DE60001734T2

DE60001734T2 - Antimykotische ether

Info

Publication number: DE60001734T2
Application number: DE60001734T
Authority: DE
Inventors: Lieven Meerpoel; Jacobus Leo BACKX
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2004-02-05
Anticipated expiration: 2020-04-21
Also published as: HUP0200872A2; CA2372691C; EP1177192B1; HUP0200872A3; NO20015372D0; US6583136B1; NO20015372L; CN1349540A; EE200100575A; TR200103212T2; BG105863A; EA200101172A1; ES2194723T3; NZ515118A; AU4557100A; KR20010094761A; DE60001734D1; ATE234833T1; HRP20010763A2; JP4610744B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche azolhaltige Ether als Breitband-Antimykotika und ihre Herstellung; sie betrifft weiterhin sie enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Systemische Pilzinfektionen beim Menschen sind in Ländern mit gemäßigtem Klima relativ selten, und viele Pilze, die zum Krankheitserreger werden können, leben normalerweise als Kommensalen im Körper oder sind häufig in der Umwelt anzutreffen. In den letzten Jahrzehnten wurde weltweit ein immer häufigeres Auftreten zahlreicher lebensbedrohender systemischer Pilzinfektionen beobachtet, die nun für viele empfindliche Patienten, insbesondere hospitalisierte Patienten, eine große Bedrohung darstellen. Dieser Anstieg ist hauptsächlich auf die verbesserte Überlebensrate von abwehrgeschwächten Patienten sowie die chronische Verwendung von antimikrobiellen Mitteln zurückzuführen. Überdies ändert sich auch die Flora, die für viele häufig auftretende Pilzinfektionen typisch ist, was eine immer wichtiger werdende epidemiologische Herausforderung darstellt. Zu den Patienten, die am stärksten risikobehaftet sind, zählen Patienten mit geschwächter Immunfunktion, entweder direkt aufgrund von Immunosuppression durch zytotoxische Arzneistoffe oder HIV-Infektion oder als Sekundäreffekt anderer schwächender Erkrankungen wie Krebs, akuter Leukämie, invasiver chirurgischer Verfahren oder längerem Kontakt mit antimikrobiellen Mitteln. Die beim Menschen am häufigsten auftretenden systemischen pilzlichen Infektionen sind Candidiasis, Aspergillose, Histoplasmose, Coccidioidomykose, Paracoccidioidomykose, Blastomykose und Cryptokokose.
Antimykotika wie Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol werden für die Behandlung und Prophylaxe systemischer pilzlicher Infektionen bei abwehrgeschwächten Patienten verwendet. Die Bedenken gegenüber mancher dieser Mittel, insbesondere gegenüber Mitteln mit relativ enger Wirkungsbreite, z. B. Fluconazol, in Bezug auf eine Resistenz der Pilze, nehmen jedoch ständig zu. Was noch dazu kommt, ist die Tatsache, daß in medizinischen Fachkreisen anerkannt ist, daß ungefähr 40% der an schwere systemischen Pilzinfektionen leidenden Menschen kaum oder gar nicht fähig sind, Medikamente oral aufzunehmen. Diese Unfähigkeit beruht darauf, daß sich diese Patienten im Koma befinden oder an schwerer Gastroparese leiden. Die Verwendung unlöslicher oder schwerlöslicher Antimykotika wie Itraconazol, die intravenös schwierig zu verabreichen sind, stößt daher bei dieser Patientengruppe auf große Schwierigkeiten.
Für die Behandlung von Onychomykose, d. h. Pilzinfektion der Nägel, wären wirksame wasserlösliche Antimykotika ebenfalls nützlich. Man wünscht sich schon seit langem, Onychomykose auf dem transungualen Weg zu behandeln. In diesem Fall stellt sich nun das Problem, sicherzustellen, daß die Antimykotika in und unter den Nagel eindringen. Mertin und Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30–34) behaupteten, daß beim Screening von Arzneistoffen für die topische Verwendung auf die Nagelplatte, in erster Linie die Wasserlöslichkeit der Verbindung zu beachten ist. Das maximale Durchströmen des Nagels wird durch Erhöhen der Wasserlöslichkeit des Antimykotikums positiv beeinflußt. Natürlich hängt die Wirksamkeit der Behandlung von Onychomykose auf dem transungualen Weg auch von der Wirksamkeit des Antimykotikums ab.
Es besteht daher ein Bedarf an neuen Antimykotika, vorzugsweise Breitbandantimykotika, gegen die keine Resistenz existiert und die intravenös oder transungual verabreicht werden können. Das Antimykotikum sollte vorzugsweise auch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die sich für die orale Verabreichung eignet, verfügbar sein. Dies gestattet dem Arzt, die Behandlung mit dem gleichen Arzneistoff fortzusetzen, nachdem sich der Patient von dem Leiden, bei dem die intravenöse oder transunguale Verabreichung des Arzneistoffs erforderlich war, erholt hat.
US-4,267,179 beschreibt heterocyclische Derivate von (4-Phenylpiperizin-1-yl-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazolen und 1H-1,2,4-Triazolen, die sich als Antimykotika eignen. Diese Patent umfaßt Itraconazol, das weltweit als Breitbandantimykotikum erhältlich ist.
EP-A-0,118,138 und EP-A-0,228,125 beschreiben 4-[4-[4-[4-[[2-Aryl-2-azolyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-alkyloxyalkyl-3H-1,2,4-triazol-3-on-Derivate als Antimykotika.
WO 95/17407 sowie WO 96/38443 und WO 97/00255 beschreiben Tetrahydrofuran-Antimykotika. Die beiden letztgenannten Veröffentlichungen beschreiben Tetrahydrofuran-Antimykotika, von den gelehrt wird, daß sie in einem wäßrigen Medium, das sich für die intravenöse Verabreichung eignet, löslich und/oder suspendierbar sind, wobei vorhandene Substitutionsgruppen in vivo leicht in Hydroxygruppen umgewandelt werden können.
Unerwarteterweise handelt es sich bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung um hochwirksame Breitbandantimykotika mit guter Wasserlöslichkeit.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

oder N-Oxidformen, Salze, quartäre Amine oder stereochemisch isomere Formen davon, wobei
D einen Rest der Formel

bedeutet, wobei die gepunktete Linie die Bindung, mittels derer D an den Rest der Verbindung der Formel (I) gebunden ist, bedeutet,
X N oder CH darstellt,
R³ Wasserstoff oder Halogen darstellt,
R⁴ Halogen darstellt,
-A-B- einen zweiwertigen Rest der Formel
-N=CH- (i),
-CH=N- (ii),
-CH=CH- (iii),
-CH₂-CH₂ (iv)
bedeutet, wobei ein Wasserstoffatom in den Resten (i) und (ii) durch einen C_1-4-Alkylrest und ein oder mehr Wasserstoffatome in den Resten (iii) und (iv) durch einen C_1-4-Alkylrest ersetzt sein können,
Alk C_1-6-Alkandiyl bedeutet,
Y C_1-6-Alkandiyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Mercapto, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C_1-4-alkyloxy, Aryl-C_1-4-alkylthio, Cyan, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di-(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Guanidinyl, Aryl und Het bedeutet,
R¹ Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet, oder
R¹ und R² gemeinsam einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl oder Phthalimid-1-yl bilden können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Aryl, Het, Aryl-C_1-4-alkyl, Het-C_1-4alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Amino-C_1-4-alkyl , Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylamino oder Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl substituiert sein kann,
Aryl Phenyl, Naphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, Indenyl oder Indanyl bedeutet, wobei jede dieser Arylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl substituiert sein kann,
Het einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der monocyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Piperazinyl, Homopiperazinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl stammt, der bicyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Chromanyl, Thiochromanyl, 2H-Chromenyl, 1,4-Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Furanopyridinyl, Thienopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl stammt, wobei jeder dieser mono- oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo dies möglich ist, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁_₄-Alkyl, Hydroxy, C₁_₄-Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiert sein kann.
In den genannten Definitionen und im folgenden Text bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod, C₁_₄-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt die gerad- und verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und dergleichen, C_1-4-Alkyl als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfaßt die gerad- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoffreste wie in C_1-4-Alkyl definiert sowie deren höhere Homologe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Pentyl oder Hexyl, C_1-4-Alkandiyl umfaßt die gerad- und verzweigtkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,2-Propandiyl, 1,2-Butandiyl, 2,3-Butandiyl und dergleichen, C_2-3-Alkandiyl umfaßt die gerad- und verzweigtkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,2-Propandiyl und 1,3-Propandiyl.
Für die therapeutische Verwendung handelt es sich bei Salzen der Verbindungen der Formel (I) um diejenigen, bei denen das Gegenion pharmazeutisch unbedenklich ist. Salze von Säuren und Basen, die nicht pharmazeutisch unbedenklich sind, können jedoch ebenfalls verwendet werden, zum Beispiel bei der Herstellung oder Aufreinigung einer pharmazeutisch unbedenklichen Verbindung. Alle Salze fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung, egal ob pharmazeutisch unbedenklich oder nicht.
Die obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze sollen die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen umfassen, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Diese können bequem dadurch erhalten werden, daß man die Basenform mit geeigneten Säuren wie anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzolsäure, 4-Amino-2-hydroxybenzolsäure und ähnlichen Säuren behandelt. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Basenform umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), die Säureprotonen enthalten, können in ihre therapeutisch wirksamen nicht toxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen durch Behandeln mit geeigneten organischen und anorganischen Basen umgewandelt werden. Zu geeigneten Basensalzformen zählen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. primären, sekundären und tertiären aliphatischen und aromatischen Aminen wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, den vier Butylamin-Isomeren, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chuinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin, die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol- und Hydrabaminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen. Umgekehrt können die Salzformen durch Behandeln mit Säure in die freie Säureform umgewandelt werden.
Der Ausdruck Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladdukte, die die Verbindungen der Formel (I) bilden können. Zu diesen Formen zählen zum Beispiel Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Der Ausdruck „quartäres Amin", wie er oben verwendet wurde, beschreibt die quartären Ammoniumsalze, die die Verbindungen der Formel (I) durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoff einer Verbindung der Formel (I) und einem geeigneten Quartärnisierungsmittel wie zum Beispiel einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, z. B. Methyliodid oder Benzyliodid, bilden können. Andere Reaktionspartner mit guten Abgangsgruppen können ebenfalls verwendet werden, wie Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluolsulfonate. Ein quartäres Amin weist einen positiv geladenen Stickstoff auf. Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Gegenionen zählen Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das gewünschte Gegenion kann mittels Ionenaustauscherharzsäulen hergestellt werden.
Der Ausdruck „stereochemisch isomere Formen", wie er oben verwendet wurde, beschreibt alle möglichen stereoisomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) vorkommen, und beinhaltet also auch alle Enantiomere, Enantiomerenmischungen und Diastereomerenmischungen. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung von Verbindungen die Mischung aller möglichen stereoisomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der Molekülgrundstruktur enthalten. Dies trifft auch auf die Zwischenprodukte, die im vorliegenden Text beschrieben sind und zur Herstellung von Endprodukten der Formel (I) verwendet werden, zu.
Reine stereoisomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte, wie sie im vorliegenden Text erwähnt sind, bedeuten Isomere, die im wesentlichen frei von anderen enantiomeren oder diastereomeren Formen der gleichen Molekülgrundstruktur dieser Verbindungen oder Zwischenprodukte sind. Insbesondere betrifft der Ausdruck „stereoisomerenrein", der dem Ausdruck „chiralrein" entspricht, Verbindungen oder Zwischenprodukte mit einem Stereoisomerenüberschuß von mindestens 80% (d. h. mindestens 90% eines Isomers und maximal 10% der anderen möglichen Isomere) bis zu einem Stereomerenüberschuß von 100% (d. h. 100% des einen Isomers und Abwesenheit der anderen), genauer Verbindungen oder Zwischenprodukte mit einem Stereoisomerenüberschuß von 90% bis 100%, noch genauer mit einem Stereomerenüberschuß von 94% bis zu 100% und insbesondere mit einem Stereoisomerenüberschuß von 97% bis zu 100%. Die Ausdrücke „enantiomerenrein" und „diastereomerenrein" sind ähnlich zu verstehen, beziehen sich jedoch auf den Enantiomerenüberschuß bzw. den Diastereomerenüberschuß der entsprechenden Mischung.
Die Ausdrücke cis und trans werden im vorliegenden Zusammenhang gemäß der Nomenklatur von „Chemical Abstracts" verwendet und beziehen sich auf die Position der Substituenten an einem zyklischen Rest, insbesondere am Tetrahydrofuranring oder Dioxolanring in den Verbindungen der Formel (I). Bei der Festlegung der cis- oder trans-Konfiguration eines Tetrahydrofuran- oder Dioxolanrings in einem Rest der Formel (D₁), (D₂), (D₃) oder (D₄) wird zum Beispiel der Substituent mit der höchsten Priorität am Kohlenstoffatom in der 2-Stellung des Tetrahydrofuran- oder Dioxolanrings und der Substituent mit der höchsten Priorität am Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Tetrahydrofuran- oder Dioxolanrings in den Resten der Formel (D₁), (D₂) oder (D₄) bzw. in der 5-Stellung des Tetrahydrofuranrings in dem Rest der Formel (D₃) betrachtet (wobei die Priorität eines Substituenten nach den Cahn-Ingold-Prelog-Sequenz-Regeln bestimmt wird). Befinden sich diese beiden Substituenten mit der höchsten Priorität an der gleichen Seite des Rings, so wird die Konfiguration cis genannt, ist dies nicht der Fall, so wird die Konfiguration trans genannt.
Alle Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens 2 Asymmetriezentren, die die R- oder S-Konfiguration aufweisen. Im vorliegenden Zusammenhang entsprechen die stereochemischen Deskriptoren, die die stereochemische Konfiguration jedes der 2 oder mehr Asymmetriezentren angeben, ebenfalls der Nomenklatur von „Chemical Abstracts".
Bei manchen Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukten, die für ihre Herstellung verwendet wurden, wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die zuerst isolierte stereoisomere Form mit „A" und die zweite mit „B" bezeichnet, ohne daß die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter erwähnt wird. Die stereoisomeren Formen „A" und „B" können zum Beispiel aufgrund ihres Drehwerts eindeutig charakterisiert wer den, wenn „A" und „B" eine enantiomere Beziehung aufweisen. Der Fachmann kann mittels fachbekannter Verfahren, wie zum Beispiel Röntgendiffraktion, die absolute Konfiguration solcher Verbindungen bestimmen. Sind „A" und „B" Stereoisomerenmischungen, können sie weiter aufgetrennt werden, wobei die jeweils zuerst isolierten Fraktionen mit „A1" bzw. „B1" und die zweiten Fraktionen mit „A2" bzw. „B2" bezeichnet werden, ohne daß die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter erwähnt wird.
Die N-Oxidformen der vorliegenden Verbindungen sollen die Verbindungen der Formel (I) umfassen, in denen ein oder mehrere Stickstoffatome oxidiert sind und das sogenannte N-Oxid bilden.
Manche der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Obwohl dies in der obengenannten Formel nicht ausdrücklich angegeben ist, sollen solche Formen ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
Im folgenden Text soll der Ausdruck „Verbindungen der Formel (I)" auch immer deren N-Oxidformen, deren Salze, deren quartäre Amine und deren stereochemisch isomere Formen beinhalten. Diejenigen Verbindungen der Formel (I), die stereochemisch rein sind, sind von besonderem Interesse.
Eine interessante Verbindungsgruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen -Alk- einen zweiwertigen Rest der Formel
darstellt, wobei das mit einem Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist und das mit zwei Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden ist.
Ebenfalls interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen D einen Rest der Formel D₁ oder D₂, insbesondere D₁, darstellt. Geeigneterweise stellen sowohl R³ als auch R⁴ ein Halogenatom, genauer gesagt ein Chlor- oder Fluoratom, dar und X stellt ein Stickstoffatom dar.
Weiterhin stellt -A-B- geeigneterweise einen Rest der Formel (ii) dar.
Eine besondere Verbindungsgruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen Y C_1-6-Alkandiyl, das gegebenenfalls durch Aryl substituiert ist, genauer gesagt C_2-3-Alkandiyl, das gegebenenfalls durch Aryl substituiert ist, darstellt.
Eine bevorzugte Verbindungsgruppe sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), bei denen D einen Rest der Formel D₁, X ein Stickstoffatom, sowohl R³ als auch R⁴ ein Halogenatom, -Alk- einen zweiwertigen Rest der Formel

wobei das mit einem Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist und das mit zwei Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden ist und Y C_2-3-Alkandiyl, das gegebenenfalls durch Aryl substituiert ist, darstellen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dadurch hergestellt werden, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (II), worin W¹ eine geeignete Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen, z. B. Iod, eine Arylsulfonyloxy- oder Alkansulfonyloxygruppe, z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy, darstellt, mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Sulfolan oder dergleichen, sowie in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Natriumhydrid, umsetzt.
Bei dieser Herstellung sowie den folgenden lassen sich die Reaktionsprodukte gemäß allgemein fachbekannten Methoden wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Verreiben und Chromatographie aus dem Reaktionsmedium isolieren und gegebenenfalls weiter aufreinigen. Insbesondere lassen sich Stereoisomere chromatographisch mit einer chiralen stationären Phase wie zum Beispiel Chiralpak AD (Amylose-3,5-dimethylphenylcarbamat) oder Chiralpak AS, beide von Daicel Chemical Industries, Ltd., Japan, erhältlich, isolieren.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch durch N-Alkylation eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V), worin W² eine geeignete Abgangsgruppe wie Zum Beispiel ein Halogen darstellt und, falls R¹ und/oder R² Wasserstoff darstellen, die primäre oder sekundäre Amingruppe mit einer Schutzgruppe P, wie zum Beispiel einer C_1-4-Alkyloxycarbonylgruppe oder einer Benzylgruppe geschützt ist, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kaliumhydroxid, darstellen. Falls das Amin geschützt war, können mittels fachbekannter Entschützungstechniken nach der N-Alkylierung Verbindungen der Formel (I) gewonnen werden.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch dadurch herstellen, daß man ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin W³ eine geeignete Abgangsgruppe, wie zum Beispiel eine Halogen-, Arylsufonyloxy- oder Alkansulfonyloxygruppe, z. B. p-Toluolsulfonyloxy, Naphthylsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy, darstellt, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid, und gegebenenfalls in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Toluol, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Sulfolan und dergleichen, umsetzt. Falls R¹ und/oder R² Wasserstoff darstellen, kann die primäre oder sekundäre Amingruppe mit einer Schutzgruppe P, wie zum Beispiel einer C_1-4-Alkyloxycarbonylgruppe oder einer Benzylgruppe, geschützt werden, und nach der O-Alkylierung können mit fachbekannten Entschützungstechniken Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach fachbekannten Transformationen ineinander überführt werden.
Verbindungen der Formel (I), die einen C₁_₄-Alkyloxycarbonylaminorest enthalten, lassen sich nach fachbekannten Techniken, wie zum Beispiel Umsetzen in Dichlormethan und in Gegenwart von Trifluoressigsäure, in Verbindungen der Formel (I), die den entsprechenden Aminorest enthalten, umwandeln.
Verbindungen der Formel (I), die ein primäres Amin enthalten, können dadurch monomethyliert werden, daß man das primäre Amin zuerst mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel einer Arylalkylgruppe, z. B. Benzyl, schützt und anschließend das sekundäre Amin nach fachbekannten Methylierungstechniken, wie zum Beispiel Umsetzen mit Paraformaldehyd, methyliert. Das so erhaltene tertiäre Amin kann nach fachbekannten Entschützungstechniken, wie zum Beispiel Umsetzen mit Wasserstoff in Tetrahydrofuran oder Methanol in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, entschützt werden, wodurch man das erwünschte methylierte sekundäre Amin erhält.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach fachbekannten Vorgehensweisen zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform in die entsprechende N-Oxidform umgewandelt werden. Diese N-Oxidation läßt sich im allgemeinen dadurch durchführen, daß man das Ausgangsmaterial der Formel (I) mit einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Zu geeigneten anorganischen Peroxiden zählen zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- oder Erdalkali metallperoxide, z. B. Natriumperoxid und Kaliumperoxid; zu geeigneten organischen Peroxiden können Peroxysäuren wie zum Beispiel Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. tert-Butylhydroperoxid, zählen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, niedrige Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, und Mischungen solcher Lösungsmittel.
Die bei den obengenannten Reaktionen verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind teilweise im Handel erhältlich oder lassen sich nach anderswo beschriebenen Vorgehensweisen, z. B. in US-4,619,931, US-4,791,111, US-4,931,444, US-4,267,179 und WO 98/34934 herstellen.
Stereoisomerenreine Formen der Verbindungen und die Zwischenprodukte der Erfindung lassen sich durch Anwendung fachbekannter Vorgehensweisen erhalten. Diastereomere können durch physikalische Trennverfahren wie selektive Kristallisation und Chromatographietechniken, z. B. Flüssigkeitschromatographie mit chiralen stationären Phasen, trennen. Enantiomere lassen sich voneinander durch selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren trennen. Enantiomere lassen sich jedoch auch durch chromatographische Techniken mit chiralen stationären Phasen trennen. Diese stereoisomerenreinen Formen lassen sich auch aus den entsprechenden stereoisomerenreinen Formen der jeweiligen Ausgangsmaterialien erhalten, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereoselektiv oder stereospezifisch abläuft. Wird ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht, so wird diese Verbindung vorzugsweise nach stereoselektiven oder stereospezifischen Herstellungsverfahren dargestellt werden. Bei diesen Verfahren wird man sich vorteilhafterweise chiralreiner Ausgangsmaterialien bedienen. Stereoisomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen natürlich ebenfalls unter den Erfindungsumfang fallen.
Die chiralreinen Formen der Verbindungen der Formel (I) bilden eine bevorzugte Verbindungsgruppe. Deshalb eignen sich die chiralreinen Formen der Zwischenprodukte der Formel (II), (III) und (VI), ihrer N-Oxidformen, ihrer Salzformen und ihrer quartärer Amine besonders gut für die Herstellung von chiralreinen Verbindungen der Formel (I). Außerdem eignen sich Enantiomerenmischungen und Diastereomerenmischungen von Zwischenprodukten der Formel (II), (III) und (VI) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) mit der entsprechenden Konfiguration.
Die Verbindungen der Formel (2) sowie ihre Salze, quartären Amine und stereochemisch isomeren Formen stellen nützliche Mittel zur Bekämpfung von Pilzen in vivo dar. Bei den vorliegenden Verbindungen handelt es sich um Breitband-Antimykotika. Sie wirken gegen verschiedenste Pilze, wie Candida spp., zum Beispiel Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., zum Beispiel Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; sowie verschiedene Hyphomyceten-Hartpilze. Die verbesserte Wirksamkeit von manchen dieser Verbindungen gegen Fusarium spp. ist von besonderem Interesse.
Aus in-vitro-Versuchen, darunter der Bestimmung der Empfindlichkeit von Pilzen gegenüber den vorliegenden Verbindungen, wie dies in dem pharmazeutischen Beispiel weiter unten beschrieben ist, geht hervor, daß die Verbindungen der Formel (I) eine günstige intrinsische Hemmwirkung gegenüber Pilzwachstum, z. B. bei Candida albicans, aufweisen. Ihre antimykotische Wirksamkeit geht auch aus anderen in-vitro-Versuchen, wie der Bestimmung der Wirkungen der vorliegenden Verbindungen auf die Sterolsynthese bei z. B. Candida albicans, hervor. Außerdem zeigen auch in-vivo-Versuche an verschiedenen Maus-, Meerschweinchen- und Rattenmodellen, daß es sich bei den vorliegenden Verbindungen nach oraler sowie intravenöser Verabreichnung um wirksame Antimykotika handelt.
Ein weiterer Vorteil von einigen der vorliegenden Verbindungen besteht darin, daß sie gegen viele Pilzisolate in annehmbaren therapeutischen Dosierungen nicht nur, wie dies bei den meisten bekannten Azol-Antimykotika der Fall ist, fungistatisch, sondern auch fungizid wirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch stabil und oral gut verfügbar.
Aufgrund des Löslichkeitsprofils in wäßrigen Lösungen der Verbindungen der Formel (I) eignen sich diese für die intravenöse Verabreichung. Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), die bei einem pH-Wert von mindestens 4 zumindest 0,1 mg/ml wasserlöslich sind, bevorzugt diejenigen, die bei einem pH-Wert von mindestens 4 zumindest 1 mg/ml wasserlöslich sind und stärker bevorzugt diejenigen, die bei einem pH-Wert von mindestens 4 zumindest 5 mg/ml wasserlöslich sind.
Angesichts der Nützlichkeit der Verbindungen der Formel (I) wird ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, darunter auch den Menschen, die an Pilzinfektionen leiden, bereitgestellt. Dieses Verfahren umfaßt die systemische oder topische Verabreichnung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer ihrer N-Oxidformen, Salze, quartären Amine oder möglichen stereoisomeren Formen an Warmblüter, darunter auch Menschen. Es werden daher Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt, insbesondere die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich für die Behandlung von Pilzinfektionen eignet.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Pilzinfektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) sowie einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger bzw. ein pharmazeutisch unbedenkliches Streckmittel enthalten, bereit.
In Anbetracht ihrer nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften können die vorliegenden Verbindungen für Verabreichungszwecke zu verschiedenen Arzneiformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine therapeutisch wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt, wobei dieser Träger je nach der Form des für die Verabreichung erwünschten Präparats verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale, rektale, topische, perkutane, transunguale Verabreichung oder Verabreichung durch parenterale Injektion eignet. So können zum Beispiel bei der Herstellung der Zusammensetzungen in Oraldosisform beliebige übliche pharmazeutische Medien verwendet werden, wie bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupe, Emulsionen, Elixieren und Lösungen zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen und bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform für die orale Verwendung dar, und man verwendet in diesem Fall natürlich feste pharmazeutische Träger. Als geeignete Zusammensetzungen für die topische Verabreichung sind alle Zusammensetzungen zu nennen, die üblicherweise für die topische Verabreichung von Arzneistoffen verwendet werden, z. B. Creme, Gel, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Balsame, Pulver und dergleichen. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichnung eignen, enthält der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls gemeinsam mit kleineren Mengen an verschiedensten geeigneten Zusatzstoffen, die nicht wesentlich hautschädlich sind. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der erwünschten Zusammensetzungen eine Hilfe darstellen. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedene Weise, z. B. als Transdermalpflaster, Spot-on oder als Salbe verabreicht werden.
Transungualzusammensetzungen liegen in Form einer Lösung vor, und der Träger umfaßt gegebenenfalls einen Penetrationsförderer, der das Eindringen des Antimykotikums in die keratinisierte Ungualschicht des Nagels und durch diese hindurch fördert. Das Lösungsmittelmedium umfaßt Wasser in Abmischung mit einem Hilfslösungsmittel wie einem Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethanol.
Für Parenteralzusammensetzungen umfaßt der Träger üblicherweise steriles Wasser, zumindest größtenteils. Es lassen sich um Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung umfaßt. Es können auch Injektionssuspensionen hergestellt werden, wobei entsprechende flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei Parenteralzusammensetzungen können auch weitere Bestandteile, zum Beispiel Bestandteile, die die Löslichkeit fördern, mitverwendet werden, wie zum Beispiel Cyclodextrine. Geeignete Cyclodextrine sind α-, β- und γ- Cyclodextrine oder deren Ether und Mischether, in denen eine oder mehrere der Hydroxygruppen der Anhydroglukoseeinheiten des Cyclodextrins durch C_1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, substituiert sind, z. B. statistisch methyliertes β-CD; Hydroxy-C_1-6-Alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl; Carboxy-C₁_₆-Alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl; C_1-6-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl. Ganz besonders erwähnenswert als Komplexbildner und/oder Solubilisierungsmittel sind β-CD, statistisch methyliertes β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD, und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD (2-HP-β-CD).
Der Ausdruck Mischether bezieht sich auf Cyclodextrinderivate, in denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxygruppen mit verschiedenen Gruppen verethert sind, wie zum Beispiel Hydroxypropyl und Hydroxyethyl.
Der durchschnittliche molekulare Substitutionsgrad (M.S.) wird als Maß für die durchschnittliche Anzahl Mol Alkoxyeinheiten pro Mol Anhydroglukose verwendet. Der durchschnittliche Substitutionsgrad (D.S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl substituierter Hydroxylgruppen pro Anhydroglukoseeinheit. Der M.S.- und D.S.-Wert kann mit verschiedenen Analysetechniken, wie kernmagnetische Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR) bestimmt werden. Je nach der verwendeten Methode können für ein und dasselbe Cyclodextrinderivat leicht unterschiedliche Werte erhalten werden. Vorzugsweise liegt gemäß Massenspektrometrie der M.S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 10 und der D.S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 3.
Weitere geeignete Zusammensetzungen für die orale oder rektale Verabreichung umfassen Partikel, die aus einer festen Dispersion aus einer Verbindung der Formel (I) und einem oder mehreren geeigneten pharmazeutisch unbedenklichen wasserlöslichen Polymeren bestehen.
Unter dem Ausdruck „feste Dispersion" versteht man im folgenden Text ein System im festen Zustand (im Gegensatz zum flüssigen oder gasförmigen Zustand), das mindestens zwei Komponenten enthält, die Verbindung der Formel (I) und das wasserlösliche Polymer, wobei eine Komponente mehr oder minder gleichmäßig durchwegs in der anderen Komponente, bzw. den anderen Komponenten (falls zusätzliche pharmazeutisch unbedenkliche Formulierungshilfsstoffe, die allgemein fachbekannt sind, wie Weichmacher, Konservierungsmittel und dergleichen, mitverwendet werden) dispergiert ist. Ist diese Dispersion der Komponenten dergestalt, daß das System chemisch und physikalisch völlig einheitlich oder homogen ist oder aus einer in der Thermodynamik definierten Phase besteht, so wird solch eine feste Dispersion als „feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die darin befindlichen Komponenten üblicherweise für den Organismus, an den sie verabreicht werden, leicht biologisch verfügbar sind. Dieser Vorteil läßt sich vermutlich dadurch erklären, daß, wenn diese festen Lösungen mit einem flüssigen Medium wie den Magen-Darm-Säften in Kontakt treten, leicht flüssige Lösungen bilden. Das leichte Auflösungsvermögen läßt sich zumindest teilweise darauf zurückführen, daß für die Auflösung der Komponenten aus einer festen Lösung weniger Energie erforderlich ist als für die Auflösung von Komponenten aus einer kristallinen oder mikrokristallinen Festphase.
Der Ausdruck „feste Dispersion" umfaßt auch Dispersionen, die durchwegs weniger homogen als feste Lösungen sind. Solche Dispersionen sind chemisch und physikalisch nicht durchwegs einheitlich oder enthalten mehr als eine Phase. So betrifft der Ausdruck „feste Dispersion" auch ein System mit Schwerpunkten bzw.
kleinen Zonen, in denen amorphe, mikrokristalline oder kristalline Verbindung der Formel (I) bzw. amorphes, mikrokristallines oder kristallines wasserlösliches Polymer oder beide mehr oder weniger gleichmäßig in einer anderen Phase, die wasserlösliches Polymer oder Verbindung der Formel (I) enthält, oder einer festen Lösung, die Verbindung der Formel (I) und wasserlösliches Polymer enthält, dispergiert sind. Bei diesen Schwerpunkten handelt es sich um Zonen innerhalb der festen Dispersion, die deutlich durch irgendein physikalisches Merkmal gekennzeichnet, von kleiner Größe und gleichmäßig und zufällig in der gesamten festen Dispersion verteilt sind.
Zur Herstellung von festen Dispersionen gibt es verschiedene Verfahren, darunter Schmelzextrusion, Sprühtrocknen und Abdampfen von Lösungen.
Das Verfahren des Abdampfens von Lösungen umfaßt die folgenden Schritte:

a) Lösen der Verbindung der Formel (I) und des wasserlöslichen Polymers in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen;
b) Erhitzen der in a) erhaltenen Lösung, gegebenenfalls im Vakuum, bis das Lösungsmittel abgedampft ist. Die Lösung kann auch auf eine große Oberfläche gegossen werden, wo sie einen dünnen Film bildet, und das Lösungsmittel davon abgedampft werden.

Beim Sprühtrocknen werden die beiden Komponenten ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und die erhaltene Lösung wird dann durch die Düse eines Sprühtrocknungsapparats gesprüht, und das Lösungsmittel wird aus den entstandenen Tröpfchen bei erhöhten Temperaturen abgedampft.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von festen Dispersionen ist die Schmelzextrusion, die die folgenden Schritte umfaßt:

a) Mischen einer Verbindung der Formel (I) und eines geeigneten wasserlöslichen Polymers,
b) gegebenenfalls Vermischen der so erhaltenen Mischung mit Zusatzstoffen,
c) Erhitzen und Mischen der so erhaltenen Mischung, bis man eine homogene Schmelze erhält,
d) Durchdrücken der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen, sowie
e) Abkühlen der Schmelze, bis sie sich verfestigt.

Die Ausdrücke „Schmelze" und „schmelzen" sind im weiten Sinn aufzufassen. Diese Ausdrücke beziehen sich nicht nur auf das Übergehen einer festen Zustandsform in eine flüssige Zustandsform, sondern können sich auch auf den Übergang in eine glasartige Zustandsform oder gummiartige Zustandsform beziehen, wobei eine Komponente der Mischung mehr oder minder homogen in der anderen Komponente eingebettet werden kann. Insbesondere schmilzt eine Komponente und die andere(n) Komponente(n) löst sich bzw. lösen sich in der Schmelze, wodurch eine Lösung gebildet wird, die beim Abkühlen eine feste Lösung mit vorteilhaften Lösungseigenschaften bildet.
Nach dem Herstellen der oben beschriebenen festen Dispersionen können die so erhaltenen Produkte gegebenenfalls gemahlen und gesiebt werden.
Das feste Dispersionsprodukt kann auf Partikel mit einer Partikelgröße von unter 600 μm, vorzugsweise unter 400 μm, am stärksten bevorzugt unter 125 μm, vermahlen werden.
Die wie oben beschrieben hergestellten Partikel können dann nach herkömmlichen Techniken als pharmazeutische Darreichungsformen wie Tabletten und Kapseln formuliert werden.
Es ist klar, daß ein Fachmann die Parameter für die oben beschriebenen Techniken zur Herstellung einer fes ten Dispersion, wie das geeignetste Lösungsmittel, die Arbeitstemperatur, die Art der verwendeten Geräte, die Sprühtrocknungsgeschwindigkeit und die Durchsatzgeschwindigkeit im Schmelzextruder optimieren kann.
Bei den wasserlöslichen Polymeren in den Partikeln handelt es sich um Polymere mit einer scheinbaren Viskosität, die bei Auflösen bei 20°C in einer wäßrigen Lösung in einer Konzentration von 2% (w/v) 1 bis 5000 mPa·s, stärker bevorzugt 1 bis 700 mPa·s, am stärksten bevorzugt 1 bis 100 mPa·s beträgt. Zu geeigneten wasserlöslichen Polymeren zählen zum Beispiel Alkylzellulosen, Hydroxyalkylzellulosen, Hydroxyalkylalkylzellulosen, Carboxyalkylzellulosen, Alkalimetallsalze von Carboxyalkylzellulosen, Carboxyalkylalkylzellulosen, Carboxyalkylzelluloseester, Stärken, Pektine, Chitinderivate, Di-, Oligo- und Polysaccharide wie Trehalose, Alginsäure oder deren Alkalimetall- und Ammoniumsalze, Carrageenan-Arten, Galactomannane, Traganth, Agar-Agar, Gummi Arabicum, Guargummi und Xanthangummi, Polyacrylsäuren und deren Salze, Polymethacrylsäuren und deren Salze, Methacrylatcopolymere, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Kombinationen von Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Polyalkylenoxide sowie Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylzellulosen.
Außerdem kann man ein oder mehrere Cyclodextrine als wasserlösliches Polymer zur Herstellung der obengenannten Partikel verwenden, wie dies in WO 97/18839 beschrieben ist. Zu diesen Cyclodextrinen zählen die fachbekannten pharmazeutisch unbedenklichen unsubstituierten und substituierten Cyclodextrine, genauer gesagt α-, β- oder γ-Cyclodextrine, oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Derivate.
Zu den substituierten Cyclodextrinen, die verwendet werden können, zählen die in dem US-Patent 3,459,731 beschriebenen Polyether. Weitere substituierte Cyclodextrine sind Ether, in denen der Wasserstoff von einer oder mehreren Cyclodextrin-Hydroxygruppen durch C_1-6-Alkyl, Hydroxy-C_1-6-alkyl, Carboxy-C_1-6-alkyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl-C_1-6-alkyl ersetzt ist oder deren Mischether. Insbesondere sind solche substituierten Cyclodextrine Ether, in denen der Wasserstoff von einer oder mehreren Cyclodextrin-Hydroxygruppen durch C_1-3-Alkyl, Hydroxy-C_2-4-alkyl oder Carboxy-C_1-2-alkyl, genauer gesagt durch Methyl, Ethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl, Carboxymethyl oder Carboxyethyl, ersetzt ist.
Im obigen Zusammenhang bedeutet C_1-2-Alkyl geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Ethyl; C_1-3-Alkyl umfaßt die geradkettigen und verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffreste wie oben für C_1-2-Alkyl definiert sowie deren höhere Homologe, die 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propyl; C_2-4-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methyl-propyl und dergleichen.
Besonders nützlich sind die β-Cyclodextrinether, z. B. Dimethyl-β-cyclodextrin wie in Drugs of the Future, Bd. 9, Nr. 8, S. 577–578 von M. Nogradi (1984) beschrieben, sowie Polyether, z. B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Hydroxyethyl-β-cyclodextrin. Bei solch einem Alkylether kann es sich um einen Methylether mit einem Substitutionsgrad von ungefähr 0,125 bis 3, z. B. ungefähr 0,3 bis 2, handeln. Solch ein Hydroxypropylcyclodextrin kann zum Beispiel durch Umsetzen von β-Cyclodextrin und Propylenoxid gebildet werden; es kann einen MS-Wert von ungefähr 0,125 bis 10, z. B. ungefähr 0,3 bis 3, aufweisen.
Die Sulfobutylcyclodextrine stellen einen weiteren geeigneten Typ substituierter Cyclodextrine dar.
Das Verhältnis zwischen Wirkstoff und Cyclodextrin kann in einem weiten Bereich schwanken. Zum Beispiel können Verhältnisse von 1/100 bis 100/1 verwendet werden. Interessante Wirkstoff-Cyclodextrin-Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/10 bis 10/1. Stärker interessante Wirkstoff-Cyclodextrin-Verhältnisse liegen im Bereich von ungefähr 1/5 bis 5/1.
Es kann weiterhin günstig sein, die vorliegenden Azol-Antimykotika in Form von Nanopartikeln, an deren Oberfläche ein Oberflächenmodifizierungsmittel adsorbiert ist, in solch einer Menge zu verwenden, daß eine tatsächliche Teilchengröße von unter 1000 nm erhalten bleibt. Es wird angenommen, daß zu den nützlichen Oberflächenmodifikatoren diejenigen zählen, die zwar physikalisch an der Oberfläche des Antimykotikums haften bleiben, jedoch mit dem Antimykotikum keine chemische Bindung eingehen.
Geeignete Oberflächenmodifikatoren können vorzugsweise aus der Reihe der bekannten organischen und anorganischen pharmzeutischen Grundstoffe ausgewählt werden. Zu diesen Grundstoffen zählen verschiedene Polymere, niedermolekulare Oligomere, Naturprodukte und Tenside. Zu bevorzugten Oberflächenmodifikatoren gehören nichtionische und anionisde Tenside.
Eine weitere interessante Möglichkeit, die vorliegenden Verbindungen zu formulieren, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, bei der die vorliegenden Antimykotika in hydrophile Polymere eingearbeitet werden und diese Mischung als dünne Beschichtung über viele kleine Perlen aufgetragen wird, wodurch man eine Zusammensetzung erhält, die leicht herzustellen ist und die sich zur Herstellung von oralen Darreichungsformen eignet.
Diese Perlen umfassen einen zentralen abgerundeten oder kugelförmigen Kern, eine dünne Beschichtung mit einem hydrophilen Polymer und einem Antimykotikum, sowie eine abdichtende Beschichtung.
Als Kerne für die Perlen eignen sich verschiedenste Materialien, unter der Voraussetzung, daß diese Materialien pharmazeutisch unbedenklich sind und geeignete Abmessungen und eine geeignete Festigkeit aufweisen. Solche Materialien sind zum Beispiel Polymere, anorganische Substanzen, organische Substanzen, Saccharide sowie deren Derivate.
Die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch eine fungizid wirksame Menge an anderen antimykotischen Verbindungen wie zellwandwirksamen Verbindungen enthalten. Der Ausdruck „zellwandwirksame Verbindung" bedeutet im vorliegenden Zusammenhang eine beliebige Verbindung, die einen Einfluß auf die pilzliche Zellwand ausübt. Zu geeigneten antimykotischen Verbindungen, die in Kombination mit den vorliegenden Verbindungen verwendet werden können, zählen bekannte Azole wie Fluconazol, Voriconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, ER 30346, SCH 56592, Polyene wie Amphotericin B, Nystatin oder Liposomal und ihre flüssigen Formen wie Abelcet, AmBisome und Amphocil, Purin oder Pyrimidinnucleotidinhibitoren wie Flucytosin, Polyoxine und Nikkomycine, insbesondere Nikkomycin Z oder Nikkomycin K und andere in US-5,006,513 beschriebene Substanzen oder andere Chitininhibitoren, Elongationsfaktorinhibitoren wie Sordarin und dessen Analoge, Mannaninhibitoren wie Predamycin, bakterizide/permeabilitätsinduzierende (BPI), Proteinprodukte wie XMP.97 oder XMP.127, komplexe Kohlenhydratantimykotika wie CAN-296, (1,3)-β-Glucansynthaseinhibitoren, darunter Papulacandine, Aculeacine und Echinocandine, was jedoch nicht einschränkend zu verstehen ist.
Zur leichten Verabreichbarkeit und für eine einheitliche Dosierung werden die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders vorteilhaft in Einzeldosisform formuliert. In der Beschreibung und den Ansprüchen bezieht sich der Ausdruck Einzeldosisform auf physisch getrennte Einheiten, die sich als Dosierungseinheit eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß sie gemeinsam mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger zur erwünschten therapeutischen Wirksamkeit führt. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchrille oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverbriefchen, Oblatenkapseln, Injektionslösungen oder -suspensionen, Teelöffel voll, Eßlöffel voll und dergleichen, sowie deren getrennte Mehrfache.
Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von Warmblütern, die an Pilzerkrankungen leiden, könnte aufgrund der im vorliegenden Text angegebenen Prüfergebnisse leicht die therapeutisch wirksame Tagesdosis bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine therapeutisch wirksame Tagesdosis im Bereich von 0,05 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht liegen würde.
Versuchsteil
Im folgenden Text wird „DMF" als N,N-Dimethylformamid und „DIPE" als Diisopropylether definiert.
A. Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A1

a) Eine Mischung aus 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,05 mol), 2-Brombutansäureethylester (0,055 mol) und Na₂CO₃ (0,15 mol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (250 ml) wurde über Nacht bei 75°C gerührt. Man versetzte nochmals mit 2-Brombutansäureethylester (0,015 mol). Es wurde 6 Stunden lang bei 75°C und 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, auf H₂O gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether und Essigester verrieben, und es wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 10 g (43%) α-Ethyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-phenyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-l-essigsäure-(±)-ethylester (Zwischenprodukt 1) erhielt.
b) Eine Mischung aus NaHSO₃ (1 g) in HBr 48% (250 ml) und einer Essigsäure/HBr-Mischung (250 ml) wurde 15 Minuten lang gerührt. Man gab Zwischenprodukt 1 (0,022 mol) zu. Es wurde 90 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man versetzte mit Toluol und dampfte ein. Der Rückstand wurde in CH₃OH gelöst. Es wurde auf einem Eisbad gerührt. Man versetzte tropfenweise mit SOCl₂ (24 g). Es wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Lösung wurde mit einer NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 6,6 g α-Ethyl-4,5-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-l-essigsäure-(±)-methylester (Zwischenprodukt 2) erhielt.
c) Eine Mischung aus (-)-(2S-cis)-2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-methanol-methansulfonat(ester) (0,007 mol), Zwischenprodukt (2) (0,0068 mol) und NaOH (0,008 mol) in DMF (100 ml) wurde über Nacht bei 50°C im N₂-Strom gerührt und dann auf H₂O gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromotographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/Hexan/Essigester 48/2/20/30). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Essigester verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,4 g (29%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-α-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-l-essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 3a) erhielt. Zwischenprodukt 3b wurde analog hergestellt.
d) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (3a) (0,009 mol) und NaBH₄ (0,045 mol) in Dioxan (300 ml) und H₂O (100 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (100 ml). Es wurde 3 Stunden lang gerührt. Man versetzte mit HCl (10 ml). Es wurde 48 Stunden lang gerührt und dann mit einer Na₂CO₃-Lösung neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,2 g (68%) (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[1-(hydroxymethyl)propyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenprodukt 4) erhielt.

B. Herstellung der Endprodukte
Beispiel B1
Herstellung von Verbindung 5
Eine Mischung aus Zwischenprodukt 4 (0,006 mol) und 2-Chlor-N,N-diethyl-ethanamin-hydrochlorid (0,009 mol) in DMF (100 ml) wurde bei 50°C im N₂-Strom gerührt. Man versetzte mit NaH (0,018 mol). Es wurde über Nacht bei 50°C im N₂-Strom gerührt und dann auf H₂O gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 98/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet. Der Rückstand wurde durch HPLC über Silicagel gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/(CH₃OH/NH₃) 96/2/2). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,95 g Verbindung 5 erhielt.
Beispiel B2
Herstellung von Verbindung 3
Eine gemäß der in Beispiel B1 beschriebenen Vorgehensweise hergestellte Mischung aus Verbindung 2 (siehe Tabelle 1) (0,0062 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde 6 Tage lang mit Palladium auf Kohle (10%; 2 g) als Katalysator hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme (2 Äquiv.) wurde vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel auf einer Glasfritte gereinigt (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2 und 97/3). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,37 g (27%) Verbindung 3 erhielt.
Die Verbindungen, die analog Beispiel B1 oder B2 hergestellt wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
B. Chemisch-physikalisches Beispiel
Beispiel C1: Wasserlöslichkeit
Mit 0,1 M Zitronensäure und 0,2 M Na₂HPO₄ im Verhältnis 5 61,5/38,5 gepuffertes Wasser (pH = 4) wurde mit einem Überschuß an Verbindung versetzt. Es wurde einen Tag lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Konzentration der Verbindung wurde mittels W-Spektroskopie gemessen; sie ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel D1: Bestimmung der Empfindlichkeit von Pilzen
Eine Gruppe von Candida-Isolaten sowie einzelne Isolate der Dermatophyten Microsporum canis, Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes; Aspergillus fumigatus und Cryptococcus neoformans wurden zur Auswertung der Wirksamkeit der Testverbindungen in vitro verwendet. Inoculum wurde entweder in Form von Bouillonkulturen (Hefen) oder Suspensionen von Pilzmaterial von Schrägagarkulturen (Schimmelpilze) hergestellt. Die Testverbindungen wurden aus einer Vorratslösung in Dimethylsulfoxid in Wasser pipettiert, wodurch man eine Reihe von 10fachen Verdünnungen erhielt. Das pilzliche Inoculum wurde jeweils im Wachstumsmedium CYG (F. C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, 2735–2740, 1991) zu ungefähr 50,000 kolonienbildenden Einheiten (KBE) pro ml suspendiert und zu den wäßrigen Lösungen der Testarzneistoffe gegeben. Die Kulturen wurden in den 96 Näpfchen von Plastik-Mikrotiterplatten angesetzt und 2 Tage lang bei 37°C (Candida spp.) bzw. 5 Tage lang bei 30°C (andere Pilze) inkubiert. Das Wachstum in den Mikrokulturen wurde aufgrund ihrer bei einer Wellenlänge von 405 nm gemessenen optischen Dichte (OD) gemessen. Die OD für Kulturen mit Testverbindungen wurde als Prozentsatz der OD von Kontrollkulturen, d. h. der OD von Kulturen ohne Testverbindungen, berechnet.
Eine Wachstumshemmung von 35% der Kontrolle oder weniger wurde als signifikante Hemmung betrachtet.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK, in 10^–6 M) von manchen Verbindungen der Formel (I) gegenüber Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans und Aspergillus fumi gatus sind in Tabelle 3 angeführt.
Tabelle 3
E. Zusammensetzungsbeispiel
Der Ausdruck „Wirkstoff" (active ingredient, A.I.) bezieht sich in diesen Beispielen auf eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer N-Oxide, Salze, quartären Amine oder stereochemisch isomeren Formen.
Beispiel E1: Injektionslösung
1,8 Gramm 4-Hydroxybenzolsäuremethylester und 0,2 Gramm Natriumhydroxid wurden in ungefähr 0,5 l kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 50°C wurde unter Rühren mit 0,05 Gramm Propylenglycol und 4 Gramm Wirkstoff versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser für Injektionszwecke qs auf 1 l ergänzt, wodurch man eine Lösung mit 4 mg/ml Wirkstoff erhielt. Die Lösung wurde sterilfiltriert und in sterile Behältnisse abgefüllt.
Beispiel E2: Transungualzusammensetzung
800 ml Wasser wurde mit 0,144 g KHP₂O₄, 9 g NaCl, 0,528 g Na₂HPO₄·2H₂O versetzt, und es wurde gerührt. Der pH-Wert wurde mit NaOH auf 7,4 eingestellt, und man versetzte mit 500 mg NaN₃. Man versetzte mit Ethanol (42 v/v%) und stellte den pH-Wert mit HCl auf 2,3 ein. 2,25 ml PBS (phosphate buffer saline, phosphatgepufferte Kochsalzlösung)/Ethanol (42%, pH-Wert 2,3) wurden mit 15 mg Wirkstoff versetzt, und es wurde gerührt und mit Ultraschall behandelt. Man versetzte mit 0,25 ml PBS/Ethanol (42%; pH-Wert 2,3), und es wurde weiter gerührt und mit Ultraschall behandelt, bis der Wirkstoff vollständig gelöst war, wodurch man die erwünschte Transungualzusammensetzung erhielt.
Beispiel E3: Oraltropfen
500 Gramm A.I. wurden in 0,5 l einer Natronlauge und 1,5 l Polyethylenglycol bei 60–80°C gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30~40°C wurde mit 35 l Polyethylenglycol versetzt und gut gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser versetzt und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglycol q.s. auf 50 l versetzt, wodurch man eine Oraltropfenlösung mit 10 mg/ml A.I. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behältnisse abgefüllt.
Beispiel E4: Kapseln
20 Gramm A.I., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Lactose, 0,8 Gramm kolloidale Silica und 1,2 Gramm Magnesiumstearat wurden innig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln abgefüllt, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel E5: Filmtabletten
Tablettenkernherstellung
Eine Mischung aus 100 Gramm A.I., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und danach mit einer Lösung von 5 Gramm Nitriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurde mit 100 Gramm mikrokristalliner Zellulose und 15 Gramm hydriertem Pflanzenöl versetzt. Das Ganze wurde gut gemischt und zu Tabletten verpreßt, wodurch man 10,000 Tabletten erhielt, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten.
Beschichtung
Eine Lösung von 10 Gramm Methylzellulose in 75 ml vergälltem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylzellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Dann wurde mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol versetzt. 10 Gramm Polyethylenglucol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die erste Lösung wurde mit der zweiten Lösung versetzt, wonach mit 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert wurde. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einem Dragierapparat beschichtet.
Beispiel E6: 2%ige Creme
Ein Doppelwandgefäß mit Heizmantel wurde mit Stearylalkohol (75 mg), Cetylalkohol (20 mg), Sorbitanmonostearat (20 mg) und Isopropylmyristat (10 mg) beschickt und bis zum vollständigen Schmelzen der Mischung erhitzt. Mit dieser Mischung wird eine separat hergestellte Mischung aus gereinigtem Wasser, Propylenglycol (200 mg) und Polysorbat 60 (15 mg) bei einer Temperatur von 70 bis 75°C unter Verwendung eines Homogenisators für Flüssigkeiten versetzt. Die erhaltene Mischung wird unter ständigem Rühren auf unter 25°C abkühlen gelassen. Dann wird die Emulsion unter ständigem Rühren mit einer Lösung des A.I. (20 mg), Polysorbat 80 (1 mg) und gereinigtem Wasser q.s. auf 1 g sowie einer Lösung von wasserfreiem Natriumsulfit (2 mg) in gereinigtem Wasser versetzt. Die Creme wird homogenisiert und in geeignete Tuben abgefüllt.
Beispiel E7: 2%ige Creme
Eine Mischung aus A.I. (2 g), Phosphatidylcholin (20 g), Cholesterin (5 g) und Ethylalkohol (10 g) wird bis zum vollständigen Lösen unter Rühren auf 55–60°C erhitzt und unter Homogenisieren zu einer Lösung von Methylparaben (0,2 g), Propylparaben (0,02 g), Dinatrium-Edetat (0,15 g) und Natriumchlorid (0,3 g) in gereinigtem Wasser (auf 100 g) gegeben. Man versetzt mit Hydroxypropylmethylzellulose (1,5 g) in gereinigtem Wasser und rührt bis zur Vervollständigung des Quellens weiter.

Claims

Verbindung der Formel
oder eine N-Oxidform, ein Salz, ein quartäres Amin oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei D einen Rest der Formel
bedeutet, wobei die gepunktete Linie die Bindung, mittels derer D an den Rest der Verbindung der Formel (I) gebunden ist, bedeutet, X N oder CH darstellt, R³ Wasserstoff oder Halogen darstellt, R⁴ Halogen darstellt, -A-B- einen zweiwertigen Rest der Formel -N=CH- (i) , -CH=N- (ii) , -CH=CH- (iii) , -CH₂-CH₂ (iv) bedeutet, wobei ein Wasserstoffatom in den Resten (i) und (ii) durch einen C_1-4-Alkylrest und ein oder mehr Wasserstoffatome in den Resten (iii) und (iv) durch einen C_1-4-Alkylrest ersetzt sein können, Alk C_1-6-Alkandiyl bedeutet, Y C_1-6-Alkandiyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Mercapto, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkylthio, Aryloxy, Arylthio, Aryl-C_1-4-alkyloxy, Aryl-C_1-4-alkylthio, Cyan, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di-(aryl)amino, Mono- oder Di(aryl-C_1-4-alkyl)amino, C_1-4-Alkyloxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Aminocarbonyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Guanidinyl, Aryl und Het bedeutet, R¹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet, R² Wasserstoff, C_1-6-Alkyl oder Aryl-C_1-6-alkyl bedeutet, oder R¹ und R² gemeinsam einen heterocyclischen Rest aus der Gruppe Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl oder Phthalimid-1-yl bilden können, wobei der heterocyclische Rest gegebenenfalls durch C_1-4-Alkyl, Aryl, Het, Aryl-C_1-4-alkyl, Het-C_1-4-alkyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, Amino, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino, Amino-C_1-4-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Carboxy, Aminocarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, C_1-4-Alkyloxycarbonylamino oder Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl substituiert sein kann, Aryl Phenyl, Naphthalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalinyl, Indenyl oder Indanyl bedeutet, wobei jede dieser Arylgruppen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C_1-4-Alkyl, Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Mono- oder Di-(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl substituiert sein kann, Het einen monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Rest bedeutet, wobei der monocyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Piperazinyl, Homopiperazinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Triazolyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiolanyl, Dioxolanyl stammt, der bicyclische heterocyclische Rest aus der Gruppe Chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Chromanyl, Thiochromanyl, 2H-Chromenyl, 1,4-Benzodioxanyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indazolyl, Purinyl, Pyrrolopyridinyl, Furanopyridinyl, Thienopyridinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl stammt, wobei jeder dieser mono- oder bicyclischen Heterocyclen gegebenenfalls durch einen oder, wo dies möglich ist, mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, C₁_₄-Alkyl, Hydroxy, C₁_₄-Alkyloxy, Nitro, Amino, Trifluormethyl, Hydroxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkyloxy-C_1-4-alkyl, Amino-C_1-4-alkyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Aryl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der -Alk- einen zweiwertigen Rest der Formel
darstellt, wobei das mit einem Sternchen bezeichnete Kohlenstoffatom an das Stickstoffatom gebunden ist und das mit zwei Sternchen gekennzeichnete Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der D einen Rest der Formel D₁ oder D₂ darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der Y C_1-6-Alkandiyl, das gegebenenfalls durch Aryl substituiert ist, darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der -A-B- einen Rest der Formel (ii) darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die stereoisomerenrein ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pilzinfektionen.
Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger sowie als Wirkstoff einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 6 vermischt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Zwischenprodukt der Formel (III)
worin W¹ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und D, -A-B-, Alk, Y, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel sowie in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt; b) ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Zwischenprodukt der Formel (V)
worin W² eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und D, -A-B-, Alk, Y, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base N-alkyliert, und, falls R¹ und/oder R² Wasserstoff darstellen, die primäre oder sekundäre Amingruppe in dem Zwischenprodukt (V) mit einer geeigneten Schutzgruppe P geschützt wird und nach der N-Alkylierung Verbindungen der Formel (I) mit fachbekannten Entschützungstechniken erhalten werden können; c) ein Zwischenprodukt der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII)
worin W³ eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und D, -A-B-, Alk, Y, R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base sowie gegebenenfalls in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel umsetzt, und, falls R¹ und/oder R² Wasserstoff darstellen, die primäre oder sekundäre Amingruppe in dem Zwischenprodukt (VII) mit einer geeigneten Schutzgruppe P geschützt wird und nach der O-Alkylierung Verbindungen der Formel (I) mit fachbekannten Entschützungstechniken erhalten werden können; und, falls erwünscht, Verbindungen der Formel (I) nach fachbekannten Transformationen ineinander überführt und weiterhin, falls erwünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz bzw. umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Base überführt und, falls erwünscht, stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.