JP2580452B2 - ２−（３−フェニルプロピル）ヒドラジン、中間体およびそれらの製法ならびにそれからなる人格異常治療剤 - Google Patents

２−（３−フェニルプロピル）ヒドラジン、中間体およびそれらの製法ならびにそれからなる人格異常治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化４】 〔式中、Ｒは、水素または低級アルキルであり、Ｒ
1は、水素、低級アルキル、アリール低級アルキル、式
−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2（式中、Ｒ2は低級アルキルである）の基
または式−Ｃ(Ｏ)Ｒ3（式中、Ｒ3は水素、低級アルキ
ル、アリールまたはアリール低級アルキルである）の基
であり、ＸおよびＹは、水素、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、ｍ
およびｎは、独立して１または２である〕の２−〔３−
フェニル−３−（フェノキシ）プロピル〕ヒドラジン、
その光学的異性体またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩に関するものであって、これらの化合物は、単独でま
たは不活性な人格異常処理補助剤と組み合わせて強迫疾
患のような人格異常を治療するのに有用である。
【０００２】また本発明は、式２
【化５】 （式中、Ｒは低級アルキルでありそしてＸ、Ｙ、ｍおよ
びｎは上述した通りである）のＮ−ニトロソフェノキシ
ベンゼンプロパンアミンに関するものであり、そしてこ
れらの化合物は、本発明の２−〔３−フェニル−３−
（フェノキシ）プロピル〕ヒドラジンを製法するための
中間体として有用である。
【０００３】明細書および特許請求の範囲を通じて使用
される“アルキル”なる用語は、メチル、エチル、１−
プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、
２−ペンチル、３−ヘキシル、４−ヘプチルのような不
飽和を含有しないそして１〜７個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、“アルコキ
シ”なる用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、３−
メチルペントキシ、２−エチルペントキシのようなエー
テル酸素を通して結合したアルキル基からなりそしてエ
ーテル酸素からの遊離の原子価結合を有する１価の置換
分を意味し、“アリール”なる用語は、１個または２個
以上のアルキル、アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチル基により置換されたフェニル基を意味し、
“ハロゲン”なる用語は、塩素、弗素、臭素または沃素
からなる群の１種を意味する。上述した基の何れかの基
に適用される“低級”なる用語は、６個までの炭素原子
を含有する炭素骨格を有する基を意味する。
【０００４】対称の要素に欠けている本発明の化合物
は、光学的対掌体としておよびそのラセミ体として存在
する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基の存在に
より特徴づけられる本発明の化合物および光学的に活性
な酸のジアステレオマー塩の分離を包含する標準光学分
割技術により相当するラセミ体から製造するかまたは光
学的に活性なプレカーサーからの合成により製造するこ
とができる。
【０００５】本発明は、すべての光学的異性体およびそ
のラセミ体を包含する。明細書中に示された化合物の式
は、そのように記載された化合物のすべての可能な光学
的異性体を包含するよう企図するものである。
【０００６】本発明の化合物である式Ｉの新規な２−
〔３−フェニル−３−（フェノキシ）プロピル〕ヒドラ
ジンは、反応スキームに示されるように、B. B. Molloy
およびK. K. Schmiegelにより１９７７年４月１９日発
行の米国特許第４,０１８,８９５号に記載されているメ
チルアミノプロピオフェン−３−オン３を還元してメチ
ルアミノプロピオフェン−３−オン４を得、この化合物
をハロベンゼン５
【化６】 （式中、Ｈａｌは、弗素または塩素でありそしてＹおよ
びｎは上述した通りである）と縮合させてフェノキシベ
ンゼンプロパンアミン６（式中、Ｒはアルキルである）
を得、そして次に脱メチル化してＮ−アルキルフェノキ
シベンゼンプロパンアミン９（式中、Ｒはアルキルであ
る）を得、ニトロソ化してＮ−ニトロソ−３−フェノキ
シベンゼンプロパンアミン２を得そして還元してＮ−ア
ミノ−３−フェノキシベンゼンプロパンアミン１を得
る。プロパノール４へのプロピオフェノン３の還元は、
アルカノールまたはその混合物、例えばメタノール、エ
タノール、１−または２−プロパノール、ブタノール、
１−または２−ペンタノール、３−ヘキサノールまたは
４−ヘプタノール、またはメタノールまたはエタノール
とこれら相互のアルコールと２−プロパノールまたは他
の上述したカルビノールとの混合物中において、化合物
３をアルカリ金属硼水素化物、例えば水素化硼素リチウ
ム、水素化硼素カリウムまたは水素化硼素ナトリウム
（水素化硼素ナトリウムが好ましい）と接触させること
によって、有利に遂行される。メタノールと２−プロパ
ノールとの混合物が、好ましい溶剤である。還元は、周
囲温度において合理的な速度で進行する。しかしなが
ら、溶剤系と一致したより高い反応温度を使用すること
もできる。周囲温度が好ましい。
【０００７】縮合は、極性の非プロトン性溶剤、例えば
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホラミドまたはジメチルスルホキシド中にお
いてアルカリ金属水素化物、例えば水素化リチウム、水
素化カリウムまたは水素化ナトリウムまたはこれらの油
−分散液でプロパノール４のアニオンを形成させそして
そのようにして形成されたアニオンを、好ましくは周囲
温度でハロベンゼン５で処理することによって行われ
る。油中水素化ナトリウムおよびジメチルホルムアミド
がアニオン形成のための好ましい媒体である。フルオロ
ベンゼン、すなわち、Ｈａｌが弗素であるハロベンゼン
が好ましい縮合求電子試薬である。
【０００８】脱アルキル化は、Ｎ−アルキル−Ｎ−メチ
ルアミノフェノキシベンゼンプロパンアミン６（式中、
Ｒはアルキルである）をクロロギ酸１−クロロエチル７ ＣｌＣ(Ｏ)ＯＣＣｌＨＣＨ3 ７ で処理して式８
【化７】 （式中、ＲはアルキルでありそしてＸ、Ｙ、ｍおよびｎ
は上述した通りである）のＮ−１−クロロエチルカルバ
メートを得そしてこの化合物をＮ−アルキルアミノフェ
ノキシベンゼンプロパンアミン９（式中、Ｒはアルキル
でありそしてＸ、Ｙ、ｍおよびｎは上述した通りであ
る）に変換することにより行われる。カルバメートを形
成する脱メチル化は、約７０〜１１５℃の範囲の上昇し
た温度（９０〜９５℃の反応温度で好ましい）で、酸受
容体、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルア
ミンの存在で、ハロカーボン、例えば１,１−または１,
２−ジクロロエタン中において行われる。１,２−ジク
ロロエタンおよびトリエチルアミンは、それぞれ好まし
い溶剤および酸受容体である。プロパンアミン９へのカ
ルバメート８の変換は、沸騰アルカノール中で普通の条
件下で行われる。アルカノールとしては、メタノール、
エタノール、１−または２−プロパノールをあげること
ができる。メタノールが好ましい。
【０００９】ニトロソ化は、約周囲温度で水性鉱酸中に
おいて、Ｎ−アルキル−３−フェノキシベンゼンプロパ
ンアミン９（式中、ＲはアルキルでありそしてＸ、Ｙ、
ｍおよびｎは上述した通りである）をアルカリ金属亜硝
酸塩の作用にうけしめることにより行われる。アルカリ
金属亜硝酸塩および水性鉱酸としては、それぞれ、亜硝
酸リチウム、亜硝酸カリウムおよび亜硝酸ナトリウムお
よび塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸をあげることが
できる。亜硝酸ナトリウムおよび塩酸が好ましい。希塩
酸、約１０％の塩酸がもっとも好ましい。
【００１０】２−〔３−フェニル−３−（フェノキシ）
プロピル〕ヒドラジン１へのＮ−ニトロソ−３−フェノ
キシベンゼンプロパンアミン２の還元的変換は、周囲温
度で酢酸中において、Ｎ−ニトロソアミン２を好ましく
は亜鉛末としての亜鉛と接触させることにより達成され
る。
【００１１】アルコキシカルボニル誘導体１１（式中、
Ｒ2はアルキルである）は、酸受容体、例えばトリエチ
ルアミンの存在下において、周囲温度でハロカーボン例
えばジクロロメタン中で、２−〔３−フェニル−３−
（フェノキシ）プロピル〕ヒドラジン１をアルキルハロ
ホルメート１０ Ｈａｌ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ2 （式中、Ｈａｌは塩素または臭素でありそしてＲ2はア
ルキルである）、例えばクロロギ酸エチルで処理するこ
とにより製造される。
【００１２】１−アルコキシカルボニル−２−〔３−フ
ェニル−３−（フェノキシ）プロピル〕ヒドラジン１１
は、エーテル中で水素化アルミニウムリチウムを使用す
る方法のような当業者によく知られている方法によっ
て、１−メチル−２−〔３−フェニル−３−（フェノキ
シ）プロピル〕ヒドラジン１５に還元することができ
る。
【００１３】Ｎ−アシル誘導体１４（式中、Ｒ3は上述
した通りである）は、当業者によく知られている条件下
で２−〔３−フェニル−３−（フェノキシ）プロピル〕
ヒドラジン１をカルボン酸無水物１２またはカルボン酸
クロライド１３ 〔Ｒ3Ｃ(Ｏ)〕2Ｏ １２ Ｃｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ3 １３ で処理することにより製造することができる。
【００１４】Ｎ−アシル−２−〔３−フェニル−３−
（フェノキシ）プロピル〕ヒドラジン１４は、エーテル
中で水素化アルミニウムリチウムまたはテトラヒドロフ
ラン中でボランを使用する方法のような当業者によく知
られている方法によって、１−置換−２−〔３−フェニ
ル−３−（フェノキシ）プロピル〕ヒドラジン１５（式
中、Ｒ1は低級アルキルまたはフェニル低級アルキルで
ある）に還元することができる。
【００１５】本発明の２−〔３−フェニル−３−（フェ
ノキシ）プロピル〕ヒドラジンは、以下に記載する検査
において測定されるように哺乳動物におけるセロトニン
取込みをブロックする能力のために人格異常、特に強迫
疾患の治療に有用である。セロトニン取込抑制剤が強迫
疾患のような人格異常の治療に有用であることは、例え
ば、Ｔ．Ｒ．Ｉｎｓｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５１，（１
０），４７（１９９０），ｐ．４７〜５０に記載されて
いる。
【００１６】ラットの全脳および視床下部シナプトソー
ムにおける〔3Ｈ〕−セロトニン取込み 操作： Ａ．動物：雄のＣＲウィスターラット（１００〜１２５
ｇ） Ｂ．試薬： １．Krebs-Henseleit重炭酸塩緩衝液、pH７.４（ＫＨＢ
Ｂ）：次の塩を含有する１リットルのバッチを製造す
る。
【００１７】 ｇ／リットル mM 塩化ナトリウム ６.９２ １１８.４ 塩化カリウム ０.３５ ４.７ 硫酸マグネシウム７水和物 ０.２９ １.２ 燐酸二水素カリウム ０.１６ ２.２ 重炭酸ナトリウム ２.１０ ２４.９ 塩化カルシウム ０.１４ １.３ 使用前に、 デキストロース ２mg／ml １１.１ イプロニアジドホスフェート ０.３０mg／ml ０.１ を加える。
【００１８】酸素９５％／二酸化炭素５％で６０分通気
する。pH（７.４±０.１）をチェックする。
【００１９】２．０.３２Ｍスクロース：スクロース２
１.９ｇ、２００mlにする。
【００２０】３．０.０１Ｎ塩酸中においてセロトニン
クレアチニンサルフェート０.１mM原溶液を製造する。
これを使用して、放射線標識した〔Ｈ3〕−５−ヒドロ
キシトリプタミン（セロトニン）の比活性度をうすめ
る。
【００２１】４．５−〔１,２−3Ｈ(Ｎ)〕−ヒドロキシ
トリプタミンクレアチニンサルフェート（セロトニ
ン）、比活性度２０〜３０Ci／ミリモルを使用する。
【００２２】検査における〔Ｈ3〕−５−ヒドロキシト
リプタミンの最終の望ましい濃度は、５０nMである。希
釈ファクターは０.８である。それ故に、ＫＨＢＢは、
６２.５nM〔Ｈ3〕−５−ヒドロキシトリプタミンを含有
するように製造する。
【００２３】ＫＨＢＢ １００mlに (Ａ) ０.１mM ５−ヒドロキシトリプタミン５６.１μｌ＝５６.１nM (Ｂ)＊ ５−ヒドロキシトリプタミン０.６４ナノモル ＝ ６.４nM ６２.５nM を加える。
【００２４】＊〔Ｈ3〕−５−ヒドロキシトリプタミン
の比活性度から添加容量計算。
【００２５】５．大部分の検査に対して、試験化合物の
１ｍＭ原溶液を適当な溶剤中で製造しそして検査におけ
る最終濃度が２×１０−８〜２×１０−５Ｍの範囲にあ
るように連続的に希釈する。７つの濃度を、それぞれの
検査に対して使用する。化合物の力価によって、より高
いかまたはより低い濃度を使用することもできる。
【００２６】Ｃ．組織標本 雄のウィスターラットを断首しそして脳を急速に取出
す。全脳−小脳または視床下部を計量しそしてＰｏｔｔ
ｅｒ−Ｅｌｖｅｊｈｅｍホモゲナイザーを使用して、９
倍容量の氷冷０．３２Ｍスクロース中で均質化する。均
質化は、シナプトソーム溶解を最小にするために、４〜
５の上方および下方ストロークを使用して、中程度の速
度で行わなければならない。この均質化物を、０〜４℃
で、１０分１０００ｇで遠心分離し、上澄液（Ｓ１）を
傾瀉分離しそして取込み実験に使用する。
【００２７】 Ｄ．検査 ＫＨＢＢ＋〔3Ｈ〕−５−ヒドロキシトリプタミン ８００μｌ ベヒクルまたは適当な薬剤濃度 ２０μｌ 組織懸濁液 ２００μｌ 管を、酸素９５％／二酸化炭素５％の雰囲気下において
３７℃で５分培養する。それぞれの検査に対して、３つ
の管を直接４０００ｇで１０分遠心分離する。上澄液を
吸引しそしてペレットを、可溶化剤（トライトンＸ−１
００＋５０％エタノール、１：４v/v）１mlの添加によ
り溶解する。管を、はげしく旋回し、シンチレーション
バイアル中にデカントしそして液状のシンチレーション
計数カクテル１０ml中で計数する。活性取込みは、３７
℃および０℃におけるcpm間の差である。それぞれの薬
剤濃度における阻害％は、３回の測定の平均である。Ｉ
Ｃ 50値は、ｌｏｇ−プロビット分析から得る。
【００２８】５０％阻害が起こる濃度として示される本
発明の化合物および標準化合物のセロトニン取込みの阻
害、すなわちＩＣ50値は、以下の表に示す通りである。
【００２９】
【表１】
【００３０】セロトニン取込み活性の阻害は、本発明の
２−〔３−フェニル−３−（フェノキシ）プロピル〕ヒ
ドラジンを、１日につき体重１kg当たり０.０１〜５０m
gの有効な経口的、非経口的または静脈内投与量とし
て、このような治療を必要とする患者に投与した場合に
達成される。特に有効な量は、１日につき体重１kg当た
り約５mgである。しかしながら、特定の患者に対して
は、個々の患者の必要性および上記化合物の投与を管理
監督する人の専門的判断によって具体的な投与量範囲を
調整しなければならないということは理解されるべきで
ある。さらに、上述した使用量は単なる例示でありそし
てこれらの使用量は、如何なる程度においても本発明の
範囲または実施を限定するものではないということも理
解されるべきである。
【００３１】本発明の化合物の有効量は、種々の方法の
何れかの方法によって、例えばカプセルまたは錠剤とし
て経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的
に、そしてある場合においては滅菌溶液の形態で静脈内
的に、患者に投与することができる。遊離塩基である最
終生成物は、それ自体有効であるけれども、安定性、結
晶化の容易さ、増大した溶解性などの目的のために、医
薬的に許容し得る付加塩の形態で処方投与することがで
きる。
【００３２】好ましい医薬的に許容し得る付加塩は、鉱
酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボ
ン酸、例えば酢酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カ
ルボン酸、例えばマレイン酸、フマール酸、蓚酸などの
塩および三塩基性カルボン酸、例えばカルボキシコハク
酸、クエン酸などの塩を包含する。
【００３３】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または可食性担体と一緒に経口的に投与することがで
きる。これらの化合物は、ゼラチンカプセルに封入する
かまたは圧縮して錠剤にすることができる。経口的投与
の目的で、上記化合物を賦形剤と混合しそして錠剤、ト
ローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウ
エハース、、チューインガムなどの形態で使用すること
ができる。これらの製剤は、活性化合物を少なくとも
０.５％含有しなければならない。しかしながら、これ
らの含量は、特定の形態によって変化することができ、
そして有利には単位の重量の４％〜約７５％の間にあ
る。このような組成物中の本発明の化合物の量は、適当
な投与量が得られるような量である。本発明による好ま
しい組成物および製剤は、経口的投与単位形態が活性化
合物１.０〜３００mgを含有するように製造される。
【００３４】錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、
また次の成分を含有することができる：結合剤、例えば
微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたゼラチン、
賦形剤、例えば澱粉またはラクトース、崩壊剤、例えば
アルギン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など、滑沢
剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテ
ス、滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素および甘味剤、
例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例え
ばハッカ、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。
【００３５】投与単位形態がカプセルである場合は、そ
れは、上記型の物質のほかに、脂肪油のような液状担体
を含有することができる。他の投与単位形態は、投与単
位の物理的形態を変性する他の種々な物質例えば被覆を
含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、
糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆す
ることができる。シロップは、活性化合物のほかに、甘
味剤としてのスクロース、ある防腐剤、染料、色素およ
び風味料を含有することができる。これらの種々な組成
物を製造するのに使用される物質は、医薬的に純粋であ
りそして使用される量において非毒性でなければならな
い。
【００３６】非経口的治療投与にあたっては、本発明の
活性化合物を、溶液または懸濁液中に混入することがで
きる。これらの製剤は、上述した化合物を少なくとも
０.１％含有しなければならないが、製剤の重量の０.５
〜約５０％の間に変化することができる。このような組
成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られるよ
うな量である。本発明による好ましい組成物および製剤
は、非経口的投与単位が、活性化合物０.５〜１００mg
を含有するように製造される。
【００３７】溶液または懸濁液は、また、次の成分を含
有することができる：滅菌希釈剤、例えば注射用の水、
生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、
グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶
剤、抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパ
ラベン、抗菌化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸
水素ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン
テトラ酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または
燐酸塩および緊張性調節剤、例えば塩化ナトリウムまた
はデキストロース。非経口的製剤は、ガラスまたはプラ
スチックでつくられたアンプル、使い捨て注射器または
多数回投与バイアル中に封入することができる。
【００３８】本発明の化合物は、次の化合物を包含す
る。 １．２−〔３−フェニル−３−〔（４−トリフルオロメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジン、 ２．１,２−ジメチル−２−〔３−フェニル−３−
〔（４−トリフルオロメチル）フェノキシ〕プロピル〕
ヒドラジン、 ３．２−〔３−フェニル−３−フェノキシ〕プロピルヒ
ドラジン、 ４．２−〔３−フェニル−３−〔（２−メチル）フェノ
キシ〕プロピル〕ヒドラジン、 ５．２−〔３−フェニル−３−〔（２−メトキシ）フェ
ノキシ〕プロピル〕ヒドラジン、 ６．２−〔３−フェニル−３−〔（３−クロロ）フェノ
キシ〕プロピル〕ヒドラジン、 ７．２−メチル−２−〔３−（２−メチル）フェニル−
３−〔（４−トリフルオロメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕ヒドラジン、 ８．２−メチル−２−〔３−（３−メトキシ）フェニル
−３−〔（４−トリフルオロメチル）フェノキシ〕プロ
ピル〕ヒドラジン、 ９．２−メチル−２−〔３−（４−ブロモ）フェニル−
３−〔（４−トリフルオロメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕ヒドラジン、 １０．２−メチル−２−〔３−（４−トリフルオロメチ
ル）フェニル−３−〔（４−トリフルオロメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕ヒドラジン、 １１．１−フェニルメチル−２−〔３−フェニル−３−
〔（４−トリフルオロメチル）フェノキシ〕プロピル〕
ヒドラジン、 １２．酢酸２−〔３−フェニル−３−〔（４−トリフル
オロメチル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジド、 １３．ギ酸２−〔３−フェニル−３−〔（４−トリフル
オロメチル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジド、 １４．安息香酸２−〔３−フェニル−３−〔（４−トリ
フルオロメチル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジド、
および １５．フェニル酢酸２−〔３−フェニル−３−〔（４−
トリフルオロメチル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジ
ド。
【００３９】以下の実施例は、説明の目的のためにのみ
示すものでありそして本発明を限定するものとして解釈
されるべきではない。
【００４０】実施例１ Ｎ−メチル−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ〕ベンゼンプロパンアミン塩酸塩 ３−ジメチルアミノプロピオフェノン塩酸塩（２０ｇ）
を、ジクロロメタン中で重炭酸ナトリウム水溶液で処理
する。層を分離しそして有機相を無水の硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過しそして濾液を蒸発して３−ジメチル
アミノプロピオフェノン１５.８ｇを得る。
【００４１】水素化硼素ナトリウム（６.７ｇ）を、２
−プロパノール（１２５ml）およびメタノール（２５m
l）中の３−ジメチルアミノプロピオフェノン（１５.５
ｇ）の溶液に徐々に加える。２時間後に、反応混合物を
水と一緒に撹拌しそして次に酢酸エチル−エーテルで抽
出する。この有機抽出液を、水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過しそして濾液を蒸発して、油として３−ジメチルアミ
ノ−１−フェニル−１−プロパノール１５.２ｇ（９７
％）を得る。ジメチルホルムアミド（７５ml）中の３−
ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール（１
５ｇ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２０ml）中の
水素化ナトリウム（ヘキサンで洗浄した６０％油分散
液、５.５ｇ）の懸濁液に徐々に加える。ジメチルホル
ムアミド（２０ml）中の４−フルオロベンゾトリフルオ
ライド（１８ｇ）の溶液を加える。２時間後に、反応混
合物を氷水と一緒に撹拌しそしてエーテルで抽出する。
このエーテル抽出液を無水の硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過しそして濾液を蒸発してＮ,Ｎ−ジメチル−３
−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ベンゼン
プロパンアミン２７ｇ（１００％）を得た。
【００４２】クロロギ酸１−クロロエチル（１０ｇ）
を、ジクロロエタン（１５０ml）およびトリエチルアミ
ン（７.５ｇ）中のＮ,Ｎ−ジメチル−３−〔（４−トリ
フルオロメチル）フェノキシ〕ベンゼンプロパンアミン
（１５ｇ）の溶液に加える。この溶液を、９０〜９５℃
で４時間撹拌し、冷却し、水とともに撹拌し次にエーテ
ルで抽出する。有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し次に濾液を蒸発する。残留物を、シリカでフラッシ
ュクロマトグラフィー処理（溶離剤として２０％酢酸エ
チル−ジクロロメタンを使用）して、油としてＮ−メチ
ル−３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ベ
ンゼンプロパンアミンＮ−１−クロロエチルカルバメー
ト１１.２ｇ（５８％）を得た、
【００４３】メタノール（１００ml）中のＮ−メチル−
３−〔４−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ベンゼ
ンプロパンアミンＮ−１−クロロエチルカルバメートの
溶液を、還流下で１時間撹拌し、冷却し、水とともに撹
拌し、炭酸ナトリウム溶液で塩基性となしそしてエーテ
ルで抽出する。有機抽出液を無水の硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し次に濾液を蒸発する。残留物（８ｇ）
を、同様な条件下で得られた生成物２ｇと合しそしてシ
リカでフラッシュクロマトグラフィー処理（溶離剤とし
てジクロロメタン中の１０％メタノールを使用）して、
生成物６.５ｇ（３４％）を得た。この生成物は、エー
テル中で塩酸塩に変換する。エーテル中の５％メタノー
ルから再結晶して塩酸塩として生成物を得た。融点１５
４〜１５５℃。 分析値（Ｃ17Ｈ19ＣｌＦ3ＮＯに対する） 計算値：Ｃ ５９.０５％ Ｈ ５.５４％ Ｎ
４.０５％ 実測値：Ｃ ５９.１２％ Ｈ ５.４４％ Ｎ
４.０４％
【００４４】実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−３−〔４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ〕ベンゼンプロパンアミン 水（５０ml）中の亜硝酸ナトリウム（７.２ｇ）の溶液
を、１０％塩酸（２００ml）中のＮ−メチル−３−〔４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ〕ベンゼンプロパ
ンアミン（３０ｇ）およびジクロロメタン（１００ml）
の溶液に徐々に加える。１時間後に、反応混合物を分離
しそして水性相をジクロロメタンで抽出する。有機抽出
液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次に濾液
を蒸発する。残留物を、シリカでクロマトグラフィー処
理（溶離剤として５０％ヘキサン−ジクロロメタンを使
用）する。適当なフラクションを集めそして蒸発して、
融点７５〜７６℃の生成物２８ｇ（９５.４％）を得
た。ヘキサンから再結晶して、融点７６〜７７℃の分析
用の試料を得た。 分析値（Ｃ17Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2に対する） 計算値：Ｃ ６０.３５％ Ｈ ５.０６％ Ｎ
８.２８％ 実測値：Ｃ ６０.４４％ Ｈ ４.９２％ Ｎ
８.１３％
【００４５】実施例３ ２−メチル−２−〔３−フェニル−３−〔（４−トリフ
ルオロメチル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジンマレ
エート 亜鉛末（１２.６ｇ）を、氷酢酸（１２０ml）および水
（６０ml）中のＮ−メチル−Ｎ−ニトロソ−３−（４−
トリフルオロメチル）フェノキシ〕ベンゼンプロパンア
ミン（１３ｇ）の溶液に加える。反応混合物を、周囲温
度で４時間撹拌する。混合物を濾過し、氷とともに撹拌
し、水酸化アンモニウム溶液で塩基性となしそしてジク
ロロメタンで抽出する。有機層を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次に濾液を蒸発する。残留物を、高性能液体
クロマトグラフィーによって、溶離剤として酢酸エチル
を使用してシリカで処理して、生成物９.４ｇ（７５.４
％）を得た。４ｇを、Kugelrohr装置（オーブン温度１
３５〜１４０℃／０.１mmHg）を使用して２回蒸留し、
蒸留した生成物３.８ｇ（７２％）を得た。３ｇを、エ
ーテル中の１０％メタノール中でマレエート塩に変換
し、融点９５〜９７℃の生成物３ｇ（５３％）を得た。
エーテル中のメタノールから再結晶して、融点１００〜
１０１℃の分析用試料を得た。 分析値（Ｃ21Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ5に対する） 計算値：Ｃ ５７.２７％ Ｈ ５.２６％ Ｎ
６.３６％ 実測値：Ｃ ５７.１８％ Ｈ ５.２４％ Ｎ
６.３３％
【００４６】実施例４ ２−メチル−２−〔３−フェニル−３−〔（４−トリフ
ルオロメチル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジンカル
ボン酸エチルエステル ジクロロメタン（２０ml）中のクロロギ酸エチル（３.
７ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１００ml）中の１−
メチル−１−〔３−フェニル−〔（４−トリフルオロメ
チル）フェノキシ〕プロピル〕ヒドラジン（１０ｇ）お
よびトリエチルアミン（７.３ｇ）の氷冷溶液に加え
る。１時間後に、混合物を水および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
しそして濾液を蒸発する。残留物を、溶離剤としてジク
ロロメタン中の５％酢酸エチルを使用してシリカでフラ
ッシュクロマトグラフィー処理する。適当なフラクショ
ンを集めそして蒸発する。１５５〜１５０℃／０.０１m
mHgにおける３.１ｇのKugelrohr蒸留によって、融点７
４〜７６℃の生成物２.８ｇ（７０.２％）を得た。 分析値（Ｃ20Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3に対する） 計算値：Ｃ ６０.５９％ Ｈ ５.８５％ Ｎ
７.０７％ 実測値：Ｃ ６０.６１％ Ｈ ５.７１％ Ｎ
６.７３％
【００４７】
【化８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 241/02 Ｃ０７Ｃ 241/02 243/10 243/10 243/30 243/30 271/60 271/60 (72)発明者 ジヨゼフ・トマス・クライン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08807．ブリツジウオーター．ルート202 −206ノース1075

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒは、低級アルキルであり、Ｒ１は、水素、低
    級アルキル、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（式中、Ｒ２は低級ア
    ルキルである）の基または式−Ｃ（Ｏ）Ｒ３（式中、Ｒ
    ３は水素、低級アルキル、アリールまたはアリール低級
    アルキルである）の基であり、ＸおよびＹは、水素、低
    級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフル
    オロメチルであり、ｍおよびｎは、独立して１または２
    である〕の化合物、その光学的異性体またはその医薬的
    に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】 活性成分としての請求項１に定義された
    化合物およびそれに対する適当な担体を含有する人格異
    常治療用医薬組成物。
  3. 【請求項３】 （ａ）式 【化２】 〔式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項１において定
    義された通りである）の化合物を還元してＲ１が水素で
    ある式Ｉの化合物を形成させ、 （ｂ） 場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍ
    およびｎは請求項１において定義された通りでありそし
    てＲ１は水素である）の化合物を式 ＨａｌＣ（Ｏ）ＯＲ２ １０ （式中、Ｈａｌは塩素または臭素でありそしてＲ２は低
    級アルキルである）のハロギ酸アルキルで処理して式Ｉ
    （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは上述した通りであり
    そしてＲ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である）の化合物を形成
    させるか、または （ｃ） 場合によっては、式Ｉ（式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍ
    およびｎは請求項１において定義された通りでありそし
    てＲ１は水素である）の化合物を式 〔Ｒ３Ｃ（Ｏ）〕２Ｏ １２ （式中、Ｒ３は請求項１において定義された通りであ
    る）の化合物、または式 Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ １３ （式中、Ｒ３は請求項１において定義された通りであ
    る）の化合物で処理して式Ｉ〔式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍお
    よびｎは上述した通りでありそしてＲ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒ
    ３（Ｒ３は上述の通り）である〕の化合物を形成させる
    か、または （ｄ） 場合によっては式Ｉ〔式中、Ｒ、Ｘ、Ｙ、ｍお
    よびｎは請求項１において定義された通りでありそして
    Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（式中、Ｒ２は低級アルキルで
    ある）である〕の化合物を還元して式Ｉ（式中、Ｒ、
    Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは請求項１において定義された通り
    でありそしてＲ１は低級アルキルである）の化合物を形
    成させることからなる請求項１記載の化合物の製法。
  4. 【請求項４】 式 【化３】 （式中、Ｒは低級アルキルであり、ＸおよびＹは水素、
    低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフ
    ルオロメチルでありそしてｍおよびｎは独立して１また
    は２である）の化合物またはその光学的異性体。
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