DE69500329T2 - Neue Triazol-Verbindung mit fungizider Wirkung, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents

Neue Triazol-Verbindung mit fungizider Wirkung, deren Herstellung und Verwendung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein antifungales Mittel, das eine neue Triazol-Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben als aktives Ingrediens enthält.
  • Seit der Einführung verschiedener Triazol-Arzneimittel wie z.B. Ketoconazol, Fluconazol und Itraconazol, hat die antimykotische Chemotherapie große Fortschritte gemacht. Allerdings ist kürzlich bekannt geworden, daß ihre therapeutische Wirksamkeit nicht immer zufriedenstellend ist.
  • Obgleich die EP-A-333 059 eine Verbindung offenbart, die eine der erfindungsgemäßen Triazol-Verbindung ähnliche Struktur hat, eine in der Landwirtschaft nützliche keimtötende Aktivität bsitzt, gibt es keine Beschreibung über ihre medizinisch verwendbare antigungale Aktivität.
  • Insbesondere eine Abnahme der Immunkompetenz, die durch einen Immundefekt oder durch die Einnahme von Antikrebsmitteln und dgl. bewirkt wird, hat das Problem der Induzierung von Pilzerkrankungen aufgrund einer Pilzinfektion aufgeworfen.
  • Die EP-A-0 332 387, EP-A-0 150 036, EP-A-0 111 234, EP-A- 0 613 890 (veröffentlich am 7. September 1994) und Chem. Pharm. Bull., 40(3), 1992, 5. 661 - 665 offenbaren Triazol- Verbindungen, die fungizide Aktivität aufweisen.
  • Daher werden noch immer neue antimykotische Mittel, die eine überlegene Wirkung gegen Pilzinfektion haben, verlangt.
  • In Anbetracht des oben beschriebenen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen mit dem Ziel der Bereitstellung eines antifungalen Mittels durchgeführt und als Resultat festgestellt, daß eine Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird, bei einer niedrigen Dosis antifungale Aktivität zeigen kann:
  • in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Trihalogenalkyl-Gruppe darstellen; R&sub3; eine Phenyl-Gruppe darstellt, die durch eine Gruppe, welche unter einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;- Halogenalkyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe und einem heterocyclischen aromatischen Ring ausgewählt ist, substituiert sein kann; und X (CH2)n-, worin n gleich Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, darstellt; unter der Voraussetzung, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind. Auf der Basis dieser Feststellung wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf die Definition der Substituenten-Gruppen der oben angeführten Formel (I), umfassen erläuternde Beispiele für das Halogenatom Fluor-, Brom-, Chlor- und dgl. Atome; jene für die Trihalogenalkyl-Gruppe umfassen Trifluormethyl, Trichlormethyl und ähnliche Gruppen. Erläuternde Beispiele für den heterocyclischen aromatischen Ring umfassen 1,2,4- Triazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazopyrimidyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl und ähnliche Gruppen. Die Phenyl-Gruppe kann substituiert sein, und erläuternde Beispiele für derartige Substituenten-Gruppen umfassen Halogenatome wie Fluor, Brom, Chlor und ähnliche Atome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1,2- Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2, 3-Dimethylbutyl, 3,3- Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2- Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl und ähnliche Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppen wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek-Butoxy, tert-Butoxy, n- Pentoxy, n-Hexyloxy und ähnliche Gruppen; C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl- Gruppen wie z.B. Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und ähnliche Gruppen; C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppen wie z.B. 1-Chlorethoxy, 1-Bromethoxy, 3-Brom-n-propoxy, Difluormethoxy, 1,1,1- Trifluorethoxy, 1,1,2-Trifluorethoxy und ähnliche Gruppen; die Cyano-Gruppe, die Amino-Gruppe und aromatische heterocyclische Gruppen.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub4;- Trihalogenalkyl-Gruppe darstellen, R&sub3; eine Phenyl-Gruppe ist, die 1 oder 2 substituierenden Gruppen, welche aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Halogenalkoxy-Gruppen, der Cyano-Gruppe und der 1,2,4-Triazolyl-Gruppe ausgewählt sind, hat, und X eine Einfachbindung oder eine C&sub1;-C&sub2;-Alkylen-Gruppe ist, ist vorteilhafter.
  • In der Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, liegen zwei Diasteromere vor, und sie können nach einem bekannten Verfahren wie z.B. Silicagel-Säulenchromatographie, Hochdruckflüssigkeitschromatographie oder dgl. getrennt werden. Außerdem kann jedes der Diasteromeren nach einem bekannten Verfahren wie z.B. ein Säulenverfahren zur optisch aktiven Racemattrennung oder dgl. als sein entsprechendes Enantiomer getrennt werden. Folglich sind eine getrennte oder geinischte Form dieser Diastereomeren und Enantiomeren in der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, enthalten.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann so wie sie ist als antifungales Mittel oder in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden. Erläuternde Beispiele für die Säure, die zu verwenden ist, umfassen anorganische Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dgl. sowie organische Säuren wie z.B. Oxalsäure, Methansulfonsäure und dgl.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann beispielsweise nach den folgenden Verfahren synthetisiert werden. Verfahren A) Reduktion
  • In diesen Reaktionsgleichungen sind R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie vorstehend definiert.
  • D.h., die Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, kann erhalten werden, indem eine Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird, einer Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators oder einer Reduktion unter Verwendung eines Hydrierungsmittels unterworfen wird. Als Metallkatalysator kann Palladium, Rhodium, Platin oder ein ähnliches Einzelmetall eingesetzt werden. Jedes dieser Metalle kann auch an einen Träger wie z.B. Kohlenstoff, Aluminiumoxid oder dgl. gebunden verwendet werden. In der Praxis dieser Reaktion kann der Metallkatalysator im allgemeinen in einer katalytisch wirksamen Menge oder, wenn notwending, in äquivalenter oder überschüssiger Menge eingesetzt werden.
  • In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das den Ablauf der Reaktion nicht behindert, z.B. Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Essigsäure, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Wasser oder ein Gemisch der genannten.
  • Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels frei gewählt werden. Obgleich sich die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab ändert, kann sie im Bereich zwischen 0,5 und 48 h frei ausgewählt werden.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die interessierende Verbindung in üblicher Weise gereinigt, und ihre Enantiomeren werden getrennt, wobei herkömmliche Mittel wie z.B. eine Säule zur Trennung von optischen Isomeren oder dgl. verwendet werden.
  • Als alternatives Reduktionsverfahren kann die Reduktion durch Verwendung eines geeigneten Hydrierungsmittels erfolgen. Als Hydrierungsmittel können Lithiumaluminiumhydrid, Boran, Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder dgl. verwendet werden. In der Praxis dieser Reaktion kann das Hydrierungsmittel nach Bedarf in einem äquivalenten Molverhältnis oder in überschüssiger Menge eingesetzt werden. In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das den Ablauf dieser Reaktion nicht behindert, z.B. Methanol, Ethanol, Diethylether, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder ein Gemisch der genannten. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich zwischen -80ºC und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels frei gewählt werden. Obgleich sich die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab ändert, kann sie im Bereich zwischen 0,5 und 48 h frei gewählt werden.
  • Die Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt wird, kann in übereinstimmung mit dem Verfahren, das in EP-A- 333 059 und EP-A-613 890 offenbart ist, synthetisiert werden:
  • In dieser Reaktionsgleichung sind R¹, R², R³ und X wie vorstehend definiert.
    • Verfahren B)
  • Die Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, kann erhalten werden, indem eine Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt wird, mit 1,2,4-Triazol in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base reagieren gelassen wird.
  • In dieser Reaktionsgleichung sind R¹, R², R³ und X wie vorhergehend definiert.
  • In der Praxis dieser Reaktion können die Reaktanten in einem äquivalenten Molverhältnis eingesetzt werden oder einer von ihnen kann in überschüssiger Menge verwendet werden.
  • In der Reaktion kann irgendein Lösungsmittel verwendet werden, das den Ablauf dieser Reaktion nicht behindert, z.B. Methanol, Ethanol, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Essigsäure, Wasser oder ein Gemisch der genannten.
  • Die Reaktion in dem Bereich zwischen -20ºC und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels frei gewählt werden. Obgleich sich die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und dem Reaktionsmaßstab ändert, kann sie im Bereich zwischen 0,5 und 48 h frei gewählt werden.
  • Die Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt wird, kann aus einer Verbindung, die durch die Formel (VI) dargestellt wird, in Übereinstimmung mit einem bekannten Verfahren, wie z.B. einem Verfahren, das in J. Am. Chem. Soc., 84, 867 (1962) oder in Pesticide Science, 31, 457 (1991) beschrieben ist, synthetisiert werden.
  • In dieser Reaktionsgleichung sind R¹, R², R³ und X wie im vorstehenden definiert.
  • Die Verbindung, die durch die Formel (V) dargestellt wird, kann im allgemeinen nach den folgenden Verfahren synthetisiert werden. Verfahren A)
  • In dieser Reaktionsgleichung sind R¹, R², R³ und X wie im vorstehenden definiert und ist B ein Halogenatom.
  • D.h., sie kann synthetisiert werden, indem die Verbindung, die durch die Formel (VI) dargestellt wird, einer Methylierung mit einem geeigneten Methylierungsagens unterworfen wird. Verfahren B)
  • In dieser Reaktionsgleichung sind R¹, R², R³, B und X wie im vorstehenden definiert.
  • D.h., sie kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion eines Benzol-Derivats, das durch die Formel (VIII) dargestellt wird, mit einer Verbindung der Formel (IX) erhalten werden. Verfahren C) (wenn X -(CH&sub2;)n ist).
  • In diesem Reaktionsschema sind R¹, R², R³ und X wie im vorstehenden definiert, stellt B' ein Chlor-, Brom- oder ähnliches Halogenatom, eine p-Toluolsulfonyloxy-Gruppe oder Methansulfonyloxy-Gruppe dar, ist n die ganze Zahl 1 oder 2 und ist in eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • D.h., sie kann durch Reduktion nach Alkylierung oder Aldol- Kondensation aus einem Propiophenon (X) erhalten werden. Verfahren D) (wenn X -S- oder -SO&sub2;- ist) Reduktion Halogenierungsagens
  • In diesem Reaktionsschema sind R¹, R², R³ und X wie im vorstehenden definiert und stellt X' -S oder -SO&sub2;- dar.
  • D.h., sie kann aus Propiophenon (X) erhalten werden, indem ein Hydroxybutylphenon (XV) oder ein Hydroxyacrylphenon (XVI) als Zwischenprodukt gebildet wird und dann die Substitutionsreaktion durchgeführt wird. Verfahren E) (wenn X -SO&sub2;- ist) Oxidationsmittel
  • In dieser Reaktionsgleichung sind R¹, R², R³ und X wie im vorstehenden definiert.
  • D.h., sie kann erhalten werden, indem eine Verbindung, in der X S ist, eine Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder dgl. unterworfen wird.
  • Als nächstes werden typische Beispiele der Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, in Tabelle 1 aufgeführt, obgleich die vorliegende Erfindung durch diese Verbindungen nicht beschränkt wird. In der Tabelle wird ein Diastereomer, das einen höheren Rf-Wert zeigte, der durch Silicagel-Dünschichtchromatographie bestimmt wurde (ein geeignetes Entwicklungslösungsmittel wurde aus Ethylacetat/n- Hexan = 1/0 bis 1/1 ausgewählt), als A bezeichnet und das andere Diastereomer, das einen niedrigeren Rf-Wert zeigte, als B. TABELLE 1 TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein antifungales Mittel, das zur Behandlung von Pilzinfektionen bei Mensch und Tieren verwendbar ist. Sie kann beispielsweise zur Behandlung einer lokalen Pilzinfektion, einer Schleimhautinfektion und einer generellen Pilzinfektion eingesetzt werden, die durch Pilze, die zu der Gattung Trichophyton, Candida, Aspergillus und dgl. gehören, verursacht werden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird allein oder als Zusammensetzung, die aus der Verbindung und einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsmittel besteht, verwendet, indem die Verbindung oder Zusammensetzung in geeignete Dosierungsformen zur oralen oder parenteralen Verabreichung wie z.B. Lösungen, Tabletten, Suppositorien, Emulsionionen, Salben, Cremes, Lotionen, Kataplasmen und dgl. gebracht wird.
  • Ihre Dosis ändert sich beispielsweise in Abhängigkeit von den Symptomen der jeweiligen Erkrankung, dem Alter und Gewicht jedes Patienten und der Verabreichungsform. Im Fall einer allgemeinen Behandlung kann sie in einer Dosis von 0,05 bis 100 ing, vorzugsweise von 0,5 bis 50 mg/1 kg Gewicht pro Erwachsener und pro Tag verabreicht werden, wobei die Tagesdosis in eine Dosis oder mehrere Dosen pro Tag aufgeteilt wird.
  • Eine Konzentration des aktiven Ingrediens für eine lokale Behandlung kann im Bereich zwischen 0,001 und 5 %, vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 % liegen.
  • Selbstverständlich kann das erfindungsgemäße Mittel auch verwendet werden, indem es mit weiteren antifungalen oder antibakteriellen Agenzien wie z.B. Trichoinycin, Valitom, Chlotrimazol und dgl. vermischt wird.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Es soll allerdings selbstverständlich sein, daß die Beispiele nur der Erläuterung dienen und nicht zur Definition der Grenzen der Erfindungen dienen sollen.
  • BEISPIEL 1 Synthese von 1-Triazolyl-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-4-(4- cyanophenyl)-2-butanol (Verbindung Nr. 7, 8 und 9)
  • 1) Eine Portion von 19 g 2,4-Difluorpropiophenon wurde in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Unter Kühlung in einem Trockeneis-Aceton-Bad und über einen Zeitraum von 20 min oder mehr wurden tropfenweise 112 ml 1 N Tetrahydrofuran-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei derselben Temperatur wurden außerdem tropfenweise im Verlauf von 20 min oder mehr 50 ml einer Tetrahydrofuran- Lösung, die 14 g 4-Cyanobenzylbromid enthielt, zugesetzt; anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung vermischt, in Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter reduziertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 1:9) gereinigt, wobei 13 g 2',4'-Difluor-2-methyl-3-(4-cyanophenyl)- propiophenon mit einer Ausbeute von 41 % erhalten wurden.
  • 2) Eine Portion von 1,0 g 60%igen Natriumhydrid wurde in 50 ml Dimethylsulfoxid aufgelöst und 1 h bei 60ºC gerührt. Das ganze wurde auf 15ºC gekühlt mit 5,6 g Trimethylsulfoxoniumjodid vermischt. Das Reaktionsgeinisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, erneut auf 15ºC abgekühlt und dann mit 10 ml einer Lösung, die 2,4 g 2,4- Difluor-2-methyl-3-(4-cyanophenyl)-propiophenon in Dimethylsulfoxid enthielt, vermischt. Nach einstündigem Rühren bei 60ºC wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wobei 2,3 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-4-(4-cyanophenyl)-1,2- butanoxid mit einer Ausbeute von 95 % erhalten wurden.
  • 3) Eine Portion von 2,3 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-4- (4-cyanophenyl)-1,2-butanoxid wurde in 50 ml N,N- Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 2,1 g 1,2,4- Triazol und 2,0 g t-Butoxy-Kalium vermischt und 2 h bei 100ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand dann durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:n-Hexan = 2:1), wobei 1,5 g 1-Triazolyl-2-(2,4-difluorphenyl)-3-methyl-4-(4- cyanophenyl)-2-butanol mit einer Ausbeute von 52 % erhalten wurden.
  • 4) Eine Portion von 1,2 g 1-Triazolyl-2-(2,4-difluorphenyl)- 3-methyl-4-(4-cyanophenyl)-2-butanol wurde in einem Lösungsmittel gelöst und durch Hochdruckflüssigkeitschroinatographie unter Verwendung einer präparativen Säule (µ-Bonder-Kugeln 19 mm x 15 cm) getrennt. In dieser Weise wurde 0,5 g Erythroform mit einer kurzen Retentionszeit und 0,4 g Threoform mit einer langen Retentionszeit erhalten.
    • BEISPIEL 2 Synthese von 2-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-5-(4- triazolylphenyl)-1-triazolyl-pentan-2-ol (Verbindungen Nr. 37 und 38)
  • 1) Eine Portion von 42 g 2,4-Difluorphenacylbromid, die in 80 ml Ethanol gelöst war, wurde mit 3,3 g NaBH&sub4; vermischt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wobei 38 g 1-(2,4- Difluorphenyl)-2-brompropoanol mit einer Ausbeute von 88 % erhalten wurden.
  • 2) Eine Portion von 25 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-2-brompropanol wurde in 80 ml Dimethylsulfoxid gelöst, dazu wurden anschließend bei 20ºC oder darunter 100 ml 25%ige wäßrige KOH-Lösung gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 20ºC wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wobei 14 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-propylenoxid mit einer Ausbeute von 81 % erhalten wurden.
  • 3) Eine Portion von 17 g Lithiumacetylidethylendiamin und 14 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-propylenoxid wurden 2 Tage bei Raumtemperatur in einem Lösungsinittelgemisch, das aus 40 ml Dimethylsulfoxid und 45 ml Hexamethylphosphoramid bestand, gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der auf diese Weise konzentrierte Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:n-Hexan = 1:4), wobei 9 g 1-(2,4-Difluorphenyl)- 2-acetylenyl-1-propanol mit einer Ausbeute von 60 % erhalten wurden.
  • 4) Eine Portion aus 7 g 4-Fluornitrobenzol, 7 g 1,2,4-Triazol und 7,6 g Kaliumcarbonat wurden in 40 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und 4 h bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen mit 1 N Salzsäure und Wasser in der genannten Reihenfolge und anschließendes Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wobei 8 g 4- Triazolylnitrobenzol mit einer Ausbeute von 85 % erhalten wurden.
  • 5) Eine Portion von 5 g 4-Triazolylnitrobenzol, die in 20 ml Essigsäure gelöst war, wurde mit 0,3 g 10%iges Pd-Kohle vermischt und einer Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 3 kg/cm² unterworfen. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit wäßriger Natriumbicarbonat- Lösung und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wobei 3 g 4-Triazolylanilin mit einer Ausbeute von 71 % erhalten wurden.
  • 6) Eine Portion von 3 g 4-Triazolylanilin wurde zu 50 ml 2,4 N Salzsäure gegeben; dazu wurden anschließend bei einer Temperatur von 5ºC oder weniger tropfenweise 6 ml einer wäßrigen Lösung, die 5 g NsNO&sub2; enthielt, gegeben. Nach 15 min Rühren bei derselben Temperatur wurde das ganze in 40 ml Wasser, das 11 g Kl enthielt gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernen von unlöslichem Material durch Filtration wurde das resultierende Filtrat mit Dimethylether extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde mit wäßriger NaOH-Lösung und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter reduziertem Druck entfernt und dann der resultierende Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:n- Hexan = 2:1), wobei 2,25 g 4-Triazolyljodbenzol in einer Ausbeute von 45 % erhalten wurden.
  • 7) Zu 10 ml Triethylamin wurden 0,3 g 1-(2,4-Difluorphenyl)- 2-acetylenyl-1-propanol, 35 mg Dichlorbistriphenylphosphinyl- Palladium, 0,45 g 4-Triazolyljodbenzol und 20 ing Kupferjodid gegeben. Nach -24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; der resultierende Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand dann durch Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat), wobei 0,4 g 1- (2,4-Difluorphenyl)-4-(4-triazolphenyl)-2-methyl-3-butin-1-ol in einer Ausbeute von 71 % erhalten wurde.
  • 8) Eine Portion von 1,3 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4- triazolphenyl)-2-methyl-3-butin-1-ol und 0,2 g 10%iges Pd- Kohle wurden zu 15 ml Methanol gegeben und einer Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck von 1 kg/cm² unterzogen. Nach Entfernung unltslichen Materials durch Filtration wurde das resultierende Filtrat in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt, wobei 1,3 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-4(4-triazolphenyl)-2-methyl-3- butylalkohol mit einer Ausbeute von 99 % erhalten wurden.
  • 9) Eine Portion von 1,3 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4- triazolphenyl)-2-methyl-3-butylalkohol, die in 20 ml Methylenchlorid gelöst war, wurde mit 1,3 g Pyridiniumchlorchromat vermischt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung unlöslichen Materials durch Filtration wurde das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat:n-Hexan = 1:2) gereinigt, wobei 0,6 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4-triazolphenyl)-2- methyl-3-butan-1-on in einer Ausbeute von 46 % erhalten wurde.
  • 10) Eine Portion von 0,9 g Trimethylsulfoniumjodid wurde in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst und auf 15ºC abgekühlt. Das ganze wurde mit 0,5 g t-Butoxy-kalium bei einer Temperatur von 15ºC oder darunter vermischt, dann wurde das Gemisch eine Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Bei einer Temperatur von 15ºC oder weniger wurde 1 ml einer Lösung, die 0,3 g 1- (2,4-Difluorphenyl)-4-(4-triazolphenyl)-2-methyl-3-butan-1-on in Dimethylsulfoxid enthielt, zugesetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, wobei 0,3 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-methyl-3-(4-triazolphenyl)- propyl]-oxrian in einer Ausbeute von 96 % erhalten wurde.
  • 11) Eine Portion von 0,3 g 2-(2,4-Difluorphenyl)-2-[1-methyl-3-(4-triazolphenyl)-propyl]-oxiran, 0,24 g 1,2,4-Triazol und 0,2 g Kalium-t-butoxid wurden zu 5 ml Dimethylformamid gegeben und 5 h bei 100ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand dann durch Silicagel- Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, wobei 70 mg einer Verbindung mit großem Rf-Wert (Verbindung Nr. 37) und 40 ing einer anderen Verbindung mit einem kleinen Rf-Wert (Verbindung Nr. 38) erhalten wurden.
  • Im folgenden werden Formulierungsbeispiele (Rezepturen) zur Erläuterung, nicht aber zur Beschränkung der Erfindung aufgeführt. Im folgenden bezeichnet der Ausdruck "Teil(e)" "Gew.-Teil(e)".
    • FORMULIERUNGSBEISPIEL 1
  • Erfindungsgemäße Verbindung 0,01 Teil
  • 0,5 % Carboxymethylcellulose 99,9 Teile
  • Das erstere wurden im letzteren suspendiert, wobei ein Suspensionspräparat erhalten wurde.
    • FORMULIERUNGSBEISPIEL 2
  • Erfindungsgemäße Verbindung 1 Teil
  • Polyethylenglykol 400 99 Teile
  • Diese Ingredienzien wurden vermischt und gelöst, wobei ein Lösungpräparat zum Auftragen erhalten wurde.
    • FORMULIERUNGSBEISPIEL 3
  • Erfindungsgemäße Verbindung 2 Teile
  • Polyethylenglykol 400 49 Teile
  • Polyethylenglykol 4000 49 Teile
  • Diese Ingredienzien wurden vermischt und unter Erwärmen gelöst und dann unter Erhalt eines Salbenpräparates abgekühlt.
    • FORMULIERUNGBEISPIEL 4
  • Erfindungsgemäße Verbindung 3 Teile
  • 1,2-Propandiol 5 Teile
  • Glycerinstearat 5 Teile
  • Walrat 5 Teile
  • Isopropylmyristat 10 Teile
  • Polysorbat 4 Teile
  • Diese Ingredienzien wurden vermischt, erwärmt, abgekühlt und dann unter Zusatz von 68 Teilen Wasser gerührt, wobei ein Creme-Präparat erhalten wurde.
    • FORMULIERUNGBEISPIEL 5
  • Erfindungsgemäße Verbindung 0,1 Teil
  • Stearylalkohol 5,0 Teile
  • Cetanol 5,0 Teile
  • Triglycerid einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge 10,0 Teile
  • Isopropylmyristat 5,0 Teile
  • Polysorbat 60 4,0 Teile
  • Sorbitanmonostearat 1,0 Teil
  • Methylparaoxybenzoat 0,14 Teil
  • Propylparaoxybenzoat 0,06 Teil
  • Dibutylhydroxytoluol 0,02 Teil gereinigtes Wasser Ausgleich
  • Diese Ingredienzien wurden auf üblichem Weg zu einem Creme- Präparat verarbeitet.
    • TESTBEISPIEL 1
  • Eine Portion von 0,1 ml einer Zellsuspension von Candida albicans IFO 1270 (1,0 x 10&sup7; Zellen/ml) und eine Portion von 0,1 ml jeder Testverbindung, die in Dimethylsulfoxid gelöst war, wurden zu 9,8 ml Sabouraudp Glucose-Bouillon gegeben.
  • Die Endkonzentrationen der Verbindung in der Kultur waren 10 uglml oder 0,1 µg/ml. Nach Inkubation in einem Schüttler mit Hin- und Herbewegung bei 37ºC für 48 h wurde das Verhältnis der Wachstumshemmung für jede Testverbindung gemessen. die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2
  • Kontrollarzneimittel: cis-1-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4- dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4yl]methoxy)phenyl]piperazin (allgemeiner Name: Ketoconazol)
    • TESTBEISPIEL 2
  • Männliche ddy-Mäuse mit einem Alter von 6 Wochen wurden in eine Kontrolgruppe aus 10 Tieren und in Gruppen zur Arzneimittelverabreichung von jeweils 5 Tieren eingeteilt.
  • Bei 37ºC wurde für 24 h eine Subkultur in Sabouraudps- Glucose-Agar (hergestellt von Difco laboratory) durchgeführt.
  • Eine Zellsuspension von C. albicans IFO 1270 (2,5 x 10&sup7; Zellen/ml) wurde in einer Menge von 4 ml/kg intravenös eingeimpft, und jede Testverbindung wurde in einer Dosis von 10 mg/kg einmal am Tag auf 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Eine Untersuchung der Überlebensrate wurde 10 Tage nach der Pilzinokulation durchgeführt. Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben. TABELLE 3
  • Damit ist offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Triazol- Derivat antifungale Mittel sind, von denen erwartet wird, daß sie zur Behandlung einer Pilzinfektion bei Mensch und Tieren einsetzbar sind.
    • 33
  • Obgleich die Erfindung detailliert und anhand spezifischer Beispiele beschrieben wurden, wird es dem Fachmann auf dem Gebiet klar sein, daß verschiedene Veränderungen und Modifikationen daran durchgeführt werden können, ohne den Schutzumfang zu verlassen.

Claims (6)

1. Triazol-Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Trihalogenalkyl-Gruppe darstellen; R&sub3; eine Phenyl- Gruppe darstellt, die durch eine Gruppe, welche unter einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe und einem heterocyclischen Ring ausgewählt ist, substituiert sein kann; und X -(CH&sub2;)n-, worin n gleich Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, darstellt; unter der Voraussetzung, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben.
2. Verfahren zur Herstellung einer Triazol-Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Trihalogenalkyl-Gruppe darstellen; R&sub3; eine Phenyl- Gruppe darstellt, die durch eine Gruppe, welche unter einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe und einem heterocyclischen Ring ausgewählt ist, substituiert sein kann; und X -(CH&sub2;)n-, worin n gleich Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, darstellt; unter der Voraussetzung, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind;
das Reduzieren einer Verbindung, die durch die folgende Formel (II) dargestellt wird:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie oben definiert sind, umfaßt.
3. Verfahren zur Herstellung einer Triazol-Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Trihalogenalkyl-Gruppe darstellen; R&sub3; eine Phenyl- Gruppe darstellt, die durch eine Gruppe, welche unter einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe und einem heterocyclischen Ring ausgewählt ist, substituiert sein kann; und X -(CH&sub2;)n-, worin n gleich Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, darstellt; unter der Voraussetzung, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind;
das ein Reagierenlassen einer Verbindung, die durch die folgende Formel (IV) dargestellt wird:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und X wie oben definiert sind, mit 1,2,4-Triazol umfaßt.
4. Ein antifungales Mittel, das als aktives Ingrediens eine Triazol-Verbindung, die durch die folgende Formel (I) dargestellt wird:
in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Trihalogenalkyl-Gruppe darstellen; R&sub3; eine Phenyl- Gruppe darstellt, die durch eine Gruppe, welche unter einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Halogenalkoxy-Gruppe, einer C&sub1;-C&sub6; -Halogenalkyl-Gruppe, einer Cyano-Gruppe, einer Amino-Gruppe und einem heterocyclischen Ring ausgewählt ist, substituiert sein kann; und X (CH&sub2;)n-, worin n gleich Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, darstellt; unter der Voraussetzung, daß R&sub1; und R&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind,
oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben enthält.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Triazol- Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz derselben, wie sie (es) in Anspruch 1 beansprucht ist, und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel enthält.
6. Verwendung einer Triazol-Verbindung oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes derselben, wie sie (es) in Anspruch 1 beansprucht ist, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Pilzinfektion.
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