DE69529958T2 - Aminoalkyloxime, Verfahren zur dessen Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und Zwischenprodukte - Google Patents

Aminoalkyloxime, Verfahren zur dessen Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und Zwischenprodukte Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Aminoalkyloxime, ein Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung als Medikamente und Zwischenprodukte.
  • Die Aminoalkyloxime der vorliegenden Erfindung haben die Formel 1
    Figure 00010001
    worin:
    • a. X für Wasserstoff (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel
      Figure 00010002
      steht, worin Y Wasserstoff oder (Cl-C6)Alkyl bedeutet und p den Wert 1 oder 2 aufweist;
    • b. A für eine Gruppe der Formel
      Figure 00010003
      eine Gruppe der Formel
      Figure 00020001
      worin Y wie vorstehend definiert ist und q den Wert 1 oder 2 aufweist; eine Gruppe der Formel
      Figure 00020002
      worin B für eine Gruppe der Formel
      Figure 00020003
      steht, worin X und p wie vorstehend definiert sind, oder für eine Gruppe der Formel
      Figure 00020004
      steht, worin R3 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet und X und p wie vorstehend definiert sind und r den Wert 1, 2 oder 3 aufweist;
    • c. R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeuten oder R1 und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
      Figure 00030001
      ausbilden, worin W für CH2, O oder S steht, r die gleiche Bedeutung wie oben hat und s den Wert 1, 2 oder 3 aufweist;
    • d. m den Wert 2 bis einschließlich 6 aufweist und n den Wert 0 oder 2 bis einschließlich 6 aufweist, die geometrischen und optischen Isomeren davon; oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, die zur Behandlung von Depressionen und obsessiven zwanghaften Störungen von Nutzen sind, allein oder in Kombination mit Adjuvantien.
  • Eine Untergruppe besteht aus Aminoalkyloximen, worin:
    • a. A ist eine Gruppe mit der Formel
      Figure 00030002
      ;
    • b. A ist eine Gruppe mit der Formel
      Figure 00030003
      ; und
    • c. A ist eine Gruppe mit der Formel
      Figure 00030004
      und X bedeutet
      Figure 00030005
      .
  • Ebenfalls eingeschlossen in die vorliegende Erfindung sindVerbindungen mit der Formel
    Figure 00040001
    worin Y für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht und p den Wert 1 oder 2 aufweist.
  • Wie in der gesamten Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Alkyl" auf einen geraden oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der keine Unsättigung aufweist und 1 bis 8 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl, 2-Octyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die über einen Ethersauerstoff verknüpft ist, wobei die freie Valenzbindung vom Ethersauerstoff ausgeht. Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Butoxy, 1-Pentoxy, 3-Hexoxy, 4-Heptoxy, 2-Octoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Alkanol" bezieht sich auf eine Verbindung, die aus einer Kombination einer Alkylgruppe mit einem Hydroxyrest gebildet ist. Beispiele für Alkanole sind Methanol, Ethanol, 1- und 2-Propanol, 2,2-Dimethylethanol, Hexanol, Octanol und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied aus der Familie Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck "(C1-C6)", wie er auf eine beliebige der vorstehenden Gruppen angewendet wird, bezieht sich auf eine Gruppe mit einem Kohlenstoffskelett mit einem Gehalt an bis zu einschließlich 6 Kohlenstoffatomen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die kein Symmetrieelement aufweisen, existieren als optische Antipoden und als deren racemische Formen. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen nach Standardmethoden der optischen Auflösung hergestellt werden, die beispielsweise die Auftrennung von diastereomeren Salzen von derartigen Verbindungen vorsehen, die durch das Vorliegen einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorläufern.
  • Die Aminoalkyloxime der Formel 1 existieren in Isomeren Z- und E-Formen. Beispielsweise existiert das 3-(1H-Imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim in den Z- und E-Isomerformen, 2 bzw. 3, wie nachfolgend dargestellt:
    Figure 00050001
  • Im Z-Isomer sind die Aminoalkyloxygruppe der Oximfunktion und der Phenylrest, die Gruppe von größerer Priorität, cis-ständig zueinander, und im E-Isomer sind die Aminoalkyloxygruppe der Oximfunktion und der Phenylrest trans-ständig zueinander. Die Schlangenlinie (~) in den Formeln der Aminoalkyloxime der Formel (1) gibt an, daß die Verbindung das E- oder das Z-Isomer sein kann. Für eine Diskussion der E-Z-Nomenklatur vergleiche B. Unterhalt, Methodicum Chimicum 6, 403 (1975).
  • Die vorliegende Erfindung schließt alle optischen Isomeren und racemischen Formen der hier beschriebenen und beanspruchten Verbindungen ein, und die Formeln der dargestellten Verbindungen sollen alle möglichen optischen Isomeren der so abgebildeten Verbindungen umfassen.
  • Die neuen Aminoalkyloxime 1 werden durch Kondensieren eines Phenons 4 mit einem Aminooxyalkylamin 5 hergestellt, wie nachfolgend dargestellt:
    Figure 00060001
    worin A, R1, R2, X, m, n und p wie vorstehend definiert sind. Die Kondensation wird im allgemeinen durch Behandeln eines Phenons 4 mit einem Aminooxyalkylamin 5 als ein Salz, zum Beispiel ein Dihydrohalogenid 5a
    Figure 00060002
    , worin Hal für Chlor oder Brom steht, wobei Chlor bevorzugt wird, in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines tertiären Amins wie eines Trialkylamins (Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin und dergleichen) oder eines heteroaromatischen Amins (Pyridin, Picolin, Lutidin, s-Collidin und dergleichen), wobei ein heteroaromatisches Amin, nämlich Pyridin, bevorzugt wird, ausgeführt. Während die Kondensation in dem tertiären Amin, beispielsweise Pyridin, das sowohl als Säureakzeptor als auch als Lösungsmittel wirkt, leicht abläuft, kann ein Co-Lösungsmittel, beispielsweise ein Alkanol wie Ethanol, zur Erleichterung der Umsetzung verwendet werden. Die Kondensationstemperatur ist nicht sehr kritisch, die Kondensation wird vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums vorgenommen.
  • Die erforderlichen Phenone 4 und Aminooxyalkylamine 5 werden nach den im Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt. Zur Herstellung eines Phenons 4 wird beispielsweise ein Benzol 6 mit einem Carbonylhalogenid 7, das eine Leaving-Gruppe L, das heißt eine Halogengruppe wie Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe wie Methylsulfonyloxy, Phenylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy aufweist, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators wie Aluminiumchlorid zur Ausbildung eines intermediären Phenons 8 behandelt, das dann mit einem Nukleophil AH 9 in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines tertiären Amins (Triethylamin oder Pyridin), oder eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats (Natriumcarbonat oder Kaliumbicarbonat) behandelt wird, um letztlich das Phenon 4 nach bekannten Methoden zu ergeben.
  • In alternativer Weise wird ein Phenon 4 durch Kondensieren eines Alkins 10, das eine Leavinggruppe L aufweist, worin L wie vorstehend definiert ist, mit einem Nukleophil AH 9 in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 60 bis 80°C zur Ausbildung eines substituierten Alkins 11, das anschließend mit einem Halogenbenzol der Formel 12
    Figure 00070001
    worin X, p und Hal wie vorstehend definiert sind, in einem Kondensationsmedium aus Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Kupfer(I)jodid und Triethylamin und dann in einem Hydratationsmedium aus Schwefelsäure in Gegenwart von Quecksilber(II)sulfat in wäßrigem Ethanol zur Ausbildung von Phenylalkin 13 und letztlich Phenon 4 hergestellt, siehe T. Sakamuto et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Japan) 34, 2754 (1986) und A. N. Tischler und T. J. Lanza, Tetrahedron Letters, 27, 1653 (1986). Die Aminooxyalkylamine 5 werden durch Behandeln von N-Hydroxyphthalimid 14 mit einem N-substituierten Phthalimid 15, das eine Leavinggruppe L aufweist, worin L wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, zur Ausbildung eines gekuppelten Produktes 16, Spalten des gekuppelten Produktes 16 mit Hydrazin in einem Alkanol, beispielsweise Ethanol, zur Ausbildung eines Aminoalkylhydroxylamins 17 und anschließendes Alkylieren eines Aminoalkylhydroxylamins 17 mit einem Alkylhalogenid oder -dihalogenid der Formel 18, 19 oder 20
    Figure 00080001
    in Gegenwart eines Trialkylamins, beispielsweise von Triethylamin, zur Ausbildung von 5 hergestellt, siehe Organic Chemistry, D. J. Cram und G. S. Hammond, McGraw-Hill, New York, NY, 1959, Seite 215:
    Figure 00090001
  • Die Aminoalkyloxime der vorliegenden Erfindung sind als Mittel zur Erleichterung von Depression und affektiven Störungen wie obsessiven zwanghaften Störungen von Nutzen, insbesondere von solchen, die mit einer serotonergen Hypofunktion assoziiert sind, siehe beispielsweise W. K. Goodman et al., Archives of General Psychiatry, 47, 577 (1990). Die Erleichterung von Depressionen und affektiven Störungen, einschließlich obsessiven zwanghaften Störungen, wird in der in vitro-Inhibierung der Serotoninaufnahme demonstriert, einer Versuchsanordnung zur Bestimmung des Vermögens eines Arzneimittels, die Wiederaufnahme von Serotonin zu inhibieren, einen in der Etiologie von Depressionen und affektiven Störungen verwickelten Neurotransmitter. In dieser Versuchsanordnung, einer Modifikation der von A. S. Horn und R. C. A. M. Trace, British Journal of Pharmacology, 51, 399 (1974), A. Nagy und A. V. Delgado-Escueta, Journal of Neurochemistry, 43, 1114 (1984) und P. R. Dunkley et al., Brain Research, 372, 115 (1986) beschriebenen Tests, werden die folgenden Reagentien hergestellt und eingesetzt:
  • Verfahrensweise:
  • A. Tiere
  • Männliche CR-Wistarratten (100-125 g)
  • B. Reagentien
    • 1. Krebs-Henseleit-Bicarbonatpuffer, pH 7,4 (KHBB): Herstellung eines 1 Liter-Ansatzes, der die folgenden Salze enthält.
      Figure 00100001
      Vor der Anwendung werden zu 200 ml pro Versuch zugesetzt:
      Figure 00110001
      Der Ansatz wird 60 Minuten lang mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid belüftet, der pH-Wert wird überprüft, um sicherzugehen, daß er auf 7,4 ± 0,1 ist, dann wird 1 mg/ml Rinderserumalbumin (Sigma Katalognummer A-7906) zugesetzt.
    • 2. Filtrationspuffer: Bereitung eines 4 Liter-Ansatzes, der die folgenden Salze enthält:
      Figure 00110002
    • 3. Saccharoselösung: 0,32 M Saccharose mit einem Gehalt an 5 mM HEPES und 0,1 mM EDTA; pH-Einstellung auf 7,3 unter Verwendung von Tris-Base.
    • 4. Eine 0,1 mM Vorratslösung von Serotonincreatinin SO4 wird in 0,01 N HCl vorbereitet. Diese wird zum Verdünnen der spezifischen Aktivität von radioaktiv markiertem 5HT verwendet.
    • 5. 5-[1,2-3H(N)]-Hydroxytryptamincreatininsulfat (Serotonin), spezifische Aktivität 20 bis 30 Ci/mMol, wird verwendet. Die in dem Versuch angestrebte Endkonzentration von [3H]-5HT beträgt 50 nM. Der Verdünnungsfaktor ist 0,8. Der KHBB wird auf einen Gehalt von 62,5 nM [3H]-5HT angesetzt. Zu 100 ml KHBB werden zugesetzt:
      A) 56,1 μl von 0,1 mM 5HT= 56,1 nM
      B) 0,64 nMol von [3H]-5HT= 6,4 nM
      62,5 nM
    • 6. Für die meisten Versuche wird eine 0,5 mM Vorratslösung der Testverbindung zu Beginn entweder in 10 μl Eisessig, 100 μl DMSO oder 10 μl Umkristallisationslösungsmittel angesetzt, zu dem etwa 10 ml destilliertes Wasser zugesetzt werden. Die Verbindungen werden zu Beginn bei 3 Konzentrationen (10–8, 10–7 und 10–6 M) im Doppelversuch in Wasser gescreent. Für jene Verbindungen, die eine Aktivität bei ≤10–7 im Anfangsscreening zeigen, werden EC50S aus 7 Konzentrationen bestimmt: 10–9 bis 10–6. Höhere oder niedrigere Konzentrationsbereiche können angewendet werden, abhängig von der Potenz der Verbindung. Um Konsistenz sicherzustellen, wird der Chlomipramin-Standard mit jedem Versuch mitlaufen gelassen.
  • C. Gewebebereitung
  • Männliche Wistar-Ratten werden geköpft und das Hirn wird rasch entnommen. Das Vollhirn (minus Cerebellum) wird gewogen und in 15 Volumina eiskalter Saccharoselösung unter Anwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisators homogenisiert. Die nachfolgenden Prozeduren werden über Eis ausgeführt. Die Homogenisierung sollte mit 4 bis 5 Auf- und Abwärtshüben bei mittleren Geschwindigkeiten (Einstellung 4,5 bis 5) erfolgen, um eine Synaptosomenlysis zu minimieren. Das Homogenat wird bei 1.000 g (3.000 UpM, Sorval SS-34-Rotor) 10 Minuten lang bei 0 bis 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird abgetrennt und ungefähr 10 ml pro Rohr werden sorgfältig auf einen diskontinuierlichen Percoll-Gradienten (Sigma Katalognummer P-1644) aufgetragen: 21% Percoll in Saccharoselösung am Boden (15 ml pro Rohr) und 10% Percoll in der Mitte (10 ml; der Sichtbarkeit wegen mit einigen wenigen Tropfen Phenolrot angefärbt).
  • Die Percoll-Gradientenrohre werden vorsichtig in einen Beckman SW-28 Schwingeinsatzrotor eingesetzt und in einer Beckman XL90-Ultrazentrifuge unter Einhaltung des folgenden Programmes zentrifugiert: 11.000 UpM (15.000 g) während 30 Minuten bei 4°C; langsame Beschleunigung und Verzögerung (Beschleunigungseinstellung 9; Verzögerungseinstellung 3). Die Röhrchen werden vorsichtig entnommen und die oberste Schicht und der Oberteil der mittleren (roten) Schichten werden unter Anwendung einer Pasteurpipette verworfen. Die Synaptosomen sind in dem weißen flockigen Band an der Grenzfläche zwischen den 10%- und 21%-Percoll-Schichten angeordnet. Dieses Band wird vorsichtig entnommen, in ein Zentrifugenrohr eingebracht, mit KHBB verdünnt und mit 21.000 g (13.000 UpM, Sorvall SS-34-Rotor) zentrifugiert. Das Pellet (Synaptosomen) wird in KHBB resuspendiert (10 Volumina je Gramm ursprünglichem Hirnnaßgewicht; ein Hirn abzüglich Cerebellum wiegt ungefähr 1,2 g; 2,5 Hirne werden pro typischem Versuch benötigt).
  • D. Versuch
  • 800 μl KHBB mit [3H]-5HT
  • 20 μl Träger oder entsprechender Arzneiwirkstoff
  • 200 μl Gewebesuspensionskonzentrat
  • 200 μl Gewebesuspension werden jeder von 24 Röhrchen (gleichzeitig) zugesetzt, die 20 μl träger oder Arzneimittelwirkstoff auf Eis enthalten. Drei Minuten danach werden 800 μl KHBB mit einem Gehalt an [3H]-5HT zugesetzt und die Röhrchen werden geschüttelt. Das die 24 Röhrchen enthaltende Gestell wird vom Eisbad zu einem auf 37°C eingestellten Wasserbad transferiert.
  • Die Röhrchen werden 5 Minuten lang unter 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid inkubiert. Die Aufnahme wird durch Filtrieren durch GF/B-Filterstreifen unter Anwendung eines Brandel-Zellhavesters beendet (die Filterstreifen sind in eiskalten Filtrationspuffer vorgetränkt). Die Röhrchen werden einmal mit 5 ml eiskaltem Filtrationspuffer gewaschen. Die Filterscheiben werden in Scintillationsphiolen eingebracht, denen 10 ml Scintillationsflüssigkeit (EcoScint) zugesetzt werden. Die Filter werden über Nacht ruhen gelassen, bevor sie ausgezählt werden.
  • Für jeden Versuch werden drei Röhrchen mit 20 ml Träger bei sowohl 37°C als auch 0°C inkubiert. Die aktive Aufnahme ist der Unterschied zwischen den bei 37°C und bei 0°C aufgenommenen cpm. Die prozentuelle Inhibierung bei jeder Konzentration ist das Mittel aus zwei Bestimmungen. Die IC50-Werte werden aus log Probit-Analysen unter Anwendung von Nr. 46 Litchfield and Wilcoxon I: Vertrauensgrenzen von IC50 Pharmacologic Calculation System - Version 4.0 abgeleitet. TABELLE A
    Verbindung Inhibierung der Serotonin-Wiederaufnahme Aktivität IC50 (μM)
    4'-Chlor-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim 0,128
    4'-Methoxy-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim 1,28
    4'-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim 1,81
    3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1- (4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim 0,164
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim 0,160
    1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-(1H) -imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim 0,257
    4-(2-Methyl-1-(1H)imidazolyl-1-phenyl-1-butanon-O-(1-aminoethyl)oxim 0,656
    4-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim 0,080
    Amitriptylin (Standard) 0,091
    Fluoexetin (Standard) 0,042
  • Eine Erleichterung von Depressionen und affektiven Störungen wird erzielt, wenn die vorliegenden Aminoalkyloxime an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, als eine wirksame orale, parenterale oder intravenöse Dosis von 0,01 bis 100 mg/Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht wird. Eine besonders wirksame Menge beträgt etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden speziellen Patienten spezifische Dosierungsregime entsprechend den individuellen Bedürfnissen und der professionellen Beurteilung der die Verabreichung ausführenden oder überwachenden Person angepaßt werden sollte. Weiterhin versteht es sich, daß die hier angeführten Dosierungen nur beispielhaft sind und daß sie in keiner Weise den Umfang oder die Ausführung der Erfindung beschränken.
  • Zu Verbindungen der Erfindungen zählen:
    • a. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(2-methoxyphenyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • b. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(2-methylphenyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • c. 3-(2,4-Dimethyl-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • d. 4-[4-(3-Methylbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • e. 4-[4-(2,4-Dimethylbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • f. 4-[4-(4-Methoxybenzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • g. 4-[4-(4-Trifluormethylbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-1butanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • h. 4-[4-(Benzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • i. 4-[3-(4-Fluorbenzoyl)-1-pyrrolidinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminobutyl)oxim;
    • j. 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-hexahydroazepinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim;
    • k. 1-{1-[4-(2-Aminoethoxyimino)-4-(4-chlorphenyl)butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-3-methyl-2-benzimidazolon;
    • l. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]oxim;
    • m. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]oxim;
    • n. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-[2-(1-hexahydroazepinyl)ethyl]oxim;
    • o. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-[2-(1-morpholinyl)ethyl]oxim; und
    • p. 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-[2-(1-thiomorpholinyl)ethyl]oxim.
  • Wirksame Mengen der Verbindungen der Erfindung können an einen Patienten nach einer beliebigen von verschiedenen Methoden verabreicht werden, beispielsweise oral, wie in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen, wenngleich als solche wirksam, können aus Gründen der Stabilität, der leichten Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Additionssalze umfassen Salze von Mineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, Salze von einbasischen Carbonsäuren wie z. B. Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, Salze von zweibasischen Carbonsäuren wie z. B. Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure und dergleichen, und Salze von dreibasischen Carbonsäuren, wie z. B. Carboxybernsteinsäure, Citronensäure und dergleichen.
  • Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatinkapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert sein. Für die Zwecke einer oralen therapeutischen Verabreichung können die vorgenannten Verbindungen mit Exzipienten verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dergleichen verwendet werden. Diese Präparate sollten wenigstens 0,5% an wirksamer Verbindung enthalten, doch kann dies in Abhängigkeit von der speziellen Form variiert werden und der Gehalt kann zweckmäßig zwischen 4% bis etwa 75% des Gewichtes der Einheit betragen. Die Menge an in einer solchen Zusammensetzung vorliegendender Verbindung ist derart, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosiseinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg wirksame Verbindung enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: Ein Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragacanthgummi oder Gelatine; ein Excipiens, wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmit tel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Gleitmittel wie kolloidales Siliziumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Aromamittel wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma, das zugesetzt werden kann. Wenn die Dosiseinheit eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu Materialien der oben genannten Art, einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Jegliche Dosiseinheitsform kann andere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren, beispielsweise als Überzüge. Tabletten oder Pillen können daher mit Zucker, Schellack oder anderen magenresistenten Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Färbemittel und Aromen enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Für die Zwecke einer parenteralen therapeutischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen der Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollten wenigstens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, doch kann die Menge zwischen 0,5 und etwa 50% des Gewichtes des Präparates variieren. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparate gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergstellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg an aktiver Verbindung enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Komponenten enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel, wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatisierungsmittel, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Tonizitätseinstellungsmittel, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosierungsphiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
  • Die nachfolgenden Beispiele sind ausschließlich für Erläuterungszwecke bestimmt und sollen nicht als die Erfindung begrenzend konstruiert werden.
  • BEISPIEL 1
  • 3-(1-(1H)-Imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oximdifumarat
  • Ein Gemisch aus 3-((1H)-Imidazolyl)propiophenon (2,74 g), 2-Aminooxyethylamin-dihydrochlorid (2,65 g) und Pyridin (100 ml) wurde zwei Stunden lang unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde unter Hochvakuum gepumpt und dann flashchromatographiert (1 : 1 : 18 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan, dann 1 : 1 : 8 Trimethylamin/Methanol/Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen l0%iger Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und unter Hochvakuum bei Dampfbadtemperatur gepumpt. Zu dem Rückstand in Methanol wurde Fumarsäure zugesetzt (2,04 g), dann vorsichtig Ethylacetat, um das Salz auszufällen. Der Feststoff wurde gesammelt und unter Hochvakuum bei 56°C getrocknet. Der Feststoff wurde in einer kleinen Menge Methanol aufgeschlämmt und führte zu 1,02 g (15,2%) Produkt, F. 130,5 bis 132°C, nach einem Trocknen unter Hochvakuum während vier Stunden bei 97°C.
  • Analyse:
    Figure 00200001
  • BEISPIEL 2
  • 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O- (2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon (4,65 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (3,10 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Rühren zwei Stunden lang unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Zu der Lösung wurde Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 2,8 g (40%) Produkt, F. 213-214°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00200002
  • BEISPIEL 3
  • 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(3-trifluormethylphenyl)-1-propanon (4,60 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (3,07 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde drei Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und konzentriert. Der Rückstand wurden in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Zu der Lösung wurde Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und ergab 2,2 g (32%) Produkt, F. 223-225°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00210001
  • BEISPIEL 4
  • 4'-Methoxy-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl) oxim-difumarat-hydrat
  • Ein Gemisch aus 4'-Methoxy-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon (1,47 g), 2-Aminooxyethylamin-dihydrochlorid (1,14 g), Ethanol (50 ml) und Pyridin (1,55 ml) wurde sechs Stunden lang unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, unter Hochvakuum gepumpt und der Rückstand wurde flashchromatographiert (1 : 1 : 8 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt und der Rückstand wurde unter Hochvakuum bei 100°C gepumpt. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Zu dem Rückstand in Methanol wurde Fumarsäure (1,26 g) und dann vorsichtig Ethylacetat zugesetzt, um das Salz ausfällen. Der Niederschlag wurde unter Stickstoff gesammelt und unter Hochvakuum 5 Stunden lang bei 56°C getrocknet. Der Rückstand wurde mit Pentan digeriert und unter Hochvakuum bei 56°C getrocknet und ergab 1,06 g (30,8%) Produkt, F. 88-90°C.
  • Analyse:
    Figure 00220001
  • BEISPIEL 5
  • 4'-Methoxy-3-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim-difumarat
  • Ein Gemisch aus 4'-Methoxy-3-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon (1,67 g), 2-Aminooxyethylamin-dihydrochlorid (1,23 g), Ethanol (60 ml) und Pyridin (2,0 ml) wurde zwei Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, unter Hochvakuum gepumpt und flashchromatographiert (1 : 1 : 8 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die orga nischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und unter Hochvakuum bei 100°C gepumpt. Zu dem Rückstand in Methanol wurde Fumarsäure (1,29 g) und dann vorsichtig Ethylacetat zugesetzt, um das Salz auszufällen. Der Niederschlag wurde aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert und unter Hochvakuum bei 97°C getrocknet und ergab 2,088 (56,7%) Produkt, F. 168-169°C.
  • Analyse:
    Figure 00230001
  • BEISPIEL 6
  • 4'-Chlor-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim-difumarat
  • Ein Gemisch aus 4'-Chlor-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon (1,7 g), 2-Aminooxyethylamin-dihydrochlorid (1,4 g) und Pyridin (50 ml) wurde zwei Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, unter Hochvakuum gepumpt und der Rückstand wurde flashchromatographiert (1 : 1 : 18 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und unter Hochvakuum eine Stunde lang bei 100°C gepumpt. Zu dem Rückstand in Methanol wurde Fumarsäure (1,29g) und dann vorsichtig Ethylacetat zugesetzt, um das Salz auszufällen. Der Niederschlag wurde unter Hochvakuum bei 97°C getrocknet und ergab 2,23 g (58,8%) Produkt, F. 153-153,5°C.
  • Analyse
    Figure 00240001
  • BEISPIEL 7
  • 4'-Chlor-3-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2 aminoethyl)oxim-sesquifumarat
  • Ein Gemisch von 4'-Chlor-3-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon (3,56 g), 2-Aminooxyethylamin-dihydrochlorid (2,77 g) und Pyridin (150 ml) wurde unter Stickstoff zwei Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, unter Hochvakuum gepumpt und flashchromatographiert (1 : 1 : 18 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan, dann 1 : 1 : 8 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und unter Hochvakuum gepumpt. Zu dem Rückstand in Methanol wurde Fumarsäure (1,7 g) und dann vorsichtig Ethylacetat zugesetzt, um das Salz auszufällen. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert und unter Hochvakuum bei 111°C getrocknet und führt zu 2,97 g (43,2%) Produkt, F. 179-180°C.
  • Analyse:
    Figure 00240002
  • BEISPIEL 8
  • 3-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim-difumarat
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon (4,0 g), 2-Aminooxyethylamin-dihydrochlorid (3,34 g) und Pyridin (200 ml) wurde eine Stunde unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Weiteres Amin (175 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde eine halbe Stunde lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, unter Hochvakuum gepumpt und der Rückstand wurde flashchromatographiert (1 : 1 : 18 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan, dann 1 : 1 : 8 Triethylamin/Methanol/Dichlormethan). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und unter Hochvakuum gepumpt. Zu dem Rückstand in Methanol wurde Fumarsäure (1,68 g) und dann vorsichtig Ethylacetat zugesetzt, um das Salz auszufällen. Der Niederschlag wurde unter Hochvakuum bei 78°C getrocknet und führte zu 2,63 g (28,1%) Produkt, F. 138°C.
  • Analyse:
    Figure 00250001
  • BEISPIEL 9
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-(1H)-imidazolyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-(1H)-imidazolyl-1-propanon (3,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (2,46 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff zwei Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 20% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäß rige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie gereinigt (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid). Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 1,9 g (40%) Produkt, F. 225-226°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00260001
  • BEISPIEL 10
  • 4-1-(1H)-Imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oximdihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-1-(1H)-Imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon (3,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (2,50 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Toluol wurde zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5,0 g rohem, zuvor hergestelltem Material vereinigt und durch Flashchromatographie gereinigt (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid). Die ent sprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert und ergab 6,3 g (58%) Produkt, F. 196-198°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00270001
  • BEISPIEL 11
  • 4-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon (3,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (2,35 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff vier Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, Toluol wurde zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 3,1 g (66%) Produkt, F. 153-155°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00280001
  • BEISPIEL 12
  • 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon (2,20 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (1,58 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff zwei Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und ergab 1,3 g (39%) Produkt, F. 205-207°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00280002
  • BEISPIEL 13
  • 4-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl-1-butanon (5,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (3,17 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff zwei Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Toluol wurde zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und ergab 3,1 g (42%) Produkt, F. 207-208°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00290001
  • BEISPIEL 14
  • 4-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1- butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-butanon (2,65 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (1,60 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff drei Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 3,4 g (37%) Produkt, F. 181-184°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00300001
  • Beispiel 15
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon (3,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (2,31 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff vier Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Toluol wurde zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus absolutem Ethanol umkristallisiert und ergab 3,2 g (68%) Produkt, F. 237-238°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00310001
  • BEISPIEL 16
  • 1-(4-Fluorphenyl)-4-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-(4-Fluorphenyl)-4-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon (3,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamindihydrochlorid (2,31 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff drei Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Toluol wurde zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und ergab 3,2 g (70%) Produkt, F. 219-212°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00320001
  • BEISPIEL 17
  • 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon (2,29 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (1,45 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff drei Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und ergab 1,1 g (33%) Produkt, F. 205-208°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00320002
  • BEISPIEL 18
  • 5-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-pentanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 5-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-pentanon (11,5 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (5,78 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff drei Stunden am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 3,3 g (20%) Produkt, F. 115-120°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00330001
  • BEISPIEL 19
  • 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-λ-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)-1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon (5,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (2,21 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff bei 60°C gerührt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, Toluol wurde zugesetzt und eingedampft. Das Reaktionsgemisch wurden zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Diethylether wurde zugesetzt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 2,3 g (34%) Produkt, F. 110-115°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00340001
  • BEISPIEL 20
  • 1-{1-[4-(2-Aminoethoxyimino)-4-(4-chlorphenyl)butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2-benzimidazolon-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-{1-[4-Oxo-4-(4-chlorphenyl)butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2-benzimidazolon (3,00 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (1,35 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in heißem 2-Propanol aufgenommen und abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus absolutem Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 2,1 g (53%) Produkt, F. 140-145°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00350001
  • BEISPIEL 21
  • 1-{1-[4-(2-Aminoethoxyimino)-4-phenylbutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2-benzimidazolon-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1-[1-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-4-piperidinyl]-1,3-dihydro-2-benzimidazolon (3,85 g), O-(2-Aminoethyl)hydroxylamin-dihydrochlorid (1,89 g), 3 Äquivalenten Pyridin und absolutem Ethanol (75 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 10% Natriumhydroxidlösung und Ethylacetat verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (180 : 19 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in heißem 2-Propanol aufgenommen und abgekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus 2-Propanol und dann zweimal aus Ethanol/Ether umkristallisiert und führte zu 1,5 g (29%) Produkt, F. 175-180°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00360001
  • BEISPIEL 22
  • Cyclopropyl[4-(2-phenyl-1-imidazolyl)phenyl]methanon-O-(2-aminoethyl)oxim-dihydrochlorid
  • Ein Gemisch aus Cyclopropyl-[4-(2-phenyl-1-imidazolyl)phenyl]methanon (2,6 g), Aminoethylhydroxylamin-dihydrochlorid (1,95 g) und 3 Äquivalenten Pyridin in absolutem Ethanol (30 ml) wurde über Nacht unter Stickstoff am Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Hochleistungssflüssigkeitschromatographie. (Silicagel, 185 : 14 : 1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Gemisch wurde verdampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert und ergab 3,06 g (80,9%) Produkt, F. >220°C (Zersetzung).
  • Analyse:
    Figure 00360002
  • BEISPIEL 23
  • Cyclopropyl[4-(2-phenyl-1-imidazolyl)phenyl]methanon
  • Eine Lösung von 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (15,0 g) und 2-Phenylimidazol (100 ml) in trockenem Dimethylformamid wurde über Nacht unter Stickstoff und unter Rühren auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand wurde durch Hochleistungssflüssigkeitschromatographie (Silicagel, Dichlormethan bis 1% Methanol/Dichlormethan) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden aufgefangen und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und führte zu 4,3 g (19,9%) Produkt, F. 155-157°C.
  • Analyse:
    Figure 00370001

Claims (14)

  1. Eine Verbindung mit der Formel 1
    Figure 00380001
    worin: a. X für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel
    Figure 00380002
    steht, worin Y Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet und p den Wert 1 oder 2 aufweist; b. A für eine Gruppe der Formel
    Figure 00380003
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00380004
    worin Y für Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl steht und q den Wert 1 oder 2 aufweist; eine Gruppe der Formel
    Figure 00390001
    worin B für eine Gruppe der Formel
    Figure 00390002
    steht, worin X und p wie vorstehend definiert sind, oder für eine Gruppe der Formel
    Figure 00390003
    steht, worin R3 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet und X und p wie vorstehend definiert sind und r den Wert 1, 2 oder 3 aufweist; c. R1 und R2 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6) Alkyl bedeuten oder R1 und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
    Figure 00390004
    ausbilden, worin W für CH2, O oder S steht, r die gleiche Bedeutung wie oben hat und s den Wert 1, 2 oder 3 aufweist; und d. m und n Werte von 2 bis einschließlich 6 aufweisen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel
    Figure 00400001
    ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel
    Figure 00400002
    ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel
    Figure 00400003
    ist und X für
    Figure 00400004
    steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-(1-(1H)-Imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim, 3-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(3-txifluormethylphenyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4'-Methoxy-3-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4'-Chlor-3-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim, 3-(2-Methyl-1-(1H)–imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim, 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-(1H)-imidazolyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4-(2-Methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 1-(4-Fluorphenyl)-4-(2-methyl-1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim oder 5-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-pentanon-O-(2-aminoethyl)oxim.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 3-(1-(1H)-Imidazolyl)1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4'-Methoxy-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oximdifumarat, 4'-Chlor-3-(1-(1H)-imidazolyl)propiophenon-O-(2-aminoethyl)oxim, 1-(4-Chlorphenyl)-4-(1(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 4-(1-(1H)-Imidazolyl)-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-butanon-O(2-aminoethyl)oxim oder 1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-(1H)-imidazolyl)-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 4-[4-(4-Fluorbenzoyl)1-piperidinyl]-1-phenyl-1-butanon-O-(2-aminoethyl)oxim, 1-{1-[4-(2-Aminoethoxyimino)-4-(4-chlorphenyl)butyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2-benzimidazolon oder 1-{1-[4-(2-Aminoethoxyimino)-4-phenylbutyl]-4-piperidinyl}-1,3-dihydro-2-benzimidazolon.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich Cyclopropyl-[4-(2-phenyl-1-imidazolyl)phenyl]methanon-O-(2-aminoethyl)oxim.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, umfassend ein Kondensieren eines Phenons der Formel 4
    Figure 00420001
    mit einem Aminooxyalkylamin der Formel 5 HN2O (CH2) mNR1R2 5 oder einem Salz davon, wobei A, R1, R2, X, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Depressionen.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von obsessiven zwanghaften Störungen.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und ein inertes Adjuvans.
  13. Eine Verbindung der Formel
    Figure 00430001
    worin Y Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl darstellt und p den Wert 1 oder 2 aufweist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich Cyclopropyl-[4-(2-phenyl-1-imidazolyl)phenyl]methanon.
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