CZ2697A3 - Azolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations - Google Patents
Azolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2697A3 CZ2697A3 CZ9726A CZ2697A CZ2697A3 CZ 2697 A3 CZ2697 A3 CZ 2697A3 CZ 9726 A CZ9726 A CZ 9726A CZ 2697 A CZ2697 A CZ 2697A CZ 2697 A3 CZ2697 A3 CZ 2697A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- alkyl
- optionally substituted
- azolone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymerization Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Azolonové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky na jejich bázi a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká azolonových derivátů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků na jejich bázi a způsobu jejich výroby. Tyto azolonové deriváty jsou účinnými činidly proti bakterii Helicobacter.
Dosavadní stav techniky
V US 4 791 111 jsou popsány azolony, jejichž struktura se podobá struktuře sloučenin podle vynálezu a které jsou meziprodukty pro výrobu [[4-[4-(4-fenyl-lpiperazinyl) fenoxymethyl ] -1,3-dioxolan-2-yl ] methyl ] -1Himidazolů a -lH-l,2,4-triazolů.
V US 4 931 444 jsou popsány substituované azolonové deriváty, které vykazují inhibiční účinnost na 5-lipoxygenasu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se liší od sloučenin uvedených v citované přihlášce svou užitečnou účinnosti proti Helicobacter.
Duální terapie používaná pro vyhlazení bakterie Helicobacter, která zahrnuje oddělené podávání dvou antibíotických léčiv, nebyla až dosud úspěšná z jednoho nebo více následujících důvodů: nízký stupeň vyhlazení, četné vedlejší účinky a vývin resistence u Helicobacter. Trojnásobné terapie zahrnující podávání dvou antibiotik a sloučeniny vizmutu jsou sice účinné, ale jsou velmi náročné pro pacienty a také jsou komplikovány vedlejšími účinky. Výhodou sloučenin podle vynálezu je, že jich lze použít při vyhlazování bakterie Helicobacter pylori a podobných druhů bakterií v podobě monoterapie.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou azolonové deriváty obecného
kde
Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku;
R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu;
R6 představuje pyridylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; dialkylhydroxypyridylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; dialkylalkoxypyridylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a alkoxylových částí; pyridazinylskupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; benzoxazolylskupinu nebo benzothiazolylskupinu; nebo pyrazinylskupinu nebo pyridazinylskupinu, z nichž každá je substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
Z představuje skupinu C=0 nebo CHOH; a
seskupení představuje skupinu obecného vzorce (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) nebo (a-7)
a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
Následuje vysvětlení některých pojmů používaných ve výše a dále uvedených definicích. Pod pojmem halogen” se rozumí fluor, chlor, brom a jod. Pod pojmem alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se rozumí přímá nebo rozvětvená nasycená uhlovodíková skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, l-methylethylskupina, butylskupina, 1-methylpropylsku4 pina, 2-methylpropylskupina a 1,1-dimethylethylskupina.
Pojem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuje alkylové zbytky definované pro alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich vyšší homology s 5 až 6 atomy uhlíku, jako je například pentylskupina a hexylskupina.
Pod pojmem farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl s kyselinou, kterou je sloučenina obecného vzorce I schopna vytvořit. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázické vlastnosti, je možno převést na odpovídající terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami reakcí volné báze s vhodným množstvím příslušné kyseliny. Tato reakce se provádí za obvyklých podmínek. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu fosforečnou apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselin benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu významu pojmu farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami také spadají solváty, které jsou schopny sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich soli tvořit, například hydráty, alkoholáty apod.
Pod pojmem stereochemicky isomerní formy se rozumějí různé isomerické, jakož i konformační formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce I nabývat. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky a konformačně isomerních forem, přičemž takové směsi obsahují všechny diastereomery, enantiomery a/nebo nebo konformery základní molekulární struktury. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, ať. již se vyskytují v čisté formě nebo ve vzájemných směsích.
Absolutní konfiguraci každého chirálního centra je možno popsat stereochemickými deskriptory R a S. U sloučenin, které obsahují dvě centra chirality se v souladu s pravidly Chemical Abstract používá relativních stereodeskriptorů R* a S* (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), vydáno 1982, sv. III, kapitola 20).
Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu se mohou vyskytovat v různých tautomerních formách a do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové tautomerní formy.
První skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 představuje atom halogenu a R5 představuje atom vodíku.
Druhou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení obecného vzorce
představuje skupinu obecného vzorce (a-1) nebo (a-2).
Třetí skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje atom dusíku a Rj představuje atom vodíku.
Čtvrtou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R3 představuje atom vodíku.
Pátou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje pyridylskupinu, thiazolylskupinu nebo pyrimidinylskupinu.
Šestou skupinu zajímavých sloučenin tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 představuje pyrazinylskupinu.
Přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1, R3 a R5 představuje každý atom vodíku; R2 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R4 představuje atom halogenu a Y představuje atom dusíku.
Větší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R1, R3 a R5 představuje každý atom vodíku; R2 představuje ethylskupinu; R4 představuje atom halogenu; Y představuje atom dusíku; R6 představuje pyridylskupinu, thiazolylskupinu nebo pyrimidinylskupinu; a seskupení obecného vzorce
představuje skupinu obecného vzorce (a-1) nebo (a-2).
Největší přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboru zahrnujícího;
2-(1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2-(1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on;
2- [1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl] — 2,4-dihydro-4-[6[4-(2-pyridyl)-1-piperazinylJ-3-pyridyl)-3H-1,2,4-triazol3- on; a
2-[l-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,4-dihydro-4[6-[4-(2-thiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4triazol-3-on;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
způsoby,
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí podobnými jaké jsou popsány v US 4 791 111 a US 4 931 444.
Konkrétné je sloučeniny obecného vzorce I možno připravovat N-alkylací intermediárních sloučenin obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce III.
(ΠΙ)
N-Alkylace sloučeniny obecného vzorce II reakčním činidlem obecného vzorce III se účelně provádí za míchání a zahřívání reakční směsi ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze. Jako vhodná rozpouštědla je například možno uvést dipolární aprotická rozpouštědla, jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, l,3-dimethyl-2-imidazolidinon; aromatická rozpouštědla, jako benzen a methylbenzen; ethery, jako l,l'-oxybisethan, tetrahydrofuran a 1methoxy-2-propanol; halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan a trichlormethan; nebo směsi takových rozpouštědel.
Jako vhodné báze je například možno uvést natriumbis(trimethylsilyl)amid, uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je uhličitan sodný nebo draselný; nebo organické báze, jako je triethylamin apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je rovněž možno vyrábět N-alkylací intermediární sloučeniny obecného vzorce IV reakčním činidlem obecného vzorce V.
(IV)
Výše popsaná N-alkylace se obvykle provádí za použití rozpouštědel a bází uvedených výše pro N-alkylaci intermediárních sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převádět kterýmkoliv z o sobě známých postupů transformace funkčních skupin.
Tak je například možno sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu C=0, převádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu CHOH o sobě známými redukčními postupy. Například se taková redukce provádí účelně reakcí s hydridem kovu nebo komplexním hydridem kovu, jako je tetrahydroboritan sodný, natriumkyanborhydrid apod., ve vodě, l-methylpyrrolidinonu, acetonitrilu nebo alkoholickém médiu, například methanolu nebo ethanolu, nebo etheru, například tetrahydrofuranu nebo
1,4-dioxanu; nebo ve směsi takových rozpouštědel.
Alternativně lze takovou redukci provést reakcí s tris(1-methylethoxy)hydroboritanem draselným, tris(1-methylpropyl) hydroboritanem sodným nebo tris(1-methylpropyl)hydroboritanem draselným, v rozpouštědle interním vůči této reakci, například tetrahydrofuranu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I, kde R6 nese hydroxysubstituent, vyrobit z odpovídajícího alkoxylového derivátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části vhodnou dealkylační reakcí, například za použití trifluoroctové kyseliny, minerální kyseliny, jako koncentrované halogenovodíkové kyseliny, jako je kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková, popřípadě ve směsi s nasyceným roztokem kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; Lewisovy kyseliny, jako je bromid boritý v rozpouštědle intertním vůči této reakci, jako diehlormethanu nebo Ν,Ν-dimethylacetamidu. V případě, že se použije kyseliny bromovodíkové, je možno s výhodou provádět tuto dealkylační reakci za přítomnosti zachycovače bromu, například siřičitanu sodného nebo hyrogensiřičitanu sodného.
Čisté isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno izolovat ze směsi konvenčními metodami separace. Konkrétně, enantiomery je možno izolovat chromatografií na sloupci chiráiní stacionární fáze, jako jsou vhodné deriváty celulosy, například tri(dimethylkarbamoyl)celulosa (Chiralcel 0D^R^) a podobné chiráiní stacionární fáze.
Při všech shora a dále uvedených preparativních postupech se mohou reakční produkty izolovat z reakční směsi a - je-li to zapotřebí - dále čistit metodami, které jsou obecně známé v tomto oboru.
Některé meziprodukty a výchozí látky, kterých se používá při výše uvedených preparačních postupech, jsou zná mé sloučeniny, které je možno vyrábět postupy známými v tomto oboru pro výrobu těchto nebo podobných sloučenin.
Jiné meziprodukty jsou nové, jako například meziprodukty obecného vzorce II.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno vyrobit cyklizací meziproduktů obecného vzorce VI působením reakčního činidla obecného vzorce VII nebo jeho derivátu.
NH , II p R—C—NH2 nh-c-nhnh2 -- (Π) (VID í_n\ /n~C5^ (VD
Jako inertní r<
zpouštědla vhodná pro výše popsanou cyklizační reakci je možno například uvést dipolárnx aprotická rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid apod., nebo alkohol, jako ethanol, 1-butanol apod.
Alternativně je meziprodukty obecného vzorce II možno připravovat reakcí meziproduktu obecného vzorce IX s reakčním činidlem obecného vzorce V o sobě známými postupy, které lze charakterizovat následujícím reakčním schématem.
Meziprodukty obecného vzorce II je také možno připravit N-alkylací meziproduktů obecného vzorce X reakčním činidlem obecného vzorce XI o sobě známými N-alkylačními postupy, které lze charakterizovat následujícím reakčním schématem.
Meziprodukty obecného vzorce IV je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s kyselinou, jako kyselinou bromovodíkovou apod.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemicky isomerní formy vykazují užitečnou farmakologickou účinnost proti druhům Helicobacter, například Helicobacter pylori, Helicobacter mustelae, Helicobacter felis apod., zejména Helicobacter pylori.
V tomto kontextu je obzvláště důležité zjištění, že sloučeniny podle vynálezu vykazují inhibiční účinnost proti růstu Helicobacter a také baktericidní účinnost proti těmto bakteriím. Baktericidní účinnost proti Helicobacter byla prokázána za použití suspenzních kultur postupem popsaným v Antimicrob. Agents Chemother., 1991, sv. 35, str. 869 až 872.
Zajímavým rysem sloučenin podle vynálezu je vysoce specifická účinnost proti Helicobacter. Sloučeniny obecného vzorce I nevykazují žádnou inhibiční účinnosti proti kterémukoliv z následujících druhů: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus a Escherichia coli, při zkoušení až do koncentrace 10”5M.
Důležitou vlastností sloučenin podle vynálezu je, že si zachovávají účinek proti H. pylori i při hodnotě pH nižší než je neutrální pH. Účinnost při nízkém pH in vitro může naznačovat, že sloučeniny nebudou poškozovány kyselým prostředím v žaludku in vivo.
V důsledku toho je možno sloučeniny podle vynálezu považovat za cenná léčiva, která jsou vhodná pro léčbu teplokrevných živočichů, zejména člověka, trpících chorobami nebo postižením způsobeným Helicobacter. Jako příklady takových chorob nebo postižení je možno uvést gastritis, žaludeční vředy, dvanáctníkové vředy a rakovinu žaludku.
Díky svým užitečným vlastnostem proti Helicobacter se sloučeniny podle vynálezu mohou zpracovávat na různé farmaceutické formy vhodné pro podávání pacientům. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se účinné množství konkrét ně zvolené sloučeniny ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou, jakožto účinné složky, dokonale smíchá s farmaceuticky vhodným nosičem, který může nabývat nejrůznějších forem, v závislosti na druhu prostředku požadovaného pro podávání. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, například pro orální, rektální nebo pro podávání ve formě parenterálních injekcí. Při výrobě prostředků v podobě orálních dávkovačích forem se například používá kteréhokoliv z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapslí nebo tablet. V případě parenterálních prostředků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, přinejmenším jako hlavní složku, přestože mohou být přítomny i jiné přísady, jejichž úkolem je například napomáhat rozpouštění. Tak se mohou vyrábět injekční roztoky, v nichž nosič zahrnuje roztok chloridu sodného, roztok glukózy nebo směs obou těchto roztoků. Mohou se také připravovat injekční suspenze, ve kterých lze používat vhodných kapalných nosičů, suspenzních činidel apod.
Pokud má mít farmaceutický prostředek povahu vodného roztoku, může se těch sloučenin obecného vzorce I, které vykazují nízkou rozpustnost používat ve formě soli, nebo se může přidávat pomocné rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou a přijatelné z fyziologického hlediska, jako je například dimethylsulfoxid apod. Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou solubilizovat pomocí vhodného nosiče, jako je například cyklodextrin (CD) nebo zejména derivát cyklodextrinu, jako jsou cyklodextrinové deriváty popsané v US 3 459 731, EP-A-149 197 (24. července 1985), EP-A-197 571 (15. října 1986), US 4 535 152 nebo WO 90/12035 (18. října 1990). Jako vhodné deriváty cyklodextrinu je možno uvést α-, β- a gamma-cyklodextrin nebo jejich ethery a směsné ethery, v nichž je jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinu substituováno alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylskupinou, ethylskupinou nebo isopropylskupinou; hydroxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména hydroxyethylskupinou, hydroxypropylskupinou nebo hydroxybutylskupinou; karboxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména karboxymethylskupinou nebo karboxyethylskupinou; alkylkarbonylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, zejména acetylskupinou? alkoxykarbonylalkylskupinou nebo karboxyalkyloxyalkylskupinou, kde všechny alkylové a alkoxylové zbytky obsahují vždy 1 až 6 atomů uhlíku, zejména karboxymethoxypropylskupinou nebo karboxyethoxypropylskupinou; alkylkarbonyloxyalkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, zejména
2-acetyloxypropylskupinou. Jako pozoruhodná komplexotvorná činidla a/nebo solubilizátory je možno uvést zejména β-cyklodextrin, 2,6-dimethyl-p-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-p-cyklodextrin, 2-hydroxyethyl-gamma-cyklodextrin,
2-hydroxypropyl-gammacyklodextrin a (2-karboxymethoxy)propyl-p-cyklodextrin, zvláště pak 2-hydroxypropyl-pcyklodextrin.
Pod označením směsné ethery se rozumějí deriváty cyklodextrinu, v nichž jsou přinejmenším dvě cyklodextrinové hydroxyskupiny etherifikovány různými skupinami, jako například hydroxypropylskupinou a hydroxyethylskupinou.
Jako měřítka průměrného počtu mol alkoxylových jednotek v 1 mol anhydroglukosy se používá průměrné molární substituce (M. S.). Hodnotu M. S. je možno stanovit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická resonance (NMR), hmotnostní spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice je možno získat pro jeden cyklodextrinový derivát mírně rozdílné hodnoty. V hydroxyalkylderivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je vhodná hodnota M. S. stanovená hmotnostní spektrometrií v rozmezí od 0,125 do 10, zejména od 0,3 do 3, zvláště pak od 0,3 do 1,5. Přednostní rozmezí hodnoty M.
S. je asi 0,3 až asi 0,8 a zejména asi 0,35 až asi 0,5 a nejvýhodněji asi 0,4. Hodnoty M. S. stanovené pomocí NMR nebo IR přednostně leží v rozmezí od 0,3 do 1, zejména od 0,55 do 0,75.
Pod pojmem průměrný stupeň substituce (D. S.) se rozumí průměrný počet substituovaných hydroxyskupin v jednotce anhydroglukosy. Hodnotu D. S. je možno stanovit různými analytickými technikami, jako je nukleární magnetická resonance (NMR), hmotnostní spektroskopie (MS) a infračervená spektroskopie (IR). V závislosti na použité technice je možno získat pro jeden cyklodextrinový derivát mírně rozdílné hodnoty. V derivátech cyklodextrinu, které přicházejí v úvahu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu leží D. S. stanovená hmotnostní spektroskopií v rozmezí od 0,125 do 3, zejména od 0,2 do 2 nebo od 0,2 do
1,5. Přednostní hodnota D. S. leží v rozmezí od asi 0,2 do asi 0,7, zvláště pak od asi 0,35 do asi 0,5 a nejvýhodněji je asi 0,4. Hodnota D. S. stanovená NMR nebo IR přednostně leží v rozmezí od 0,3 do 1, zvláště pak od 0,55 do 0,75.
Jako hydroxyalkylderiváty β- a gamma-cyklodextrinu pro použití v přípravcích podle tohoto vynálezu je zejména možno uvést částečně substituované deriváty cyklodextrinu, které vykazují následující průměrný stupeň alkylace hydroxyskupin v různých polohách anhydroglukosových jednotek: asi 0 až 20 % v poloze 3, asi 2 až 70 % v poloze 2 a asi 5 až 90 % v poloze 6. Přednostně je množství nesubstituovaného β- nebo gamma-cyklodextrinu nižší než 5 %, zejména nižší než 1,5 %, vztaženo na celé množství cyklodextrinu. Dalším obzvláště zajímavým derivátem cyklodextrinu je statisticky methylovaný β-cyklodextrin.
Největší přednost se z derivátů cyklodextrinu při použití podle vynálezu dává zčásti substituovaným etherům β-cyklodextrinu nebo směsným etherům obsahujícím hydroxypropylové, hydroxyethylové a zejména 2-hydroxypropylové a/nebo 2-(1-hydroxypropylové) substituenty. Derivátem cyklodextrinu, kterému se při použití v přípravcích podle tohoto vynálezu dává největší přednost, je hydroxypropylβ-cyklodextrin s hodnotou M. S. v rozmezí od 0,35 do 0,50, který obsahuje méně než 1,5 % nesubstituovaného β-cyklodextrinu. Hodnoty M. S. stanovené NMR nebo IR přednostně leží v rozmezí od 0,55 do 0,75.
Je obzvláště výhodné připravovat výše uvedené farmaceutické prostředky v jednotkové dávkovači formě, poněvadž se tím usnadní dávkování a snáze je možno dosáhnout rovnoměrných dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se ho používá v tomto popisu a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky, přičemž každá z těchto jednotek obsahuje předem určené množství účinné přísady vypočítané tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku a kromě toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a potahovaných tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze apod. a jejich oddělené násobky.
Při léčení teplokrevných živočichů, zejména člověka, postižených chorobami vyvolanými Helicobacter, se pacientům systemicky podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebo stereochemicky isomerní formy ve směsi s farmaceuticky vhodným nosičem.
Obecně se předpokládá, že účinná denní dávka účinné látky bude ležet v rozmezí od 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně od 0,1 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti a zvláště pak od 0,5 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je zřejmé, že účinnou denní dávku je možno snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo v závislosti na úvaze lékaře, který bude sloučeniny podle vynálezu předepisovat. Výše uvedené rozmezí denní dávky je tedy třeba chápat pouze jako vodítko, kterým se nijak neomezuje rozsah využití vynálezu.
V kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu se popřípadě mohou podávat také jiné účinné sloučeniny, kterých se používá pro vyhlazování Helicobacter. Podávání se v tomto případě může provádět odděleně (tj. současně, zároveň nebo postupně), nebo se mohou různá léčiva spojit do jedné dávkovači formy. Přednostními sloučeninami pro kombinovanou léčbu jsou sloučeniny vizmutu, například subcitrát vizmutu, subsalicylát vizmutu apod., antibiotika, například ampicilin, amoxicilin, clarithromycin apod., antagonisty H2-receptoru, například cimetidin, ranitidin apod., a zejména inhibitory protonové pumpy, například omeprazol, lansoprazol, pantoprazol apod. V případě kombinační terapie sloučeninami obecného vzorce I a dalšími sloučeninami uvedenými výše se těchto přídavných sloučenin používá v účinném denním množství, které leží v rozmezí od 0,05 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti.
Předmětem vynálezu je proto také výše definovaný farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že navíc obsahuje inhibitor protonové pumpy nebo sloučeninu vizmutu nebo kombinaci inhibitoru protonové pumpy a sloučeniny vizmutu.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) 2-(l-Piperazinyl)pyrimidin (5,4 g), 4-(6-chlor3-pyridyl)-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on (7 g) a uhličitan sodný (4 g) se míchají 1 hodinu při 190°C. Reakční směs se ochladí a přidá se k ní voda. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z 2-methoxyethanolu. Vysrážená látka se oddělí filtrací a vysuší. Získá se 6,5 g (61 %)
2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-109641H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (5,9 g), (±)-2-brom-l-(4chlorfenyl)-l-butanonu (5,75 g) a uhličitanu sodného (4,3 g) v l-methoxy-2-propanolu (150 ml) se za míchání 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se oddělí, vysuší a přefiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje z 2-propanolu. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací a překrystaluje z ethanolu. Vysrážená látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 7,6 g (84
%) (±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4-triazol3-onu (sloučenina 1).
Podobným způsobem se také vyrobí:
(±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6—[4—(5— methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 200°C (sloučenina 2);
(±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro~4-[6-[4-(2thiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (sloučenina 3);
(±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(4-(6methoxy-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4triazol-3-on o teplotě tání 133°C (sloučenina 4);
(±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(4-(2pyridyl)-1-piperazinyl]-3-pyridylJ-3H-1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 134,1°C (sloučenina 17);
2-(2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-(6-(4-(5methoxy-4,6-dimethyl-2-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl ] 5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on (sloučenina 18); a (+)-2-(1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-(4-(3-pyridyl )-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (sloučenina 21).
Příklad 2
a) Směs 5-methoxy-2-(1-piperazinylJpyrimidinu (8,8 g), l-fluor-4-nitrobenzenu (7 g) a uhličitanu sodného (7,5 g) v dimethylsulfoxidu (100 ml) se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá oxid křemičitý (5 g), vzniklá směs se promíchá, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyvaří s 1-propanolem, odfiltruje a vysuší za vakua při 75°C. Získá se 8,5 g (60 %) 5-methoxy-2-[4-(4-nitrofenyl)-1piperazinyl]pyrimidinu o teplotě tání 212,3°C (meziprodukt 2).
b) Směs meziproduktu 2 (68 g) ve 4% roztoku thiofenu (2 ml) a methanolu (600 ml) se hydrogenuje při 50°C za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (4 g), jako katalyzátoru. Po absorpci vodíku (3 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se míchá s methanolem, odfiltruje a vysuší za vakua při 75°C. Získaný produkt se nechá vykrystalovat z 1-propanolu. Po přečištění noritem a filtraci přes dekalit se nechá filtrát krystalovat. Sraženina se odfiltruje a vysuší za vakua při 75C. Získá se 36,7 g (59 %) 4-[4-(5-methoxy-2-pyrimidinyl)-lpiperazinyl]benzenaminu o teplotě tání 125,2°C (meziprodukt 3).
c) Meziprodukt 3 (47,7 g) v Ν,Ν-dimethylacetamidu (500 ml) se míchá za chlazení v lázni z ledu a vody. Ke vzniklé směsi se přikape fenylchlorformiát (23 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny a nalije do vody. Vodná směs se přefiltruje a oddělená sraženina se rozpustí v dichlormethanu. Vodná vrstva se oddělí a odpaří. Zbytek se míchá v diisopropyletheru. Výsledná směs se přefiltruje a filtrační koláč se vysuší. Získá se 55,2 g (80 %) fenyl-[4-[4-(5methoxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]fenyl]karbamátu (meziprodukt 4).
d) Směs meziproduktu 4 (55,2 g) v monohydrátu hydrazinu (60 ml) a 1,4-dioxanu (1000 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a přefiltruje. Oddělená sraženina se vysuší za vakua při 50°C. Získá se 42 g (87 %) N-[4-[4-(5-methoxy-2-pyrimidinyl)-lpiperazinyl]fenyl]hydrazinkarboxamidu (meziprodukt 5).
e) Směs meziproduktu 5 (42 g), monohydrochloridu ethanimidátu (47 g) a octanu sodného (49,2 g) v 1-butanolu (750 ml) se za míchání 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a přidá se ní voda a vzniklá směs se míchá. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší za vakua při 70°C a překrystaluje z dimethylformamidu. Vysrážená látka se odfiltruje a vysuší za vakua při 75°C. Získá se
19,6 g (45 %) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(5-methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] f enyl ] -5-methyl-3H-l, 2,4-triazol-3-onu o teplotě tání nad 300°C (meziprodukt 6).
f) Meziprodukt 6 (13 g) a dimethylformamid (400 ml) se míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směs se přikape ÍM natriumbis(trimethylsilyl)amid v tetrahydrofuranu (38 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se k ní 2-brom-l-(4-chlorfenyl)ethanon (9,4 g). Reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se přefiltruje a oddělená sraženina se rozpustí v diehlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodou. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi diehlormethanu a methanolu v poměru 99 : 1, jako elučního činidla. Vhodné frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se překrystaluje z 1-propanolu, krystaly se odfiltrují a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 8,4 g (46 %) 2- [ 2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(5methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] f enyl ]-5-methyl-3H1.2.4- triazol-3-onu o teplotě tání 220°C (sloučenina 5).
Podobným způsobem se vyrobí;
(±)—2—[1—(4-chlorbenzoyl) propyl ] -2,4-dihydro-4- [ 6- [ 4- (5methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] -3-pyridyl ] -3H1.2.4- triazol-3-on o teplotě tání 152C (sloučenina 6);
(±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl) propyl ] - 2,4-dihydro-4- [ 6-[4-(4methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] -3-pyridyl ] -3Hl,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 162,5°c (sloučenina 22); a (±) -2- [ 1- (4-chlorbenzoyl)propyl ]-2,4-dihydro-4-[ 4- [ 4- ( 4methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] f enyl ] -3H-1,2,4triazol-3-on o teplotě tání 149,6'C (sloučenina 23).
Příklad 3
a) Směs (±)-ethyl-4-[4-[2-[l-(4-chlorbenzoyl)propyl)-2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4-triazol-4-yl]fenyl31-piperazinkarboxylátu (15 g) v 48% roztoku kyseliny bromovodíkové ve vodě (150 ml) se za míchání přes noc zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odapří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 2-propanolu a nechá vykrystalovat jako sůl kyseliny chlorovodíkové (1 : 2) v 2-propanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 7,9 g (2,2 %) monohydrátu dihydrochloridu (+)-2-[l-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[4-(1-piperazinyl)fenyl]3H-1,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 175,9°C (meziprodukt
7).
b) Směs 2-chlorbenzothiazolu (3,7 g), volné báze meziproduktu 7 (7,5 g) a uhličitanu sodného (5 g) v dimethylf ormamidu (100 ml) se míchá přes noc při 70’C. Reakční směs se ochladí, nalije do směsi ledu a vody a míchá 1 hodinu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 6,5 g (78 %) (±)-4-[4-[4-(2-benzothiazolyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol3-onu o teplotě tání 162°C (sloučenina 7).
Podobným způsobem se také vyrobí:
(±)-4-[4-[4-(2-benzoxazolyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2[ 1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol3-on o teplotě tání 150°C (sloučenina 8);
(±)—2—[1—(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4(4-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3110553-1,2,4triazol-3-on o teplotě tání 173,8°C (sloučenina 23); a (±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4(6-methyl-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H1.2.4- triazol-3-on o teplotě tání 212,lC (sloučenina 24).
Příklad 4
Roztok tribromboranu (150 ml) v díchlormethanu (100 ml) se míchá při teplotě místnosti, načež se k němu přidá roztok sloučeniny 5 (7,1 g) v díchlormethanu (300 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a přikape ke směsi ledu a amoniaku (200 ml). Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi díchlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří se rozpouštědlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z 1-propanolu. Krystaly se oddělí filtrací a vysuší za vakua při 70°C. Získá se 4,3 g (65 %)
2-[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(5hydroxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]fenyl]-5-methyl-3H1.2.4- triazol-3-onu o teplotě tání 225°C (sloučenina 9).
Podobným způsobem se vyrobí:
(±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6-[4(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-l-pill03 33erazinyl]-3-pyridyl]3H-l,2,4-triazol-3-on-l-propanolát (2 : 1) o teplotě tání 109°C (sloučenina 10) a
2-[2-(4-chlorfenyl)-2-oxoethyl)-2,4-dihydro-4-[6-[4-(5hydroxy-4,6-dimethyl-2-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl)24
5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 212,1°C (sloučenina 19).
Příklad 5
Směs sloučeniny 9 (4,3 g) v acetonitrilu (150 ml) methanolu (36 ml) se míchá v ledové lázni při 0°C, načež se k ní při teplotě 0 až 10°C přikape tetrahydroboritan sodný (1,6 g) ve vodě (12 ml). Vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se neutralizuje kyselinou octovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 1-propanolu. Vzniklá směs se ochladí a přefiltruje. Oddělená látka se vysuší za vakua při 75°C. Získá se 1,7 g (40 %) (±)-2-[2-(4-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-1piperazinyl]fenyl]-5-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 249°C (sloučenina 11).
Podobným způsobem se vyrobí:
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl] - 2,4 dihydro-4-[6-[4-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-1-piperazinyl ] 3-pyridyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 244°C (sloučenina 12) a (±)-(R*,R*)-2-[l-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl)propyl]-2,4dihydro-4-[6-[4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-piperazinyl] -3-pyridyl]-3H-l, 2, 4-triazol-3-on o teplotě tání 237,4°C (sloučenina 25).
Příklad 6
Směs sloučeniny 8 (3,2 g) v dimethylformamidu (80 ml) se míchá při -20°C, načež se k ní přikape kaliumtri(iso butyl)borhydrid (20 ml). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije do směsi ledu a vody s obsahem kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje 1 hodinu při teplotě místnosti. Vyloučená sraženina se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 2-methoxyethanolu. Vysrážená látka se odfiltruje a vysuší. Zbytek se přečistí vysokotlakou kapalinovou chromátografií. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2-methoxyethanolu. Sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,79 g (26 %) (±)-(R*,R*)-4-[4-[4-(2-benzoxazolyl)-1-piperazinyl]fenyl]-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 221°C (sloučenina 13).
Podobným způsobem se vyrobí:
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]2.4- dihydro-4-[6-[4-(2-thiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl ]-3H-l, 2, 4-triazol-3-on o teplotě tání 215°C (sloučenina 14);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]2.4- dihydro-4- (6- [ 4- (5-methoxy-2-pyriraidinyl) -1-piperazinyl ]
3-pyridyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 220°C (sloučenina 15);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]3-pyridyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 231°C (sloučenina 16);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]2,4-dihydro-4-[6-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]3-pyridyl ] 3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 219,7°C (sloučenina 20);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl ]propyl ] 4-[ 6- [ 4-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-1-piperazinyl ] -3-pyridyl] -2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání
171,4°C (sloučenina 26);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorf enyl) hydroxymethyl ] propyl ] 2,4-dihydro-4- [ 6- [ 6- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ]
3-pyridyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 215,3°C (sloučenina 27);
(±)-(R*,R*)-2-[1-[(4-chlorfenyl)hydroxymethyl]propyl]2,4-dihydro-4- [ 4- [ 4- (4-methoxy-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl]fenyl]-3H-l,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 161,2°C (sloučenina 28);
(±) - (R*, R*) -2- [ 1- [ (4-chlorfenyl) hydroxymethyl ] propyl ] 2,4-dihydro-4- [ 6- [ 4- (3-pyridyl)-1-piperazinyl ]-3-pyridyl] *-1,2,4-triazol-3-on (sloučenina 29); a (±) - (R*, R*) -2- [ 1- [ (4-chlorf enyl) hydroxymethyl ] propyl ] 2,4-dihydro-4- [ 6- [ 4- (2-pyrazinyl) -1-piperazinyl ] 3-pyridyl]*-3H-l,2,4-triazol-3-on (sloučenina 30).
Příklad 7
a) Směs ethyl-4-[5-(2,3-dihydro-3-oxo-4H-l,2,4triazol-4-yl)-2-pyridyl ]-l-piperazinkarboxylátu (15,7 g), vyrobeného podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 2b) až 2e) v kyselině bromovodíkové (48% roztok ve vodě) (100 ml) se za míchání 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 17,2 g (85,3 %) dihydrobromidu 2,4-dihydro-4- [ 6- (1-piperazinyl) -3-pyridyl ] -3H-1,2,4-triazol-3onu o teplotě tání nad 300°C (meziprodukt 8).
b) Směs meziproduktu 8 (9,81 g) a 2-chlorpyrazinu (10,31 g) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (100 ml) a triethylaminu (20 ml) se za míchání 15 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté smísí s vodou (200 ml). Vyloučená sraženina se odfiltruje a rozpustí v dichlormethanu. Oddělí se vrstvy, organická vrstva se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 100 : 0 až 93 : 7, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 7,4 g (95,1 %)
2,4-dihydro-4-[6-(4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-l,2,4-triazol-3-onu (meziprodukt 9).
c) Směs meziproduktu 9 (7,1 g) a (±)-2-brom-l-(4chlorfenyl)-l-butanonu (6,3 g) v dimethylformamidu (200 ml) se míchá 5 minut pod atmosférou dusíku, načež se k ní přidá uhličitan sodný (2,76 g). Reakční směs se za míchání 15 hodin zahřívá na 60°C, ochladí v ledové lázni a pomalu se k ní přidá voda (350 ml). Vodná směs se přefiltruje a filtrační koláč se překrystaluje z methanolu. Získá se 7,9 g (71,4 %) (±)-2-(1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4(6-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl)-3H-1,2,4triazol-3-onu o teplotě tání 190,0°C (sloučenina 31).
Příklade (±)-2-[1-(4-chlorbenzoyljpropyl]-2,4-dihydro-4(6-(1-piperazinyl)-3-pyridyl]-3H-1,2,4-triazol-3-on (6,02 g) a 2-brom-4,6-dimethylpyridin (5,25 g) se za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá 2 dny na 140°C. Vzniklá směs se rozpustí v dichlormethanu a přečistí filtrací přes vrstvu silikagelu na skleněném filtru za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 100 : 0 až 97 ; 3, jako elučního činidla. Čisté frakce se shromáždí a odpaří. Získá se 3,6 g (48 %) (±)-2-[l-(4-chlorbenzoyl)propyl)—4—[6-[428 (4,6-dimethyl-2-pyridyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-onu o teplotě tání 113,2°C (sloučenina 32).
Příklad 9
a) Směs 2-chlor-4-methoxypyrimidinu (29 g) a l-(5nitro-2-pyridyl)piperazinu (35 g) v tetrahydrothiofen1,1-dioxidu (50 ml) se míchá 1 hodinu při 130°C. Vzniklá směs se nalije do vodnéhgo uhličitanu sodného. Vodná směs se míchá 30 minut a poté extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Zbytek se trituruje s diisopropyletherem. Získá se 24 g (43 %) 4-methoxy-2-[4-(5-nitro-2-pyridyl)-1-piperazinyl]pyrimidinu (meziprodukt 10).
b) Za použití meziproduktu 10, jako výchozí látky, se podobným postupem, jaký je popsán v příkladech 2b) až 2f) vyrobí (±)-2-[1-(4-chlorbenzoyl)propyl]-2,4-dihydro-4-[6[4-(4-methoxy-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H1,2,4-triazol-3-on o teplotě tání 162,5°C (sloučenina 33).
Farmakologický příklad
Účinnost sloučenin podle vynálezu proti Helicobacter se prokáže následujícím zkušebním postupem in vitro.
Příklad 10
Účinnost zkoušených sloučenin proti Helicobacter
Účinnost zkoušených sloučenin proti Helicobacter pylori se zkouší za použití standardní soustavy pěti kmenů
H. pylori, získané z klinického materiálu. Na základě měření aktivity H. pylori ureasy po zpracování rostoucích kultur bakterií antibikrobiálními činidly se zjistí minimální inhibiční koncentrace (MIC).
Zkoušené sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu na koncentraci 10-3M. Také se vyrobí vzorky zředěné dimethylsulf oxidem na koncentraci 10”4M. 10μ1 objem vzniklého roztoku se odpipetuje do jamek misek Repli-Dish^R^ (Sterilin) Jako kontrolního vzorku se v každé misce Repli-Dish použije jamek se samotným dimethylsulfoxidem. V každé sérii zkoušek se jako referenčních sloučenin použije ampilicinu [(+)-6-[(2amino-2-fenylacetyl)amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylová kyselina ve formě trihydrátu] a metronidazolu [2-methyl-5-nitro-lH-imidazol1-ethanol]. Tyto referenční sloučeniny se zkoušejí při konečné koncentraci ΙΟ-5, ΙΟ”6, 10“7 a 10”8M. Zkušební misky se až do použití skladují při 4°C.
Pět izolátů H. pylori se udržuje přenášením do subkultury s 10% krevním agarem (každé 2 nebo 3 dny).
Bakterie se nechají růst při 37°C pod atmosférou obsahující 5 % kyslíku, 10 % oxidu uhličitého a 85 % dusíku. Suspenze Helicobacter pylori pro inokulum se vyrobí v půdě s nálevem z mozku a srdce (Brain-heart infusion broth) a nastaví se na absorbanci 1,5 ± 0,3 při 530 nm.
Čerstvě připravený 10% krevní agar udržovaný při 45°C se přidá v objemu 1 ml do každé z jamek zkušební misky, a tím se zkoušené sloučeniny zředí na koncentraci 10”5 a 106M. Médium se nechá zchladnout a potom se na povrch agaru odpipetuje 10 μΐ bakteriální suspenze. Misky se inkubují 48 hodin při 37°C pod mikroaerofilní atmosférou popsanou výše. Pro usnadnění hodnocení misek a aby se zajistilo, že všechen růst na médiu je opravdu H. pylori, využije se vysoké ureasové aktivity, která je pro tento druh jedinečná. Po 48 hodinách inkubace se do každé jamky v misce Repli-Dish opatrně přidá 1 ml ureasové půdy a misky se 2 hodiny inkubují při 37’C. Potom se z každé jamky odpipetuje ΙΟΟμΙ vzorek do jamky 96-ti jamkové mikro z řečí ovací misky. Purpurové zbarvení je interpretováno jako růst, žlutooranžové zbarvení jako nepřítomnost růstu H. pylori. Tímto způsobem se získá jasný koncový bod, od něhož lze určovat inhibiční účinky. Všechny sloučeniny vykazující účinnost při některé z výše uvedených dvou koncentracích se přezkoušejí při dalším zředění, aby se mohla stanovit hodnota MIC a pro jejich zkoušení se také použije širšího spektra druhů bakterií, jakožto cílových organismů. Přitom se u sloučenin z příkladů 1 až 4, 8, 10, 12, 14 až 16, 20, 23 a 26 až 29 zjistí hodnoty MIC ΙμΜ nebo nižší.
Příklady prostředků
Pod pojmem účinná složka se v následujících příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerní forma.
Příklad 11 Orální kapky
500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru
2-hydroxypropanové kyseliny, 1,5 litru polyethylenglykolu při 60 až 80°C. Vzniklý roztok se ochladí na 30 až 40°C, přidá se k němu 35 litrů polyethylenglykolu a směs se dobře promíchá. Potom se k takto vzniklé směsi přidá roztok 1750 g sodné soli sacharinu ve 2,5 litru purif ikované vody a dále se za míchání přidá 2,5 litru kakaové příchuti a polyethylenglykol áž od objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky. Vzniklý roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad 12 Kapsle g účinné složky, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktosy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a
1,2 g stearanu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Vzniklou směsí se naplní 1 000 vhodných kapslí z tvrdé želatiny. Každá kapsle obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad 13 Potahované tablety
Výroba jader tablet
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu se dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu ve 200 ml vody. Vlhká práškovitá směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se k ní přidá 100 g mikrokrystalické celulosy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vzniklá směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahování
K roztoku 10 g methylcelulosy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulosy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se ke vzniklé směsi přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Potom se roztaví 10 g polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Posledně uvedený roztok se přidá k prvnímu roztoku a ke vzniklé směsi se přidá 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvicí suspenze a vzniklá směs se homogenizuje. Jádra tablet se potáhnou takto vzniklou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad 14 Čípky g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3dihydroxybutandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Spolu se roztaví 12 g povrchově aktivní látky s triglyceridy do celkové hmotnosti 300 g. Posledně uvedená směs se dobře promísí s výše uvedeným roztokem. Takto vzniklá směs se nalije do forem při teplotě 37 až 38°C. Získá se 100 čípků, z nichž každý obsahuje účinnou přísadu v množství 30 mg/ml.
Claims (10)
1. Azolonové deriváty obecného vzorce I kde
Y představuje skupinu CH nebo atom dusíku;
R1, R2 a R3 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R4 a R5 představuje každý nezávisle atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, trifluormethylskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo difluormethoxyskupinu;
R6 představuje pyridylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; dialkylhydroxypyridylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; dialkylalkoxypyridylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a alkoxylových částí; pyridazinylskupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
benzoxazolylskupinu nebo benzothiazolylskupinu; nebo pyrazinylskupinu nebo pyridazinylskupinu, z nichž každá je substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
představuje skupinu C=0 nebo CHOH; a seskupení představuje skupinu obecného vzorce (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) nebo (a-7) (a-7).
(a-3), (a-6), a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
2. Azolonové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R6 představuje pyridylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku; dialkylhydroxypyridylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; dialkylalkoxypyridylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových a alkoxylových částí; pyridazinylskupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; pyrimidinylskupinu, která je popřípadě substituována hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiadiazolylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; benzoxazolylskupinu nebo benzothiazolylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
3. Azolonové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde R1, R3 a R5 představuje každý atom vodíku; R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R4 předsta vuje atom halogenu a Y představuje atom dusíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
4. Azolonové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde R2 představuje ethylskupinu; R6 představuje pyridylskupinu, thiazolylskupinu nebo pyrimidinylskupinu; a seskupení obecného vzorce představuje skupinu obecného vzorce (a-1) nebo (a-2); a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
5. Azolonové deriváty podle nároku 1 zvolené ze souboru zahrnujícího
2- [ 1- (4-chlorbenzoyl )propyl ] -2,4-dihydro-4- [ 6- [ 4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl ] -3-pyridyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-on;
2- [ 1- (4-chlorbenzoyl )propyl ] -2,4-dihydro-4- [ 6- [ 4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl ] -3-pyridyl ] -3H-1,2,4-triazol-3-on;
2- [ 1- [ (4-chlorf enyl) hydroxymethyl]propyl ] -2,4-dihydro-4-[ 6[ 4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl ] -3-pyridyl ] -3H-1,2,4-triazol3- on; a
2- [ 1- [ (4-chlorf enyl) hydroxymethyl ] propyl ] -2,4-dihydro-4[ 6- [ 4-(2-thiazolyl)-1-piperazinyl]-3-pyridyl]-3H-l,2,4triazol-3-on;
a jejich farmaceuticky vhodné soli a jejich stereochemicky isomerní formy.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačuj i cí se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství azolonového derivátu podle některého z nároků 1 až 5 a farmaceuticky vhodný nosič.
7. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 6, vyznačující se tím, že se terapeuticky účinné množství azolonového derivátu podle některého z nároků 1 až 5 dokonale smísí s farmaceuticky vhodným nosičem.
8. Azolonové deriváty podle některého z nároků 1 až 5 pro použití jako léčiva.
9. Kombinovaný farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje azolonový derivát podle některého z nároků 1 až 5 a farmaceuticky vhodné množství sloučeniny vizmutu a/nebo inhibitoru protonové pumpy.
10. Způsob výroby azolonových derivátů podle nároku 1 obecného vzorce X kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, Z a seskupení orig.
mají význam uvedený v nároku i, vyznačující se t í m , že se
a) meziprodukt obecného vzorce II N-alkyluje reakčním činidlem obecného vzorce III ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti báze
b) meziprodukt obecného vzorce IV N-alkyluje reakčním činidlem obecného vzorce V ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti báze (IV) a potom se popřípadě získaný azolonový derivát obecného vzorce I převede na jiný azolonový derivát obecného vzorce I o sobě známým postupem transformace funkčních skupin; a/nebo se získaný azolonový derivát obecného vzorce I převede půso38 bením farmaceuticky vhodné kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak taková sůl převede působením alkálie na volnou bázi; a/nebo se připraví stereochemicky isomerní formy výše uvedených sloučenin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP94202018 | 1994-07-12 | ||
| PCT/EP1995/002616 WO1996001821A1 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Anti-helicobacter heterocyclic derivatives of azolones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2697A3 true CZ2697A3 (en) | 1997-09-17 |
Family
ID=8217031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ9726A CZ2697A3 (en) | 1994-07-12 | 1995-07-05 | Azolone derivatives, process of their preparation, pharmaceutical preparations based thereon and process for preparing such pharmaceutical preparations |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5607932A (cs) |
| EP (1) | EP0770073A1 (cs) |
| JP (1) | JPH10502383A (cs) |
| CN (1) | CN1067999C (cs) |
| AU (1) | AU684986B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508380A (cs) |
| CA (1) | CA2194563A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2697A3 (cs) |
| FI (1) | FI970110A (cs) |
| HU (1) | HUT76641A (cs) |
| IL (1) | IL114534A (cs) |
| MX (1) | MX9700338A (cs) |
| MY (1) | MY131785A (cs) |
| NO (1) | NO310289B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ290116A (cs) |
| PL (1) | PL318142A1 (cs) |
| RU (1) | RU2152940C1 (cs) |
| SK (1) | SK2197A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996001821A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA955753B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100411190B1 (ko) * | 1995-12-26 | 2004-03-26 | 에스케이케미칼주식회사 | 에틸렌글리콜의회수방법 |
| KR20000005291A (ko) | 1996-06-25 | 2000-01-25 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 옥사졸론 유도체 및 항-헬리코박터 파일로리 제제로서의 이의용도 |
| WO1997049703A2 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazolone derivatives and their use as anti-helicobacter pylori agents |
| CN101083992A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物 |
| TW200626138A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| CA2580787A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
| MX2007003327A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa. |
| AU2005286648A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| EP2269610A3 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CA2618646A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| MX2010014572A (es) | 2008-06-27 | 2011-03-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| EP2852589B1 (en) * | 2012-05-22 | 2021-04-28 | Autifony Therapeutics Limited | Triazoles as kv3 inhibitors |
| EP3464262B1 (en) * | 2016-05-27 | 2020-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolones and tetrazolones as inhibitors of rock |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| CA1331757C (en) * | 1988-02-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols |
| CA2076257A1 (en) * | 1991-09-13 | 1993-03-14 | Jan Heeres | 4-¬4-¬4-(4-hydroxyphenyl)-1- piperazinyl|phenyl|-5-methyl-3h -1,2,4-triazol-3-one derivatives |
| TW279864B (cs) * | 1993-02-19 | 1996-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv |
-
1995
- 1995-05-23 US US08/447,503 patent/US5607932A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 CN CN95194021A patent/CN1067999C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-05 BR BR9508380A patent/BR9508380A/pt unknown
- 1995-07-05 CZ CZ9726A patent/CZ2697A3/cs unknown
- 1995-07-05 AU AU30755/95A patent/AU684986B2/en not_active Ceased
- 1995-07-05 RU RU97102151/04A patent/RU2152940C1/ru active
- 1995-07-05 WO PCT/EP1995/002616 patent/WO1996001821A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-07-05 CA CA002194563A patent/CA2194563A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-05 PL PL95318142A patent/PL318142A1/xx unknown
- 1995-07-05 JP JP8504109A patent/JPH10502383A/ja active Pending
- 1995-07-05 EP EP95926390A patent/EP0770073A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-05 MX MX9700338A patent/MX9700338A/es unknown
- 1995-07-05 HU HU9700077A patent/HUT76641A/hu unknown
- 1995-07-05 NZ NZ290116A patent/NZ290116A/en unknown
- 1995-07-05 SK SK21-97A patent/SK2197A3/sk unknown
- 1995-07-11 IL IL11453495A patent/IL114534A/xx active IP Right Grant
- 1995-07-11 ZA ZA955753A patent/ZA955753B/xx unknown
- 1995-07-12 MY MYPI95001962A patent/MY131785A/en unknown
-
1997
- 1997-01-09 NO NO19970086A patent/NO310289B1/no unknown
- 1997-01-10 FI FI970110A patent/FI970110A/fi unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL114534A (en) | 1999-08-17 |
| CA2194563A1 (en) | 1996-01-25 |
| RU2152940C1 (ru) | 2000-07-20 |
| SK2197A3 (en) | 1997-11-05 |
| EP0770073A1 (en) | 1997-05-02 |
| HUT76641A (en) | 1997-10-28 |
| AU3075595A (en) | 1996-02-09 |
| NO970086D0 (no) | 1997-01-09 |
| FI970110A0 (fi) | 1997-01-10 |
| JPH10502383A (ja) | 1998-03-03 |
| MY131785A (en) | 2007-08-30 |
| NZ290116A (en) | 1997-11-24 |
| CN1152310A (zh) | 1997-06-18 |
| IL114534A0 (en) | 1995-11-27 |
| NO970086L (no) | 1997-03-10 |
| ZA955753B (en) | 1997-01-11 |
| PL318142A1 (en) | 1997-05-12 |
| BR9508380A (pt) | 1997-12-23 |
| HU9700077D0 (en) | 1997-02-28 |
| FI970110A (fi) | 1997-01-10 |
| CN1067999C (zh) | 2001-07-04 |
| MX9700338A (es) | 1997-05-31 |
| AU684986B2 (en) | 1998-01-08 |
| US5607932A (en) | 1997-03-04 |
| NO310289B1 (no) | 2001-06-18 |
| WO1996001821A1 (en) | 1996-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5637592A (en) | Acyl derivatives of azolones | |
| US5639754A (en) | Urea and thiourea derivatives of azolones | |
| US5571811A (en) | Sulfonamide derivatives of azolones | |
| US5650411A (en) | Substituted azolone derivatives | |
| US5607932A (en) | Heterocyclic derivatives of azolones | |
| EP0754180B1 (en) | Anti-helicobacter ester and carbamate derivatives of azolones | |
| EP0770072A1 (en) | Anti-helicobacter urea and thiourea derivatives of azolones |