DE69231661T2 - Antifungizide trisubstituierte tetrahydrofurane - Google Patents

Antifungizide trisubstituierte tetrahydrofurane

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Antimykotika aus trisubstituierten Tetrahydrofuranen wie substituierte (-)-[(5R)-cis-[4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Dihalogenphenyl)-5-(1H-1,2,4- triazol-1-ylmethyf)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-Antimykotika, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, Antimykotikum-Zwischenstufen aus trisubstituierten Tetrahydrofuranen.
  • Die internationale Veröffentlichung Nummer WO 89/04829, veröffentlicht am I. Juni 1990, und das U. S. -Patent 5 039 676 (A. K. Saksena et al.) offenbaren antimykotische (±)-cis- und (±)-trans-Verbindungen, die durch die Formel
  • veranschaulicht werden, wobei X = F, Cl; Z = Niederalkyl, (C&sub2;-C&sub8;)-Alkanoyl oder Phenyl, substituiert durch ein 2-Niederalkyi-3-oxo-1,2,4-triazol-4-yl, z. B. (±)-cis- und (±)-trans-1-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]- tetrahydro-4-furanyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin. WO 89/04829 offenbart jedoch nicht speziell die Verbindungen dieser Erfindung.
  • Es besteht ein Bedarf an Breitspektrum-Antimykotika zur Behandlung von systemischen Pilzinfektionen, insbesondere von Aspergillus- und Candida- Infektionen.
    • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung macht Verbindungen verfügbar, die durch die Formel
  • dargestellt werden, wobei beide X unabhängig F oder Cl sind oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;
  • und der mit dem Sternchen (*) markierte Kohlenstoff die absolute R- oder S- Konfiguration aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die vorliegende Erfindung macht auch Zwischenstufen verfügbar, die zur Herstellung von Antimykotika brauchbar sind, die durch die Formel l dargestellt werden. Somit macht die vorliegende Erfindung eine Verbindung verfügbar, die durch die Formel III oder VII:
  • dargestellt werden, wobei beide X unabhängig F oder Cl sind oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;
  • L OH oder LG ist;
  • LG eine Abgangsgruppe ist und
  • Z = H oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkanoyl, und wobei die mit den Sternchen (*) markierten Kohlenstoffe die absolute R- oder S-Konfiguration haben.
  • Das mit dem Sternchen markierte Kohlenstoffatom in der Verbindung der Formel VII kann in der absoluten R- oder S-Konfiguration vorliegen, wenn Z nicht gleich H ist; jedes optische Isomer von VII kann mittels der Syntheseschritte des unten aufgeführten Schemas III unabhängig in die Verbindungen der Formel III umgewandelt werden.
    • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Die einzige Figur veranschaulicht die Wirksamkeit (PO) bevorzugter antimykotischer Verbindungen dieser Erfindung, z. B. der Verbindungen der Formel IIa und IIb dieser Erfindung, im Vergleich zu Itraconazol, Fluconazol und Saperconazol bei geschwächten Mäusen, die durch Inhalation von Aspergillus-flavus-Sporen infiziert wurden.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Der hier verwendete Begriff "Abgangsgruppe" (LG) bedeutet Abgangsgruppen, die unter herkömmlichen, den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese wohlbekannten Bedingungen leicht durch geeignete Reaktanden so ersetzbar sind, dass die durch die Formel l dargestellte Verbindung gebildet wird.
  • Typische Abgangsgruppen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein Halogenid, insbesondere Bromid, aber auch Iodid, Trifluormethylsulfonyloxy, Methylsulfonyloxy und 4-Methyfphenylsulfonyloxy.
  • Der hier verwendete Begriff "(C&sub1;-C&sub5;)-Alkanoyl" bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Alkanoylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, n- und Isopropionyl, n-, sec- und Isobutyryl und n-, Sec-, Iso- und tert- Pentanoyl.
  • Die Dihalogenphenylgruppe in den Verbindungen der Erfindung umfasst 2,4-Difluorphenyl; 2,4-Dichlorphenyl; 2-Chlor-4-fluorphenyl und 2-Fluor-4-chlorphenyl.
  • Die Verbindungen der Erfindung weisen eine antimykotische Breitspektrum- Wirkung in verschiedenen in-Vitro-Assays gegen Hefen, Dermatophyten und Aspergillus sowie in den folgenden in-vivo-Modellen auf: einem Aspergillus- Lungen-Maus-Modell (PO und parenteral), einem systemischen Candida-Modell (mit normalen und geschwächten Mäusen, PO und parenteral) und in einem Candida-Hamster-Vaginalmodell (PO und topisch). Zum Beispiel sind die bevorzugten, durch die Formeln IIa, IIb und IIc dargestellten Verbindungen in einem in-vivo-Mausmodell gegenüber Lungeninfektionen von Aspergillus flavus oral aktiver als Itraconazol, Fluconazol und Saperconazol (siehe Vergleichsbeispiel 31 und Tabelle l und Fig. 1). Durch die Formeln IIa, IIb und IIc dargestellte Verbindungen waren gegenüber (a) systemischen Candidiasen in normalen und geschwächten Mäusen (siehe Vergleichsbeispiele 33 und Tabelle II und Vergleichsbeispiel 36 und Tabelle V) sowie in (b) einer Candida-Vaginalinfektion in einem Hamster-Modell aktiver als Itraconazol und Saperconazol.
  • Die durch Formel l dargestellten antimykotischen Verbindungen dieser Erfindung weisen an demjenigen Kohlenstoffatom im Tetrahydrofuranring, das den Dihalogenphenyl- und den 1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl-Rest trägt, die absolute stereochemische R-Konfiguration auf, und der CH&sub2;OY-Rest weist relativ zum 1H- 1,2,4-Triazol-1-ylmethyl- Rest die stereochemische "cis"-Konfiguration auf. Siehe die untenstehende Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel l sind generisch, aber nicht speziell als die "cis-"Serie, Typ ii, in Spalte 9, Zeile 59-68, von Sadsena et al., U. S. -Patent 5 039 676, und Beispiel 68 in Spalte 5, Zeile 16, bis Spalte 52, Zeile 44, offenbart. Die antimykotischen Verbindungen dieser Erfindung, z. B. der Formel IIb, weisen im Aspergillus-Lungen-Mausmodell eine orale Wirkung auf; die Verbindung von Beispiel 68 des U. S. -Patents 5 039 676 ist in diesem in-vivo- Aspergillus-Modell unwirksam. Siehe Vergleichsbeispiel 34 und Tabelle III.
    • ALLGEMEINE SYNTHETISCHE VORSCHRIFTEN
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die Anwendung der in den folgenden Schemata I-III veranschaulichten Stufen hergestellt werden. In Schema l wird Verbindung 3 leicht aus der kommerziell erhältlichen Verbindung 1 gemäß der Beispiele 1a, 1b und 1c hergestellt. Verbindung 4 wird durch die Umsetzung von L(+)-Diethyltartrat ("L-DET") und Molekularsieben in Gegenwart von Titantetraisopropoxid (i-PrO)&sub4;Ti in einem aprotischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0ºC bis -35ºC hergestellt. Siehe beispielsweise T. Katsuki, K. B. Sharpless, J. Am. Chem. Soc. 102, 5974 (1980), und 103 464 (1981). Ein Oxidationsmittel, z. B. tert-Butylhydroperoxid ("TBHP"), wird zu dieser Reaktionsmischung gegeben (Stufe d von Schema I). Verbindung 3 wird zugegeben, und die Verbindung der Formel 4 (wenn L(+)-Diethyltartrat verwendet wird) wird erhalten. Die Umsetzung der Verbindung 4 mit 1H-1,2,4- Triazol in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMF bei 0ºC bis 5ºC, ergibt die Diolverbindung der Formel 5. Die primäre Hydroxylgruppe in Verbindung 5 wird in eine Abgangsgruppe, z. B. Mesylat oder Tosylat (Verbindung 6) durch Umsetzung von 5 beispielsweise mit Mesylchlorid ("MsCl") in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Triethylamin ("Et&sub3;N"), umgewandelt. Die Verbindung 6 wird mit einer starken Base, z. B. Natriumhydrid (NaH), in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. DMF, bei Raumtemperatur umgesetzt, wodurch die Oxiranverbindung 7 erhalten wird. Die Reaktion von 7 mit Diethylmalonat in Gegenwart einer starken Base, z. B. Natriumhydrid, in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. DMSO, bei 25ºC bis 75ºC ergibt das Lacton 8. Die Reduktion von 8 mit einem Metallhydrid, z. B. Lithiumborhydrid (LiBH&sub4;) in einem Alkohol, z. B. Ethanol (EtOH), ergibt das Triol 9. Die Umwandlung der beiden primären Alkohole in 9 in Abgangsgruppen (Mesylate oderTosylate) durch Umsetzung von 9 mit überschüssigem Tosylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. THF, in Gegenwart einer Base, z. B. Et&sub3;N, ergibt das Ditosylat 10. Verbindung 10 wird mit einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol bei erhöhten Temperaturen von 100ºC bis 120ºC in Berührung gebracht, wodurch eine Mischung von zwei Tosylaten (cis und trans) erzeugt wird, die durch Chromatographie getrennt werden, wodurch das cis-Tosylat 11 erhalten wird. Die Umsetzung von Verbindung 11 mit Alkoholen HOY in Gegenwart einer starken Base wie NaH in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMSO bei einer Temperatur von 25ºC bis 75ºC ergibt Verbindungen der Formel I.
  • Schema II bietet eine alternative Reaktionssequenz zum Erhalt von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Umsetzung der Verbindung 11 mit der kommerziell erhältlichen Verbindung 12 in Gegenwart von NaH ergibt Verbindung 13. Die Hydrolyse der N-Acetylgruppe in 13 wird mit einer starken Base wie NaOH in Gegenwart von n-BuOH bewerkstelligt, wodurch Verbindung 14 erhalten wird. Es sei darauf hingewiesen, dass statt der N-Acetylgruppe in Verbindung 12 alle anderen labilen Gruppen, wie N-Formyl, N-Benzoyl etc., ebenfalls verwendet werden können, um entsprechende N-Formyl- und N-Benzoylderivate von Verbindung 13 zu erhalten. Die Reaktion von 13 mit p-Chlornitrobenzol in Gegenwart eines Salzsäurefängers wie K&sub2;CO&sub3; ergibt die Nitroverbindung 15. Die katalytische Reduktion von 15 in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators ergibt das Amin 16. Die Behandlung von 16 mit Phenylchlorformiat in Gegenwart von Pyridin ergibt die Urethan-Zwischenstufe 17. Die Reaktion von 17 mit Hydrazin ergibt das Semicarbazid 18, das in Gegenwart von Formamidinacetat cyclisiert wird, wodurch das Schlüssel-Triazolon 19 erhalten wird. Die Alkylierung von 19 gemäß der Beispiele 19 und 20 ergibt die Verbindungen der Struktur 20 einschließlich Verbindungen der Formeln IIa und IIb.
  • Schema III bietet einen stereospezifischen Zugang zum cis-Alkohol 26 und zum cis-Tosylat 11 unter Anwendung der Enzymchemie. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung des Triols 9 mit Ethylacetat in Gegenwart von pankreatischer Schweinelipase ein einziges Monoacetat 21. Die verbleibende primäre Hydroxylgruppe in 21 wird mit einer im Sauren labilen Gruppe, wie einer Tetrahydropyranylgruppe, geschützt, wodurch eine Verbindung wie 22 erhalten wird. Die Hydrolyse der Acetoxygruppe in 22 wird mittels einer Base wie KOH bewerkstelligt, wodurch 23 erhalten wird. Die verbliebenen Stufen sind: (i) Tosylierung der Verbindung 23 zur Erzeugung von 24; (ii) Cyclisierung von 24 in Gegenwart von NaH zur Erzeugung von 25; (iii) die Entfernung der Schutzgruppe des THP-Ethers in 25 unter Verwendung eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfonsäure (unter Erhalt von 26), gefolgt von der Tosylierung des resultierenden 26, wodurch die Schlüssel-Zwischenstufe 11 erhalten wird. (Beispiele 37-41).
  • Reagenzien: (a) NaOAc; (b) Wittig-Reaktion; (c) KOH; (d) L-DET, TBHP, (i-Pr)&sub4;Ti; (e) NaH, 1,2,4-Triazol, DMF; (f) MsCl, Et&sub3;N, CH&sub2;Cl&sub2;; (g) NaH, DMF; (h) NaH, CH&sub2;(COOEt)&sub2;, DMSO; (i) LiBH&sub4;, EtOH; (j) TsCl, Et&sub3;N, THF; (k) NaH, ToIuol, Wärme; (I) Chromatographie; (m) NaOY, DMSO
  • X = F oder Cl Schema I Schema II
  • Reagenzien: (a) NaH; (b) NaOH/n-BuOH; (c) p-Cl-C&sub6;H&sub4;NO&sub2;/K&sub2;CO&sub3;/DMSO; (d) H&sub2;/Pt/C; (e) C&sub6;H&sub5;OCOCl/Pyridin/CH&sub2;Cl&sub2;; (f) NH&sub2;NH&sub2;/H&sub2;O/Dioxan; (g) Formamidinacetat/DMF/Wärme; (h) gemäß der Beispiele 19 und 20 Schema II (Fortsetzung)
  • Reagenzien: (a) pankreatische Schweinelipase/EtOAc; (b) Dihydropyran/H&spplus;; (c) KOH; (d) Tosylchlorid/Pyridin; (e) NaH; (f) Methanol/H&spplus;; (g) Tosylchlorid/Pyridin.
    • Schema III
  • Die Verbindungen der Formei l können durch die Umsetzung von Verbindung II (Verbindung der Formel III, wobei LG = OTs) mit Alkoholen der Formel HOY in Gegenwart einer starken Base, z. B. NaH, in einem aprotischen Lösungsmittel wie DMSO hergestellt werden.
  • (R) -"Tosylat"-Serie, siehe Beispiel 15,
  • wobei
  • X = F oder Cl;
  • wobei
  • Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden durch Formel II
  • dargestellt, wobei beide X F oder Cl,
  • ist und wobei die Kohlenstoffatome mit einem Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguration haben.
  • Die bevorzugten antimykotischen Verbindungen dieser Erfindung werden durch die Formeln IIa, IIb und IIc dargestellt, wobei
  • die Bezeichnung (-)-((5R)-cis-[-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4- triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-I-piperazinyl]-2,4-dihydro-2[(R)-(1-methylpropyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on hat (siehe Beispiel 23) und
  • die Bezeichnung (-)-((5R)-cis-[4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4- triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy)phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]- 2,4-dihydro-2-[(S)-(1-methylpropyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-an (siehe Beispiel 24) hat und
  • die Bezeichnung (-)-[(5R)-cis-[-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorophenyl)-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]- phenyl]-2,4-dihydro-2-(3-pentyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on hat (siehe Beispiel 27.5).
  • Die Verbindung IIc ist am meisten bevorzugt.
  • Durch die Formel l dargestellte Verbindungen weisen bei herkömmlichen Antimykotikum-Screening-Tests eine antimykotische Breitspektrum-Wirkung gegenüber humanen und tierischen Pathogenen wie den folgenden auf: Aspergillus, Blastomyces, Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Epidermophyton, Fonsecaea, Fusarium, Geotrichum, Histoplasma, Monosporium, Paracoccidioides, Rhodotorula, Saccharomyces, Torulopsis, Trichophyton und anderen.
  • Die Verbindungen der Formel II sind in einem in-vivo-Rattenmodell keine Induktoren verschiedener Cytochrom-P-450-Medikamente in der Leber metabolisierender Enzyme.
  • Die Verbindungen der Formel l weisen bei in-vivo-Tests in Tieren eine topische, orale und parenterale Wirkung auf, und diese Wirkung ist unerwartet besser als diejenige von Saperconazol und Itraconazol sowie diejenige der Verbindungen, die insbesondere von Saksena et al. im U. S. -Patent 5 039 676 offenbart wurden. Es wird erwartet, dass die antimykotischen Verbindungen der Formel l und pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung eine antiallergische, entzündungshemmende und Immunomodulationswirkung, eine infektionsschützende Breitspektrum-Wirkung, z. B. eine antibakterielle, protozoenfeindliche und antihelminthische Wirkung aufweisen.
  • Die vorliegende Erfindung macht auch eine Zusammensetzung zur Behandlung oder Verhinderung von Pilzinfektionen verfügbar, umfassend eine antimykotisch wirksame Menge einer durch Formel l dargestellten Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch eine fungizid wirksame Menge anderer antimykotischer Verbindungen sowie zellwandaktiver Verbindungen enthalten. Der hier verwendete Begriff "zellwandaktive Verbindung" bedeutet jede Verbindung, die die Zellwand des Fungus stört, und umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Verbindungen wie Papulacandine, Echinocandine und Aculeacine sowie Fungus-Zellwandinhibitoren, wie Nikkomycine, z. B. Nikkomycin K und andere, die im U. S. -Patent 5 006 513 beschrieben sind, auf das hier als Literaturstelle ausdrücklich Bezug genommen wird.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind nichttoxisch und Säureadditionssalze, die gebildet werden, indem zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung etwa eine stöchiometrische Menge einer Mineralsäure wie HCl, HBr, H&sub2;SO&sub4;, HNO&sub3; oder H&sub3;PO&sub4; oder eine stark ionisierte organische Säure wie Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Paratoluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen gegeben wird.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zur oralen, parenteralen, topischen oder vaginalen Verabreichung angepasst werden. Sie werden formuliert, indem die Verbindung der Formel l oder eine äquivalente Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes der Verbindung I mit einem geeigneten inerten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder einem geeigneten inerten, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel vereinigt wird.
  • Beispiele für geeignete Zusammensetzungen umfassen feste oder flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Körner, Lösungen, Zäpfchen, Suspensionen oder Emulsionen. Bei einem festen Träger kann es sich um einen oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel oder den Zerfall von Tabletten fördernde Mittel dienen können; es kann sich auch um ein umhüllendes Material handeln. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der in Mischung mit der fein zerteilten wirksamen Verbindung vorliegt. In der Tablette wird die wirksame Verbindung mit dem Träger vermischt, der die erforderlichen bindenden Eigenschaften in geeigneten Anteilen aufweist und zu der erwünschten Form und Größe gepresst wird.
  • Topische Dosierungsformen können gemäß Verfahren hergestellt werden, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, und können eine Vielzahl von Bestandteilen, Trägermitteln und Zusätzen enthalten. Die Formulierungen zur topischen Verwendung umfassen Salben, Cremes, Lotionen, Pulver, Aerosole, Pessare und Sprays.
  • Zur Herstellung von Zäpfchen wird ein niedrig schmelzendes Wachs wie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter zuerst geschmolzen, und die Wirkstoffe werden darin beispielsweise durch Rühren darin homogen dispergiert. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen und abkühlen gelassen, wodurch sie sich verfestigt.
  • Präparate in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als ein Beispiel können Wasser- oder Wasser-Propylenglycol-Lösungen für die parenterale Injektion erwähnt werden. Flüssige Präparate können auch in Lösung mit einer geeigneten Menge eines Hydroxypropyl- α-, β- oder γ-Cyclodextrins mit 2 bis 11 Hydroxypropylgruppen pro Molekül Cyclodextrin, Polyethylenglycol, z. B. PEG-200, oder Propylenglycol formuliert werden, wobei diese Lösungen auch Wasser enthalten können. Wässrige, zur oralen Verwendung geeignete Lösungen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff zu Wasser gegeben wird und geeignete farbgebende Mittel, Aromen, Stabilisierungs-, Süß-, löslichmachende und Verdickungsmittel nach Bedarf zugegeben werden. Wässrige, zur oralen Verwendung geeignete Suspensionen können hergestellt werden, indem der Wirkstoff in fein zerteilter Form in Wasser dispergiert wird. Eine besonders bevorzugte wässrige pharmazeutische Zusammensetzung kann aus den Verbindungen der Formel l oder IIa oder IIb zusammen mit Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin in Wasser hergestellt werden. Die Verwendung von Derivaten von α-, β- oder γ-Cyclodextrinen, z. B. von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, wird von N. Bodor, U. S. -Patent 4 983 586, Pitha, U. S. -Patent 4 727 064, und Janssen Pharmaceutical International, Patentanmeldung Nr. PCT/EP 84/00417, offenbart.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem der pharmazeutisch annehmbare Träger, z. B. ein Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin, mit Wasser vermischt wird und dazu eine antimykotisch wirksame Menge eines Medikaments der vorliegenden Erfindung gegeben wird. Die so gebildete Lösung wird filtriert, und gegebenenfalls kann das Wasser durch wohlbekannte Verfahren, z. B. Rotationsverdampfen oder Lyophilisation, entfernt werden. Die Bildung der Lösung kann bei einerTemperatur von etwa 15ºC bis 35ºC erfolgen. Beim Wasser handelt es sich normalerweise um sterilisiertes Wasser, das auch pharmazeutisch annehmbare Salze und Puffer, z. B. Phosphat oder Citrat, sowie Konservierungsmittel enthalten kann. Das Stoffmengenverhältnis der antimykotischen Verbindung der Formel l zu Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin beträgt etwa 1 : 1 bis 1 : 80, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 2. Normalerweise ist das Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin im molaren Überschuss vorhanden.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Präparate in fester Form, die dafür vorgesehen sind, kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form entweder für die orale oder die parenterale Verabreichung umgewandelt zu werden. Die Präparate in fester Form, die dafür vorgesehen sind, in Präparate in flüssiger Form umgewandelt zu werden, können zusätzlich zu den Wirkstoffen, wie Verbindungen dieser Erfindung, und gegebenenfalls einer zellwandaktiven Verbindung, insbesondere einem Inhibitor von Fungus-Zellwänden, z. B. einem Nikkomycin, Aromen, farbgebende Mittel, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen enthalten. Das zur Herstellung der Präparate in flüssiger Form verwendete Lösungsmittel kann Wasser, isotonisches Wasser, Ethanol, Glycerin, Polyethylenglycole, Propylenglycol und dergleichen sowie Mischungen davon sein.
  • Parenterale Formen, die intravenös, intramuskulär oder subkutan zu injizieren sind, liegen gewöhnlich in Form einer sterilen Lösung vor und können Salze oder Glucose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.
  • Die für Menschen vorgesehene topische Dosierung zur antimykotischen Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel l (gewöhnlich mit einer Konzentration im Bereich von etwa 0,1% bis etwa 20%, vorzugsweise von etwa 0,5% bis etwa 10 Gew.-%) zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, topischen Träger enthält, wird täglich auf die betroffene Haut aufgetragen, bis deren Zustand sich verbessert hat.
  • Im allgemeinen reicht die orale Dosis für Menschen beim antimykotischen Einsatz von etwa 1 mg pro kg Körpergewicht bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, in einer einzigen Dosis oder aufgeteilten Dosen, wobei etwa 2 mg pro kg Körpergewicht bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt sind. Im allgemeinen reicht die parenterale Dosis für Menschen beim antimykotischen Einsatz von etwa 0,5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht in einer einzigen Dosis oder aufgeteilten Dosen, wobei etwa 1 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag bevorzugt sind. EXPERIMENTELLES, ALLGEMEINES
    • BEISPIEL 1a 2-Acetyloxy-1-(2,4-difiuorophenyl)ethanon
  • 191 g 2-Chlor-2',4'-difluoracetophenon (Aldrich Chemical Co.) werden zu einer Mischung von 246 g Natriumacetat, 3 g NaI und 3 l DMF gegeben. Die Mischung wird 18 h lang bei 20ºC gerührt und dann auf 1 l konzentriert. Der Rückstand wird in 6 l kalte, verdünnte, wässrige HCl gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, die so gebildete Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird verdampft, wodurch ein Rückstand verbleibt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan eluiert, wodurch 198 g der Titelverbindung erhalten werden.
    • Beispiel 1b 1-[2-(2.4-Difluorphenyl)1-2-prooenolacetat
  • 131 g MePh&sub3;PBr werden in 270 ml trockenem THF von 20ºC gelöst, das mechanisch gerührt wird. 393 ml 1 M NaN(Me&sub3;Si)&sub2; in THF werden zuerst langsam, dann schnell innerhalb von 5 min zugegeben, während außen gerade so viel mit Eis gekühlt wird, dass die Temperatur < 23ºC bleibt. Die so gebildete Mischung wird 1 h lang bei 20ºC-24ºC gerührt, dann auf -70ºC abgekühlt und eine weitere halbe Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 65,5 g des Produkts von Beispiel 1a in 140 ml trockenem THF mit einer Geschwindigkeit zugegeben, die langsam genug ist, um die Temperatur unterhalb von -70ºC zu halten. Die so gebildete Reaktionsmischung wird über Nacht im Kältebad weiter rühren gelassen, wobei die Temperatur auf 20ºC ansteigt. Zu der so gebildeten Suspension werden 50 ml EtOAc und dann 3 l Hexan gegeben. Man lässt die so gebildete Mischung -15 min lang stehen und nutscht sie ab, um Ph&sub3;PO zu entfernen. Der Filterkuchen wird in ein Becherglas überführt, während er noch feucht ist. Der Kuchen wird gründlich mit 0,5 l Hexan zermahlen und wiederum abgenutscht, um restliches Produkt zu entfernen. Die vereinigten Hexanfiltrate werden mit 2 x 1 l einer 1 : 1-Mischung (v/v) MeOH-Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird verdampft, wodurch ein rotes Öl verbleibt. Es werden 1,5 l Hexan zugegeben, und es wird durch eine Celite-Schicht filtriert, wodurch eine klare, gelbe Lösung verbleibt. Das gelbe Öl wird an Kieselgel chromatographiert, mit 0,5 l Hexan und dann mit 1 l einer 15 : 1-Mischung (v/v) Hexan-EtOAc eluiert. Die homogenen Fraktionen werden vereinigt, wodurch 38,6 g derTitelverbindung als Öl erhalten werden.
    • BEISPIEL 1c 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-propenol
  • 40 g des Produkts von Beispiel 1b werden in 400 ml Dioxan gelöst. Eine Lösung von 18 g 85-%iger KOH in 315 ml Wasser werden zugegeben. Die so gebildete Mischung wird 1 h lang heftig gerührt, und dann wird die Mischung in 1 l Et&sub2;O gegossen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 250 ml Et&sub2;O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; getrocknet, und dazu werden 10 g Aktivkohle gegeben. Es wird filtriert und eingedampft, wodurch 31,3 g der Titelverbindung als strohfarbenes Öl verbleiben.
    • BEISPIEL 1d (S)-(-)-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranyl]methanol
  • 33 g aktiviertes 3-Å-Molsiebpulver wird zu einer Lösung von 13 g L-(+ )-Diethyltartrat in 2,3 l CH&sub2;Cl&sub2; gegeben, und die so gebildete Mischung wird auf -5ºC abgekühlt. Eine Lösung von 15,4 ml Titantetraisopropoxid in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird in 2-3 min zugegeben, und dann wird die so gebildete Mischung auf -22ºC abgekühlt. 109,5 ml einer 5, 5 M Lösung von tert-Butylhydroperoxid in 2,2,4-Trimethylpentan werden in 4-6 min zugegeben, und die so gebildete Mischung wird auf -25ºC abgekühlt. Die Mischung wird 25 min lang bei -25ºC gerührt, und dann wird eine Lösung von 40 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-propenol von Beispiel 1c in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; in 3-4 min zugegeben. Die so gebildete Mischung wird 4,5 h lang bei -27ºC gerührt. 102 ml einer 30-%igen wässrigen, mit NaCl gesättigten Natriumhydroxid-Lösung werden zugegeben, und die so gebildete Mischung wird gerührt, während sie in einem Zeitraum von 0,5 h auf +10ºC erwärmt wird. Dazu werden 100 g wasserfreies MgSO&sub4; und 33 g Cellte gegeben und 0,5 h bei +10ºC gerührt. Die Mischung wird abgenutscht, der so gebildete Filterkuchen wird mit 1, 2 l Diethylether (Et&sub2;O) und dann mit 1,5 l Toluol gewaschen, und die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Die organische Schicht wird abfiltriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand gebildet wird. Der Rückstand wird in 1 l Et&sub2;O gelöst, und die Lösung wird abgenutscht, um unlösliche Stoffe zu entfernen. Das Filtrat wird durch 100 g Kieselgel abgenutscht, und das Bett wird mit 200 ml frischem Et&sub2;O gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wodurch 41 g (94%) der rohen Titelverbindung als gelbliches Öl mit einem [&alpha;] -36,7º (c = 1, MeOH) erhalten werden; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,40 (m,1 H), 6,85 (m, 2H), 3,95 (m,2H), 3,31 (d,1 H), 2,84 (d,1 H), 1,91 (m,1 H, deuterium-austauschbar).
    • BEISPIEL 2 (R)-(+)- [2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranyl]methanol
  • Das Verfahren von Beispiel 1d wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge D-(-)-Diethyltartrat durch L-(+)-Diethyltartrat ersetzt wird, wodurch die rohe Titelverbindung erhalten wird; [&alpha;] +33,9º (c = 1, MeOH).
  • Ein Teil der rohen Verbindung wird mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wodurch eine gemäß TLC homogene Probe erhalten wurde; [&alpha;] +40,0º (c = 1, MeOH).
    • BEISPIEL 3 (R)-(-)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol
  • 8,91 g 1H-1,2,4-Triazol werden in 150 ml wasserfreiem DMF gelöst und auf 0 -5ºC abgekühlt. 2,81 g Natriumhydrid (60-%ige Dispersion in Öl) werden zugegeben, und die so gebildete Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dazu werden 10,9 g des Produkts von Beispiel 1d gegeben. Die so gebildete Reaktionsmischung wird 2 h lang bei 60-70ºC gerührt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dazu werden 10 ml H&sub2;O gegeben, und sie wird im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in 100 ml H&sub2;O und 900 ml Ethylacetat (EtOAc) gelöst. Die H&sub2;O- Schicht wird mit weiteren 250 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc- Extrakte werden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc-Extrakte werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der so gebildete ölige Rückstand wird mit 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; vermahlen, und 100 ml Et&sub2;O werden zugegeben. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O-Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird filtriert, wodurch 11,2 g (75%) der Titelverbindung erhalten werden; [&alpha;] -70,7º (c = 10, MeOH), Massenspektrum (FAB): 256 (M+H&spplus;). 1,0 g des filtrierten Produkts werden aus 5 ml CH&sub3;CN umkristallisiert, wodurch 0,83 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 99-100ºC erhalten werden; [&alpha;] -71,5º (c = 1,0, MeOH); Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub2;0,5 CH&sub3;CN; 52,27 C, 4,57 H, 17,78 N, 13,78 F; Gefunden: 52,26 C, 4,58 H, 17,54 N, 13,78 F; ¹H-NMR (DMSO) &delta; 8,25 (s,1), 7,66 (s,1), 7,33 (m,1), 7,09 (t,1), 6,90 (t,1), 5,72 (s,1), 5,05 (t,1), 4,53 (s,2), 3,61 (m,2).
    • Beispiel 4 (S)-(+)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol
  • Das Verfahren von Beispiel 3 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 2 statt des Produkts von Beispiel 1 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird; Schmelzpunkt 95 -101ºC; [&alpha;] +70,0º (c = 1,0, MeOH). Das ¹H-NMR- und das Massenspektrum waren mit der Struktur der Titelverbindung konsistent.
    • BEISPIEL 5 (R)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol-1-methansulfonat
  • 10,9 g des pulverisierten Produkts von Beispiel 3 werden in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert. Dazu werden 8,95 ml Triethylamin gegeben, und die so gebildete Mischung wird auf 0-5ºC abgekühlt. 3,64 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; werden in 10 min zugegeben. Die so gebildete Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird auf 0-5ºC abgekühlt, mit 100 ml kaltem (0 -5ºC) 5-%igem KH&sub2;PO&sub4; extrahiert, gefolgt von 100 ml kaltem (0-5ºC) H&sub2;O, gefolgt von 50 ml Kochsalzlösung. Die abgetrennte organische Schicht wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch 13,7 g (96%) der Titelverbindung erhalten werden. Massenspektrum (FAB): 333 (M + H+); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,95 (s,1), 7,82 (s,1), 7,53 (m,1), 6,81 (m,2), 4,84 (d,1), 4,65 (d,1), 4,46 (m,2), 3,05 (s,3).
    • BEISPIEL 6 (S)-2-(2,4-Difluorphenyl)-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-1,2-propandiol-1-methansulfonat
  • Das Verfahren von Beispiel 5 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äqivalente Menge des Produkts von Beispiel 4 statt des Produkts von Beispiel 3 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Das 1H-NMR ist mit der Struktur der Titelverbindung konsistent.
    • BEISPIEL 7 (R)-1-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranylmethyl]-1,2,4-triazol
  • 13,7 g des Produkts von Beispiel 5 werden in 200 ml wasserfreiem DMF gelöst, und die so gebildete Lösung wird auf 10-15ºC abgekühlt. Dazu werden 1,71 g Natriumhydrid gegeben (60-%ige Dispersion in Öl), und die so gebildete Reaktionsmischung wird 90 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Sie wird im Vakuum auf 50 ml konzentriert. Dazu werden 200 ml kaltes H&sub2;O (0-5ºC) gegeben, und es wird mit 3 200-ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Extrakte werden mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc- Extrakte werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und verdampft, wodurch 10,8 g eines Rückstands erhalten werden. Der in CH&sub2;Cl&sub2; gelöste Rückstand wird auf eine Säule mit 400 g Kieselgel mit MPLC-Qualität gegeben, die zuvor durch ein Aufschlämmungspacken mit CH&sub2;Cl&sub2; hergestellt wurde, das 1 ml Et&sub3;N pro Liter enthielt. Es wurde mit 1 l jeweils 25-%igem, 50-%igem und 75-%igem EtOAc; CH&sub2;Cl&sub2; (v/v), gefolgt von 2 l EtOAc, extrahiert. Die Fraktionen wurden vereinigt, wodurch 6,92 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurden. Massenspektrum (FAB): 238 (M+H&spplus;); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,97 (s,1), 7,77 (s,1), 7,07 (m,1), 6,73 (m,2); 4,73 (d,1), 4,41 (d,1), 2,84 (d,1), 2,78 (d,1).
    • BEISPIEL 8 (S)-1-[2-[2-(2,4-Difluorphenyl)]oxiranylmethyl]-1,2,4-triazol
  • Es wird das Verfahren von Beispiel 7 befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 6 statt des Produkts von Beispiel 5 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. [Das ¹H-NMR ist mit der Struktur der Titelverbindung konsistent].
    • BEISPIEL 9 Ethyl(5R-cis)- und Ethyl(5R-trans)-5-(2,4-difluorphenyl)-2-oxo-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furancarboxylat
  • 9,35 ml Diethylmalonat werden in 70 ml wasserfreiem DMSO gelöst. 2,24 g Natriumhydrid (60-%ige Öldispersion) werden in 2 Teilen zugegeben, und die so gebildete Reaktionsmischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 6,65 g des Produkts von Beispiel 7 werden zugegeben, und es wird 18 h lang bei 50-55ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine gut gerührte Mischung aus 500 ml KH&sub2;PO&sub4;, 500 ml Kochsalzlösung und 1 l EtOAc gegossen, Sie wird getrennt, und die H&sub2;O-Schicht wird mit weiteren 300 ml EtOAc gewaschen. Die vereinigten ETOAc-Extrakte werden mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die EtOAc-Extrakte werden über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mit CH&sub2;Cl&sub2; auf eine mittels Hexan angefertigte Säule mit 400 g Kieselgel mit MPLC-Qualität eingebracht. Es wird mit 500 ml Hexan, gefolgt von 2 l 50-%igem EtOAc : Hexan (v/v), gefolgt von 21 EtOAc, eluiert. Die Fraktionen werden vereinigt, wodurch 8,66 g (80%) der Titelverbindung erhalten werden. Massenspektrum (FAB): 352 (M + H+), ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,08 (s,2), 7,91 (s,1), 7,71 (s,1), 7,42 (m,1), 7,13 (m,1), 7,85 (m,2), 4,60 (m,4), 4,10 (m,4), 3,49 (t,1), 3,14 (t,1), 3,89 (m,4), 1,18 (m,6).
    • BEISPIEL 10 Ethyl(5S-cis)- und Ethyl(5S-trans)-5-(2,4-difluorphenyl)-2-oxo-5-[(1H-1,2,4- triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furancarboxylat
  • Das Verfahren von Beispiel 9 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 8 statt des Produkts von Beispiel 7 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird (Das ¹H-NMR ist mit der Struktur der Titelverbindung konsistent).
    • BEISPIEL 11 (R)-(-)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5[1H-(1,2,4-triazol-1-yl]- 1,4-pentandiol
  • 8,5 g des Produkts von Beispiel 9 werden in 125 ml EtOH gelöst, und es werden 2,15 g LiCl zugegeben. Die gerührte Mischung wird auf 0ºC gekühlt, und 1,92 g NaBH&sub4; werden portionsweise zugegeben. Die Mischung wird 18 h lang ohne weiteres Kühlen gerührt. Zur Mischung werden 125 ml MeOH und 10 ml H&sub2;O gegeben, und sie wird 4 h lang gerührt. Die Mischung wird bis zur Trockene eingedampft, und der Niederschlag wird mit warmem EtOH extrahiert. Der Extrakt wird bis zur Trockene eingedampft, und 200 ml THF werden zum Rückstand gegeben, und die gerührte Mischung wird 15 min lang mit Ultraschall behandelt. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-NH&sub4;OH (95 : 5 : 1) (v/v/v) eluiert, wodurch 3,9 g der Titelverbindung erhalten werden. Massenspektrum (FAB): 314 (M+H&spplus;); ¹H-NMR (DMSO) &delta; 8,25 (s,1), 7,69 (s,1), 7,35 (m,1), 7,13 (m,1), 6,94 (m,1), 6,27 (s,1), 5,16 (t,1), 4,44 (m,4), 3,39 (m,1), 3,20 (m,1), 3,05 (t,2), 2,11 (m,1), 1,52 (m,1).
    • BEISPIEL 12 (S)-(+)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxvmethyl-5[1H-(1,2,4-triazol-1-yl)]- 1,4-pentandiol
  • Das Verfahren von Beispiel 11 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge des Produkts von Beispiel 10 statt des Produkts von Beispiel 9 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Ein Teil des Rohprodukts wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-NH&sub4;OH eluiert wird, wodurch ein gemäß TLC homogenes Produkt erhalten wird. Das Material wird in H&sub2;O gelöst und filtriert, und das Filtrat wird lyophilisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. [&alpha;] +54,5º (c = 1,0, MeOH).
    • BEISPIEL 13 (R)-(-)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[[(4-methylphenyl)sulfonyloxylmethyl]-5- [1H-(1,2,4-triazolyl)1-1,4-pentandiol-1-(4-methylbenzol)sulfonat
  • 4,4 g des Produkts von Beispiel 11 werden in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;-THF (1 : 1, v/v) gelöst. 4,7 ml Et&sub3;N und 180 mg N,N-Dimethylaminopyridin werden zugegeben, und die Lösung wird auf 0ºC abgekühlt. Dazu werden portionsweise 5,9 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben, und die so gebildete Reaktionsmischung wird 0,5 h lang bei 0ºC gerührt und dann 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Zur Mischung werden 100 ml EtOAc gegeben, und sie wird abgenutscht. Das Filtrat wird konzentriert; dazu werden 150 ml EtOAc gegeben, und es wird mit 5-%iger wässriger KH&sub2;PO&sub4; gewaschen. Die organische Schicht wird mit kalter, wässriger, 5-%iger NaHCO&sub3;-Lösung, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird verdampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, mit EtOAc-Hexan eluiert, wodurch 6,4 g (73%) der Titelverbindung erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,95 (s,1), 7,67 (m,5), 7,30 (m,6) 6,70 (t,2), 4,74 (d,1), 4,53 (d,1), 4,13 (m,1), 3r97 (m,1), 3,8 (m,2), 2,43 (s,6), 1,95 (m,2), 1,77 (m,1). Massenspektrum (FAB): 622 (m+H&spplus;).
    • BEISPIEL 14 (S')-(+)-4-(2,4-Difluorohenyl)-[[(4-methylphenyl)sulfonyloxylmethyl]-5- [1H-(1,2,4-triazolyl)1-1,4-pentandiol-1-(4-methylbenzol)sulfonat
  • Das Verfahren von Beispiel 13 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 12 statt des Produkts von Beispiel 11. verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, [&alpha;] +14,2º (c = 1, MeOH).
    • BEISPIEL 15 (-)-(5R-cis)-5-(2,4-Difluorphenyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furanmethanol-1,4-toluolsulfonat
  • 6,3 g des Produkts von Beispiel 13 werden in 150 ml Toluol gelöst, und die so gebildete Lösung wird auf 100ºC erwärmt. 2,4 g einer 60-%igen NaH-Dispersion in Öl werden portionsweise zugegeben, und dann wird die so gebildete Reaktionsmischung unter Rückfluss erwärmt, bis die Cyclisierung vollständig ist (nach etwa 3-4 h). Die Mischung wird abgekühlt, und die Lösung wird von überschüssigem NaH dekantiert. Die Lösung wird mit kalter, wässriger, 5-%iger KH&sub2;PO&sub4; Lösung gewaschen. Die organische Schicht wird eingedampft, wodurch ein Rückstand gebildet wird, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Aceton-Hexan eluiert, wodurch 1,6 g (35%) derTitelverbindung als weniger polares der beiden Produkte gebildet wird, [&alpha;] -39,4º (c = 1, CHCl&sub3;); ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,09 (s,1), 7,88 (m,3), 7,31 (m,3), 6,81 (m,2), 4,52 (ABq,2), 3,99 (m,1), 3,85 (m,1), 3,70 (m,1), 3,59 (m,1), 2,49 (m,2), 2,47 (s,3), 1,90 (m,1). Massenspektrum (FAB): 450 (M+H&spplus;).
    • BEISPIEL 16 (+ )-(5S-cis)-S-(2,4-Difluorphenyl-5-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furanmethanol-1,4-toluolsulfonat
  • Das Verfahren von Beispiel 15 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 14 statt des Produkts von Beispiel 13 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, [&alpha;] +40,3º (c = 0,3, CHCl&sub3;), Schmelzpunkt 96-98ºC.
    • BEISPIEL 17 S-(+)-2-Butanoltosylat
  • 57,07 g S-(+)-Butanol werden in 600 ml trockenem Pyridin gelöst. Es wird auf 0ºC - 5ºC abgekühlt. Dazu werden portionsweise bei 0ºC - 5ºC unter Rühren und unter trockenem N&sub2; 161,44 g p-Toluolsulfonylchlorid gegeben. Die so gebildete Mischung wird 2d lang bei 0ºC-5ºC gerührt. Das Pyridin wird unter Hochvakuum bei 30-35ºC abgedampft. Der so gebildete Rückstand wird in 1 l Et&sub2;O-Ether und 750 ml H&sub2;O gelöst. Die organische Schicht wird mit 1 N HCl, dann mit 5-%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft, wodurch 174 g (99%) der Titelverbindung erhalten werden, [&alpha;] = +10,53º (c = 1, MeOH).
    • BEISPIEL 18 R-(-)-2-Butanoltosylat
  • Das Verfahren von Beispiel 17 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge R-(-)-2-Butanol statt S-(+)-Butanol verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, [&alpha;] -11,97º (c = 1, MeOH).
    • BEISPIEL 19 R-(-)-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1- methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • 18,9 g des Produkts von Beispiel 17 werden in 450 ml trockenem DMSO gelöst. 22,5 g 2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-3H-1,2,4- triazol-3-on, hergestellt gemäß der Beschreibung von J. Heeres et al., J. Med. Chem (1984) 27, 894-900, gefolgt von 5,3 g pulverisiertem KOH, werden zugegeben. Die so gebildete Suspension wird bei Raumtemperatur und unter trockenem N&sub2; 4d lang gerührt. Die Suspension wird in 4, 5 l Eiswasser gegossen. Der so gebildete Niederschlag wird filtriert und mit H&sub2;O gewaschen. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit CH&sub2;Cl&sub2;-Aceton eluiert, wodurch 9,79 g (36%) der Titelverbindung erhalten werden, [&alpha;] -5,56º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 20 S-(+)-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1- methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on und das 2-(1-Methylethyl)- und das 2- (1-Methylbutyl)-substituierte 3H-1, 2,4-Triazol-3-on-Analocion davon
  • Das Verfahren von Beispiel 19 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquiva- (ente Menge der Verbindung von Spalte A (Beispiel 18) unten statt S-(+)-2- Butanoltosylat verwendet wird, wodurch das Produkt in Spalte B unten erhalten wird.
    • BEISPIEL 21 R-(-)-2,4-Dihydro-4-[4-[4-(4-hydroxyphenyl)-1-piperazinyl]phenyl]-2-(1- methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • 9,7 g des Produkts von Beispiel 19 werden in 150 ml einer wässrigen, 48-%igen HBr-Lösung suspendiert. Die so gebildete Mischung wird über Nacht unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, bis sich ein Niederschlag bildet. Die so gebildete Aufschlämmung wird langsam zu einer gesättigten, wässrigen NaHCO&sub3;-Lösung gegeben. Der Niederschlag wird filtriert und mit EtOAc-Hexan gewaschen. Der filtrierte Feststoff wird aus CH&sub3;CN umkristallisiert, wodurch 7,3 g (78%) der Titelverbindung erhalten werden, [&alpha;] -5,29º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 22
  • Das Verfahren von Beispiel 21 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des jeweiligen Produkts von Beispiel 20 statt des Produkts von Beispiel 19 verwendet wird, wodurch die entsprechenden demethylierten, unten aufgeführten Produkte erhalten werden:
    • BEISPIEL 23 (-)-[(5R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxylphenyl-f 1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(1R)-(1-methylpropyl)1-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • 2,9 g des Produkts von 21 werden in 70 ml trockenem DMSO gelöst. Dazu werden 0,32 g einer 60-%igen NaH-Dispersion in Öl gegeben, die so gebildete Reaktionsmischung wird auf 60ºC erwärmt und 30 min lang gerührt. 3,3 g des Produkts von Beispiel 15 werden zugegeben; die so gebildete Reaktionsmischung wird auf 80ºC erwärmt und 45 min lang gerührt. Die heiße Mischung wird in 700 ml Eiswasser gegossen, das 0,5 g K&sub2;CO&sub3; enthält. Es wird 10 min lang gerührt, dann abgenutscht, und der so gebildete Niederschlag wird getrocknet. Der Niederschlag wird in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, und die so gebildete Lösung wird an Kieselgel chromatographiert und mit Aceton-CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, wodurch 4,18 g (85%) erhalten werden, [&alpha;] -28,3º (c = 1, CHCl&sub3;); ¹H-NMR (CDCl3) &delta; 8,13 (s,1), 7,81 (s,1), 7,63 (s,1), 7,40 (m,3), 7,05 (d,2), 6,95-6,75 (m,7), 4,66 (d,1), 4,52 (d,1), 4,30 (m,1), 4,12 (t,1), 3,78 (m,1), 3,70 (m,1), 3,62 (m,1), 3,37 (m,4), 3,22 (m,4), 2,60 (m,2), 2,09 (q,1), 1,86 (m,1), 1,73 (m,1), 1,40 (d,3), 0,91 (t,3). Massenspektrum (FAB): 669 (M + H+).
    • BEISPIEL 24 (-)-[(5R)-cis)-4-[4-[4-{4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yllmethoxylphenyl-f 1-piperazinyl]phenyl]-2 4-dihydro-2-[(1S)-(1-methylpropyl)1-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • Das Verfahren von Beispiel 23 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 22.1 statt des Produkts von Beispiel 21 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, [&alpha;] -22,2º (c = 1, CHCl&sub3;).
    • BEISPIEL 25 (+ )-[(5S)-cis]-4-[4-[4-{4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yllmethoxylphenyl-[1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-[(1S)-(1-methylpropyl)1-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • Das Verfahren von Beispiel 24 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 16 statt des Produkts von Beispiel 15 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, [&alpha;] +30,3º (c = 1, CHCl&sub3;). Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub0;F&sub2;N&sub8;O&sub3;· C, 64,46; H, 6,01; N, 16,71; Gefunden: C, 64,48; H, 5,96; N, 15,57.
    • BEISPIEL 26 (+ )-[(5S)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yllmethoxylphenyl-[1-piperazinyl]phenylh-2,4-dihydro-2-[(1R)-(1-methylpropyl)1-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • Das Verfahren von Beispiel 23 wird befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Produkts von Beispiel 16 statt des Produkts von Beispiel 15 verwendet wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird, [&alpha;] +22,4º (c = 1, CHCl3). Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub0;F&sub2;N&sub8;O&sub3;: C, 64,46; H, 6,01; N, 16,71; Gefunden: C, 64,47; H, 5,97; N, 16,56. BEISPIEL 27
  • "cis-Tosylat" der (R)-Serie von Beispiel 15
  • Das Verfahren von Beispiel 23 wird befolgt mit der Ausnahme, dass das Produkt von Beispiel 21 durch eine äquivalente Menge eines der folgenden 6 Alkohole HOY ersetzt wird:
  • - Kommerzielle Quelle: Aldrich; 4-(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)pheno)
  • - Hergestellt gemäß dem Verfahren der Europäischen Patentanmeldung 0 173 258; 4-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl)phenol
  • - Hergestellt gemäß dem Verfahren der Europäischen Patentanmeldung 0 173 258; 4-(Tetrahydro-4H-1,4-thiazin-4-yl-4,4-dioxid)phenol
  • - Siehe Beispiel 22.2; 2,4-Dihydro-4-(4-(4-hydroxyphenyl)]-1-piperazinyl]phenyl-2-(1-methylethyl)-3H-1, 2,4-triazol-3-on
  • Siehe Beispiel 22.3; 2,4-Dihydro-4-[4-(4-hydroxyphenyl)]-1-piperazinyl]phenyl-2-(1-ethylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on
  • - Hergestellt durch die Reaktion von:
  • (erhältlich von Aldrich) entweder mit R-(-)- oder S-(+)-2-Butanoltosylat gemäß den Beispielen 19 bis 22
  • - Beispiele 28 und 29
  • Nach den zweckmäßigen Reinigungsschritten wird eine Verbindung der Formel [I] erhalten, wobei X = F,
  • Z = H oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkanoyl und wobei die Kohlenstoffatome mit den Sternchen (*) die absolute R- oder S-Konfiguration haben.
  • Verbindungen der Formel [I], wobei X = Cl, können mittels der entsprechenden Dichlorverbindung von Beispiel 15 hergestellt werden. Die Verbindung, in der ein X F und das andere Cl ist, kann mittels einer geeigneten Dihalogenphenylverbindung hergestellt werden. BEISPIEL 28
  • 4-[3-(1-Methylethyl)aminolpyrrolidin-1-yl]phenol wurde mittels des folgenden Syntheseschemas und der folgenden Verfahrensweise A &rarr; C hergestellt. Syntheseschema:
    • VERFAHRENSWEISEN STUFE A
  • Eine Mischung aus 4-Aminophenol 1 (10,9 g) und Dimethylitaconat 2 (15,8 g) wurde (unter Rühren) 4 h lang auf 180-195ºC erwärmt, wobei Methanol kontinuierlich mittels einer Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in Methanol (-50 ml) gelöst und in CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) gelöst. Die organische Lösung wurde mit destilliertem Wasser extrahiert (-500 ml). Bei der Extraktion bildete sich ein unlösliches Gummi, das durch Dekantieren entfernt wurde. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde über (wasserfreiem) MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum abgedampft, wodurch das Rohprodukt 3 (16,1 g) erhalten wurde, das durch Chromatographie an Kieselgel mittels 1% MeOH- CH&sub2;Cl&sub2; (v/v) als Eluent gereinigt wurde. Dem Chromatographievorgang folgte eine TLC, bei der 5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; (v/v) als Eluent verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch 11,4 g reines 3 erhalten wurden. Molekularformel: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub4; (M&spplus; 235,7).
    • STUFE B
  • Eine Lösung von 3 (5,8 g) aus Beispiel 28 A in Methanol (100 ml) wurde mit Isopropylamin (50 ml) behandelt, und die so gebildete Mischung wurde 2d lang unter Rückfluss gehalten. Eine TLC der Reaktionsmischung zeigte, dass unverändertes 3 noch vorhanden war; die Reaktionsmischung wurde zwei weitere Tage unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch rohes 4 erhalten wurde, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Die Eluierung mit 2% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; (v/v) (2 ml konz. NH4OH/l Lösung enthaltend) ergab in mehreren Fraktionen reines 4 (4,98 g). Molekularformel: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3; (M&spplus; 262,2).
  • STUFE C
  • Eine Suspension von 4 (6,9 g) aus Beispiel 28B in THF (150 ml; Aldrich Gold Label) wurde behandelt, indem sie unter der tropfenweise erfolgenden Zugabe von 1 M LiAlH&sub4; (53,2 ml) 10 min lang gerührt wurde. Nach einem 10-minütigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung -12 h lang unter Rückfluss gehalten. Die so gebildete Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und THF (250 ml) wurde zugegeben, gefolgt von einer tropfenweise erfolgenden Zugabe von Wasser (25 ml) in 10 min. Die resultierende Suspension wurde durch Filtration durch Celite entfernt, wodurch ein Filterkuchen gebildet wurde, der mit THF gewaschen wurde. Die vereinigten Filtrate und Waschlösungen wurden im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch rohes 5 erhalten wurde, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit 1,5% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; (v/v) (1,5 ml konz. NH&sub4;OH/l Lösung enthaltend), gefolgt von 2,5 MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; (v/v) eluiert (2,5 ml konz. NH&sub4;OH/l Lösung enthaltend), eluiert. Die das erwünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch 4,6 g reines 5 erhalten wurden. Molekularformel: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O (M&spplus; 234,3). BEISPIEL 29
    • (5R-cis)- 1-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahydro-5-[(1-H-1,2,4-triazol-1-yl)- methyll-3-furanyl]methoxy]phenyl]-N-(1-methylethyl)-3-pyrrolidinamin
  • Eine Lösung von 4-[3-[(1-Methylethyl)amino]pyrrolidin-1-yl]phenol von Beispiel 28 (1,02 g) in trockenem DMSO (20 ml; Aldrich Gold Label) wurde mit Natriumhydrid (174 mg) unter einer Argonatmosphäre behandelt. Die Mischung wurde 20 min lang bei 50ºC gerührt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung des Produkts von Beispiel 15 (1,95 g) in trockenem DMSO (20 ml). Die so gebildete Reaktionsmischung wurde 90 min lang bei 80-90ºC gerührt, abgekühlt und in EtOAc (500 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, die Ethylacetatlösung wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch die rohe Titelverbindung (2,34 g) erhalten wurde, die mittels 1% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; (enthaltend 1 ml konzentriertes NH&sub4;OH auf 1 l Lösung) als Eluent an Kieselgel chromatographiert wurde. Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch die reine Titelverbindung (1,6 g) erhalten wurde.
  • Molekularformel C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub5;F&sub2;N&sub5;O&sub2; (M&spplus; 511,6). BEISPIEL 30
    • (5R-cis)-N-[1-{4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)tetrahvdro-5-[(1-H-1,2,4-triazol-1- yl)methyl]-3-furanyl]methoxy]phenyl]-3-pyrrolidinyl]methyl]-N-(1-methylethyl)acetamid
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 29 (554 mg) in Methanol (5 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (unter Argon) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; Methylenchlorid (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Wasser (50 ml) und 10-%iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung (5 ml). Nach einem Rühren von ~5 min wurde die wässrige Schicht abgetrennt, und die CH&sub2;Cl&sub2;-Schicht wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde dann über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wodurch die rohe Titelverbindung (550 mg) erhalten wurde. Die Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mittels 1% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; (enthaltend 1 ml konzentriertes NH&sub4;OH auf 1 l Lösung) als Eluent ergab in mehreren Fraktionen die reine Titelverbindung (340 mg); Molekularformel C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;F&sub2;N&sub5;O&sub3;; (M&spplus; 553,6).
    • VERGLEICHSBEISPIEL 31
  • Die antimykotische in-vivo-Wirkung der Verbindungen von Beispiel 23-26 wurde mit derjenigen von Itraconazol, Fluconazol und Saperconazol in einem Aspergillus-Lungen-Infektionsmodell bei Mäusen verglichen. Es wurde das Verfahren von David Loebenberg et al. mit dem Titel "Sch 42427, The Active Enantiomer of Antifungal agent Sch 39304: In Vitro and In Vivo Activity", Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1992), 36, 498-501, angewandt. Das Aspergillus-flavus-Lungenmodell wurde auf die folgende Weise durchgeführt. Männliche CF-1-Mäuse mit einem Gewicht von 20 g wurden einmal täglich 3 Tage lang mit subkutan verabreichtem Kortisonacetat (100 mg/kg) geschwächt. Darüber hinaus wurde zur Verhinderung von bakteriellen Krankheiten Tetracyclin-HCl (300 mg/l) zum Trinkwasser gegeben und ad libitum verabreicht. Am 2. Tag der Schwächung wurden die Mäuse in einer Inhalationskammer gemäß der ersten Beschreibung von Piggot und Emmons 1960 und unserer Modifikation infiziert. Bei der Kammer handelt es sich um einen dickwandigen 1-l- Pyrexkolben mit 8 röhrenförmigen seitlichen Armen, die sich in den Kolben hinein erstrecken. Bei jedem der seitlichen Arme handelt es sich um ein Pyrexrohr mit einer Länge von 14 cm, das innerhalb des Kolbens auf eine Öffnung von 1 cm verengt ist. Der Boden des Kolbens wurde mit einem Malzextrakt-Agarmedium bedeckt, auf dem eine Sporen bildende Kultur von A. flavus ATCC 24133 13d lang bei Raumtemperatur gezogen wurde. Die obere Öffnung des Kolbens wurde mit einem Stopfen #10 verschlossen, durch den ein Glasrohr geführt war, das mittels Gummileitungen an eine 60-ml-Spritze angeschlossen war. Mäuse wurden in jeden der Seitenarme gelegt und so in die Unterteile gedrückt, dass ihre Nasenlöcher sich über das offene Ende des Rohrs und über den Agar erstreckten. Dann wurden hinter den Mäusen Baumwollstopfen eingeführt, um sie an ihrer Position zu halten. Durch ein zweimaliges Pumpen der 60-ml-Spritze wurde Luft über die Kultur gepresst und eine Sporenwolke erzeugt. Mäuse wurden 1 min lang der Sporenwolke ausgesetzt. Innerhalb von 15-30 min nach der Einwirkung wurde eine Anzahl Mäuse getötet und Lungengewebeproben zum Kultivieren homogenisiert, um die Anzahl der inhalierten Conidien zu bestimmen. Die orale Behandlung begann 24 h nach der Infektion mit Dosen von 5 bis 250 mg Medikament/kg in Ethanol; Träger (115 m) Emulphor EL-719P, GAF, Wayne, NJ, und 5 ml einer 20-%-w/v-Milchsäure pro Liter Wasser), 10 : 90 v/v, einmal täglich vier Tage lang.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung der Formel IIa (Beispiel 23) und II (b) (Beispiel 24) waren im Aspergillus-Lungenmodell oral wirksamer als Itraconazol, Saperconazol und Fluconazol. Die Ergebnisse sind für 100 mg Medikament pro kg Körpergewicht geschwächter, durch Inhalieren von Aspergillus-flavus-Sporen infizierter Mäuse graphisch in Fig. 1 dargestellt. TABELLE 1 ORALE ANTIMYKOTISCHE IN-VIVO-WIRKUNG ASPERGILLUS-LUNGENINFEKTION VON MÄUSEN VIERTÄGIGE BEHANDLUNG DER TIERE ENTWEDER EINMAL ODER DREIMAL TÄGLICH ERGEBNISSE FÜR 18d NACH DER INFEKTION
  • a - < 10 Kolonien
  • b - CFU-Geo-Mittelwert der Überlebenden - geometrischer Mittelwert des Logarithmus der koloniebildenden Einheiten, die in den Lungen der Mäuse verbleiben
  • c - nicht durchgeführt
    • BEISPIEL 32
  • (2RS-(±)cis-1-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(1H,1,2,4-triazol-1-ylmethyl]tetrahydrofuranyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin, hergestellt gemäß Beispiel 68 von PCT/US88/03987 und U. S. -Patent 5 039 676, sowie deren R-(-)- und S(+)-Enantiomeres wurden auf ihre antimykotische Wirkung untersucht. Das R-(-)- und das S(+)-Enantiomer wurden mittels präparativer HPLC auf einer präparativen Chiralcel-Säule (5 · 50 in ID) getrennt, die mit 70 : 30 (v/v) Hexan: Ethanol äquilibriert worden war; die Eluierung erfolgte mit 70 : 30 bis 50 : 50 v/v Hexan : Ethanol. Das R-(-)-Enantiomer der Verbindung von Beispiel 68 war in einem Candida-Maus-Infektionsmodell, dass gemäß dem unten in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren durchgeführt wurde, oral wirksamer als das S-(+)- Enantiomer. Es wurde gefunden, dass das R-(-)-Enantiomer dieses Beispiels in dem in Beispiel 31 beschriebenen oralen Aspergillus-in-vivo-Lungen-Infektionsmodell unwirksam war.
    • VERGLEICHSBEISPIEL 33
  • Die Verbindungen der Beispiele 23-26 und Itraconazol, Fluconazol und Saperconazol wurden unter Verwendung von männlichen CF-1-Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 20 g, Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, Ind., die durch eine IV-Injektion in die Schwanzvene mit C. albicans C-43 (5 Millionen CFU) injiziert worden waren, auf die orale antimykotische in-vivo-Wirkung in einem systemischen Candida-Modell getestet. Die Medikamente wurden in Polyethylenglycol-200 (PEG-200) gelöst und getestet, indem 50, 25 und 10 mpk eines jeden Medikaments 4 h nach der Infektion und drei weitere Tage lang einmal täglich oral verabreicht wurden. Die orale Wirksamkeit wurde nach 4d durch den Prozentwert der Überlebenden und die Anzahl der in den Nieren verbleibenden Organismen, d. h. die koloniebildenden Einheiten (CFU), gemessen. Die Mäuse wurden getötet, und die Nieren einzelner Mäuse wurden in steriler Kochsalzlösung homogenisiert, verdünnt und auf Mycosel-Agar verteilt. Koloniezählungen wurden nach 48 h bei 37ºC durchgeführt. Zur Berechnung der geometrischen Mittelwerte wurde angenommen, dass Mäuse, die während des Experiments starben, 109 CFU/Nieren (basierend auf zahlreichen vorherigen Experimenten) enthielten. Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung von Beispiel 23 (Formel II a) und Beispiel 24 (IIb) waren in diesem Modell bei Dosen von 50, 25 und 10 mpk (jeweils gelöst in PEG-200) oral wirksamer als Itraconazol. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. TABELLE II ORALE ANTIMYKOTISCHE IN-VIVO-WIRKSAMKEIT GEGEN SYSTEMISCHE CANDIDA-MYKOSE CF1-Mäuse, infiziert mit C. albicans C43 (5 Millionen CFU) Ergebnisse (Tag 4 nach der Infektion)
  • Fußnoten
  • Behandlung: einmal täglich · 4 d
  • Träger: PEG-200 - Polyethylenglycol 200
  • EtOH/Mon - 10% Ethanol/90% Träger (siehe Vergleichsbeispiel 31)
  • 1. CFU (GM) - das geometrische Mittel des Logarithmus der koloniebildenden Einheiten, die in den Nieren der Mäuse verblieben.
    • VERGLEICHSBEISPIEL 34
  • Das Verfahren von Beispiel 31 wurde verwendet, um die orale antimykotische in-vivo-Wirkung von (±)-5R/S-(cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H- 1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl-1-piperazinyl]- phenyl]-2,4-dihydro-2[(R/S)-(1-methylpropyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on mit derjenigen von (±)-2-R/S-(cis)-1-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)tetrahydro-4-furanyl]methoxy]phenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin von Beispiel 68 von U. S. -Patent 5 039 676 in einem in Beispiel 31 beschriebenen Aspergillus-Lungen-Infektionsmodell zu vergleichen. Wie in Tabelle III dargestellt ist, war die Verbindung von Beispiel 68 des U. S. -Patents 5 039 676 in diesem Tiermodell unwirksam. TABELLE III ORALE¹ IN-VIVO-WIRKSAMKEIT GEGENÜBER EINER ASPERGILLUS-FLAVUS­LUNGENINFEKTION IN MÄUSEN
  • 1 viertägige OD
  • 2 in PEG-200 gelöste Verbindungen wurden 4d lang an mit Asoerciillus flavus infizierte CF-1-Mäuse verabreicht (PO).
  • 3 Das gemäß dem Verfahren von Beispiel 68(c) von U. S. -Patent 5 039 676 hergestellte (±)-5R/S(cis)5-(2,4-difluorphenyl)tetrahydro-5-[1H-1,2,4-triazol-1-yl]-.3-furanmethanol wurde unter Standardbedingungen (Tosylchlorid und Pyridin), gefolgt von einer Chromatographie gemäß der Beschreibung in Beispiel 15, in das (±)-(5R/S)-cis-Tosylat umgewandelt.
  • (hergestellt gemäß dem Verfahren von J. Heeres et al., J. Med. Chem. (1984), 27, 894-900) wurde in Gegenwart von NaH in trockenem DMSO bei 50ºC in 30 min behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 80ºC-90ºC gerührt und in CH&sub2;Cl&sub2; und EtOAc und Kochsalzlösung gegossen. Die organischen Schichten wurden getrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde, das mittels Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wodurch (±)-5RIS(cis)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4- triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl-1-piperazinyl]phenyl]- 2,4-dihydro-2[(R/S)-(1-methylpropyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on erhalten wurde.
    • VERGLEICHSBEISPIEL 35
  • Es wurden die Verfahren von Beispiel 31 und 34 verwendet. TABELLE IV ORALE IN-VIVO-WIRKSAMKEIT (md/kg) GEGENÜBER EINER ASPERGILLUS-LUNGENINFEKTION IN MÄUSEN PROZENTWERT DER ÜBERLEBENDEN NACH 5d UND 10-d
  • 1 in PEG-200 gelöste Verbindungen wurden 4d lang täglich an mit Aspergillus-flavus-Sporen infizierte CF-1-Mäuse verabreicht.
  • 2 Hergestellt gemäß der Beschreibung in Beispiel 34, Fußnote 3.
    • VERGLEICHSBEISPIEL 36
  • Die Verbindungen der Beispiele 23-24 und Itraconazol, Fluconazol wurden in einem systemischen Candida-Modell unter Verwendung von normalen und geschwächten CF-Mäusen, die mit C. albicans C-65 (5 Millionen CFU) infiziert worden waren, auf die orale antimykotische in-vivo-Wirksamkeit getestet. Es wurde das Verfahren von Beispiel 33 befolgt. Die Medikamente wurden bei Raumtemperatur in Polyethylenglycol-200 ("PEG-200) gelöst und getestet, indem 100, 50, 25, 10 und 1 mpk eines jeden Medikaments oral verabreicht wurden. Die orale Wirksamkeit wurde durch den Prozentwert der Überlebenden und der Anzahl der nach 4d in den Nieren verbleibenden Organismen (CFU) gemessen. Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung von Beispiel 23 (Formel IIa) und Beispiel 24 (IIb) waren in diesem Modell bei Dosen von 50 und 25 mpk oral wirksamer als Itraconazol; jedes Medikament wurde in PEG-200 gelöst. Die pharmazeutische Zusammensetzung der bevorzugten Verbindung von Formel IIb von Beispiel 24 in Hydroxypropylbetacyclodextrin ("HPßCD") mit 7,4 Hydroxypropylgruppen pro HPßCD (erhalten von Pharmatec, Inc., Alachua, FL 32615) wurden hergestellt, indem die zweckmäßigen Mengen von Verbindung IIa mit einer 40-%igen (w/v) Lösung von HPßCD (4 g HPßCD auf 10 ml gereinigtes Wasser) vermischt wurde. Um eine klare Lösung zu erhalten, wurde gelinde erwärmt. Bei der 10-mpk-Dosis wurden 12 mg IIa zu 6 ml einer 40-%igen w/v Lösung HPßCD gegeben. Für Verdünnungen wurde steriles Wasser unter Mischen zur Lösung gegeben. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Itraconazol und dem oben beschriebenen Pharmatec-HPßCD wurde wie folgt hergestellt. Propylenglycol (10 ml) wurde bei 40-45ºC unter Rühren mit 0,95 ml konzentrierter HCl vermischt. Itraconazol (2,5 g) wurde dazugegeben, und das Rühren wurde bis zur Homogenität fortgesetzt. Die so gebildete Mischung wurde auf 20ºC bis 30ºC abgekühlt und mit einer Mischung von 60 g HPßCD in 40 ml gereinigtem Wasser vermischt, wodurch eine klare Lösung gebildet wurde. Der pH-Wert wurde mit 10 N NaOH auf einen Wert von 1,9-2,1 eingestellt, und ausreichend Wasser wurde (unter Mischen) bis zu einem endgültigen Volumen von 100 ml zugegeben. Für Verdünnungen wurde steriles Wasser zum Itraconazol-HPßCD gegeben. Die pharmazeutische Zusammensetzung der Verbindung von Formel IIb und HPßCD war im systemischen Candida-Modell bei normalen Mäusen bei 1 mpk und bei geschwächten Mäusen bei 10 mpk oral wirksamer als die pharmazeutischen Zusammensetzungen von Itraconazol und HPßCD. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefasst. TABELLE V ORALE ANTIMYKOTISCHE IN-VIVO-WIRKSAMKEIT GEGEN EINE SYSTEMI­SCHE INFEKTION MIT CANDIDA ALBICANS C65 (5 MILLIONEN CFU) VON NORMALEN UND GESCHWÄCHTEN CF-1-MÄUSEN. - Ergebnisse (4. Tag nach der Infektion)
  • Behandlung: i/d · 4d ND = nicht durchgeführt
  • Träger: PEG-200: Polyethylenglycol 200
  • Beta-CD: Hydroxypropyl-13-cyclodextrin mit 7,42 HP-Gruppen pro HPßCD
  • 1 CF-1-Mäuse: weiß, männlich, mittleres Gewicht 20 g, Harlan, Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, Ind.
  • 2 CF-1-Mäuse, geschwächt mit 600 rad y-Strahlung.
  • 3%S bedeutet den Prozentwert der Überlebenden.
  • 4 CFU (GM) - geometrischer Mittelwert des Logarithmus der koloniebildenden Einheiten in den Nieren der Mäuse, bestimmt gemäß der Beschreibung in Beispiel 33.
  • 5 ND - nicht durchgeführt.
  • 6 verwendeter Hydroxypropyl-13-cyclodextrin-Träger für die in Tabelle V angegebene pharmazeutische Zusammensetzung der Verbindung von Beispiel 24.
  • 7 verwendeter Hydroxypropyl-13-cyclodextrin-Träger für die in Tabelle V angegebene pharmazeutische Zusammensetzung von Itraconazol.
    • BEISPIEL 37 [2R,4R1-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxymethyl-5-[1 H-1,2,4-triazol-1-yl)]- 1,4-pentandiol-1-acetat
  • 2 g des Produkts von Beispiel 11 und 5 g Schweinepankreas-Lipase (Sigma Chemical Co., L3126) werden in 100 ml EtOAc vereinigt. Die Mischung wird 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird die Mischung filtriert. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit 9 : 1 EtOAc-Aceton eluiert, wodurch 1,1 g der Titelverbindung erhalten werden: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,94 (s, 1), 7,80 (s, 1), 7,48 (m, 1), 6,78 (m, 2), 4,72 (d, 1), 4,3 (d, 1), 4,12 (m, 2), 3,39 (m, 2), 2,2-1,8 (m, 6).
    • BEISPIEL 38 [2R,4R1-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyl]-5-]1 H- (1,2,4-triazol-1-yl)1-1,4-pentandiol-1-acetat
  • 1 g des Produkts von Beispiel 37 werden in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, 5 ml Dihydropyran und 0,7 g Pydridinium-p-toluolsulfonat werden zugegeben, und die Lösung wird 18 h lang gerührt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, die organische Schicht wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 9 : 1 EtOAc-Aceton eluiert, wodurch 0,9 g der Titelverbindung erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,03 und 8,01 (2 · s, 1), 7,83 (s, 1), 7,5 (m, 1), 6,8 (m, 2), 4,41 (d, 1), 4,55-4,30 (m, 2), 4,12 (m, 2), 3,9 - 3, 4 (m, 3), 3,11 (m, 1) 2,3- 1,4 (m, 12).
    • BEISPIEL 39 [2S,4R)-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyll-5-[1H- (1,2,4-triazoi-1-yl)-1,4-pentandiol
  • 0,9 g des Produkts von Beispiel 38, 60 ml THF und 20 ml 1 N wässriger KOH werden vereinigt. Die Mischung wird 18 h lang gerührt, in Et&sub2;O gegossen, und die organische Schicht wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Die Mischung wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 95 : 5 EtOAc-Aceton eluiert, wodurch 0,5 g der Titelverbindung erhalten werden: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,12 und 8,10 (2 · s, 1), 7,89 (95, 1) 7,55 (m, 1), 6,8 (m, 2), 4,54 (s, 2), 4,43 (m, 1), 3,7 (m, 2), 3,5 (m, 3), 3,15 (m, 1), 2,4 (m, 1), 1,9-1,4 (m, 8).
    • BEISPIEL 40 [2R,4R]-4-(2,4-Difluorphenyl)-2-[(2-tetrahydropyranyl)oxymethyll-5-[1H- (1,2,4-triazol-1-yl]-1.4-pentandiol-1-[(4-methylphenyl)-sulfonat
  • 0,5 g des Produkts von Beispiel 39 werden in 20 ml THF gelöst. 0,05 g N,N-Dimethylaminopyridin, 0,3 ml Et&sub3;N und dann 0,26 g [(4-Methylphenyl)sulfonyl]- chlorid werden zugegeben. Die Mischung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird die Mischung filtriert. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 95 : 5 EtOAc- Aceton eluiert, wodurch 0,55 g der Titelverbindung erhalten werden (die ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung in die folgende Stufe eingesetzt wurde).
    • BEISPIEL 41 (-)-(5R-(cis)-5-(2,4-Difluorphenyl)-5-[(1 H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]tetrahydro-3-furanmethanol
  • 0,55 g des Produkts von Beispiel 40 werden in 20 ml THF gelöst, und 80 mg 60-%ige NaH-Dispersion in Öl werden zugegeben. Die Mischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen. Die Mischung wird mit EtOAc extrahiert, der Extrakt wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft.
  • Der Rückstand wird in 20 ml MeOH gelöst, 100 mg (4-Methylphenyl)sulfonsäure werden zugegeben, und die Lösung wird 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 1 ml NH&sub4;OH werden zugegeben, die Lösung wird konzentriert, und der Rückstand wird mit EtOAc-H&sub2;O partitioniert. Das organische Lösungsmittel wird über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, die Mischung wird filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Es wird mit 8 : 2 EtOAc-Aceton eluiert, wodurch 0,5 g der Titelverbindung erhalten werden: ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 8,11 (s, 1), 7,81 (s, 1), 7,35 (m, 1), 6,81 (m, 2), 4,57 (q. 2), 4,04 (t, 1), 3,72 (m, 1); 3,4 (m, 2), 2,55-2,25 (m, 2), 2,05-1,90 (m, 1).
  • Zur Verifizierung der Stereochemie wird die Titelverbindung mit (4-Methylphenyl)sulfonylchlorid und Pyridin nach einem Standardverfahren umgesetzt, wodurch ein Produkt erhalten wird, das in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 15 identisch ist. BEISPIEL 42
  • Das Verfahren von Beispiel 19 und 20 wird befolgt mit der Ausnahme, dass das S-(+)-2-Butanoltosylat von Beispiel 19 durch eine äquivalente Menge einer Verbindung in der Spalte A unten ersetzt wird, wodurch ein Produkt der Formel IV mit einem in Tabelle B dargestellten R' erhalten wird.
  • B.
  • Die Verfahren von Beispiel 21 und 23 werden befolgt mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge einer Verbindung von Teil A von Beispiel 42 statt der Verbindung von Beispiel 21 eingesetzt wird, wodurch die entsprechenden demethylierten Produkte erhalten werden, und dann eine äquivalente Menge der demethylierten Produkte statt des demethylierten Produkts in Beispiel 23 eingesetzt wird, wodurch die Verbindungen der Formel III erhalten werden, in denen R' der Darstellung in Spalte B von Stufe A entspricht.

Claims (9)

1. Verbindung, dargestellt durch die Formel 1a
wobei beide X unabhängig F oder Cl sind oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;
und der mit dem Sternchen (*) markierte Kohlenstoff die absolute R- oder S-Konfiguration aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel II
wobei der Kohlenstoff mit dem Sternchen (*) die absolute R- oder S- Konfiguration aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um (-)-[(5R)-cis]-4-[4-[4-[4- [[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3- yl]methoxyj-phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2[(R)-(1- methylpropyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on handelt, dargestellt durch die Formel IIa
oder bei der es sich um (-)-[(5R)-cis]-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)- 5(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yljmethoxy]-phenyl]- 1- piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2[(S)-(1-methylpropyl)]-3H-1,2,4-triazol- 3-on handelt, dargestellt durch die Formel IIb
4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Bezeichnung (-)-[(5R)-cis]-[4-[4- [4[4-[[5-(2,4-Difluorphenyl)-5-(1H-1, 2,4-triazol-1-ylmethyl)tetrahydrofuran-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(3- pentyl)]-3H-1,2,4-triazol-3-on, dargestellt durch die Formel IIc
5. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Pilzinfektionen, umfassend eine antimykotisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei der Träger Hydroxypropyl- &alpha;-, Hydroxypropyl-&beta;- oder Hydroxypropyl-&gamma;-cyclodextrin ist.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die weiterhin Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin mit 2 bis 11 Hydroxypropylgruppen pro Molekül umfasst.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, die eine fungizid wirksame Menge einer zellwandaktiven Verbindung enthält.
9. Verbindung, dargestellt durch die Formel III oder VII
wobei beide X unabhängig F oder Cl sind oder ein X unabhängig F und das andere unabhängig Cl ist;
L OH oder LG ist;
LG eine Abgangsgruppe ist und
Z = H oder ein (C&sub1;-C&sub5;)-Alkanoyl, und wobei die mit den Sternchen (*) markierten Kohlenstoffe die absolute R- oder S-Konfiguration haben.
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