CZ2997A3 - Sulfonamide derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations - Google Patents
Sulfonamide derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2997A3 CZ2997A3 CZ9729A CZ2997A CZ2997A3 CZ 2997 A3 CZ2997 A3 CZ 2997A3 CZ 9729 A CZ9729 A CZ 9729A CZ 2997 A CZ2997 A CZ 2997A CZ 2997 A3 CZ2997 A3 CZ 2997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compounds
- alkyl
- isomeric forms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- -1 C1-4alkyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N pyrrol-2-one Chemical class O=C1C=CC=N1 VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 18
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJXHSDWITNPYFT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]-4-[6-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)C(=O)N1C(CC)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YJXHSDWITNPYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000589990 Campylobacter sputorum Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 1
- 241000590006 Helicobacter mustelae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Chemical class 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Sulfonamidové deriváty azolonů, způsob maceutické prostředky na jejich bázi a jej ich™'výroby, tarzpůsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká sulfonamidových derivátů azolonů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby. Tyto azolonové deriváty jsou účinnými činidly proti bakterii Helicobacter.
Dosavadní stav techniky
V US 4 791 111 jsou popsány azolony, jejichž struktura se podobá struktuře sloučenin podle vynálezu a které jsou meziprodukty pro výrobu [[4.-(4-(4-fenyl-lpiperazinyl)fenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-ylJmethyl]-1Himidazolů a -1H-1,2,4-triazolů.
V US 4 931 444 jsou popsány substituované azolonové deriváty, které vykazují inhibiční účinnost na 5-lipoxygenasu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší od sloučenin uvedených v citované přihlášce svou užitečnou účinnosti proti Helicobacter.
Duální terapie používaná pro vyhlazení bakterie Helicobacter, která zahrnuje oddělené podávání dvou antibiotických léčiv, nebyla až dosud úspěšná z jednoho nebo více následujících důvodů: nízký stupeň vyhlazení, četné vedlejší účinky a vývin resistence u Helicobacter. Trojnásobné terapie zahrnující podávání dvou antibiotik a sloučeniny vizmutu jsou sice účinné, ale jsou velmi náročné pro pacienty a také jsou komplikovány vedlejšími účinky. Výhodou sloučenin podle vynálezu je, že jich lze použít při vyhlazování bakterie Helicobacter pylori a podobných druhů bakterií v podobě monoterapie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sulfonamidové deriváty azolonů obecného vzorce I
kde
Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku;
R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu;
R6 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylkarbonylaminoskupinou 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupi nou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou;
Z představuje skupinu C=0 nebo CHOH; a seskupení — představuje skupinu obecného vzorce (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) nebo (a-7)
(a-7).
(a-3).
(a-6).
a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
Následuje vysvětlení některých pojmů používaných ve výše a dále uvedených definicích. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí přímá nebo rozvětvená nasycená uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, l-methylethylskupina, butylskupina, 1-methylpropylskupina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina.
Pojem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje alkylové zbytky definované pro alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology s 5 až 6 atomy uhlíku, jako je například pentylskupina a hexylskupina.
Pod pojmem farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou je sloučenina obecného vzorce I schopna vytvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázické vlastnosti, je možno převést na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami reakcí volné báze s vhodným množstvím příslušné kyseliny. Tato reakce se provádí za obvyklých podmínek. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselin benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami také spadají solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli tvořit, například hydráty, alkoholáty apod.
Pod pojmem stereochemicky isomerní formy se rozumějí různé isomerické, jakož i konformační formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky a konformačně isomerních forem, přičemž takové směsi obsahují všechny diastereomery, enantiomery a/nebo nebo konformery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, at již se vyskytují v čisté formě nebo ve vzájemných směsích.
Absolutní konfiguraci každého chirálního centra je možno popsat stereochemickými deskriptory R a S. U sloučenin, které obsahují dvě centra chirality se v souladu s pravidly Chemical Abstract používá relativních stereodeskriptorů R* a S* (Chemical Substance Name Selection
Manual (CA), vydáno 1982, sv. III, kapitola 20).
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou vyskytovat v různých tautomerních formách a do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové tautomerní formy.
První skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom halogenu a R5 představuje atom vodíku.
Druhou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení obecného vzorce
představuje skupinu obecného vzorce (a-1) nebo (a-2).
Třetí skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku a R1 představuje atom vodíku.
Čtvrtou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 představuje atom vodíku.
Pátou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1, R3 a R5 představuje každý atom vodíku; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R4 představuje atom halogenu a Y představuje atom dusíku.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1, R3 a R5 představuje každý atom vodíku; R2 představuje ethylskupinu; R4 představuje atom halogenu; Y představuje atom dusíku; R6 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a seskupení obecného vzorce
představuje skupinu obecného vzorce (a-1) nebo (a-2).
Největší přednost se dává l-[5-[2-[l-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]-4-(methylsulfonyl)piperazinu, jeho farmaceuticky vhodným adičním solím a stereochemicky isomerním formám této sloučeniny a jejích solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podobnými způsoby, jaké jsou popsány v US 4 791 111 a US 4 931 444.
Konkrétně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat reakcí meziproduktu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III v rozpouštědle inertním vůči této reakci, například dichlormethanu, N,Ndimethylformamidu apod., popřípadě za přítomnosti báze, například triethylaminu.
(Π)
O ll
R6—S—halo (ΠΙ)
II.
O (I)
Alternativně je sloučeniny obecného vzorce I možno připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce V reakčním činidlem obecného vzorce VI ve vhodném rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět kterýmkoliv z o sobě známých postupů transformace funkčních skupin.
Tak je například možno sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu C=0, převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CHOH o sobě známými redukčními postupy. Například se taková redukce provádí účelně reakcí s hydridem kovu nebo komplexním hydridem kovu, jako je tetrahydroboritan sodný, natriumkyanborhydrid apod., ve vodě, 1-methylpyrrolidinonu, acetonitrilu nebo alkoholickém médiu, například methanolu nebo ethanolu, nebo etheru, například tetrahydrofuranu nebo
1,4-dioxanu; nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Alternativně lze takovou redukci provést reakcí s tris(l-methylethoxy)hydroboritanem draselným, tris(l-methylpropyl)hydroboritanem sodným nebo tris(l-methylpropyl)hydroboritanem draselným, v rozpouštědle interním vůči této reakci, například tetrahydrofuranu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu.
Reakci meziproduktu obecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III a redukční reakci popsanou výše je možno provádět v jedné reakční nádobě.
Čisté isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno izolovat ze směsi konvenčními metodami separace. Konkrétně, enantiomery je možno izolovat chromatografií na sloupci chirální stacionární fáze, jako jsou vhodné deriváty celulosy, například tri(dimethylkarbamoyl)celulosa (Chiralcel 0D^R^) a podobné chirální stacionární fáze.
Při všech shora a dále uvedených preparativních postupech se mohou reakční produkty izolovat z reakční směsi a - je-li to zapotřebí - dále čistit metodami, které jsou obecně známé v tomto oboru.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s kyselinou, například kyselinou bromovodíkovou apod.
Meziprodukty obecného vzorce V je možno vyrobit způsoby popsanými výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce I z meziproduktů obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky isomerní formy vykazují užitečnou farmakologickou účinnost proti druhům Helicobacter, například Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis apod., zejména Helicobacter pylori.
V tomto kontextu je obzvláště důležité zjištění, že sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční účinnost proti růstu Helicobacter a také baktericidní účinnost proti těmto bakteriím. Baktericidní účinnost proti Helicobacter byla prokázána za použití suspenzních kultur postupem popsaným v Antimicrob. Agents Chemother., 1991, sv. 35, str. 869 až 872.
Zajímavým rysem sloučenin podle vynálezu je vysoce specifická účinnost proti Helicobacter. Sloučeniny obecného vzorce I nevykazují žádnou inhibiční účinnosti proti kterémukoliv z následujících druhů: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli, při zkoušení až do koncentrace 10-5M.
Důležitou vlastností sloučenin podle vynálezu je, že si zachovávají účinek proti H. pylori i při hodnotě pH nižší než je neutrální pH. Účinnost při nízkém pH in vitro může naznačovat, že sloučeniny nebudou poškozovány kyselým prostředím v žaludku in vivo.
V důsledku toho je možno sloučeniny podle vynálezu považovat za cenná léčiva, která jsou vhodná pro léčbu teplokrevných živočichů, zejména člověka, trpících chorobami nebo postižením způsobeným Helicobacter. Jako příklady takových chorob nebo postižení je možno uvést gastritis, žaludeční vředy, dvanáctníkové vředy a rakovinu žaludku.
Díky svým užitečným vlastnostem proti Helicobacter se sloučeniny podle vynálezu mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrétně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu prostředku požadovaného pro podávání. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet.
V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod.
Pokud má mít farmaceutický prostředek povahu vodného roztoku, může se těch sloučenin obecného vzorce I, které vykazují nízkou rozpustnost používat ve formě soli, nebo se může přidávat pomocné rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou a přijatelné z fyziologického hlediska, jako je například dimethylsulfoxid apod. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou solubilizovat pomocí vhodného nosiče, jako je například cyklodextrin (CD) nebo zejména derivát cyklodextrinu, jako jsou cyklodextrinové deriváty popsané v US 3 459 731, EP-A-149 197 (24. července 1985), EP-A-197 571 (15. října 1986), US 4 535 152 nebo WO 90/12035 (18. října 1990). Jako vhodné deriváty cyklodextrinu je možno uvést α-, β- a gamma-cyklodextrin nebo jejich ethery a směsné ethery, v nichž je jedna nebo více -hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylskupinou, hydroxypropylskupinou nebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména karboxymethylskupinou nebo karboxyethylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména acetylskupinou; alkoxykarbonylalkylskupinou nebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všechny alkylové a alkoxylové zbytky obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku, zejména karboxymethoxypropylskupinou nebo karboxyethoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, zejména
2-acetyloxypropylskupinou. Jako pozoruhodná komplexotvorná činidla a/nebo solubilizátory je možno uvést zejména β-cyklodextrin, 2,6-dimethyl-β-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-^-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-gamma-cyklodextrin,
2-hydroxypropyl-gammacyklodextrin a (2-karboxymethoxy)propyl^-cyklodextrin, zvláště pak 2-hydroxypropyl-pcyklodextrin.
Pod označením směsné ethery se rozumějí deriváty cyklodextrinu, v nichž jsou přinejmenším dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylskupinou a hydroxyethylskupinou.
Jako měřítka průměrného počtu mol alkoxylových jednotek v 1 mol anhydroglukosy se používá průměrné molární substituce (M. S.). Hodnotu M. S. je možno stanovit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická resonance (NMR), hmotnostní spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice je možno získat pro jeden cyklodextrinový derivát mírně rozdílné hodnoty. V hydroxyalkylderivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je vhodná hodnota M. S. stanovená hmotnostní spektrometrií v rozmezí od 0,125 do 10, zejména od 0,3 do 3, zvláště pak od 0,3 do 1,5. Přednostní rozmezí hodnoty M.
S. je asi 0,3 až asi 0,8 a zejména asi 0,35 až asi 0,5 a nejvýhodněji asi 0,4. Hodnoty M. S. stanovené pomocí NMR nebo IR přednostně leží v rozmezí od 0,3 do 1, zejména od 0,55 do 0,75.
Pod pojmem průměrný stupeň substituce (D. S.) se rozumí průměrný počet substituovaných hydroxyskupin v jednotce anhydroglukosy. Hodnotu D. S. je možno stanovit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická resonance (NMR), hmotnostní spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice je možno získat pro jeden cyklodextrinový derivát mírně rozdílné hodnoty. V derivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu leží D. S. stanovená hmotnostní spektroskopií v rozmezí od 0,125 do 3, zejména od 0,2 do 2 nebo od 0,2 do
1,5. Přednostní hodnota D. S. leží v rozmezí od asi 0,2 do asi 0,7, zvláště pak od asi 0,35 do asi 0,5 a nej výhodně ji je asi 0,4. Hodnota D. S. stanovená NMR nebo IR přednostně leží v rozmezí od 0,3 do 1, zvláště pak od 0,55 do 0,75.
Jako hydroxyalkylderiváty β- a gamma-cyklodextrinu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je zejména možno uvést částečně substituované deriváty cyklodextrinu, které vykazují následující průměrný stupeň alkylace hydroxyskupin v různých polohách anhydroglukosových jednotek; asi 0 až 20 % v poloze 3, asi 2 až 70 % v poloze 2 a asi 5 až 90 % v poloze 6. Přednostně je množství nesubstituovaného β- nebo gamma-cyklodextrinu nižší než 5 %, zejména nižší než 1,5 %, vztaženo na celé množství cyklodextrinu. Dalším obzvláště zajímavým derivátem cyklodextrinu je statisticky methylovaný β-cyklodextrin.
Největší přednost se z derivátů cyklodextrinu při použití podle vynálezu dává zčásti substituovaným etherům β-cyklodextrinu nebo směsným etherům obsahujícím hydroxypropylové, hydroxyethylové a zejména 2-hydroxypropylové a/nebo 2-(l-hydroxypropylové) substituenty. Derivátem cyklodextrinu, kterému se při použití v přípravcích podle tohoto vynálezu dává největší přednost, je hydroxypropylβ-cyklodextrin s hodnotou M. S. v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu. Hodnoty M. S. stanovené NMR nebo IR přednostně leží v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze apod. a jejich oddělené násobky.
Při léčení teplokrevných živočichů, zejména člověka, postižených chorobami vyvolanými Helicobacter, se pacientům systemicky podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebo stereochemicky isomerní formy ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem.
Obecně se předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet v rozmezí od 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti a zvláště pak od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je zřejmé, že účinnou denní dávku je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo v závislosti na úvaze lékaře, který bude sloučeniny podle vynálezu předepisovat. Výše uvedené rozmezí denní dávky je tedy třeba chápat pouze jako vodítko, kterým se nijak neomezuje rozsah využití vynálezu.
V kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu se popřípadě mohou podávat také jiné účinné sloučeniny, kterých se používá pro vyhlazování Helicobacter. Podávání se v tomto případě může provádět odděleně (tj. současně, zároveň nebo postupně), nebo se mohou různá léčiva spojit do jedné dávkovači formy. Přednostními sloučeninami pro kombinovanou léčbu jsou sloučeniny vizmutu, například subcitrát vizmutu, subsalicylát vizmutu apod., antibiotika, například ampicilin, amoxicilin, clarithromycin apod., antagonisty H2-receptoru, například cimetidin, ranitidin apod., a zejména inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, lansoprazol, pantoprazol apod. V případě kombinační terapie sloučeninami obecného vzorce I a dalšími sloučeninami uvedenými výše se těchto přídavných sloučenin používá v účinném denním množství, které leží v rozmezí od 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předmětem vynálezu je proto také výše definovaný farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že navíc obsahuje inhibitor protonové pumpy nebo sloučeninu vizmutu nebo kombinaci inhibitoru protonové pumpy a sloučeniny vizmutu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Směs (±)-ethyl-4-[5-[2-[1—(4-chlorbenzoyl)propyl ]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]1-piperazinkarboxylátu (24 g) a 48% vodné kyseliny kyseliny bromovodíkové (250 ml) se za míchání přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se neutralizuje vodným roztokem chloridu amonného a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a filtrát se odpaří. Vzorek zbytku (3,5 g z celkem 18 g) se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolického amoniaku v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se rozpustí ve-2-propanolu a v témže rozpouštědle nechá vykrystalovat jako hydrochloridová sůl (1 : 1). Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 2-propanolem a vysuší při 150°C. Produkt se rozpustí ve 2-propanolu. Ke vzniklému roztoku se přikapává pyridin, dokud se veškerý produkt nerozpustí a potom se produkt nechá vykrystalovat. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,7 g monohydrochloridu (+)-2-[l-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridyl]-3H16 l,2,4-triazol-3-onu (39,4 %) o teplotě tání 209,8°C (meziprodukt 1) .
b) Směs benzensulfonylchloridu (0,044 g) a meziproduktu 1 (0,1 g) v díchlormethanu (10 ml) a N,N-diethylethanaminu (1 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledná směs se přečistí chromatografií na silikagelu, přičemž chromatografie se provádí 20 minut gradientem směsi díchlormethanu a methanolu v poměru 100 : 0 až 90 : 10 rychlostí 120 ml/min. Požadované frakce se shromáždí a odpaří. Získá se roztok 0,119 g (85 %) (±)-l-[5-[2-[l-(4chlorbenzoyl) propyl ] -2,3-dihydro-3-oxo-4H-l, 2,4-triazol4-yl]-2-pyridyl]-4-(fenylsulfonyl)piperazinu (sloučenina 1) v dimethylsulfoxidu (10,5 ml).
Podobným způsobem se vyrobí:
Sloučenina R6 A číslo
4-methylfenyl N
4-methoxyfenyl N
4-bromfenyl N
4-nitrofenyl N
4-(methylkarbonylaminoXfenyl N methyl N
4-chlorfenyl N
4-fluorfenyl N fenyl CH
4-methylfenyl CH
| 12 | 4-methoxyfenyl | CH |
| 13 | 4-bromfenyl | CH |
| 14 | 4-nitrofenyl | CH |
| 15 | 4-(methylkarbonylamino)fenyl | CH |
| 16 | methyl | CH |
| 17 | 4-chlorfenyl | CH |
| 18 | 4-fluorfenyl | CH |
Příklad 2
Ν,Ν-Diethylethanamin (1 ml) a benzensulfonylchlorid (v přebytku; 0,06 g) se přidá k roztoku meziproduktu 1 (0,1
g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (2 ml). Výsledná směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 1M K[OCH(CH3)2]3BH v tetrahydrofuranu (1,5 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidají se k ní dvě kapky vody a v míchání se pokračuje další 2 hodiny. Objem směsi se dichlormethanem doplní do 20 ml. Dichlormethanová směs se odstředí, přefiltruje a přidá se k ní síran hořečnatý (na špičku špachtle). Výsledná směs se podrobí vysokotlaké kapalinové chromatografii na silikagelu za použití elučního činidla A: dichlormethan a elučního činidla B: směs dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10. Eluce se provádí gradientem od směsi 90 % elučního činidla A a 10 % elučního činidla B, který se během 2 minut (při rychlosti 125 ml/min) upraví na složení 10 % A a 90 % B a poté během 18 minut (při rychlosti 125 ml/min) na 100 % B. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 0,054 g (±)-(R*,R*)-l-[5[2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethy1]propyl]-2,3-dihydro-3oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]-4-(fenylsulfonyl)piperazinu (sloučenina 19).
Podobným způsobem se vyrobí:
O / ii /
R6—S— N 11 \ O
N
(\ // o
Λ ·Η n^n-ch-ch-^ /? N CH2-CH3
| Sl. | R6 | A | Fyzikální |
| č. | vlastnost: | ||
| 20 | 4-methylfenyl | N | (R*,R*) |
| 21 | 4-methoxyfenyl | N | (R*,R*) |
| 22 | 4-bromfenyl | N | (R*,R*) |
| 23 | 4-nitrofenyl | N | (R*,R*) |
| 24 | 4-(methylkarbonylamino)fenyl | N | (R*,R*) |
| 25 | methyl | N | (R*,R*) |
| 26 | 4-chlorfenyl | N | (R*,R*) |
| 27 | 4-fluorfenyl | N | (R*,R*) |
| 28 | fenyl | CH | (R*,R*) |
| 29 | 4-methylfenyl | CH | (R*,R*) |
| 30 | 4-methoxyfenyl | CH | (R*,R*) |
| 31 | 4-bromfenyl | CH | (R*,R*) |
| 32 | 4-(methylkarbonylamino)fenyl | CH | (R*,R*) |
| 33 | methyl | CH | (R*,R*) |
| 34 | 4-chlorfenyl | CH | (R*,R*) |
| 35 | 4-fluorfenyl | CH | (R*,R*) |
Farmakologický příklad
Účinnost sloučenin podle vynálezu proti Helicobacter se prokáže následujícím zkušebním postupem in vitro
Příklad 3
Účinnost zkoušených sloučenin proti Helicobacter
Účinnost zkoušených sloučenin proti Helicobacter pylori se zkouší za použití standardní soustavy pěti kmenů H. pylori, získané z klinického materiálu. Na základě měření aktivity H. pylori ureasy po zpracování rostoucích kultur bakterií antibikrobiálními činidly se zjistí minimální inhibiční koncentrace (MIC).
Zkoušené sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10~3M. Také se vyrobí vzorky zředěné dimethylsulfoxidem na koncentraci 10”4M. 10μ1 objem vzniklého roztoku se odpipetuje do jamek misek Repli-Dish^R^ (Sterilin) Jako kontrolního vzorku se v každé misce Repli-Dish použije jamek se samotným dimethylsulfoxidem. V každé sérii zkoušek se jako referenčních sloučenin použije ampilicinu [(+)-6-((2amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina ve formě trihydrátu] a metronidazolu [2-methyl-5-nitro-lH-imidazol1-ethanol]. Tyto referenční sloučeniny se zkoušejí při konečné koncentraci ίο“5, ΙΟ-6, 10“7 a 10“8M. Zkušební misky se až do použití skladují při 4°C.
Pět izolátů H. pylori se udržuje přenášením do subkultury s 10% krevním agarem (každé 2 nebo 3 dny).
Bakterie se nechají růst při 37°C pod atmosférou obsahující 5 % kyslíku, 10 % oxidu uhličitého a 85 % dusíku. Suspenze Helicobacter pylori pro inokulum se vyrobí v půdě s nálevem z mozku a srdce (Brain-heart infusion broth) a nastaví se na absorbanci 1,5 ± 0,3 při 530 nm.
čerstvě připravený 10% krevní agar udržovaný při 45°C se přidá v objemu 1 ml do každé z jamek zkušební misky, a tím se zkoušené sloučeniny zředí na koncentraci 10-5 a 106M. Médium se nechá zchladnout a potom se na povrch agaru odpipetuje 10 μΐ bakteriální suspenze. Misky se inkubují 48 hodin při 37C pod mikroaerofilní atmosférou popsanou výše. Pro usnadnění hodnocení misek a aby se zajistilo, že všechen růst na médiu je opravdu H. pylori, využije se vysoké ureasové aktivity, která je pro tento druh jedinečná. Po 48 hodinách inkubace se do každé jamky v misce Repli-Dish opatrně přidá 1 ml ureasové půdy a misky se 2 hodiny inkubují při 37°C. Potom se z každé jamky odpipetuje ΙΟΟμΙ vzorek do jamky 96-ti jamkové mikrozřečíovací misky. Purpurové zbarvení je interpretováno jako růst, žlutooranžové zbarvení jako nepřítomnost růstu H. pylori. Tímto způsobem se získá jasný koncový bod, od něhož lze určovat inhibiční účinky. Všechny sloučeniny vykazující účinnost při některé z výše uvedených dvou koncentracích se přezkoušejí při dalším zředění, aby se mohla stanovit hodnota MIC a pro jejich zkoušení se také použije širšího spektra druhů bakterií, jakožto cílových organismů. Přitom se u sloučeniny z příkladu 25 zjistí hodnota MIC ΙΟμΜ nebo nižší.
Příklady prostředků
Pod pojmem účinná složka se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerní forma.
Příklad 4 Orální kapky
500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru
2-hydroxypropanové kyseliny, 1,5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80°C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40’C, přidá se k němu 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dobře pro21 míchá. Potom se k takto vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru purifikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol až od objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad 5 Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 škrobu, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a
1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrdé želá tiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad 6 Potahované tablety
Výroba jader tablet
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natrium dodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulosy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahování
K roztoku 10 g methylcelulosy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulosy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml di22 chlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok -se přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 7 Čípky g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Spolu se roztaví 12 g povrchově aktivní látky s triglyceridy do celkové hmotnosti 300 g. Posledně uvedená směs se dobře promísí s výše uvedeným roztokem. Takto vzniklá směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38°C. Získá se 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou ‘přísadu v množství 30 mg/ml.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sulfonamidové deriváty azolonů obecného vzorce I kdeY představuje skupinu CH nebo atom dusíku;R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu;R6 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou;Z představuje skupinu C=O nebo CHOH; a seskupení představuje skupinu obecného vzorce (a-1), (a-2), (a-3), (a—4), (a-5), (a-6) nebo (a-7) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
- 2. Sulfonamidové deriváty azolonů podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R3 a R5 představuje vždy atom vodíku, R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 představuje halogen a Y představuje atom dusíku; a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
- 3. Sulfonamidové deriváty azolonů podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R2 představuje ethylskupinu, R6 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a seskupení představuje zbytek vzorce (a-1) nebo (a-2); a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
- 4. Sulfonamidové deriváty azolonů podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího l-[5-[2-[l-[(4-chlorfenylJhydroxymethyl)propyl]-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridyl]-4-(methylsulfonylJpiperazin, jeho farmaceuticky vhodné adiční soli a stereochemicky isomerní formy této sloučeniny a jejích solí.
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sulfonamidového derivátu azolonu podle některého z nároků 1 až 4 a farmaceuticky vhodný nosič.
- 6. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 5, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství sulfonamidového derivátu azolonu podle některého z nároků 1 až 4 dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem.
- 7. Sulfonamidové deriváty azolonů podle některého z nároků 1 až 4 pro použití jako léčiva.
- 8. Kombinovaný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sulfonamidový derivát azolonu podle některého z nároků 1 až 4 a farmaceuticky vhodné množství sloučeniny vizmutu a/nebo inhibitoru protonové pumpy.
- 9. Způsob výroby sulfonamidových derivátů azolonů podle nároku 1 obecného vzorce I kde R1, R2, mají význam uvedený v nároku 1 a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí a jejich stereochemicky isomerních forem, vyznačující se tím, že sea) meziprodukt obecného vzorce II nechá reagovat s reakčním činidlem vzorce III v rozpouštědle interním vůči této reakci popřípadě za přítomnosti báze;OR6—S—halo (ΠΙ) II O (I) nebo seb) meziprodukt obecného vzorce V N-alkyluje reakčním činidlem obecného vzorce VI ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze (V) a potom se popřípadě získaný sulfonamidový derivát azolonů obecného vzorce I převede na jiný sulfonamidový derivát azolonů obecného vzorce I o sobě známým postupem transformace funkčních skupin; a/nebo se získaný sulfonamidový derivát azolonů obecného vzorce I převede působením farmaceuticky vhodné kyseliny na svou ‘adiční sůl s kyselinou nebo se naopak taková sůl převede působením alkálie na volnou bázi; a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy výše uvedených sloučenin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202015 | 1994-07-12 | ||
| PCT/EP1995/002619 WO1996001818A1 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2997A3 true CZ2997A3 (en) | 1997-09-17 |
Family
ID=8217029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9729A CZ2997A3 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Sulfonamide derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5571811A (cs) |
| EP (1) | EP0770071B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10502386A (cs) |
| CN (1) | CN1068878C (cs) |
| AT (1) | ATE206706T1 (cs) |
| AU (1) | AU684981B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508376A (cs) |
| CA (1) | CA2194562A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69523159T2 (cs) |
| FI (1) | FI970113A0 (cs) |
| HU (1) | HUT76636A (cs) |
| IL (1) | IL114537A (cs) |
| MX (1) | MX9700340A (cs) |
| NO (1) | NO970089L (cs) |
| NZ (1) | NZ289853A (cs) |
| PL (1) | PL318149A1 (cs) |
| SK (1) | SK4497A3 (cs) |
| TW (1) | TW341571B (cs) |
| WO (1) | WO1996001818A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA955760B (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637592A (en) * | 1994-07-12 | 1997-06-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acyl derivatives of azolones |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
| US5639754A (en) * | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
| KR100484328B1 (ko) | 1999-03-17 | 2005-04-20 | 모리나가 세이카 가부시키가이샤 | 코코아 성분을 함유하는 음식물 |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO2004044188A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Intercytex Limited | Cultivation of hair inductive cells |
| US8013156B2 (en) * | 2003-03-19 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| JP4958786B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
| US20080167321A1 (en) * | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
| EP1799668A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| WO2006034341A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| US7592343B2 (en) * | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| AR051294A1 (es) * | 2004-09-20 | 2007-01-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| BRPI0515488A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos |
| CA2580787A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| US8071603B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| BRPI0611187A2 (pt) * | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| US20220122691A1 (en) * | 2019-01-06 | 2022-04-21 | Psomagen Inc. | HtrA Inhibitors and CagA Inhibitors and Use Thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| CA2076257A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-03-14 | Jan Heeres | 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/447,505 patent/US5571811A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-25 TW TW084105259A patent/TW341571B/zh active
- 1995-07-05 HU HU9700080A patent/HUT76636A/hu unknown
- 1995-07-05 DE DE69523159T patent/DE69523159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 SK SK44-97A patent/SK4497A3/sk unknown
- 1995-07-05 JP JP8504112A patent/JPH10502386A/ja active Pending
- 1995-07-05 CN CN95194022A patent/CN1068878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 BR BR9508376A patent/BR9508376A/pt unknown
- 1995-07-05 CZ CZ9729A patent/CZ2997A3/cs unknown
- 1995-07-05 PL PL95318149A patent/PL318149A1/xx unknown
- 1995-07-05 CA CA002194562A patent/CA2194562A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 WO PCT/EP1995/002619 patent/WO1996001818A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-05 US US08/776,003 patent/US5728700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 AT AT95925838T patent/ATE206706T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 EP EP95925838A patent/EP0770071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 MX MX9700340A patent/MX9700340A/es unknown
- 1995-07-05 AU AU29819/95A patent/AU684981B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 IL IL11453795A patent/IL114537A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-11 ZA ZA955760A patent/ZA955760B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 NZ NZ289853A patent/NZ289853A/en unknown
- 1997-01-09 NO NO970089A patent/NO970089L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 FI FI970113A patent/FI970113A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0770071A1 (en) | 1997-05-02 |
| US5728700A (en) | 1998-03-17 |
| CN1152308A (zh) | 1997-06-18 |
| FI970113A (fi) | 1997-01-10 |
| US5571811A (en) | 1996-11-05 |
| ZA955760B (en) | 1997-01-13 |
| NO970089D0 (no) | 1997-01-09 |
| CN1068878C (zh) | 2001-07-25 |
| JPH10502386A (ja) | 1998-03-03 |
| DE69523159D1 (de) | 2001-11-15 |
| CA2194562A1 (en) | 1996-01-25 |
| WO1996001818A1 (en) | 1996-01-25 |
| AU2981995A (en) | 1996-02-09 |
| SK4497A3 (en) | 1997-12-10 |
| DE69523159T2 (de) | 2002-06-20 |
| MX9700340A (es) | 1997-05-31 |
| NO970089L (no) | 1997-03-10 |
| EP0770071B1 (en) | 2001-10-10 |
| AU684981B2 (en) | 1998-01-08 |
| IL114537A (en) | 1999-04-11 |
| IL114537A0 (en) | 1995-11-27 |
| PL318149A1 (en) | 1997-05-12 |
| BR9508376A (pt) | 1997-10-28 |
| TW341571B (en) | 1998-10-01 |
| HUT76636A (en) | 1997-10-28 |
| FI970113A0 (fi) | 1997-01-10 |
| NZ289853A (en) | 1997-11-24 |
| ATE206706T1 (de) | 2001-10-15 |
| HU9700080D0 (en) | 1997-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2997A3 (en) | Sulfonamide derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations | |
| US5639754A (en) | Urea and thiourea derivatives of azolones | |
| CZ2897A3 (en) | Acylazolones, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing the pharmaceutical preparations | |
| RU2128659C1 (ru) | Замещенные производные азолона, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| US5607932A (en) | Heterocyclic derivatives of azolones | |
| US5710156A (en) | Ester and carbamate derivatives of azolones | |
| CZ287159B6 (en) | 4-Quinolyl derivatives per se and for use as medicaments, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| EP0770072A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones | |
| MXPA96004610A (en) | Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate |