HUT76636A - Sulfonamide derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent - Google Patents
Sulfonamide derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76636A HUT76636A HU9700080A HU9700080A HUT76636A HU T76636 A HUT76636 A HU T76636A HU 9700080 A HU9700080 A HU 9700080A HU 9700080 A HU9700080 A HU 9700080A HU T76636 A HUT76636 A HU T76636A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- -1 Sulfonamide derivatives of azolones Chemical class 0.000 title description 24
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N pyrrol-2-one Chemical class O=C1C=CC=N1 VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJXHSDWITNPYFT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]-4-[6-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)S(C)(=O)=O)C(=O)N1C(CC)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YJXHSDWITNPYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGIGMGNCXKTKF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-4-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN(C=2C=NC(=CC=2)N2CCNCC2)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DFGIGMGNCXKTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDQFHUYEPNDFU-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanoic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.CCCCCC(C)C(O)=O CFDQFHUYEPNDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMZCZOHEHPGMW-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[K] Chemical compound CCC(C)[K] FDMZCZOHEHPGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEPCRAGGRXDAIP-UHFFFAOYSA-N CCC(C)[Na] Chemical compound CCC(C)[Na] QEPCRAGGRXDAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000589990 Campylobacter sputorum Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 1
- 241000590006 Helicobacter mustelae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Chemical class 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
A találmány szubsztituált azolonszármazékokra vonatkozik, amelyek erős Helicobacter-ellenes hatással rendelkeznek.
Az US 4 791 111 számú szabadalmi leírásban a találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű azolonszármazékokat ismertetnek, amelyek a [{4-[4-(4-fenil-l-piperazinil)-fenoxi-metil]-l,3-dioxolán-2-il}-metil]-lH-imidazolok és -1H-1,2,4-triazolok előállításának köztitermékei.
Az US 4 931 444 számú szabadalmi leírásban 5-lipoxigenáz inhibitor aktivitással rendelkező szubsztituált azolonszármazékokat ismertetnek. A találmány szerinti vegyületek ezektől a vegyületektől hasznos Helicobacter-ellenes aktivitásukban különböznek.
A Helicobacter kiirtására alkalmazott két antibiotikum külön-külön adagolásából álló kettős terápiák nem kielégítőek az alábbi egy vagy több ok miatt: a baktérium pusztulási aránya alacsony, számos mellékhatás lép fel, és a Helicobacterben rezisztencia alakul ki. A két antibiotikum és egy bizmutvegyület adagolásából álló hármas terápiák hatékonynak bizonyultak ugyan, de ezek a beteget nagyon igénybeveszik, és a mellékhatások miatt is kompromisszumokra van szükség. A találmány szerinti vegyületek előnye, hogy monoterápiában is alkalmazhatók a Helicobacter pylori és hasonló fajok kiirtására.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik képezik, a képletben
Y jelentése CH vagy N;
*1
R , R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metil-oxi-csoport vagy difluor-metil-oxi-csoport;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben halogénatommal, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
Z jelentése C=O vagy CHOH; és az (a) általános képletű molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-b) vagy (a-7) képletű csoport.
A fenti definíciókban halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk; 1-4 szénatomos alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek 1-4 szénatomot tartalmaznak, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil- és
1,1-dimetil-etil-csoportot; 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt egy fent megadott 1-4 szénatomos alkilcsoportot és azok nagyobb szénatomszámú, 5-6 szénatomot tartalmazó homológjait értjük, például pentil- és hexilcsoportot.
Gyógyászatilag elfogadható addiciós só alatt a leírásban olyan nem-toxikus, gyógyászatilag hatásos addiciós sókat értünk, amelyek az (I) általános képletű vegyületekből képezhetők. A bázikus tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, gyógyászatilag hatásos nem-toxikus savaddiciós sókká alakíthatjuk oly módon, hogy a szabad bázis • · · · formában lévő vegyületet megfelelő mennyiségű megfelelő savval kezeljük szokásos módon. Megfelelő sav alatt például szervetlen savakat, így például hidrogén-halogenideket, például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat vagy hasonló savat; vagy szerves savakat, például ecetsavat, propionsavat, hidroxi-ecetsavat, tejsavat, piroszőlősavat, oxálsavat, malonsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársavat, almasavat, borkősavat, citromsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, szalicilsavat, p-amino-szalicilsavat, pamoasavat vagy hasonló savat értünk. Addiciós só alatt értjük az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik által képzett szolvátokat is. A fenti szolvátokra példaként említhetjük a hidrátokat, alkoholátokat és hasonlókat.
Sztereokémiái izomer formák alatt a leírásban különböző izomer, valamint konformációs formákat értünk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek felvehetnek. Hacsak másképp nem említjük vagy jelezzük, a vegyületek kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomer formák elegyét jelenti, amely elegy az alap molekulaszerkezet összes sztereomerj ét, enantiomerjét és/vagy korformerjét tartalmazza. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomer formái mind szabad formában, mind egymással alkotott elegyeik formájában.
Az egyes királis centrumok abszolút konfigurációját az R és S sztereokémiái jelöléssel jelölhetjük. A két királis centrummal rendelkező vegyületekre az R* és S* relatív sztereokémiái jelöléseket alkalmaztuk a Chemical Abstract szabályaival összhang• ···· · · · · ·· « • · · · · · · • »·· · « ··· • * «· · ····· ······««· bán [Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982-es kiadás, III. kötet, 20. fejezet].
A találmány szerinti vegyületek némelyike különféle tautomer formában is létezhet, a találmány tárgykörébe tartoznak az összes tautomer formák is.
A találmány szerinti érdekes vegyületek első csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 jelentése halogénatom, és
R5 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti érdekes vegyületek második csoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az (a) általános képletű csoport (a-1) vagy (a-2) képletű csoportot jelent.
A találmány szerinti érdekes vegyületek harmadik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben Y jelentése N, és
R1 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti érdekes vegyületek negyedik csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R3 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületek ötödik érdekes csoportját azok az (I) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom;
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
• · · • ·
- 6 R4 jelentése halogénatom és
Y jelentése N.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom;
R jelentése etilcsoport;
R4 jelentése halogénatom;
Y jelentése N;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és az (a) általános képletű molekularész jelentése (a-1) vagy (a-2) képletű csoport.
Legelőnyösebb vegyület az l-{5-[2-{l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2-piridil}-4-(metil-szulfonil)-piperazin és gyógyászatilag elfogadható addiciós sói és sztereokémiái izomer formái.
A találmány szerinti vegyületeket az US 4 791 111 és US 4 931 444 számú szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű köztiterméket egy (III) általános képletű reagenssel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklór-metánban, N,N-dimetil-formamidban vagy hasonlóban, adott esetben bázis, például trietil-amin jelenlétében. A reakciót az 1. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű köztiterméket egy (VI) általános képletű reagenssel N-alkilezünk megfelelő oldószerben, megfe·»·· ·« · · · • * » « ·····
- 7 - .........
lelelő bázis jelenlétében. A reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az (I) általános képletű vegyületeket a funkciós csoportok transzformálásával egymásba is átalakíthatjuk szakemberek által jól ismert eljárásokkal.
Például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése C=O, ismert módon végzett redukálással olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekben Z jelentése CHOH. így például a redukciót célszerűen egy fémhidriddel vagy komplex fémhidriddel, például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy hasonlóval történő reagáltatással hajthatjuk végre vízben, 1-metil-pirrolidinonban, acetonitrilben vagy alkoholos közegben, például metanolban vagy etanolban, vagy egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban; vagy ilyen oldószerek elegyében.
Alternatív módon a redukálást trisz(l-metil-etoxi)-kálium-hidroboráttal, trisz( 1 -metil-propil)-nátrium-hidroboráttal vagy trisz(l -metil-propil)-kálium-hidroboráttal történő reagáltatással is végrehajthatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban.
Kívánt esetben a (II) általános képletű vegyületek reagáltatását a (III) általános képletű reagenssel, és a fenti redukciót egyetlen reakcióedényben is lefolytathatjuk.
Végül, az (I) általános képletű vegyületek tiszta izomer formáit a reakcióelegyből szokásos elválasztási eljárásokkal izolálhatjuk. Közelebbről, az entantiomereket oszlopkromatográfiás eljárással választhatjuk szét, királis stacioner fázis, például célszerűen derivatizált cellulóz, például tri(dimetil-karbamoil)-cel• · ·
- 8 lulóz (Chiralcel OD®) vagy hasonló királis stacioner fázisok alkalmazásával.
A fent említett és az alább ismertetett eljárásokban is a reakciótermékeket a reakcióelegyből jól ismert eljárásokkal izolálhatjuk, és kívánt esetben tovább tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű köztitermékeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy savval, például hidrogén-bromiddal vagy hasonlóval reagáltatunk. A reakciót a
3. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az (V) általános képletű köztitermékeket az (I) általános képletű vegyületek (II) általános képletű köztitermékekből történő előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik hasznos farmakológiai aktivitást mutatnak Helicobacter fajok, például Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis és hasonlók, különösen Helicobacter pylori ellen.
A találmány szempontjából különös jelentőséggel bír az a felismerés, hogy a találmány szerinti vegyületek egyrészt gátolják a Helicobacter szaporodását, másrészt baktericid aktivitást is kifejtenek a fenti baktérium ellen. A baktericid hatást Helicobacteren szuszpenziós tenyészetben határoztuk meg, ismert eljárással [Antimicrob. Agents Chemother. 35, 869-872 (1991)].
A találmány szerinti vegyületek érdekes jellemzője az, hogy igen erősen specifikus aktivitást fejtenek ki Helicobacter ellen. Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálataink szerint nem mutattak inhibitor aktivitást 10'5 mol/1 vizsgált koncentrációig a következő fajok ellen: Campylobacter jejuni, Campylobacter
- 9 coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus és Escherichia coli.
A találmány szerinti vegyületek további fontos tulajdonsága, hogy nyújtott hatást fejtenek ki H. pylori ellen semleges pH alatti pH-értékeken. Az in vitro alacsony pH-η kifejtett aktivitásból arra lehet következtetni, hogy a vegyület hatását nem fogja rontani in vivő a gyomorban uralkodó savas környezet.
Fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek értékes gyógyászati szernek tekinthetők Helicobacterrel kapcsolatos betegségekben vagy rendellenességekben szenvedő melegvérű állatok, különösen ember kezelésére. A fenti betegségekre vagy rendellenességekre példaként említjük a gastritist, a gyomorfekélyeket, a duodenális fekélyeket és a gyomorrákot.
Hasznos Helicobacter-ellenes tulajdonságaik következtében a találmány szerinti vegyületeket különféle gyógyászati készítményekké formálhatjuk adagolási célokra. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az adott vegyület hatásos mennyiségét szabad bázis vagy addiciós só formájában mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal alaposan összekeverjük, a hordozóanyagot a kívánt adagolási módra alkalmas készítmény formájától függően választjuk meg. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formában vannak, amelyek előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injekcióként adagolhatok. Például orális dózisformák előállítására bármely szokásos gyógyászati közeg alkalmazható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók a folyékony orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállítására; vagy • · ·
- 10 szilárd hordozóanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek és hasonlók a por, pirula, kapszula és tabletta formájú készítmények előállítására. A parenterális készítmények előállítására a hordozóanyag rendszerint, legalábbis nagy részben steril vízből áll, de egyéb komponensek, például szolubilizálószerek is lehetnek a készítményben. Az injektálható oldatokat például úgy állíthatjuk elő, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyét alkalmazzuk. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ezekben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket és hasonlókat alkalmazhatunk.
Ha a gyógyászati készítmény vizes oldat formájában van, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek oldhatósága kicsi, só formájában formálhatjuk, vagy társoldószert alkalmazhatunk, amely egy vízzel elegyedő és fiziológiásán elfogadható oldószer, ilyen például a dimetil-szulfoxid vagy hasonló, vagy az (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő hordozóval, például egy ciklodextrinnel (CD) vagy különösen egy ciklodextrin-származékkal, például az US 3 459 731, EP-A 149 197 (1985. július 24.), EP-A 197 571 (1986. október 15.), US 4 535 152 vagy WO 90/12035 (1990. október 18.) számú szabadalmi leírásokban ismertetett ciklodextrin-származékokkal szolubilizálhatjuk. Megfelelő ciklodextrin-származékok az α-, β- γ-ciklodextrinek vagy ezek éterei vagy vegyes éterei, amelyekben a ciklodextrin anhidroglükóz-egységének hidroxilcsoportjai közül egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, közelebbről metil-, etil- vagy izopropilcsoporttal; hidroxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, közelebbről hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy
- 11 ···· ···· ·· · • · · · · » · ♦ · » fc · · * * · · · · · hidroxi-butil-csoporttal; karboxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etil-csoporttal; (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-csoporttal, különösen acetilcsoporttal; (1-6 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)alkil- vagy karboxi-(l-6 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, különösen karboxi-metoxi-propil- vagy karboxi-etoxi-propil-csoporttal; (1-6 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoporttal, különösen 2-acetoxi-propil-csoporttal lehet szubsztituálva. Komplexálószerként és/vagy szolubilizálószerként különösen említésre méltók a β-CD, a 2,6-dimetil-P-CD, 2-(hidroxi-etil)-p-CD, 2-(hidroxi-etil)-y-CD, 2-(hidroxi-propil)-y-CD és 2-(karboxi-metoxi-propil)-P-CD, különösen a 2-(hidroxi-propil)-p-CD.
Vegyes éter alatt olyan ciklodextrin-származékokat értünk, amelyekben a ciklodextrin legalább két hidroxilcsoportja eltérő csoportokkal, például hidroxi-propil- és hidroxi-etil-csoporttal van éterezve.
Az átlagos moláris szubsztitúciót (M.S.) alkalmaztuk az alkoxi-egységek átlagos mólszámának mértékeként az anhidroglükóz móljára vonatkoztatva. Az M.S. értéket különféle analitikai módszerekkel, például magmágneses rezonancia spektroszkópiával (NMR), tömegspektrometriával (MS) és infravörös spektroszkópiával (IR) határozhatjuk meg. Az alkalmazott módszertől függően kissé eltérő értékeket kaphatunk egy adott ciklodextrin-származékra. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható hidroxi-alkil-ciklodextrin-származékok M.S. értéke tömegspektrometriával meghatározva 0,125 - 10, közelebbről 0,3 - 3 vagy 0,3 - 1,5. Az M.S. érték előnyösen körülbelül • · ·
- 12 0,3 és körülbelül 0,8, közelebbről körülbelül 0,35 és körülbelül 0,5 között változhat, még közelebbről körülbelül 0,4 lehet. Az NMR vagy IR módszerrel meghatározott M.S. értékek előnyösen 0,3 és 1, közelebbről 0,55 és 0,75 között lehetnek.
Az átlagos szubsztitúciós fok (D.S.) a szubsztituált hidroxilcsoportok átlagos számát jelenti az anhidroglükóz-egységre vonatkoztatva. A D.S. értéket különféle analitikai módszerekkel, például magmágneses rezonancia spektroszkópiával (NMR), tömegspektrometriával (MS) és infravörös spektroszkópiával (IR) határozhatjuk meg. Az alkalmazott módszerektől függően kissé eltérő értékeket kaphatunk egy adott ciklodextrin-származékra. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható ciklodextrin-származékok D.S. értéke MS eljárással meghatározva 0,125 - 3, közelebbről 0,2 - 2 vagy 0,2 - 1,5. A D.S. előnyösen körülbelül 0,2 és körülbelül 0,7, közelebbről körülbelül 0,35 és körülbelül 0,5 között változhat, még közelebbről körülbelül 0,4 lehet. Az NMR vagy IR eljárással meghatározott D.S. értékek 0,3 és 1, közelebbről 0,55 és 0,75 között változhatnak.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható β- és γ-ciklodextrin hidroxi-alkil-származékai közelebbről részlegesen szubsztituált ciklodextrin-származékok, amelyekben az anhidroglükóz-egységek különböző helyzeteiben lévő hidroxilcsoportok átlagos alkilezési foka körülbelül 0% és 20% közötti a 3-as helyzetben, 2% és 70% közötti a 2-es helyzetben, és körülbelül 5% és 90% közötti a 6-os helyzetben. A szubsztituálatlan β- vagy γ-ciklodextrin mennyisége előnyösen 5%-nál kisebb a teljes ciklodextrin-tartalomra vonatkoztatva, közelebbről 1,5%-nál kisebb. Egy másik, különösen érdekes ciklodextrin-származék a
- 13 • ········ ·· · • · · · · · · ···· ·· · · · • ·« · ·*·· véletlenszerűen metilezett β-ciklodextrin.
A találmány szerinti készítményekben alkalmazható legelőnyösebb ciklodextrin-származékok a részlegesen szubsztituált β-ciklodextrin-éterek vagy vegyes éterek, amelyek szubsztituensként hidroxi-propil-, hidroxi-etil- és különösen 2-hidroxi-propil- és/vagy 2-(l-hidroxi-propil)-csoportot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítményekben legelőnyösebben alkalmazható ciklodextrin-származék a hidroxi-propil-P-ciklodextrin, amelynek M.S. értéke 0,35 - 0,50, és 1,5%-nál kevesebb szubsztituálatlan β-ciklodextrint tartalmaz. Az NMR vagy IR eljárással meghatározott M.S. értékek előnyösen 0,55 és 0,75 között vannak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket különösen előnyösen dózisegység formában készítjük ki, amellyel a beadást megkönnyítjük, és az egységes dozírozást biztosítjuk. A leírásban dózisegység forma alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek az egyöntetű dozírozásra alkalmasak, minden egyes egység a kívánt gyógyászati hatás biztosítására szükséges, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz a szükséges gyógyászati hordozóanyaggal együtt. A fenti dózisegység formákra példaként említjük a tablettákat (beleértve a barázdált vagy bevonatos tablettákat is), a kapszulákat, pirulákat, tasakos porokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat és hasonlókat, és ezek elkülönített többszöröseit.
A találmány szerinti vegyületek Helicobacterrel kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók melegvérű állatok, különösen ember esetén. A kezelés abból áll, hogy a találmány szerinti • · ·
- 14 (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját, vagy sztereokémiái izomer formáját egy gyógyászati hordozóanyaggal alkotott elegye formájában gyógyászatilag hatásos mennyiségben szisztémásán adagoljuk a kezelendő alanynak. A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek, gyógyszerkénti alkalmazásra.
Általában a hatékony napi dózis 0,05 mg/kg - 50 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1 mg/kg - 30 mg/kg testtömeg, még előnyösebben 0,5 mg/kg - 10 mg/kg testtömeg lehet.
Magától értetődő, hogy a hatékony napi dózis a fent említetteknél alacsonyabb vagy magasabb is lehet a kezelt alany válaszától és/vagy a kezelést előíró orvos értékelésétől függően. A fent említett dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek, és semmiképpen nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
Kívánt esetben a Helicobacter kiirtására alkalmas egyéb hatóanyagokat is adagolhatunk a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva. Ez az adagolás végbemehet elkülönítetten, azaz egyidejűleg, párhuzamosan vagy egymást követően, vagy a különböző hatóanyagokat egyetlen dózisformában egyesíthetjük. Kombinációs terápiára alkalmas vegyületek a bizmutvegyületek, például bizmut-szubcitrát, bizmut-szubszalicilát és hasonlók; az antibiotikumok, például ampicillin, amoxicillin, klaritromicin és hasonlók; a H2-receptor antagonisták, például cimetidin, ranitidin és hasonlók, különösen a proton-pumpa inhibitorok, például omeprazol, lansoprazol, pantoprazol és hasonlók. A fent említett vegyületek az (I) általános képletű vegyületekkel együtt kombinációs terápiában 0,05 mg/kg - 50 mg/kg testtömeg hatékony napi dózisban alkalmazhatók.
···· ····
- 15 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni.
1. példa
a) 24 g (±)-etil-4-[5-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-2-piridil]-l-piperazinkarboxilát és 250 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháíjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Összesen 18 g maradékot kapunk, amelyből 3,5 g-ot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 99/1 arányú diklór-metán/(metanol/ammónia) eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban oldjuk, és 2-propanolból kristályosítjuk a hidroklorid-sót (1:1). A csapadékot leszűrjük,
2-propanollal mossuk, és 150 °C-on szárítjuk. A terméket 2-propanolban oldjuk. Piridint adunk hozzá cseppenként addig, amíg a termék teljesen feloldódik, majd ezután kristályosítjuk. A csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 1,7 g (39,4%) (±)-2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,4-dihidro-4-[6-(l-piperazinil)-3-piridil]-3H-l,2,4-triazol-3-on-monohidrokloridot kapunk, olvadáspontja
209,8 °C (1. köztitermék).
b) 0,044 g benzolszulfonil-klorid és 0,1 g 1. köztitermék elegyét 10 ml diklór-metánban és 1 ml Ν,Ν-dietil-etánaminban szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet szilikagélen, HPLC eljárással tisztítjuk, az eluálást 100/0 -> 90/10 diklór-metán/metanol grádienssel végezzük 20 percen ke- 16 - .......
resztül, 120 ml/perc sebességgel. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és bepároljuk. 10,5 ml dimetil-szulfoxidos oldatot kapunk, amely 0,119 g (85%) (±)-l-[5-{2-[l-(4-klór-benzoil)-propil]-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il}-2-piridil]-4-(fenil-szulfonil)-piperazint tartalmaz (1. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi (1-1) általános képletű vegyületeket is.
Táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
| Vegyület száma | R6 | A |
| 2. | 4-metil-fenil | N |
| 3. | 4-metoxi-fenil | N |
| 4. | 4-bróm-fenil | N |
| 5. | 4-nitro-fenil | N |
| 6. | 4-(metil-karbonil-amino)-fenil | N |
| 7. | metil | N |
| 8. | 4-klór-fenil | N |
| 9. | 4-fluor-fenil | N |
| 10. | fenil | CH |
| 11. | 4-metil-fenil | CH |
| 12. | 4-metoxi-fenil | CH |
| 13. | 4-bróm-fenil | CH |
| 14. | 4-nitro-fenil | CH |
| 15. | 4-(metil-karbonil-amino)-fenil | CH |
| 16. | metil | CH |
| 17. | 4-klór-fenil | CH |
| 18. | 4-fluor-fenil | CH |
- 17 • ·»»····« ·· * • · · · · · · • *«· «· ··· • * · · ····
2. példa
0,1 g 1. köztitermék 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához 1 ml Ν,Ν-dietil-etánamint és feleslegben 0,06 g benzolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,5 ml 1 mol/1 koncentrációjú, tetrahidrofurános K[OCH(CH3)2]3BH oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyhez 2 csepp vizet adunk, és további 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 20 ml végtérfogatra hígítjuk diklór-metánnal. Az elegyet centrifugáljuk és szűrjük. Hozzáadunk egy spatulahegynyi magnézium-szulfátot, és az elegyet nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk (A eluens: diklór-metán; B eluens: diklór-metán/metanol = 90/10; 90% A és 10% B -> 90% A és 10% B 2 perc alatt, 125 ml/perc sebességgel; majd 18 perc alatt, 125 ml/perc sebességgel 100% B-ig). A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 0,054 g (±)-(R*,R*)-l-{5-[2-{l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2-piridil}-4-(fenil-szulfonil)-piperazint kapunk (19. vegyület).
Hasonló módon eljárva állítjuk elő az alábbi (1-2) általános képletű vegyületeket is.
- 18 ·· · ··>« ·
Táblázat (1-2) általános képletű vegyületek
| Vegyület száma | Rft | A | Fizikai adatok |
| 20. | 4-metil-fenil | N | (R*,R*) |
| 21. | 4-metoxi-fenil | N | (R*,R*) |
| 22. | 4-bróm-fenil | N | (R*,R*) |
| 23. | 4-nitro-fenil | N | (R*,R*) |
| 24. | 4-(metil-karbonil-amino)- -fenil | N | (R*,R*) |
| 25. | metil | N | (R*,R*) |
| 26. | 4-klór-fenil | N | (R*,R*) |
| 27. | 4-fluor-fenil | N | (R*,R*) |
| 28. | fenil | CH | (R*,R*) |
| 29. | 4-metil-fenil | CH | (R*,R*) |
| 30. | 4-metoxi-fenil | CH | (R*,R*) |
| 31. | 4-bróm-fenil | CH | (R*,R*) |
| 32. | 4-(metil-karbonil-amino)- -fenil | CH | (R*,R*) |
| 33. | metil | CH | (R*,R*) |
| 34. | 4-klór-fenil | CH | (R*,R*) |
| 35. | 4-fluor-fenil | CH | (R*,R*) |
A találmány szerinti vegyületek Helicobacter elleni aktivitását az alábbi in vitro vizsgálati eljárással értékeltük ki.
- 19 • ·»·· ··«« ·· » • · t » · · « • ·*· · « * « a • · · · ···· ··· ··· · » ·
3. példa
Találmány szerinti vegyületek Helicobacter-ellenes aktivitása
A vizsgált vegyületek Helicobacter pylori elleni aktivitását klinikai anyagból izolált öt H. pylori törzsön határoztuk meg. A minimális inhibitor koncentrációkat (MIC) a H. pylori ureáz aktivitás mérésével határoztuk meg a szaporodásban lévő baktériumtenyészetek antimikrobiális szerrel végzett kezelését követően.
A vizsgált vegyületeket dimetil-szulfoxidban oldottuk 10' mol/1 koncentrációban. 10'4 mol/1 koncentrációjú hígítást is készítettünk dimetil-szulfoxiddal. A kapott oldatokból 10 μΐ-t pipettáztunk a Repli-csészék (Sterilin®) rezervoárjaiba. Minden egyes Repli-csészében kontrollként egy csak dimetil-szulfoxidot tartalmazó rezervoár is volt. Minden egyes vizsgálatsorozatban referenciavegyületként ampicillint {(+)-6-[(2-amino-2-fenil-acetil)-amino]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav-trihidrátot} és metronidazolt (2-metil-5-nitro-lH-imidazol-l-etanolt) is alkalmaztunk. (Ezeket a vegyületeket ΙΟ'5, ΙΟ’6, 10*7 és 10'8 mol/1 végkoncentrációban vizsgáltuk.) A tesztlemezeket 4 °C-on tároltuk felhasználásig. Az öt H. pylori izolátumot 10% vért tartalmazó agaron tartottuk fenn, az átoltásokat 2 vagy 3 naponként végeztük. A baktériumokat 37 °C-on tenyésztettük 5% oxigént, 10% szén-dioxidot és 85% nitrogént tartalmazó atmoszférában. Inokulum céljára Helicobacter pylori szuszpenziókat készítettünk agy-szív infúziós tápközegben, és 530 nm-en l,5±0,3 abszorpciós értékre állítottuk be.
A tesztlemezek rezervoárjaiba 1 ml térfogatban frissen készített és 45 °C-on tartott, 10% vért tartalmazó agart mértünk, ezáltal a vizsgált vegyületeket 10’5 és 10’6 mol/l-re hígítottuk. A tápközeget hűlni hagytuk, majd az agar felületére 10 μι baktériumszuszpenziót pipettáztunk. A lemezeket 37 °C-on 48 órán keresztül inkubáltuk a fent megadott mikroaerofil atmoszférában. A lemezek leolvasásának megkönnyítésére, és annak biztosítására, hogy a közegben valóban csak a H. pylori szaporodását mérjük, az e fajra egyedülállóan jellemző erős ureáz aktivitást használtuk fel. 48 órás inkubálás után az ureázos tápközegből 1 ml-t mértünk óvatosan a Repli-csésze minden egyes rezervoárjába, és a lemezeket 37 °C-on 2 órán keresztül inkubáltuk. Ezután minden egyes rezervoárból 100 pl folyadékot pipettáztunk egy 96 rezervoáros mikrohígító lemez rezervoárjaiba. A H. pylori szaporodását bíbor szín, míg a szaporodás hiányát a sárga-narancssárga szín jelzi. Ily módon tiszta végpontot kaptunk, amelyből meg tudtuk határozni az inhibitor hatást. Az összes vegyületet, amely a két vizsgált koncentráció egyikében aktivitást mutatott, újabb hígításokban újra vizsgáltuk az MIC érték meghatározása céljából, és cél-organizmusként a baktériumfajok szélesebb spektrumával is megvizsgáltuk ezeket a vegyületeket. A találmány szerinti 25. vegyület MIC értékét < 1 pmol/l-nek találtuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az alábbi példákkal szemléltetjük. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak gyógyászatilag elfogadható addiciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját értjük.
» · • · · * ····
4. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxi-propánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban oldunk 60-80 °C-on. Az oldatot 30-40 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 35 1 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g nátrium-szacharin 2,5 1 tisztított vízzel készült oldatát. Keverés közben hozzáadunk 2,5 1 kakaóaromát és a térfogatot polietilénglikollal 50 1-re egészítjük ki. Oldat formában orális csepp készítményt kapunk, amely 10 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot ezután megfelelő tartályokba töltjük le.
5. példa
Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloidális szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk. A kapott elegyet 1000 db megfelelő kemény zselatin kapszulába töltjük, minden egyes kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
6. példa
Filmbevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét alaposan összekeverjük, és 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves porelegyet átszitáljuk, szárítjuk, majd ismét szitáljuk. Hozzáadunk 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat. A kapott elegyet alaposan összekeverjük, és 10000 db tablettává préseljük, minden egyes tab- 22 ··» »·* ··· letta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához 5 g etil-cellulózt adunk 150 ml diklór-metánban. Ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt, és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g polietilénglikolt felolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban oldunk. Ez utóbbi oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t és 30 ml tömény színezék-szuszpenziót, majd az egészet homogenizáljuk. Az így kapott eleggyel egy drazsírozókészülékben bevonjuk a fenti módon előállított tablettamagokat.
7. példa
Kúpok g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butándisav 25 ml polietilénglikol 400-zal készült oldatában oldunk. 12 g felületaktív szert és q.s. 300 g-ra triglicerideket összeolvasztunk. Az utóbbi elegyet az előbb kapott oldattal összekeverjük. A kapott elegyet 37-38 °C-on formákba öntjük. 100 g kúpot kapunk, amelyek mindegyike 30 mg/ml hatóanyagot tartalmaz.
Claims (9)
1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható addiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik, a képletben
Y jelentése CH vagy N;
R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metil-oxi-csoport vagy difluor-metil-oxi-csoport;
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy adott esetben halogénatommal, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
Z jelentése C=O vagy CHOH; és az (a) általános képletű molekularész jelentése (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-b) vagy (a-7) képletű csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R1, R3 és R5 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R4 jelentése halogénatom és
Y jelentése N.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
R2 jelentése etilcsoport;
- 24 R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és az (a) általános képletű molekularész jelentése (a-1) vagy (a-2) képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az l-{5-[2-{l-[(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-propil}-2,3-dihidro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-il]-2-piridil}-4-(metil-szulfonil)-piperazin és gyógyászatilag elfogadható addiciós sói és sztereokémiái izomer formái.
5. Gyógyászati készítmények, amelyek egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
6. Eljárás az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal alaposan összekeverjük.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként! alkalmazásra.
8. Gyógyászati kombináció, amely az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, és gyógyászatilag elfogadható bizmutvegyületet és/vagy egy proton-pumpa inhibitort tartalmaz.
9. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z és az (a) általános képletű molekularész jelentése az 1. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű köztitermékét - a képletben R^R5, Y, Z és az (a) általános képletű molekularész jelentése a
- 25 ···· ···· tárgyi körben megadott egy (III) általános képletű reagenssel - a képletben haló jelentése halogénatom és
R6 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében; vagy
b) egy (V) általános képletű köztiterméket - a képletben R1, R6, Y és az (a) általános képletű molekularész jelentése a tárgyi körben megadott egy (VI) általános képletű reagenssel - a képletben R2-R5, Z és haló jelentése a fent megadott N-alkilezünk megfelelő oldószerben, megfelelelő bázis jelenlétében, és és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon, funkciós csoport átalakításokkal másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval kezelve savaddiciós sóvá alakítjuk, vagy a só formában lévő (I) általános képletű vegyületet lúggal kezelve szabad bázissá alakítjuk, és/vagy szetereokémiai izomer formában állítjuk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202015 | 1994-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9700080D0 HU9700080D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUT76636A true HUT76636A (en) | 1997-10-28 |
Family
ID=8217029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9700080A HUT76636A (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Sulfonamide derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5571811A (hu) |
| EP (1) | EP0770071B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10502386A (hu) |
| CN (1) | CN1068878C (hu) |
| AT (1) | ATE206706T1 (hu) |
| AU (1) | AU684981B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508376A (hu) |
| CA (1) | CA2194562A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2997A3 (hu) |
| DE (1) | DE69523159T2 (hu) |
| FI (1) | FI970113A0 (hu) |
| HU (1) | HUT76636A (hu) |
| IL (1) | IL114537A (hu) |
| MX (1) | MX9700340A (hu) |
| NO (1) | NO970089L (hu) |
| NZ (1) | NZ289853A (hu) |
| PL (1) | PL318149A1 (hu) |
| SK (1) | SK4497A3 (hu) |
| TW (1) | TW341571B (hu) |
| WO (1) | WO1996001818A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA955760B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637592A (en) * | 1994-07-12 | 1997-06-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acyl derivatives of azolones |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
| US5639754A (en) * | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
| KR100484328B1 (ko) | 1999-03-17 | 2005-04-20 | 모리나가 세이카 가부시키가이샤 | 코코아 성분을 함유하는 음식물 |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO2004044188A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Intercytex Limited | Cultivation of hair inductive cells |
| US8013156B2 (en) * | 2003-03-19 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| JP4958786B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
| US20080167321A1 (en) * | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
| EP1799668A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| WO2006034341A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| US7592343B2 (en) * | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| AR051294A1 (es) * | 2004-09-20 | 2007-01-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| BRPI0515488A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos |
| CA2580787A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| US8071603B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| BRPI0611187A2 (pt) * | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| US20220122691A1 (en) * | 2019-01-06 | 2022-04-21 | Psomagen Inc. | HtrA Inhibitors and CagA Inhibitors and Use Thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| CA2076257A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-03-14 | Jan Heeres | 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/447,505 patent/US5571811A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-25 TW TW084105259A patent/TW341571B/zh active
- 1995-07-05 HU HU9700080A patent/HUT76636A/hu unknown
- 1995-07-05 DE DE69523159T patent/DE69523159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 SK SK44-97A patent/SK4497A3/sk unknown
- 1995-07-05 JP JP8504112A patent/JPH10502386A/ja active Pending
- 1995-07-05 CN CN95194022A patent/CN1068878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 BR BR9508376A patent/BR9508376A/pt unknown
- 1995-07-05 CZ CZ9729A patent/CZ2997A3/cs unknown
- 1995-07-05 PL PL95318149A patent/PL318149A1/xx unknown
- 1995-07-05 CA CA002194562A patent/CA2194562A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 WO PCT/EP1995/002619 patent/WO1996001818A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-05 US US08/776,003 patent/US5728700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 AT AT95925838T patent/ATE206706T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 EP EP95925838A patent/EP0770071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 MX MX9700340A patent/MX9700340A/es unknown
- 1995-07-05 AU AU29819/95A patent/AU684981B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 IL IL11453795A patent/IL114537A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-11 ZA ZA955760A patent/ZA955760B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 NZ NZ289853A patent/NZ289853A/en unknown
- 1997-01-09 NO NO970089A patent/NO970089L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 FI FI970113A patent/FI970113A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0770071A1 (en) | 1997-05-02 |
| US5728700A (en) | 1998-03-17 |
| CN1152308A (zh) | 1997-06-18 |
| FI970113A (fi) | 1997-01-10 |
| US5571811A (en) | 1996-11-05 |
| ZA955760B (en) | 1997-01-13 |
| NO970089D0 (no) | 1997-01-09 |
| CN1068878C (zh) | 2001-07-25 |
| JPH10502386A (ja) | 1998-03-03 |
| DE69523159D1 (de) | 2001-11-15 |
| CA2194562A1 (en) | 1996-01-25 |
| WO1996001818A1 (en) | 1996-01-25 |
| AU2981995A (en) | 1996-02-09 |
| SK4497A3 (en) | 1997-12-10 |
| DE69523159T2 (de) | 2002-06-20 |
| MX9700340A (es) | 1997-05-31 |
| NO970089L (no) | 1997-03-10 |
| EP0770071B1 (en) | 2001-10-10 |
| AU684981B2 (en) | 1998-01-08 |
| IL114537A (en) | 1999-04-11 |
| IL114537A0 (en) | 1995-11-27 |
| CZ2997A3 (en) | 1997-09-17 |
| PL318149A1 (en) | 1997-05-12 |
| BR9508376A (pt) | 1997-10-28 |
| TW341571B (en) | 1998-10-01 |
| FI970113A0 (fi) | 1997-01-10 |
| NZ289853A (en) | 1997-11-24 |
| ATE206706T1 (de) | 2001-10-15 |
| HU9700080D0 (en) | 1997-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76636A (en) | Sulfonamide derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use as an anti-helicobacter agent | |
| HUT76647A (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| RU2152392C1 (ru) | Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения | |
| RU2152940C1 (ru) | Гетероциклические производные азолонов, действующие против helicobacter, фармацевтическая композиция и способ их получения | |
| US5710156A (en) | Ester and carbamate derivatives of azolones | |
| EP0770072A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones | |
| MXPA96004610A (en) | Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |