SK4497A3 - Sulfonamide derivatives of azolones, method of producing, pharmaceutical composition on their base and their producing - Google Patents

Sulfonamide derivatives of azolones, method of producing, pharmaceutical composition on their base and their producing Download PDF

Info

Publication number
SK4497A3
SK4497A3 SK44-97A SK4497A SK4497A3 SK 4497 A3 SK4497 A3 SK 4497A3 SK 4497 A SK4497 A SK 4497A SK 4497 A3 SK4497 A3 SK 4497A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
compounds
alkyl
isomeric forms
Prior art date
Application number
SK44-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Heeres
Raymond A Stokbroekx
Joseph H Mostmans
Der Veken Louis J E Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of SK4497A3 publication Critical patent/SK4497A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Sulfónamidové deriváty azolónov, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky na ich báze a spôsob ich výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka sulfónamidových derivátov azalónov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Tieto azolónové deriváty sú účinné činidlá proti baktérii Helicobacter.
Doterajší stav techniky
V US 4 791 111 sú opísané azolóny, ktorých štruktúra sa podobá štruktúre zlúčenín podlá vynálezu a ktoré sú medziproduktmi na výrobu [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fenoxymetyl]-1,3-dioxolán-2-yl]metyl]-lH-imidazolov a -1H1,2,4-triazolov.
V US 4 931 444 sú opísané substituované azolónové deriváty, ktoré vykazujú inhibičnú účinnosť na 5-lipoxygenázu. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa líšia od zlúčenín uvedených v citovanej prihláške svojou užitočnou účinnosťou proti Helicobacter.
Duálna terapia používaná na vyhladenie baktérie Helicobacter, ktorá zahŕňa oddelené podávanie dvoch antibiotických liečiv, nebola až dosial úspešná z jedného alebo viacerých nasledujúcich dôvodov: nízky stupeň vyhladenia, početné vedlajšie účinky a vývin rezistencie u Helicobacter. Trojnásobné terapie zahŕňajúce podávanie dvoch antibiotík a zlúčeniny bizmutu sú síce účinné, ale sú velmi náročné pre pacientov a tiež sú komplikované vedlajšími účinkami. Výhodou zlúčenín podlá vynálezu je, že sa dajú použiť pri vyhladzovaní baktérie Helicobacter pylori a podobných druhov baktérií v podobe monoterapie.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú sulfónamidové deriváty azolónov všeobecného vzorca I
kde
Y predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka;
R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
R4 a R5 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu;
R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nitroskupinou;
Z predstavuje skupinu C=0 alebo CHOH; a zoskupenie
-predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-1), (a-2), '—/' (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) alebo (a-7)
(a-3).
(a-6).
a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
Nasleduje vysvetlenie niektorých pojmov používaných v hore a ďalej uvedených definíciách. Pod pojmom halogén sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod pojmom alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sa rozumie priama alebo rozvetvená nasýtená uhlovodíková skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, l-metyletylskupina, butylskupina, 1-metylpropylskupina, 2-metylpropylskupina a 1,1-dimetyletylskupina. Pojem alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňa alkylové zvyšky definované pre alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ich vyššie homológy s 5 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad pentylskupina a hexylskupina.
Pod pojmom farmaceutický vhodná adičná sol s kyselinou sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná sol s kyselinou, ktorú je zlúčenina všeobecného vzorca I schopná vytvoriť.. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú bázické vlastnosti, je možné premeniť na zodpovedajúce terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami reakciou volnej bázy s vhodným množstvom príslušnej kyseliny. Táto reakcia sa vykonáva za obvyklých podmienok. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú apod. alebo organické kyseliny,, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveíová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami tiež spadajú solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako tiež ich soli tvoriť:, napríklad hydráty, alkoholáty apod.
Pod pojmom stereochemicky izomérne formy sa rozumejú rôzne izomerické, ako tiež konformačné formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I nadobúdať.. Pokial to nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky a konformačné izomérnych foriem, pričom také zmesi obsahujú všetky diastereoméry, enantioméry a/alebo alebo konforméry základnej molekulárnej štruktúry. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, nech už sa vyskytujú v čistej forme alebo vo vzájomných zmesiach.
Absolútnu konfiguráciu každého chirálneho centra je možné opísať: stereochemickými deskriptormi R a S. Pri zlúčeninách, ktoré obsahujú dve centrá chirality sa v súlade s pravidlami Chemical Abstract používajú relatívne stereodeskriptory R* a S* (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), vydané 1982, zv. III, kapitola 20).
Niektoré zo zlúčenín podía tohto vynálezu sa môžu vyskytovat v rôznych tautomérnych formách a do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky také tautomérne formy.
Prvú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R4 predstavuje atóm halogénu a R5 predstavuje atóm vodíka.
Druhú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde zoskupenie všeobecného vzorca
predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-1) alebo (a-2).
Tretiu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y predstavuje atóm dusíka a R1 predstavuje atóm vodíka.
Štvrtú skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R3 predstavuje atóm vodíka.
Piatu skupinu zaujímavých zlúčenín tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Prednost sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1, R3 a R5 predstavuje každý atóm vodíka; R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; R4 predstavuje atóm halogénu a Y predstavuje atóm dusíka.
Väčšia prednost sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R1, R3 a R5 predstavuje každý atóm vodíka; R2 predstavuje etylskupinu; R4 predstavuje atóm halogénu; Y predstavuje atóm dusíka; R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; a zoskupenie všeobecného vzorca
predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-1) alebo (a-2).
Najväčšia prednost sa venuje l-[5-[2-[l-[(4chlórfenyl)hydroxymetyl]propyl] — 2,3-dihydro-3-oxo-4H1,2,4-triazol-4-ylJ-2-pyridyl]-4-(metylsulfonyl)piperazínu, jeho farmaceutický vhodným adičným soliam a stereochemicky izomérnym formám tejto zlúčeniny a jej solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyrábajú podobnými spôsobmi, aké sú opísané v US 4 791 111 a US 4 931 444.
Konkrétne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripravovat reakciou medziproduktu všeobecného vzorca II s reakčným činidlom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle inertným voči tejto reakcii, napríklad dichlórmetánu, N,Ndimetylformamidu apod., prípadne v prítomnosti bázy, napríklad trietylamínu.
O
R6—S—halo (ΙΠ)
II.
(D
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné pripraviť N-alkyláciou medziproduktu všeobecného vzorca V reakčným činidlom všeobecného vzorca VI vo vhodnom rozpúšťadle a v prítomnosti vhodnej bázy.
(V)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné vzájomne premieňať ktorýmkoívek zo známych postupov transformácie funkčných skupín.
Tak je napríklad možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu C=O, premieňať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Z predstavuje skupinu CHOH známymi redukčnými postupmi. Napríklad sa taká redukcia vykonáva účelne reakciou s hydridom kovu alebo komplexným hydridom kovu, ako je tetrahydroboritan sodný, nátriumkyánbórhydrid apod., vo vode, 1-metylpyrolidinóne, acetonitrile alebo alkoholickom médiu, napríklad metanole alebo etanole, alebo étere, napríklad tetrahydrofuráne alebo 1,4-dioxáne; alebo v zmesi takých rozpúšťadiel.
Alternatívne je možné takú redukciu uskutočniť reakciou s tris(l-metyletoxy)hydroboritanom draselným, tris(l-metylpropyl)hydroboritanom sodným alebo tris(l-metylpropylJhydroboritanom draselným, v rozpúšťadle internom voči tejto reakcii, napríklad tetrahydrofuráne alebo N,N-dimetylformamide.
Reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II s reakčným činidlom všeobecného vzorca III a redukčnú reakciu opísanú hore je možné vykonávať, v jednej reakčnej nádobe.
Čisté izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I je možné izolovať zo zmesi konvenčnými metódami separácie. Konkrétne, enantioméry je možné izolovať chromatografiou na stĺpci chirálnej stacionárnej fázy, ako sú vhodné deriváty celulózy, napríklad tri(dimetylkarbamoyl)celulóza (Chiralcel 0d(r)) a podobné chirálne stacionárne fázy.
Pri všetkých hore a ďalej uvedených preparatívnych postupoch sa môžu reakčné produkty izolovať z reakčnej zmesi a - keď je to potrebné - ďalej čistiť metódami, ktoré sú všeobecne známe v tomto odboru.
Medziprodukty všeobecného vzorca II je možné vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s kyselinou, napríklad kyselinou bromovodíkovou apod.
Medziprodukty všeobecného vzorca V je možné vyrobiť spôsobmi opísanými hore pre výrobu zlúčenín všeobecného vzorca z medziproduktov všeobecného vzorca II.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izomérne formy vykazujú užitočnú farmakologickú účinnosť voči druhom Helicobacter, napríklad Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis apod., osobitne Helicobacter pylori.
V tomto kontexte je osobitne dôležité zistenie, že zlúčeniny podlá vynálezu vykazujú inhibičnú účinnost proti rastu Helicobacter a tiež baktericídnu účinnosť proti týmto baktériám. Baktericídna účinnosť voči Helicobacter bola preukázaná pri použití suspenzných kultúr postupom opísaným v Antimicrob. Agents Chemother. , 1991, zv. 35, str. 869 až 872.
Zaujímavým rysom zlúčenín podlá vynálezu je vysoko špecifická účinnosť proti Helicobacter. Zlúčeniny všeobecného vzorca I nevykazujú žiadnu inhibičnú účinnosť voči hocijakému z nasledujúcich druhov Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli, pri skúšam az do koncentrácie 10 M.
Dôležitou vlastnosťou zlúčenín podlá vynálezu je, že si zachovávajú účinok proti H. pylori aj pri hodnote pH nižšej ako je neutrálne pH. Účinnosť pri nízkom pH in vitro môže naznačovať, že zlúčeniny nebudú poškodzované kyslým prostredím v žalúdku in vivo.
V dôsledku toho je možné zlúčeniny podlá vynálezu považovať za cenné liečivá, ktoré sú vhodné na liečbu teplokrvných živočíchov, najmä človeka, trpiacich chorobami alebo postihnutím spôsobeným Helicobacter. Ako príklady takých chorôb alebo postihnutí je možné uviesť gastritídu, žalúdočné vredy, dvanástnikové vredy a rakovinu žalúdku.
- 10 Vďaka svojim užitočným vlastnostiam voči Helicobacter sa zlúčeniny pódia vynálezu môžu spracovávať na rôzne farmaceutické formy vhodné pre podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prostriedkov sa účinné množstvo konkrétne zvolenej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej zložky, dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom, ktorý môže nadobúdať najrôznejšie formy, v závislosti od druhu prostriedku požadovaného pre podávanie. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad pre orálne, rektálne alebo pre podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prostriedkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoívek z obvyklých farmaceutických médií, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, dezintegračné činidlá apod., v prípade práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet.
V prípade parenterálnych prostriedkov bude nosič obyčajne zahŕňať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, napriek tomu, že môžu byť prítomné tiež iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých je možné používať vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá apod.
Pokiaí má mať farmaceutický prostriedok povahu vodného roztoku, môžu sa tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré vykazujú nízku rozpustnosť používať vo forme soli, alebo sa môže pridávať pomocné rozpúšťadlo, ktoré je miešateíné s vodou a prijateíné z fyziologického híadiska, ako je napríklad dimetylsulfoxid apod. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu solubilizovat pomocou vhodného nosiča, ako je napríklad cyklodextrín (CD) alebo najmä derivát cyklodextrínu, ako sú cyklodextrínové deriváty opísané V US 3 459.731, EP-A-149 197 (24. júli 1985), EP-A-197 571 (15. októbra 1986), US 4 535 152 alebo WO 90/12035 (18. októbra 1990). Ako vhodné deriváty cyklodextrínu je možné uviest α-, β- a gama-cyklodextrín alebo ich étery a zmesové étery, v ktorých je jedna alebo viaceré hydroxyskupiny anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituované alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinou, etylskupinou alebo izopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä hydroxyetylskupinou, hydroxypropylskupinou alebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä karboxymetylskupinou alebo karboxyetylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, najmä acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou alebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všetky alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú vždy 1 až 6 atómov uhlíka, najmä karboxymetoxypropylskupinou alebo karboxyetoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, najmä 2-acetyloxypropylskupinou. Ako pozoruhodné komplexotvorné činidlá a/alebo solubilizátory je možné uviest najmä β-cyklodextrín, 2,6-dimetylβ-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-^-cyklodextrín, 2-hydroxyetyl-gama-cyklodextrín, 2-hydroxypropyl-gama-cyklodextrín a (2-karboxymetôxy)propyl-^-cyklodextrín, osobitne potom 2-hydroxypropyl^-cyklodextrín.
Pod označením zmesové étery sa rozumejú deriváty cyklodextrínu, v ktorých sú prinajmenšom dve cyklodextrínové hydroxyskupiny éterifikované rôznymi skupinami, ako napríklad hydroxypropylskupinou a hydroxyetylskupinou.
Ako meradlo priemerného počtu mol alkoxylových jednotiek v 1 mol anhydroglukózy sa používa priemerná molárna substitúcia (M. S.). Hodnotu M. S. je možné stanoviť; rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR) , hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky je možné získať. pre jeden cyklodextrínový derivát mierne rozdielne hodnoty. V hydroxyalkylderivátoch cyklodextrínu, ktoré prichádzajú do úvahy pre použitie v prípravkoch podlá tohto vynálezu je vhodná hodnota M. S. stanovená hmotnostnou spektrometriou v rozmedzí od 0,125 do 10, najmä od 0,3 do 3, osobitne potom od 0,3 do 1,5. Prednostné rozmedzie hodnoty M. S. je asi 0,3 až asi 0,8 a najmä asi 0,35 až asi 0,5 a najvýhodnejšie asi 0,4. Hodnoty M. S. stanovené pomocou NMR alebo IR prednostne leží v rozmedzí od 0,3 do 1, najmä od 0,55 do 0,75.
Pod pojmom priemerný stupeň substitúcie (D. S.) sa rozumie priemerný počet substituovaných hydroxyskupín v jednotke anhydroglukózy. Hodnotu D. S. je možné stanoviť; rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), hmotnostná spektroskopia (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky je možné získať pre jeden cyklodextrínový derivát mierne rozdielne hodnoty. V derivátoch cyklodextrínu, ktoré prichádzajú do úvahy pre použitie v prípravkoch podlá tohto vynálezu leží D. S. stanovená hmotnostnou spektroskopiou v rozmedzí od 0,125 do 3, najmä od 0,2 do 2 alebo od 0,2 do 1,5. Prednostná hodnota D. S. leží v rozmedzí od asi 0,2 do asi 0,7, osobitne potom od asi 0,35 do asi 0,5 a najvýhodnejšia je asi 0,4. Hodnota D. S. stanovená NMR alebo IR prednostne leží v rozmedzí od 0,3 do 1, osobitne potom od 0,55 do 0,75. Ako hydroxyalkylderiváty β- a gama-cyklodextrínu pre použitie v prípravkoch podlá tohto vynálezu je najmä možné uviesť, čiastočne substituované deriváty cyklodextrínu, ktoré vyká- 13 žujú nasledujúci priemerný stupeň alkylácie hydroxyskupín v rôznych polohách anhydroglukózových jednotiek: asi 0 až 20 % v polohe 3, asi 2 až 70 % v polohe 2 a asi 5 až 90 % v polohe 6. Prednostné je množstvo nesubstituovaného βalebo gama-čyklodextŕínu nižšie ako 5 %, najmä nižšie ako 1,5 %, vztiahnuté na celé množstvo cyklodextrínu. Ďalším osobitne zaujímavým derivátom cyklodextrínu je štatisticky metylovaný β-cyklodextrín.
Najväčšia prednosť sa z derivátov cyklodextrínu pri použití podía vynálezu venuje sčasti substituovaným éterom β-cyklodextrínu alebo zmesovým éterom obsahujúcim hydroxypropylové, hydroxyetylové a najmä 2-hydroxypropylové a/alebo 2-(l-hydroxypropylové) substituenty. Derivátom cyklodextrínu, ktorému sa pri použití v prípravkoch pódia tohto vynálezu venuje najväčšia prednosť, je hydroxypropyl-p-cyklodextrín s hodnotou M. S. v rozmedzí od 0,35 do 0,50, ktorý obsahuje menej ako 1,5 % nesubstituovaného β-cyklúdextrínu. Hodnoty M. S. stanovené NMR alebo IR prednostne ležia v rozmedzí od 0,55 do 0,75.
Je osobitne výhodné pripravovať hore uvedené farmaceutické prostriedky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uiahčí dávkovanie a lepšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie apod. a ich oddelené násobky.
Pri liečbe teplokrvných živočíchov, najmä človeka, postihnutých chorobami vyvolanými Helicobacter, sa pacientom systemicky podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca í, jej farmaceutický vhodné soli alebo stereochemičky izomérne formy v zmesi s farmaceutický vhodným nosičom.
Všeobecne sa predpokladá, že účinná denná dávka účinnej látky bude ležať v rozmedzí od 0,05 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti, prednostne od 0,1 do 30 mg/kg telesnej hmotnosti a osobitne potom od 0,5 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je zrejmé, že účinnú dennú dávku je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovedi liečeného pacienta a/alebo v závislosti od úvahy lekára, ktorý bude zlúčeniny pódia vynálezu predpisovať. Hore uvedené rozmedzie dennej dávky je teda potrebné chápať len ako vodidlo, ktorým sa nijak neomedzuje rozsah využitia vynálezu.
V kombinácii so zlúčeninami pódia tohto vynálezu sa prípadne môžu podávať tiež iné účinné zlúčeniny, ktoré sa používajú na vyhladzovanie Helicobacter. Podávanie sa v tomto prípade môže vykonávať oddelene (tzn. súčasne, zároveň alebo postupne), alebo sa môžu rôzne liečivá spojiť do jednej dávkovacej formy. Prednostnými zlúčeninami pre kombinovanú liečbu sú zlúčeniny bizmutu, napríklad subcitrát bizmutu, subsalicylát bizmutu apod., antibiotiká, napríklad ampicilin, amoxicilin, claritromýcin apod., antagonisti H2“receptoru, napríklad cimetidin, ranitidin apod., a najmä inhibítory protónovej pumpy, napríklad omeprazol, lansoprazol, pantoprazol apod. V prípade kombinačnej terapie zlúčeninami všeobecného vzorca I a ďalšími zlúčeninami uvedenými hore sa tieto prídavné zlúčeniny používajú v účinnom dennom množstve, ktoré leží v rozmedzí od 0,05 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti.
- 15 Predmetom vynálezu je preto tiež hore definovaný farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že navyše obsahuje inhibítor protónovej pumpy alebo zlúčeninu bizmutu alebo kombináciu inhibítoru protónovej pumpy a zlúčeniny bizmutu.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladech rozpracovania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohlade neobmedzujú.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
a) Zmes (±)-etyl-4-[5-[2-[l-(4-chlórbenzoyl)propyl]—2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]1-piperazínkarboxylátu (24 g) a 48% vodnej kyseliny bromovodíkovej (250 ml) sa za miešania cez noc zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne. Dichlórmetánový roztok sa neutralizuje vodným roztokom chloridu amónneho a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí. Vzorka zvyšku (3,5 g z celkových 18 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolického amoniaku v pomere 99 : 1, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a v rovnakom rozpúšťadle nechá vykryštalizovať ako hydrochloridová soí (1 : 1). Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 2-propanolom a vysuší pri 150°C. Produkt sa rozpustí v 2-propanole. K vzniknutému roztoku sa prikvapkáva pyridín, kým sa všetok produkt nerozpustí a potom sa produkt nechá vykryštalizovať. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 1,7 g monohydrochloridu (±)-2-[1-(4-chlórbenzoyl)-propyl]-2,4-dihydro-4-[6- 16 (1-piperazinyl)-3-pyridyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (39,4 %) s teplotou topenia 209,8°C (medziprodukt 1).
b) Zmes benzénsulfonylchloridu (0,044 g) a medziproduktu 1 (0,1 g) v dichlórmetáne (10 ml) a Ň,N-dietyletánamínu (1 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa prečistí chromátografiou na silikagéli, pričom chromatografia sa uskutočňuje 20 minút gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 100 : 0 až 90 : 10 rýchlosťou 120 ml/min. Požadované frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa roztok 0,119 g (85 %) (±)-l-[5-[2-[l-(4chlórbenzoyl )propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol4-yl]-2-pyridyl]-4-(fenylsulfonyl)piperazínu (zlúčenina 1) v dimetylsulfoxide (10,5 ml).
Podobným spôsobom sa vyrobí:
Zlúčenina R2 3 4 5 6 7 8 9 10 číslo
4-metylfenyl N
4-metoxyfenyl N
4-brómfenyl N
4-nitrofenyl N
4-(metylkarbonylamino)fenyl N metyl N
4-chlórfenyl N
4-fluórfenyl N fenyl CH i
11 4-metylfenyl CH
12 4-metoxyfenyl CH
13 4-brómfenyl CH
14 4-nitrofenyl CH
15 4-(metylkarbonylamino)fenyl CH
16 metyl CH
17 4-chlórfenyl CH
18 4-fluórfenyl CH
Príklad 2
Ν,Ν-Dietyletánamín (1 ml) a benzénsulfonylchlorid (v prebytku; 0,06 g) sa pridá k roztoku medziproduktu 1 (0,1 g) v N,N-dimetylformamide (2 ml). Výsledná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá IM K[OCH(CH3)2]3BH v tetrahydrofuráne.(1,5 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, pridajú sa k nej dve kvapky vody a v miešaní sa pokračuje ďalšie 2 hodiny. Objem zmesi sa dichlórmetánom doplní do 20 ml. Dichlórmetánová zmes sa odstredí, prefiltruje a pridá sa k nej síran horečnatý (rta špičku špachtli). Výsledná zmes sa podrobí vysokotlakovej kvapalinovej chromatografii na silikagéli pri použití elučného činidla A: dichlórmetán a elučného činidla B: zmes dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 ; 10. Elúcia sa vykonáva gradientom od zmesi 90 % elučného činidla A a 10 % elučného činidla B, ktorý sa behom 2 minút (pri rýchlosti 125 ml/min) upraví na zloženie 10 % A a 90 % B a potom behom 18 minút (pri rýchlosti 125 ml/min) na 100 % B. Čisté frakcie sa zhromaždia a odparia. Získa sa 0,054 g (±)-(R*,R*)-l-[5[2-[1-[(4-chlórfenyl)hydroxymety1]propyl]-2,3-dihydro-3oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl] -4- (fenylsulfonyl)piperazínu (zlúčenina 19).
- 18 Podobným spôsobom sa vyrobí:
A °H
N N-CH-CH l
N ch2-ch3
C1
Zl. č. R6 A Fyzikálne vlastnosti
20 4-metylfenyl N (R*,R*)
21 4-metoxyfenyl N (R*,R*)
22 4-brómfenyl N (R*,R*)
23 4-nitrofenyl N (R*,R*)
24 4-(metylkarbonylamino)fenyl N (R*,R*)
25 metyl N (R*,R*)
26 4-chlórfenyl N (R*,R*)
27 4-fluórfenyl N (R*,R*)
28 fenyl CH (R*,R*)
29 4-metylfenyl CH (R*,R*)
30 4-metoxyfenyl CH (R*,R*)
31 4-brómfenyl CH (R*,R*)
32 4-(metylkarbonylamino)fenyl CH (R*,R*)
33 metyl CH (R*,R*)
34 4-chlórfenyl CH (R*,R*)
35 4-fluórfenyl CH (R*,R*)
Farmakologický príklad
Účinnosť zlúčenín podlá vynálezu proti Helicobacter sa preukáže nasledujúcim skúšobným postupom in vitro.
I
- 19 Príklad 3
Účinnosť skúšaných zlúčenín proti Helicobacter
Účinnosť skúšaných zlúčenín proti Helicobacter pylori sa skúša pri použití štandardnej sústavy piatich kmeňov H. pylori, získanej z klinického materiálu. Na základe merania aktivity H. pylori ureázy po spracovaní rastúcich kultúr baktérií antimikrobiálnymi činidlami sa zistí minimálna inhibičná koncentrácia (MIC).
Skúšané zlúčeniny sa rozpustia v dimetylsulfoxide na koncentráciu 10-3M. Tiež sa vyrobia vzorky zriedené dimetylsulfoxidom na koncentráciu 10-4M. 10μ1 objem vzniknutého roztoku sa odpipetuje do jamiek misiek Repli-Dish^R^ (sterilin). Ako kontrolná vzorka sa v každej miske Repli-Dish použije jamka sa samotným dimetylsulfoxidom. V každej sérii skúšok sa ako referenčné zlúčeniny použijú ampilicin [(+)6-[(2-amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-oxo-4-tial-azabicyklo[3.2.0]heptán-2-karboxylová kyselina vo forme trihydrátu] a metronidazol [2-metyl-5-nitro-lH-imidazol1-etanol]. Tieto referenčné zlúčeniny sa skúšajú pri konečnej koncentrácii ΙΟ-5, 10~6, 10-7 a 10_8M. Skúšobné misky sa až do použitia skladujú pri 40C.
Päť izolátov H. pylori sa udržuje prenášaním do subkultúry s 10% krvným agarom (každé 2 alebo 3 dni). Baktérie sa nechajú rásť pri 37° C pod atmosférou obsahujúcou 5 % kyslíka, 10 % oxidu uhličitého a 85 % dusíka. Suspenzia Helicobacter pylori pre inokulum sa vyrobí v pôde s nálevom z mozgu a srdca (Brain-heart infusion broth) a nastaví sa na absorbanciu 1,5 ± 0,3 pri 530 nm.
Čerstvo pripravený 10% krvný agar udržovaný pri 45°C sa pridá v objeme 1 ml do každej z jamiek skúšobnej misky, a tým sa skúšané zlúčeniny zriedia na koncentráciu 10”5 a 10_®M. Médium:sa nechá schladnúť a potom sa na povrch agaru odpipetuje 10 μΐ bakteriálnej suspenzie. Misky sa inkubujú 48 hodín pri 37°C pod mikroaerofilnou atmosférou opísanou hore. Pre uíahčenie hodnotenia misiek a aby sa zaistilo, že všetok rast na médiu je opravdu H. pylori, využije sa vysoká ureázová aktivita, ktorá je pre tento druh jedinečná. Po 48 hodinách inkubácie sa do každej jamky v miske Repli-Dish opatrne pridá 1 ml ureázovej pôdy a misky sa 2 hodiny inkubujú pri 37°C. Potom sa z každej jamky odpipetuje ΙΟΟμΙ vzorka do jamky 96-ti jamkovej mikrozried’ovacej misky. Purpúrové zafarbenie je interpretované ako rast, žltooranžové zafarbenie ako neprítomnosť rastu H. pylori. Týmto spôsobom sa získa jasný koncový bod, od ktorého je možné určovať inhibičné účinky. Všetky zlúčeniny vykazujúce účinnosť pri niektorej z hóre uvedených dvoch koncentráciách sa preskúšajú pri ďalšom zriedení, aby sa mohla stanoviť hodnota MIC a na ich skúšanie sa tiež použije širšie spektrum druhov baktérií, ako cieíových organizmov. Pritom sa pri zlúčenine z príkladu 25 zistí hodnota MIC ΙμΜ alebo nižšia.
Príklady prostriedkov
Pod pojmom účinná zložka sa v nasledujúcich príkladoch rozumie zlúčenina všeobecného vzorca I, jej farmaceutický vhodná adičná soí s kyselinou alebo stereochemicky izomérna forma.
Príklad 4 Orálne kapky
500 g účinnej zložky sa rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropánovej kyseliny, 1,5 litru polyetylénglykolu pri až 80 ’C. Vzniknutý roztok sa ochladí na 30 až 40 °C, pridá sa k nemu 35 litrov polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k takto vzniknutej zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 litru purifikovanej vody a ďalej sa za miešania pridá 2,5 litru kakaovej príchuti a polyetylénglykol až od objemu 50 litrov. Získa sa roztok pre orálne kvapky obsahujúce 10 mg/ml účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad 5 Kapsuly g účinnej zložky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa spolu intenzívne premiešajú. Vzniknutou zmesou sa naplní 1 000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad 6 Potahované tablety
Výroba jadier tabliet
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom zvlhčí roztokom 5 g nátriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrolidónu v 200 ml vody.
Vlhká práškovitá zmes sa preseje, vysuší a opát prešeje.
Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Vzniknutá zmes sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Potahovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Potom sa roztopí 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Posledne uvedený roztok sa pridá k prvému roztoku a k vzniknutej zmesi sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej farbiacej suspenzie a vzniknutá zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v potahovacom zariadení.
Príklad 7 Čapíky g účinnej zložky sa rozpustí v roztoku 3 g 2,3dihydroxybutándiovej kyseliny v 25 ml polyetylénglykolu 400. Spolu sa roztopí 12 g povrchovo aktívnej látky s triglyceridmi do celkovej hmotnosti 300 g. Posledne uvedená zmes sa dobre premieša s hore uvedeným roztokom. Takto vzniknutá zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38“C. Získa sa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sulfónamidové deriváty azolónov všeobecného kde
    Y predstavuje skupinu CH alebo atóm dusíka;
    R1, R2 a R3 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R4 a R5 predstavuje každý nezávisle atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, trifluórmetylskupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo difluórmetoxyskupinu;
    R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    alebo fenylskupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo nitroskupinou;
    Z predstavuje skupinu C=0 alebo CHOH; a zoskupenie predstavuje skupinu všeobecného vzorca (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) alebo (a-7) (a-1), (a-2), (a·!).
    (a-7).
    (a-3).
    (a-6),, vhodné adičné soli a ich stereochemicky a ich farmaceutický izomérne formy.
  2. 2. Sulfónamidové deriváty azolónov podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1, R3 a R5 predstavuje vždy atóm vodíka, R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, R4 predstavuje halogén a Y predstavuje atóm dusíka; a ich farmaceutický vhodné adičné solia ich stereochemicky izomérne formy.
  3. 3. Sulfónamidové deriváty azolónov podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde R2 predstavuje etylskupinu, R6 predstavuje alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a zoskupenie predstavuje zvyšok vzorca (a-1) alebo (a-2); a ich farmaceutický vhodné adičné soli a ich stereochemicky izomérne formy.
  4. 4. Sulfónamidové deriváty azolónov podlá nároku 1 zvolené zo súboru zahŕňajúceho l-[5-[2-[l-[(4-chlórfenyl )hydroxymetyl ]propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol-4yl]-2-pyridyl]-4-(metylsulfonyl)piperazín, jeho farmaceu25 ticky vhodné adičné soli a stereochemicky izomérne formy tejto zlúčeniny a jej solí.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vy z n a č u j ú c i sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo sulfónamidového derivátu azolónu podlá niektorého z nárokov 1 až 4 a farmaceutický vhodný nosič.
  6. 6. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa terapeuticky účinné množstvo sulfónamidového derivátu azolónu podlá niektorého z nárokov 1 až 4 dokonale zmieša s farmaceutický vhodným nosičom.
  7. 7. Sulfónamidové deriváty azolónov podlá niektorého z nárokov 1 až 4 pre použitie ako liečivá.
  8. 8. Kombinovaný farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje sulfónamidový derivát azolónu podlá niektorého z nárokov 1 až 4 a farmaceutický vhodné množstvo zlúčeniny bizmutu a/alebo inhibítoru protónovej pumpy.
  9. 9. Spôsob výroby sulfónamidových derivátov azolónov podlá nároku 1 všeobecného vzorca I
    R , R , Y, Z a zoskupenie v nároku 1 a ich farmaceutický kde R1, R2, R3, R4, majú význam uvedený vhodných adičných solí a ich stereochemicky izomérnych foriem, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) medziprodukt všeobecného vzorca II nechá reagovať s reakčným činidlom vzorca III v rozpúšťadle inertným voči tejto reakcii prípadne v prítomnosti bázy;
    O < 11
    R6—S—halo (ΠΙ) II O (D alebo sa
    b) medziprodukt všeobecného vzorca V N-alkyluje reakčným činidlom všeobecného vzorca VI vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy (V) a potom sa prípadne získaný sulfónamidový derivát azolónu všeobecného vzorca I premení na iný sulfónamidový derivát azolónu všeobecného vzorca I známym postupom transformácie funkčných skupín; a/alebo sa získaný sulfónamidový derivát azolónu všeobecného vzorca I premení pôsobením farmaceutický vhodnej kyseliny na svoju adičnú soí s kyselinou alebo sa naopak taká sol premení pôsobením alkálie na νοϊηύ bázu; a/alebo sa pripravia stereochemicky izomérne formy hore uvedených zlúčenín.
SK44-97A 1994-07-12 1995-07-05 Sulfonamide derivatives of azolones, method of producing, pharmaceutical composition on their base and their producing SK4497A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94202015 1994-07-12
PCT/EP1995/002619 WO1996001818A1 (en) 1994-07-12 1995-07-05 Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4497A3 true SK4497A3 (en) 1997-12-10

Family

ID=8217029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK44-97A SK4497A3 (en) 1994-07-12 1995-07-05 Sulfonamide derivatives of azolones, method of producing, pharmaceutical composition on their base and their producing

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5571811A (sk)
EP (1) EP0770071B1 (sk)
JP (1) JPH10502386A (sk)
CN (1) CN1068878C (sk)
AT (1) ATE206706T1 (sk)
AU (1) AU684981B2 (sk)
BR (1) BR9508376A (sk)
CA (1) CA2194562A1 (sk)
CZ (1) CZ2997A3 (sk)
DE (1) DE69523159T2 (sk)
FI (1) FI970113A0 (sk)
HU (1) HUT76636A (sk)
IL (1) IL114537A (sk)
MX (1) MX9700340A (sk)
NO (1) NO970089L (sk)
NZ (1) NZ289853A (sk)
PL (1) PL318149A1 (sk)
SK (1) SK4497A3 (sk)
TW (1) TW341571B (sk)
WO (1) WO1996001818A1 (sk)
ZA (1) ZA955760B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637592A (en) * 1994-07-12 1997-06-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Acyl derivatives of azolones
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones
US5639754A (en) * 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
KR100484328B1 (ko) 1999-03-17 2005-04-20 모리나가 세이카 가부시키가이샤 코코아 성분을 함유하는 음식물
US6780880B1 (en) * 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004044188A1 (en) * 2002-11-14 2004-05-27 Intercytex Limited Cultivation of hair inductive cells
US8013156B2 (en) * 2003-03-19 2011-09-06 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
JP4958786B2 (ja) * 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
EP1799668A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US7592343B2 (en) * 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
AR051294A1 (es) * 2004-09-20 2007-01-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
BRPI0611187A2 (pt) * 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
US20220122691A1 (en) * 2019-01-06 2022-04-21 Psomagen Inc. HtrA Inhibitors and CagA Inhibitors and Use Thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
US5571811A (en) * 1994-07-12 1996-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonamide derivatives of azolones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0770071A1 (en) 1997-05-02
US5728700A (en) 1998-03-17
CN1152308A (zh) 1997-06-18
FI970113A (fi) 1997-01-10
US5571811A (en) 1996-11-05
ZA955760B (en) 1997-01-13
NO970089D0 (no) 1997-01-09
CN1068878C (zh) 2001-07-25
JPH10502386A (ja) 1998-03-03
DE69523159D1 (de) 2001-11-15
CA2194562A1 (en) 1996-01-25
WO1996001818A1 (en) 1996-01-25
AU2981995A (en) 1996-02-09
DE69523159T2 (de) 2002-06-20
MX9700340A (es) 1997-05-31
NO970089L (no) 1997-03-10
EP0770071B1 (en) 2001-10-10
AU684981B2 (en) 1998-01-08
IL114537A (en) 1999-04-11
IL114537A0 (en) 1995-11-27
CZ2997A3 (en) 1997-09-17
PL318149A1 (en) 1997-05-12
BR9508376A (pt) 1997-10-28
TW341571B (en) 1998-10-01
HUT76636A (en) 1997-10-28
FI970113A0 (fi) 1997-01-10
NZ289853A (en) 1997-11-24
ATE206706T1 (de) 2001-10-15
HU9700080D0 (en) 1997-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4497A3 (en) Sulfonamide derivatives of azolones, method of producing, pharmaceutical composition on their base and their producing
US5639754A (en) Urea and thiourea derivatives of azolones
SK4397A3 (en) Acyl azolones, manufacturing process thereof, pharmauceutical compositions on their base and process for producing them
PL174836B1 (pl) Wykazujące działanie przeciwko bakteriom Helicobacter nowe podstawione pochodne azolonu i sposób wytwarzania podstawionych pochodnych azolonu
US5607932A (en) Heterocyclic derivatives of azolones
US5710156A (en) Ester and carbamate derivatives of azolones
CZ287159B6 (en) 4-Quinolyl derivatives per se and for use as medicaments, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
EP0770072A1 (en) Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones
MXPA96004610A (en) Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate