JPH07502022A - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents

トリアゾール抗真菌剤

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JPH07502022A JP5506608A JP50660893A JPH07502022A JP H07502022 A JPH07502022 A JP H07502022A JP 5506608 A JP5506608 A JP 5506608A JP 50660893 A JP50660893 A JP 50660893A JP H07502022 A JPH07502022 A JP H07502022A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トリアゾール抗真菌剤 本発明は、抗−真菌活性をもつトリアゾール誘導体に関する。
特に本発明は、動物、特にヒトに於ける真菌感染の治療に有用な２−フェニル− ５−（ピリジニルまたはピリミジニル）−１−（１，＋１−１．２．４−　）リ アゾール−１−イル）アルカン−２−オール誘導体に関する。
クリプトコックス症は、最初肺に感染し、次いで髄膜、特に脳内髄膜及び時折、 腎臓、骨及び皮膚に特徴的に広がるＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍ ａｎｓにより生じる深刻な全身性の真菌感染症である。Ｃｒｙｐ　ｔｏｃｏｃｃ ｕｓによる髄膜炎は、ＡＩＤＳ患者の３０％以下に於いて生命を脅かす真菌感染 である。
本発明の化合物は、臨床的に重要なＣｒｙｐｔｏｃｏｅｃｕｓ　ｓｐｐ。
真菌に対して驚くほど活性であり、且つ肝臓毒性が驚くほど低い。
本発明は、式二 ［式中、Ｒは各々独立して、ハロ及びトリフルオロメチルから選択される３個以 下の置換基により置換されているフェニルであり： Ｒ１はＣ５〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ１は、 Ｒ３は−３（０）、Ｒ４であり； Ｒ４はＣ，−ｃ４アルキルであり；及びｍは０．１または２である］の化合物及 び医薬的に許容可能なその塩を提供する。
「ハロ」という用語は、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒまたは■を指す。
３個以上の炭素原子を有するアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。
Ｒは１または２個のハロ置換基で置換されているフェニルであるのが好ましい。
Ｒは各々独立して、Ｆ及びｃｌがら選択された１または２個の置換基により置換 されているフェニルであるのがより好ましい。
Ｒは２．４−ジフルオロフェニルであるのが最も好ましい。
Ｒ１はメチルであるのが好ましい。
Ｒ２は、 であるのが好ましい。
Ｒ４はメチルであるのが好ましい。
ｍは２であるのが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、非毒性塩、例えば塩酸塩、 臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸、 安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及びｐ−トルエンスル ホン酸塩を形成する酸と形成した酸付加塩が挙げられる。好適な医薬的な塩に関 する総説としては、Ｂｅｒｇｅら、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、　６６、１− １９（１９７７）を参照されたい。
式（Ｉ）の好ましい化合物としては、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３ −（２−メタンスルホニルピリジン−５−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−ト リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール及び２−（２゜４−ジフルオロフェ ニル）−３−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１−（１８−１， ２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール及び医薬的に許容可能な その塩がある。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉中心を含むので、エナンチオマーの 少なくとも２個のジアステレオ異性体対として存在する。本発明は、式（１）の 化合物の個々の立体異性体とその混合物を両方とも含む。ジアステレオ異性体の 分割は、慣用法、例えば、式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体混合物または その好適な塩若しくはその誘導体の分別晶出、クロマトグラフィーまたはＨ，Ｐ 、　Ｌ、　Ｃ，により実施し得る。式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーは 、対応する光学的に純粋な中間体からまたは、好適な不斉中心支持体（ｃｈｉｒ ａｌ　５ｕｐｐｏｒｔ）を用いるラセミ体ノＨ，Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，若しくは好適 な光学活性酸とラセミ体との反応により形成したジアステレオ異性体塩の分別晶 出のいずれかによる分割によっても製造し得る。
式（Ｉ）（７）より好まシイ化合物としテハ、（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）− ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリジン− ５−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−１−リアゾール−１−イル）ブタン−２ −ｔ−ル及び（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４−シフ／Ｉｚオロフ ェニル）−５−（５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１−（ＩＨ−１ ，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール並びに医薬的に許容可 能なその塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、（２Ｒ，３Ｓ）−配置、即ち、を有するのが好ましい。
式（Ｉ）の最も好ましい化合物としテハ、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４〜ジフ ルオロフエニル）−３−（２−メタンスルホニルピリジン−５−イル）−１−（ ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール及び（２Ｒ， ３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メタンスルホニルピ リジン−２−イル）−１−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−■−イル）ブタ ン−２−オール並びに医薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により製造し得る。
１）式（■）［式中、ｍは１または２であり、Ｒ及びＲ１−Ｒ４は式（Ｉ）の化 合物に関して既に定義した通りである］の化合物は、式（１）［式中、ｍは好適 には０または１であり、Ｒ及びＲ１−Ｒ４は本方法で既に定義した通りである］ の化合物の酸化により製造し得る。
典型的な方法では、好適には、スルフィドまたはスルホキシドを好適な酸化剤（ 例えば、過酸、例えば、■−クロロペルオキシ安息香酸）と好適な有機溶媒（例 えば、ジクロロメタン）中で反応させる。酸化は大体室温で実施し得るが、反応 を温和にするために冷却した方がよいことが多い。スルフィドをスルホキシドに 転換させる際に使用する酸化剤の量は、スルホンが形成してしまう可能性を減少 させるために基質に対して約１モル当量に限定されなければならないことは当業 者には公知である。スルフィドまたはスルホキシドをスルホンに転換させる際、 効率よく転換させるためには、各々、少なくとも２または少な（とも１モル当量 の酸化剤が必要である。
２）　式（Ｉ）の化合物はすべて、式：Ｒ２Ｃ［Ｉ（Ｍ）ＲＩ　（ＩＩ　） ［式中、Ｍは好適な金属、例えば、リチウム、ナトリウム若しくはカリウムまた はハロゲン化金属誘導体、例えば、ハロゲン化マグネシウム誘導体（即ち、グリ ニヤール試薬）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは式（Ｉ）の化合物に関 して既に定義した通りである］の有機金属化合物と、式：［式中、Ｒは式（１） の化合物に関して既に定義した通りである］の化合物を反応させることにより製 造し得る。
式（■）［式中、Ｍは好適な金属である］の有機金属化合物は、式： ％式％（） ［式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本方法で既に定義した通りである］の 対応するアルキル複素環の、好適な塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミ ドまたはリチウム、ナトリウム若しくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミ ドとの脱プロトン化によりｉｎ　５ｉｔｕ生成するのが好ましい。
式（■）［式中、Ｍは好適なハロゲン化金属誘導体であり、例えばハロゲン化マ グネシウム誘導体である］の有機金属化合物は、式（■）［式中、Ｍはリチウム である］の対応する有機金属化合物と好適なハロゲン化金属（例えば、臭化マグ ネシウム）とのｉｎ　５ｉｔｕ処理により製造し得る。
Ｍが好適な金属である場合、反応は、通常、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気 下、好適な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−３０６Ｃ〜−４０℃ 、好ましくは一７５℃〜−６５℃で実施し、Ｍが好適なハロゲン化金属誘導体で ある場合、反応は、−８０℃〜溶媒の還流温度で実施する。
式（ＩＩＩ）のアルキル複素環は、慣用法により製造し得る。
式ＣｒＶ）の化合物は、例えば、欧州特許出願公開第０４４６０５号、欧州特許 出願公開第０６９４４２号若しくは英国特許出願公開第１４６４２２４号により 公知であるか、またはこれと同様の方法により製造し得る。
３）　式（Ｉ）の化合物は、全て式： ［式中、Ｚは離脱基であり、ＲＳＲ’〜Ｒ４及びｍは式（Ｉ）の化合物に関して 既に定義した通りである］の化合物と、塩基の存在下のＩＥＩ−１，２，４−ト リアゾールと、またはＬＨ−１，２゜４−トリアゾールの塩基性塩とを反応させ ることにより製造し得る。
Ｚの例としては、ハロ、例えば、クロロ及びブロモ並びにＣ１〜Ｃ４アルカンス ルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）が挙げられる。
好適な塩基の例としては、炭酸及び水酸化ナトリウム及びカリウムが挙げられる 。
１ト１．２．４−　トリアゾールの好適な塩基性塩の例としては、アルカリ金属 、好ましくは、ナトリウム及びカリウム並びにテトラアルキルアンモニウム塩が あり、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩が好ましい。
反応は、出発物質として式（Ｖ）のオキシランを使用して実施するのが好ましい 。式（ＶＩ）の化合物をこの方法で使用する場合、反応機構からして少な（とも 一部、式（Ｖ）の対応するオキシランを反応条件下でｉｎ　５ｉｔｕ形成するこ ととなるだろう。従ってこの点に於いて、本方法は出発物質として式（Ｖ）のオ キシランを使用する方法と似ている。
この反応は通常、好適な溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノ ールまたは水性アセトゾン中、高温（例えば、５０℃以上または溶媒の還流温度 ）で実施する。
式（Ｖ）及び（Ｖｌ）の中間体は、慣用法（例えば、欧州特許出願公開第０３５ ７２４１号または同第０４４０３７２号）により製造し得る。
４）　式（■）［式中、ｍは０であり、Ｒ及びＲ１−Ｒ４は式（Ｉ）の化合物に 関して既に定義した通りである］の化合物［式中、Ｒ５は、 であり、Ｚｌは離脱基（例えば、ハロ、好ましくはクロロである）であり、Ｒ及 びＲ１はこの方法に関して既に定義した通りである］の化合物とＣ，−Ｃ４アル カンチオールの塩基性塩（例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩） との反応により製造し得る。
反応は通常、好適な溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、大体室 温で実施する。
式（■）の中間体は、慣用法、例えば、本明細書中の方法５）　式（Ｉ）［式中 、Ｒ１はｔ−ブチルを除くＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ，Ｒ”〜Ｒ４及びｍは 式（Ｉ）の化合物に関して既に定義した通りである］の化合物は、式：［式中、 Ｒ６及びＲ？が両方ともＣ０〜Ｃ３アルキルである場合、両方のアルキル基中の 炭素原子の総数は３を越えないという条件の下でＲ６及びＲ？は各々独立して、 Ｈ及びＣ２〜Ｃ３アルキルから選択され、ＲｌＲ”〜Ｒ４及びｍは本方法で既に 定義した通りである］の化合物の還元により製造し得る。
還元は、好適な有機溶媒（例えば、トルエン）中、昇温下（例えば、溶媒の還流 温度）でｐ−）ルエンスルホンヒドラジドを使用して実施すると都合がよい。
還元は、好適な溶媒（例えば、０１〜Ｃ４アルカノール）中、好適な触媒（例え ば、パラジウム／炭素）を使用する接触水素化により実施してもよい。
式（■）の特定の中間体は、ＷＯ３９１０５５８１号の一般的に開示されており 、本明細書中に記載の方法により製造する。式（■）の残りの中間体は同様の方 法を使用して製造し得る。
６）式（１）［式中、ｍは０であり、Ｒ及びＲｌ〜Ｒ４は化合物（Ｉ）の化合物 に関して既に定義した通りである］の化合物は、式（り［式中、ｍは１であり、 Ｒ及びＲ１−Ｒ４は本方法で既に定義した通りである］の化合物の還元により製 造し得る。
還元は、慣用法（例えば、Ｍａｒｃｈ、　Ｊ、　、　”＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒ ｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ″、第３版、　Ｊｏｈｎ　ｆｉｌｅｙ　ａｎｄ　 ５ｏｎｓ参照）、例えば、塩化チタン（ＩＩＩ）を使用して実施し得る。
７）　式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、 であり、Ｒ，Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４及びｍは式（１）の化合物に関して既に定義した 通りである］の化合物は、式：１式中、２２は、還元により水素と置換され得る 基、例えばハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ５Ｒ１，Ｒ”、Ｒ４及びｍは本方 法で既に定義した通りである］の化合物の還元により製造し得る。
Ｚ！がハロ、好ましくはクロロである場合、還元の慣用法は、場合により好適な 塩基（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下、好適な触媒（例えば、）くラジウム ／炭素）及び好適な溶媒（例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール）を使用する水素化 により実施する。水素化は、必要により昇温下及び／または加圧下で実施し得る 。
式（ＩＸ）の中間体は、本明細書中の式（Ｉ）の化合物の合成に関する方法（２ ）または（３）に記載と同様の方法（こより製造し得る。本方法で使用するため のまたは本方法で使用する中間体の製造で使用するための式： ［式中、Ｒ１，Ｒ”、Ｒ４、ｍ及びＺ２は本方法で既に定義した通りである］の 必要な出発物質は、例え１ｆ、トイ・ン国特許出願公開第２．６３９．２５６号 （Ｃｈｐｍ、＾ｂｓ、、時、　４３７６４ｇ参照）に記載のピリミジノンから慣 用法により製造し得る。
上記反応は全て慣用であり、所望の生成物を単離するためのその実施及び方法に 好適な試薬及び反応条件は、上記文献並びに以下の実施例及び製造例を参照する ことにより当業者には十分理解できよう。
医薬的に許容可能な酸付加塩は、遊離塩基及び所望の酸を含む溶液を一緒に混合 することにより容易に製造される。
塩は通常、溶液から沈殿するのでこれを濾過により集めるか、または溶媒を留去 して回収する。
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、ヒトを含む動物に於ける真菌の感染の治療また は予防処置に有用な抗−真菌剤である。例えば、これらの抗−真菌剤は、各種微 生物中でも、Ｃａｎｄｉｄａ、　Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ、　Ｍｉｃｒｏｓｐ ｏｒｕｍ若しくはＥｐｉｄｅｒｍｏｐｈ凹種により感染したヒトの局所真菌感染 または、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ（例えば、口腔カンジダ症及び膣カン ジダ）により生じる粘膜感染の治療に於いて有用である。これらは、例えばＣａ ｎｄｉｄａ種（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃｒｙｐｔｏｃ ｏｃｃたはＢｌａｓｔｏｍｙｃｅｓにより感染した全身性真菌感染症の治療にも 使用し得る。
式（１）の化合物は、臨床的に重要な９ズ上勺と組立り任−シ」ユ真菌に対して 驚くほど良好な活性をもち、且つ驚くほど肝臓毒性が低いことが知見された。
式（■）［式中、ｍはＯまたは１であり、Ｒ及びＲＩ、　Ｒ４は式（Ｉ）の化合 物に関して既に定義した通りである］の化合物は、それ自体が抗−真菌活性をも つだけでなく、式（Ｉ）［式中、ｍは２であり、Ｒ及びＲｌ、　Ｒ４は式（Ｉ） の化合物に関して既に定義した通りである］の対応する化合物を提供するための ｉｎ　ｖｉｖｏ酸化にも利用できよう。
本化合物の抗−真菌活性のｉｎ　ｖｉｔｒｏ評価は、特定の微生物が生長できな くなるような、好適な媒質中の試験化合物の濃度である最小阻害濃度（ｍ、　ｔ 、　Ｃ，）を測定することにより実施し得る。実際には、各々、特定濃度で試験 化合物を含んでいる一連の寒天プレートまたはミクロ滴定プレート中の液体培地 に、例えば、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓの標準培地を接 種し、次いで各プレートを３７℃で４８時間インキュベートする。モして真菌の 生長の存否に関してプレートを検査し、相当するｔｎ、　ｉ、　Ｃ，値を記録す る。このような試験で使用する他の微生物としては、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉ ｃａｎｓ、＾ｓｐｅｒｇｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａを含み得る。
種したマウスまたはラットに腹腔内若しくは静脈注射により、または経口投与に より１連の投与レベルで実施し得る。
活性は、未処理群のマウスが死亡後、処理群のマウスの生存数をベースとし得る 。
Ｃａｎｄｉｄａ　ｓｐｐ、感染モデルに関しては、化合物が感染の致死作用に対 して５０％防御を提供する投与レベル（ＰＤｉｏ）も評価する。
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｓｐｐ、感染モデルに関しては、１巡の投与後に感染 が治癒したマウス数により活性をさらに評価する。
Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｓｐｐ、感染モデルに関しては、１巡の投与後に存 在するコロニー形成単位数を評価し、化合物効率を決定するために対照と比較す る。肝臓毒性の可能性の予備評価は、対照に対する肝臓重量の増加をベースとし ても実施し得る。
ヒトに使用する場合、式（Ｉ）の抗−真菌化合物及びその塩は単独で投与し得る が、通常、所望の投与経路及び標準医薬慣行に基づき選択された医薬キャリヤと の混合物として投与する。例えばこれらの化合物は、賦形剤（例えば、スターチ 若しくはラクトース）を含む錠剤の形態でまたは、単独若しくは賦形剤と混合し たカプセル若しくは膣座剤の形態で、または着香料若しくは着色剤を含むエリキ シル、溶液若しくは懸濁液の形態で経口投与し得る。これらは、例えば、静脈内 、筋肉内または皮下など非経口的に注射し得る。非経口投与に関しては、これら は、他の物質、例えば、血液と等張の溶液を製造するために十分量の塩またはグ ルコースを含み得る滅菌水溶液の形態で最適に使用し得る。
水性媒体中の式（Ｉ）の化合物の溶解性は、好適な医薬組成物の製造時にシクロ デキストリンのヒドロキシアルキル誘導体との錯体形成により改良し得る。使用 するシクロデキストリンは、α−１β−またはγ−シクロデキストリンであるの が好ましい。
ヒト患者に経口及び非経口投与するためには、式（Ｉ）の抗−真菌化合物及びそ の塩の１日の投与レベルは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ（１回または分割投与） である。従って、化合物の錠剤またはカプセルは、好適には１度に１個または２ 個以上投与するよう、活性化合物５ｍｇ〜０．５ｇを含む。医者は、いずれの場 合も個々の患者に最も好適な実際の投与量を決定するが、その投与量は特定の患 者の年齢、体重及び応答に応じて変動する。上記投与量は平均的な場合の例であ る。
熱論、上記よりも高または低範囲でもメリットがあり、これらも本発明の範囲内 に含まれる。
あるいは、式（Ｉ）の抗−真菌化合物は、座薬若しくはペッサリーの形態でも投 与できるし、またはこれらの化合物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏若し くはダスティングパウダーの形態で局所適用し得る。例えば、これらの抗−真菌 化合物は、ポリエチレングリコールまたは液体パラフィンの水性エマルションか らなるクリーム中に配合し得るか、またはこれらの化合物は、１〜１０％の濃度 で、必要により安定剤及び防腐剤と一緒に白蝋または白色軟質パラフィンからな る軟膏に配合し得る。
従って本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容可能なその塩と、医薬的 に許容可能な希釈剤またはキャリヤを一緒に含む医薬１組成物を提供する。
さらに本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、または医薬的に 許容可能なその塩若しくはその組成物を提供する。
本発明は、抗−真菌剤を製造するための式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容 可能なその塩若しくはその組成物の使用も提供する。
さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容可能なその塩若しくは その組成物の好適量で動物を治療することを含む、真菌感染を治療または予防す るためのヒトを含む動物の治療法にも関連する。
本発明は、式（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）、（■）及び（■）の中間体も包含する 。
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造について説明する。
実施例１ （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ ２−メタンスルホニルピリジン−５−イル）−１−（Ｉト１．２．４−１−リア ゾール−１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４ −ジフルオロフェニル）−３−（２−メチルチオピリジン−５−イル）−１−（ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（実施例３参 照）（０，５ｇ、　１．３ｍｍｏｌ）の溶液を一７０℃でジクロロメタン（２０ ａｌｌ）中のトクロロペルオキシ安息香酸（８０％純度、０．６２ｇ、　２．８ ｗｕｓｏｌ）の溶液で処理した。混合物を１時間で室温に温め、次いで、水酸化 ナトリウム水溶液（２Ｎ、　２０ｇ＋１）で洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）シ、減 圧下で蒸発させた。粗な生成物を酢酸エチルで擦り砕くと、表記化合物（０，２ ５ｇ）が得られた。融点。
１１１〜１１４℃。
Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ　２Ｎ　４０　ｓＳの元素分析：実測値：　Ｃ，５２，８９；　 ｉ−ｉ、　４．３８；　Ｎ、　１３．４６；計算値：　Ｃ，５２，９４；　Ｈ， ４，４４；　Ｎ、　１３．７２％。
実施例２ （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ ２−メチルスルフィニルピリジン−５−イル）−１−（１８−１，２，４−１− リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール −７０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）− ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メチルチオピリジン−５−イ ル）−１−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール （実施例３参照）（０，９ｇ、　２．３ａ＋ｍｏｌ）の溶液を、ジクｏｏメタ” ／　（１０ｍｌ）中のトクロロペルオキシ安息香酸（４５０ｍｇ）の溶液で処理 した。混合物を１時間で室温に轟め、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、　 ２０ｍ１）　テ洗浄し、脱水（ｋ１ｇｓＯ＊）　シ、減圧下で蒸発させた。残渣 をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーでジクロロメタン／メタノール（９ ８：２）で溶離精製した。所望の生成物を含む画分を混和し、減圧下で蒸発させ 、酢酸エチル／メタノールから再結晶させると表記化合物（０，１７ｇ）が得ら れた。融点１８２〜１８６℃。
Ｃ＋ａＨ＋ａＦ　ＩＮ　４０　ｚｓの元素分析：実測値：　Ｃ，５４，７４；　 Ｈ，４，５９；　Ｎ、　１３．９９；計算値：　Ｃ，５５，０９；　Ｈ，４，６ ２；　Ｎ、　１４．２８％。
実施例３ （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ ２−メチルチオピリジン−５−イル）−１−（１）１−１．２．４−　トリアゾ ール−１−イル）−ブタンー２−オール トルエン（１００ｍｌ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２− メチルチオピリジン−５−イル）−１−（１）１−１．２．４−　）リアゾール −１−イル）−３−ブテン−２〜オール（製造例１参照）（３，５ｇ、　９゜４ ｍｍ。
１）及びｐ−トルエンスルホンヒドラジド（１８，６ｇ、　１００１１１１０１ ）の懸濁液を還流下２０時間加熱した。混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（１ ００ｍｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、　５０ｉ１）の間で分配した。有 機層を脱水しくＭｇ５Ｏ４）、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のフ ラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチルで溶離精製した。最初に溶出した所 望のエナンチオマ一対及び適切な画分を混和し、減圧下で蒸発させた。粗な生成 物をエーテルで擦り砕くと、無色固体の表記化合物（０，４９ｇ）が得られた。
融点１２０〜１２２℃。
Ｃ＋ａＨ＋ａＦ　２Ｎ　４０　Ｓの元素分析：実測値：　Ｃ，５７，７８；　Ｈ ，４，７８；　Ｎ、　１５．１４；計算値：　Ｃ，５７，４３；　Ｈ，４，８２ ；　Ｎ、　１４．８８％。
実施例４ （２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ、　３Ｓ）−及Ｕ　（２Ｒ，３３／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（ ２，４−’）　７　ルオロフェニル）−３−（５−メチルチオピリジン−５−イ ル）−１−（ＩＨ−１，、２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オ ールテトラヒドロフラン（”ＨＦ）（１０ｅｌ）中の２−エチル−５−メチルチ オピリジン（製造例２参照）（１，４ｇ、　９．１ｍ５ｃａｌ）の溶液を、リチ ウムジイソプロピルアミド［ＴＨＦ（４０ｅｌ）中のジイソプロピルアミン（１ ，３ｍ１．９．１ｉａ＋ｏｌ）とｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ 、　３．７■ｌ）の溶液から製造］の溶液に、乾燥窒素雰囲気下、−７０℃で添 加した。溶液を一７０’Ｃで４５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２５ｅｌ）中の１ −（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１１１−１、２，４−）リアゾール −１〜イル）エタノン（２，０ｇ、　９．１ｎｏａｏｌ）の溶液を滴下添加して 処理した。溶液を一７０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃に温め、酢酸水溶液（ １０％、５０ｍ１）を添加して停止した。混合物を酢酸エチル（１０ｈｌ）と水 （１００＋ｉｌ）の間で分配し、水性相をさらに酢酸エチル（１００ｇ＋１）で 抽出した。混和した抽出液を脱水（ＭｇＳ０４）　Ｌ、減圧下で蒸発させた。シ リカ上のフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で 残渣を溶離精製し、好適な両分を混和及び蒸発し、エーテル／ヘキサンで擦り砕 くと、まず表記化合物（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−エナンチオマ一対（０， ３６ｇ）が得られた。
融点、１０５〜１０６°Ｃ９ Ｃ＋ｓＨｚ＋Ｆ　２Ｎ　４０　Ｓの元素分析：実測値：　Ｃ，５７，３７；　Ｈ ，４，８２；　Ｎ、　１４．８４；計算値：　Ｃ，５７，４３：　Ｈ，４，７７ ；　Ｎ、　１４．８８％。
’ＨＪ（ＭＲ（３００１１Ｈｚ、　ＣＤＣ１３）　：δ＝　１．０３（ｄ、　３ Ｈ）、　２．５４（ｓ、　３Ｈ）、　３．６２（ｑ、　ｉＨ）、　４．０４（ｄ 、　ＩＨ）、　４．７２（ｄ、　ＩＨ）、　６．７９（ｍ、　２８）、　７．２ ２（ｍ、　２Ｈ）、　７゜５２（ｑ、　ＩＨ）、　７．５９（ｓ、　ＩＨ）、　 ７．６１（ｄｄ、　ＩＨ）、　７．９６（ｓ、　ＩＨ）、　８．４３（ｄ、　１ ８）ｐｐｍ。
カラムをさらに溶出し、次いで好適な両分を混和し蒸発させると、表記化合物（ ２Ｒ，３Ｒ／２Ｓ、　３Ｓ）−エナンチオマ一対（０，３８ｇ）が黄色いガム状 で得られた。
Ｃ＋ａＨ＋ａＦｚＮ４０Ｓの元素分析：実測値：　Ｃ，５７，７９；　Ｈ，４， ９８；　Ｎ、　１４．３９；計算値：　Ｃ，５７，４３；　Ｈ，４，７７、Ｎ、 　１４．８８％。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）：δ＝　１．５２（ｄ、　３８）、　 ２．３９（ｓ、　３Ｈ）、　３．７２（ｑ、　ＩＨ）、　４．６６（ｄ、　ＬＨ ）、　４．８０（ｄ、　１Ｂ）、　６．４３（ｔｄ、　ＩＨ）、　６．６０（ｔ ｄ、　ＩＨ）。
６、８２（ｄ、　ＬＨ）、　？、０２（ｑ、　ＩＨ）、　７．０３（ブロードｓ 、　ＩＨ）、　７．３０（ｄｄ、　ＩＨ）。
７、６０（ｓ、　ＩＩ）、　８．０４（ｓ、　ＩＨ）、　８．２０（ｄ、　ＩＨ ）ｐｐｍ。
実施例５ （２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ ５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）−１−（１８−１，２，４−トリア ゾール−１−イル）ブタン−２−オール ジクロロメタン（３０ｅｌ）中（７）　（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メチルチオピリジン−２−イル）− １−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ブタン−２−オール（実 施例４参照）（０，７５ｇ、　２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（ｌｈｌ） 中のｌ−クロロペルオキシ安息香酸（８０％純度、　１．１ｇ、　５ｍｍｏｌ） の溶液で一６０℃で処理した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、飽和水 酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、　５０ｍ１）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ４）　した 。有機層を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶させると、白色固 体の表記化合物（４９０ｍｇ）が得られた。融点、１５９〜１６１℃。
Ｃ＋ｇＨＩＳＦ　２Ｎ　４０１３の元素分析：実測値：　Ｃ，５２，９１；　Ｈ ，４，３４；　Ｎ、　１３．６５；計算値：　Ｃ，５２，９４；　Ｈ，４，４４ ：　Ｎ、　１３．７２％。
実施例６ （２Ｒ，３Ｓ）−及び（２Ｓ、　３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル） −３−（５−メチルチオピリジン−２−イル）−１−（Ｈｌ−１，２，４−トリ アゾール−１−イル）ブタン−２−オール 実施例４で得られた（２Ｒ，３Ｓ／２Ｓ、　３Ｒ）−エナンチオマ一対を不斉支 持体（ＩＩＲＡｃＥＬ　ＡＤ：商標）を使用してＨ，Ｐ、　Ｌ、　Ｃで分割し、 ヘキサン／イソプロパツール（８５：１５）で流速１■ｌ／ｓｉｎで溶離した。
一方のエナンチオマーの保持時間は１３．２２分であり、他方のエナンチオマー の保持時間は１５．９７分であった。好適な両分を別個に混和し、蒸発させると 、不斉支持体がそれぞれ混じった分割された個々のエナンチオマーが得られた。
各々の不純なエナンチオマーをさらにシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ り、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）で精製した。好適な 画分を混和し、蒸発させると、精製し分離された無色オイル状の（２Ｒ，３５） −及び（２Ｓ、　３Ｒ）−エナンチオマーが得られた。これは物性を測ら２−（ ２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２− イル）−１−（ＬＨ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー ル［（２Ｓ、　３Ｒ）−エナンチオマーと考えられるもの］実施例６からのＨ， Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，保持時間が１３．２２分の精製エナンチオマーを実施例５で使 用したのと同一方法により酸化すると、表記化合物が得られた。融点、　１７６ −１７７℃。
［（Ｚ　］”Ｄ＋　４４．１’（ｃ　＝　１ｍｇ／メタノール■１）。
Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ　２Ｎ　＊Ｏｓｓの元素分析：実測値：　Ｃ，５２，５２；　Ｈ ，４，３５；　Ｎ、　１３．４２；計算値：Ｃ１５２，９４；　Ｈ，４，４４； 　Ｎ、　１３．７２％。
実施例８ ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メタンスルホニル−ピリジン −２−イル）−１−（１８−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２ −オール［（２Ｒ，３Ｓ）−エナンチオマーと考えられるもの］実施例６からの Ｈ，Ｐ、　Ｌ、　Ｃ，保持時間が１５．９７分の精製エナンチオマーを実轡例５ で使用したのと同一方法により酸化すると、表記化合物が得られた。融点、１７ ６〜１７７℃。
［αｌ”、−３０，７°（ｃ　＝　１ｍｇ／メタノールｍ１）。
Ｃ＋ａＨ＋ａＦ　ＩＮ　４０　ｓｓの元素分析：実測値：　Ｃ，５２，６１；　 Ｈ，４，Ｌ８；　Ｎ、　１３．３Ｑ。
計算値：　Ｃ，５２，９４；旧４．４４；Ｎ、　１３．７２％、以下の製造例は 、上記実施例で使用した特定の出発物質の合成を示している。
１産里ユ （ｔ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−クロロニコチンアミド６−クロロニコチ ン酸（８０ｇ、　０．４８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（４００ｍｌ）の混合物 を還流下で３時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロ ロメタン（６００ｍｌ）に溶解させた。Ｎ、０−ジメチルヒドロキシルアミン塩 酸塩（５４，６ｇ、　０．５６ａ＋ｍｏｌ）を混合物に添加し、次いで氷で冷却 し、トリエチルアミン（２００ｍｌ）で処理した。懸濁液を１時間室温で撹拌し 、次いで濾過した。濾液を希水酸化ナトリウム溶ＫＬ　（２Ｎ、　３００ｍ１） 、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳ０４）した。溶液を減圧下で 蒸発させ、次いで蒸留すると、表記化合物（９０ｇ）が得られた。沸点、　１０ ６−１１０℃（０，５ａ＋ｍ）。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：δ＝　３．３８（ｓ、　３１１） 、　３．５６（ｓ、　３Ｈ）、　７．３９（ｄ、　ＩＨ）、　８．０２（ｄｄ、 　ＩＨ）、　８．７８（ｄ、　ＩＨ）ｐｐｍ。
臭化２．４−シフ　ルオロベンジル（９，Ｏａ＋１．７０１１ａ＋ｏｌ）を乾燥 窒素雰囲気下で、ジエチルエーテル（５０＋ａｌ）中のマグネシウム（１，８ｇ 、　７５℃１ｍ＋０１）の懸濁液に穏やかな還流を保持するのに十分な速度で滴 下添加した。得られた溶液を室温で１５分撹拌し、次イテ窓素雰囲気下、−７０ ℃で、ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の（１）の生成物（１０，０ｇ、　５０ｍ１ｏｌ） の溶液に滴下添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌し、次いで希塩酸（２ Ｍ、’５０ｍ１）で停止した。層分離し、水性層をジエチルエーテル（２Ｘ　５ ０ｍ１）で抽出した。混和した抽出液を脱水（ＭｇＳＯＪ）　Ｌ、減圧下で蒸発 させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで、エーテル／ヘキサ ン（１：１）で溶離精製した。好適な両分を混和し、減圧下で蒸発させ、粗な生 成物をジエチルエーテルですり砕（と黄色固体の表記化合物（ｔｏ、　７ｇ）が 得られた。融点、　９３−９５℃。
Ｃ，５ＨＩＣＩＦ２ＮＯの元素分析： 実測値：　Ｃ，５８，０１：　Ｈ，２，９９；　Ｎ、　５．１？。
計算値：　Ｃ，５ｇ、３３；　Ｈ，３，ＯＬ；　Ｎ、　５．２３％。
’＋Ｉ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ＝　４．２６（ｓ、　２ Ｈ）、　６．８８（ｍ、　２Ｈ）、　７．２０（ｑ、　ＩＨ）、　７．４６（ｄ 、　ＩＨ）、　８．２２（ｄｄ、　ＩＨ）、　９．００（ｄ、　１０）ｐｐａ＋ 。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１，０５１１１）中の（ｉｆ）の生 成物（２３，９ｇ、　８９ａ＋ｍｏｌ）の溶液をナトリウムメタンチオレート（ ６，６ｇ、　９４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した 。混合物をジエチルエーテル（１０００ｍｌ）中に注ぎ、懸濁液を水（２Ｘ　５ ｈｌ）て洗浄した。有機相を脱水（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、減圧下で蒸発させた。粗 な生成物をジエチルエーテルですり砕くと黄色固体の表記化合物（３，３ｇ）が 得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝　２．６５（ｓ、　３１１） 、　４．２７（ｓ、　２Ｈ）、　６．９０（ｍ、　２Ｈ）、　７．２３（ｑ、　 ＩＨ）、　７．２９（ｄ、　１８）、　８．０８（ｃｌｄ、　ＩＨ）、　９．０ ７（ｄ、　ＩＯ）ｐｐｍ。
Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’　、　Ｎ−テトラメチルジアミノメタン（５，２ｍｌ、　３８ Ｉｎｍｏｌ）を（伍）の生成物（７，２ｇ、　２６ｍ１ｏｌ）及び無水酢酸（３ ，６ｍｌ、３ｇｍｍｏｌ）の撹拌混合物中に添加し、反応温度を周囲温度の水浴 を使用して加減した。室温で１時間後、黄色溶液を氷上に注ぎ、混合物を酢酸エ チル（２Ｘ　７５ｎ＋Ｌ）で抽出した。混和した有機層を希塩酸（０，２Ｍ、　 ５０ｍ１）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳ０４）　シ、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカ上のフラッジユクロマトグラフイーでエーテル／ヘキサン（１：４ ）で溶離精製すると、黄色固体の表記化合物（３，８ｇ）が得られた。
’Ｈ−ＮＩＩＲ（３００１１Ｈｚ、ＣＤＣ１３）：δ＝　２．６４（ｓ、　３Ｈ ）、　５．９５（ｓ、　１８）、　６．１６（ｓ、　ＩＨ）、　６．８６（ｍ、 　ＩＨ）、　６．９７（ｍ、　ＩＨ）、　７．２９（ｄ、　１Ｂ）、　７．４１ （ｑ、　１■）、８゜００（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．９０（ｄ、　１１）ｐｐｍ 。
ジン−５−イル）カルボニル）オキシラントルエン（４０ｍｌ）中の（ｔｖ）の 生成物（３，８ｇ、　１３ｍｍｏｌ）の溶液を２．２．４−　トリメチルペンタ ン中のｔ−ブチルヒドロペルオキシドの溶液（３Ｍ、　４．７ｍｌ、　１４ｎ＋ ｍｏｌ）、次いでメタノール中の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液（ ４０％、１００μｍ）で処理した。室温で１時間後、溶媒を減圧下で除去した。
残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。
有機相を分離し、脱水（ＭｇＳ０４）シ、減圧下で蒸発させると無色オイル状の 表記化合物（３，９ｇ）が得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：δ＝　２．５８（ｓ、　３Ｈ）、 　３．２２（ｄ、　ＬＨ）、　３．４０（ｄ、　０１）、　６．８０（＋ｎ、　 １１（）、　６．９２（＋ｓ、　ＩＪＩ）、　７．２１（ｄ、　１８）、　７． ４７（ｑ、　１！Ａj、　８゜ ０４（ｄｄ、　ＩＨ）、　９．０３（ｄ、　ＩＨ）ｐｐｍ。
ＴＨＦ（７０ｆｆｌｌ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（５，０ｇ、 　１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下、−７０℃でローブチルリチウム（ ヘキサン中２．５Ｍ溶液、　５．６＋ａｌ、　１４ａ＋１ｏｌ）で処理した。− ７０℃で１５分後、混合物を０℃に温め、次いでＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（ｖ） の生成物（３，９ｇ、　１３ｍ５ｏｌ）の溶液を滴下添加して処理した。混合物 を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧上蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５ ０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の間で分配した。有機相を脱水（［ｇＳＯ＊）Ｌ、減 圧下で蒸発させた。粗な生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーでエ ーテル／ヘキサン（１：４）で溶離精製すると、橙色オイル状の表記化合物（３ ，６ｇ）が得られた。
’Ｈ−ＮＩＩＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）：δ＝　２．５６（ｓ、　３Ｂ） 、　３．１６（ｓ、　２Ｈ）、　５．４８（ｓ、　２Ｈ）、　６．７８（ｍ、　 １１）、　６．８１（ｍ、　ＬＨ）、　７．０５（ｄ、　１８）、　７．４０（ ｑ、　ＩＨ）、　７゜５８（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．４５（ｄ、　１８）ｐｐｍ 。
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（ｖｉ）の生成物（３，６ｇ、　１３ｍ１ｏｌ）の溶液 を炭酸カリウム（２，０ｇ、　１５ｍａ＋ｏｌ）及びＩＨ−１，２，４−トリア ゾール（１，０ｇ。
１５ｍＩＩｌｏｌ）に添加した。混合物を５０℃で２０時間撹拌し、酢酸エチル （２００ｏ＋１）に注ぎ、水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を脱水（Ｍ ｇＳ０４）　シ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグ ラフィーで酢酸エチルで溶離精製すると、オイル状の表記化合物（３，５ｇ）が 得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００１１Ｈｚ、ｃＤｃ１３）：δ＝　２．５８（ｓ、　３Ｈ） 、　４．６１（ｄ、　１Ｂ）、　４．９８（ｄ、　ＬＨ）、　５．３０（ｓ、　 ＩＨ）、　５．３２（ブロードｓ、　ＩＨ）、　５．３５（ｓ、　１１）、　６ ．７５（ｍ、　２Ｈ）、　７．０８（ｄ、　１■）、　７．４２（ｍ、　１■） 、　７．５０（ｄｄ、　１ｉＴ）、　７．８０（ｓ、　ＩＨ）。
７、８４（ｓ、　１１）、　８．３７（ｄ、　１１）ｐｐｔ製造例２ ２−エチル−５−メチルチオピリジン （ｉ）５−ブロモ−２−エチルピリジン塩化エチルマグネシウム（ジエチルエー テル中２Ｍ、　２１．１■１゜４２、２ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（７５ｍ ｌ）に添加し、次いで塩化亜鉛溶液（ジエチルエーテル中１．　Ｏｌｌ、　４２ ．２ｍ１．４２．２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次 いで氷で冷却した。
テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（（１，５ｇ）を懸 濁液に加え、次いでＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２，５−ジブロモピリジン（５，０ ｇ、　２１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５℃で５時間撹拌し、次 いで水（ＩＱＯｉｌ）中のエチレンジアミン四酢酸、二ナトリウム塩二水和物（ ７，９ｇ、　２１．　ｇａｏｌ）の懸濁液と振盪した。層を分離し、水性相をジ クロロメタン（５０■１）で抽出した。混和した有機相を脱水ＯＩｇＳＱｉ）　 シ、減圧下で蒸発させた。残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ（商標）装置を使用し、オ ーブン温度（１８０℃）で減圧（６０ａ＋＋ａ）下で蒸留すると、表記化合物（ ２，２５ｇ）が得られた。
’トＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ＝　１．２７（ｔ、　３Ｈ）、　 ２．７９（ｑ、　２Ｈ）、　７．０５（（１，１１）、　７．７０（ｄｄ、　１ ｌｌ）、　８．５８（ｄ、　ＩＨ）ｐｐｍ。
（ｉｔ）２−エチル−５−メチルチオピリジン乾燥ＤＭＦ（４，５１１ＩＬ）中 の５−ブロモ−２−エチルピリジン［（１）参照］（３，０ｇ、　１６．２ｍｍ ｏｌ）の溶液をナトリウムメタンチオレート（１，８ｇ、　２４．３＋ｍｏｌ） で処理し、懸濁液を１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物をジエチルエー テル（２００ｍｌ）で希釈し、水（４ｘｌＯＯａ＋１）で洗浄し、次いで脱水（ ｉｌｇｓＪ）Ｌ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグ ラフィーでジクロロメタンで溶離精製した。好適な画分を混和し、減圧下で蒸発 させた。得られたオイルをＸｕｇｅｌｒｏｈｒ（商標）装置を使用するオーブン 温度（１５０℃）で減圧（６０ｍ１１）下で蒸留すると、表記化合物（１，４ｇ ）が得られた。
’Ｈ４ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ＝　１．２７（ｔ、　３１）、　 ２．４４（ｓ、　３１）、　２．７５（ｑ、　２Ｈ）、　７．０４（ｄ、　ＬＨ ）、　７．４６（ｄｄ、　ＩＨ）、　８．４０（ｄ、　ＩＨ）ｐｐｍ。
比較薬理データ 以下の方法を使用してラットに於けるＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅ。
ｆｏｒｍａｎｓに対するｉｎ　ｖｉｖｏ活性に関して、本発明の実施例５の化合 物を、欧州特許出願公開第０３５７２４１号の実施例２の化合物、即ちジアステ レオ異性体対Ｂ及び欧州特許出願公開第０４４０３７２号の実施例２の化合物、 即ちエナンチオマ一対Ｂと一緒に試験し、結果を表１に示した。
１群のラットにＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒＩＩｌａｎｓの株を頭 蓋内接種した。次いで各ラットを感染３時間後に、被験特定化合物の指定量で処 理し、９日間す、ｉ、ｄ、した。ラットを１０日目に脳組織を除去することによ り評価した。組織をホモジナイズし、１ｍｌ当たりのコロニー形成単位数（Ｃ９ Ｆ、　Ｕ、　／ｍｌ）を計数し、未処理対照ラットの脳組織に知見されたＣ、　 Ｆ、　［１゜７ｍｌ数と比較した。結果を、対照に対する対数改善比（ｌｏｇ。
ａｄｖａｎｔａｇｅ）で表した。
、　−ＰＣＴ／ＬＰ　９２１０２２７Ｂフロントページの続き （５１Ｈｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０５１０６　２１ ３　７６０２−４Ｃ２３９７６０２−４Ｃ （７２）発明者　フィットル、ピータ−・ジョンイギリス国、ケント、サンドウ ィッチ、ラムズゲート・ロード、ファイザー・セントラル・リサーチ気付（番地 なし） Ｉ

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（Ｉ）［式中、Ｒは各々独立して、ハロ 及びトリフルオロメチルから選択される３個以下の置換基により置換されている フェニルであり； Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あり；Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり； Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及びｍは０、１または２である］の化合物及 び医薬的に許容可能なその塩。
  2. ２．Ｒが１または２個のハロ置換基で置換されているフェニルであることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。
  3. ３．Ｒが、各々独立してフルオロ及びクロロから選択される１または２個の置換 基で置換されているフェニルであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  4. ４．Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであることを特徴とする請求項３に記載の 化合物。
  5. ５．Ｒ１がメチルであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の 化合物。
  6. ６．Ｒ２が、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. ７．Ｒ４がメチルであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の 化合物。
  8. ８．ｍが２であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物 。
  9. ９．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリジ ン−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン− ２−オール若しくは２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メタンス ルホニルピリジン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１− イル）ブタン−２−オールまたは医薬的に許容可能なその塩。
  10. １０．（２Ｒ，３Ｓ）−立体構造である次式：▲数式、化学式、表等があります ▼ をもつことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. １１．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に 許容可能なその塩と、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤとを一緒に含む ことを特徴とする医薬組成物。
  12. １２．抗−真菌剤として使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物の使用 。
  13. １３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（ＶＩＩ），▲数式、化学式、表 等があります▼‥‥（ＶＩＩＩ）または▲数式、化学式、表等があります▼‥‥ （ＩＸ），［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１の定義通りであり、 Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼，であり、 Ｒ６及びＲ７が両方ともＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、両方のアルキル基中の 炭素原子の総数は３を越えないという条件の下でＲ６及びＲ７は各々独立して、 Ｈ及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、 Ｚ及びＺｌは両方とも離脱基であり、及びＺ２は還元により水素で置換され得る 基である］の化合物。
  14. １４．ＺはハロまたはＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシであり、Ｚ１及びＺ ２は両方ともハロであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
  15. １５．請求項１〜１０及び１１のいずれか１項に各々請求された、式（Ｉ）の化 合物または医薬的に許容可能なその塩若しくはその組成物の有効量を非ヒト動物 に投与することを含む、真菌感染を治療または予防するための非ヒト動物の治療 法。
  16. １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（Ｉ）〔式中、Ｒは、各々独立してハロ 及びトリフルオロメチルから選択される３個以下の置換基により置換されている フェニルであり； Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルであり； Ｒ２は、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ３は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４であり； Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；及びｍは０、１または２である］の化合物及 び医薬的に許容可能なその塩を製造するための方法であって、（ａ）式（Ｉ）［ 式中、ｍは１または２であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に関する本 項の定義通りである］の化合物を製造するために、式（Ｉ）［式中、ｍは好適に は０または１であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は本方法（ａ）の定義通りである］の酸 化； （ｂ）式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に関する本項の定 義通りである］の化合物を製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｍは金属またはハロゲン化 金属誘導体であり、Ｒ１及びＲ２は本方法（ｂ）の定義通りである］の有機金属 化合物と式： ▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（ＩＶ）［式中、Ｒは本方法（ｂ）の定 義通りである］の化合物の反応； （ｃ）式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に関する本項の定 義通りである］の化合物を製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）または▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＶＩ）［式中、Ｚは離脱基であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は本方法（ｃ）の定 義通りである］の化合物と、塩基の存在下で１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと または１Ｈ−１，２．４−トリアゾールの塩基性塩との反応； （ｄ）式（Ｉ）［式中、ｍは０であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に 関する本項の定義通りである］の化合物を製造するために、式： ▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（ＶＩＩ）［式中、Ｒ５は、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼， であり、Ｚ１は離脱基であり、Ｒ及びＲ１は本方法（ｄ）の定義通りである］の 化合物とＣ１〜Ｃ４アルカンチオールの塩基性塩との反応； （ｅ）式（Ｉ）［式中、ＲＩはｔ−ブチルではないという条件の元で、Ｒ、Ｒ１ 及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に関する本項の定義通りである］の化合物を製造す るために、式：▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ ６及びＲ７が両方ともＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、両方のアルキル基中の炭 素原子の総数は３を越えないという条件の下でＲ６及びＲ７は各々独立して、Ｈ 及びＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、Ｒ及びＲ２は本方法（ｅ）の定義通りで ある］の化合物の還元； （ｆ）式（Ｉ）［式中、ｍは０であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）の化合物に 関する本項の定義通りである］の化合物を製造するために、式（Ｉ）［式中、ｍ は１であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は本方法（ｆ）の定義通りである］の化合物の還 元；または（ｇ）式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ３は式（Ｉ）の化合物に関する本項の定義通りである］ の化合物を製造するために、式：▲数式、化学式、表等があります▼‥‥（ＩＸ ）［式中、Ｚ２は還元により水素で置換され得る基であり、Ｒ、Ｒ１及びＲ３は 本方法（ｇ）の定義通りである］の化合物の還元を含み、前記方法（ａ）〜（ｇ ）の任意の一つを実施後、場合により式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容可能なそ の塩に転換することを特徴とする該方法。
  17. １７．酸化剤として過酸を使用して酸化を実施することを特徴とする請求項１６ （ａ）に記載の方法。
  18. １８．Ｍが金属である場合、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムであり、 Ｍがハロゲン化金属誘導体である場合、ハロゲン化マグネシウム誘導体であるこ とを特徴とする請求項１６（ｂ）に記載の方法。
  19. １９．ＺがハロまたはＣ１〜Ｃ４アルカンスルホニルオキシであることを特徴と する請求項１６（ｃ）に記載の方法。
  20. ２０．Ｚ１がハロであることを特徴とする請求項１６（ｄ）に記載の方法。
  21. ２１．還元剤としてｐ−トルエンスルホンヒドラジドを使用して還元を実施する ことを特徴とする請求項１６（ｅ）に記載の方法。
  22. ２２．Ｚ２がハロであることを特徴とする請求項１６（ｇ）に記載の方法。
  23. ２３．Ｒが、１または２個のハロ置換基により置換されているフェニルであるこ とを特徴とする請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. ２４．Ｒが、各々独立してフルオロ及びクロロから選択される１または２個の置 換基により置換されているフェニルであることを特徴とする請求項２３に記載の 方法。
  25. ２５．Ｒが２，４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１及びＲ４が両方ともメチル であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  26. ２６．Ｒ２が、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で あることを特徴とする請求項１６〜２１及び２３〜２５のいずれか１項に記載の 方法。
  27. ２７．ｍが２であることを特徴とする請求項１６〜２１及び２３〜２６のいずれ か１項に記載の方法。
  28. ２８．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２−メタンスルホニルピリ ジン−５−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン −２−オール若しくは２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（５−メタン スルホニルピリジン−２−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１ −イル）ブタン−２−オールまたは医薬的に許容可能なその塩を製造するのに使 用する請求項１６〜１９、２１のいずれか１項及び２３〜２７のいずれか１項に 記載の方法。
  29. ２９．請求項１６〜２８のいずれか１項に記載の方法により製造した式（Ｉ）の 化合物または医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能な希釈剤またはキ ャリヤを一緒に混合することを含む医薬組成物の製造法。
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