NO970089L - Sulfonamidazolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet - Google Patents
Sulfonamidazolonderivater med anti-HelicobacteraktivitetInfo
- Publication number
- NO970089L NO970089L NO970089A NO970089A NO970089L NO 970089 L NO970089 L NO 970089L NO 970089 A NO970089 A NO 970089A NO 970089 A NO970089 A NO 970089A NO 970089 L NO970089 L NO 970089L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001622 bismuth compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- -1 [ [4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl ]methyl]imidazoles Chemical class 0.000 description 17
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N pyrrol-2-one Chemical class O=C1C=CC=N1 VIXWGKYSYIBATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 1,3,2$l^{2}-benzodioxabismin-4-one;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2C(=O)O[Bi]OC2=C1 QBWLKDFBINPHFT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGIGMGNCXKTKF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-4-(6-piperazin-1-ylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN(C=2C=NC(=CC=2)N2CCNCC2)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DFGIGMGNCXKTKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LMESLVVNJZTJGS-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[4-(benzenesulfonyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]-2-[1-(4-chlorophenyl)-1-oxobutan-2-yl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound N1=CN(C=2C=NC(=CC=2)N2CCN(CC2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1C(CC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 LMESLVVNJZTJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-amino-1-oxo-2-phenylethyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000590017 Helicobacter felis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 229960004645 bismuth subcitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H bismuth;tripotassium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[Bi+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O ZQUAVILLCXTKTF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000240602 cacao Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lubricants (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte azolonderivater som er kraftige midler mot HelicoJbacter.
US-4,791,111 beskriver azoloner som har en struktur som ligner foreliggende forbindelsers struktur, og som er mellomprodukter ved fremstillingen av [ [4-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl] imidazoler og -lH-l,2,4-triazoler.
I US-4,931,444 beskrives substituerte azolonderivater som har 5-lipoksygenasehemmende aktivitet. Foreliggende forbindelser adskiller seg fra dem ved sin nyttige anti-HelicoJbacter aktivitet.
I bekjempelsen av Helicobacter har dobbeltterapier omfattende separat administrasjon av to antibiotiske medisiner ikke vært tilfredsstillende av en eller flere av de følgen-de grunner: lav utryddelsesrate, tallrike bivirkninger og det at Helicobacter utvikler resistens. Trippelterapier omfattende å administere to antibiotika og en vismutforbindelse har vist seg å være effektive, men de har vist seg å være en meget stor påkjenning for pasientene, og de er også beheftet med bivirkninger. Foreliggende forbindelser viser den fordel at de kan anvendes i en monoterapi i bekjempelsen av Helicobacter pylori og beslektede arter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, hvor
Y er CH eller N;
R<1>,R<2>ogR<3>hver uavhengig er hydrogen eller C1_4alkyl;
R<4>ogR<5>hver uavhengig er hydrogen, halogen, C1_4alkyl, C1_4alkyloksy, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetyloksy eller difluormetyloksy;
R<6>er Cj^alkyl; eller fenyl eventuelt substituert med halogen, C1_4alkylkarbonylamino, C1_4alkyloksy, C1_4alkyl eller nitrogen;
Z er C=0 eller CHOH; og
Anvendt i ovennevnte definisjoner betyr halogen fluor, klor, brom, og jod; C1.4alkyl betyr mettede rette og for-grende hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl. C^.gAlkyl betyr C1_4alkyl-radikaler som definert ovenfor og de høyere homologer derav med fra 5 til 6 karbonatomer, såsom f.eks. pentyl og heksyl.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt anvendt ovenfor betyr de ikke-toksiske, terapeutisk aktive addisjonssalt f ormer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Forbindelsene med formel (I) som har basiske egenskaper, kan omdannes til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behandle den frie baseform med en passende mengde av en egnet syre ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. Egnede syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer, såsom hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre o.l. syrer; eller organiske syrer, såsom f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrivinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamosyre o.l. syrer. Uttrykket addisjonssalt anvendt ovenfor omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Sådanne solvater er f.eks. hydrater, alkoholater o.l.
Uttrykket stereokjemisk isomere former anvendt ovenfor betyr de forskjellige isomere samt konformasjonelle former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Hvis intet annet er nevnt eller indikert, angir den kjemiske betegnel-se for forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk og konformasjonelt isomeriske former, og blandinge-ne inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av den grunnleggende molekylære struktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), både i ren form og i blanding med hverandre, er ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse .
Den absolutte konfigurasjon for hvert chirale senter kan angis med de stereokjemiske betegnelser R og S. For forbindelsene som har to chirale sentre, anvendes de relative stereobetegnelser R<*>og S<*>i henhold til reglene i Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 utgave, Vol. III, kapittel 20).
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i forskjellige tautomere former, og alle slike tautomere former er ment å være innbefattet innefor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En første gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<4>er halogen, og R<5>er hydrogen.
En andre gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor
er et radikal med formel (a-1) eller (a-2).
En tredje gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor Y er N og R<1>er hydrogen.
En fjerde gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<2>er C1_4alkyl og R<3>er hydrogen.
En femte gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<6>er C1_4alkyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvorR<1>,R3 og R<5>er hydrogen; R<2>er C1.4alkyl; R<4>er halogen; og Y er N.
Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1>,R3 ogR<5>er hydrogen;R<2>er etyl;R<4>er halogen; Y er N; R<6>er C-,_4alkyl; og
er en radikal med formel (a-1) eller (a-2).
Den mest foretrukne forbindelse er
1-[5-[2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,3-dihydro-3-okso-4ff-l, 2 , 4-triazol-4-yl] -2-pyridinyl] -4- (metyl-sulfonyl)piperazin; de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Analoge fremgangsmåter for fremstillingen av forbindelser såsom foreliggende forbindelser med formel (I) er blitt beskrevet i US-4,791,111 og US-4,931,444.
Spesielt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved omsetning av et mellomprodukt med formel (II) med et reagens med formel (III), i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, N,jV-dimetylformamid o.l., eventuelt i nærvær av en base, f.eks. trietylamin.
Alternativt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved W-alkylering av et mellomprodukt med formel (V) med et reagens med formel (VI) i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en passende base.
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ifølge kjente fremgangsmåter for funksjonell gruppe-omdannelse.
F.eks. kan forbindelsene med formel (I) hvor Z representerer C=0, omdannes til forbindelsene med formel (I), hvor Z representerer CHOH, ifølge kjente reduksjoner. F.eks. kan nevnte reduksjon med fordel utføres ved omsetning med et metallhydrid eller kompleks metallhydrid, f.eks. natrium- borhydrid, natriumcyanoborhydrid o.l. i vann, 1-metyl-pyrrolidinon, acetonitril, et alkoholisk medium, f.eks. metanol, etanol, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan; eller i en blanding av slike løsningsmidler.
Alternativt kan reduksjonen utføres ved omsetning med tris(1-metyletoksy)kaliumhydroborat, tris(1-metylpropyl)-natriumhydroborat eller tris(1-metylpropyl)kaliumhydroborat i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller iV,jV-dimetylformamid.
Eventuelt kan omsetningen av mellomproduktet med formel (II) med reagenset med formel (III) og reduksjonsreaksjonen beskrevet ovenfor utføres i et eneste reaksjonskar.
Til slutt kan rene isomere former av forbindelsene med formel (I) separeres fra blandingen med konvensjonelle separasjonsmetoder. Spesielt kan enantiomerene separeres ved kolonnekromatografi idet man anvender en chiral stasjo-nær fase, såsom en egnet derivatisert cellulose, f.eks. tri(dimetylkarbamoyl)cellulose ("Chiralcel OD") og lignende chirale stasjonære faser.
I alt foregående og i de følgende fremstillinger kan reak-sjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og, hvis nødvendig, ytterligere renses ifølge metoder som er generelt kj ent i faget.
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) med en syre, f.eks. hydrobromsyre o.l.
Mellomproduktene med formel (V) kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel (I) fra mellomproduktene med formel (II).
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav oppviser nyttig farmakologisk aktivitet mot Helicobacter-arter, f.eks. Helicobacter pylori, Helicobacter muetelae, Helicobacter felis o.l., spesielt Helicobacter pylori.
Spesielt viktig i denne forbindelse er det funn at foreliggende forbindelser viser hemmende aktivitet mot veksten av Helicobacter samt baktericid aktivitet mot nevnte bakterier. Den baktericide virkning av Helicobacter ble bestemt med suspensjonskulturer ved hjelp av en fremgangsmåte beskrevet i Antimicrob. Agents Chemother., 1991, Vol. 35, pp. 869-872.
Et interessant trekk hos foreliggende forbindelser vedrører deres meget spesifikke aktivitet mot Helicobacter. Det viste seg at forbindelsene med formel (I) ikke viste noen hemmende aktivitet mot noen av de følgende arter: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter f etne, Campylobacter aputorum, Vibrio spp., Staphylococcue aureue og Escherichia coli, testet i konsentrasjoner opptil 10"<5>M. En viktig fordel ved foreliggende forbindelser er deres vedvarende aktivitet mot H. pylori ved pH-verdier under nøytral pH-verdi. Aktivitet ved lav pH in vi tro kan antyde at en forbindelse ikke påvirkes negativt av de sure omgi-velser i magesekken in vivo.
Følgelig anses foreliggende forbindelser å være verdifulle terapeutiske medisiner for behandling av varmblodige dyr, spesielt mennesker, som lider av HelicoJbacter-relaterte sykdommer eller komplikasjoner. Eksempler på nevnte sykdommer eller komplikasjoner er gastritt, mageulkus, duodenal-ulkus og gastrisk kreft.
I betraktning av sine nyttige anti-HelicoJbacteregenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base- eller addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i grundig blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan ha mange forskjellige former avhengig av formen på preparatet som det er ønskelig å administrere. Disse farmasøytiske sammensetninger er fortrinnsvis i enhetsdoseform som passer for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. F.eks. ved fremstilling av sammensetninger i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, såsom f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer o.l., når det gjelder orale flytende preparater såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger: eller faste bærerstoff er såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler o.l. når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. For parenterale sammensetninger vil bærerstoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, skjønt andre ingredien-ser, f.eks. for å underlette oppløsligheten, kan være innbefattet. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bærerstoffet omfatter en saltoppløsning, glykoseopp-løsning eller en blanding av salt- og glykoseoppløsning. Det kan også fremstilles injiserbare suspensjoner hvor det kan anvendes egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmid-ler o.l.
Når den farmasøytiske sammensetning har form av en vandig oppløsning, kan de forbindelser med formel (I) som oppviser lav oppløselighet, formuleres i saltform, eller det kan tilsettes et ko-løsningsmiddel som er oppløselig i vann og fysiologisk akseptabelt, f.eks. dimetylsulfoksyd o.l., eller forbindelsene med formel (I) kan oppløses med et egnet bærerstoff, f.eks. et cyklodekstrin (CD) eller spesielt et cyklodekstrinderivat, såsom cyklodekstrinderivatene beskrevet i US-3,459,731, EP-A-149,197 (24. juli 1985), EP-A-197,571 (15. oktober 1986), US-4,535,152 eller WO 90/12035 (18. oktober 1990). Egnede cyklodekstrinderivater er a-, 0-, -y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav, hvor en eller flere av hydroksygruppene i anhydroglykosenhetene i cyklodekstrinet er substituert med C^g-alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl; hydroksyCj^.g-alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydrok-sybutyl; karboksyl_6alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; C-^galkylkarbonyl, spesielt acetyl; C-^g-alkyloksykarbonylC^galkyl eller karboksyC1.6alkyloksyC1_g-alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksy-propyl; C^galkylkarbonyloksyC-^galkyl, spesielt 2-acetyl-oksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdig som kompleksdannere og/eller oppløsningsmidler er /3-CD, 2,6-dimetyl-jØ-CD, 2-hydroksyetyl-/3-CD, 2-hydroksyetyl-7-CD, 2-hydroksypropyl-7-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-/3-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl - /3 - CD.
Uttrykket blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvor minst to cyklodekstrinhydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper, såsom f.eks. hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) anvendes som et mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksy-enheter pr. mol anhydroglykose. M.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker, såsom kjernemagne-tisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød-spektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk kan noe forskjellige verdier erholdes for et gitt cyklodekstrinderivat. I cyklodekstrinhydroksyalkylderivatene for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er M.S.- verdien bestemt med massespektrometri i området 0,125 til 10, spesielt 0,3 til 3, eller fra 0,3 til 1,5. Fortrinnsvis varierer M.S.-verdien fra ca. 0,3 til ca. 0,8, særlig fra ca. 0,35 til ca. 0,5, og mest foretrukket er den ca. 0,4. M.S.- verdien bestemt ved NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,3 til 1, spesielt fra 0,55 til 0,75.
Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.S.), refererer til det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksyl-grupper pr. anhydroglykoseenhet. D.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker, såsom kjernemagne-tisk resonans (NMR), massespektrometri (MS) og infrarød-spektroskopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk kan noe forskjellige verdier erholdes for et gitt cyklodekstrinderivat. I cyklodekstrinderivatene•for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er D.S.-verdien bestemt med MS i området 0,125 til 3, spesielt fra 0,2 til 2 eller fra 0,2 til 1,5. Fortrinnsvis varierer D.S.-verdien fra ca. 0,2 til ca. 0,7, spesielt fra ca. 0,35 til ca. 0,5, og mest foretrukket er den ca. 0,4. D.S.-verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,3 til 1, spesielt fra 0,55 til 0,75.
Mer spesielle ( 3- og7-cyklodekstrinhydroksyalkylderivater for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er partielt substituerte cyklodekstrinderivater hvor den gjennomsnittlige alkylasjonsgrad på hydroksyl-gruppene i forskjellige stillinger av anhydroglykosenhetene er ca. 0% til 20% for 3-stillingen, 2% til 70% for 2-stillingen og ca. 5% til 90% for 6-stillingen. Fortrinnsvis er mengden av usubstituert 0- eller -y-cyklodekstrin mindre enn 5% av det totale cyklodekstrininnhold og spesielt mindre enn 1,5%. Et annet spesielt interessant cyklodekstrinderivat er vilkårlig metylert/3-cyklodekstrin.
De mest foretrukne cyklodekstrinderivater for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er de partielt substituerte/3-cyklodekstrinetere eller blandede etere med hydroksypropyl, hydroksyetyl og spesielt 2-hydroksypropyl og/eller 2-(1-hydroksypropyl)substituenter.
De mest foretrukne cyklodekstrinderivater for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroksypropyl-j3-cyklodekstrin med en M.S.-verdi i området fra 0,35 til 0,50 og inneholdende mindre enn 1,5% usubstituert/3-cyklodekstrin. MS-verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,55 til 0,75.
Det er spesielt fordelaktig å formulere ovennevnte farma-søytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lett administrasjon og ensartethet i doseringen. Enhetsdoseformen anvendt i beskrivelsen og kravene refererer til fysisk avdelte enheter som egner seg som ensartede doseringer, og hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med det nødvendige farmasøytiske bærer-stof f. Eksempler på sådanne enhetsdoseformer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, små kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner o.l., og segregerte multi-pler derav.
I betraktning av anvendligheten av foreliggende forbindelser ved behandling av HelicoJbacter-relaterte sykdommer er det åpenbart at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en metode for å behandle varmblodige dyr, spesielt mennesker, som lider av Helicobacter-relaterte sykdommer, og metoden omfatter systemisk administrasjon av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), et farmasøy-tisk akseptabelt addisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, i blanding med et farmasøytisk bærer-stof f. I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen administreres foreliggende forbindelser for anvendelse som medisin.
Generelt tenker man seg at en effektiv daglig mengde vil være fra 0,05 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, foretrukket fra 0,1 mg/kg til 30 mg/kg kroppsvekt og mest foretrukket fra 0,5 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt.
Det er åpenbart at nevnte effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av responsen hos den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen hos legen som ordinerer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. De effektive områder nevnt ovenfor er derfor bare retningslin-jer, og de er ikke ment å begrense omfanget eller anvendel-sen av oppfinnelsen på noen måte.
Eventuelt kan andre aktive forbindelser som anvendes for bekjempelse av Helicobacter, administreres i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Adminis-trasjonen kan skje separat (dvs. simultant, parallelt eller konsekutivt), eller de forskjellige medisiner kan kombineres i en doseringsform. Egnede forbindelser for kombinasjonsterapi er vismutforbindelser, f.eks. vismutsubsitrat, vismutsubsalisylat o.l., antibiotika, f.eks. ampicillin, amoxicillin, clarithtromycin og o.l., H2-reseptorantagonis-ter, f.eks. cimetidine, ranitidine o.l., og spesielt pro-tonpumpeinhibitorer, f.eks. omeprazole, lansoprazole, pantoprazole o.l. For forbindelsene angitt å være nyttige for kombinasjonsterapi med forbindelsene med formel (I), vil en effektiv daglig mengde variere fra 0,05 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt.
EKSPERIMENTELL DEL
I det følgende betyr "DMSO" dimetylsulfoksyd.
EKSEMPEL 1
a) En blanding av (±)-etyl-4-[5-[2-[1-(4-klorbenzoyl)-propyl]-2,3-dihydro-3-okso-4ft-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyri-dinyl]-1-piperazinkarboksylat (24 g) i hydrobromsyre, 48% løsning i vann (250 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble oppløst i CH2C12, nøytralisert med NH40H/H20 og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og inndampet. En prøve (3,5 g) av residuet (totalt 18 g) ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 99/1). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble oppløst i 2-propanol og krystallisert til saltsyresaltet (1:1) i 2-propanol. Felningen ble filtrert, vasket med 2-propanol og tørket ved 150°C. Produktet ble oppløst i 2-propanol. Pyridin ble tilsatt dråpevis til alt produkt var oppløst, og deretter ble det krystallisert. Felningen ble filtrert og tørket, hvilket gav1,7 g (±)-2-[1-(4-klor-benzoyl) propyl] -2,4-dihydro-4-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridin-yl]-3H-1,2,4-triazol-3-onmonohydroklorid (39,4%); smp. 209,8°C (mellomprod. 1). b) En blanding av benzensulfonylklorid (0,044 g) og mellomprodukt 1 (0,1 g) i CH2C12(10 ml) og iV,iV-dietyletan-amin (1 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur over natten. Blandingen ble renset ved HPLC over kiselgel (eluent: CH2C12100 til CH2C12/CH30H 90/10 i løpet av 20 minutter og med 120 ml/min.). Den ønskede fraksjon ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav en løsning av 0,119 g (85%) i DMSO (10,5 ml) av (±)-1-[5-[2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,3-dihydro-3-okso-4H-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4-(fenylsulfonyl)piperazin (forb.1).
På lignende måte ble det fremstilt:
EKSEMPEL 2
N,iV-Dietyletanamin (1 ml) og benzensulfonylklorid (over-skudd; 0,06 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt 1 (0,1 g) i iV, iV-dimetylformamid (2 ml). Blandingen ble omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. K[OCH(CH3) 2] 3BH IM i tetrahydrofuran (1,5 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. To dråper vann ble tilsatt, omrøringen fortsatte i 2 timer. CH2C12ble tilsatt inntil et totalt volum på 20 ml var oppnådd. Blandingen ble sentrifugert og filtrert. MgS04(spatelspiss) ble tilsatt, og blandingen ble separert med HPLC-kromatografi over kiselgel (eluent A: CH2C12; eluent B: CH2C12/CH30H 90/10; fra 90% A og 10% B i løpet av 2 minutter (125 ml/min), til 90% A og 10% B; oppgraderende i løpet av 18 minutter (125 ml/min), til 100% B). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 0,054 g (±)-(R<*>,R<*>)-1-[5-[2-[1-[(4-klorfenyl)-hydroksymetyl]propyl]-2,3-dihydro-3-okso-4ff-l,2,4-triazol-4-yl]-2-pyridinyl]-4-(fenylsulfonyl)piperazin (forb. 19).
På lignende måte ble det fremstilt:
FARMAKOLOGISK EKSEMPEL
Anti-tfelicobacter-aktiviteten av foreliggende forbindelser ble vurdert med følgende in vi tro-testmetode.
EKSEMPEL 3: Aktivitet av testforbindelsene i forhold til
Hel icobaeter
Testforbindelsenes aktivitet overfor Helicobacter pylori ble bestemt i forhold til et standardsett av 5 H. pylori-stammer erholdt fra klinisk materiale. De minste hemmende konsentrasjoner (MIC-verdiene) ble bestemt ved å måle aktiviteten av H. pylori-urease etter behandling av voksen-de kulturer av bakterier med de antimikrobiske midler.
Testforbindelsene ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon av10"<3>M. En fortynning til 10"<4>M i DMSO ble også fremstilt.
10 \ il av disse løsninger ble pipettert inn i brønnen på Repli-skåler ("Sterilin"). Brønner inneholdende bare DMSO ble medtatt som kontroller i hver Repli-skål. Ampicillin
((±)-6-[(2-amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3,2,0]heptan-2-karboksylsyre•trihydrat) og metronidazol (2-metyl-5-nitrogen-lH-imidazol-l-etanol) ble medtatt som referanseforbindelser i hver testgruppe. (Disse forbindelser ble testet i sluttkonsentrasjonene av IO"<5>, IO"6, -IO"7 og10"<8>M. Testplatene ble lagret ved 4°C inntil bruk. De fem isolater av H. pylori ble opprettholdt ved subkultur på 10% blodagar hver 2. eller 3. dag. Bakteriene ble dyrket ved 37°C under en atmosfære inneholdende 5% oksygen, 10% C02og 85% nitrogen. Suspensjoner av Helicobacter pylori for inokulering ble fremstilt i hjerne-hjerteinfusjonsbuljong og justert til en absorbsjon på 1,5 ± 0,3 ved 53 0 nM.
Nyfremstilt 10% blodagar holdt ved 45°C ble tilsatt i en mengde av 1 ml volumer til brønnene i testplatene, og dette fortynnet testforbindelsene til IO"<5>og 10"<6>M. Mediet fikk avkjøles, deretter ble 10/il bakteriesuspensjon pipettert på agaroverflaten. Platene ble inkubert i 48 timer ved 37°C under den mikroaerofile atmosfære beskrevet ovenfor. For å underlette avlesningen av platene og forsikre seg om at enhver vekst på mediet helt sikkert var H. pylori, utnyttet man den meget høye ureaaktivitet som er enestående for disse arter. Etter 48 timers inkubasjon ble 1 ml urease-buljong forsiktig tilsatt hver Repli-platebrønn, og platene ble inkubert ved 37°C i 2 timer. 100/il væske fra hver brønn ble deretter pipettert inn i mikrofortynningsplater med 96 brønner. En purpur farge ble tolket som vekst, guloransje som ingen vekst av H. pylori. På denne måte ble det oppnådd et klart sluttpunkt, og fra dette kunne de hemmende virkninger bestemmes. Alle forbindelser som viste aktivitet ved en av de to konsentrasjoner som ble under-søkt, ble testet pånytt med ytterligere fortynninger som ble medtatt for å fastslå MIC-verdien og med et bredere spekter av bakteriearter som målorganismer. Så langt ble MIC-verdiene for forbindelse 25 funnet å være lik eller under 10/iM.
SAMMENS ETNINGSEKS EMPLER
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler henvi-ser til en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syraddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
EKSEMPEL 4: ORALE DRÅPER
500 g A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol, og blandingen ble omrørt godt. Deretter ble en løsning av 1750 g natriumsak-karin i 2,5 1 renset vann tilsatt. Under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaoaroma og polyetylenglykol q.s. til et volum av 50 1, hvilket gav en oral dråpeløsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning ble fylt på passende beholdere.
EKSEMPEL 5: KAPSLER
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidsilisiumdioksyd og 1,2 g magnesium-stearat ble grundig blandet sammen. Den resulterende blanding ble deretter fylt i 1000 passende herdede gelatin-kapsler som hver omfattet 20 mg av den aktive ingrediens.
EKSEMPEL 6; FILMBELAGTE TABLETTER
Fremstilling av tablettkiernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydro-genert vegetabilsk olje ble tilsatt. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, hvilket gav 10 000 tabletter som hver inneholdt 10 mg av den aktive ingrediens.
Beleqninq
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml CH2C12. Deretter ble det tilsatt 75 ml CH2C12og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml CH2C12. Sistnevnte løsning ble tilsatt til førstnevnte, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesium-oktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablett-kjernene ble belagt med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.
EKSEMPEL 7; SUPPOSITORIER
3 g A.I. ble oppløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksy-butandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og triglyserider q.s. ad 300 g ble smeltet sammen. Sistnevnte blanding ble blandet godt med førstnevnte løsning. Den således erholdte blanding ble helt i former ved en temperatur av 37-38°C for å danne 100 suppositiorier som hver inneholdt 3 0 mg/ml av A.I.
Claims (9)
1. Forbindelse med formel
et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
Y er CH eller N;
R<1> ,R<2> ogR<3> hver uavhengig er hydrogen eller C1 _4<a> lkyl;R<4> ogR<5> hver uavhengig er hydrogen, halogen, Cx _4 alkyl, C1 .4 alkyloksy, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetyloksy eller difluormetyloksy;
R <6> er C1 .4 alkyl; eller fenyl eventuelt substituert med halogen, C1 _4 alkylkarbonylamino, C1 .4 alkyloksy, C1 .4 alkyl eller nitrogen;
Z er C=0 eller CHOH; og
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvorR 1,R<3> ogR<5> er hydrogen;
R<2> er C1 .4 alkyl;
R<4> er halogen; og
Y er N.
3. Forbindelse ifølge krav 2 hvor R <2> er etyl;
R <6> er C1 .4 alkyl; og
er en radikal med formel (a-1) eller (a-2).
4. En forbindelse ifølge krav l, hvor nevnte forbindelse er 1-[5-[2-ti-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,3-dihydro-3-okso-4if-l,2,4-triazol-4-yl] -2-pyridinyl] -4- (metylsulfon-yl)piperazin, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
5. Farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som krevet i krav 5, karakterisert ved at en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevet i et av kravene 1 til 4 blandes grundig med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
7. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 for anvendelse som medisin.
8. Terapeutisk kombinasjon omfattende en forbindelse som krevet i et av kravene 1 til 4, en farmasøytisk akseptabel vismutforbindelse og/eller en protonpumpeinhibitor.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel
hvor R <1> ,R 2,R<3> ,R<4> ,R 5,R<6> , Y, Z og
er som krevet i krav 1,
karakterisert ved
a) omsetning av et mellomprodukt med formel (II) med et reagens med formel (III), i et reaksjonsinert løsningsmid-
del, og eventuelt i nærvær av en base;
b) W-alkylering av et mellomprodukt med formel (V) med et reagens med formel (VI) i et egnet løsningsmiddel og i
nærvær av en passende base;
og videre, hvis ønsket, omdannelse av forbindelsene med formel (I) til hverandre ifølge kjente funksjonelle gruppe-omdannelsesmetoder; omdannelse av forbindelsene med formel (I) til en syreaddisjonssaltform ved behandling med en farmasøytisk akseptabel syre; eller omvendt, omdannelse av saltformen til den frie baseform ved behandling med alkali; og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202015 | 1994-07-12 | ||
| PCT/EP1995/002619 WO1996001818A1 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Sulfonamide derivatives of azolones anti-helicobacter agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970089D0 NO970089D0 (no) | 1997-01-09 |
| NO970089L true NO970089L (no) | 1997-03-10 |
Family
ID=8217029
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO970089A NO970089L (no) | 1994-07-12 | 1997-01-09 | Sulfonamidazolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5571811A (no) |
| EP (1) | EP0770071B1 (no) |
| JP (1) | JPH10502386A (no) |
| CN (1) | CN1068878C (no) |
| AT (1) | ATE206706T1 (no) |
| AU (1) | AU684981B2 (no) |
| BR (1) | BR9508376A (no) |
| CA (1) | CA2194562A1 (no) |
| CZ (1) | CZ2997A3 (no) |
| DE (1) | DE69523159T2 (no) |
| FI (1) | FI970113A0 (no) |
| HU (1) | HUT76636A (no) |
| IL (1) | IL114537A (no) |
| MX (1) | MX9700340A (no) |
| NO (1) | NO970089L (no) |
| NZ (1) | NZ289853A (no) |
| PL (1) | PL318149A1 (no) |
| SK (1) | SK4497A3 (no) |
| TW (1) | TW341571B (no) |
| WO (1) | WO1996001818A1 (no) |
| ZA (1) | ZA955760B (no) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637592A (en) * | 1994-07-12 | 1997-06-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Acyl derivatives of azolones |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
| US5639754A (en) * | 1994-07-12 | 1997-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Urea and thiourea derivatives of azolones |
| KR100484328B1 (ko) | 1999-03-17 | 2005-04-20 | 모리나가 세이카 가부시키가이샤 | 코코아 성분을 함유하는 음식물 |
| US6780880B1 (en) * | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US20050119251A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-06-02 | Jian-Min Fu | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
| WO2004044188A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-05-27 | Intercytex Limited | Cultivation of hair inductive cells |
| US8013156B2 (en) * | 2003-03-19 | 2011-09-06 | Exelixis, Inc. | Tie-2 modulators and methods of use |
| JP4958786B2 (ja) * | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用 |
| US20080167321A1 (en) * | 2004-09-20 | 2008-07-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase |
| EP1799668A1 (en) * | 2004-09-20 | 2007-06-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| WO2006034341A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| US7592343B2 (en) * | 2004-09-20 | 2009-09-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| AR051294A1 (es) * | 2004-09-20 | 2007-01-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
| BRPI0515488A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-29 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos |
| CA2580787A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| US8071603B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| BRPI0611187A2 (pt) * | 2005-06-03 | 2010-08-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana |
| US20220122691A1 (en) * | 2019-01-06 | 2022-04-21 | Psomagen Inc. | HtrA Inhibitors and CagA Inhibitors and Use Thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| CA2076257A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-03-14 | Jan Heeres | 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives |
| US5571811A (en) * | 1994-07-12 | 1996-11-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Sulfonamide derivatives of azolones |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/447,505 patent/US5571811A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-25 TW TW084105259A patent/TW341571B/zh active
- 1995-07-05 HU HU9700080A patent/HUT76636A/hu unknown
- 1995-07-05 DE DE69523159T patent/DE69523159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 SK SK44-97A patent/SK4497A3/sk unknown
- 1995-07-05 JP JP8504112A patent/JPH10502386A/ja active Pending
- 1995-07-05 CN CN95194022A patent/CN1068878C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 BR BR9508376A patent/BR9508376A/pt unknown
- 1995-07-05 CZ CZ9729A patent/CZ2997A3/cs unknown
- 1995-07-05 PL PL95318149A patent/PL318149A1/xx unknown
- 1995-07-05 CA CA002194562A patent/CA2194562A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 WO PCT/EP1995/002619 patent/WO1996001818A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-05 US US08/776,003 patent/US5728700A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 AT AT95925838T patent/ATE206706T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 EP EP95925838A patent/EP0770071B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 MX MX9700340A patent/MX9700340A/es unknown
- 1995-07-05 AU AU29819/95A patent/AU684981B2/en not_active Ceased
- 1995-07-11 IL IL11453795A patent/IL114537A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-11 ZA ZA955760A patent/ZA955760B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-08 NZ NZ289853A patent/NZ289853A/en unknown
- 1997-01-09 NO NO970089A patent/NO970089L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 FI FI970113A patent/FI970113A0/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0770071A1 (en) | 1997-05-02 |
| US5728700A (en) | 1998-03-17 |
| CN1152308A (zh) | 1997-06-18 |
| FI970113A (fi) | 1997-01-10 |
| US5571811A (en) | 1996-11-05 |
| ZA955760B (en) | 1997-01-13 |
| NO970089D0 (no) | 1997-01-09 |
| CN1068878C (zh) | 2001-07-25 |
| JPH10502386A (ja) | 1998-03-03 |
| DE69523159D1 (de) | 2001-11-15 |
| CA2194562A1 (en) | 1996-01-25 |
| WO1996001818A1 (en) | 1996-01-25 |
| AU2981995A (en) | 1996-02-09 |
| SK4497A3 (en) | 1997-12-10 |
| DE69523159T2 (de) | 2002-06-20 |
| MX9700340A (es) | 1997-05-31 |
| EP0770071B1 (en) | 2001-10-10 |
| AU684981B2 (en) | 1998-01-08 |
| IL114537A (en) | 1999-04-11 |
| IL114537A0 (en) | 1995-11-27 |
| CZ2997A3 (en) | 1997-09-17 |
| PL318149A1 (en) | 1997-05-12 |
| BR9508376A (pt) | 1997-10-28 |
| TW341571B (en) | 1998-10-01 |
| HUT76636A (en) | 1997-10-28 |
| FI970113A0 (fi) | 1997-01-10 |
| NZ289853A (en) | 1997-11-24 |
| ATE206706T1 (de) | 2001-10-15 |
| HU9700080D0 (en) | 1997-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO970089L (no) | Sulfonamidazolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet | |
| NO310290B1 (no) | Acylazolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet | |
| NO970087L (no) | Urea- og tiourea-azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet | |
| NO310289B1 (no) | Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet | |
| EP0754180B1 (en) | Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones | |
| EP0770072A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones | |
| MXPA96004610A (en) | Ester derivatives and anti-helicobac azolone carbamate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC2A | Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application |