NO310289B1 - Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet - Google Patents

Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO310289B1
NO310289B1 NO19970086A NO970086A NO310289B1 NO 310289 B1 NO310289 B1 NO 310289B1 NO 19970086 A NO19970086 A NO 19970086A NO 970086 A NO970086 A NO 970086A NO 310289 B1 NO310289 B1 NO 310289B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
pyridinyl
alkyl
optionally substituted
piperazinyl
Prior art date
Application number
NO19970086A
Other languages
English (en)
Other versions
NO970086D0 (no
NO970086L (no
Inventor
Jan Heeres
Raymond Antoine Stokbroekx
Marc Willems
Robert Jozef Maria Hendrickx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO970086D0 publication Critical patent/NO970086D0/no
Publication of NO970086L publication Critical patent/NO970086L/no
Publication of NO310289B1 publication Critical patent/NO310289B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte azolonderivater som angitt i krav ls karakteristikk, hvilke er kraftige midler mot Helicobacter. Oppfinnelsen omfatter videre farmasøytisk sammensetning, terapeutisk kombinasjon samt fremgangsmåte ved fremstilling av nevnte forbindelser.
US-4,791,lll beskriver azoloner som har en lignende struktur som foreliggende forbindelser, og som er mellomprodukter ved fremstilling av [[4-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)fen-oksymetyl]-1,3-dioksolan-2-yl]metyl]-lH-imidazoler og -1H-1,2,4-triazoler.
I US-4,931,444 beskrives substituerte azolonderivater med 5-lipoksygenasehemmende aktivitet. Foreliggende forbindelser adskiller seg derfra ved sin nyttige anti-Helicobacter aktivitet.
Ved bekjempelsen av Helicobacter har dobbeltterapier omfattende separat administrasjon av to antibiotiske medisiner ikke vært tilfredsstillende på grunn av en eller flere av de følgende grunner; lav utryddelsesrate, tallrike bivirkninger og det at Helicobacter utvikler resistens. Trippel-terapier omfattende administrasjon av to antibiotika og en vismutforbindelse har vist seg å være effektiv, men de er en meget stor påkjenning for pasientene, og de skjemmes også ved bivirkninger. Foreliggende forbindelser utviser den fordel at de kan anvendes i monoterapi ved bekjempelse av Helicobacter pylori og beslektede arter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse med formel
et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
Y er CH eller N;
R<1>, R<2> og R3 hver uavhengig er hydrogen eller C^alkyl; R4 og R<5> hver uavhengig er hydrogen, halogen, C^alkyl, C^alkyloksy, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetyloksy eller difluormetyloksy;
R6 er pyridinyl eventuelt substituert med opp til to Cj_. t-alkylgrupper; di (Cx.4alkyl) hydroksypyridinyl; di (C^alkyl) - C^alkyloksypyridinyl; pyridazinyl eventuelt substituert med C^alkyloksy; pyrimidinyl eventuelt substituert med hydroksy eller C^alkyloksy; tiazolyl eventuelt substituert med C^alkyl; tiadiazolyl eventuelt substituert med C^alkyl; benzoksazolyl eller benzotiazolyl; eller
R6 er pyrazinyl eller pyridazinyl substituert med C^alkyl; Z er C=0 eller CHOH og
er en radikal med formel
Anvendt i foregående definisjoner betyr halogen fluor, klor, brom, og jod; C^alkyl betyr mettede rette og for-grende hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer, såsom f.eks. metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl. C^Alkyl betyr C^alkylradikaler som definert ovenfor og de høyere homologer derav som har fra 5 til 6 karbonatomer, såsom f.eks. pentyl og heksyl.
Uttrykket farmasøytisk akseptable addisjonssalter anvendt ovenfor betyr ikke-toksiske, terapeutisk aktive addisjons-saltformer som forbindelsene med formel (I) kan danne. Forbindelsene med formel (I) med basiske egenskaper kan omdannes til de tilsvarende terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreaddisjonssaltformer ved å behandle den frie baseform med en passende mengde av en passende syre ifølge konvensjonelle fremgangsmåter. Passende syrer omfatter f.eks. uorganiske syrer, såsom hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpetersyre; forsforsyre o.l. syrer; eller organiske syrer, såsom f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyri-vinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamosyre o.l. syrer. Uttrykket addisjonssalt anvendt ovenfor omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav er i stand til å danne. Sådanne solvater er f.eks. hydrater, alkoholater o.l.
Uttrykket stereokjemisk isomere former anvendt ovenfor betyr de forskjellige isomere samt konformasjonale former som forbindelsene med formel (I) kan inneha. Hvis intet annet er sagt eller antydet, angir den kjemiske betegnelse for forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemiske og konformasjonale isomere former, og blandingene inneholder alle diastereomerer, enantiomerer og/eller konformerer av den grunnleggende molekylære struktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) både i ren form og i blanding med hverandre er ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Den absolutte konfigurasjon for hvert chirale senter kan angis ved de stereokjemiske angivelser R og S. For forbindelsene som har to chirale sentre, anvendes de relative stereobetegnelser R<*> og S<*> i henhold til Chemical Abstracts reglene (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), 1982 utgave, Vol. III, kapittel 20).
Noen forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i forskjellige tautomere former, og alle sådanne tautomere former er ment å skulle være innbefattet innefor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En første gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<4> er halogen, og R<5> er hydrogen.
En annen gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor
er en radikal med formel (a-1) eller (a-2).
En tredje gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor Y er N, og R<1> er hydrogen.
En fjerde gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser hvor R<2> er C^alkyl, og R<3> er hydrogen.
En femte gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<6> er pyridinyl, tiazolyl eller pyrimidinyl.
Også en sjette gruppe av interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<6> er pyrazinyl.
Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1>, R3 og R<5> er hydrogen; R<2> er C^alkyl; R4 er halogen; og Y er N.
Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1>, R<3> og R<5> er hydrogen; R<2> er etyl; R<4> er halogen; Y er N;
R<6> er pyridinyl, tiazolyl eller pyrimidinyl;
og
er en radikal med formel (a-1) eller (a-2).
De mest foretrukne forbindelser er
2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on; 2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on; 2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4- [6-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on og
2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4- [6-[4-(2-tiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]- 3H- 1, 2,4-tri-azol-3-on;
de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemiske isomere former derav.
Analoge fremgangsmåter for å fremstille forbindelser såsom foreliggende forbindelser med formel (I) er blitt beskrevet i US-4,791,111 og US-4,931,444.
Spesielt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å W-alkylere et mellomprodukt med formel (II) med et reagens med formel (III).
W-alkylasjonsreaksjonen mellom (II) og (III) kan med fordel utføres ved omrøring og oppvarming av en blanding av rea-gensene i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Egnede løsningsmidler er f.eks. dipolare aprotiske løsningsmidler, f.eks. N,W-dimetylformamid, N,iy-dimetyl-acetamid, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon; aromatiske løs-ningsmidler, f.eks. benzen, metylbenzen; en eter, f.eks. 1,1<1->oksybisetan, tetrahydrofuran, l-metoksy-2-propanol; en halogenisert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, triklormetan; eller en blanding av sådanne løsningsmidler.
Egnede baser er f.eks. natriumbis(trimetylsilyl)amid, alkalimetall- og jordalkalimetallkarbonater eller hydrogen-karbonater, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat; eller organiske baser, f.eks. trietylamin, o.l. baser.
Forbindelsene med formel (I) kan også fremstilles ved å N-alkylere et mellomprodukt med formel (IV) med et reagens med formel (V) .
Ovennevnte N-alkylasjon kan med fordel utføres under anvendelse av løsningmidlene og basene beskrevet ovenfor for N-alkylasjonen av mellomprodukt (II).
Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hverandre ifølge kjente fremgangsmåter for funksjonell gruppe-omdannelse.
F.eks. kan forbindelsene med formel (I) hvor Z betyr C=0, omdannes til forbindelsene med formel (I), hvor Z betyr CHOH, ifølge kjente reduksjoner. F.eks. kan reduksjonen med fordel utføres ved omsetning med et metallhydrid eller kompleksmetallhydrid, f.eks. natriumborhydrid, natrium-cyanoborhydrid o.l. i vann, 1-metyl-pyrrolidinon, aceto-nitril, et alkoholisk medium, f.eks. metanol, etanol, eller en eter, f.eks. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan; eller i en
blanding av sådanne løsningsmidler.
Alternativt kan reduksjonen utføres ved omsetning med tris(l-metyletoksy)kaliumhydroborat, tris(1-metylpropyl)-natriumhydroborat eller tris(1-metylpropyl)kaliumhydroborat i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller N, W-dimetylformamid.
Videre kan forbindelsene med formel (I) hvor R<6> har en hydroksysubstituent, fremstilles fra de tilsvarende C^-alkyloksyderivater ved en egnet dealkylasjonsreaksjon, f.eks. under anvendelse av trifluoreddiksyre, en mineral-syre såsom konsentrert hydrohalogensyre, f.eks. hydrobromsyre, hydrojodsyre, eventuelt i blanding med en mettet løsning av hydrobromsyre i iseddik; en Lewis syre, f.eks. bortribromid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. diklormetan eller W,tf-dimetylacetamid. I tilfelle hydrobromsyre anvendes, kan det være fordelaktig å utføre de-alkylasjonsreaksjonen i nærvær av en bromfjerner, såsom f.eks. natriumsulfitt eller hydrogensulfitt.
Til slutt kan rene isomere former av forbindelsene med formel (I) separeres fra blandingen ved konvensjonelle separasjonsmetoder. Spesielt kan enantiomerene separeres ved kolonnekromatografi under anvendelse av en chiral stasjonær fase, såsom en egnet derivatisert cellulose, f.eks. tri(dimetylkarbamoyl)cellulose ("Chiralcel OD") og lignende chirale stasjonære faser.
I alle foregående og følgende fremstillinger kan reaksjons-produktene isoleres fra reaksjonsblåndingen og, hvis nød-vendig, videre renses ifølge metoder som er generelt kjent i faget.
Noen mellomprodukter og utgangsmaterialer i ovennevnte fremstillinger er kjente forbindelser som kan fremstilles ifølge kjente metoder for fremstilling av disse eller lignende forbindelser. Andre mellomprodukter er nye, såsom mellomproduktene med formel (II).
Mellomproduktene med formel (II) kan fremstilles ved å cyklisere et mellomprodukt med formel (VI) med et reagens med formel (VII) eller et derivat derav.
Et egnet reaksjonsinert løsningmiddel for ovennevnte cykli-sasjonsreaksjon er f.eks. et dipolart aprotisk løsnings-middel , f.eks. N,W-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l., eller en alkohol, f.eks. etanol, 1-butanol o.l.
Alternativt kan mellomproduktene med formel (II) fremstilles ved å omsette et mellomprodukt (IX) med et reagens med formel (V) ifølge kjente fremgangsmåter.
Mellomproduktene med formel (II) kan også fremstilles ved å N-alkylere et mellomprodukt med formel (X) med et reagens med formel (XI) ifølge kjente itf-alkylasjonsfremgangsmåter.
Mellomproduktene med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII) med en syre, f.eks. hydrobromsyre o.l.
Forbindelsene med formel (I), de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav oppviser nyttig farmakologisk aktivitet mot Helicobacter-arter, f.eks. Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis o.l., spesielt Helicobacter pylori.
Spesielt viktig i denne forbindelse er det funn at foreliggende forbindelser oppviser hemmende aktivitet mot vekst av Helicobacter samt baktericid aktivitet mot nevnte bakteri-er. Den baktericide virkning på Helicobacter ble bestemt med suspensjonskulturer ved hjelp av en fremgangsmåte beskrevet i Antimicrob. Agents Chemother., 1991, vol. 35, s. 869-872.
Et interessant trekk hos foreliggende forbindelser vedrører deres høye spesifikke aktivitet mot Helicobacter. Det ble funnet at forbindelsene med formel (I) ikke viste noen hemmende aktivitet mot noen av de følgende arter: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputornm, Vibrio spp., Staphylococcus aurens og Escherichia coli, testet i konsentrasjoner opp til 10"^.
Et viktig fortrinn hos foreliggende forbindelser er deres vedvarende aktivitet mot H. pylori ved pH-verdier under den nøytrale pH-verdi. Aktivitet ved lav pH-verdi in vitro kan indikere at en forbindelse ikke påvirkes negativt av det sure miljø i magesekken in vivo.
Følgelig ansees foreliggende forbindelser å være verdifulle terapeutiske medisiner for å behandle varmblodige dyr, spesielt mennesker, som lider av HelicoJbacter-relaterte sykdommer eller komplikasjoner. Eksempler på nevnte sykdommer eller komplikasjoner er gastritt, mageulkus, duodenal-ulkus og gastrisk kreft.
I betraktning av deres nyttige anti- Helicobacter egenskaper kan foreliggende forbindelser formuleres til forskjellige farmasøytiske former for administrasjonsformål. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge denne oppfinnelse kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, i base eller addisjonssaltform, som aktiv ingrediens i grundig sammenblanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan ha et stort antall forskjellige former, avhengig av formen på preparatet man ønsker å administrere. Disse farmasøytiske sammensetninger er med fordel i enhetsdoseform som fortrinnsvis egner seg for administrasjon oralt, rektalt eller ved parenteral injeksjon. F.eks. ved fremstilling av sammensetningene i oral doseringsform kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, såsom f.eks. vann, glykoler, oljer, alko-holer o.l. når det gjelder orale flytende preparater såsom suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger: eller faste bærerstoffer såsom stivelser, sukkere, kaolin, smøre-midler, bindemidler, disintegrasjonsmidler o.l. når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. For parente-rale sammensetninger vil bærerstoffet normalt omfatte sterilt vann, i det minste til størstedelen, skjønt andre ingredienser, f.eks. for å underlette oppløsligheten, kan være innbefattet. Injiserbare løsninger kan f.eks. fremstilles hvor bærerstoffet omfatter saltoppløsning, sukker-oppløsning eller en blanding av salt- og glykoseoppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, og i dette tilfelle kan egnede flytende bærerstoffer, suspensjonsmid-ler o.l. anvendes.
Når den farmasøytiske sammensetning har form av en vandig oppløsning, kan de forbindelser med formel (I) som oppviser lav oppløselighet, formuleres i en saltform, eller det kan tilsettes et co-oppløsningsmiddel som er blandbart med vann og fysiologisk akseptabelt, f.eks. dimetylsulfoksyd o.l., eller forbindelsene med formel (I) kan oppløses med et egnet bærerstoff, f.eks. et cyklodekstrin (CD) eller spesielt et cyklodekstrinderivat, såsom cyklodekstrinderivatene beskrevet i US-3,459,731, EP-A-149,197 (24. juli 1985), EP-A-197,571 (15. oktober 1986), US-4,535,152 eller WO 90/12035 (18. oktober 1990). Egnede cyklodekstrinderivater er a"/ P~/ y-cyklodekstriner eller etere og blandede etere derav hvor en eller flere av hydroksygruppene i anhydro-glykoseenhetene i cyklodekstrinet er substituert med C^-alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl; hydroksyCi.g-alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydrok-sybutyl; karboksyC^alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; C^alkylkarbonyl, spesielt acetyl; C^alkyl-oksykarbonylC^alkyl eller karboksyC^galkyloksyC^alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; Ci.galkylkarbonyloksyCi.galkyl, spesielt 2 - acetyl oksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdig som kompleksanter og/eller solubiliseringsmiddel er p-CD, 2,6-dimetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-p-CD, 2-hydroksyetyl-y-CD, 2-hydrokypropyl-y-CD og (2-karboksymetoksy)propyl-p-CD, og spesielt 2-hydroksypropyl-p-CD.
Uttrykket blandet eter betegner cyklodekstrinderivater hvor minst to cyklodekstrinhydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper, såsom f.eks. hydroksypropyl og
hydroksyetyl.
Den gjennomsnittlige molare substitusjon (M.S.) anvendes som mål på det gjennomsnittlige antall mol alkoksyenheter pr. mol anhydroglykose. M.S.-verdien kan bestemmes ved forskjellige analytiske teknikker, såsom kjernemagnetisk resonanse (NMR), massespektrometri (MS) og inf rarødspektro-skopi (IR) . Avhengig av den anvendte teknikk kan noe forskjellige verdier erholdes for et gitt cyklodekstrinderivat. I cyklodekstrinhydroksyalkylderivatene for anvendelse 1 sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er M.S.-verdien bestemt ved massespektrometri i området 0,125 til 10, spesielt 0,3 til 3, eller fra 0,3 til 1,5. Fortrinnsvis varierer M.S.-verdiene fra ca. 0,3 til ca. 0,8, spesielt fra ca. 0,35 til ca. 0,5, og mest foretrukket er den ca. 0,4. M.S.-verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,3 til 1, spesielt fra 0,55 til 0,75.
Den gjennomsnittlige substitusjonsgrad (D.S.) referer til det gjennomsnittlige antall substituerte hydroksylgrupper pr. anhydroglykoseenhet. D.S.-verdien kan bestemmes med forskjellige analytiske teknikker, såsom kjernemagnetisk resonanse (NMR), massespektrometri (MS) og infrarødspektro-skopi (IR). Avhengig av den anvendte teknikk kan noe forskjellige verdier erholdes for et gitt cyklodekstrinderivat. I cyklodekstrinderivatene for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er D.S.-verdien bestemt med MS i området 0,125 til 3, spesielt fra 0,2 til 2 eller fra 0,2 til 1,5. Fortrinnsvis varierer D.S.-verdien fra ca. 0,2 til ca. 0,7, spesielt fra ca. 0,35 til ca. 0,5, og mest foretrukket er den ca. 0,4. D.S.-verdier bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,3 til 1, spesielt fra 0,55 til 0,75.
Mer spesielle p- og y-cyklodekstrinhydroksyalkylderivater for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er partielt substituerte cyklodekstrinderivater hvor den gjennomsnittlige alkylasjonsgrad på hydroksylgrup-pene i forskjellige stillinger av anhydroglykosenhetene ca. 0% til 20% for 3-stillingen, 2% til 70% for 2-stillingen og ca. 5% til 90% for 6-stillingen. Fortrinnsvis er mengden av usubstituert p- eller y-cyklodekstrin mindre enn 5% av det totale cyklodekstrininnhold og spesielt mindre enn 1,5%. Et annet spesielt interessant cyklodekstrinderivat er vilkår-lig metylert p-cyklodekstrin.
Mer foretrukne cyklodekstrinderivater for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er de partielt substituerte p-cyklodekstrinetere eller blandede etere med hydroksypropyl-, hydroksyetyl- og spesielt 2-hydroksypropyl-og/eller 2-(1-hydroksypropyl)-substituenter.
Det mest foretrukne cyklodekstrinderivat for anvendelse i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroksypropyl-p-cyklodekstrin med en M.S.-verdi i området fra 0,35 til 0,50 og inneholdende mindre enn 1,5% usubstituert p-cyklodekstrin. M.S.-verdiene bestemt med NMR eller IR varierer fortrinnsvis fra 0,55 til 0,75.
Det er spesielt fordelaktig å formulere ovennevnte farma-søytiske sammensetninger i enhetsdoseform for lett administrasjon og ensartethet i doseringen. Enhetsdoseformen anvendt i beskrivelsen og kravene refererer til fysisk adskilte enheter som egner seg for enhetlig dosering, og hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens beregnet på å frembringe den ønskede terapeutiske virkning sammen med det ønskede farmasøytiske bærer-stof f. Eksempler på sådanne enhetsdoseforer er tabletter (inklusive tabletter med hakk eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, tynne kjeks, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner o.l., og segregerte multi-pler derav.
I lys av foreliggende forbindelsers anvendlighet i behandling av Helicobacter-relaterte sykdommer er det åpenbart at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for å behandle varmblodige dyr, spesielt mennesker, som lider av Helicobacter-relaterte sykdommer, og nevnte metode omfatter systemisk administrasjon av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), et famasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav eller en stereokjemisk isomer form derav, i blanding med et farmasøytisk bærer-stof f. I et ytterligere aspekt av oppfinnelsen administreres foreliggende forbindelser for anvendelse som medisin.
Generelt har man tenkt seg at en effektiv daglig mengde ville være fra 0,05 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt, foretrukket fra 0,1 mg/kg til 3 0 mg/kg kroppsvekt og mer foretrukket fra 0,5 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt.
Det er åpenbart at nevnte effektive daglige mengde kan reduseres eller økes avhengig av responsen hos den behand-lede pasienten og/eller avhengig av legens vurdering som ordinerer forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. De effektive områder som er nevnt ovenfor, er derfor bare retningslinjer, og de er ikke ment å begrense omfanget eller anvendelsen av oppfinnelsen på noen måte.
Eventuelt kan andre aktive forbindelser som anvendes for bekjempelse av Helicobacter, administreres i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Adminis-trasjonen kan skje separat (dvs. simultant, parallelt eller konsekutivt), eller de forskjellige medisiner kan kombineres i én doseringsform. Egnede forbindelser for kombinasjonsterapi er vismutforbindelser, f.eks. vismutsubcitrat, vismutsubsalicylat o.l., antibiotika, f.eks. ampicillin, amoxicillin, clarithtromycin o.l., H2-reseptorantagonister, f.eks. cimetidine, ranitidine o.l., og spesielt proton-pumpeinhibitorer, f.eks. omeprazole, lansoprazole, panto-prazole o.l. For forbindelsene som er angitt å være nyttige for kombinasjonsterapi med forbindelsene med formel (I), vil en effektiv daglig mengde være fra 0,05 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt.
EKSPERIMENTELL DEL
I det følgende betyr "DMF" N,W-dimetylformamid, "DMSO" betyr dimetylsulfoksyd, og "RT" betyr værelsestemperatur.
EKSEMPEL 1
a) 2-(l-Piperazinyl)pyrimidin (5,4 g), 4-(6-klor-3-pyridinyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (7 g) og natriumkarbonat (4 g) ble omrørt ved 190°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, og vann ble tilsatt. Felningen ble filtrert vekk og omkrystallisert fra 2-metoksyetanol. Felningen ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 6,5 g (61%) 2,4-di-hydro-4-[6-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (mellomprod. 1). b) En blanding av mellomprodukt (1) (5,9 g), (±)-2-brom-1- (4-klorfenyl)-1-butanon (5,75 g) og natriumkarbonat (4,3 g) i l-metoksy-2-propanol (150 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Løsningsmidlet ble inndampet,
vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12 Det organiske sjikt ble separert, tørket og filtrert, og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble krystallisert fra 2- propanol. Felningen ble filtrert vekk og omkrystallisert fra C2H5OH. Felningen ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 7,6 g (84%) av (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl] -3H-1, 2 , 4-triazol-3-on (forb. 1).
På lignende måte ble også fremstilt: (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 200°C (forb. 2);
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4- [6- [4- (2-tiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on (forb. 3);
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(6-metoksy-3-pyridazinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 133°C (forb. 4) ;
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4- [6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 134,lt>C (forb. 17);
2-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2,4-dihydro-4- [6- [4- (5-metoksy-4, 6-dimetyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl]-5-metyl-3H-l, 2,4-triazol-3-on (forb. 18) og (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4- (3-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on (forb. 21) .
EKSEMPEL 2
a) En blanding av 5-metoksy-2-(1-piperazinyl)pyrimidin (8,8 g) , 1-fluor-4-nitrobenzen (7 g) og natriumkarbonat
(7,5 g) i DMSO (100 ml) ble omrørt ved RT i 4 timer. Blan-dingen ble helt i vann. Felningen ble filtrert vekk og oppløst i CH2C12. Si02 (5 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Resi-duet ble kokt opp i 1-propanol, filtrert vekk og tørket i vakuum ved 75°C, hvilket gav 8,5 g (60%) 5-metoksy-2-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]pyrimidin; smp. 212,3°C (mellomprod. 2).
b) En blanding av mellomprodukt 2 (68 g) i en 4% løsning av tiofen (2 ml) og metanol (600 ml) ble hydrogenert ved
50°C med palladium på aktivert karbon, palladiuminnhold (10%) (4 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen (3 ekv.), ble katalysatoren filtrert vekk, og filtratet ble
inndampet. Residuet ble omrørt i CH3OH, filtrert vekk,
tørket i vakuum ved 75°C og krystallisert fra 1-propanol, og behandlet med noritt og filtrert over dekalitt. Filtratet ble krystallisert. Filtratet ble filtrert vekk og tørket i vakuum ved 75°C, hvilket gav 36,7 g (59%) 4-[4-(5-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]benzenamin; smp. 125,2°C (mellomprod. 3).
c) Mellomprodukt 3 (47,7 g) i N,W-dimetylacetamid (500 ml) ble omrørt på et is/vannbad. Fenylklorformiat (23 ml)
ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 3 timer. Blandingen ble helt i vann og filtrert. Felningen ble oppløst i CH2C12. Det vandige sjikt ble separert og inndampet. Residuet ble omrørt i diisopropyleter, filtrert og tørket, hvilket gav 55,2 g (80%) fenyl-[4-[4-(5-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]fenyl]karbamat (mellomprod. 4). d) En blanding av mellomprodukt 4 (55,2 g) i hydrazin-monohydrat (60 ml) og 1,4-dioksan (1000 ml) ble omrørt ved RT over natten. Blandingen ble helt i vann og filtrert.
Felningen ble tørket i vakuum ved 50°C, hvilket gav 42 g (87%) N- [4- [4-(5-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-fenyl]hydrazinkarboksamid (mellomprod. 5).
e) En blanding av mellomprodukt 5 (42 g), etanimidatmono-hydroklorid (47 g) og natriumacetat (49,2 g) i 1-butanol
(750 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, og vann ble tilsatt og omrørt. Felningen ble filtrert vekk, tørket i vakuum ved 70°C, krystallisert fra DMF. Felningen ble filtrert vekk og tørket i vakuum ved 75°C, hvilket gav 19,6 g (45%) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(5-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. >300°C (mellomprod. 6) .
f) Mellomprodukt 6 (13 g) og DMF (400 ml) ble omrørt ved RT. IM NaN [Si (CH3) 3] 2 i tetrahydrofuran (38 ml) ble tilsatt
dråpevis, og blandingen ble omrørt i 1 time ved RT. 2-brom-1-(4-klorfenyl)etanon (9,4 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved RT. Blandingen ble helt i vann og filtrert. Felningen ble oppløst i CH2C12 og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 1-propanol, filtrert og tørket i vakuum ved 70°C, hvilket gav 8,4 g (46%) 2-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2,4-dihydro-4- [4- [4- (5-metoksy-2 -pyrimidinyl) -1-piperazinyl] f enyl] -5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 220oC (forb. 5).
På lignende måte ble fremstilt: (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-metoksy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 152°C (forb. 6);
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(4-metoksy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 162,5°C (forb. 22) og (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]fenyl]-3H-1,2,4-tri-azol-3-on; smp. 149,6°C (forb. 23).
EKSEMPEL 3
a) En blanding av (±)-etyl-4-[4-[2-[1-(4-klorbenzoyl)-propyl] -2, 3-dihydro-3-okso-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl]-1-piperazinkarboksylat (15 mg) i en hydrobromsyreløsning 48% i vann (150 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp over natten. Løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble oppløst i CH2C12 og vasket med NaHC03/H20. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble oppløst i 2-propanol og krystallisert til saltsyresaltet (1:2) i 2-propanol. Felningen ble filtrert vekk og omkrystallisert fra CHjCN, hvilket gav 7,9 g (2,2%) (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[4-(1-piperazinyl)fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-ondihydroklorid.monohydrat; smp. 175,9°C (mellomprod. 7).
b) En blanding av 2-klorbenzotiazol (3,7 g), den frie base av mellomprodukt 7 (7,5 g) og natriumkarbonat (5 g) i
DMF (100 ml) ble omrørt ved 70<>c over natten. Blandingen ble avkjølt, helt i is/vann og omrørt i 1 time. Felningen ble filtrert og oppløst i CH2C12. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og inndampet. Residuet ble krystallisert fra C2HsOH. Felningen ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 6,5 g (78%) (±)-4-[4-[4-(2-benzotiazolyl)-1-piperazin-yl] fenyl]-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-on; smp. 162°C (forb. 7).
På lignende måte ble fremstilt: (±)-4-[4-[4-(2-benzoksazolyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp.
150oC (forb. 8) .
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(4pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
smp. 173,8°C (forb. 23) og
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(6-metyl-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 212,1°C (forb. 24).
EKSEMPEL 4
En løsning av tribromboran (150 ml) i CH2C12 (100 ml) ble omrørt ved RT. En løsning av forbindelse 5 (7,1 g) i CH2C12
(300 ml) ble tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 3 timer ved RT. Blandingen ble tilsatt dråpevis til en blanding av is og ammoniakk (200 ml). Det sepa-rerte organiske sjikt ble tørket over MgS04 og filtrert, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2). De rene fraksjoner ble oppsamlet, og løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra 1-propanol.
Krystallene ble filtrert vekk og tørket (vakuum; 70°C) , hvilket gav 4,3 g (65%) 2-[2-(4-klorfenyl)-2-okso-etyl]-2,4-dihydro-4- [4- [4-(5-hydroksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazin-yl] fenyl]-5-metyl-3H-l, 2,4-triazol-3-on; smp. 225°C (forb. 9) .
På lignende måte ble fremstilt: (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl] -2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-hydroksy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-l,2,4-triazol-3-on-l-propanolat (2:1); smp. 109°C (forb.
10) og
2-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-hydroksy-4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl] -5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 212,loe (forb. 19).
EKSEMPEL 5
En blanding av forbindelse 9 (4,3 g) i CH3CN (150 ml) og CH3OH (36 ml) ble omrørt på et isbad ved 0°C. Natriumborhydrid (1,6 g) i vann (12 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0-10oc, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved RT. Blandingen ble helt i vann og nøytralisert med CH3COOH. Felningen ble filtrert vekk og krystallisert fra 1-propanol. Blandingen ble avkjølt, filtrert og tørket i vakuum ved 75°C, hvilket gav 1,7 g (40%) (±)-2-[2-(4-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(5-hydroksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-5-metyl-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 249<>C (forb. 11) .
På lignende måte ble fremstilt: (±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(6-metoksy-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 244°C (forb. 12) og (±)-(R<*>,R*)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-1-piperazin-yl] -3-pyridinyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 237,4oC (forb. 25) .
EKSEMPEL 6
En blanding av forbindelse 8 (3,2 g) i DMF (80 ml) ble omrørt ved -20°C. Kaliumtri (isobutyl)borhydrid (20 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt ved RT over natten. Blandingen ble helt i is/vann med HC1 og omrørt ved RT i 1 time. Felningen ble filtrert vekk og krystallisert fra 2-metoksyetanol. Felningen ble filtrert og tørket. Residuet ble renset med HPLC. De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Residuet ble krystallisert fra 2-metoksyetanol. Felningen ble filtrert vekk og tørket, hvilket gav 0,79 g (26%) (±)-(R<*>,R<*>)-4-[4-[4-(2-bensoksazolyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]-propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 221°C (forb. 13).
På lignende måte ble fremstilt: (±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-tiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 215°C (forb. 14); (±)-(R<*>,R<*>)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 220°C (forb. 15); (±)-(R<*>,R*)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 231<>C (forb. 16); (±)-(R<*>,R<*>)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4- [6-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on; smp. 219,7°C (forb. 20); (±)-(R<*>,R<*>)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-4-[6-[4-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 171,4°C (forb. 26); (±)-(R*,R<*>)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[6-(4-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1-2,4-triazol-3-on; smp. 215,3°C (forb. 27); (±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-fenyl]-3H-1-2,4-triazol-3-on; smp. 161,2°C (forb. 28); (±)-(R<*>,R<*>)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(3-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-l,2,4-triazol-3-on (forb. 29) og
(±)-(R<*>,R<*>)-2-[1-[(4-klorfenyl)hydroksymetyl]propyl]-2,4-dihydro-4- [6-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on (forb. 30).
EKSEMPEL 7
a) En blanding av etyl-4-[5-(2,3-dihydro-3-okso-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-2-pyridinyl]-1-piperazinkarboksylat (15,7 g),
fremstilt ifølge en lignende fremgangsmåte som beskrevet i eksemplene 2b) til 2e) , i hydrobromsyre (48% løsning i
vann) (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til RT, og løsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 17,2 g (85,3%) 2,4-dihydro-4-[6-(1-piperazinyl)-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-ondihydro-bromid; smp. >3 00°C (mellomprod. 8).
b) En blanding av mellomprodukt 8 (9,81 g) og 2-klor-pyrazin (10,31 g) i l-metyl-2-pyrrolidinon (100 ml) og
trietylamin (20 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbake-løp i 15 timer. Blandingen ble behandlet med vann (200 ml) og filtrert. Felningen ble oppløst i CH2C12, og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (eluent: CH2C12/CH30H 100/0 til 93/7). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 7,4 g (95,1%) 2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (mellomprod. 9) .
c) En blanding av mellomprodukt 9 (7,1 g) og (±) -2-brom-1-(4-klorfenyl)-1-butanon (6,3 g) i DMF (200 ml) ble omrørt
under N2 i 5 minutter. Natriumkarbonat (2,76 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 60°C i 15 timer. Blandingen ble avkjølt på et isbad, vann (350 ml) ble tilsatt langsomt og filtrert. Residuet ble omkrystallisert fra CHjOH, hvilket gav 7,9 g (71,4%) (±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-3ff-l,2,4-triazol-3-on; smp.
190,0oc (forb. 31).
EKSEMPEL 8
(±)-2-[1-(4-klorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(1-pipera-zinyl) -3-pyridinyl] -3H-1, 2 , 4-triazol-3-on (6,02 g) og 2-brom-4,6-dimetylpyridin (5,25 g) ble omrørt og oppvarmet under N2 ved 140°C i 2 dager. Blandingen ble oppløst i CH2C12 og renset på et glassfilter over kiselgel (eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0 til 97/3). De rene fraksjoner ble oppsamlet og inndampet, hvilket gav 3,6 g (48%) (±)-2-[l-(4-klorbenzoyl)propyl]-4-[6-[4-(4,6-dimetyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; smp. 113,2°C (forb. 32).
EKSEMPEL 9
a) En blanding av 2-klor-4-metoksypyrimidin (29 g) og 1-(5-nitrogen-2-pyridinyl)piperazin (35 g) i tetrahydrotio-fen-1,1-dioksyd (50 ml) ble omrørt ved 130°C i 1 time. Blandingen ble helt i natriumkarbonat og vann, omrørt i 3 0 minutter og ekstrahert med CH2C12. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Residuet ble triturert i diisopropyleter, hvilket gav 23 g (43%) 4-metoksy-2- [4- (5-nitro-2-pyridinyl) -1-piperazinyl]pyrimidin (mellomprod. 10). b) Utgående fra mellomprodukt 10 ble (±)-2-[l-(4-klorbenzoyl) propyl] -2,4-dihydro-4- [6- [4- (4-metoksy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] - 3H- 1,2,4-triazol-3-on fremstilt ifølge en fremgangsmåte som var analog med den som er beskrevet i eksemplene 2b) til 2f) ; smp. 162,5°C (forb. 33).
FARMAKOLOGISK EKSEMPEL
Anti- Helicobacter-aktiviteten av foreliggende forbindelser ble vurdert ved følgende in vitro prosedyre.
EKSEMPEL 10: Aktivitet av forbindelsene mot Helicobacter
Aktiviteten av testforbindelsene mot Helicobacter pylori ble bestemt mot et standardsett av 5 H. pyloristammer erholdt fra klinisk materiale. De minste hemmende konsentrasjoner (MIC-verdiene) ble bestemt ved å måle aktiviteten av H. pylori-urease etter behandling av voksende kulturer av bakterien med de antimikrobiske midler.
Testforbindelsene ble oppløst i DMSO i en konsentrasjon av 10"<3>M. En fortynning til 10"<4>M i DMSO ble også fremstilt. 10 fil av disse løsninger ble pipettert inn i brønnene på Repli-skåler ("Sterilin") . Brønner inneholdende bare DMSO ble medtatt som kontroller i hver Repli-skål. Ampicillin ((±)-6-[(2-amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimetyl-7-okso-4-tia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre.trihydrat) og metronidazol (2-metyl-5-nitro-lff-imidazol-l-etanol) ble medtatt som referanseforbindelser i hver testgruppe. (Disse forbindelser ble testet i sluttkonsentrasjonene av IO"<5>, IO"<6>, IO"<7> og 10'<8>M. Testplatene ble lagret ved 4°C inntil bruk.
De fem isolater av H. pylori ble opprettholdt ved subkultur på 10% blodagar hver 2. eller 3. dag. Bakteriene ble dyrket ved 37°C under en atmosfære inneholdende 5% oksygen, 10% C02 og 85% nitrogen. Suspensjoner av Helicobacter pylori for inokulasjon ble fremstilt i hjerne-hjerteinfusjons-buljong og justert til en absorbsjon på 1,5 ± 0,3 ved 530 nM.
Nyfremstilt 10% blodagar holdt ved 45°C ble tilsatt i 1 ml volumer til brønnene i testplatene, og således ble testforbindelsene fortynnet til 10"<5> og 10"<6>M. Mediet fikk avkjøles, deretter ble 10 /il bakteriesuspensjon pipettert på agaroverflaten. Platene ble inkubert i 48 timer ved 37°C under den mikroaerofile atmosfære beskrevet ovenfor. For å underlette avlesningen av platene og forsikre seg om at enhver vekst på mediet virkelig var H. pylori, utnyttet man den meget sterke ureaaktivitet som er enestående for denne art. Etter 48 timers inkubasjon ble 1 ml urease-buljong forsiktig tilsatt til hver Repli-platebrønn, og platene ble inkubert ved 3 7°C i 2 timer. 100 pil prøver av væske fra hver brønn ble deretter pipettert inn i mikrofortynnings-plater med 96 brønner. En purpur farge ble tolket som vekst, gul-orange som ingen vekst av H. pylori. På denne måte ble et klart sluttpunkt erholdt, fra hvilket den hemmende virkning kunne bestemmes. Alle forbindelser som viste aktivitet ved en av de to konsentrasjoner som ble testet, ble testet pånytt med ytterligere fortynninger som ble medtatt for å etablere MIC-verdien, og med et videre spekter av bakteriearter som målorganismer. De hittil fundne MIC-verdier for forbindelsene 1-4, 8, 10, 12, 14-16, 20, 23 og 26-29 var lik eller under 1 /xM.
SAMMENSETNINGSEKSEMPLER
"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrø-rer en forbindelse med formel (I), et farmasøytisk akseptabelt syraddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
EKSEMPEL 11: ORALE DRÅPER
500 g A.I. ble oppløst i 0,5 1 2-hydroksypropansyre og 1,5 1 polyetylenglykol ved 60-80°C. Etter avkjøling til 30-40°C ble det tilsatt 35 1 polyetylenglykol, og blandingen ble omrørt godt. Deretter ble en løsning av 1750 g natriumsak-karin i 2,5 1 renset vann tilsatt. Under omrøring ble det tilsatt 2,5 1 kakaosmak og polyetylenglykol q.s. til et volum av 50 1, hvilket gav en oral dråpeløsning omfattende 10 mg/ml A.I. Den resulterende løsning ble fylt på egnede beholdere.
EKSEMPEL 12: KAPSLER
20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloid kiseldioksyd og 1,2 g magnesium-stearat ble grundig rørt sammen. Den resulterende blanding ble deretter fylt i 1000 egnede herdede gelantinkapsler som hver omfattet 20 mg av den aktive ingrediens.
EKSEMPEL 13: FILMBELAGTE TABLETTER
Fremstilling av tablettkjernen
En blanding av 100 g A.I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet igjen. 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje ble tilsatt. Det hele ble blandet godt <p>g presset til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter som hver inneholdt 10 mg aktiv ingrediens.
Belegning
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning ble tilsatt til førstnevnte, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml av en konsentrert fargesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med denne således erholdte blanding i et belegningsapparat.
EKSEMPEL 14; SUPPOSITORIER
3 g A.I. ble oppløst i en løsning av 3 g 2,3-dihydroksy-butandisyre i 25 ml polyetylenglykol 400. 12 g surfaktant og triglyserider q.s. ad 300 g ble smeltet sammen. Sistnevnte blanding ble blandet godt med førstnevnte løsning. Den således erholdte blanding ble helt i former ved en temperatur av 37-38°C for å fremstille 100 suppositorier som hver inneholdt 30 mg/ml av A.I.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor Y er CH eller N; R<1>, R<2> og R3 hver uavhengig er hydrogen eller C1.4alkyl; R<*> og R<5> hver uavhengig er hydrogen, halogen, C^alkyl, C^alkyloksy, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetyloksy eller difluormetyloksy; R<6> er pyridinyl eventuelt substituert med opp til to C^-alkylgrupper; di (C^alkyl) hydroksypyridinyl; di (-alkyl) C^alkyloksypyridinyl; pyridazinyl eventuelt substituert med C1.4alkyloksy; pyrimidinyl eventuelt substituert med hydroksy eller C^alkyloksy; tiazolyl eventuelt substituert med Cx.4alkyl; tiadiazolyl eventuelt substituert med Cx.4alkyl; benzoksazolyl eller benzotiazolyl; eller R<6> er pyrazinyl eller pyridazinyl substituert med C^alkyl; Z er C=0 eller CHOH og er en radikal med formel
2. Forbindelse ifølge krav 1, , karakterisert ved at R<6> er pyridinyl eventuelt substituert med opptil to C^alkylgrupper ; di (C1.4alkyl) hydroksypyridinyl ; di (C^alkyl) C^alkyloksypyridinyl; pyridazinyl eventuelt substituert med C1.4alkyloksy; pyrimidinyl eventuelt substituert med hydroksy eller Cx.4alkyloksy; tiazolyl eventuelt substituert med C^alkyl; tiadiazolyl eventuelt substituert med C^alkyl; benzoksazolyl eller benzotiazolyl.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1>, R<3> og R<5> er hydrogen; R<2> er C^alkyl; R<4> er halogen; og Y er N.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R<2> er etyl; R<6> er pyridinyl, tiazolyl eller pyrimidinyl; og er en radikal med formel (a-1) eller (a-2).
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er 2- [1- (4-klorbenzoyl) propyl] -2 ,4-dihydro-4- [6- [4- (2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridinyl] -3H-l,2,4-triazol-3-on; 2- [1- (4-klorbenzoyl)propyl] -2,4-dihydro-4- [6- [4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-1,2,4-triazol-3-on; 2- [1- [ (4-klorfenyl) hydroksymetyl] propyl] -2,4-dihydro-4- [6-[4- (2-pyridinyl) -1-piperazinyl] -3-pyridinyl] -3H-1,2,4-tri-azol-3-on og 2- [1- [ (4-klorfenyl) hydroksymetyl] propyl] -2,4-dihydro-4- [6-[4-(2-tiazolyl)-1-piperazinyl] -3-pyridinyl]-3H-1,2,4-tri-azol-3-on; et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav.
6. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 5 og et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff.
7. Forbindelse for bruk som medikament, karakterisert ved at den har formel (I) i følge krav 1.
8. Farmasøytisk kombinasjonspreparat, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som krevet i et av kravene 1 til 5, en farmasøy-tisk akseptabel vismutforbindelse og/eller en protonpumpe-inhibitor.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel hvor R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, Y, Z og er som definert i krav 1, a) å tf-alkylere et mellomprodukt med formel (II) med et reagens med formel (III), i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en base; b) å W-alkylere et mellomprodukt med formel (IV) med et reagens med formel (V) i et egnet løsmningsmiddel og i nærvær av en base; og videre hvis ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I) til hverandre ifølge kjente funksjonelle gruppeomdan-nelsesprosedyrer; å omdanne forbindelsene med formel (I) til en syreaddisjonssaltform ved behandling med en farma-søytisk akseptabel syre; eller omvendt å omdanne saltformen til den frie base ved behandling med alkali; og/eller fremstille stereokjemisk isomere former derav.
NO19970086A 1994-07-12 1997-01-09 Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet NO310289B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94202018 1994-07-12
PCT/EP1995/002616 WO1996001821A1 (en) 1994-07-12 1995-07-05 Anti-helicobacter heterocyclic derivatives of azolones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO970086D0 NO970086D0 (no) 1997-01-09
NO970086L NO970086L (no) 1997-03-10
NO310289B1 true NO310289B1 (no) 2001-06-18

Family

ID=8217031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19970086A NO310289B1 (no) 1994-07-12 1997-01-09 Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5607932A (no)
EP (1) EP0770073A1 (no)
JP (1) JPH10502383A (no)
CN (1) CN1067999C (no)
AU (1) AU684986B2 (no)
BR (1) BR9508380A (no)
CA (1) CA2194563A1 (no)
CZ (1) CZ2697A3 (no)
FI (1) FI970110A (no)
HU (1) HUT76641A (no)
IL (1) IL114534A (no)
MX (1) MX9700338A (no)
MY (1) MY131785A (no)
NO (1) NO310289B1 (no)
NZ (1) NZ290116A (no)
PL (1) PL318142A1 (no)
RU (1) RU2152940C1 (no)
SK (1) SK2197A3 (no)
WO (1) WO1996001821A1 (no)
ZA (1) ZA955753B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100411190B1 (ko) * 1995-12-26 2004-03-26 에스케이케미칼주식회사 에틸렌글리콜의회수방법
KR20000005291A (ko) 1996-06-25 2000-01-25 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의용도
WO1997049703A2 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agents
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP2269610A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
MX2010014572A (es) 2008-06-27 2011-03-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP2852589B1 (en) * 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
EP3464262B1 (en) * 2016-05-27 2020-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
CA2076257A1 (en) * 1991-09-13 1993-03-14 Jan Heeres 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives
TW279864B (no) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv

Also Published As

Publication number Publication date
IL114534A (en) 1999-08-17
CA2194563A1 (en) 1996-01-25
RU2152940C1 (ru) 2000-07-20
SK2197A3 (en) 1997-11-05
EP0770073A1 (en) 1997-05-02
HUT76641A (en) 1997-10-28
AU3075595A (en) 1996-02-09
NO970086D0 (no) 1997-01-09
FI970110A0 (fi) 1997-01-10
JPH10502383A (ja) 1998-03-03
MY131785A (en) 2007-08-30
NZ290116A (en) 1997-11-24
CN1152310A (zh) 1997-06-18
IL114534A0 (en) 1995-11-27
NO970086L (no) 1997-03-10
CZ2697A3 (en) 1997-09-17
ZA955753B (en) 1997-01-11
PL318142A1 (en) 1997-05-12
BR9508380A (pt) 1997-12-23
HU9700077D0 (en) 1997-02-28
FI970110A (fi) 1997-01-10
CN1067999C (zh) 2001-07-04
MX9700338A (es) 1997-05-31
AU684986B2 (en) 1998-01-08
US5607932A (en) 1997-03-04
WO1996001821A1 (en) 1996-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5637592A (en) Acyl derivatives of azolones
US5571811A (en) Sulfonamide derivatives of azolones
AU684987B2 (en) Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones
US5650411A (en) Substituted azolone derivatives
NO310289B1 (no) Heterocykliske azolonderivater med anti-Helicobacteraktivitet
EP0754180B1 (en) Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones
EP0770072A1 (en) Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones