOH 용액으로 혼합물의 pH(약 1.7) 를 2.0±0.1 로 조정하였다. 증류수를 사용하여 생성된 용액의 최종 용적을 1ℓ로 만들었다. 이 용액을 여과하고, 적당한 용기, 예를들어 나사마개가 있는 유리병에 충전하여 약제학적 복용형을 수득하였다.

Claims

일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체, 사급화 형태 또는 N-옥사이드.

상기식에서, -A- 는 구조식 -N=CH-CH=CH- (a), -CH=N-CH=CH- (b), -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e), -CH=N-N=CH- (f), -N=N-N=CH- (g), -N=N-CH=N- (h) 또는 -CH=CH-CH=CH- (i) 의 2 가 래디칼을 나타내고, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷는 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-4알킬)아미노 또는 니트로를 나타내며, 단, 페닐 그룹상의 한 치환체가 니트로이면 이 페닐 그룹상의 나머지 다른 치환체들은 니트로가 아니다.
제1항에 있어서, R¹이 수소, C_1-4알킬, 하이드록시, C_1-4알킬옥시, 니트로, 아미노, 또는 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노를 나타내고; R², R³, 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시를 나타내며; R⁵는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시를 나타내고; R⁶및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C_1-4알킬옥시 또는 트리플루모로메틸을 나타내는 화합물.
제2항에 있어서, R¹, R², R³, R⁵및 R⁶이 수소를 나타내고, R⁴및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로를 나타내는 화합물.
제3항에 있어서, -A- 가 구조식 -N=N-CH=CH- (c) 또는 -N=CH-N=CH- (d)의 2 가 래디칼을 나타내고, R⁴는 3-할로인 화합물.
제4항에 있어서, 4-[(3-클로로페닐)(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)메틸]퀴놀린, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 입체화학적 이성체, 사급화 형태 및 N-옥사이드로 구성된 그룹 중에서 선택된 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 5항중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 함유함을 특징으로 하는 헬리코박터 감염과 관련된 질환 또는 통증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 치료학적 유효량의 프라졸계 화합물 또는 치료학적 유효량의 비스무스 화합물 또는 치료학적 유효량의 프라졸계 화합물과 비스무스 화합물의 배합물을 추가로 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
일반식 (II)의 아졸을 반응-불활성 용매중에서 일반식 (III)의 중간체로 N-알킬화시킴을 특징으로 하여, 제1항 내지 5항 중의 어느 한 항에 따른 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 식에서, A 및 R¹내지 R⁷은 제1항에 정의된 바와 같고, W는 반응성 이탈 그룹이다.