DE69523581T2 - Anti-helicobacter ester- oder carbamatderivate von azolonen - Google Patents
Anti-helicobacter ester- oder carbamatderivate von azolonenInfo
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Azolonderivate, bei denen es sich um wirksame Anti- Helicobacter-Mittel handelt.
- In der US-Patentschrift 4,791,111 werden Azolone offenbart, deren Struktur ähnlich der der vorliegenden Verbindungen ist und bei denen es sich um Zwischenprodukte bei der Herstellung von [[4-[4-(4- Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]- methyl]-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole handelt. In der US-Patentschrift 4,931,444 werden substituierte Azolonderivate mit 5-Lipoxygenase-hemmender Aktivität beschrieben. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von diesen Verbindungen dadurch, daß sie eine wertvolle Anti-Helicobacter-Wirkung aufweisen.
- Bei der Ausmerzung von Helicobacter lassen duale Therapien, bei denen eine getrennte Verabreichung von zwei Antibiotika erfolgt, aus einem oder mehreren der folgenden Gründe zu wünschen übrig: eine niedrige Ausmerzungsräte, zahlreiche Nebenwirkungen und die Entwicklung von Helicobacter-Resistenz. Dreifach- Therapien, bei denen man zwei Antibiotika und eine Bismut-Verbindung verabreicht, haben sich als wirksam erwiesen, sind jedoch sehr belastend für die Patienten und von Nebenwirkungen betroffen. Die vorliegenden Verbindungen haben den Vorteil, daß sie sich in einer Monotherapie zur Ausmerzung von Helicobacter pylori und verwandten Spezies einsetzen lassen.
- Die vorliegende Verbindung betrifft Verbindungen der Formel
- deren pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
- X und Y jeweils unabhängig voneinander für CH oder N stehen;
- R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
- R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy oder Difluormethyloxy stehen;
- R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl steht;
- Z für C=O oder CHOH steht; und
- für einen Rest der Formel
- steht.
- In den vorhergehenden Definitionen steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht für geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1- Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht für wie oben definierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste und höhere Homologe davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl und Hexyl.
- Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die therapeutischwirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschäften können durch Behandeln der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge einer geeigneten Säure nach herkömmlichen Vorschriften in die entsprechenden therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalzformen überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, d.h. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder ähnliche Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2- Hydroxypropansäure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2- Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3- Dihydroxybütandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnliche Säuren.
- Der Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze" umfaßt auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze zu bilden vermögen, zum Beispiel die Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
- Der oben verwendete Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert die verschiedenen isomeren Formen sowie Konformationen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch von allen stereochemisch und konformationsmäßig isomeren Formen, die möglich sind, wobei diese Gemische alle Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Konformationsisomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Form als auch als Gemische, sollen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
- Die absolute Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren läßt sich mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angeben. Bei Verbindungen mit zwei chiralen Zentren werden die relativen stereochemischen Deskriptoren R* und S* gemäß den Regeln der Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982-Ausgabe, Band III, Kapitel 20) verwendet.
- Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen; all diese tautomeren Formen sollen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
- Eine erste Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht.
- Eine zweite Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen X für N steht.
- Eine dritte Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
- für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht.
- Eine vierte Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Y für N und R¹ für Wasserstoff steht.
- Eine fünfte Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und R³ für Wasserstoff steht.
- Eine sechste Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (1), in denen R&sup4; für Halogen und R&sup5; für Wasserstoff oder Halogen steht.
- Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
- R¹ und R³ für Wasserstoff stehen;
- R² und R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
- R&sup4; für Halogen steht und
- R&sup5; für Halogen oder Wasserstoff steht.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
- R¹ und R³ für Wasserstoff stehen;
- R² und R&sup6; für Ethyl stehen;
- R&sup4; für Halogen steht;
- R&sup5; für Halogen oder Wasserstoff steht;
- X und Y für N stehen;
- Z für CHOH steht und
- für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht.
- Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind
- 4-[5-[2-[1-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3- dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1- piperazincarbonsäureethylester;
- 4-[4-[2-[1-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3- dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]phenyl]-2- piperazincarbonsäureethylester;
- 4-[4-[2-[1-[(4-Fluorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3- dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]phenyl]-1- piperazincarbonsäureethylester;
- deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen.
- Vorschriften analog der für die Darstellung von Verbindungen wie der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) verwendeten Vorschriften sind in den US- Patentschriften 4,791,111 und 4,931,444 beschrieben.
- Verbindungen der Formel (I) lassen sich insbesondere durch die N-Alkylierung einer Zwischenverbindung der Formel (II) mit einem Reagenz der Formel (III) darstellen.
- Die N-Alkylierung von (II) mit (III) läßt sich einfach durch Rühren und Erhitzen einer Mischung der Reagentien in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base durchführen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise dipolare aprotische Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinon; aromatische Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol; ein Ether, z.B. 1,1'- Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1-Methoxy-2-propanol, ein Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Trichlormethan; oder eine Mischung solcher Lösungsmittel.
- Geeignete Basen sind beispielsweise Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Alkali- und Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat; oder organische Basen, z.B. Triethylamin und ähnliche Basen.
- Die durch die Formel (I-a) wiedergegebenen Verbindungen der Formel (I), in denen X für N steht, können dargestellt werden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (IV) mit einem Reagens der Formel (V), in der L&sup4; für eine reaktive Abgangsgruppe wie Halogen und dergleichen steht, N-alkyliert.
- Die obige N-Alkylierung läßt sich einfach in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumcarbonat, Triethylamin und dergleichen, durchführen.
- Es ist weiterhin möglich, die Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Transformation von funktionellen Gruppen ineinander umzuwandeln.
- So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen Z für C=O steht, nach im Stand der Technik bekannten Reduktionsverfahren in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen Z für CHOR steht. Diese Reduktion läßt sich beispielsweise bequem durch Umsetzung mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid, z.B. Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen in Wasser, N,N- Dimethylformamid, 1-Methylpyrrolidinon, einem alkoholischen Medium, z.B. Methanol, Ethanol, oder einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel durchführen. Alternativ dazu kann die Reduktion durch Umsetzung mit Tris-(1-methylethoxy)kaliumborhydrid, Tris-(1- methylpropyl)natriumborhydrid oder Tris-(1- methylpropyl)kaliumborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, erfolgen. Zinkborhydrid und Tris-(1- methylethoxy)kaliumborhydrid eignen sich zur stereospezifischen Reduktion der Carbonyleinheit.
- Weiterhin können Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup4; oder R&sup5; für Hydroxyl steht, durch eine geeignete Dealkylierungsreaktion, zum Beispiel unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder insbesondere einer Mineralsäure wie einer konzentrierten Halogenwasserstoffsäure, z.B. Bromwasserstoffsäure oder Iodwasserstoffsäure, gegebenenfalls gemischt mit einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig; einer Lewissäure, z.B. Bortribromid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan oder N,N-Dimethylacetamid, aus den entsprechenden C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyloxyderivaten dargestellt werden. Handelt es sich bei der eingesetzten Säure um Bromwasserstoffsäure, so kann es vorteilhaft sein, die Dealkylierungsreaktion in Gegenwart eines Bromfängers wie beispielsweise Natriumsulfit oder -hydrogensulfit durchzuführen
- Verbindungen der Formel (I), in denen R² und/oder R³ für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen, lassen sich durch Alkyierung der entsprechenden Verbindung, in der R² und/oder R³ für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z.B. einem Halogen C&sub1;&submin;&sub4;-alkan, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. N,N- Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumhydroxid, durchführen. Gegebenenfalls kann man die Alkylierung an einer Verbindung der Formel (I) durchführen, wobei R&sup6;OOC- durch eine geeignete Schutzgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, ersetzt wird. Dieses Benzylderivat läßt sich dann durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, z.B. Calciumoxid, in die entsprechende Verbindung der Formel (I) umwandeln.
- Schließlich können reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) durch herkömmliche Trennmethoden aus der Mischung abgetrennt werden. Insbesondere ist es möglich, die Enantiomere durch Säulenchromatogtaphie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase wie in geeigneter Weise derivatisierter Cellulose, beispielsweise Tri(dimethylcarbamoyl)cellulose (Chiralcel OD®) und ähnlichen chiralen stationären Phasen voneinander zu trennen.
- Bei allen oben und im folgenden genannten Darstellungsverfahren können die Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung isoliert und gegebenenfalls durch im Stand der Technik allgemein bekannte Methoden weiter gereinigt werden.
- Bei einigen Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien in den obigen Darstellungen handelt es sich um bekannte Verbindungen, die sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Darstellung der besagten oder ähnlicher Verbindungen erhalten lassen. Andere Zwischenprodukte, wie beispielsweise die Zwischenprodukte der Formel (II), sind neu.
- Die durch die Formel (II-a) wiedergegebenen Zwischenprodukte der Formel (II), in denen X für N steht, lassen sich durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (VI) mit einem Reagenz der Formel (VII) oder einem Derivat davon darstellen.
- Ein für die obige Cyclisierungsreaktion geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittel ist beispielsweise ein dipolares aprotisches Lösungsmittel, z.B. N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, oder ein Alkohol, z.B. Ethanol, 1-Butanol und dergleichen.
- Die Zwischenprodukte der Formel (II-a) können weiterhin durch Cyclisieren eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit einem Reagens der Formel (IX), in dem R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Ethyl, und L¹ für eine reaktive Abgangsgruppe, z.B. Ethoxy, Dimethylamino und dergleichen, steht, gegebenenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, dargestellt werden.
- Die durch die Formel (II-b) wiedergegebenen Zwischenprodukte der Formel (II), in denen Y für CH steht, lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenproduktes der Formel (X) mit einem Reagens der Formel (XI), in der L² und L³ für Aldehydschutzgruppen, z.B. Methoxy, stehen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z.B. 1,4-Dioxan, was zu einem Zwischenprodukt der Formel (XIII) führt, erhalten. Das letztgenannte Zwischenprodukt kann durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Ameisensäure, cyclisiert werden.
- Die Zwischenprodukte der Formel (IV) können durch. Reaktion einer Verbindung der Formel (I-a) mit einer Säure, z.B. Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, dargestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen weisen eine wertvolle pharmakologische Wirkung gegen Helicobacter-Spezies, beispielsweise Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis und dergleichen, insbesondere Helicobacter pylori, auf.
- In diesem Zusammenhang ist es besonders wichtig, daß die in Rede stehenden Verbindungen eine das Wachstum von Helicobacter hemmende Wirkung sowie auch eine bakterizide Wirkung gegen diese Bakterien aufweisen. Die bakterizide Wirkung gegen Helicobacter wurde in Suspensionskulturen mittels einer in Antimicrob. Agents Chemother., 1991, Band 35, S. 869-872 beschriebenen Vorschrift festgestellt.
- Ein interessantes Merkmal der vorliegenden Verbindungen ist ihre hochspezifische Wirkung gegen Helicobacter. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) bei Testkonzentrationen von bis zu 10&supmin;&sup5; M auf keine der folgenden Spezies eine hemmende Wirkung zeigen: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus und Escherichia coii.
- Ein wichtiger Vorteil der vorliegenden Verbindungen ist ihre anhaltende Wirkung gegen H. pylori bei pH-Werten unterhalb des neutralen pH-Wertes. Eine in-vitro- Aktivität bei niedrigem pH kann darauf hindeuten, daß eine Verbindung durch das saure Milieu des Magens in vivo nicht beeinträchtigt wird.
- Angesichts ihrer wertvollen Anti-Helicobacter- Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen zur Verabreichung als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in einer Dosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Her Stellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können.
- Hat die pharmazeutische Zusammensetzung die Form einer wäßrigen Lösung, so kann man die Verbindungen der Formel (I), die schlecht löslich sind, als Salzform formulieren oder ein mit Wasser mischbares und physiologisch unbedenkliches Kosolvens, z.B. Dimethylsulfoxid oder dergleichen, zusetzen, oder man bringt die Verbindungen der Formel (I) mit einem geeigneten Trägerstoff, z.B. einem Cyclodextrin (CD) oder insbesondere einem Cyclodextrinderivat wie den in US 3,459,731, EP-A-149,197 (24. Juli 1985), EP-A-197,571 (15. Oktober 1986), US 4,535,152 oder WO 90/12035 (18. Oktober 1990) beschriebenen in Lösung. Als Cyclodextrin-Derivate eignen sich α-, β-, γ-Cyclodextrine oder Ether und gemischte Ether davon, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen der Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, Carboxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyhoxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Als Komplexbildner und/oder Löslichkeitsvermittler sind β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2- Hydroxyethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxyprepyl- γ-CD und (2-Carboxymethoxy)propyl-β-CD und insbesondere 2-Hydroxypropyl-β-CD besonders hervorzuheben.
- Unter dem Begriff gemischter Ether sind Cyclodextrin- Derivate zu verstehen, in denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxylgruppen mit verschiedenen Gruppen verethert sind, wie z.B. Hydroxypropyl und Hydroxyethyl.
- Die durchschnittliche molare Substitution (M.S.) dient als Maß für die durchschnittliche Molzahl an Alkoxyeinheiten pro mol Anhydroglucose. Der M.S.-Wert kann mittels verschiedener analytischer Methoden ermittelt werden, wie z.B. durch kernmagnetische Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR). Je nach der angewandten Methode erhält man möglicherweise für ein gegebenes Cyclodextrin-Derivat leicht unterschiedliche Werte. Bei den Cyclodextrin- Hydroxyalkylderivaten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt der mittels Massenspektrometrie bestimmte M.S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 10, insbesondere von 0,3 bis 3 oder von 0,3 bis 1,5. Der M.S.-Wert liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,8, insbesondere von etwa 0,35 bis etwa 0,5 und beträgt ganz besonders etwa 0,4. Mittels NMR oder IR bestimmte M.S.-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,3 bis 1, insbesondere von 0,55 bis 0,75.
- Der durchschnittliche Substitutionsgrad (D.S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Zähl an substituierten Hydroxylgruppen pro Anhydroglucoseeinheit. Der D.S.- Wert kann mittels verschiedener analytischer Methoden ermittelt werden, wie z.B. durch kernmagnetische Resonariz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR). Je nach der angewandten Methode erhält man möglicherweise für ein gegebenes Cyclodextrin- Derivat leicht unterschiedliche Werte. Bei den Cyclodextrin-Derivaten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt der mittels MS bestimmte D.S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere von 0,2 bis 2 oder von 0,2 bis 1,5. Der D.S.- Wert liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 0,7, insbesondere von etwa 0,35 bis etwa 0,5 und beträgt ganz besonders etwa 0,4. Mittels NMR oder IR bestimmte D.S.-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,3 bis 1, insbesondere von 0,55 bis 0,75.
- Insbesondere handelt es sich bei den β- und γ- Cyclodextrin-Hydroxyalkylderivaten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen um teilsubstituierte Cyclodextrin-Derivate, in denen der durchschnittliche Alkylierungsgrad an Hydroxylgruppen in verschiedenen Positionen der Anhydroglucoseeinheiten für die 3-Stellung etwa 0% bis 20%, für die 2-Stellung etwa 2% bis 70% und für die 6-Stellung etwa 5% bis 90% beträgt. Die Menge an unsubstituiertem β- oder γ-Cyclodextrin beträgt vorzugsweise weniger als 5%, bezogen auf den Cyclodextrin-Gesamtgehalt, und insbesondere weniger als 1,5%. Ein weiteres besonders interessantes Cyclodextrin-Derivat ist statistisch methyliertes β- Cyclodextrin.
- Zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt sind diejenigen teilsubstituierten β-Cyclodextrinether oder gemischten Ether mit Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl- und insbesondere 2-Hydroxypropyl- und/oder 2-(1-Hydroxypropyl)-Substituenten.
- Als Cyclodextrinderivat zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist Hydroxypropylβ-cyclodextrin mit einem M.S.-Wert im Bereich von 0,35 bis 0,50 und weniger als 1,5% unsubstituiertem β- Cyclodextrin ganz besonders bevorzugt. Mittels NMR oder IR bestimmte M.S.-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,55 bis 0,75.
- Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den. Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
- Angesichts der Tatsache, daß sich die in Rede stehenden Verbindungen zur Behandlung von mit Helicobacter in Zusammenhang stehenden Krankheiten eignen, ist offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von an mit Helicobacter in Zusammenhang stehenden Krankheiten leidenden Warmblütern, insbesondere des Menschen, bereitstellt, bei dem man eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes davon oder einer stereochemisch isomeren Form davon in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägerstoff systemisch verabreicht. Beispiele für die genannten Krankheiten und Leiden sind Gastritis, Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre und Magenkrebs. In einem weiteren Aspekt der Erfindung verabreicht man die in Rede stehenden Verbindungen zum Gebrauch als Medikament.
- Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt.
- Es versteht sich, daß diese wirksamen Tagesdosen je nachdem, wie der behandelte Patient darauf anspricht, und/oder je nach Einschätzung des die Verbindungen der Vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes gesenkt oder erhöht werden können. Die oben erwähnten Wirkbereiche sind daher nur Richtlinien und sollen den Umfang bzw. die Anwendung der Erfindung in keiner Hinsicht einschränken.
- Gegebenenfalls kann man weitere zur Ausmerzung von Helicobacter verwendete wirksame Verbindungen in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreichen. Die Verabreichung kann getrennt. (d.h. gleichzeitig, parallel oder nacheinander) erfolgen, oder die verschiedenen Arzneimittel werden in einer Dosisform kombiniert. Für eine Kombinationstherapie geeignete Verbindungen sind Bismutverbindungen, z.B. Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat und dergleichen, Antibiotika, z.B. Ampicillin, Amoxicillin, Clarithromycin und dergleichen, H&sub2;-Rezeptorantagonisten, z.B. Cimetidin, Ranitidin und dergleichen, und insbesondere Protonenpumpenhemmer, z.B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und dergleichen. Bei den als für eine Kombinationstherapie mit den Verbindungen der Formel (I) geeignet aufgeführten Verbindungen liegt die wirksame Tagesdosis im Bereich von 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht.
- Verbindungen der. Formel (I) und einige der Zwischenprodukte weisen ein stereogenes Zentrum auf. In den Fällen, in denen das Racemat in seine Enantiomere getrennt wurde, wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als "A" und die als zweites isolierte als "B" bezeichnet, ohne daß weiter auf die eigentliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wurde.
- a) Eine Mischung von 4-[5-[(Phenoxycarbonyl)- amino]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (0,3 Mol roher Rückstand) und Hydrazinhydrat (1,5 Mol) in 1,4-Dioxan (1100 ml) wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (4000 ml) gegossen und der so erhaltene Niederschlag filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; (jeweils mit 700 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt. Der Niederschlag würde abfiltriert und getrocknet,(25ºC, 20 Stunden), wodurch man 62 g (67%) 4-[5- [(Hydrazinocarbonyl)amino]-2-pyridinyl]-1-piperazin- carbonsäureethylester (Zwischenpr. 9) erhielt.
- Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise dargestellt:
- N-[4-[4-(Phenylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl]hydrazincarbonsäureamid (Zwischenpr. 10).
- b1) Eine Mischung von Zwischenprodukt (9) (0,178 Mol) und Essigsäure-methanimidamid (0,62 Mol) in 1- Butanol (800 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abkühlen gelassen und dann in Wasser (500 ml) gegossen. Diese Mischung wurde mit Dichlormethan (2000 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gerührt, abfiltriert und getrocknet (Vakuum; 40ºC, 12 Stunden), wodurch man 24 g 4-[5-(2,3-Dihydro- 3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (42%) erhielt (Zwischenpr. 1).
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
- 4-[5-(1,5-Dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4- yl)-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 206,9ºC (Zwischenpr. 3) und
- 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]- pheriyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (Zwischenpr. 11).
- b2) Eine Mischung von 4-(5-Amino-2-pyridinyl)-1- piperazincarbonsäureethylester (0,18 Mol) und 2- [(Dimethylamino)methylen]hydrazincarbonsäureethylester (0,54 Mol) in Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid (50 ml) wurde 3 Stunden lang bei 150ºC gerührt. Die Mischung wurde auf 100ºC abgekühlt und dann mit 2-Propanol versetzt, bis die Kristallisation einsetzte. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 30,5 g 4-[5-(2,3-Dihydro- 3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (53,3%), Schmp. 220,8ºC, erhielt (Zwischenpr. 1).
- Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:
- 1-[4-(2,3-Dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]- 4-piperidincarbonsäureethylester; Schmp. 225,4ºC (Zwischenpr. 4);
- 4-[4-(2,3-Dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]- 1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 195,9ºC (Zwischenpr. 5) und
- 4-[4-(1,5-Dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4- yl)phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 204,7ºC (Zwischenpr. 6).
- c) Eine Mischung von 4-[4-[(Phenoxycarbonyl)- amino]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (0,1 mol) und 2,2-Dimethoxyethanamin (0,2 Mol) in 1,4-Dioxan (500 ml) wurde 3 h lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in Ameisensäure (300 ml) aufgenommen und die Mischung 2 h lang bei 60ºC gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit einer NaHCO3-Lösung neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert, wodurch man 28,5 g (90%) Produkt erhielt. Eine Probe (2 g) wurde aus EtOAc umnkristallisiert, wodurch man 1,3 g 4-[4-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazol- 1-yl)phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 196,1ºC (Zwischenpr. 7) erhielt.
- Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise dargestellt:
- 4-[5-(2,3-Dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)-2-pyridinyl]- 1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 196,2ºC (Zwischenpr. 8)
- d) Eine Mischung von Zwischenprodukt (1) (0,087 Mol), 2-Brom-1-(4-chlorphenyl)-1-butanon (0,097 Mol) und Natriumcarbonat (0,1 Mol) in N,N-Dimethylformamid (300 ml wurde 6 Stunden lang bei 80 gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch man 33,7 g (±)-4-[5-[2-[1-(4- Chlorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (78%) erhielt. Eine Probe (4 g) wurde aus n-Butanol umkristallisiert, wodurch man 3,5 g (±)- 4-[5-[2-[1-(4-Chlorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo- 4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 139,1ºC (Verb 1) erhielt.
- a) Eine Mischung von Verbindung (1) (0,048 Mol) in Bromwasserstoffsäure, 48%ige Lösung in Wasser (250 ml) wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit NH&sub4;OH/H&sub2;O neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase würde mit Wässer gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Eine Probe (3,5 g) des Rückstands (insgesamt 18 g) wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und in das Hydrochloridsalz (1 : 1) in 2-Propanol umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2- Propanol gewaschen und bei 150ºC getrocknet, wodurch man 1,7 g (±)-2-[1-(4-Chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro- 4-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridiny1]-3H-1,2,4-triazol-3- on-monohydrochlorid. (39,4%); Schmp. 209,8ºC (Zwischenpr. 2) erhielt.
- b) Eine Mischung von Butylcarbonochloridat (0,015 Mol), der freien Base des Zwischenprodukts 2 (0,013 Mol) und Natriumcarbonat (0,03 Mol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser würde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 3,3 g (±)-4-[5-[2-[1-(4- Chlorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäurebutylester (48%) erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft, was 3,6 g (±)-4-[5-[2-[1-(4-Chlorbenzoyl)propyl]-2,3- dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1- piperazincarbonsäurebutylester (52%) ergab. Gesamtausbeute: 6,9 g (±)-4-[5-[2-[1-(4- Chlorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäurebutylester (±100%) (Verb. 41).
- Verbindung 1 (0,01 Mol) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde auf -30 W abgekühlt. Bei -30ºC wurde eine 1M Lösung von Tris(1-methylethoxy)kaliumborhydrid in Tetrahydrofuran (0,02 Mol) zugetropft, und die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und filtriert. Der Niederschlag wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol umkristallisiert, wodurch man 3,2 g (±)-(R*,R*)-4-[5-[2-[1-[(4- Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-pipiperazincarbonsäureethylester (63,9%); Schmp. 196,1ºC (Verb. 3) erhielt.
- Eine Mischung von Verbindung (35) (0,02 Mol) in Bromwasserstoffsäure, 48%ige Lösung in Wasser (50 ml) wurde über Nacht unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wurde mit wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in N,N-Dimethylacetamid (50 ml) gelöst. Chlorameisensäureethylester (3 g) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und 30 min lang gerührt. Der Überstand wurde abdekantiert und der ölige Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zweimal durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/Hexan/Essigsäureethylester 48/2/20/30) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel eingedampft (2 Stunden bei 20ºC). Der Rückstand wurde in einem CO&sub2;/2-Propanol- Bad gekühlt. Der Feststoff würde getrocknet (Vakuum; Raumtemperatur), wodurch man 2,3 g (±)-4-[5-[2-[1-(4- Hydroxybenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4- triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (24%); Schmp. 94,3ºC (Verb. 4) erhielt.
- (±)-(R*,R*)-4-[4-[2-[1-[(4-Fluorphenyl)- hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4- triazol-4-yl]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (Verb. 63) (0,001 Mol) wurde durch chirale Racemattrennung an einer CHIRALCEL OD 20um® (Laufmittel: Hexan/C&sub2;H&sub5;OH 70/30) aufgetrennt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wodurch man 0,18 g [A-(R*,R*)]-4-[4-[2-[1-[(4-Fluorphenyl)hydroxymethyl]- propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]- phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (37,2%); Schmp. 161,2ºC (Verb. 5) und
- 0,18 g [B-(R*,R* )]-4-[4-[2-[1-[(4-Fluorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4- yl]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester (37,2%); Schmp. 151,2ºC (Verb. 6) erhielt.
- a) Eine Mischung von Zwischenprodukt (11) (0,01 Mol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde unter N&sub2; gerührt. Dazu wurde eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (2M) (0,01 Mol) getropft, und die Mischung wurde 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. In N,N-Dimethylformamid gelöstes 1-(4-Chlorphenyl)-2-bromproparion (0,015 Mol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, getrocknet, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der ölige Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan/EtOAc 1/2/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch man 1,7 g (34%) (±)-2-[2-(4-Chlorphenyl)-1- methyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(phenylmethyl)- 1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on; Schmp. 164,3ºC (Zwischenpr. 12) erhielt.
- b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (12) (0,022 Mol) in N,N-Dimethylformamid (60 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt, bis der größte Teil von Zwischenprodukt (12) in Lösung gegangen war. Nach der Zugabe von Kaliumhydroxid (0,025 Mol) wurde die Mischung 5 min lang gerührt. In N,N-Dimethylformamid gelöstes Iodmethan (0,025 Mol) wurde zugetropft, und die Mischung wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter Rühren in Eiswasser (500 ml) gegossen und filtriert. Der Niederschlag wurde auf einem Filter mit Wasser gewaschen und in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: EtOAc/Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 20/30/49/1) gereinigt. Fraktion 1 wurde gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus EtOAc umkristallisiert, wodurch man 3,3 g (29%) Produkt erhielt. Das Produkt wurde nochmals kristallisiert, wodurch man 2,58 g (23%) 2-[2-(4- Chlorphenyl)-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4- [4-(phenylmethyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4- triazol-3-on; Schmp. 150,3ºC (Zwischenpr. 13) erhielt.
- c) Eine Mischung von Zwischenprodukt (13) (0,0145 Mol), Chlorameisensäureethylester (0,02 Mol) und Calciumoxid (5 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus EtOAc/Hexan umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 4,85 g (67,2%) 4-[4-[1-[2-(4-Chlorphenyl)- 1,1-dimethyl-2-oxoethyl]-1,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4- triazol-4-yl]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 137,0ºC (Verb. 78) erhielt.
- Verbindung (78) (0,0057 Mol) wurde unter Rühren in N,N- Dimethylformamid (50 ml) gelöst. Natriumborhydrid (0,017 Mol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser gegossen und 30 min lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus ETOAc und DIPE umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,8 g (63,2%) (±)-4-[4-[1- [2-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-1,1-dimethylethyl]-1,5- dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]phenyl]-1- piperazincarbonsäureethylester; Schmp. 108,4ºC (Verb. 79) erhielt.
- Eine Mischung von Verbindung (1) (0,0044 Mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter N&sub2; bei 0ºC auf einem Eisbad gerührt. Bei 0ºC wurde Zinkborhydrid (0,0051 Mol) zugetropft, und die Mischung wurde 1 h lang bei 0ºC gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und bei dieser Temperatur 1 h lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und 10%iger CH&sub3;COOH versetzt. CHCl&sub3; wurde zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand (3 g) wurde durch Rieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: Hexan/EtOAc 20/80) gereinigt. Die geeigneten Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 80ºC getrocknet, wodurch man 1,16 g (52,6%) (±)-(R*,S*)-4-[5-[1-[1-[(4- Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-1,5-dihydro-5-oxo-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-1- piperazincarbonsäureethylester-hemihydrat; Schmp. 118,4ºC (Verb. 82) erhielt.
- In den Tabellen 1, 2 und 3 sind unten die gemäß einem der obigen Beispiele hergestellten Verbindungen zusammengefaßt. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3
- Die Anti-Xelicobacter-Wixkung der in Rede stehenden Verbindungen wurde mittels der folgenden in-vitro- Testvorschrift abgeschätzt.
- Die Wirkung der Testverbindungen gegen Helicobacter pylori wurde gegen einen Standardsatz von 5 aus klinischem Material erhaltenen H. pylori-Stämmen bestimmt. Die Minimum-Hemmkonzentrationen (MHK) wurden durch Messen der Aktivität von H. pylori-Urease nach Behandlung von wachsenden Kulturen der Bakterien mit den antimikrobiellen Mitteln bestimmt.
- Die Testverbindungen wurden zu einer Konzentration vorig 10&supmin;³ M in DMSO gelöst. Eine Verdünnung auf 10&supmin;&sup4; M in DHSO wurde ebenso hergestellt. 10 ul-Volumina dieser Lösungen wurden in die Vertiefungen von Repli-Schalen (®Sterilin) pipettiert. Alle Repli-Schalen enthielten zur Kontrolle Vertiefungen nur mit DMSO. Alle Testreihen enthielten als Vergleichssubstanzen Ampicillin ((+)-6-[(2-Amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carbonsäure-trihydrat) und Metronidazol (2-Methyl-5- nitro-1H-imidazol-1-ethanol). (Diese Verbindungen wurden bei Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup5;, 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; getestet). Die Testplatten wurden bis zur Verwendung bei 4ºC gelagert. Die fünf H. pylori-Isolate wurden am Leben gehalten, indem alle 2 oder 3 Tage eine Subkultur auf 10%igem Blutagar angelegt wurde. Die Bakterien wurden bei 37ºC unter einer Atmosphäre mit 5% Sauerstoff, 10% CO&sub2; und 85% Stickstoff kultiviert. Heilicobacter pylori-Suspensionen für die Inokulation wurden in einer Hirn-Herz-Infusionsbrühe angelegt und auf eine Extinktion von 1,5 ± 0,3 bei 530 nM eingestellt.
- 1-ml-Volumina eines frisch zubereiteten 10%igen Blutagars, der bei 45ºC aufbewahrt wurde, wurden in die Vertiefungen der Testplatten gegeben, wodurch die Testverbindungen auf 10&supmin;&sup5; und 10&supmin;&sup6; M verdünnt wurden. Das Medium wurde abkühlen gelassen, und dann wurden 10-ul- Volumina Bakteriensuspension auf die Oberfläche des Agar pipettiert. Die Platten wurden 48 Stunden lang bei 37ºC unter der oben beschriebenen mikroaerophilen Atmosphäre inkubiert. Um das Ablesen der Platten zu erleichtern und um sicherzustellen, daß die Kulturen auf dem Medium wirklich H. pylori-Kulturen waren, nutzte man die hohe Harnstoffaktivität, die einzigartig für diese Spezies ist, aus. Nach der 48stündigen Inkubation wurde in die einzelnen Vertiefungen der Repli-Schalen vorsichtig jeweils 1 ml Harnstoffbrühe gegeben, und die Platten wurden 2 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. Von jeder Vertiefung wurde dann eine 100-ul- Flüssigkeitsprobe in die Vertiefungen einer Mikroverdünnungplatte mit 96 Vertiefungen pipettiert. Eine purpurne Farbe wurde äls Wachstum und gelb-orange als kein Wachstum von H. pylori interpretiert. Auf diese Weise wurde ein deutlicher Endpunkt erhalten, mit dem man die inhibierende Wirkung bestimmen konnte. Alle Verbindungen, die eine Wirkung bei einer der beiden Konzentrationen zeigten, wurden zur Bestimmung der MHK nochmals auch bei anderen Verdünnungen getestet, wobei als Zielorganismen ein breiteres Spektrum an Bakterienspezies verwendet wurde. Die für die Verbindung Nummer 1-3, 5-6, 8-11, 13-28, 30-37, 39-43, 45-72, 74-77, 81-82, 88, 91-93, 96-98 und 102-107 gefundenen MHK-Werte waren kleiner oder gleich 1 uM.
- Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
- 500 Gramm der A. S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypröpansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 60~80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30~40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 l gebracht, wodurch man eine Lösung zur tropfenweisen oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A.S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
- 20 Gramm A. S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Laktose, 0,8 Gramm kolloides Siliciumdioxid und 1,2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
- Eine Mischung aus 100 Gramm A.S., 570 Gramm Laktose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus S Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
- Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichloromethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichloromethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichloromethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.
- 3 Gramm A. S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid und Triglyceride q.s. ad 300 Gramm wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg A.S. pro ml erhielt.
Claims (10)
1. Verbindungen der Formel
deren pharmazeutisch unbedenkliche
Säureadditionssalze und deren stereochemisch isomere
Formen, wobei
X und Y jeweils unabhängig voneinander für CH
oder N stehen;
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy,
Hydroxyl, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy
oder Difluormethyloxy stehen;
R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-
alkyl steht;
Z für C=O oder CHOH steht; und
seht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei R² für C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl steht; R¹ und R³ für Wasserstoff stehen;
R&sup4; für Halogen steht und R&sup5; für Wasserstoff oder
Halogen steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, bei denen es sich
um
4-[5-[2-[1-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]-
propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-
yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester;
4-[4-[2-[1-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]-
propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-
yl]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester;
4-[4-[2-[1-[(4-Fluorphenyl)hydroxymethyl]-
propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-
yl]phenyl]-1-piperazincarbonsäureethylester;
deren pharmazeutisch unbedenkliche
Additionssalze und deren stereochemisch isomere Formen
handelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend
eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung nach Anspruch 1 und einen
pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff.
6. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung
nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung nach Anspruch 1 innig mit einem
Trägerstoff mischt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als
Medikament.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel
wobei X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Z und
wie in Anspruch 1 definiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Zwischenverbindung der Formel (II) mit
einem Reagens der Formel (III)
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base N-alkyliert;
b) eine Zwischenverbindung der Formel (IV) mit
einem Reagens der Formel (V)
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in
Gegenwart einer Base N-acyliert;
und weiterhin gewünschtenfalls die
Verbindungen der Formel (I) durch dem
Fachmann bekannte Verfahren zur Umwandlung
funktioneller Gruppen ineinander umwandelt;
die Verbindungen der Formel (I) durch
Behandlung mit einer pharmazeutisch
unbedenklichen Säure in eine
Säureadditionssalzform umwandelt; oder
umgekehrt die Salzform durch Behandlung mit
Alkali in die freie Base umwandelt;
und/oder ihre stereochemisch isomeren
Formen herstellt.
9. Verbindungen der Formel
deren unbedenkliche Säureadditionssalze und
deren stereochemisch isomere Formen, wobei R&sup6;,
X, R¹, Y und
wie in Anspruch 1
definiert sind.
10. Kombination, enthaltend eine Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen
Protonenpumpeninhibitor.
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