JPH0859617A - アミノアルキルオキシム、それらの製法、医薬としてのそれらの使用および中間体化合物 - Google Patents

アミノアルキルオキシム、それらの製法、医薬としてのそれらの使用および中間体化合物

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 下記式１ 〔式中、Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシな
ど、Ａは下記式の基など、 Ｙは水素又は低級アルキル、ｑは１又は２、Ｒ１及びＲ
２は水素、低級アルキルなど、ｍ及びｎは２〜６の整数
を示す〕で表されるアミノアルキルオキシム、その製法
およびプレカーサー。 【効果】 上記のアミノアルキルオキシムはうつ病およ
び強迫疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、アミノアルキルオキシム、これ
らの化合物の製法、医薬としてのこれらの化合物の使用
および中間体化合物に関するものである。
【０００２】本発明のアミノアルキルオキシムは、式１
【化１５】 を有する化合物、その幾何学的および光学的異性体およ
びその医薬的に許容し得る塩であって、単独でまたは補
助剤と組み合わせてうつ病および強迫疾患の治療に有用
である。
【０００３】上記式において、 ａ．Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチルまたは式
【化１６】 （式中、Ｙは水素または低級アルキルでありそしてｐは
１または２である）の基であり； ｂ．Ａは、式
【化１７】 の基、式
【化１８】 （式中、Ｙは上述した通りであり、そしてｑは１または
２である）の基、式
【化１９】 〔式中、Ｂは式
【化２０】 （式中、Ｘおよびｐは上述した通りである）の基または
式
【化２１】 （式中、Ｒ3は水素または低級アルキルでありそしてＸ
およびｐは上述した通りである）の基でありそしてｒは
１、２または３である〕であり； ｃ．Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素または低級アルキ
ルであるかまたはＲ1およびＲ2はこれらが結合している
窒素原子と一緒になって式
【化２２】 （式中、ＷはＣＨ2、ＯまたはＳであり、ｒは上述した
通りであり、そしてｓは１、２または３である）の基を
形成し、そして ｄ．ｍは２〜６でありそしてｎは０または２〜６であ
る。
【０００４】本発明のアミノアルキルオキシムの下位概
念の化合物は、 ａ．Ａが式
【化２３】 の基であり； ｂ．Ａが式
【化２４】 の基であり；そして ｃ．Ａが、式
【化２５】 の基でありそしてＸが
【化２６】 である化合物である。
【０００５】式
【化２７】 （式中、Ｙは水素または低級アルキルでありそしてｐは
１または２である）の化合物もまた本発明の範囲に包含
される。
【０００６】発明の詳細な説明および特許請求の範囲を
通じて使用される“アルキル”なる用語は、不飽和を含
有しておらずそして１〜８個の炭素原子を有している直
鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。アルキル
基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピ
ル、１−ブチル、１−ヘキシル、３−ヘキシル、４−ヘ
プチル、２−オクチルなどである。“アルコキシ”なる
用語は、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有す
るエーテル酸素を経て結合したアルキル基からなる一価
の置換分を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキ
シ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オクトキシ
などである。“アルカノール”なる用語は、アルキル基
およびヒドロキシ基の組み合わせにより形成された化合
物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エタ
ノール、１−および２−プロパノール、２,２−ジメチ
ルエタノール、ヘキサノール、オクタノールなどであ
る。“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素または
沃素の族の１種を意味する。
【０００７】対称の元素に欠けている本発明の化合物
は、光学的対掌体としておよびそのラセミ形態で存在す
る。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在によ
り特徴づけられる本発明の化合物および光学的な活性な
酸のジアステレオマー塩の分離を包含する標準の光学的
分割技術によって相当するラセミ形態から製造すること
ができる、または、光学的に活性なプレカーサーから合
成することができる。
【０００８】式１のアミノアルキルオキシムは、異性体
Ｚ−形態およびＥ−形態で存在する。例えば、３−（１
Ｈ−イミダゾリル）プロピオフェノン−Ｏ−（２−アミ
ノエチル）オキシムは、以下に示されるように、それぞ
れＺ−異性形態２およびＥ−異性形態３として存在す
る。
【０００９】
【化２８】 Ｚ−異性体においては、オキシム官能基のアミノアルキ
ルオキシ基およびより大なるプライオリティーの基であ
るフェニル部分は、互いにシスの関係にありそしてＥ−
異性体においては、オキシム官能基のアミノアルキルオ
キシ基およびフェニル部分は、互いにトランスの関係に
ある。式１のアミノアルキルオキシムの式における波状
線は、化合物がＥ−異性体またはＺ−異性体であること
を示す。Ｅ−Ｚ−命名法の説明に対しては、B. Unterha
lt, Methodicum Chimicum 6, 403(1975)参照。
【００１０】本発明は、明細書に開示した化合物のすべ
ての光学的異性体およびラセミ形態を包含しそして明細
書に示された化合物の式は、そのようにして示された化
合物のすべての可能な光学的異性体を包含するよう企図
するものである。
【００１１】新規なアミノアルキルオキシム１は、以下
に示されるように、フェノン４をアミノオキシアルキル
アミン５と縮合させることによって製造される。
【００１２】
【化２９】 （式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｐは上述した
通りである）。縮合は、一般に、酸受容体、例えば第３
アミン例えばトリアルキルアミン（トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリプロピルアミンなど）またはヘ
テロ芳香族アミン（ピリジン、ピコリン、ルチジン、ｓ
−コリジンなど）〔ヘテロ芳香族アミン、すなわちピリ
ジンが好ましい〕の存在下において、フェノン４を塩、
例えばジハロゲン化水素酸塩５ａ Ｈ2ＮＯ(ＣＨ2)mＮＲ
1Ｒ2・２Ｈ Ｈａｌ（５ａ）（式中、Ｈａｌは塩素、臭
素好ましくは塩素である）としてのアミノオキシアルキ
ルアミン５で処理することにより遂行される。縮合が酸
受容体および溶剤として作用する例えばピリジンのよう
な第３アミン中で容易に進行する場合は、反応を容易に
するために共溶剤、例えばエタノールのようなアルカノ
ールを使用することができる。縮合温度はせまく限定さ
れるものではなく、縮合は、好ましくは、反応媒質の還
流温度で遂行される。
【００１３】必要なフェノン４およびアミノオキシアル
キルアミン５は、反応スキームに示された方法によって
製造される。フェノン４は製造するためには、例えば、
塩化アルミニウムのようなフリーデル−クラフツ触媒の
存在下において、ベンゼン６を、脱離基Ｌ、すなわち、
ハロ基、例えば塩素または臭素、またはスルホニルオキ
シ基、例えばメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホ
ニルオキシまたは４−メチルフェニルスルホニルオキシ
を有するカルボニルハライド７で処理して中間体フェノ
ン８を得、それからこの化合物を、公知の方法によっ
て、塩基、例えば第３アミン（トリエチルアミンまたは
ピリジン）またはアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩
（炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム）の存在下にお
いて、求核試薬ＡＨ９で処理して最終フェノン４を得
る。
【００１４】このようにする代りに、フェノン４は約６
０〜８０℃の温度でジメチルホルムアミドのような非プ
ロトン性の二極性溶剤中で脱離基Ｌ（Ｌは上述した通り
である）を有するアルキン１０を求核試薬ＡＨ９と縮合
させて置換されたアルキン１１を得、その後、この化合
物を、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)
クロライド、沃化銅（Ｉ）およびトリエチルアミンの縮
合媒質中で式１２
【化３０】 （式中、Ｘ、ｐおよびＨａｌは上述した通りである）の
ハロベンゼンで処理しそしてそれから水性エタノール中
の硫酸水銀(II)の存在下における硫酸の水和媒質で処理
して、それぞれフェニルアルキン１３および最終フェノ
ン４を得ることによって製造される。T. Sakamuto等、C
hemical and Pharmaceutical Bulletin(Japan)34, 2754
(1986)およびA. N. TischlerおよびT. J. Lanza, Tetra
hedron Letters 27, 1653(1986)参照。アミノオキシア
ルキルアミン５は、非プロトン性の二極性溶剤、例えば
ジメチルホルムアミド中でアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸カリウムの存在下でＮ−ヒドロキシフタルイミド１
４を脱離基Ｌ（Ｌは上述した通りである）を有するＮ−
置換されたフタルイミド１５で処理してカップリング生
成物１６を得、このカップリング生成物１６をアルカノ
ール、例えばエタノール中でヒドラジンで開裂してアミ
ノアルキルヒドロキシルアミン１７を得そしてそれから
トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンの存在下
で、アミノアルキルヒドロキシルアミン１７を式１８、
１９または２０
【化３１】 のアルキルハライドまたはジハライドでアルキル化して
５を得ることによって製造される。Organic Chemistry,
D. J. CramおよびG．S. Hammond, McGraw-Hill,New Yo
rk, NY, 1959, 215頁参照。
【００１５】
【化３２】 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｌ、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、上述
した通りである。
【００１６】本発明のアミノアルキルオキシムは、うつ
病および強迫疾患のような感情疾患、特にセロトニン作
動機能低下に関連した疾患の軽減に対する剤として有用
である。例えば、W. K. Goodman等、Archives of Gene
ral Psychiatry 47, 577(1990)参照。うつ病および強迫
疾患を包含する感情疾患の軽減は、うつ病および感情疾
患の病因に関連する神経伝達物質であるセロトニンの再
取込みを阻害する薬剤の能力の測定のための検査である
セロトニン取込みの生体内阻害において証明される。A.
S. HornおよびR. C. A. M. Trace, British Journal o
f Pharmacology, 51, 399(1974), A. NagyおよびA. V.
Delgado-Escueta, Journal of Neurochemistry 43, 111
4(1984)およびP. R. Dunkley等、Brain Research, 372,
115(1986)により記載されている試験の変形法であるこ
の検査においては、次の試薬を製造しそして使用する。
【００１７】操作： Ａ．動物 雄のＣＲウィスターラット（１００〜１２５ｇ）。 Ｂ．試薬 １．クレブス−ヘンゼライト重炭酸塩緩衝液（pH７.
４）（ＫＨＢＢ）：次の塩を含有する１リットルのバッ
チを製造する。
【００１８】
【表１】 このバッチを、９５％酸素／５％二酸化炭素を使用して
６０分通気し、pHを、それが７.４±０.１にあることを
確保するようにチェックし、それからウシ血清アルブミ
ン（Sigma cat＃A-7906)１mg／mlを加える。
【００１９】２．濾過緩衝液：次の塩を含有する４リッ
トルのバッチを製造する。
【表２】 ３．スクロース溶液：５mMのＨＥＰＥＳおよび０.１mM
のＥＤＴＡを含有する０.３２Ｍスクロース。 ４．セロトニンクレアチニンＳＯ4の０.１mM原溶液を、
０.０１Ｎ ＨＣｌ中で製造する。これを使用して放射線
標識した５ＨＴの比活性を希釈する。 ５．比活性２０〜３０Ci／ミリモルの５−〔１,２−3Ｈ
(Ｎ)〕−ヒドロキシトリプタミンクレアチニンサルフェ
ート（セロトニン）を使用する。この検査における〔3
Ｈ〕−５ＨＴの最終の望ましい濃度は、５０nMである。
希釈ファクターは、０.８である。ＫＨＢＢは、〔3Ｈ〕
−５ＨＴの６２.５nMを含有するように製造する。
【００２０】ＫＨＢＢ １００mlに、
【表３】 を加える。 ６．大部分の検査に対して、はじめに試験化合物の０.
５mM原溶液を、氷酢酸１０μｌ、ＤＭＳＯ １００μｌ
または再結晶溶剤１０μｌ中で製造し、これに蒸留水約
１０mlを加える。化合物は、はじめに、水中で製造した
３種の濃度（１０-8、１０-7および１０-6Ｍ）において
二重にスクリーンする。はじめのスクリーンにおいて≦
１０-7で活性を示す化合物に対して、ＥＣ50Sを７種の
濃度１０- 9〜１０-6から測定する。化合物の力価によっ
て、より高いまたはより低い濃度範囲を使用することが
できる。コンシステンシーを確保するために、標準クロ
ミプラミンを、それぞれの検査において使用する。
【００２１】Ｃ．組織標本 雄のウィスターラットを断首しそして脳を急速に取り出
す。全脳（−小脳）を計量しそしてPotter-Elvejhemホ
モゲナイザーを使用して氷冷スクロース溶液１５容量中
で均質化する。次の操作は、氷上で遂行する。均質化
は、シナプトソーム溶解を最小にするために適度な速度
（セッティング４.５〜５）で４〜５の上方および下方
ストロークを使用してなさなければならない。均質化物
は０〜４℃で１０分１０００ｇ（３０００rpm、Sorvall
ＳＳ−３４ローター）で遠心分離する。上澄液を除去
しそして１管当り約１０mlを、不連続パーコール（Sigm
a cat＃Ｐ−１６４４）勾配上で注意深く層形成させ
る：底部においてスクロース溶液中２１％パーコール
（１管当り１５ml）および中央部において１０％パーコ
ール（１０ml；可視のためにフェノールレッド数滴で着
色する）。
【００２２】パーコール勾配管を注意深くBeckman ＳＷ
−２８スウィンギングバケツローターに入れそして次の
プログラムを使用してBeckman ＸＬ９０遠心分離器中で
回転させる：速度、４℃で３０分１１,０００rpm（１
５,０００ｇ）；徐々な加速および減速（加速セッティ
ング９；減速セッティング３）。管を注意深く取り出し
そして頂部層および中央（赤色）層の頂部部分を、バス
ツールピペットを使用して捨てる。シナプトソームは、
１０％および２１％パーコール層の間の界面において白
色の綿毛状の帯に位置している。これを注意深く取り出
し、遠心分離管に入れ、ＫＨＢＢでうすめそして２１,
０００ｇ（１３,０００rpm、Sorvall ＳＳ−３４ロータ
ー)で回転する。ペレット（シナプトソーム）をＫＨＢ
Ｂ中に再懸濁する（もとの脳湿潤重量１ｇ当り１０容
量；１の脳−小脳重量約１.２ｇ；１つの典型的な検査
当り２.５の脳が必要である）。
【００２３】Ｄ．検査 〔3Ｈ〕−５ＨＴを有するＫＨＢＢ ８００μｌ ベヒクルまたは適当な薬剤 ２０μｌ 組織懸濁液 ２００μｌ 組織懸濁液２００μｌを、氷上のベヒクルまたは薬剤２
０μｌを含有する２４本の管のそれぞれに（同時に）加
える。３分後に〔3Ｈ〕−５ＨＴを含有するＫＨＢＢ ８
００μｌを加えそして管を旋回する。２４本の管を含有
する置きだなを氷浴から３７℃に固定された水浴に移動
する。これらの管を９５％酸素／５％二酸化炭素下で５
分間インキュベートする。取込みを、ブランデルセルハ
ーベスター(Brandel cell harvester)を使用してＧＦ／
Ｂフィルターストリップ（フィルターストリップは、氷
冷濾過緩衝液中で予め浸す）を通して濾過することによ
り終了させる。管を、氷冷濾過緩衝液５mlで一度洗浄す
る。フィルターディスクを、シンチレーションバイアル
に入れ、そしてこれにシンチレーション液体(EcoScint)
１０mlを加える。カウントする前に、フィルターを一夜
放置する。
【００２４】それぞれの検査に対して、３本の管を、３
７℃および０℃でベヒクル２０μｌと一緒にインキュベ
ートする。活性取込みは、３７℃および０℃で取込まれ
るcpmの間の差である。それぞれの濃度における阻害％
は、２回の測定の平均である。ＩＣ50値は、＃４６ Lit
chfieldおよびWilcoxon Ｉ：ＩＣ50薬理学的計算系の信
頼限界−バージョン(version)４.０を使用して、ログプ
ロビット分析から誘導される。
【００２５】
【表４】
【００２６】うつ病および感情疾患の軽減は、本発明の
アミノアルキルオキシムを１日について体重１kg当り
０.０１〜１００mgの有効な経口的、非経口的または静
脈内投与量として、治療を必要とする患者に投与した場
合に達成される。特に有効な量は、１日について体重１
kg当り約２５mgである。しかしながら、特定の患者に対
しては、個々の必要性および上記化合物の投与を管理す
るヒトの専門的判断によって、特定の投与量範囲を調節
しなければならないということは理解されるべきであ
る。さらに、上述した投与量は例示にすぎずそしてこれ
らの投与量は、如何なる程度においても、本発明の範囲
または実施を限定するものではないことは理解されるべ
きである。
【００２７】本発明の化合物は、次の化合物を包含す
る。 ａ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（２−
メトキシフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノ
エチル）オキシム； ｂ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（２−
メチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエ
チル）オキシム； ｃ．３−（２,４−ジメチル−（１Ｈ）−イミダゾリ
ル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシ
ム； ｄ．４−〔４−（３−メチルベンゾイル）−１−ピペリ
ジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミ
ノエチル）オキシム； ｅ．４−〔４−（２,４−ジメチルベンゾイル）−１−
ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２
−アミノエチル）オキシム； ｆ．４−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペ
リジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−ア
ミノエチル）オキシム； ｇ．４−〔４−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）
−１−ピペリジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ
−（２−アミノエチル）オキシム； ｈ．４−〔４−（ベンゾイル）−１−ピペリジニル〕−
１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）
オキシム； ｉ．４−〔３−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピロ
リジニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−ア
ミノブチル）オキシム； ｊ．４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ヘキ
サヒドロアゼピニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ
−（２−アミノエチル）オキシム； ｋ．１−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−
４−（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニ
ル｝−１,３−ジヒドロ−３−メチル−２−ベンズイミ
ダゾロン； ｌ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−
〔２−(１−ピペリジニル）エチル〕オキシム； ｍ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−
〔２−(１−ピロリジニル）エチル〕オキシム； ｎ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−
〔２−(１−ヘキサヒドロアゼピニル）エチル〕オキシ
ム； ｏ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−
〔２−(１−モルホリニル）エチル〕オキシム；および ｐ．３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−
〔２−(１−チオモルホリニル）エチル〕オキシム。
【００２８】本発明の化合物の有効量は、種々の方法に
よって、例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅
菌された溶液または懸濁液の形態で非経口的におよびあ
る場合においては、滅菌された溶液の形態で静脈内的に
投与することができる。遊離塩基の最終生成物は、それ
自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の容易さ、
増加された溶解度などの目的のために、医薬的に許容し
得る付加塩の形態で処方しそして投与することができ
る。
【００２９】好ましい医薬的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの
塩、三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク酸、
クエン酸などの塩を包含する。
【００３０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができ
る。化合物は、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠
剤に圧縮することができる。経口的治療投与のために、
上述した化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、トロー
チ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハ
ース、チューインガムなどの形態で使用することができ
る。これらの製剤は活性化合物少なくとも０.５％を含
有しなければならないが、特定の形態により変化するこ
とができそして有利には、単位の重量の約４％〜７５％
の間にすることができる。このような組成物中の本発明
の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、経口投
与単位形態が活性化合物１.０〜３００mgを含有するよ
うに製造される。
【００３１】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また、次の成分を含有することができる：結合剤、例え
ば微小結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、
例えばアルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉な
ど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはSt
erotes；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘
味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味
剤、例えばセイヨウハッカ、サリチル酸メチルまたはオ
レンジ風味料。投与単位がカプセルである場合は、それ
は、上記型の物質以外は、脂肪油のような液状担体を含
有することができる。投与単位形態は、投与単位の物理
的形態を変性する物質、例えば被膜を含有することがで
きる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラックま
たは他のエンテリック被覆剤で被覆することができる。
シュロップは、活性化合物以外に、甘味剤としてのスク
ロース、ある防腐剤、染料および着色剤および風味料を
含有することができる。これらの種々な組成物の製造に
使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用され
る量において非毒性でなければならない。
【００３２】非経口的治療投与の目的に対しては、本発
明の活性化合物を、溶液または懸濁液に混合することが
できる。これらの製剤は、上記化合物少なくとも０.１
％を含有しなければならないが、製剤の重量の約０.５
％と約５０％の間に変化することができる。このような
組成物における活性化合物の量は、適当な投与量が得ら
れるような量である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は、非経口的投与単位が活性化合物０.５〜１０
０mgを含有するように製造される。
【００３３】溶液または懸濁液は、また次の成分を含有
することができる：滅菌された希釈剤、例えば注射用の
水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成
溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチル
パラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜
硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン
四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸
塩および緊張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデ
キストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチ
ックから製造されたアンプル、使い捨て注射器または多
数回使用バイアル中に封入することができる。
【００３４】以下の実施例は、説明の目的のためにのみ
示すものでありそして本発明を限定するものとして解釈
されるべきではない。 実施例１ ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン
−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムジフマール酸塩 ３−（（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン
（２.７４ｇ）、２−アミノオキシエチルアミンジ塩酸
塩（２.６５ｇ）およびピリジン（１００ml）の混合物
を、窒素下で２時間還流下で加熱した。反応混合物を濃
縮しそして残留物を高真空下でポンプ処理しそしてフラ
ッシュクロマトグラフィー処理（１：１：１８のトリエ
チルアミン／メタノール／ジクロロメタン、それから
１：１：８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロ
メタン）した。適当なフラクションを集めそして濃縮し
た、残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチル
との間に分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮し
そして水蒸気浴温で高真空下でポンプ処理した。メタノ
ール中の残留物に、フマール酸（２.０４ｇ）それから
酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱させた。固体を集
めそして高真空下５６℃で乾燥した。この固体を小量の
メタノール中でスラリー化しそして高真空下９７℃で４
時間乾燥した後、融点１３０.５〜１３２℃の生成物１.
０２ｇ（１５.２％）を得た。 分析値（Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して） 計算値：Ｃ ５３.８８％ Ｈ ５.３４％ Ｎ １
１.４２％ 実測値：Ｃ ５３.４４％ Ｈ ５.３０％ Ｎ １
１.３６％
【００３５】実施例２ ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−
アミノエチル）オキシムジ塩酸塩 ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−プロパノン（４.６５
ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ
塩酸塩（３.１０ｇ）、ピリジン３当量および無水のエ
タノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しなが
ら、２時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸
化ナトリウム溶液および酢酸エチルでうすめた。層を分
離した。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液しそして濾液を蒸発し
た。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物
を、フラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１
９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム）した。適当なフラクションを集めそして濃縮し
た。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル
性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを溶液に加え
た。固体を集めそして無水のエタノール／エーテルから
２回再結晶して融点２１３〜２１４℃（分解）の生成物
２.８ｇ（４０％）を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４５.１３％ Ｈ ４.８０％ Ｎ １
４.０３％ 実測値：Ｃ ４４.８２％ Ｈ ４.６９％ Ｎ １
３.９８％
【００３６】実施例３ ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−
アミノエチル）オキシムジ塩酸塩 ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−プロパノン（４.６０
ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ
塩酸塩（３.０７ｇ）、ピリジン３当量および無水のエ
タノール（７５ml）の混合物を、窒素下で３時間還流下
で撹拌した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液
および酢酸エチルでうすめた。層を分離した。水性相を
酢酸エチルで抽出し、有機層を無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトル
エンにとりそして蒸発した。残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム）した。適当なフ
ラクションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタ
ノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。
ジエチルエーテルを溶液に加えた。固体を集めそして無
水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点２
２３〜２２５℃（分解）の生成物２.２ｇ（３２％）を
得た。 分析値（Ｃ15Ｈ19Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４５.１３％ Ｈ ４.８０％ Ｎ １
４.０３％ 実測値：Ｃ ４５.１９％ Ｈ ４.６９％ Ｎ １
３.９９％
【００３７】実施例４ ４′−メトキシ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）
プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ
フマール酸塩水和物 ４′−メトキシ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）
プロピオフェノン（１.４７ｇ）、２−アミノオキシエ
チルアミンジ塩酸塩（１.１４ｇ）、エタノール（５０m
l）およびピリジン（１.５５ml）の混合物を、窒素下で
６時間還流下で加熱した。反応混合物を濃縮し高真空下
でポンプ処理しそして残留物をフラッシュクロマトグラ
フィー処理（１：１：８のトリエチルアミン／メタノー
ル／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集め
そして濃縮しそして残留物を高真空下１００℃でポンプ
処理した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液および
酢酸エチルの間に分配した。有機層を無水の酢酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮した。メタ
ノール中の残留物にフマール酸（１.２６ｇ）それから
酢酸エチルを注意深く加えて、塩を沈澱させる。この沈
澱を、窒素下で集めそして高真空下５６℃で５時間乾燥
した。残留物をペンタンとともにすりつぶしそして高真
空下５６℃で乾燥して、融点８８〜９０℃の生成物１.
０６ｇ（３０.８％）を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ8Ｈ8Ｏ8・Ｈ2Ｏに対して） 計算値：Ｃ ５１.３０％ Ｈ ５.６２％ Ｎ １
０.４０％ 実測値：Ｃ ５１.０１％ Ｈ ５.５１％ Ｎ １
０.２９％
【００３８】実施例５ ４′−メトキシ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イ
ミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチ
ル）オキシムジフマール酸塩 ４′−メトキシ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イ
ミダゾリル）プロピオフェノン（１.６７ｇ）、２−ア
ミノオキシエチルアミンジ塩酸塩（１.２３ｇ）、エタ
ノール（６０ml）およびピリジン（２.０ml）の混合物
を、窒素下で２時間還流下で加熱した。反応混合物を濃
縮し、高真空下でポンプ処理しそしてフラッシュクロマ
トグラフィー処理（１：１：８のトリエチルアミン／メ
タノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクション
を集めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウ
ム溶液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離しそ
して有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
しそして濾液を濃縮しそして高真空下１００℃でポンプ
処理した。メタノール中の残留物にフマール酸（１.２
９ｇ）、それから酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱
させた。沈澱をメタノールおよび酢酸エチルから再結晶
しそして高真空下９７℃で乾燥して、融点１６８〜１６
９℃の生成物２.０８ｇ（５６.７％）を得た。 分析値（Ｃ16Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して） 計算値：Ｃ ５３.９３％ Ｈ ５.６６％ Ｎ １
０.４８％ 実測値：Ｃ ５３.９７％ Ｈ ５.５７％ Ｎ １
０.２７％
【００３９】実施例６ ４′−クロロ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プ
ロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフ
マール酸塩 ４′−クロロ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プ
ロピオフェノン（１.７ｇ）、２−アミノオキシエチル
アミンジ塩酸塩（１.４ｇ）、およびピリジン（５０m
l）の混合物を、窒素下で４時間還流下で加熱した。反
応混合物を濃縮し高真空下でポンプ処理しそして残留物
をフラッシュクロマトグラフィー処理（１：１：１８の
トリエチルアミン／メタノール／ジクロロメタン）し
た。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物
を１０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルの間に
分配した。層を分離しそして有機層を無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を濃縮しそして高
真空下１００℃で１時間ポンプ処理した。メタノール中
の残留物にフマール酸（１.２９ｇ）、それから酢酸エ
チルを注意深く加えて塩を沈澱させた。この沈澱を高真
空下９７℃で乾燥して、融点１５３〜１５３.５℃の生
成物２.２３ｇ（５８.８％）を得た。 分析値（Ｃ14Ｈ17Ｎ4ＯＣｌ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して） 計算値：Ｃ ５０.３４％ Ｈ ４.８０％ Ｎ １
０.６７％ 実測値：Ｃ ５０.２９％ Ｈ ４.８９％ Ｎ １
０.４９％
【００４０】実施例７ ４′−クロロ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミ
ダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）
オキシムセスキフマール酸塩 ４′−クロロ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミ
ダゾリル）プロピオフェノン（３.５６ｇ）、２−アミ
ノオキシエチルアミンジ塩酸塩（２.７７ｇ）およびピ
リジン（１５０ml）の混合物を、窒素下で２時間還流下
で加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下でポンプ処
理しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（１：
１：１８のトリエチルアミン／メタノール／ジクロロメ
タン、それから１：１：８のトリエチルアミン／メタノ
ール／ジクロロメタン）した。適当なフラクションを集
めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶
液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離しそして
有機層を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそ
して濾液を濃縮しそして高真空下でポンプ処理した。メ
タノール中の残留物にフマール酸（１.７ｇ）それから
酢酸エチルを注意深く加えて、塩を沈澱させた。この沈
澱を集めそしてメタノールおよび酢酸エチルから再結晶
しそして高真空下１１１℃で乾燥して、融点１７９〜１
８０℃の生成物２.９７ｇ（４３.２％）を得た。 分析値（Ｃ19Ｈ19Ｎ4ＯＣｌ・Ｃ6Ｈ6Ｏ6に対して） 計算値：Ｃ ５２.４５％ Ｈ ５.２４％ Ｎ １
１.６５％ 実測値：Ｃ ５２.０５％ Ｈ ５.２７％ Ｎ １
１.３０％
【００４１】実施例８ ３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロ
ピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジフマ
ール酸塩 ３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロ
ピオフェノン（４.０ｇ）、２−アミノオキシエチルア
ミンジ塩酸塩（３.３４ｇ）およびピリジン（２００m
l）の混合物を、窒素下で１時間還流下で加熱した。さ
らに、アミン（１７５mg）を加えそして混合物を３０分
加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下でポンプ処理
しそして残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理
（１：１：１８のトリエチルアミン／メタノール／ジク
ロロメタン、それから１：１：８のトリエチルアミン／
メタノール／ジクロロメタン）した。適当なフラクショ
ンを集めそして濃縮した。残留物を１０％水酸化ナトリ
ウム溶液および酢酸エチルの間に分配した。層を分離し
そして有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
しそして濾液を濃縮しそして高真空下でポンプ処理し
た。メタノール中の残留物にフマール酸（１.６８ｇ）
それから酢酸エチルを注意深く加えて塩を沈澱させた。
この沈澱を高真空下７８℃で乾燥して、融点１３８℃の
生成物２.６３ｇ（２８.１％）を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ20Ｎ4Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ8に対して） 計算値：Ｃ ５４.７６％ Ｈ ５.５９％ Ｎ １
１.１１％ 実測値：Ｃ ５４.６７％ Ｈ ５.５７％ Ｎ １
０.９１％
【００４２】実施例９ １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１Ｈ）−
イミダゾリル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチ
ル）オキシムジ塩酸塩 １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１Ｈ）−
イミダゾリル）−１−プロパノン（３.００ｇ）、Ｏ−
（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩
（２.４６ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノー
ル（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、２時
間還流下で加熱した。反応混合物を２０％水酸化ナトリ
ウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液
を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液
を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：
１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ
ニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそ
して濃縮した。残留物を無水エタノールに溶解しそして
エーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加
えた。沈澱を集めそして無水エタノール／エーテルから
２回再結晶して融点２２５〜２２６℃（分解）の生成物
１.９ｇ（４０％）を得た。 分析値（Ｃ14Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４８.１５％ Ｈ ５.４８％ Ｎ １
６.０４％ 実測値：Ｃ ４８.３４％ Ｈ ５.５４％ Ｎ １
６.０４％
【００４３】実施例１０ ４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−
１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸
塩 ４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−
１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチ
ル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.５０ｇ）、ピリ
ジン３当量および無水エタノール（７５ml）の混合物
を、窒素下で撹拌しながら、一夜還流下で加熱した。反
応混合物を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発した。残
留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間
に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽
出した。合した有機抽出液を、無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物を粗製
の予め製造した物質０.５ｇと合しそしてフラッシュク
ロマトグラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメ
タン／メタノール／水酸化アンモニウム）により精製し
た。適当なフラクションを集めそして濃縮した。残留物
を無水のエタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素
で処理した。ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそ
して無水のエタノールから再結晶させて融点１９６〜１
９８℃（分解）の生成物６.３ｇ（５８％）を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ５２.１８％ Ｈ ６.４２％ Ｎ １
６.２３％ 実測値：Ｃ ５２.２８％ Ｈ ６.１８％ Ｎ １
６.１８％
【００４４】実施例１１ ４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１
−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オ
キシムジ塩酸塩 ４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１
−フェニル−１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−
アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（２.３５
ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５m
l）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、４時間還流下
で加熱した。溶剤を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発
した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチ
ルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エ
チルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：
１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム）により精製した。適当なフラクションを集めそして
濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエ
ーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加え
た。沈澱を集めそして無水エタノール／エーテルから再
結晶して、融点１５３〜１５５℃の生成物３.１ｇ（６
６％）を得た。 分析値（Ｃ16Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ５３.４９％ Ｈ ６.７３％ Ｎ １
５.５９％ 実測値：Ｃ ５３.３９％ Ｈ ６.７９％ Ｎ １
５.４７％
【００４５】実施例１２ １−（４−クロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イ
ミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）
オキシムジ塩酸塩 １−（４−クロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イ
ミダゾリル）−１−ブタノン（２.２０ｇ）、Ｏ−（２
−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.５
８ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５
ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、２時間還流下
で加熱した。反応混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶
液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水
性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水
の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発
した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：
１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム）により精製した。適当なフラクションを集めそして
濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエ
ーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加え
た。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルから
２回再結晶して融点２０５〜２０７℃（分解）の生成物
１.３ｇ（３９％）を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ21Ｃｌ3Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４７.４５％ Ｈ ５.５７％ Ｎ １
４.７５％ 実測値：Ｃ ４６.７５％ Ｈ ５.８４％ Ｎ １
４.４０％
【００４６】実施例１３ ４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ブタノンＯ−（２−ア
ミノエチル）オキシムジ塩酸塩 ４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ブタノン（５.００
ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ
塩酸塩（３.１７ｇ）、ピリジン３当量および無水のエ
タノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しなが
ら、２時間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発しトル
エンを加えそして蒸発した。残留物を、１０％水酸化ナ
トリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離
しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽
出液を無水の酢酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラ
クションを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノ
ールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジ
エチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水エタノ
ール／エーテルから２回再結晶して、融点２０７〜２０
８℃（分解）の生成物３.１ｇ（４２％）を得た。 分析値（Ｃ16Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４６.５０％ Ｈ ５.１２％ Ｎ １
３.５６％ 実測値：Ｃ ４６.２９％ Ｈ ４.９７％ Ｎ １
３.６７％
【００４７】実施例１４ ４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノン
Ｏ−（２−アミノエチル）オキシムジ塩酸塩 ４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノン
（２.６５ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシ
ルアミンジ塩酸塩（１.６０ｇ）、ピリジン３当量およ
び無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹
拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１
０％水酸化ナトリウム溶液および酢酸エチルでうすめ
た。層を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。有
機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発し
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８
０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム）により精製した。適当なフラクションを集
めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに溶解し
そしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテ
ルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エー
テルから再結晶して融点１８１〜１８４℃（分解）の生
成物１.４ｇ（３７％）を得た。 分析値（Ｃ17Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４７.７９％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １
３.１１％ 実測値：Ｃ ４７.４５％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １
３.０５％
【００４８】実施例１５ １−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−
イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチ
ル）オキシムジ塩酸塩 １−（４−フルオロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−
イミダゾリル）−１−ブタノン（３.００ｇ）、Ｏ−
（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩
（２.３１ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノー
ル（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、４時
間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発し、トルエンを
加えそして蒸発した。残留物を１０％水酸化ナトリウム
溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして
水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸
発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理
（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクショ
ンを集めそして濃縮した。残留物を無水のエタノールに
溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチル
エーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール
から再結晶して、融点２３７〜２３８℃（分解）の生成
物３.２ｇ（６８％）を得た。 分析値（Ｃ15Ｈ21Ｃｌ2ＦＮ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４９.６０％ Ｈ ５.８３％ Ｎ １
５.４２％ 実測値：Ｃ ４９.６９％ Ｈ ５.６０％ Ｎ １
５.４７％
【００４９】実施例１６ １−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１
−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−
アミノエチル）オキシムジ塩酸塩 １−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１
−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノン（３.００
ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ
塩酸塩（２.１８ｇ）、ピリジン３当量および無水のエ
タノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しなが
ら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を蒸発し、ト
ルエンを加えそして蒸発した。残留物を１０％水酸化ナ
トリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離
しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽
出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして
濾液を蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラ
クションを集めそして濃縮した。残留物を、無水のエタ
ノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。
ジエチルエーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエ
タノール／エーテルから再結晶して、融点２１９〜２２
１℃（分解）の生成物３.２ｇ（７０％）を得た。 分析値（Ｃ16Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ５０.９４％ Ｈ ６.１４％ Ｎ １
４.８５％ 実測値：Ｃ ５１.０１％ Ｈ ６.２２％ Ｎ １
４.７８％
【００５０】実施例１７ １−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−（１
Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノ
エチル）オキシムジ塩酸塩 １−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−（１
Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノン（２.２９ｇ）、
Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩
（１.４５ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノー
ル（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時
間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリ
ウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそ
して水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液
を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液
を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：
１９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ
ニウム）により精製した。適当なフラクションを集めそ
して蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそし
てエーテル性塩化水素で処理した。沈澱を集めそして無
水のエタノール／エーテルから２回再結晶して、融点２
０５〜２０８℃（分解）の生成物１.１ｇ（３３％）を
得た。 分析値（Ｃ15Ｈ20Ｃｌ4Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４３.５０％ Ｈ ４.８７％ Ｎ １
３.５３％ 実測値：Ｃ ４３.５３％ Ｈ ４.７８％ Ｎ １
３.４６％
【００５１】実施例１８ ５−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ペンタノンＯ−（２−
アミノエチル）オキシムジ塩酸塩 ５−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ペンタノン（１１.５
ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ
塩酸塩（５.７８ｇ）、ピリジン３当量および無水のエ
タノール（７５ml）の混合物を、窒素下で撹拌しなが
ら、３時間還流下で加熱した。反応混合物を１０％水酸
化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。層を
分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出した。合した有
機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して濾液を蒸発した。残留物をトルエンにとりそして蒸
発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理
（１８０：１９：１のジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム）により精製した。適当なフラクショ
ンを集めそして蒸発した。残留物を無水のエタノールに
溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理した。ジエチル
エーテルを加えた。沈澱を集めそして無水のエタノール
／エーテルから２回再結晶して、融点１１５〜１２０℃
（分解）の生成物３.３ｇ（２０％）を得た。 分析値（Ｃ17Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏに対して） 計算値：Ｃ ４７.７９％ Ｈ ５.４３％ Ｎ １
３.１１％ 実測値：Ｃ ４６.９９％ Ｈ ５.３９％ Ｎ １
２.８３％
【００５２】実施例１９ ４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノ
エチル）オキシムジ塩酸塩 ４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ニル〕−１−フェニル−１−ブタノン（５.００ｇ）、
Ｏ−（２−アミノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩
（２.２１ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノー
ル（７５ml）の混合物を、窒素下６０℃で一夜撹拌し
た。反応混合物を蒸発し、トルエンを加えそして蒸発し
た。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エ
チルとの間に分配した。層を分離しそして水性相を酢酸
エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１
９：１のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ
ウム）により精製した。適当なフラクションを集めそし
て蒸発した。残留物を無水のエタノールに溶解しそして
エーテル性塩化水素で処理した。ジエチルエーテルを加
えた。沈澱を集めそして無水のエタノール／エーテルか
ら２回再結晶して、融点１１０〜１１５℃（分解）の生
成物２.３ｇ（３４％）を得た。 分析値（Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2ＦＮ3Ｏ2に対して） 計算値：Ｃ ５９.５０％ Ｈ ６.６６％ Ｎ
８.６７％ 実測値：Ｃ ５９.１８％ Ｈ ６.９６％ Ｎ
８.６９％
【００５３】実施例２０ １−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−
（４−クロロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝
−１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロンジ塩酸塩 １−｛１−〔４−オキソ−４−（４−クロロフェニル）
ブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒドロ−２
−ベンズイミダゾロン（３.００ｇ）、Ｏ−（２−アミ
ノエチル）ヒドロキシルアミンジ塩酸塩（１.３５
ｇ）、ピリジン３当量および無水のエタノール（７５m
l）の混合物を、窒素下で撹拌しながら、３時間還流下
で加熱した。反応混合物を１０％水酸化ナトリウム溶液
と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離しそして水性
相を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発し
た。残留物をトルエンにとりそして蒸発した。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー処理（１８０：１９：１
のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）
により精製した。適当なフラクションを集めそして蒸発
した。残留物を無水のエタノールに溶解しそしてエーテ
ル性塩化水素で処理した。溶剤を蒸発しそして残留物を
熱２−プロパノールにとりそして冷却した。沈澱を集め
そして無水のエタノール／エーテルから２回再結晶し
て、融点１４０〜１４５℃（分解）の生成物２.１ｇ
（５３％）を得た。 分析値（Ｃ24Ｈ32Ｃｌ3Ｎ5Ｏ2に対して） 計算値：Ｃ ５４.５０％ Ｈ ６.１０％ Ｎ １
３.２４％ 実測値：Ｃ ５３.８６％ Ｈ ６.４４％ Ｎ １
２.９３％
【００５４】実施例２１ １−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−
フェニルブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒ
ドロ−２−ベンズイミダゾロンジ塩酸塩 １−〔１−（４−オキソ−４−フェニルブチル）−４−
ピペリジニル〕−１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダ
ゾロン（３.８５ｇ）、Ｏ−（２−アミノエチル）ヒド
ロキシルアミンジ塩酸塩（１.８９ｇ）、ピリジン３当
量および無水のエタノール（７５ml）の混合物を、窒素
下で撹拌しながら、３時間還流下で加熱した。反応混合
物を１０％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に
分配した。層を分離しそして水性相を酢酸エチルで抽出
した。合した有機抽出液を無水の硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過しそして濾液を蒸発した。残留物をトルエン
にとりそして蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー処理（１８０：１９：１のジクロロメタン／メ
タノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当
なフラクションを集めそして蒸発した。残留物を無水の
エタノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素で処理し
た。溶剤を蒸発しそして残留物を熱２−プロパノールに
とりそして冷却した。沈澱を集めそして２−プロパノー
ルからそしてそれからエタノール／エーテルから２回再
結晶して、融点１７５〜１８０℃（分解）の生成物１.
５ｇ（２９％）を得た。 分析値（Ｃ24Ｈ33Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2に対して） 計算値：Ｃ ５８.３０％ Ｈ ６.７３％ Ｎ １
４.１６％ 実測値：Ｃ ５７.７３％ Ｈ ６.９３％ Ｎ １
３.８３％
【００５５】実施例２２ シクロプロピル−〔４−（２−フェニル−１−イミダゾ
リル）フェニル〕メタノンＯ−（２−アミノエチル）オ
キシムジ塩酸塩 無水のエタノール（３０ml）中のシクロプロピル−〔４
−（２−フェニル−１−イミダゾリル）フェニル〕メタ
ノン（２.６ｇ）、アミノエチルヒドロキシルアミンジ
塩酸塩（１.９５ｇ）およびピリジン３当量の混合物を
窒素下で撹拌しながら、一夜還流下で加熱した。反応混
合物を蒸発し、残留物を酢酸エチルにとりそして１０％
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機抽出液を蒸発し
そして残留物を、高性能液体クロマトグラフィー処理
（シリカゲル、１８５：１４：１のジクロロメタン／メ
タノール／水酸化アンモニウム）により精製した。適当
なフラクションを集めそして濃縮した。残留物をエタノ
ールにとりそしてエーテル性塩化水素で処理した。混合
物を蒸発した。残留物をエタノール／エーテルから再結
晶して融点＞２２０℃（分解）の生成物３.０６ｇ（８
０.９％）を得た。 分析値（Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2に対して） 計算値：Ｃ ６０.１５％ Ｈ ５.７７％ Ｎ １
３.３６％ 実測値：Ｃ ６０.１８％ Ｈ ６.０６％ Ｎ １
３.２０％
【００５６】実施例２３ シクロプロピル−〔４−（２−フェニル−１−イミダゾ
リル）フェニル〕メタノン 乾燥ジメチルホルムアミド中の４−クロロ−４′−フル
オロベチロフェノン（１５.０ｇ）および２−フェニル
イミダゾール（１００ml）の溶液を、窒素下１５０℃で
撹拌しながら一夜加熱した。反応混合物を冷却し、水で
うすめそして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発
しそして残留物を、高性能液体クロマトグラフィー処理
（シリカゲル、ジクロロメタン−１％メタノール／ジク
ロロメタン）により精製した。適当なフラクションを集
めそして濃縮した。残留物をエタノールから再結晶して
融点１５５〜１５７℃の生成物４.３ｇ（１９.９％）を
得た。 分析値（Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏに対して） 計算値：Ｃ ７９.１４％ Ｈ ５.５９％ Ｎ
９.７１％ 実測値：Ｃ ７９.０３％ Ｈ ５.４９％ Ｎ
９.７２％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ 401/12 ２３３ (72)発明者 ブライアン・エス・フリード アメリカ合衆国ニユージヤージー州08865. フイリツプスバーグ．プデイングストーン ウエイ47 (72)発明者 ラツセル・リチヤード・エル・ハマー アメリカ合衆国ニユージヤージー州08833. レバノン．コウクスベリーロード317 (72)発明者 グレゴリー・エム・シユーツケ アメリカ合衆国ニユージヤージー州08867. ピツツタウン．ダークハロウロード31 (72)発明者 ジヨン・デイー・トウマー・ザフオース アメリカ合衆国ペンシルベニア州18944. パーカシー．ジエントリードライブ115

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式１ 【化１】 の化合物。上記式において、 ａ．Ｘは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    ゲン、トリフルオロメチルまたは式 【化２】 （式中、Ｙは水素または低級アルキルであり、そしてｐ
    は１または２である）の基であり； ｂ．Ａは、式 【化３】 の基、式 【化４】 （式中、Ｙは水素または低級アルキルであり、そしてｑ
    は１または２である）の基、式 【化５】 〔式中、Ｂは式 【化６】 （式中、Ｘおよびｐは上述した通りである）の基または
    式 【化７】 （式中、Ｒ3は水素または低級アルキルでありそしてＸ
    およびｐは上述した通りである）の基でありそしてｒは
    １、２または３である〕であり； ｃ．Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素または低級アルキ
    ルであるかまたはＲ1およびＲ2はこれらが結合している
    窒素原子と一緒になって式 【化８】 （式中、ＷはＣＨ2、ＯまたはＳであり、ｒは上述した
    通りであり、ｓは１、２または３である）の基を形成
    し；そして ｄ．ｍおよびｎは、２〜６である。
  2. 【請求項２】 Ａが式 【化９】 の基である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが式 【化１０】 の基である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが、式 【化１１】 の基でありそしてＸが 【化１２】 である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 化合物が、 ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロピオフェノン
    −Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム、 ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（３−トリ
    フルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−
    アミノエチル）オキシム、 ４′−メトキシ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イ
    ミダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチ
    ル）オキシム ４′−クロロ−３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミ
    ダゾリル）プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）
    オキシム、 ３−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プロ
    ピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、 １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−（１Ｈ）−
    イミダゾリル）−１−プロパノンＯ−（２−アミノエチ
    ル）オキシム、 ４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−フェニル−
    １−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、 ４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１
    −フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）オ
    キシム、 ４−（２−メチル−１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１
    −（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−ブタノン
    Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム、 １−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチル−１
    −（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−
    アミノエチル）オキシム、 １−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（１−（１
    Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノ
    エチル）オキシム、または５−（１−（１Ｈ）−イミダ
    ゾリル）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
    １−ペンタノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムであ
    る請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化合物が、 ３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
    フルオロメチルフェニル）−１−プロパノンＯ−（２−
    アミノエチル）オキシム、 ４′−メトキシ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）
    プロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムジ
    フマール酸塩、 ４′−クロロ−３−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）プ
    ロピオフェノンＯ−（２−アミノエチル）オキシム、 １−（４−クロロフェニル）−４−（１−（１Ｈ）−イ
    ミダゾリル）−１−ブタノンＯ−（２−アミノエチル）
    オキシム、 ４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−（４−トリ
    フルオロメチルフェニル）−１−ブタノンＯ−（２−ア
    ミノエチル）オキシム、または１−（４−フルオロフェ
    ニル）−４−（１−（１Ｈ）−イミダゾリル）−１−ブ
    タノンＯ−（２−アミノエチル）オキシムである請求項
    ２記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が、 ４−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
    ニル〕−１−フェニル−１−ブタノンＯ−（２−アミノ
    エチル）オキシム、 １−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−
    （４−クロロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニル｝
    −１,３−ジヒドロ−２−ベンズイミダゾロン、または
    １−｛１−〔４−（２−アミノエトキシイミノ）−４−
    フェニルブチル〕−４−ピペリジニル｝−１,３−ジヒ
    ドロ−２−ベンズイミダゾロンである請求項３記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 化合物が、シクロプロピル−〔４−（２
    −フェニル−１−イミダゾリル）フェニル〕メタノンＯ
    −（２−アミノエチル）オキシムである請求項４記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 式４ 【化１３】 （式中、Ａ、Ｘ、ｎおよびｐは請求項１において定義し
    た通りである）のフェノンを、式５ Ｈ2ＮＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｒ2 ５ （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは請求項１において定義した
    通りである）のアミノオキシアルキルアミンと縮合させ
    ることからなる式１の化合物の製法。
  10. 【請求項１０】 うつ病の治療用の医薬を製造するため
    の請求項１〜８の何れかの項記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 強迫疾患の治療用の医薬を製造するた
    めの請求項１〜８の何れかの項記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜８の何れかの項記載の化合
    物および不活性補助剤からなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 式 【化１４】 の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物がシクロプロピル−〔４−（２
    −フェニル−１−イミダゾリル）フェニル〕メタノンで
    ある請求項１３記載の化合物。
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