DE3502508C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, die auf bestimmte 5-Hydroxytryptamin(5HT)-Rezeptoren wirken.

5HT, welches endogen im Überfluß in den peripheren Nerven und in Blutplättchen vorkommt, verursacht beim Menschen durch eine spezifische Wirkung auf 5HT-Rezeptoren, die an den Terminalen primärer, afferenter Nerven vorhanden sind, Schmerzen. Verbindungen, welche den neuronalen Wirkung von 5HT entgegenwirken, besitzen eine analgetische Aktivität, beispielsweise erleichtern sie den Migräneschmerz. 5HT verursacht auch eine Depolarisation der Vagusnerven-Präparation, die von Ratten isoliert wurde, durch den gleichen 5HT-Rezeptormechanismus und eine Inhibierung dieser Wirkung steht in Zusammenhang mit einer analgetischen Wirkung in vivo.

5HT kommt ebenfalls häufig in den neuronalen Bahnen des Zentralnervensystems vor. Es ist bekannt, daß eine Störung dieser 5HT enthaltenden Bahnen Verhaltenssyndrome, wie die Stimmung, die psychomotorische Aktivität, den Appetit und das Gedächtnis, beeinflußt. Da "neuronale" 5HT-Rezeptoren des gleichen Typs wie solche, die an den primär afferenten Terminalen vorhanden sind, ebenfalls im Zentralnervensystem auftreten, nimmt man an, daß Verbindungen, die den neuronalen Wirkungen von 5HT entgegenwirken, ebenfalls bei der Behandlung solcher Zustände, wie Schizophrenie, Angstzustände, Korpulenz und Manie, nützlich sind.

Die bekannten Behandlungen dieser Zustände besitzen eine Anzahl von Nachteilen. Beispielsweise bestehen bekannte Behandlungen von Migräne in der Verabreichung von Vasokonstriktoren, wie Ergotamin, welches nicht-selektiv ist und die Blutgefäße innerhalb eines Körpers einengt. Ergotamin besitzt daher unerwünschte und potentiell gefährliche Nebenwirkungen. Migräne kann auch durch Verabreichung eines Analgetikums, wie Aspirin oder Paracetamol, normalerweise zusammen mit einem Antiemetikum, wie Metaclopramid, behandelt werden. Diese Behandlungen besitzen jedoch nur einen beschränkten Wert.

Ähnlich zeigen die bekannten Behandlungen von psychotischen Störungen, wie Schizophrenie, eine Anzahl erster Nebenwirkungen, wie extrapyramidale Nebenwirkungen.

Es besteht daher ein Bedarf nach einem sicheren und wirksamen Arzneimittel für die Behandlung von Zuständen, bei denen eine Störung der 5HT enthaltenden Bahnen auftritt, wie Migräne oder psychotische Störungen, wie Schizophrenie. Man nimmt an, daß eine Verbindung, die ein potenter und selektiver Antagonist bei "neuronalen" 5HT-Rezeptoren ist, eine solche Rolle erfüllen wird.

Es wurde jetzt eine Gruppe von 3-Imidazolyl-methyltetrahydrocarbazolonen gefunden, welche potente und selektive Antagonisten für "neuronale" 5HT-Rezeptoren sind.

Die Erfindung betrifft ein Tetrahydrocarbazolon der allgemeinen Formel (I)

worin

R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe bedeutet und eine der durch R², R³ und R⁴ dargestellten Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe bedeutet und jede der anderen beiden Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe bedeutet;

sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate, z. B. Hydrate, dieser Verbindungen.

Wenn R¹ eine C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet, kann die Doppelbindung nicht benachbart zu dem Stickstoffatom auftreten.

Unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel (I) gilt:
die durch R¹, R², R³ und R⁴ dargestellten Alkylgruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen sein, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Prop-2-yl, Butyl, But-2-yl, 2-Methylprop-2-yl, Pentyl, Pent-3-yl oder Hexyl.

Die Alkenylgruppe kann beispielsweise eine Propenylgruppe sein.

Die Phenyl-C_1-3-alkylgruppe kann beispielsweise eine Benzyl-, Phenethyl- oder 3-Phenylpropylgruppe sein.

Die Cycloalkylgruppe kann beispielsweise eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe sein.

Das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Tetrahydrocarbazolon- Rings ist asymmetrisch, wie offensichtlich ist, und kann in der R- oder S-Konfiguration vorkommen. Die Erfindung umfaßt sowohl die individuellen, isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) als auch ihre Gemische einschließlich der racemischen Gemische.

Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Indole der allgemeinen Formel (I) sind die Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise die Hydrate sein.

Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, ist die, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, ist die, worin eine der Gruppen, die durch R², R³ und R⁴ dargestellt werden, eine C_1-3-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet und jede der beiden anderen Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellt.

Eine weitere, bevorzugte Klasse von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden, ist die, worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_5-6-Cycloalkyl- oder C_3-4-Alkenylgruppe bedeutet und entweder R² ein Wasserstoffatom und R³ und/oder R⁴ eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten oder R² eine C_1-3-Alkylgruppe und beide Gruppen R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom bedeuten.

Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen ist die durch die Formel (Ia) dargestellte:

(worin R^1a ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Prop-2-yl, Prop-2-enyl- oder Cyclopentylgruppe darstellt; R^3a ein Wasserstoffatom bedeutet; und entweder R^2a eine Metyl-, Ethyl-, Propyl- oder Prop-2-yl- gruppe und R^4a ein Wasserstoffatom bedeuten oder R^2a ein Wasserstoffatom und R^4a eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate).

Bevorzugte Verbindungen sind:
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)methyl]-9-(prop-2-enyl)-4H-carbazol-4-on;
9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl- 1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on; und
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)methyl]-9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-on
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl]- 4H-carbazol-4-on, welches durch die Formel (Ib) dargestellt werden kann

sowie ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate). Eine bevorzugte Form dieser Verbindung ist das Hydrochloriddihydrat.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und selektive Antagonisten für die 5HT-induzierten Reaktionen der Vagusnerven-Präparation, die von der Ratte isoliert wurde, und wirken somit als potente und selektive Antagonisten für "neuronale" 5HT-Rezeptoren, die an primär afferenten Nerven auftreten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Analgetika, z. B. bei der Beseitigung von Schmerz, der mit Migräne, Kopfschmerzen und vielen anderen Schmerzformen assoziiert ist und für den 5HT ein endogener Mediator ist, nützlich.

Tierversuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls bei der Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen nützlich sind. Wie oben angegeben, tritt 5HT vielfach in neuronalen Bahnen im zentralen Nervensystem auf, und es ist bekannt, daß eine Störung dieser 5HT enthaltenden Bahnen viele andere Verhaltenssyndrome, wie die Stimmung, den Appetit und das Gedächtnis, ändert. Da "neuronale" 5HT-Rezeptoren des gleichen Typs wie jene, die in den primär afferenten Terminalen auftreten, ebenfalls im zentralen Nervensystem vorhanden sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls bei der Behandlung von Zuständen, wie Angst, Fettleibigkeit und Manie, nützlich sein.

Insbesondere wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel (Ia), wie zuvor definiert, in ihrer Wirkung hoch selektiv und extrem wirksam sind. Sie werden von dem gastro-intestinalen Trakt sehr gut absorbiert und sind besonders für die orale oder rektale Verabreichung geeignet. Die Verbindungen der Formel (Ia) verlängern die Schlafzeit bei der mit Pentobarbital anästhesierten Maus nicht, was anzeigt, daß keine unerwünschte Zwischenwirkung mit den Enzymen für die Metabolisierung des Arzneimittels auftritt. In der Tat zeigen sie keinen Einfluß auf das normale Verhalten, sind nicht toxisch und zeigen keine unerwünschten Wirkungen bei der Maus bei Dosismengen bis zu 1 mg/kg bei intravenöser Verabreichung.

Die Verbindungen der Formel (Ib) zeigen die überragenden Eigenschaften von Verbindungen der Formel (Ia) und besitzen, wenn sie an Menschen verabreicht werden, keine unerwünschten Wirkungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Menschen und Tieren geeignet, die an einem Zustand leiden, der durch Störung der "neuronalen" 5HT-Funktion verursacht wird. Beim Menschen können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen somit Migräneschmerz oder psychotische Störungen, wie Schizophrenie, behandelt werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die mindestens eine Verbindung, ausgewählt unter den 3-Imidazolylmethyl-tetrahydrocarbazolen-Derivaten der allgemeinen Formel (I), ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B.) Hydrate) enthält und für die Verwendung als human- oder veterinärmedizinisches Arzneimittel geeignet ist und so zubereitet ist, daß sie auf irgendeinem üblichen Weg verabreicht werden kann.

Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln formuliert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung zubereitet werden oder können in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) geeignet ist.

Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (z. B. prägelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropyl-methylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke- glykollat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können nach an sich gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparationen können in an sich bekannter Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbit- Sirup, Cellulosederivaten oder hydrierten, eßbaren Fetten); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin oder Acacia); nicht-wäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, öligen Estern, Ethylalkohol oder fraktionierten Pflanzenölen); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure). Die Zubereitungen können auch Puffersalze, Farb- oder Aromastoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.

Zubereitungen für die orale Verabreichung können auf geeignete Weise zubereitet werden, so daß man eine kontrollierte Abgabe an aktiver Verbindung erhält.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten oder Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise zubereitet sind, vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion zubereitet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosis-Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin in Form rektaler Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionsenema, vorliegen, z. B. solche, die übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Zusätzlich zu den zuvor beschriebenen Zubereitungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Depot- Arzneimittel formuliert werden. Solche langwirkenden Zubereitungen können durch Implantation (z. B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit geeigneten, polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. einer Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder einem Ionenaustauschharz oder als kaum lösliche Derivate, z. B. als kaum lösliches Salz, zubereitet werden.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolspray-Präsentation aus unter Druck stehenden Packungen oder einem Zerstäuber unter Verwendung geeigneter Treibmittel, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil verwendet, das eine abgemessene Menge abgibt. Kapseln und Patronen, z. B. aus Gelatine, für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder in einem Insufflator können so formuliert werden, daß ein Pulvergemisch aus erfindungsgemäßer Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten ist.

Eine vorgeschlagene Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verabreichung an Menschen (ungefähr 70 kg Körpergewicht) beträgt 0,05 bis 20 mg und bevorzugt 0,1 bis 10 mg aktiver Bestandteil/Einheitsdosis, die beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden kann. Die Dosis wird von dem Verabreichungsweg und dem Körpergewicht des Patienten abhängen. Es kann erforderlich sein, Routinevariationen bei der Dosis durchzuführen, abhängig von dem Alter und Gewicht des Patienten wie auch von der Stärke des zu behandelnden Zustands.

Für eine orale Verabreichung wird die Dosiseinheit bevorzugt 0,5 bis10 mg aktiven Bestandteil enthalten. Eine Einheitsdosis für die parenterale Verabreichung wird bevorzugt 0,1 bis 10 mg aktiven Bestandteil enthalten.

Aerosol-Zubereitungen werden bevorzugt so arrangiert, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der von dem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 bis 2 mg erfindungsgemäße Verbindung enthält und jede Dosis, die über Kapseln oder Patronen in einem Insufflator oder einer Inhalationsvorrichtung abgegeben wird, enthält 0,2 bis 20 mg erfindungsgemäße Verbindung. Die gesamte Tagesdosis wird bei der Inhalation im Bereich von 0,4 bis 80 mg liegen. Die Verabreichung kann mehrmals täglich erfolgen, z. B. 2- bis 8mal, wobei man jeweils 1, 2 oder 3 Dosen verabreicht.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln, wie Anti-Brechmitteln, verabreicht werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate. Diese können nach den im folgenden erläuterten Verfahren hergestellt werden.

Entsprechend dem ersten allgemeinem Verfahren (A) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat oder ein physiologisch annehmbares Äquivalent davon durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)

(worin R¹ die zuvor gegebene Bedeutung hat und Y einen reaktiven Substituenten bedeutet) oder eines geschützten Derivats davon mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (III)

(worin R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Definitionen besitzen) oder einem Salz davon hergestellt.

Beispiele von Verbindungen der Formel (II), welche als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren (A) verwendet werden, sind Verbindungen, worin Y eine Gruppe, ausgewählt unter einer Alkenylgruppe =CH₂ oder einer Gruppe der Formel CH₂Z, worin Z ein leicht substituierbares Atom wie ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom oder eine leicht substituierbare Gruppe, bedeutet; solche Gruppen sind z. B. eine Acyloxygruppe, wie Acetoxy, Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy; oder eine Gruppe -N⁺R⁵R⁶R⁷X^-, worin R⁵, R⁶ und R⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Niedrigalkyl, z. B. Methyl, Aryl, z. B. Phenyl, oder Aralkyl, z. B. Benzyl, stehen oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen Ring, z. B. einen Pyrrolidinring, bilden können, und X ein Anion, wie ein Halogenidion, z. B. Chlorid, Bromid oder Jodid, bedeutet; oder eine Gruppe -NR⁵R⁶, worin R⁵ und R⁶ die obige Bedeutung haben, z. B. -N(CH₃)₂, darstellt.

Wenn Y für die Gruppe =CH₂ steht, kann das Verfahren zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden; Beispiele dafür sind Wasser; Ester, z. B. Ethylacetat; Ketone, z. B. Aceton oder Methylisobutylketon; Amide, z. B. Dimethylformamid; Alkohole, z. B. Ethanol; und Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder Mischungen davon. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 100°C durchgeführt werden.

BedeutetY die Gruppe CH₂Z, worin Z für ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe steht, kann das Verfahren zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Alkohol, z. B. Methanol oder industriellem, methyliertem Spiritus; oder einem Haloalkan, z. B. Dichlormethan, und bei einer Temperatur von -10 bis 150°C, z. B. +20 bis +100°C, durchgeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe CH₂Z darstellt, worin Z für die Gruppe -N⁺R⁵R⁶R⁷X^- steht, kann zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem Amid, z. B. Dimethylforamid; einem Keton, z. B. Aceton, oder einem Ether, z. B. Dioxan, und bei einer Temperatur von 20 bis 150°C durchgeführt werden.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II), worin Y die Gruppe -CH₂Z darstellt, worin Z für die Gruppe -NR⁵R⁶ steht, kann zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol, z. B. Methanol, oder Gemischen davon und bei einer Temperatur von 20 bis 150°C erfolgen.

Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der Formel (I) durch Oxidation einer Verbindung der Formel (IV)

(worin A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen) oder eines Salzes oder eines geschützten Derivats davon hergestellt werden.

Das Oxidationsverfahren kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren durchgeführt werden und die Reagentien und Reaktionsbedingungen sollten so gewählt werden, daß sie keine Oxidation der Indolgruppe bewirken. Das Oxidationsverfahren wird bevorzugt unter Verwendung eines milden Oxidationsmittels durchgeführt.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV), worin A für ein Wasserstoffatom steht, oxidiert wird, sind geeignete Oxidationsmittel Chinone in Anwesenheit von Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6- Tetrachlor-1,4-benzochinon; Selendioxid; ein Cer(IV)-Oxidationsmittel, wie Cer(IV)-ammoniumnitrat; oder ein Chrom(VI)-Oxidationsmittel, z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton (z. B. Jones′ Reagens) oder Chromtrioxid in Pyridin.

Wird eine Verbindung der Formel (IV), worin A für eine Hydroxylgruppe steht, oxidiert, sind geeignete Oxidationsmittel Chinone in Anwesenheit von Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6- Tetrachlor-1,4-benzochinon; Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon oder Cyclohexanon, in Gegenwart einer Base, z. B. Aluminium-tert.-butoxid; ein Chrom(VI)-Oxidationsmittel, z. B. eine Lösung von Chromsäure in Aceton (z. B. Jones′ reagens) oder Chromtrioxid in Pyridin; ein N-Halosuccinimid, z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Acylhalogenids, z. B. Oxalylchlorid oder Tosylchlorid; Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex; oder ein Dehydrierungskatalysator, wie Kupferchromit, Zinkoxid, Kupfer oder Silber.

Geeignete Lösungsmittel können ausgewählt werden unter Ketonen, z. B. Aceton oder Butanon; Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Amiden, z. B. Dimethylformamid; Alkoholen, z. B. Methanol; Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol oder Toluol; halogenierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Dichlormethan; und Wasser sowie Gemischen davon.

Das Verfahren wird zweckdienlich bei einer Temperatur von -70 bis +50°C durchgeführt. Selbstverständlich wird die Wahl des Oxidationsmittels die bevorzugte Reaktionstemperatur beeinflussen.

Gemäß einem anderen allgemeinen Verfahren (C) kann eine Verbindung der Formel (I) gemäß der Erfindung oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Maßnahmen überführt werden. Solche bekannten Maßnahmen umfassen die Alkylierung, die an irgendeiner Stellung in einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden kann, wo eine oder mehrere der Gruppen R¹ und R² ein Wasserstoffatom bedeuten, und eine Hydrierung, die beispielsweise durchgeführt werden kann, um einen Alkenylsubstituenten in einen Alkylsubstituenten zu überführen. Der Ausdruck "Alkylierung" umfaßt die Einführung anderer Gruppen, wie Cycloalkyl- oder Alkenylgruppen. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechende Verbindung, worin R¹ für C_1-10-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_3-6- Alkenyl oder Phenyl-C_1-3-alkyl steht, überführt werden.

Die obigen Alkylierungsreaktionen können unter Verwendung geeigneter Alkylierungsmittel, ausgewählt unter Verbindungen der Formel RaXa, worin Ra eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe bedeutet und Xa eine austretende Gruppe, wie ein Halogenid oder eine Acyloxygruppe, wie zuvor für Z definiert, bedeutet, oder einem Sulfat der Formel (Ra)₂SO₄, durchgeführt werden.

Die Alkylierungsreaktion wird zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran; oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, oder ein Alkalimetallalkoxid, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid. Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100°C, vorzugsweise 0 bi 50°C, durchgeführt werden.

Die Hydrierung entsprechend dem allgemeinen Verfahren (C) kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren erfolgen, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium, Raneynickel, Platin, Platinoxid oder Rhodium. Der Katalysator kann trägerhaltig sein und beispielsweise Aktivkohle als Träger enthalten, oder man kann einen homogenen Katalysator, wie Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, verwenden. Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol; einem Amid, z. B. Dimethylformamid; einem Ether, z. B. Dioxan; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100°C, vorzugsweise 0 bis 50°C, durchgeführt werden.

Es soll bemerkt werden, daß es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich oder sinnvoll sein kann, irgendwelche empfindlichen Gruppen in der Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermeiden. Die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen sind bevorzugt Gruppen, die sich zu einem geeigneten Zeitpunkt der Reaktionssequenz, zweckdienlich in der letzten Stufe, leicht abspalten lassen. Beispielsweise kann es gegen Ende der Reaktionssequenzen, wie oben beschrieben, erforderlich sein, die Ketogruppe beispielsweise als Ketal oder Thioketal zu schützen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können so entsprechend dem allgemeinen Verfahren (D) hergestellt werden, das darin besteht, daß irgendeine Schutzgruppe von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) entfernt wird. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann unter Verwendung an sich bekannter Verfahren erfolgen, wie den in "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschriebenen. Somit kann ein Ketal, wie eine Alkylenketalgruppe, durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, entfernt werden. Die Thioketalgruppe kann beispielsweise durch Behandlung mit einem Quecksilber(II)-salz, z. B. Quecksilber(II)-chlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, abgespalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Verfahrensweisen in ihre physiologisch annehmbaren Salze überführt werden. So kann beispielsweise die freie Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt mit einer äquivalenten Menge in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Ethanol), behandelt werden.

Einzelne Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Aufspaltung eines Enantiomerengemisches, z. B. einem racemischen Gemisch unter Verwendung bekannter Maßnahmen, wie einer optisch aktiven Aufspaltungssäure, hergestellt werden; siehe z. B. Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (McGraw-Hill 1962) und Tables of Resolving Agents von S. H. Wilen.

Beispiele von optisch aktiven Aufspaltungssäuren, die zur Bildung der Salze mit den racemischen Verbindungen verwendet werden können, umfassen die (R)- und (S)-Formen von organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie Weinsäure, Di-p-toluoylweinsäure, Camphersulfonsäure und Milchsäure. Das entstehende Gemisch aus isomeren Salzen kann beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation in die Diastereoisomeren getrennt werden und gegebenenfalls das gewünschte, optisch aktive Isomere in die freie Base überführt werden.

Die oben für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren können als letzte Hauptstufe bei der präparativen Sequenz verwendet werden. Die gleichen allgemeinen Verfahren können für die Einführung gewünschter Gruppen bei der Herstellung von Zwischenprodukten in der stufenweisen Bildung der gewünschten Verbindung verwendet werden, und es ist selbstverständlich, daß diese allgemeinen Verfahren auf unterschiedliche Arten zu vielstufigen Verfahren kombiniert werden können. Die Sequenz der Reaktionen bei vielstufigen Verfahren sollte selbstverständlich so gewählt werden, daß die verwendeten Reaktionsbedingungen die Gruppen in dem Molekül, die im Endprodukt vorhanden sein sollen, nicht beeinflussen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II), worin Y für die Gruppe =CH₂ steht, können aus Verbindungen der Formel (II), worin Y für die Gruppe CH₂N⁺R⁵R⁶R⁷X^- steht, durch Umsetzung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele von Basen sind Alkalimetallhydroxide, z. B. Kaliumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate oder Hydrogencarbonate, z. B. Natriumhydrogencarbonat.

Die quaternären Salze können aus dem entsprechenden tertiären Amin durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, hergestellt werden. Das tertiäre Amin kann durch Umsetzung eines Tetrahydrocarbazolons der allgemeinen Formel (V)

mit Formaldehyd und dem entsprechenden sekundären Amin, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können beispielsweise gemäß dem von H. Iida et al. in J. Org. Chem. (1980), Band 45, Nr. 15, Seiten2938-2942, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II), worin Y für -CH₂Z steht, wobei Z ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe bedeutet, können aus dem entsprechenden Hydroxymethylderivat der allgemeinen Formel (VI)

hergestellt werden, welches durch Umsetzung des Tetrahydrocarbazolons der allgemeinen Formel (V) mit Formaldehyd, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol, und bevorzugt in Gegenwart einer Base, erhalten wird.

Somit können die Verbindungen, worin Z ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Phosphortrihalogenid, z. B. Phosphortrichlorid, erhalten werden.

Die Verbindungen, worin Z eine Acyloxygruppe bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einem geeigneten Acylierungsmittel, wie einem Anhydrid oder einem Sulfonylhalogenid, wie Sulfonylchlorid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (II), worin Y für -CH₂Z steht, wobei Z ein Halogenatom bedeutet, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), worin Y für die Gruppe =CH₂ steht, mit einem geeigneten Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, zweckdienlich in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether, hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII)

(worin R¹ und A die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und Z¹ ein leicht substituierbares Atom oder Gruppe, wie ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe oder die Gruppe -N⁺R⁵R⁶R⁷X^-, wie zuvor für Z definiert, bedeutet) mit einem Imidazol der Formel (III) entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren (A).

Verbindungen der Formel (VII) können durch Reduktion der Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (VII), worin A ein Wasserstoffatom bedeutet, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), worin A eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Tosylhalogenid (z. B. Tosylchlorid) und anschließende Reduktion des entstehenden Tosylats mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben. Sofern angegeben, werden die Lösungen über Na₂SO₄ getrocknet und die Feststoffe über Nacht im Vakuum über P₂O₅ bei 50° getrocknet. Die Chromatographie wird entsprechend der von W. C. Still et al. (J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2925) beschriebenen Technik auf Kieselgel 9385 durchgeführt.

Herstellungsbeispiel 1 2,3,4,9-Tetrahydro-N,N,N-trimethyl-4-oxo-1H-carbazol-3- methanaminiumjodid

Eine Lösung von 0,53 g 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9- tetrahydro-4H-carbazol-4-on in 15 ml Jodmethan wird 5 h am Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft; man erhält 0,84 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 202 bis 205°.

Herstellungsbeispiel 2 2,3,4,9-Tetrahydro-N,N,N,9-tetramethyl-4-oxo-1H-carbazol- 3-methanaminiumjodid

Eine Suspension von 3,80 g 3-[(Dimethylamino)-methyl]- 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on in 100 ml Jodmethan wird 57 h unter Rückfluß gerührt. Die entsprechende Suspension wird im Vakuum konzentriert; man erhält 5,72 g Titel-Methanaminiumjodid als Feststoff, Fp. 192 bis 195°.

Herstellungsbeispiel 3 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-methylen-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 5,0 g des Produktes von Herstellungsbeispiel 2 in 20 ml Wasser wird mit 6,55 ml 2 N Natriumcarbonat behandelt und 45 min bei 35° erwärmt. Die entstehende Aufschlämmung wird auf 0° gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 2,8 g Titelverbindung, Fp. 127 bis 129°.

Herstellungsbeispiel 4 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-1H-carbazol-maleat

Man gibt unter Stickstoff 90 mg Natriumborhydrid zu einer gerührten Lösung von 500 mg des Produktes von Beispiel 7 in einem Gemisch aus 3 ml Methanol und 3 ml Chloroform. Das Rühren wird weitere 48 h durchgeführt [weiteres Natriumborhydrid (250 mg) wird nach 17,75 h und 42 h zugesetzt] und die Suspension dann zwischen 15 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure und 3 × 10 ml Chloroform geteilt. Die wäßrige Schicht wird mit festem Natriumcarbonat bis zur basischen Reaktion versetzt und mit 3 × 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 × 10 ml Wasser und 10 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie des verbleibenden Schaums (557 mg) unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und 0,88 wäßrigem Ammoniak (300 : 10 : 1) liefert 200 mg eines Feststoffs. Dieses Material wird in 3 ml absolutem Ethanol am Rückfluß gelöst und eine Lösung von 80 mg Maleinsäure in 1 ml absolutem, siedendem Ethanol zugesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, gerührt und mit 40 ml trockenem Ether verdünnt; man erhält 240 mg Titelverbindung, Fp. 138,5 bis 140°.

Herstellungsbeispiel 5 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-1H-carbazol-4-ol

30,0 g des Produktes von Beispiel 7 werden unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension aus 7,75 g Lithiumaluminiumhydrid in 750 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 1 h unter Rückfluß gerührt und dann in Eis abgekühlt. Die Suspension wird sorgfältig mit 100 ml wäßrigem Tetrahydrofuran (15% Wasser) und 100 ml Wasser verdünnt, im Vakuum konzentriert und der verbleibende Feststoff mit 2 × 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden im Vakuum eingeengt und 16,4 g des verbleibenden Feststoffs durch Säulenchromatographie an einer kurzen Säule an Silika (Kieselgel 60; Merck 7747; 500 g) unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und 0,88 wäßrigem Ammoniak (150 : 10 : 1) gereinigt; man erhält 13,4 g Titelverbindung als Schaum.
TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (150 : 10 : 1), Rf 0,34 und 0,36 (zwei Paare von Diastereoisomeren), Nachweis UV und Jodplatin(IV)-säure.
NMR [CDCl₃ + CD₃OD (1 Tropfen)]δ:
1,6-2,3 und 2,6-3,0 (5 H, m), 2,32 und 2,40 (3 H, s+s, Me in zwei unterschiedlichen Isomeren), 3,32 (3 H, s, NMe), 3,65-4,3 (2 H, m, CHCH₂N), 4,75-4,85 (1 H, m, CH-OH), 6,8-7,8 (CH, m, aromat.).

Beispiel 1a 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl)-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 2,0 g Produkt des Herstellungsbeispiels 2 und 5,0 g 2-Methylimidazol in 30 ml trockenem Dimethylformamid wird 16,75 h unter Stickstoff bei 95° gerührt und dann abkühlen gelassen. Der kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit 3 × 2 ml eiskaltem, trockenem Dimethylformamid und 2 × 10 ml trockenem Ether gewaschen und getrocknet. 0,60 g des resultierenden Feststoffs werden in einem Gemisch aus 30 ml absolutem Ethanol und 1 ml ethanolischem Chlorwasserstoff suspendiert und vorsichtig erwärmt, wobei man eine Lösung erhält, die in noch warmem Zustand filtriert wird. Das Filtrat wird dann mit trockenem Ether verdünnt, wobei sich 0,6 g Feststoff abscheiden, der aus absolutem Ethanol umkristallisiert wird; man erhält 0,27 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 186 bis 187°.

Analyse für C₁₈H₁₉N₃O · HCl · H₂O:
berechnet: C 62,3, H 6,1, N 12,1%;
gefunden: C 61,9, H 6,4, N 11,8%.

Die folgenden, in Tabelle I angegebenen Verbindungen werden auf ähnliche Weise hergestellt.

Beispiel 2 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

300 mg 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methylimidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on werden in 5 ml heißem Ethanol suspendiert und mit 116 mg Maleinsäure behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, der weiße, kristalline Feststoff abfiltriert und getrocknet; man erhält 300 mg Titelverbindung, Fp. 132,3°.

Beispiel 3a 1,2,3,9-Tetrahydro-3-(1H-imidazol-1-yl-methyl)-4H- carbazol-4-on

Eine Lösung von 0,84 g Produkt von Herstellungsbeispiel 1 und 0,90 g Imidazol in 25 ml Dimethylformamid wird 6 h bei 105° erhitzt, gekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und 6mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen Feststoff, der an einer Silikasäule (Merck 7734) unter Elution mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) gereinigt wird. Zweimalige Umkristallisation aus Ethylacetat/Methanol liefert 0,095 g Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Fp. 220 bis 222°.
TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Ethanol, 0,88 Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,33, Nachweis UV und Jodplatin(IV)-säure.

Die folgenden, in Tabelle II aufgeführten Verbindungen werden nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt. Die Salzbildung erfolgte gemäß Beispiel 2.

Beispiel 4 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Ein Lösung aus 1,0 g 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 0,11 g Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 5 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach 0,5 h gibt man 0,34 ml Dimethylsulfat zu und rührt die Lösung 4 h bei Zimmertemperatur. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit 2 × 5 ml eiskaltem, trockenem Dimethylformamid und 3 × 15 ml trockenem Ether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,25 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 223 bis 224° (Zers.).

TLC, Siliciumdioxid, Chloroform/Methanol (93 : 7), Rf 0,27, Nachweis UV und Jodplatin(IV)-säure, identisch mit dem Produkt von Beispiel 1a.

Die folgenden, in Tabelle III aufgeführten Verbindungen werden nach einem ähnlichen Verfahren unter Verwendung des geeigneten Alkylierungsmittels hergestellt.

Beispiel 5 9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,20 g 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl- 1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in 9 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoff zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 0,14 g Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 2 ml trockenes Dimethylformamid gegeben und 0,25 h gerührt. 0,51 ml Bromcyclopentan werden zugesetzt und die gerührte Lösung 18,5 h bei 100° erhitzt. Die Lösung kann abkühlen und wird dann zwischen 100 ml Wasser und 3 × 70 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 2 × 50 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 2 × 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, zur Trockene eingedampft und mittels Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und 0,88 Ammoniak (150 : 10 : 1) gereinigt; man erhält 0,27 g Öl. Dieses Öl wird in 7 ml siedendem, absolutem Ethanol gelöst und eine Lösung von 0,10 g Maleinsäure in 0,5 ml siedendem, absolutem Ethanol zugesetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, gerührt und mit 20 ml trockenem Ether verdünnt. Das resultierende, gelbe Gummi wird mit 7 × 25 ml trockenem Ether gewaschen und die vereinigten Mutterlaugen und Waschwasser werden stehengelassen. Der aus der Lösung kristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit 3 × 5 ml trockenem Ether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,058 g Titelsalz als weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 104,5 bis 106°.

Analyse für C₂₂H₂₅N₃O · C₄H₄O₄ · 6 H₂O:
berechnet: C 65,8, H 6,4, N 8,9%;
gefunden: C 65,95, H 6,4, N 8,6%.

Beispiel 6 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]- 9-(2-propenyl)-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 1,0 g 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in 6 ml trockenem Dimethylformamid wird zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 0,12 g Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 2 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Nach 0,25 h gibt man Allylbromid zu, rührt die Lösung 0,25 h bei 0° und 20 h bei Zimmertemperatur, bevor man sie zwischen 75 ml Wasser und 3 × 50 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 2 × 50 ml Wasser, 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, im Vakuum konzentriert und mittels Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und 0,88 wäßrigem Ammoniak (200 : 10 : 1) gereinigt, wobei man 0,43 g Feststoff erhält. Dieser Feststoff wird in 2 ml siedendem, absolutem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 0,18 g Maleinsäure in 1 ml siedendem, absolutem Ethanol versetzt. Die heiße Lösung wird filtriert, mit 4 ml trockenem Ether verdünnt, der kristallisierte Feststoff abfiltriert, mit 3 × 5 ml trockenem Ether gewaschen und getrocknet; man erhält 0,48 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 150,5 bis 151°C.

Analyse für C₂₀H₂₁N₃O · C₄H₄O₄:
berechnet: C 66,2, H 5,8, N 9,65%;
gefunden: C 66,3, H 5,75, N 9,6%.

Beispiel 7 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 1,7 g 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9- tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid in 17 ml Wasser wird mit 1,4 g 2-Methylimidazol behandelt und dann 20 h unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wird filtriert und der Rückstand mit 3 × 15 ml Wasser gewaschen, wobei man 1,7 g Rohprodukt, Fp. 221 bis 221,5°, erhält. Dieses Material wird aus Methanol umkristallisiert und liefert 1,4 g Titelverbindung, Fp. 231 bis 232°, welche gemäß TLC mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch ist.

Beispiel 8 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Suspension aus 0,5 g des Produktes von Herstellungsbeispiel 3 und 0,4 g 2-Methylimidazol in 5 ml Wasser wird 20 h am Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird filtriert, der Rückstand mit 3 × 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol (18 ml) umkristallisiert; man erhält 0,3 g Titelverbindung, Fp. 232 bis 234° (Zers.), welche gemäß TLC mit dem Produkt von Beispiel 4 identisch ist.

Beispiel 9 1,2,3,9-Tetrahydro-9-(1-methylethyl)-3-[(2-methyl-1H- imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Man gibt 0,208 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) zu einer gerührten Lösung von 1,93 g 1,2,3,9-Tetrahydro- 3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on bei 0° in 35 ml DMF und rührt die entstehende Suspension 0,25 h bei 0°. Man gibt 0,78 ml 2-Brompropan zu und rührt bei Zimmertemperatur über Nacht und dann 4 h bei 40°.

Das Reaktionsgemisch wird zwischen 200 ml 2 N Natriumcarbonat und 2 × 150 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten, organischen Extrakte werden mit 3 × 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird mittels Chromatographie unter Elution mit Dichlormethan- Ethanol-Ammoniak (100 : 8 : 1) unter Bildung eines Öls gereinigt. Dieses Öl wird in 3 ml Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit trockenem Ether verdünnt, wobei sich 0,13 g Titelverbindung als weißer Feststoff abscheiden, Fp. 230 bis 232°.

Analyse für C₂₀H₂₃N₃O · HCl · 0,5 H₂O:
berechnet: C 65,4, H 6,9, N 11,45%;
gefunden: C 65,3, H 6,6, N 11,1%.

Beispiel 10 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid-dihydrat

Man behandelt 18,3 g 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2- methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in einem heißen Gemisch aus 90 ml Isopropanol und 18,3 ml Wasser mit 6,25 ml konz. Chlorwasserstoffsäure. Das heiße Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 90 ml Isopropanol verdünnt, 17 h bei Zimmertemperatur gerührt, auf 2° gekühlt und der Feststoff abfiltriert (21,6 g). Eine Probe (6 g) wird aus einem Gemisch von 6 ml Wasser und 10 ml Isopropanol umkristallisiert; man erhält 6 g Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff, Fp. 178,5 bis 179,5°.

Analyse für C₁₂H₁₉N₃O · HCl · 2 H₂O:
berechnet: C 59,1, H 6,6, N 11,5%;
gefunden: C 59,45, H 6,45, N 11,5%.

Wasser-Assay für C₁₈H₁₉N₃O · HCl · 2 H₂O:
berechnet: 9,85%
gefunden: 10,23%.

Beispiel 11 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]- 9-phenyl-4H-carbazol-4-on-maleat (i) 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9- phenyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 3,90 g 1,2,3,9-Tetrahydro-9-phenyl-4H- carbazol-4-on, 1,50 g Dimethylamin-hydrochlorid und 0,60 g p-Formaldehyd in Eisessig wird unter Stickstoff 42 h am Rückfluß gerührt, dann abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Das verbleibende, braune Gummi wird mit 50 ml Wasser, 50 ml Ethylacetat und 20 ml Salzlösung 0,25 h verrührt, der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit 4 × 30 ml trockenem Ether gewaschen und getrocknet; man erhält 4,2 g Titelverbindung. Ein Teil dieses Feststoffs (1,0 g) wird zweimal aus 10 ml absolutem Ethanol umkristallisiert und liefert 0,39 g Titelverbindung als rehbraunes Pulver, Fp. 193 bis 194° (Zers.).

(ii) 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)- methyl]-9-phenyl-4H-carbazol-4-on-maleat

1,4 g 2-Methyl-1H-imidazol werden unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von 2,0 g 3-[(Dimethylamino)- methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-phenyl-4H-carbazol-4-on- hydrochlorid in 20 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 43 h bei 90° erhitzt und das Lösungsmittel von dem rehfarbenen Feststoff dekantiert. Der Feststoff wird mit Chloroform versetzt, die Suspension durch Hyflo filtriert, das Filtrat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie des verbleibenden, rehfarbenen Schaums (2,04 g) unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und 0,88 wäßrigem Ammoniak (200 : 10 : 1) liefert 1,1 g eines weißen Schaums. Eine Lösung dieses Schaums in 3 ml Ethanol wird mit 0,4 g Maleinsäure in 1 ml Ethanol und anschließend mit 40 ml trockenem Ether behandelt. Das erhaltene Gummi wird mit 2 × 40 ml trockenem Ether verrieben; man erhält 1,37 g Titelverbindung als cremigen Feststoff, Fp. 165 bis 166° (Zers.).

Analyse für C₂₃H₂₁N₃O · C₄H₄O₄:
berechnet: C 68,8, H 5,3, N 8,9%;
gefunden: C 68,65, H 5,5, N 8,7%.

Beispiel 12 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-phosphat (1 : 1)

0,61 g 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on löst man in einem heißen Gemisch aus 0,13 ml 90%iger Phosphorsäure und 10 ml Wasser, filtriert durch Hyflo und läßt kristallisieren. Man erhält 0,5 g Titelverbindung, Fp. 225°.

Analyse für C₁₈H₁₉N₃O · H₃PO₄:
berechnet: C 55,2, H 5,7, N 10,7%;
gefunden: C 55,1, H 5,6, N 10,55%.

Beispiel 13 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-citrat (2 : 1)

0,89 g 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on werden in einer heißen Lösung von 0,58 g Citronensäure in 20 ml Ethanol gelöst und können kristallisieren. Der erhaltene, kristalline Feststoff wird durch Auflösen in Aceton/Wasser (2 : 1, 2 ml) und Verdünnen mit 20 ml Aceton umkristallisiert; man erhält 0,6 g Titelverbindung, Fp. 162°.

Beispiel 14 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-propyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]- 4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Man gibt 0,75 ml Jodmethan zu einer gerührten Lösung von 2,9 g 3-[(Dimethylamino)-methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H- carbazol-4-on in 30 ml trockenem DMF und rührt die Lösung 30 min bei Zimmertemperatur. Eine Lösung aus 2 g 2-Propyl- 1H-imidazol in 5 ml DMF wird zugesetzt und die Lösung 2 Tage bei 100° gerührt, dann abgekühlt und zwischen 150 ml 2 N Natriumcarbonat und 2 × 100 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan-Ethanol-Ammoniak (400 : 30 : 3) gereinigt, wobei man 1,2 g freie Base als Feststoff erhält. Eine Probe (0,2 g) wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit ca. 200 ml trockenem unter Bildung eines Öls verdünnt. Beim Kratzen kristallisiert das Öl und liefert 0,15 g eines Feststoffs. Das Salz wird aus einem Gemisch von Methanol und Isopropylacetat kristallisiert; man erhält 0,08 g Titelverbindung, Fp. 206 bis 208°.

Analyse für C₁₉H₂₁N₃O · HCl · 0,2 H₂O:
berechnet: C 65,7, H 6,5, N 12,1%;
gefunden: C 65,6, H 6,8, N 12,0%.

NMR (CD₃SOCD₃) δ:
0,94 (3 H, t, CH₃), 1,77 (2 H, sext. CH₂CH₂CH₃), 1,9-2,15 und 2,95-3,2 (7 H, m), 4,32 und 4,71 (2 H, ABX, CHCH₂N), 7,1-8,0 (6 H, aromat.).

Beispiel 15 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-propyl-1H-imidazol-1-yl-methyl]- 4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Eine Lösung von 0,03 g des Produktes von Beispiel 3g in 15 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur und -druck über 10%igem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (50%ige wäßr. Paste, 0,03 g) 4 h hydriert (H₂-Aufnahme 5 ml). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum unter Bildung eines Öls eingedampft. Verreiben mit Ether liefert 0,03 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 199 bis 203°. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR mit dem Produkt von Beispiel 14 identisch.

Beispiel 16 1,2,3,9-Tetrahydro-9-propyl-3-[(2-propyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid

Man gibt unter Stickstoff Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) zu einer gerührten Lösung von 1,0 g Produkt von Beispiel 14 in 20 ml trockenem DMF und rührt die Suspension 30 min bei Zimmertemperatur. Man setzt 0,35 ml 1-Brompropan zu und rührt die Lösung 20 h bei 40°. Die Lösung wird zwischen 150 ml 2 N Natriumcarbonat und 2 × 100 ml Ethylacetat verteilt. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit Dichlormethan-Ethanol- Ammoniak (100 : 8 : 1) gereinigt; man erhält freie, reine Base als Öl. Das Öl wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst, mit etherischem Chlorwasserstoff angesäuert und mit 200 ml trockenem Ether verdünnt. Der Ether wird von dem resultierenden Öl abdekantiert und durch weitere 200 ml trockenen Ether ersetzt. Beim Lagern über Nacht bei 0° kristallisiert das Öl; man erhält 0,53 g Titelverbindung, Fp. 144 bis 147°.

NMR (CD₃SOCD₃) δ:
0,90 und 0,93 (6 H, t + t, 2 × Me), 1,65-2,2 und 2,9-3,25 (10 H, m), 4,19 (2 H, t, CH₂CH₂N), 4,32 und 4,71 (2 H, ABX, CH₂CH₂N), 7,15-8,1 (6 H, m, aromat.)

Analyse für C₂₂H₂₇N₃O · HCl · 0,7 H₂O:
berechnet: C 66,3, H 7,4, N 10,5%;
gefunden: C 66,6, H 7,7, N 10,0%.

Beispiel 17 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]- 9-propyl-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 0,86 g Produkt von Beispiel 6 in einem Gemisch aus 20 ml absolutem Ethanol und 5 ml trockenem Dimethylformamid wird 1 h bei Zimmertemperatur und -druck über 5%igem Platin-auf-Kohle (0,1 g, vorreduziert in 10 ml absolutem Ethanol) hydriert (H₂-Aufnahme 70 ml). Der Katalysator wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum auf ca. 15 ml eingeengt. Die verbleibende Lösung wird gerührt, mit 50 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit 3 × 15 ml Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 0,73 g eines Pulvers. Dieses Material wird in 7 ml siedendem, absolutem Ethanol gelöst, filtriert und mit einer Lösung von 0,25 g Maleinsäure in 1 ml siedendem, absolutem Ethanol versetzt. Die gerührte Lösung wird mit 50 ml trockenem Ether verdünnt; man erhält 0,84 g Titelverbindung, Fp. 150 bis 151°.

Analyse für C₂₀H₂₃N₃O · C₄H₄O₄:
berechnet: C 65,9, H 6,2, N 9,6%;
gefunden: C 65,8, H 6,1, N 9,3%.

Beispiel 18 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on- (i) 3-(Chlormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol- 4-on

Man gibt 3,0 ml etherischen Chlorwasserstoff zu einer gerührten, eisgekühlten Lösung von 1,90 g Produkt von Herstellungsbeispiel 3 in 15 ml Chloroform, rührt die erhaltene Suspension 16,5 h bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Behälter und konzentriert im Vakuum. Der verbleibende Feststoff (2,27 g) wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit Chloroform gereinigt; man erhält 1,75 g Titelverbindung, Fp. 109 bis 110,5°. Ein Versuch, einen Teil dieses Materials aus Ethylacetat zu kristallisieren, führte zu teilweiser Zersetzung.

(ii) 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 0,50 g 3-(Chlormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-methyl-4H-carbazol-4-on und 1,60 g 2-Methyl- 1H-imidazol in trockenem DMF wird 3,75 h unter Stickstoff bei 90° gerührt und dann auf 25 ml Wasser gegossen. Die Suspension wird 1 h gerührt, der Feststoff abfiltriert, mit 3 × 20 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Säulenchromatographie dieses Feststoffs (0,53 g) unter Elution mit einem Gemisch aus Dichlormethan, Ethanol und 0,88 wäßrigem Ammonium (150 : 10 : 1) liefert 0,45 g Titelverbindung, Fp. 228 bis 229°. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR mit dem Produkt des Beispiels 7 identisch.

Beispiel 19 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Eine Lösung von 170 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 1,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 100 mg Produkt von Herstellungsbeispiel 4 in einem Gemisch aus 3,5 ml Tetrahydrofuran und 0,4 ml Wasser gegeben. Die erhaltene, blaue Lösung wird 1,5 h gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie des verbleibenden Feststoffs unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Ethanol und 0,88 Ammoniak (150 : 10 : 1) liefert 45 mg Titelverbindung, Fp. 227 bis 228,5°. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR identisch mit dem Produkt von Beispiel 7.

Beispiel 20 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on

Man gibt unter Stickstoff eine Lösung von 80 mg 2,3-Dichlor- 5,6-dicyano-1,4-benzochinon in 1,5 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension von 100 mg Produkt von Herstellungsbeispiel 5 in einem Gemisch aus 3,5 ml Tetrahydrofuran und 0,4 ml Wasser. Die erhaltene, blaue Lösung wird 1,5 h gerührt und anschließend die rote Suspension im Vakuum konzentriert. Säulenchromatographie des verbleibenden Feststoffs unter Elution mit einem Gemisch von Dichlormethan, Ethanol und 0,88 Ammoniak (150 : 10 : 1) liefert 0,47 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 227,5 bis 229°. Dieses Material ist gemäß TLC und NMR mit dem Produkt von Beispiel 7 identisch.

Beispiel 21 3S-1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-imidazol-1-yl)-methyl]- 9-methyl-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 0,5 g Produkt von Beispiel 7 wird in 30 ml heißem Methanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,7 g (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure-monohydrat in 10 ml Methanol behandelt. Die entstehende Lösung kann über Nacht kristallisieren und liefert 0,68 g gewünschtes Salz. Dieses Salz wird in 20 ml heißem DMF gelöst, mit 10 ml heißem Wasser verdünnt und kann über Nacht kristallisieren. Das Produkt wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; man erhält 0,23 g (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäuresalz mit einer enantiomeren Reinheit von ca. 90% (gemäß NMR), Fp. 231 bis 233°. Eine Probe dieses Salzes (0,15 g) wird zwischen 25 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 2 × 25 ml Chloroform verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft; man erhält 0,07 g reine, freie Base. Die Base wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,03 g Maleinsäure angesäuert. Das Salz fällt bei Zugabe von überschüssigem, trockenem Ether (80 ml) aus; man erhält 0,062 g Titelverbindung, Fp. 142 bis 145°.

TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,3, Überwachung UV und Jodplatin(IV)- säure; identisch mit dem Produkt von Beispiel 7. Das Enantiomeren-Verhältnis, bestimmt mittels ′H-NMR, beträgt 93 : 7 (S : R). Eine Probe des Maleatsalzes zeigt keine signifikante optische Drehung in Methanol. Die freie Base, regeneriert aus dem Maleatsalz, liefert -14° (c 0,19 MeOH).

Beispiel 22 3R-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on-maleat

Eine Lösung von 0,5 g Produkt von Beispiel 7 wird in 30 ml heißem Methanol gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,7 g (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure-monohydrat in 10 ml Methanol behandelt. Die erhaltene Lösung kann über Nacht kristallisieren und ergibt 0,8 g gewünschtes Salz. Dieses Salz wird in 20 ml heißem DMF gelöst, mit 10 ml heißem Wasser verdünnt und kann 3 Tage kristallisieren. Das Produkt wird abfiltriert, im Vakumm getrocknet und liefert 0,26 g (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäuresalz mit einer enantiomeren Reinheit von ca. 95% (gemäß NMR), Fp. 170 bis 172°. Eine Probe des Salzes (0,2 g) wird zwischen 25 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung und 2 × 25 ml Chloroform verteilt. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft; man erhält 0,12 g reine, freie Base. Die Base wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,045 g Maleinsäure angesäuert. Das Salz fällt bei Zugabe von überschüssigem, trockenem Ether (80 ml) aus und liefert 0,08 g Titelverbindung, Fp. 142 bis 145°.

TLC, Siliciumdioxid, Dichlormethan/Ethanol/0,88 Ammoniak (100 : 8 : 1), Rf 0,3, Überwachung UV und Jodplatin(IV)-säure; identisch mit dem Produkt von Beispiel 7. Das Enantiomeren- Verhältnis, bestimmt mittels ′H-NMR, beträgt <95 : 5. Eine Probe des Maleatsalzes zeigt keine signifikante optische Drehung in Methanol. Die freie Base, regeneriert aus dem Maleatsalz, liefert =+16° (c = 0,34, MeOH).

Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße, pharmazeutische Zubereitungen, die 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol- 4-on-hydrochlorid-dihydrat als Wirkstoff enthalten (1,25 g des Hydrochlorid-dihydrats enthalten 1,00 g der freien Base). Andere erfindungsgemäße Verbindungen können auf ähnliche Weise zubereitet werden.

Tabletten für die orale Verabreichung

Tabletten können nach üblichen Verfahren, wie durch direkte Kompression oder durch Naßgranulierung, hergestellt werden.

Die Tabletten können mit einem Film aus geeigneten, filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropyl-methylcellulose, unter Verwendung geeigneter Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Direkte Kompression

Der aktive Bestandteil wird durch ein Sieb (60 mesh; entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,25 mm) gesiebt, mit Calciumhydrogenphosphat, Natrium-carboxymethylcellulose und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird zu einer Tablette unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettiermaschine, die mit 5,5 mm flachen, abgeglätteten Kantenformen ausgerüstet ist, verpreßt.

Sub-linguale Tabletten
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,5
verpreßbarer Zucker NF	62,5
Magnesiumstearat BP	0,5
Kompressionsgewicht	65,0

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung geeigneter Stanzformen verpreßt. Tabletten anderer Stärke können hergestellt werden, indem man entweder das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Exzipienten oder das Kompressionsgewicht und die verwendeten Stanzformen entsprechend ändert.

Naßgranulierung

Übliche Tablette
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,5
Lactose BP	151,5
Stärke BP	30,0
vorgelatinierte Maisstärke BP	15,0
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	200,5

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wird dann zu Tabletten unter Verwendung von Stanzformen mit einem Durchmesser von 7 mm verpreßt.

Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Lactose oder des Kompressionsgewichts und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden.

Sub-linguale Tablette
mg/Tablette
aktiver Bestandteil
2,5
Mannit BP	56,5
Hydroxypropylmethylcellulose	5,0
Magnesiumstearat BP	1,5
Kompressionsgewicht	65,5

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit dem Mannit und Hydroxypropylmethylcellulose vermischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und unter Verwendung geeigneter Stanzformen zu Tabletten verpreßt.

Tabletten anderer Stärke können durch Änderung des Verhältnisses von aktivem Bestandteil zu Mannit oder des Kompressionsgewichts und unter Verwendung geeigneter Stanzformen hergestellt werden.

Kapseln
mg/Kapseln
aktiver Bestandteil
2,5
Stärke 1500 (eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke)	97,0
Magnesiumstearat BP	1,0
Füllgewicht	100,5

Der aktive Bestandteil wird gesiebt und mit den Exzipienten vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung geeigneter Vorrichtungen in Nr. 2 Hartgelatinekapseln eingefüllt. Andere Dosen können durch Änderung des Füllgewichts und gegebenenfalls durch Änderung der Kapselgröße hergestellt werden.

Sirup

Dieser kann entweder eine Saccharose enthaltende oder von Saccharose freie Zubereitung sein.

A. Saccharose-Sirup
mg/5 ml Dosis
aktiver Bestandteil
2,5
Saccharose BP	2750,0
Glycerin BP	500,0
Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff, Konservierungsmittel	nach Bedarf
gereinigtes Wasser BP	auf 5,0 ml

Der aktive Bestandteil, Puffer, Geschmacksstoff, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in einem Teil des Wassers gelöst und das Glycerin wird zugesetzt. Das restliche Wasser wird zur Auflösung der Saccharose erhitzt und dann abgekühlt. Die beiden Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtrieren geklärt.

B. Saccharose-frei
mg/5 ml Dosis
aktiver Bestandteil
2,5
Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositätstyp 4000)	22,5
Puffer, Geschmacksstoffe, Farbstoff, Konservierungsmittel, Süßmittel	nach Bedarf
gereinigtes Wasser BP	auf 5,0 ml

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Die entstehende Lösung wird auf das Volumen eingestellt und gemischt. Der Sirup wird durch Filtrieren geklärt.

Injektion

Die Injektion kann auf intravenösem oder subkutanem Weg verabreicht werden.

Der aktive Bestandteil wird in einem geeigneten Volumen Natriumchlorid-Injektion BP gelöst, der pH der entstehenden Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure BP auf 3,5 eingestellt, dann wird die Lösung mit Natriumchlorid- Injektion BP auf das geeignete Volumen eingestellt und gründlich vermischt. Die Lösung wird in Type-1-Klarglas- 5-ml-Ampullen abgefüllt, welche dann unter einem Kopfraum von Luft durch Schmelzen des Glases abgesiegelt werden und in einem Autoklaven bei 120° während nicht weniger als 15 min sterilisiert werden.

Abgemessene Dosis für ein unter Druck stehendes Aerosol

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluid-Energiemühle bis zu einem Teilchengrößenbereich feiner Größe mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15° vermischt und das mikronisierte Arzneimittel mittels einer Mischvorrichtung, die mit hoher Schergeschwindigkeit arbeitet, eingemischt. Die Suspension wird im Aluminium-Aerosolbehälter abgemessen und geeignete Meßventile, die 85 mg Suspension abgegeben, werden auf den Behälter aufgeschraubt und das Dichlordifluormethan wird unter Druck in den Behälter durch die Ventile eingefüllt.

Ölsäure BP, auf einem geeigneten, oberflächenaktiven Mittel, z. B. Span 85 (Sorbitan-trioleat), kann ebenfalls zugesetzt werden.

Der aktive Bestandteil wird in dem Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder dem oberflächenaktiven Mittel, sofern verwendet, gelöst. Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter abgemessen und dann wird das Trichlorfluormethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt und Dichlordifluormethan wird unter Druck in diese durch die Ventile eingefüllt.

Inhalationspatronen
mg/Patrone
aktiver Bestandteil (mikronisiert)
0,5
Lactose BP	auf 25,0

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluid-Energiemühle bis zu einem kleinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Er wird dann mit Lactose üblicher Qualität für die Tablettenherstellung in einer Hochenergie-Mischvorrichtung vermischt. Die Pulvermischung wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln auf einer geeigneten Kapselherstellungsvorrichtung eingefüllt. Der Gehalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhalationsvorrichtung verabreicht.

Versuchsbericht

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten für die 5-HT-induzierten Reaktionen an "neuronalen" 5-HT-Rezeptoren wurde in vitro gemäß den Verfahren bestimmt, wie es von S.J. Ireland, D. W. Straughan und M. B. Tyers in British Journal of Pharmacology, 75, 16P, 1982 beschrieben wird. Die Ergebnisse dieser Tests werden als pA₂-Wert in der folgenden Tabelle angegeben. Dieser Wert wird als negativer Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten definiert, der erforderlich ist, um die Wirkung des Zweifachen der ED₅₀ von 5-HT zu der von ED₅₀ in Abwesenheit des Antagonisten zu verringern.

Verbindung von Beispiel Nr.
Isolierter Ratten-Vagusnerv berechneter pA₂
1a
8,6
1c	8,9
1d	8,0
1g	6,4
3c	8,6
4d	8,7
4e	8,2
4f	7,7
5	8,5
6	8,7
9	9,1

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antagonisten für die 5-HT-induzierten Reaktionen an "neuronalen" 5-HT-Rezeptoren kann in vivo an dem 5-HT-induzierten Bezold-Jarisch-Reflex bestimmt werden. Dieser Test wird von D. P. Collins und R. H. Fortune in British Journal of Pharmacology, 80, 570P, 1983, beschrieben. Die Ergebnisse werden im folgenden in der Tabelle als ED₅₀ angegeben, welches die Dosis ist, die erforderlich ist, um den durch 5-HT induzierten Reflex um 50% zu inhibieren (vgl. J. R. Fozard und M. Host in British Journal of Pharmacology, 77, 520P, 1982).

Verbindung von Beispiel Nr.
ED₅₀ (µg/kg)
1a
7
5	3,2
6	2,5
9	11,6

Claims (13)

1. 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one der allgemeinen Formel (I) worinR¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-10-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_3-6-Alkenyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe bedeutet und eine der durch R², R³ und R⁴ dargestellten Gruppen für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-7-Cycloalkyl-, C_2-6-Alkenyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe steht und jede der anderen beiden Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe darstellt;und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine der durch R², R³ und R⁴ dargestellten Gruppen eine C_1-3-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder C_3-6-Alkenylgruppe bedeutet und der anderen beiden Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe steht.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkyl-, C_5-6-Cycloalkyl- oder C_3-4-Alkenylgruppe bedeutet und entweder R² ein Wasserstoffatom darstellt und R³ und/ oder R⁴ eine C_1-3-Alkylgruppe bedeuten oder R² eine C_1-3-Alkylgruppe darstellt und beide Substituenten R³ und R⁴ ein Wasserstoffatom bedeuten.

5. 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-one der allgemeinen Formel (Ia) worinR^1a ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Prop-2-yl-, Prop-2-enyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet; R^3a für ein Wasserstoffatom steht und entweder R^2a eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Prop-2- yl-Gruppe bedeutet und R^4a ein Wasserstoffatom darstellt oder R^2a ein Wasserstoffatom bedeutet und R^4a eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt;und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

6. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und seine physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

7. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on in Form eines Hydrochloridsalzes.

8. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol- 1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat.

9. 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-9-(prop-2-enyl)-4H-carbazol-4-on;
9-Cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl- 1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on;
1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1- yl)-methyl]-9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-on
und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man

• (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (worin R¹ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzt und Y einen reaktiven Substituenten darstellt) oder ein geschütztes Derivat davon mit einem Imidazol der allgemeinen Formel (III) (worin R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 gegebene Definition besitzen) oder einem Salz davon umsetzt;
• (B) eine Verbindung der Formel (IV) (worin A ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung besitzen) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon oxidiert; oder
• (C) eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt; oder
• (D) eine Schutzgruppe oder -gruppen aus einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) entfernt;
  gegebenenfalls die racemische Verbindung der Formel (I) unter Gewinnung eines optisch aktiven Enantiomeren aufspaltet;
  und/oder, wenn die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base vorliegt, gegebenenfalls die freie Base in ein Salz überführt.

11. Verfahren nach Anspruch 10(A), dadurch gekennzeichnet, daß Y eine Alkenylgruppe =CH₂ oder eine Gruppe der Formel CH₂Z bedeutet, worin Z für ein leicht substituierbares Atom oder eine solche Gruppe steht.

12. Verfahren nach Anspruch 10(C), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz oder geschütztes Derivat davon in eine andere Verbindung der Formel (I) durch Alkylierung oder Hydrierung überführt wird.

13. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.