DE69523159T2

DE69523159T2 - Sulfonamidderivate von azolonen als anti-helicobacter-mittel

Info

Publication number: DE69523159T2
Application number: DE69523159T
Authority: DE
Inventors: Jan Heeres; Hector Mostmans; Antoine Stokbroekx; Jozef Van Der Veken
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-07-12
Filing date: 1995-07-05
Publication date: 2002-06-20
Anticipated expiration: 2015-07-06
Also published as: EP0770071A1; US5728700A; CN1152308A; FI970113A; US5571811A; ZA955760B; NO970089D0; CN1068878C; JPH10502386A; DE69523159D1; CA2194562A1; WO1996001818A1; AU2981995A; SK4497A3; MX9700340A; NO970089L; EP0770071B1; AU684981B2; IL114537A; IL114537A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Azolonderivate, bei denen es sich um wirksame Anti- Helicobacter-Mittel handelt.
In der US--Patentschrift 4791111 werden Azolone offenbart, deren Struktur ähnlich der der vorliegenden Verbindungen ist und bei denen es sich um Zwischenprodukte bei der Herstellung von [[4-[4-(4- Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2- yl]methyl]-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole handelt. In der US-Patentschrift 4931444 werden substituierte Azolonderivate mit 5-Lipoxygenase-hemmender Aktivität beschrieben. Die vorliegenden Verbindungen unterscheiden sich von diesen Verbindungen dadurch, daß sie eine wertvolle Anti-Helicobacter-Wirkung aufweisen. In Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 11(3), 273-274 (1992) werden strukturell verschiedene Azole mit Antipilzwirkung offenbart, wie z. B. Itraconzol, die Anti-Helicobacter-Wirkung aufweisen.
Bei der Ausmerzung von Helicobacter lassen duale Therapien, bei denen eine getrennte Verabreichung von zwei Antibiotika erfolgt, aus einem oder mehreren der folgenden Gründe zu wünschen übrig: eine niedrige Ausmerzungsrate, zahlreiche Nebenwirkungen und die Entwicklung von Helicobacter-Resistenz. Dreifach- Therapien, bei denen man zwei Antibiotika und eine Bismut-Verbindung verabreicht, haben sich als wirksam erwiesen, sind jedoch belastend für die Patienten und von Nebenwirkungen betroffen. Die vorliegenden Verbindungen haben den Vorteil, daß sie sich in einer Monotherapie zur Ausmerzung von Helicobacter pylori und verwandten Spezies einsetzen lassen.
Die vorliegende Verbindung betrifft Verbindungen der Formel
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen, wobei
Y für CH oder N steht;
R¹, R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;
R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy oder Difluormethyloxy stehen;
R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht;
Z für C=O oder CHOH steht; und
für einen Rest der Formel
steht.
In den vorhergehenden Definitionen steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht für geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl steht für wie oben definierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylreste und höhere Homologe davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Pentyl und Hexyl.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzen versteht man die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Additionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Verbindungen der Formel (I) mit basischen Eigenschaften können durch Behandeln der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge einer geeigneten Säure nach herkömmlichen Vorschriften in die entsprechenden therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalzformen überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen. Der oben verwendete Ausdruck "Additionssalz" umfaßt auch die Solvate, die die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze zu bilden vermögen. Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Der oben verwendete Ausdruck "stereochemisch isomere Formen" definiert die möglichen isomeren Formen sowie Konformationen, die die Verbindungen der Formel (I) aufweisen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung Verbindungen das Gemisch von allen stereochemisch und konformationsmäßig isomeren Formen, die möglich sind, wobei diese Gemische alle Diastereomeren, Enantiomeren und/oder Konformationsisomeren der Molekülgrundstruktur enthalten. Alle stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), sowohl in reiner Farm als auch als Gemische, sollen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Die absolute Konfiguration der einzelnen chiralen Zentren läßt sich mit den stereochemischen Deskriptoren R und S angeben. Bei Verbindungen mit zwei chiralen Zentren werden die relativen stereochemischen Deskriptoren R* und S* gemäß den Regeln der Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982-Ausgabe, Band III, Kapitel 20) verwendet.
Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen; all diese tautomeren Formen sollen unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Eine erste Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup4; für Halogen und R&sup5; für Wasserstoff steht.
Eine zweite Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht.
Eine dritte Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen Y für N und R¹ für Wasserstoff steht.
Eine vierte Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und R³ für Wasserstoff steht.
Eine fünfte Gruppe interessanter Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, R³ und R&sup5; für Wasserstoff stehen, R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, R&sup4; für Halogen und Y für N steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, R³ und R&sup5; für Wasserstoff stehen, R² für Ethyl, R&sup4; für Halogen, Y für N, R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und
für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht.
Die am meisten bevorzugte Verbindung ist 1-[5- [2-[1-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3- dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4- (methylsulfonyl)piperazin, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und dessen stereochemisch isomere Formen.
Vorschriften analog der für die Darstellung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) verwendeten Vorschriften sind in den US-Patentschriften 4791111 und 4931444 beschrieben.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich insbesondere durch die Umsetzung einer Zwischenverbindung der Formel (II) mit einem Reagenz der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid und dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin, darstellen.
Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Reagenz der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert.
Es ist weiterhin möglich, die Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Transformation von funktionellen Gruppen ineinander umzuwandeln.
So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen Z für C=O steht, nach im Stand der Technik bekannten Reduktionsverfahren in Verbindungen der Formel (I) umwandeln, in denen Z für CHOH steht. Dieses Reduktionsverfahren läßt sich beispielsweise bequem durch Umsetzung mit einem Metallhydrid oder einem komplexen Metallhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen in Wasser, 1- Methylpyrrolidinon, Acetonitril, einem alkoholischen Medium, z. B. Methanol oder Ethanol, oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel durchführen.
Alternativ dazu kann die Reduktion durch Umsetzung mit Tris-(1-methylethoxy)kaliumborhydrid, Tris-(1-methylpropyl)natriumborhydrid oder Tris-(1- methylpropyl)kaliumborhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder N,N- Dimethylformamid, erfolgen.
Die Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel (II) mit dem Reagenz der Formel (III) und die oben beschriebene Reduktionsreaktion können gegebenenfalls in einem Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Schließlich können isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) durch herkömmliche Trennmethoden aus der Mischung abgetrennt werden. Insbesondere ist es möglich, die Enantiomere durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase wie in geeigneter Weise derivatisierter Cellulose, beispielsweise Tri(dimethylcarbamoyl)cellulose (Chiralcel OD®) und ähnlichen chiralen stationären Phasen voneinander zu trennen.
Bei allen oben und im folgenden genannten Darstellungsverfahren können die Reaktionsprodukte aus der Reaktionsmischung isoliert und gegebenenfalls durch im Stand der Technik allgemein bekannte Methoden weiter gereinigt werden.
Die Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Säure, beispielsweise Bromwasserstoffsäure oder dergleichen, umsetzt.
Die Zwischenprodukte der Formel (V) lassen sich durch die oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten der Formel (II) beschriebenen Vorschriften darstellen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze und stereochemisch isomeren Formen weisen eine wertvolle pharmakologische Wirkung gegen Helicobacter-Spezies, beispielsweise Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis und dergleichen, insbesondere Helicobacter pylori, auf.
In diesem Zusammenhang ist es besonders wichtig, daß die in Rede stehenden Verbindungen eine das Wachstum von Helicobacter hemmende Wirkung sowie auch eine bakterizide Wirkung gegen diese Bakterien aufweisen. Die bakterizide Wirkung gegen Helicobacter wurde in Suspensionskulturen mittels einer in Antimicrob. Agents Chemother, 1991, Band 35, S. 869-872 beschriebenen Vorschrift festgestellt.
Ein interessantes Merkmal der vorliegenden Verbindungen ist ihre hochspezifische Wirkung gegen Helicobacter. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I) bei Testkonzentrationen von bis zu 10&supmin;&sup5; M auf keine der folgenden Spezies eine hemmende Wirkung zeigen: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp, Staphylococcus aureus und Escherichia coli.
Ein wichtiger Vorteil der vorliegenden Verbindungen ist ihre anhaltende Wirkung gegen H. pylori bei pH-Werten unterhalb des neutralen pH-Wertes. Eine invitro-Aktivität bei niedrigem pH kann darauf hindeuten, daß die betreffende Verbindung durch das saure Milieu des Magens in vivo nicht beeinträchtigt wird.
Als Folge werden die in Rede stehenden Verbindungen als wertvolle therapeutische Arzneimittel zur Behandlung von Warmblütern, insbesondere dem Menschen, die an mit Helicobacter in Zusammenhang stehenden Krankheiten oder Erkrankungen leiden, betrachtet. Beispiele solcher Krankheiten bzw. Erkrankungen sind Gastritis, Magengeschwüre, Zwölffingerdarmgeschwüre und Magenkrebs.
Angesichts ihrer wertvollen Anti-Helicobacter- Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen zur Verabreichung als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Additionssalz-Form als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wunschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen oder rektalen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können.
Hat die pharmazeutische Zusammensetzung die Form einer wäßrigen Lösung, so kann man die Verbindungen der Formel (I), die schlecht löslich sind, als Salzform formulieren oder ein mit Wasser mischbares und physiologisch unbedenkliches Kosolvens, z. B. Dimethylsulfoxid oder dergleichen, zusetzen, oder man bringt die Verbindungen der Formel (I) mit einem geeigneten Trägerstoff, z. B. einem Cyclodextrin (CD) oder insbesondere einem Cyclodextrinderivat wie den in US 3459731, EP-A-149197 (24. Juli 1985), EP-A-197571 (15. Oktober 1986), US 4535152 oder WO 90/12035 (18. Oktober 1990) beschriebenen in Lösung. Als Cyclodextrin- Derivate eignen sich α-, β-, γ-Cyclodextrine oder Ether und gemischte Ether davon, wobei eine oder mehrere Hydroxylgruppen cler Anhydroglucose-Einheiten des Cyclodextrins durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl oder Isopropyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxybutyl, Carboxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethyl oder Carboxyethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, insbesondere Acetyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Carboxy-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyloxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere Carboxymethoxypropyl oder Carboxyethoxypropyl, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyloxy- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, insbesondere 2-Acetyloxypropyl, substituiert sind. Als Komplexbildner oder Löslichkeitsvermittler sind β-CD, 2,6-Dimethyl-β-CD, 2-Hydroxyethyl-β-CD, 2- Hydroxyethyl-γ-CD, 2-Hydroxypropyl-γ-CD und (2- Carboxymethoxy)propyl-β-CD und insbesondere 2- Hydroxypropyl-β-CD besonders hervorzuheben.
Unter dem Begriff gemischter Ether sind Cyclodextrin-Derivate zu verstehen, in denen mindestens zwei Cyclodextrin-Hydroxylgruppen mit verschiedenen Gruppen verethert sind, wie z. B. Hydroxypropyl und Hydroxyethyl.
Die durchschnittliche molare Substitution (M. S.) dient als Maß für die durchschnittliche Molzahl an Alkoxyeinheiten pro mol Anhydroglucose. Der M. S.- Wert kann mittels verschiedener analytischer Methoden ermittelt werden, wie z. B. durch kernmagnetische Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR). Je nach der angewandten Methode erhält man möglicherweise für ein gegebenes Cyclodextrin-Derivat leicht unterschiedliche Werte. Bei den Cyclodextrin-Hydroxyalkylderivaten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt der mittels Massenspektrometrie bestimmte M. S.-Wert im Bereich von 0,125 bis 10, insbesondere von 0,3 bis 3 oder von 0,3 bis 1,5. Der M. S.-Wert liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 0,8, insbesondere von etwa 0,35 bis etwa 0,5 und beträgt ganz besonders etwa 0,4. Mittels NMR oder IR bestimmte M. S.-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,3 bis 1, insbesondere von 0,55 bis 0,75.
Der durchschnittliche Substitutionsgrad (D. S.) bezieht sich auf die durchschnittliche Zahl an substituierten Hydroxylgruppen pro Anhydroglucoseeinheit. Der D. S.-Wert kann mittels verschiedener analytischer Methoden ermittelt werden, wie z. B. durch kernmagnetische Resonanz (NMR), Massenspektrometrie (MS) und Infrarotspektroskopie (IR). Je nach der angewandten Methode erhält man möglicherweise für ein gegebenes Cyclodextrin-Derivat leicht unterschiedliche Werte. Bei den Cyclodextrin- Derivaten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegt der mittels MS bestimmte D. S.- Wert im Bereich von 0,125 bis 3, insbesondere von 0,2 bis 2 oder von 0,2 bis 1,5. Der D. S.-Wert liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0,2 bis etwa 0,7, insbesondere von etwa 0,35 bis etwa 0,5 und beträgt ganz besonders etwa 0,4. Mittels NMR oder IR bestimmte D. S.-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,3 bis 1, insbesondere von 0,55 bis 0,75.
Insbesondere handelt es sich bei den β- und γ- Cyclodextrin-Hydroxyalkylderivaten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen um teilsubstituierte Cyclodextrin-Derivate, in denen der durchschnittliche Alkylierungsgrad an Hydroxylgruppen in verschiedenen Positionen der Anhydroglucoseeinheiten für die 3-Stellung etwa 0% bis 20%, für die 2-Stellung etwa 2% bis 70% und für die 6-Stellung etwa 5% bis 90% beträgt. Die Menge an unsubstituiertem β- oder γ-Cyclodextrin beträgt vorzugsweise weniger als 5%, bezogen auf den Cyclodextrin-Gesamtgehalt, und insbesondere weniger als 1,5%. Ein besonders interessantes Cyclodextrin-Derivat ist statistisch methyliertes β- Cyclodextrin.
Zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ganz besonders bevorzugt sind diejenigen teilsubstituierten β-Cyclodextrinether oder gemischten Ether mit Hydroxypropyl-, Hydroxyethyl- und insbesondere 2-Hydroxypropyl- und/oder 2-(1-Hydroxypropyl)-Substituenten.
Als Cyclodextrinderivat zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist Hydroxypropylβ-cyclodextrin mit einem M. S.-Wert im Bereich von 0,35 bis 0,50 und weniger als 1,5% unsubstituiertem β- Cyclodextrin ganz besonders bevorzugt. Mittels NMR oder IR bestimmte M. S.-Werte liegen vorzugsweise im Bereich von 0,55 bis 0,75.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind in der Beschreibung und in den Ansprüchen physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Angesichts der Tatsache, daß sich die in Rede stehenden Verbindungen zur Behandlung von mit Helicobacter in Zusammenhang stehenden Krankheiten eignen, ist offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von an mit Helicobacter in Zusammenhang stehenden Krankheiten leidenden Warmblütern, insbesondere des Menschen, bereitstellt, bei dem man eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalzes davon oder einer stereochemisch isomeren Form davon in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Trägerstoff systemisch verabreicht. In einem weiteren Aspekt der Erfindung verabreicht man die in Rede stehenden Verbindungen zum Gebrauch als Medikament.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 mg/kg bis 30 mg/kg Körpergewicht und besonders bevorzugt 0,5 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Es versteht sich, daß diese wirksamen Tagesdosen je nachdem, wie der behandelte Patient darauf anspricht, und/oder je nach Einschätzung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes gesenkt oder erhöht werden können. Die oben erwähnten Wirkbereiche sind daher nur Richtlinien und sollen den Umfang bzw. die Anwendung der Erfindung in keiner Hinsicht einschränken.
Gegebenenfalls kann man weitere zur Ausmerzung von Helicobacter verwendete wirksame Verbindungen in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreichen. Die Verabreichung kann getrennt (d. h. gleichzeitig, parallel oder nacheinander) erfolgen, oder die verschiedenen Arzneimittel werden in einer Dosisform kombiniert. Für eine Kombinationstherapie geeignete Verbindungen sind Bismutverbindungen, z. B. Bismutsubcitrat, Bismutsubsalicylat und dergleichen, Antibiotika, z. B. Ampicillin, Clarithromycin und dergleichen, H&sub2;- Rezeptorantagonisten, z. B. Cimetidin, Ranitidin und dergleichen, und insbesondere Protonenpumpenhemmer, z. B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und dergleichen. Bei den als für eine Kombinationstherapie mit den Verbindungen der Formel (I) geeignet aufgeführten Verbindungen liegt die wirksame Tagesdosis im Bereich von 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht.

Experimenteller Teil

Im folgenden bedeutet "DMSO" Dimethylsulfoxid.

Beispiel 1

a) Eine Mischung von (±)-4-[5-[2-[1-(4- Chlorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]-2-pyridinyl]-1-piperazincarbonsäureethylester

(24 g) in einer 48%igen Bromwasserstoffsäurelösung in Wasser (250 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit NH&sub4;OH/H&sub2;O neutralisiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Eine Probe (3,5 g) des Rückstands (insgesamt 18 g) wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/(CH&sub3;OH/NH&sub3;) 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und aus 2-Propanol als Salzsäuresalz (1 : 1) kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-Propanol gewaschen und bei 150ºC getrocknet. Das Produkt wurde in 2-Propanol gelöst. Pyridin wurde zugetropft, bis sich das ganze Produkt gelöst hatte, und anschließend wurde kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,7 g (±)-[2-[1-(4-Chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro- 4-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-onmonohydrochlorid (39,4%); Schmp. 209,8ºC (Zwischenprod. 1) erhielt.
b) Eine Mischung von Benzolsulfonsäurechlorid (0,044 g) und Zwischenprodukt 1 (0,1 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) und N,N-Diethylethanamin (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel CH&sub2;Cl&sub2; 100 bis CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10 über eine Zeitspanne von 20. Minuten, bei 120 ml/min) gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingedampft, wodurch man eine Lösung von 0,119 g (85%) (±)-1-[5-[2-[1-(4- Chlorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]-2-pyridinyl]-4-(phenylsulfonyl)piperazin (Verb. 1) in DMSO erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:

Beispiel 2

Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,1 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde mit N,N- Diethylethanamin (1 ml) und Benzolsulfonsäurechlorid (Überschuß; 0,06 q) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 M K[OCH(CH&sub3;)&sub2;]&sub3; BH in Tetrahydrofuran (1,5 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zwei Tropfen Wasser wurden zugegeben, und dann wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. CH&sub2;Cl&sub2; wurde bis zu einem Gesamtvolumen von 20 ml zugegeben. Die Mischung wurde zentrifugiert und filtriert. MgSO&sub4; (eine Spatelspitze) wurde zugegeben, und die Mischung wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie an Kieselgel (Laufmittel A: CH&sub2;Cl&sub2;; Laufmittel B: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90/10; von 90% A und 10% B im Verlauf einer Zeitspanne von 2 Minuten (125 ml/min) auf 90% A und 10% B; wobei anschließend im Verlauf einer Zeitspanne von 18 Minuten (125 ml/min) auf 100% B hochgefahren wurde) getrennt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, wodurch man 0,054 g (±)-(R*,R*)-1-[5-[2-[1-[(4- Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4- (phenylsulfonyl)piperazin (Verb. 19) erhielt.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise dargestellt:

Pharmakologisches Beispiel

Die Anti-Helicobacter-Wirkung der in Rede stehenden Verbindungen wurde mittels der folgenden invitro-Testvorschrift abgeschätzt.

Beispiel 3: Wirkung der Testverbindungen gegen Helicobacter

Die Wirkung der Testverbindungen gegen Helicobacter pylori wurde gegen einen Standardsatz von 5 aus klinischem Material erhaltenen H. pylori-Stämmen bestimmt. Die Minimum-Hemmkonzentrationen (MHK) wurden durch Messen der Aktivität von H. pylori-Urease nach Behandlung von wachsenden Kulturen der Bakterien mit den antomikrobiellen Mitteln bestimmt.
Die Testverbindungen wurden zu einer Konzentration von 10&supmin;³ M in DMSO gelöst. Eine Verdünnung auf 10&supmin;&sup4; M wurde ebenso hergestellt. 10 ul-Volumina dieser Lösungen wurden in die Vertiefungen von Repli-Schalen (®Sterilin) pipettiert. Alle Repli-Schalen enthielten zur Kontrolle Vertiefungen nur mit DMSO. Alle Testreihen enthielten als Vergleichssubstanzen Ampicillin ((±)-6-[(2-Amino-2-phenylacetyl)amino]-3,3- dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-2- carbonsäure-trihydrat) und Metronidazol (2-Methyl-5- nitro-1H-imidazol-1--ethanol). (Diese Verbindungen wurden bei Endkonzentrationen von 10&supmin;&sup5;, 10&supmin;&sup6;, 10&supmin;&sup7; und 10&supmin;&sup8; M getestet). Die Testplatten wurden bis zur Verwendung bei 4ºC gelagert. Die fünf H. pylori-Isolate wurden am Leben gehalten, indem alle 2 oder 3 Tage eine Subkultur auf 10%igem Blutagar angelegt wurde. Die Bakterien wurden bei 37ºC unter einer Atmosphäre mit 5% Sauerstoff, 10% CO&sub2; und 85% Stickstoff kultiviert. Helicobacter pylori-Suspensionen für die Inokulation wurden in einer Hirn-Herz-Infusionsbrühe angelegt und auf eine Extinktion von 1,5 ± 0,3 bei 530 nm eingestellt.
1-ml-Volumina eines frisch zubereiteten 10%igen Blutagars, der bei 45ºC aufbewahrt wurde, wurden in die Vertiefungen der Testplatten gegeben, wodurch die Testverbindungen auf 10&supmin;&sup5; und 10&supmin;&sup6; M verdünnt wurden. Das Medium wurde abkühlen gelassen, und dann wurden 10-ul- Volumina Bakteriensuspension auf die Oberfläche des Agar pipettiert. Die Platten wurden 48 Stunden lang bei 37ºC unter der oben beschriebenen mikroaerophilen Atmosphäre inkubiert. Um das Ablesen der Platten zu erleichtern und um sicherzustellen, daß die Kulturen auf dem Medium wirklich H. pylori-Kulturen waren, nutzte man die hohe Harnstoffaktivität, die einzigartig für diese Spezies ist, aus. Nach der 48stündigen Inkubation wurde in die einzelnen Vertiefungen der Repli-Schalen vorsichtig jeweils 1 ml Ureasebrühe gegeben, und die Platten wurden 2 Stunden lang bei 37ºC inkubiert. Von jeder Vertiefung wurde dann eine 100-ul- Flüssigkeitsprobe in die Vertiefungen einer Mikroverdünnungplatte mit 96 Vertiefungen pipettiert. Eine purpurne Farbe wurde als Wachstum und gelb-orange als kein Wachsturn von H. pylori interpretiert. Auf diese Weise wurde ein deutlicher Endpunkt erhalten, mit dem man die inhibierende Wirkung bestimmen konnte. Alle Verbindungen, die eine Wirkung bei einer der beiden Konzentrationen zeigten, wurden zur Bestimmung der MHK nochmals auch bei anderen Verdünnungen getestet, wobei als Zielorganismen ein breiteres Spektrum an Bakterienspezies verwendet wurde. Gegenwärtig beläuft sich der für die Verbindung 25 gefundene MHK-Wert auf kleiner oder gleich 10 uM.

Beispiele für Zusammensetzungen

Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.

Beispiel 4: TROPFEN ZUR ORALEN VERABREICHUNG

500 Gramm der A. S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 l Polyethylenglykol bei 6080ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30~40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1750 Gramm Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser zugegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q. s. auf ein Volumen von 50 l gebracht, wodurch man eine Lösung zur tropfenweisen oralen Verabreichung mit 10 mg/ml A. S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.

Beispiel 5: KAPSELN

20 Gramm A. S., 6 Gramm Natriumlaurylsulfat, 56 Gramm Stärke, 56 Gramm Laktose, 0,8 Gramm kolloides Siliciumdioxid und 1,2 Gramm Magnesiumstearat wurden kräftig miteinander verrührt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.

Beispiel 6: LACKTABLETTEN

Herstellung des Tablettenkerns

Eine Mischung aus 100 Gramm A. S., 570 Gramm Laktose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 Gramm mikrokristalline Cellulose und 15 Gramm hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10,000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.

Überzug

Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; versetzt. Anschließend wurden 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Überzugsvorrichtung überzogen.

Beispiel 7: ZÄPFCHEN

3 Gramm A. S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid und Triglyceride q. s. ad 300 Gramm wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg A. S. pro ml erhielt.

Claims

1. Verbindungen der Formel

und deren pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen,

wobei

Y für CH oder N steht;

R¹, R² und R³ jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl stehen;

R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethyloxy oder Difluormethyloxy stehen;

R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Nitro substituiertes Phenyl steht;

Z für C=O oder CHOH steht; und

für einen Rest der Formel

steht.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei

R¹, R³ und R&sup5; für Wasserstoff stehen;

R² für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht;

R&sup4; für Halogen steht; und

Y für N steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, wobei

R² für Ethyl steht;

R&sup6; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl steht; und

für einen Rest der Formel (a-1) oder (a-2) steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um

1-[5-[2-[1-[(4-Chlorphenyl)hydroxymethyl]propyl]- 2,3-dihydro-3-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]- 4-(methylsulfonyl)piperazin, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff.

6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff mischt.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Medizin.

8. Therapeutische Kombination, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, eine pharmazeutisch unbedenkliche Bismutverbindung und/oder einen Protonenpumpenhemmer.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, Y, Z und

wie in Anspruch 1 definiert sind,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) mit einem Reagenz der Formel (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt;

b) ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit einem Reagenz der Formel (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base N-alkyliert;

und gewünschtenfalls weiterhin die Verbindungen der Formel (I) nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur Transformation von funktionellen Gruppen ineinander umwandelt; die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in eine Säureadditionssalzform umwandelt; oder umgekehrt die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base umwandelt; und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.