JP2014518219A - 金属酵素阻害剤化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、金属酵素調節活性を有する化合物、およびそのような金属酵素によって仲介される疾患、障害またはその症状を治療する方法を記載する。

Description

生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位へ輸送し、最終的にそれらを使用部位へ輸送する、厳重に規制されたプロセスを発達させてきた。生体系における亜鉛や鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活動を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位へ組み入れ、金属を触媒プロセスの一部として利用する酵素である。全ての特徴づけられた酵素の３分の１を超えるものが金属酵素である。
金属酵素の機能は、酵素の活性部位における金属イオンの存在に非常に依存する。活性部位金属イオンと結合し、不活化させる薬剤が酵素の活性を劇的に減少させることはよく認識されている。自然はこの同じ方策を利用して、酵素活性が望ましくない期間中、ある金属酵素の活性を減少させる。たとえば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）はさまざまなマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位中の亜鉛イオンと結合し、それによって酵素活性を阻止する。製薬工業は、同じ方策を治療薬の設計で使用してきた。たとえば、アゾール抗真菌剤フルコナゾールおよびボリコナゾールは、１−（１，２，４−トリアゾール）基を含有し、これは標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位中に存在するヘム鉄と結合し、それによって酵素を失活させる。別の例には亜鉛結合ヒドロキサム酸基が含まれ、これはマトリックスメタロプロテイナーゼおよびヒストンデアセチラーゼのほとんどの公開された阻害剤中に組み込まれている。別の例は、亜鉛結合カルボン酸基であり、これはほとんどの公開されたアンジオテンシン−変換酵素阻害剤中に組み込まれている。
臨床的に安全かつ効果的な金属酵素阻害剤の設計において、特定の標的および臨床的適応について最も適切な金属−結合基の使用が重要である。弱く結合する金属結合基が用いられる場合、有効性は最適に及ばない可能性がある。一方、非常に強固に結合する金属結合基が用いられる場合、標的酵素対関連する金属酵素についての選択性は最適に及ばない可能性がある。最適な選択性の欠如は、これらの的外れの金属酵素の意図されていない阻害による臨床毒性の原因である可能性がある。そのような臨床毒性の一例は、シトクロムＰ４５０ ２Ｃ９（ＣＹＰ２Ｃ９）、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒト薬物代謝酵素の、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在利用できるアゾール抗真菌剤による意図されていない阻害である。この的外れの阻害は、主に、現在利用される１−（１，２，４−トリアゾール）とＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位中の鉄との無差別な結合に起因すると考えられている。これの別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察される関節痛である。この毒性は、的外れの活性部位での亜鉛に対するヒドロキサム酸基の無差別な結合による的外れの金属酵素の阻害に関連すると考えられる。
したがって、効力と選択性とのさらに良好なバランスを達成することができる金属−結合基の探求は、依然として重要な目標であり、疾患、障害およびその症状の治療および予防において現在満たされていない要求に取り組むことは、治療薬および方法の実現において重要である。
殺菌剤は、農学的に関連する真菌によって引き起こされる損傷に対して植物を保護し、治癒させる作用をする天然または合成起源の化合物である。一般的に、全ての状況で有用な殺真菌剤などない。それゆえに、さらに良好な性能を有し得、使用がより簡単であり、コストが少ない殺真菌剤を製造する研究が進行中である。
本開示は、以下に示す式Ｉの化合物、およびそれらの誘導体および殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌、担子菌、不完全菌類および卵菌綱に対する防御を提供することができる。
本発明は、化合物（たとえば、本明細書中で示されるもののいずれか）、金属酵素の活性を調節する方法、および疾患、障害またはその症状を治療する方法に関する。方法は、本明細書中の化合物を含み得る。
病原体から罹患するリスクのある植物において病原体誘導性疾患を制御する方法であって、植物および植物に隣接する領域のうちの１つを、式Ｉ、
Figure 2014518219
の組成物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法であり、式中、
ＭＢＧは、場合によって置換されたテトラゾリル、場合によって置換されたトリアゾリル、場合によって置換されたオキサゾリル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたチアゾリル、または場合によって置換されたピラゾリルである；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである；
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、−ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）、および環状アミノであり、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）、および環状アミノのそれぞれは、１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、またはシクロアルキルであって、それぞれは場合によって０、１、２または３個の独立したＲ８で置換されている；
Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
各Ｒ７は独立して、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
各Ｒ８は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、またはハロアルコキシである；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、またはハロアルキルである；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または場合によってアミノで置換されている−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
Ｒ１１は独立して、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
Ｒ１２は独立してアルキルまたはアリールである；
ｘは独立して０、１、または２である。
１つの態様は、式Ｉ
Figure 2014518219
の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであり、式中：
ＭＢＧは、場合によって置換されたテトラゾリル、場合によって置換されたトリアゾリル、場合によって置換されたオキサゾリル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたチアゾリル、または場合によって置換されたピラゾリルである；
Ｒ１はハロである；
Ｒ２はハロである；
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロであり、そのそれぞれは、１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されていてもよい；
Ｒ４は、場合によって０、１、２または３個の独立したＲ８で置換されたアリールである；
Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシである；
Ｒ６は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシである；そして
各Ｒ７は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
各Ｒ８は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、またはハロアルコキシである；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、またはハロアルキルである。
別の態様において、化合物は本明細書中の式のいずれかのものである：
式中、ＭＢＧが、それぞれ場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換された、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、またはピラゾリルであるもの；
式中、ＭＢＧが、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、オキサゾール−５−イル、またはチアゾール−５−イルであって、それぞれ場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換されているもの；
式中、ＭＢＧが１Ｈ−テトラゾール−１−イル、または２Ｈ−テトラゾール−２−イルであるもの；
式中、ＭＢＧが１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、または１Ｈ−ピラゾール−４−イルであるもの；
式中、Ｒ１がフルオロであるもの；
式中、Ｒ２がフルオロであるもの；
式中、Ｒ１およびＲ２がフルオロであるもの；
式中、Ｒ４が、場合によって０、１、２または３個の独立したＲ８で置換されたフェニルであるもの；
式中、Ｒ４が、０、１、２または３個の独立したハロで置換されたフェニルであるもの；
式中、Ｒ４が、場合によって０、１、２または３個の独立したフルオロで置換されたフェニルであるもの；
式中、Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルであるもの；
式中、Ｒ５がハロであるもの；
式中、Ｒ３が、場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換されたヘテロアリールであるもの；
式中、Ｒ３が、それぞれ場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換された、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、またはトリアゾリルであるもの；
式中、Ｒ３が、それぞれ場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換された、３−ピリジル、４−ピリミジニル、２−チエニル、または２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルであるもの；
式中、Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されたシクロアルキルであるもの；
式中、Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルキルであるもの；
式中、Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルであるもの；
式中、Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルであるもの；
式中、Ｒ３が、場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換された−Ｃ（Ｏ）アリールであるもの；
式中、Ｒ３が、ハロアルキルで置換されたアルキルであるもの；
式中：
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されたシクロアルキルであるもの；
式中：
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルキルであるもの；
式中：
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ３が、それぞれ場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換された、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、またはトリアゾリルであるもの；
式中：
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ３が、場合によって１、２または３個の独立したＲ７で置換された−Ｃ（Ｏ）アリールであるもの；
式中：
Ｒ１がフルオロであり；
Ｒ２がフルオロであり；
Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルであり；そして
Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルであるか；または
Ｒ３はハロであるもの。
本明細書中の化合物には、少なくとも部分的に、金属に対する次の種類の化学的相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合、または逆結合相互作用（ｂａｃｋｂｏｎｄｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）の１以上の形成によって化合物が金属酵素に対する親和性を達成すると特定されるものが含まれる。化合物はまた、ファンデアワールス相互作用、パイ−カチオン相互作用、パイ−アニオン相互作用、双極子−双極子相互作用、イオン−双極子相互作用などの金属との弱い相互作用によって親和性を達成することもできる。１つの態様において、化合物は１−テトラゾリル部分を介した金属との結合相互作用を有すると特定される；別の態様において、化合物は１−テトラゾリル部分のＮ２を介した金属との結合相互作用を有すると特定される；別の態様において、化合物は１−テトラゾリル部分のＮ３を介した金属との結合相互作用を有すると特定される；別の態様において、化合物は１−テトラゾリル部分のＮ４を介した金属との結合相互作用を有すると特定される。
金属−リガンド結合相互作用を評価するための方法は、たとえば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｌｉｐｐａｒｄ ａｎｄ Ｂｅｒｇ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， （１９９４）； “Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” ｂｙ Ｂａｓｏｌｏ ａｎｄ Ｐｅａｒｓｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ； ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９６７）； “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｉｖａｎｏ Ｂｅｒｔｉｎｉ， Ｈａｒｒｙ Ｇｒａｙ， Ｅｄ Ｓｔｉｅｆｅｌ， Ｊｏａｎ Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＢｏｏｋＳ（２００７）； Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ． “Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ”， ｖｏｌ． ４， ｎｏ． ２， １０７−１０９ （２００８）をはじめとする参考文献で例示されるように当該技術分野で公知である。
場合によっては、本発明の化合物は、次式Ｉ（ならびにそれらの薬剤的および農学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物）から選択される。
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）；
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル（３）；
（Ｅ）−エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリレート（４）；
エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）；
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オン（７）；
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（８）；
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）；
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）；
１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）；
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２０）；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
１−（６’−クロロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
１−（５−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３３）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）プロパン−２−オール（３５）；
１−（５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
メチル２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）アセテート（４１）；
（Ｅ）−１−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール（４３）；
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）；
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オール（４６）；
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（４７）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）；
（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）；
（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）；
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）；
１−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５６）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）；
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（５８）；
１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
１−（５−アリルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２）；
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６３）；
１−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６４）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５）；
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６６）；
（４−クロロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（６７）；
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（６８）；
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（６９）；
（３，４−ジフルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７０）；
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７３）；
１−（５−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）；
１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）；
１−（５−（４−クロロベンジル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）；
１−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（７９）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８２）；
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８３）；
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８４）；
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８５）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８６）；
１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）；
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８８）；
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８９）；
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メチル）チオ）−３−フルオロベンゾニトリル（９０）；
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（イソプロポキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９１）；または
１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）。
１−（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９３）。
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−オール（９４）。
６’−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（９５）。
１−（［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９６）。
１−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）。
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（９８）。
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９９）。
１−（５−（（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１００）。
１−（５−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０１）。
１−（５−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０２）。
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物および農学的に許容される担体を含む農学組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害すると特定される）化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書中の式のいずれかの化合物であって、標的生物に対して活性範囲を有すると特定される化合物を提供する（例えば、シー・アルビカンス（Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．２５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ））；コムギ葉枯れ病菌（Ｓ． ｔｒｉｔｉｃｉ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）；たとえば、コムギ赤さび病菌（Ｐ． ｔｒｉｔｉｃｉｎａ）最小阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．５マイクログラム／ミリリットル（μｇ／ｍＬ）。
別の態様において、本発明は、本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物と薬剤的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、対象における金属酵素活性を調節する方法であって、対象を本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物と、金属酵素活性を調節するために十分な量および条件下で接触させることを含む方法を提供する。
１つの態様において、本発明は、金属酵素に関連する障害または疾患にかかっているか、またはかかりやすい対象を治療する方法であって、その対象に、有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、金属酵素に関連する障害または疾患にかかっているか、またはかかりやすい対象を治療する方法であって、その対象が金属酵素に関連する障害または疾患についての治療を必要とすると特定され、それを必要とする前記対象に、有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与して、前記対象が前記障害について治療されるようにすることを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、金属酵素介在性障害もしくは疾患にかかっているかまたはかかりやすい対象を治療する方法であって、対象が金属酵素介在性障害または疾患の処置を必要としていると特定され、それを必要とする前記対象に、有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物、またはその医薬組成物を投与して、前記対象における金属酵素活性を調節（例えば、下方調節、阻害）することを含む方法を提供する。
本明細書中の方法には、疾患または障害が４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ（ｒｅｎａｌ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのいずれかによって媒介されるものが含まれる。
本明細書中の方法には、疾患または障害が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、Ｄ−ＡｌａＤ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクサーゼ（ｒｅｌａｘａｓｅ）、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかによって媒介されるものが含まれる。
本明細書中の方法には、疾患または障害が、ガン、心臓血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患であるものが含まれる。
本明細書中の方法には、疾患または障害が、前立腺ガン、乳がん、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、または爪甲真菌症であるものが含まれる。
本明細書中で記載される方法には、対象が、特定の記載された治療を必要とすると特定されるものが含まれる。そのような治療を必要とする対象の特定は、対象または医療関係者の判断である可能性があり、そして主観的（たとえば意見）である可能性があるか、または客観的（たとえば、試験または診断法によって測定可能）である可能性がある。
本発明の別の態様は、本明細書中の式（例えば、式Ｉ）の化合物および農学的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、植物中または植物上の金属触媒介在性病害または障害を処置または予防する方法であって、本明細書中の化合物を植物と接触させることを含む方法である。
本発明の別の態様は、植物中または植物上の金属酵素活性を阻害する方法であって、本明細書中の化合物を植物と接触させることを含む方法である。
定義
本発明をさらに容易に理解することができるように、便宜のためにある用語をまずここで定義する。
本明細書中で用いられる場合、障害を「治療する」という用語は、障害を引き起こす可能性がある障害および／または状態を予防、改善、軽減および／または管理することを包含する。「治療する」および「治療」という用語は、疾患および／もしくはその付随する症状を緩和または減弱する方法を指す。本発明によると、「治療する」には、予防、阻止、阻害、弱力化、防御、調節、効果の反転および、例えば障害の有害な効果の発生の減少が含まれる。
本明細書中で用いられる場合、「阻害する」は、進行の予防、軽減および停止を包含する。留意すべきことは、「酵素阻害」（例えば、金属酵素阻害）は区別されることであり、後述する。
「調節」という用語は、本発明の化合物への暴露に反応した酵素活性の増加または減少を指す。
「単離された」、「精製された」、または「生物学的に純粋な」という用語は、その天然状態で見出されるような、通常それに付随する成分が実質的にまたは本質的にない物質を指す。純度および均一性は典型的には、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高性能液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。特に、実施形態において、化合物は、少なくとも８５％の純度、さらに好ましくは少なくとも９０％の純度、さらに好ましくは少なくとも９５％の純度、そして最も好ましくは少なくとも９９％の純度である。
「投与」または「投与する」という用語は、化合物（複数可）の意図される機能を果たすためにそれらを導入する経路を包含する。使用することができる投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、クモ膜下）、局所、経口、吸入、直腸および経皮が挙げられる。
「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するために必要な用量および時間で有効な量を包含する。化合物の有効量は、対象の病状、年齢、および体重、ならびに化合物が対象において所望の応答を誘発する能力などの因子によって変わる可能性がある。投与計画を調節して、最適の治療応答を提供することができる。有効な量はさらに、阻害剤化合物の任意の毒性または有害作用（例えば、副作用）よりも治療に有益な効果が上回るものでもある。
本明細書中で用いられる「全身投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」および「末梢的に投与された」という慣用句は、化合物（複数可）、薬物または他の物質が患者の身体に侵入し、かくして、代謝および他の同様のプロセスに供されるような、その投与を意味する。
「治療的または農学的に有効な量」という用語は、治療される状態または障害の発生を予防するか、またはその１以上の症状をある程度緩和するために十分な、投与される化合物の量を指す。
化合物の治療有効量（すなわち、有効用量）は、約０．００５マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約２００ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。他の実施形態において、治療有効量は、約１．０ピコモル（ｐＭ）から約１０マイクロモル（μＭ）まで及ぶ可能性がある。当業者は、限定されないが、疾患または障害の重症度、前処置、対象の全体的な健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患をはじめとするある因子が対象を効果的に治療するために必要な用量に影響を及ぼす可能性があることを理解するであろう。さらに、治療有効量の化合物での対象の治療は、１回の治療を含む可能性があるか、または好ましくは一連の治療を含む可能性がある。一例を挙げれば、対象を、約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、約１〜１０週間、好ましくは約２〜８週間、さらに好ましくは約３〜７週間、そしてなお一層好ましくは約４、５、または６週間につき１回、化合物で治療する。別の例では、慢性状態または疾病の場合は、対象を数年間毎日治療する可能性がある。治療のために使用される化合物の有効量は、特定の治療の間で増減する可能性があることも認められるであろう。
「キラル」という用語は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、２以上の不斉中心を有し、それらの分子は互いに鏡像でない立体異性体を指す。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、空間中の原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
「プロドラッグ」という用語には、インビボで代謝され得る部分を有する化合物が含まれる。一般的に、プロドラッグは、インビボでエステラーゼにより、または他の機構によって代謝されて、活性剤になる。プロドラッグおよびそれらの使用の例は当該技術分野で周知である（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９を参照のこと）。化合物の最終単離および精製中にその場で、またはその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを好適なエステル化剤と別に反応させることによって、プロドラッグを調製することができる。ヒドロキシル基はカルボン酸での処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換および非置換、分枝もしくは非分枝低級アルキルエステル部分、（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分はプロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。インビボで他の機構により活性形態に変換されるプロドラッグも含まれる。態様において、本発明の化合物は本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
「対象」という用語は、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどをはじめとする哺乳類などの動物を指す。ある実施形態において、対象はヒトである。
「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願で用いられる場合、「１以上の」を指す。したがって、たとえば、「試料（ａ ｓａｍｐｌｅ）」についての言及は、文脈が明らかに逆（例えば、複数の試料）でない限り、複数の試料を包含する。
本明細書および特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、およびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非排他的意味で用いられる。
本明細書中で用いられる場合、「約」という用語は、値について言及する場合、ある実施形態では特定の量から±２０％、ある実施形態では±１０％、ある実施形態では±５％、ある実施形態では±１％、ある実施形態では±０．５％、そしてある実施形態では±０．１％のばらつきが、開示された方法を実施するためまたは開示された組成物を使用するために適切であるので、そのようなばらつきを包含することを意味する。
本明細書中での「阻害剤」という語の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味することが意図される。本明細書中で「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比較して、金属酵素の活性を減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の金属酵素活性の減少を意味する。他の実施形態において、阻害とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％の金属酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態において、阻害とは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の減少、例えば９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の減少を意味する。そのような減少は、当業者により認識される様々な技術を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイを後述する。
さらに、本発明の化合物は、いずれかの形状を有するオレフィンを含む：「Ｚ」は「シス」（同じ側）立体配置と呼ばれるものを指し、一方、「Ｅ」は「トランス」（反対側）立体配置と呼ばれるものを指す。キラル中心の命名法に関して、「ｄ」および「ｌ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるとおりである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよびエナンチオマーという用語の使用に関して、これらは、調製物の立体化学を記載するためにそれらの通常の状況で用いられる。
本明細書全体にわたって用いられる場合、「Ｒ」という用語は、特に明記しない限り、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニルまたはＣ３〜８アルキニルからなる基を指す。
本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖であってよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖であってよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素は、それぞれ、場合によってアルケニルまたはアルキニル基の結合点であってよい。
「ハロアルキル」という用語は、１以上のハロ置換基によって置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチル、および２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ置換基ラジカルを指す。
本明細書中で用いられる場合、「ハロゲン」、「ハル」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
「ハロアルコキシ」という用語は、−ＯＲ置換基を指し、ここでＲは、Ｃｌ、Ｆ、ＩもしくはＢｒまたはそれらの任意の組み合わせで完全にまたは部分的に置換されている。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環を有するか、または少なくとも１つの非芳香環を有する炭化水素３〜８員単環式または７〜１４員二環式環系を指し、ここで、非芳香環はある不飽和度を有していてもよい。シクロアルキル基は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
「アリール」という用語は、炭化水素単環式、二環式または三環式芳香族環系を指す。アリール基は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は置換基によって置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜４個の環ヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され、残りの環原子は炭素である（特に別段の記載がない限り、適切な水素原子を有する）。ヘテロアリール基は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合は１〜４個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基、二環式の場合は１〜６個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基、または三環式の場合は１〜９個の環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を含む、非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたはＳｉから選択され、ここで、非芳香族環系は完全に飽和している。ヘテロシクロアルキル基は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。１つの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換基によって置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
「アルキルアミノ」という用語は、１または２個のアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１以上のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は、場合によって１以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書中の方法で有用な酸および塩基は当該技術分野で公知である。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、これは本質的に無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）である可能性がある。酸は触媒量または化学量論量のいずれかで化学反応を促進するために有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、これは本質的に無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）である可能性がある。塩基は触媒量または化学量論量のいずれかで化学反応を促進するために有用である。
アルキル化剤は、問題の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を実施できる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書中で言及されるもの引用文献においてなど、当該技術分野で公知であり、アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ベンジルブロミドもしくはクロリド）、アルキルスルフェート（例えば、硫酸メチル）、または当該技術分野で公知の他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）の間に分子から脱離することができる任意の安定な種であり、本明細書中で言及される引用文献など、当該技術分野で公知であり、ハライド（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カーバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホネート（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン性条件）などを含む。
ある実施形態において、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）上の置換基は、その基の任意の原子であり得、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、１以上の置換基（同一または異なっていてもよい）で場合によって置換することができ、それぞれ水素原子と置換する。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナート、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニル、またはＮ’−アリール、Ｎ”−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、有機合成の分野で公知の手段によって作成することができる。反応条件を最適化するため、必要ならば競合する副生成物を最小限に抑える方法は、当該技術分野で公知である。反応最適化およびスケールアップは、有利には高速平行合成装置およびコンピュータ制御のマイクロリアクターを利用する（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ， Ｅｄ， ２００５； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊaｈｎｉｓｃｈ， Ｋ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２００４， ４３， ４０６；およびそれらの引用文献）。さらなる反応スキームおよびプロトコルは、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ＳｅｒｖｉｃＥ（ＣＡＳ（登録商標）） ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）の使用によって、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンもしくは米国特許商標局テキストデータベースなどのキーワードデータベースを使用した適切なキーワード検索によって、当業者が決定することができる。
本明細書中の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合）を含んでもよく、ここで、結合回転は、たとえば環または二重結合の存在から生じる制約など、特定の結合の周りに限定される。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は明確に本発明に含まれる。本明細書中の化合物はさらに、複数の互変異性体形で表すことができ；そのような場合、本発明は、１つの互変異性体形しか示されていなくても、明確に本明細書中で記載される化合物のすべての互変異性体を包含する。本明細書中のそのような化合物のすべてのそのような異性体形は本発明に明確に含まれる。本明細書中で記載される化合物の全ての結晶形および多形は、本発明に明確に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物および画分も具体化される。異性体という用語は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むことが意図される。１以上の立体中心を含む化合物、例えばキラル化合物に関して、本発明の方法は、エナンチオマー的に濃縮された（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ）化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物で実施することができる。
好ましいエナンチオマー的に濃縮された化合物は５０％以上のエナンチオマー過剰率を有し、さらに好ましくは、化合物は６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％以上のエナンチオマー過剰率を有する。好ましい実施形態において、本発明のキラル化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーを１つだけ細胞または対象に投与する。
別の態様において、本発明は、本明細書中で記載される式Ｉ（または本明細書中の式のいずれか）の化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中に記載される反応のいずれか１つ、またはその組み合わせを使用して、本明細書中の式のいずれかの化合物を作成する方法である。方法は、本明細書中で記載される１以上の中間体または化学試薬の使用を含み得る。
治療方法
１つの態様において、本発明は、対象における細胞の金属酵素活性を調節する方法であって、対象を式Ｉの化合物と、金属酵素活性を調節するために十分な量および条件下で接触させることを含む方法を提供する。
１つの実施形態において、調節は阻害である。
別の態様において、本発明は、金属酵素介在性障害または疾患に罹っているか、または罹りやすい対象を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉの化合物または医薬もしくは農学組成物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、金属酵素介在性障害または疾患に罹っているかまたは罹りやすい対象を治療する方法であって、対象が金属酵素介在性障害または疾患のための治療を必要としていると特定され、それを必要とする前記対象が前記障害について治療されるように、前記対象に有効量の式Ｉの化合物または医薬もしくは農学組成物を投与することを含む方法を提供する。
ある実施形態において、本発明は、疾患、障害またはその症状を治療する方法であって、障害が、ガン、心臓血管疾患、炎症性疾患または感染性疾患である方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。ある実施形態において、疾患は、前立腺ガン、乳がん、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚構造真菌感染症、粘膜真菌感染症、および爪甲真菌症である。
ある実施形態において、対象は哺乳類、好ましくは霊長類またはヒトである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の有効な量が前述のとおりである、前述の方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物が静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口または局所投与される、前述の方法を提供する。
他の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物が単独または１以上の他の治療薬と組み合わせて投与される、前述の方法を提供する。さらなる実施形態において、さらなる治療薬は、抗がん剤、抗真菌剤、心血管作動薬、抗炎症剤、化学療法薬、抗血管形成薬、細胞毒性薬、抗増殖剤、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬、または胃腸疾患薬である。
本発明の別の目的は、金属酵素介在性障害または疾患の治療で使用される薬剤の製造における本明細書中で記載される（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素介在性障害または疾患の治療で使用される本明細書中で記載される（たとえば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地状況での金属酵素介在性障害または病害の処置または予防で使用される農学組成物における本明細書中で記載される（たとえば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。
医薬組成物
１つの態様において、本発明は式Ｉの化合物および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、さらなる治療薬を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、さらなる治療薬は、抗がん剤、抗真菌剤、心血管作動薬、抗炎症剤、化学療法薬、抗血管形成薬、細胞毒性薬、抗増殖剤、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬、または胃腸疾患薬である。
１つの態様において、本発明は、単位投与形態の有効量の式Ｉの化合物を、ガン、固体腫瘍、心臓血管疾患、炎症性疾患、感染性疾患をはじめとする金属酵素介在性疾患または障害にかかっているかまたはかかりやすい対象に化合物を投与するための使用説明書とあわせて含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸疾患である。
「薬剤的に許容される塩」または「薬剤的に許容される担体」という用語は、本明細書中で記載される化合物で見いだされる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態をニートでまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬剤的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、ニートでまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬剤的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭素酸、一水素炭素、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、またはリン酸などのような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スべリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸から誘導される塩が挙げられる。たとえばアルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９９７， ６６， １−１９を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含み、化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換されるのを可能にする。当業者に公知の他の薬剤的に許容される担体は本発明に好適である。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を通常の方法で単離することによって、再生することができる。化合物の親形態は、さまざまな塩とは、極性溶媒中の溶解度などのある物理的特性が異なるが、それ以外、塩は本発明に関して化合物の親形態と等価である。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書中で記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。たとえば、プロドラッグは、経皮パッチリザーバー中に好適な酵素または化学試薬とともに入れられた場合に、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
本発明のある化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態をはじめとする溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明のある化合物は、多結晶またはアモルファス形態で存在する可能性がある。一般に、全ての物理的形態は本発明によって企図される使用に関して同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明はさらに、有効量の本明細書中で記載される化合物および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ある実施形態において、化合物は、薬剤的に許容される処方、例えば薬剤的に許容される処方が対象に投与された後少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間にわたって化合物の対象に対する徐放を提供する薬剤的に許容される処方を用いて対象に投与される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルおよび投与の時間経過は、患者に対して毒性（または許容されないほど毒性）ではなく、特定の患者に対して所望の治療応答を達成するために効果的である活性成分の量、組成物、および投与様式が得られるように、さまざまであり得る。
使用にあたって、少なくとも１つの本発明による化合物は、薬剤的に有効な量で、それを必要とする対象に対して、医薬担体中、静脈内、筋肉内、皮下、もしくは脳室内注射によるか、または経口投与もしくは局所適用によって投与される。本発明によると、本発明の化合物は、単独または第２の異なる治療薬と組み合わせて投与することができる。「〜と組み合わせて」とは、一緒に、実質的に同時または連続することを意味する。１つの実施形態において、本発明の化合物は急性投与される。本発明の化合物は、したがって、約１日〜約１週間などの短期の治療のために投与することができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、たとえば、治療される状態に応じて約１週間〜数ヶ月などさらに長い時間投与して、慢性障害を改善することができる。
本明細書中で用いられる「薬剤的に有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療される状態を有意によく修飾するために十分高いが、重篤な副作用を回避するために十分低い（妥当な損益比の）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬剤的に有効な量は、達成されるべき特定の目標、治療される患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の特質および用いられる特定の化合物で変わるであろう。たとえば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療有効量は、健全な医学的判断にしたがって比例して減少されるであろう。本発明の化合物の有効な量は、したがって、所望の効果をもたらす最小量である。
本発明の明確な実用上の利点は、静脈内、筋肉内、皮下、経口もしくは脳室内注射経路によるか、またはクリームもしくはゲル中など局所適用によるなど、通常の方法で化合物を投与することができることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む活性成分は、酵素、酸および化合物を不活性化し得る他の自然条件の作用から化合物を保護する材料中にコーティングされる必要がある可能性がある。非経口投与以外によって本発明の化合物を投与するために、不活性化を防止する材料で化合物をコーティングすることができるか、または不活性化を防止する材料とともに化合物を投与することができる。
化合物は、非経口または腹腔内投与することができる。分散液も、たとえば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することもできる。
医薬担体としての機能を果たすことができるの数例は、たとえば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂；ポリオール、たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；寒天；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液；脱脂粉乳；ならびに製剤処方で使用される他の非毒性適合性物質、たとえばビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアである。湿潤剤および潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、ならびに着色剤、矯味矯臭剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、安定剤、抗酸化剤および保存料も存在し得る。たとえば、クレマフォア（ｃｒｅｍａｐｈｏｒｅ）およびベータ−シクロデキストリンをはじめとする可溶化剤も本明細書中の医薬組成物で使用することができる。
本開示の対象の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物を、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、封入または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。組成物は、１以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または薬剤的に使用することができる製剤に活性化合物を加工するのを促進する補助剤を使用して、通常の方法で処方することができる。
本開示の対象の医薬組成物は、たとえば、局所、眼、経口、頬、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣などをはじめとする実質的に任意の投与形式に好適な形態、または吸入もしくは吹入による投与に適した形態をとることができる。
局所投与に関して、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして処方することができる。
全身処方には、注射、たとえば皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下または腹腔内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口、または肺投与のために設計されたものが含まれる。
有用な注射用製剤は、活性化合物（複数可）の水性もしくは油性ビヒクル中無菌懸濁液、溶液またはエマルジョンを含む。組成物は、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）も含有し得る。注射用処方は、単位投与形態（例えば、アンプル中または多剤容器）中で提供することができ、添加された保存料を含み得る。
あるいは、注射製剤は、限定されないが、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液などをはじめとする好適なビヒクルで使用前に再構成するための粉末形態で提供することができる。この目的のために、活性化合物（複数可）を、凍結乾燥などの任意の当該技術分野で公知の技術によって乾燥することができ、使用前に再構成することができる。
経粘膜投与に関して、透過されるバリアに適切な浸透剤が処方で使用される。そのような浸透剤は当該技術分野で公知である。
経口投与に関して、医薬組成物は、たとえば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬剤的に許容される賦形剤を用いて通常の手段によって調製されるロゼンジ、錠剤またはカプセルの形態をとることができる。錠剤は、たとえば、糖または腸溶コーティングで当該技術分野において周知の方法によりコーティングすることができる。
経口投与用の液体製剤は、たとえば、エリキシル、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとることができるか、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、薬剤的に許容される添加剤、たとえば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；および保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常の手段によって調製することができる。製剤は、必要に応じて緩衝液塩、保存料、香味料、着色剤および甘味料も含み得る。
経口投与用製剤は、周知のように、好適には活性化合物またはプロドラッグの制御放出をもたらすように処方することができる。
口腔投与のために、組成物は、通常の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
直腸および膣経路の投与のために、活性化合物（複数可）は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する溶液（停留浣腸用）、坐剤、または軟膏として処方することができる。
鼻投与または吸入もしくは吹入による投与のために、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を、エアゾルスプレーの形態で、加圧型パックまたは好適なプロペラント、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素もしくは他の好適なガスを使用したネブライザーから都合よく送達することができる。加圧型エアゾルの場合、投与単位は、定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または吹入基中で使用するための、化合物の粉末ミックスおよび好適な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプンを含有するカプセルおよびカートリッジ（たとえば、ゼラチンで構成されるカプセルおよびカートリッジ）を処方することができる。
市販の鼻スプレー装置を使用する鼻投与に好適な水性懸濁液処方の具体例は、以下の成分：活性化合物またはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５〜５ｍｇ／ｍＬ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍＬ）；およびデキストロース（２０〜５０ ｍｇ／ｍＬ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調節することができ、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
眼投与のために、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を、眼への投与に好適な溶液、エマルジョン、懸濁液などとして処方することができる。化合物を眼に投与するために好適なさまざまなビヒクルは当該技術分野で公知である。具体的な非限定的例は、それぞれ参照によってその全体が本明細書中に組み込まれる、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されている。
長期送達のために、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を移植または筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として処方することができる。活性成分は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と、または難溶性誘導体として、たとえば難溶性塩として処方することができる。あるいは、経皮吸収のための活性化合物（複数可）をゆっくりと放出する粘着性ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達系を使用することができる。この目的のために、透過促進剤を使用して、活性化合物（複数可）の経皮透過を促進することができる。好適な経皮パッチは、たとえば米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；および米国特許第４，９２１，４７５号で記載され、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
あるいは、他の医薬送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を送達するために使用できる送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのある有機溶媒も用いることができる。
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物（複数可）を含有する１以上の単位投与形態を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中で提供することができる。ブリスターパックなどのパックは、たとえば金属またはプラスチックホイルを含み得る。パックまたはディスペンサー装置は、投与のための使用説明書を添付することができる。
本開示の対象の活性化合物（複数可）もしくはプロドラッグ、またはそれらの組成物は、一般的に、意図される結果を達成するために有効な量、たとえば治療される特定の疾患を治療または予防するために有効な量で、使用される。化合物（複数可）を治療的に投与して治療上の利益を達成することができるか、または予防的に投与して予防上の利益を達成することができる。治療上の利益とは、患者が依然として基礎疾患に罹患している可能性があったとしても患者が意識もしくは状態の改善を報告するような、治療される基礎疾患の根絶もしくは改善および／または基礎疾患と関連する１以上の症状の根絶もしくは改善を意味する。たとえば、アレルギーに苦しんでいる患者に化合物を投与することは、根底にあるアレルギー反応が根絶もしくは改善される場合だけでなく、アレルゲンにさらされた後にアレルギーに関連する症状の重症度もしくは期間の減少を患者が報告する場合も、治療上の利益を提供する。別の例として、ぜんそくに関する治療上の利益は、ぜんそくの発作の開始後の呼吸の改善、またはぜんそく発現の頻度または重症度の軽減を含む。治療上の利益はさらに、改善が自覚されるかどうかにかかわらず、疾患の進行の停止または減速を含む。
予防的投与のために、前述の疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療専門家または群によって定義されるように、リスクのある患者の指定された群に患者を判別する特徴を有する患者である可能性がある。リスクのある患者は、通常または日常的に、本発明による金属酵素阻害剤の投与によって治療することができる基礎疾患の発症が起こり得る状況にある患者である可能性もある。言い換えれば、リスクのある患者は、疾患または病気の原因となる状態にさらされているか、または一定時間急性暴露される可能性がある患者である。あるいは、予防的投与は、基礎疾患があると診断された患者における症状の開始を回避するために適用することができる。
投与される化合物の量は、たとえば、治療される特定の適応症、投与様式（所望の利益が予防的であるかまたは治療的であるかどうかにかかわらず）、治療される適応症の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティーなどをはじめとする様々な因子によって決まるであろう。有効用量の決定は、十分に当業者の能力範囲内である。
有効用量は、まずインビトロアッセイから評価することができる。たとえば、動物で使用するための初期用量を処方して、インビトロ真菌ＭＩＣまたは最小殺真菌濃度ＭＦＣなどのインビトロアッセイおよび実施例のセクションで記載される他のインビトロアッセイで測定される特定の化合物のＩＣ５０以上の活性化合物の循環血液または血清濃度を達成することができる。特定の化合物のバイオアベイラビリティーを考慮してそのような循環血液または血清濃度を達成するための用量の算出は、十分に当業者の能力範囲内である。指針として、参照によって本明細書中に組み込まれる、Ｆｉｎｇｌ ＆ Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，” Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐｐ． １−４６， １２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、およびその中で言及される引用文献を参照のこと。
初期用量はさらに、動物モデルなどのインビボデータから推定することもできる。前述のさまざまな疾患を治療または予防する化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。
投与は、典型的には約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、他の因子のなかでも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与様式、および前述のさまざまな因子に応じて上下する可能性がある。投与量および間隔を個別に調節して、治療または予防効果を維持するために十分な化合物（複数可）の血漿レベルを提供することができる。局部的局所投与（ｌｏｃａｌ ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）などの局所投与または選択的取り込みの場合、活性化合物（複数可）の効果的な局所濃度は血漿濃度に関連し得ない。当業者らは、必要以上の実験なしに効果的な局所用量を最適化することができる。
特に、治療される適応症および処方医師の判定に応じて、化合物（複数可）を１日１回、１日につき２、３回もしくは数回、または１日につき多数回投与することができる。
好ましくは、化合物（複数可）は、実質的な毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利益を提供する。化合物（複数可）の毒性は、標準的薬剤手続を用いて決定することができる。毒性効果と治療（または予防）効果間の用量比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物（複数可）が好ましい。
本明細書中の変数の任意の定義における化学基のリストの記載には、任意の１つの基または列挙された基の組み合わせとしてのその変数の定義が含まれる。本明細書中の変数の実施形態の記述は、任意の１つの実施形態または任意の他の実施形態もしくはその部分との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記述は、任意の１つの実施形態または任意の他の実施形態もしくはその部分との組み合わせとしてのその実施形態を含む。
農業応用
式Ｉの化合物は、農学的に許容される酸付加塩に処方することができる。非限定的例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、およびヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成することができる。さらに、非限定的例として、酸官能基は、アルカリまたはアルカリ土類金属由来のものならびにアンモニアおよびアミン由来のものをはじめとする塩を形成することができる。好ましいカチオンの例としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウムが挙げられる。
式Ｉの化合物は、塩誘導体に処方することができる。非限定的例として、塩誘導体は、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させて塩を製造することによって調製することができる。遊離塩基は、塩を好適な希塩基死右溶液、たとえば希水性水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムで処理することによって再生することができる。一例として、多くの場合、２，４−Ｄなどの農薬をそのジメチルアミン塩に変えることによって、さらに水溶性にする。
好適な塩としては、アルカリまたはアルカリ土類金属由来のもの、ならびにアンモニアおよびアミン由来のものが挙げられる。好ましいカチオンとしては、
式：Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｎ＋
（式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ１２アルキニルを表し、そのそれぞれは場合によって、１以上のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはフェニル基により置換され、ただし、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は立体的に両立できるものとする）のナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびアンモニウムカチオンが挙げられる。さらに、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のいずれか２つは併せて、１〜１２個の炭素原子および２個までの酸素または硫黄原子を含有する脂肪族二官能性部分を表す可能性がある。式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物の、水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２ メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２ ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミン、もしくはベンジルアミンなどのアミン、またはテトラメチルアンモニウムヒドロキシドもしくはコリンヒドロキシドなどのテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドでの処理によって調製することができる。アミン塩が、多くの場合、式Ｉの化合物の好ましい形態である。なぜなら、それらは水溶性であり、望ましい水性除草組成物の調製に役立つからである。
本明細書中の化合物および組成物は、植物上の微生物における金属酵素活性を調節する方法であって、本明細書中の化合物を植物（たとえば、種子、苗木、草、雑草、穀物）と接触させることを含む方法で使用することができる。本明細書中の化合物および組成物を使用して、化合物または組成物を対象植物、田畑または他の農業地域に投与（たとえば、接触、施用、スプレー、霧化、散布（ｄｕｓｔｉｎｇ）など）することによって植物、田畑または他の農業地域を（例えば、除草剤、農薬、成長調整剤などとして）処理することができる。投与は、出芽前または出芽後のいずれかであり得る。投与は、治療または予防レジメンのいずれかであり得る。
１つの態様は、植物中または植物上の真菌性病害または障害を処置または予防する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物と接触させることを含む方法である。別の態様は、植物中または植物上の真菌の成長を処置または予防する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物と接触させることを含む方法である。別の態様は、植物中または植物上の微生物を阻害する方法であって、本明細書中の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物と接触させることを含む方法である。
本明細書中の化合物および組成物は、植物上の病原体誘発性疾患を予防または制御する方法であって、本明細書中の化合物を植物（たとえば、種子、苗木、草、雑草、穀物）または植物に隣接する地域と接触させることを含む方法で用いることができる。本明細書中の化合物および組成物を使用して、化合物または組成物を対象植物、田畑または他の農業地域に投与（たとえば、接触、施用、スプレー、霧化、散布など）することによって、植物、田畑または他の農業地域を処理することができる。投与は出芽前または出芽後のいずれかであってよい。投与は治療または予防レジメンとしてのいずれかであり得る。そういうわけで、本明細書中での化合物、組成物および農業利用は、芝生、芝土、観賞植物、住居および庭園、農業、放牧地および牧草地応用を包含する。病原体は、植物上の任意のものであってよく、本明細書中で記載されるものを包含する。
本開示の１つの実施形態は、土壌、植物、植物の部分、葉、および／または種子への式Ｉの化合物または化合物を含む組成物の施用を含む、植物病原体生物による攻撃に対して植物を防御するためまたは植物病原体生物に感染した植物を処置するための式Ｉの化合物の使用である。
さらに、本開示の別の実施形態は、植物病原体生物による攻撃に対する植物の防御および／または植物病原体生物に感染した植物の処置のために有用な組成物であって、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、組成物である。
本開示の化合物は、化合物として、または化合物を含む処方としてのいずれかで、さまざまな公知技術のいずれかによって施用することができる。たとえば、化合物は、植物の商業的価値を損なうことなく、さまざまな真菌の制御のために植物の根、種子または葉に施用することができる。
本明細書中の化合物は、単独または他の農学的活性剤と組み合わせて用いることができる。明細書中の化合物または組成物（および組成物）の使用は、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール（ｃｙｃｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール殺真菌剤などのさらなる活性剤をさらに含み得る。
本明細書中の化合物または組成物（および組成物）の使用は、トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンの群から選択されるアゾール殺真菌剤などのさらなる活性剤をさらに含み得る。
好ましくは、本開示の化合物は、１以上の式Ｉの化合物と農業的または植物学的に許容される担体を含む処方の形態で施用される。本明細書中の化合物を含む組成物を、たとえば、直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液、また高濃縮水性、油性もしくは他の懸濁液または分散液、エマルジョン、油分散液、ペースト、ダスト、拡散のための材料または顆粒の形態で、スプレー、霧化、散布、拡散または注入によって用いることができる。
本開示は、１以上の化合物を送達のために処方することができ、殺菌剤として使用するすべてのビヒクルを企図する。典型的には、処方を水性懸濁液またはエマルジョンとして施用する。水性使用形態は、エマルジョン濃縮物、懸濁液、ペースト、湿潤性粉末または水分散性顆粒から、水を添加することによって調製することができる。エマルジョン、ペーストまたは油分散液を調製するために、そのまままたは油もしくは溶媒中に溶解させた物質を、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤によって水中で均質化させることができる。しかしながら、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤、および適切ならば溶媒または油から構成される濃縮物を調製することも可能であり、これらの濃縮物は水での希釈に適している。
圧縮して水分散性顆粒を形成することができる湿潤性粉末は、１以上の式Ｉの化合物、不活性担体および界面活性剤の緊密な混合物を含む。湿潤性粉末中の化合物の濃度は、湿潤性粉末の総重量基準で、約１０重量パーセント〜約９０重量パーセント、さらに好ましくは約２５重量パーセント〜約７５重量パーセントであり得る。湿潤性粉末処方の調製では、化合物を任意の微粉化固体、たとえば葉蝋石、タルク、チョーク、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン，グルテン、モンモリロナイトクレイ、珪藻土、精製シリケートなどと配合することができる。そのような操作において、微粉化担体および界面活性剤を典型的には化合物（複数可）とブレンドし、粉砕する。
顆粒、たとえばコーティングされた顆粒、含浸顆粒および均質顆粒は、活性成分（例えば、本明細書中の化合物）を固体担体に結合させることによって調製することができる。固体担体は、ミネラル土（ｍｉｎｅｒａｌ ｅａｒｔｈ）、たとえばシリカ、シリカゲル、シリケート、タルク、カオリン、石灰岩、石灰、チョーク、赤土、黄土、クレイ、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉末状合成材料、肥料、たとえば硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素および植物起源の製品、たとえばシリアルミール、樹皮ミール、ウッドミールおよびナットシェルミール、セルロース粉末または他の固体担体である。
本明細書中の化合物は、植物、田畑または他の農業地域への投与に好適な、通常の錠剤、カプセル、固体、液体、エマルジョン、スラリー、油、細粒または粉末として処方することができる。好ましい実施形態において、製剤は、１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の本明細書中の化合物を担体または希釈剤中に含む。本明細書中に記載される組成物は、本明細書中に記載される式の化合物、ならびに存在する場合は、さらなる農業剤を、金属酵素媒介性農芸病害または障害を制御（例えば、調節、阻害）するために有効な量で含む。
１つのアプローチでは、本明細書中の化合物は、カプセル封入された処方（液体または粉末）で提供される。カプセル材料での使用に好適な具体的な材料としては、多孔性微粒子または基体、たとえば、シリカ、パーライト、タルク、クレイ、葉蝋石、珪藻土、ゼラチンおよびゲル、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子、またはセルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらとしては、たとえば、壁を通して本明細書中で特定される化合物を放出する中空糸、中空管またはチュービング、管中の開口部から化合物を外へ放出させる毛細管、化合物をポリマーマトリックスから外へ放出させる、たとえば、ストリップ、ブロック、タブレット、ディスクなどのさまざまな形状のポリマーブロック、化合物を不浸透性容器内に保持し、一定間隔の透過性膜を通して放出させる膜システム、および前記の組み合わせが挙げられる。そのような調剤組成物の例は、ポリマーラミネート、ポリ塩化ビニルペレット、および微小毛細管である。
カプセル封入プロセスは、典型的には、化学的または機械的に分類される。カプセル封入のための化学的プロセスの例としては、複合コアセルベーション、ポリマー−ポリマー不適合、液体媒体中の界面重合、その場重合、湿式乾燥、液体媒体中での熱およびイオン性ゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、デンプンベースの化学プロセス、シクロデキストリン中へ捕捉、およびリポソームの形成が挙げられるが、これらに限定されるものではない。カプセル封入のための機械的プロセスの例としては、噴霧乾燥、スプレー冷却、流動床、静電沈着、遠心押出、回転盤または回転懸濁分離、環状噴流カプセル封入、液体−気体または固体−気体界面での重合、溶媒蒸発、圧力押出（ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）または溶媒抽出浴中へのスプレーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
マイクロカプセルも、本明細書中の活性化合物の長期放出に好適である。マイクロカプセルは、コーティングまたはシェルによって取り囲まれたコア材料または活性成分を含有する小さな粒子である。マイクロカプセルのサイズは、典型的には、１〜１０００ミクロンで変わり、１ミクロンより小さなカプセルはナノカプセルに分類され、１０００ミクロンよりも大きなカプセルはマクロカプセルに分類される。コアペイロードは、通常、０．１〜９８重量パーセントで変わる。マイクロカプセルは、さまざまな構造（連続コア／シェル、多核、またはモノリス）を有する可能性があり、不規則または幾何学的形態を有する可能性がある。
別のアプローチでは、本明細書中の化合物は、油性送達系で提供される。油放出基体は、植物油および／または鉱油を含む。１つの実施形態において、基体はさらに、組成物を水中に容易に分散させる表面活性剤も含有する；そのような薬剤としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤などが挙げられる。
本発明の化合物はさらに、エマルジョンとして提供することもできる。エマルジョン処方は、油中水（ｗ／ｏ）または水中油（ｏ／ｗ）として見出すことができる。液滴サイズは、ナノメートル規模（コロイド状分散液）から数百ミクロンまで及ぶ可能性がある。さまざまな界面活性剤および増粘剤を通常処方中に組み入れて、液滴のサイズを修飾し、エマルジョンを安定化させ、そして放出を修飾する。
式Ｉの化合物の乳化可能な濃縮物は、濃縮物の総重量基準で、好適な液体中、約１０重量パーセントから約５０重量％の化合物などの都合のよい濃度を含み得る。化合物は、水混和性溶媒または水非混和性有機溶媒および乳化剤の混合物のいずれかである不活性担体中に溶解させることができる。濃縮物は、水、油で希釈して、水中油エマルジョンの形態のスプレー混合物を形成することができる。有用な有機溶媒としては、芳香族、特に重質芳香族ナフサなどの石油の高沸点ナフタレン系およびオレフィン系部分が挙げられる。他の有機溶媒、たとえば、ロジン誘導体をはじめとするテルペン溶媒、脂肪族ケトン、たとえばシクロヘキサノン、および複合アルコール、たとえば２−エトキシエタノールも使用することができる。
本明細書中で有利に用いることができる乳化剤は、当業者が容易に決定することができ、さまざまな非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性乳化剤、または２以上の乳化剤のブレンドを含む。乳化可能な濃縮物の調製で有用な非イオン性乳化剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテルおよびアルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸のエチレンオキシド、プロピレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたエトキシ化アルキルフェノールおよびカルボン酸エステルが挙げられる。カチオン性乳化剤としては、第４級アンモニウム化合物および脂肪族アミン塩が挙げられる。アニオン性乳化剤としては、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（たとえばカルシウム）、油溶性塩または硫酸化ポリグリコールエーテルおよびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が挙げられる。
本発明の化合物の乳化可能な濃縮物の調製で用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体；または混合ナフタレン画分、鉱油、置換芳香族有機液体、たとえばジオクチルフタレート；ケロシン；さまざまな脂肪酸のジアルキルアミド、特になどの脂肪族グリコールおよびグリコール誘導体、たとえばジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテル、石油画分または炭化水素、たとえば鉱油、芳香族溶媒、パラフィン系オイルのジメチルアミド；植物油、たとえば大豆油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、アマニ油、ヤシ油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油など；前記植物油のエステル；などである。２以上の有機液体の混合物も乳化可能な濃縮物の調製で用いることができる。有機液体としては、キシレン、およびプロピルベンゼン画分が挙げられ、いくつかの場合では、キシレンが最も好ましい。表面活性分散剤を典型的には液体処方において、分散剤と１以上の化合物との合計重量基準で、０．１〜２０重量パーセントの量で用いる。処方は、他の適合性添加剤、たとえば植物成長調整剤および農業で使用される他の生物学的活性化合物も含み得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量基準で約５〜約５０重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクル中に分散させた１以上の水不溶性の式Ｉの化合物の懸濁液を含む。１以上の化合物を微粉砕し、そして粉末状材料を水および前述の同じ種類から選択される界面活性剤から構成されるビヒクル中に激しく混合することによって、懸濁液を調製する。水性ビヒクルの密度および粘度を増大させるために、他の成分、たとえば無機塩および合成または天然ゴムも添加することができる。多くの場合、同時に水性混合物を調製し、それをサンドミル、ボールミル、またはピストンタイプホモジナイザーなどの装置中で均質化することによって、粉砕し、混合することが最も効果的である。
水性エマルジョンは、典型的には、水性エマルジョンの総重量基準で約５〜約５０重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクル中に乳化させた１以上の水不溶性殺虫活性成分のエマルジョンを含む。殺虫活性成分が固体である場合、水性エマルジョンの調製前に、好適な水非混和性溶媒中に溶解させなければならない。エマルジョンは、液体殺虫活性成分またはその水非混和性溶液を、典型的には、前述のようなエマルジョンの形成および安定化に役立つ界面活性剤を含めた水性媒体中に乳化させることによって調製される。これは、多くの場合、高せん断ミキサーまたはホモジナイザーによって提供される激しい撹拌を活用して達成される。
式Ｉの化合物を、土壌への施用に特に有用な粒状処方として施用することもできる。粒状処方は、一般的に、粒状処方の総重量基準で、約０．５〜約１０重量パーセントの全体または大部分がアタパルジャイト、ベントナイト、珪藻岩、クレイまたは類似の安価な物質などの粗挽きの不活性材料からなる不活性担体中に分散された化合物（複数可）を含有する。そのような処方は、通常、化合物を好適な溶媒中に溶解させ、そしてそれを約０．５〜約３ｍｍの範囲の適切な粒子サイズにあらかじめ形成された粒状担体に施用することによって調製される。好適な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性である溶媒である。そのような処方はさらに、担体および化合物および溶媒の練り粉またはペーストを作成し、圧壊し、乾燥して所望の顆粒状粒子を得ることによっても調製することができる。
あるいは、本発明の化合物はさらに、固体錠剤に処方することもでき、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物由来）、甘味料および金属酵素媒介性農芸病害または障害の治療または予防で有用な活性成分を含む（そして好ましくは本質的にこれらからなる）。１つの実施形態において、本発明は、固体錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは植物由来）、甘味料および金属酵素媒介性農芸病害または障害の予防または治療で有用な活性成分（例えば、本明細書中の化合物またはそれらの組み合わせもしくは誘導体）を含む（そして好ましくは本質的にこれらからなる）。錠剤は、典型的には、約４〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の油（例えば、コーン油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油，ブドウ種子、キリ油、カブ油、大豆油、綿実油、クルミ油、ヤシ油、ヒマシ油、カヤツリグサ油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、ゴマ油、ハズ油、カカオ脂、アマニ油、ナタネ油、およびキャノーラ油ならびにそれらの水素化誘導体などの植物油；石油系の油（例えば、パラフィンおよびワセリン）、ならびに他の水非混和性炭化水素（例えば、パラフィン）を含有する。錠剤は、約５〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の植物由来のタンパク質／炭水化物材料をさらに含有する。材料は、炭水化物部分（例えば、小麦、ライムギ、オオムギ、オート麦、トウモロコシ、米、キビ、ソルガム、バードシード、ソバ、アルファルファ、ミエルガ（ｍｉｅｌｇａ）、トウモロコシミール、大豆ミール、穀物粉、小麦ミドリング、小麦ふすま、トウモロコシグルテンミール、藻類ミール、乾燥酵母、豆、米などの穀物由来）およびタンパク質部分の両方を含有する。
場合によって、活性成分の送達を支援するために、または錠剤に適切な構造を提供するために、さまざまな賦形剤およびバインダーを使用することができる。好ましい賦形剤およびバインダーとしては、無水ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
式Ｉの化合物を含有するダストは、１以上の化合物を粉末形態で、たとえば、カオリンクレイ、粉末状火山岩などの好適な含塵農業担体と密接に混合することによって調製することができる。ダストは、好適にはダストの総重量基準で約１〜約１０重量％の化合物を含有し得る。
処方は、標的作物および生物上への化合物の堆積、湿潤および透過を増強するためのアジュバント界面活性剤をさらに含んでもよい。これらのアジュバント界面活性剤は場合によって処方の成分としてまたはタンクミックスとして用いることができる。アジュバント界面活性剤の量は、典型的には、水のスプレー容積基準で、０．０１〜１．０容積パーセント、好ましくは０．０５〜０．５容積パーセントで変わる。好適なアジュバント界面活性剤としては、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール、エステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシル化オルガノシリコーン（ｏｒｇａｎｏｓｉｌｉｃｏｎｅ）、エトキシル化脂肪族アミン、界面活性剤と鉱油もしくは植物油とのブレンド、作物油濃縮物（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルココアルキルジメチル第４級アンモニウム塩；石油炭化水素、アルキルエステル、有機酸、およびアニオン性界面活性剤のブレンド；Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド；リン酸化アルコールエトキシレート；天然第１アルコール（Ｃ１２〜Ｃ１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルキャップ；ノニルフェノールエトキシレート ＋尿素硝酸アンモニウム；乳化メチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；獣脂アミンエトキシレート（１５ＥＯ）；ＰＥＧ（４００）ジオオレエート−９９が挙げられるが、これらに限定されるものではない。処方は、参照によって本明細書中に明確に組み込まれる米国特許出願第１１／４９５，２２８号で開示されているものなどの水中油エマルジョンも含み得る。
処方は、場合によって、他の殺虫化合物を含有する組み合わせを含んでもよい。そのようなさらなる殺虫化合物は、殺菌剤、殺虫剤、除草剤、抗線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｃｉｄｅ）、殺菌剤、または施用のために選択された媒体中で本発明の化合物と適合性であり、本発明の化合物の活性に拮抗しないそれらの組み合わせである可能性がある。したがって、そのような実施形態において、同じかまたは異なる殺虫利用のための追加的毒性物質として他の殺虫化合物が用いられる。組み合わせられた式Ｉの化合物および殺虫化合物は、一般的に１：１００〜１００：１の重量比で存在し得る。
本開示の化合物をさらに他の殺菌剤と組み合わせて、殺真菌混合物およびそれらの相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多くの場合、１以上の他の殺菌剤とともに適用されて、より幅広い種類の望ましくない疾患を制御する。他の殺菌剤（複数可）と組み合わせて使用される場合、本発明で請求される化合物を他の殺菌剤（複数可）と配合することができる、他の殺菌剤（複数可）とタンク混合することができる、または他の殺菌剤（複数可）と連続して適用することができる。そのような他の殺菌剤としては、２−（チオシアナートメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロマイセス・キスカリス（Ａｍｐｅｌｏｍｙｃｅｓ ｑｕｉｓｑｕａｌｉｓ）、アザコナゾール、アゾキシストロビン、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブ−イソプロピル、ベンジルアミノベンゼン−スルホネート（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−Ｓ、ホウ砂、ボルドー混合物、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、カルシウムポリスルフィド、カプタホル、キャプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウム・ミニタンス（Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ ｍｉｎｉｔａｎｓ）、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基性）、酸化第１銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、ジアンモニウムエチレンビス−（ジチオカルバマート）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾコートイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾル、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、フェンチンアセタート、フェンチンヒドロキシド、ファーバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアフォル、フルキサピロキサド、フォルペット、ホルムアルデヒド、フォセチル、フォセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチンアセタート、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イマザリルスルフェート、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセタート、イミノクタジントリス（アルベシラート）、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム−メチル、マンカッパー、マンコゼブ、マンジプロパミド、マネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチル−ジノカップ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナーバム、ニトロタール−イソプロピル、ヌアリモール、オクチリノン、オフレース、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン−銅、オキスポコナゾールフマラート、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェニルラウラート、ペンチオピラド、フェニル水銀アセタート、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン類、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリンスルフェート、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリア・サッカリネンシス（Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ ｓａｃｈａｌｉｎｅｎｓｉｓ）抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０７１、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファナート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロホス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナラート、バリフェナル、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダ・オレオフィラ（Ｃａｎｄｉｄａ ｏｌｅｏｐｈｉｌａ）、フザリウム・オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、グリオクラジウム（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ）種、フレビオプシス・ギガンテア（Ｐｈｌｅｂｉｏｐｓｉｓ ｇｉｇａｎｔｅａ）、ストレプトミセス・グリセオビリディス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｖｉｒｉｄｉｓ）、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）種、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ジチ−イン１，１，４，４−テトラオキシド、２−メトキシエチル水銀アセテート、２−メトキシエチル水銀クロリド、２−メトキシエチル水銀シリケート、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルロダニン、４−（２−ニトロプロプ−１−エニル）フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、バリウムポリスルフィド、Ｂａｙｅｒ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル；ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、ビス（メチル水銀）スルフェート、ビス（トリブチルスズ）オキシド、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニフォルメタン（ｃｈｌｏｒａｎｉｆｏｒｍｅｔｈａｎ）、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、シクラフラミド、サイペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルフォン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムホス、ドジシン、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファネート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリネイト、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ３９４４、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパムフォス（ｉｓｏｐａｍｐｈｏｓ）、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルフォバックス、ミルネブ、ムコクロロ酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカーバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカーバメート、フェニル水銀ナイトレート、ホスジフェン、ピコリンアミドＵＫ−２Ａおよびその誘導体、プロチオカルブ；プロチオカルブヒドロクロリド、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール；キナセトールスルフェート、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、サルトロペン（ｓｕｌｔｒｏｐｅｎ）、テコラム、チアジフルア（ｔｈｉａｄｉｆｌｕｏｒ）、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミフォス、トリアリモル、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシッド（ｕｒｂａｃｉｄ）、およびザリラミド、ならびにそれらの任意の組合せを挙げることができる。
さらに、本発明の化合物は、適用のために選択された媒体中で本発明の化合物と適合性であるが、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺虫剤、抗線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはそれらの組み合わせをはじめとする他の農薬と組み合わせて、殺虫混合物およびそれらの相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、さまざまな望ましくない害虫を制御するための１以上の他の農薬とあわせて施用することができる。他の農薬とあわせて使用する場合、本発明で請求される化合物は、他の農薬（複数可）と処方することができるか、他の農薬（複数可）とタンクミックスすることができるか、または他の農薬（複数可）と連続して施用することができる。典型的な殺虫剤としては：１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレトリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾトエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロムフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、カルシウムポリスルフィド、カンフェクロール、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップヒドロクロリド、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルムヒドロクロリド、クロルエトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、アセトヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クルホメート、クリオライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン（ｄｉｃａｐｔｈｏｎ）、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル（ｄｉｃｒｅｓｙｌ）、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロール（ｄｉｌｏｒ）、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン（ｄｉｍｅｔａｎ）、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン（ｄｉｍｅｔｉｌａｎ）、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン（ｄｉｎｅｘ−ｄｉｃｌｅｘｉｎｅ）、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチンベンゾエート、ＥＭＰＣ、エムペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン（ｅｓｄｅｐａｌｌｅｔｈｒｉｎｅ）、エスフェンバレレート、エタホス（ｅｔａｐｈｏｓ）、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエートメチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、エチレンジブロミド、エチレンジクロリド、エチレンオキシド、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファムフル（ｆａｍｐｈｕｒ）、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス、フルフィプロール、フルピラジフロン、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネートヒドロクロリド、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネートヒドロクロリド、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン（ｆｕｒｅｔｈｒｉｎ）、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス（ｈｅｔｅｒｏｐｈｏｓ）、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス（ｉｓｏｃａｒｂｏｐｈｏｓ）、イソドリン（ｉｓｏｄｒｉｎ）、イソフェンホス、イソフェンホス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリン（ｊａｓｍｏｌｉｎ）Ｉ、ジャスモリンＩＩ、ジョードフェンホス、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリムホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メペルフルトリン（ｍｅｐｅｒｆｌｕｔｈｒｉｎ）、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メソミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）オキシム、ミパホックス、ミレックス、モロスルタプ（ｍｏｌｏｓｕｌｔａｐ）、モノクロトホス、モノメヒポ（ｍｏｎｏｍｅｈｙｐｏ）、モノスルタプ（ｍｏｎｏｓｕｌｔａｐ）、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジッド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトン−メチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン（ｐｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホス−エチル、ピリミホス−メチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセン（ｐｒｅｃｏｃｅｎｅ）Ｉ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル（ｐｒｏｍａｃｙｌ）、プロメカルブ、プロパホス、プロペタムホス（ｐｒｏｐｅｔａｍｐｈｏｓ）、プロポキスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、カッシア、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン（ｑｕｉｎｏｔｈｉｏｎ）、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン（ｓｅｌａｍｅｃｔｉｎ）、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、スルフリルフルオリド、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｆｌｕｔｈｒｉｎ）、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス（ｔｈｉｃｒｏｆｏｓ）、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムオキサレート、チオジカルブ、チオファノクス、チオメトン、チオスルタプ、チオスルタプ−ジナトリウム、チオスルタプ−モノナトリウム、チューリンギエンシン、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナート、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータシペルメトリン、ゾラプロホス、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
さらに、本発明の化合物は、施用のために選択された媒体中で本発明の化合物と適合性であるが、本発明の化合物の活性に拮抗しない除草剤と組み合わせて、それらの殺虫混合物および相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、様々な望ましくない植物を制御するために、１以上の除草剤と組み合わせて施用することができる。除草剤と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物は、除草剤（複数可）と処方することができるか、除草剤（複数可）とタンク混合することができるか、または除草剤（複数可）と連続して施用することができる。典型的な除草剤としては：４−ＣＰＡ；４−ＣＰＢ；４−ＣＰＰ；２，４−Ｄ；３，４−ＤＡ；２，４−ＤＢ；３，４−ＤＢ；２，４−ＤＥＢ；２，４−ＤＥＰ；３，４−ＤＰ；２，３，６−ＴＢＡ；２，４，５−Ｔ；２，４，５−ＴＢ；アセトクロール、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン（ａｃｒｏｌｅｉｎ）、アラクロール、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホス−メチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン（ｂｅｎｃａｒｂａｚｏｎｅ）、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドックス、ベンズフェンジゾン（ｂｅｎｚｆｅｎｄｉｚｏｎｅ）、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオール、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス（ｂｉｌａｎａｆｏｓ）、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｘｉｍ）、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロール、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロラムベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナック、クロフェンプロップ、クロルフラゾール、クロルフルレノール（ｃｈｌｏｒｆｌｕｒｅｎｏｌ）、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロキスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノスルフロン、シサニリド（ｃｉｓａｎｉｌｉｄｅ）、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルコート、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール、デスメディファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラルウレア、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムコート、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾコート、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、シプロペトリン、ジコート、ジスル、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドサル、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フラムプロップ、フラムプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメトスラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリロキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリホサート、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル（ｉｏｄｏｂｏｎｉｌ）、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン（ｉｏｆｅｎｓｕｌｆｕｒｏｎ）、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート（ｋａｒｂｕｔｉｌａｔｅ）、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロール、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン（ｍｏｎｉｓｏｕｒｏｎ）、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムコート、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラコート、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール、ペントキサゾン、パーフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメディファム、フェンメディファム−エチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラザスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロール、ピリダホル、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロール、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シデュロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ（ｓｗｅｐ）、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン（ｔｅｆｕｒｙｌｔｒｉｏｎｅ）、テンボトリオン、テプラロキシジム、ターバシル、テルブカルブ、テルブクロール、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロール、チアザフルロン（ｔｈｉａｚａｆｌｕｒｏｎ）、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル（ｔｉｏｃａｒｂａｚｉｌ）、チオクロリム、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン（ｔｒｉａｆａｍｏｎｅ）、トリアレート、トリアスルフロン、トリアジフラム（ｔｒｉａｚｉｆｌａｍ）、トリベヌロン、トリカンバ（ｔｒｉｃａｍｂａ）、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ（ｔｒｉｆｏｐ）、トリホプシム（ｔｒｉｆｏｐｓｉｍｅ）、トリヒドロキシトリアジン（ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｔｒｉａｚｉｎｅ）、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック（ｔｒｉｔａｃ）トリトスルフロン、ベルノレート（ｖｅｒｎｏｌａｔｅ）、およびキシラクロルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を制御または予防するための方法である。この方法は、殺真菌的に有効な量の１以上の式Ｉの化合物を、土壌、植物、根、葉、種子もしくは真菌の場所、または感染が予防される場所に適用（例えば、穀物用植物に適用）することを含む。化合物は、低い植物毒性を示しつつ、殺真菌レベルで様々な植物の処置に好適である。化合物は、保護剤および／または除草剤の両方の方法で有用である可能性がある。
化合物は、特に農業利用で著しい殺真菌菌効果を有することが判明した。化合物の多くは、農作物および園芸植物で使用するのに特に効果的である。さらなる利益としては、植物の健康状態の改善；植物の収量の改善（例えば、バイオマスの増加および／または有価成分の含有量の増加）；植物の生命力の改善（例えば、植物成長の改善および／または葉の緑化）；植物の質の改善（例えば、ある成分の含有量もしくは組成の改善）；ならびに植物の非生物および／または生物ストレスに対する寛容性の改善を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
式Ｉの組成物は、病原体誘導性病害に対して効果的である可能性があり、ここで、植物真菌性病原体は、ブルメリア（Ｂｌｕｍｅｒｉａ）、ポドスフェラ（Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ）、スフェロテカ（Ｓｐｈａｅｒｏｔｈｅｃａ）、ウンシヌラ（Ｕｎｃｉｎｕｌａ）、エリシフェ（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ）、プッチニア（Ｐｕｃｃｉｎｉａ）、ファコプソラ（Ｐｈａｋｏｐｓｏｒａ）、ジムノスポランギウム（Ｇｙｍｎｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）、ヘミレイア（Ｈｅｍｉｌｅｉａ）、ウロミセス（Ｕｒｏｍｙｃｅｓ）、アルテルナリア（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、サーコスポラ（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ）、クラドスポリウム（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ）、コクリオボルス（Ｃｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ）、コレトトリカム（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ）、マグナポルテ（Ｍａｇｎａｐｏｒｔｈｅ）、マイコスフェレラ（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ）、フェオファエリア（Ｐｈａｅｏｓｐｈａｅｒｉａ）、ピレノフォラ（Ｐｙｒｅｎｏｐｈｏｒａ）、ラムラリア（Ｒａｍｕｌａｒｉａ）、リンコスポリウム（Ｒｈｙｎｃｏｓｐｏｒｉｕｍ）、セプトリア（Ｓｅｐｔｏｒｉａ）、ベンツリア（Ｖｅｎｔｕｒｉａ）、ウスチラゴ（Ｕｓｔｉｌａｇｏ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、ドレクスレラ（Ｄｒｅｃｈｓｌｅｒａ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ボツリティス（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ）、ジベレリア（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ）、リゾクトニア（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ）、シュードセルコスポレラ（Ｐｓｅｕｄｏｃｅｒｃｏｓｐｏｒｅｌｌａ）、スクレロチニア（Ｓｃｌｅｒｏｔｉｎｉａ）、ヘルミントスポリウム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ）、スタゴノスポラ（Ｓｔａｇｏｎｏｓｐｏｒａ）、エクセロヒルム（Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ）、およびピリクラリア（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ）から選択される少なくとも１つの属に属する。リンゴ黒星病菌（Ｖｅｎｔｕｒｉａ ｉｎａｅｑｕａｌｉｓ）、ムギ葉枯病菌（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ）、テンサイ褐斑病菌（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ｂｅｔｉｃｏｌａ）、ラッカセイ褐斑病菌（Ｃｅｒｃｏｓｐｏｒａ ａｒａｃｈｉｄｉｃｏｌａ）、ウリ炭疽病菌（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｌａｇｅｎａｒｉｕｍ）、コムギさび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｇｒａｍｉｎｉｓ ｆ． ｓｐ． ｔｒｉｔｉｃｉ）、小麦赤さび病菌（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｒｅｃｏｎｄｉｔａ ｔｒｉｔｉｃｉ）、ブドウうどん粉病菌（Ｕｎｃｉｎｕｌａ ｎｅｃａｔｏｒ）、イネうどん粉病菌（Ｂｌｕｍｅｒｉａ ｇｒａｍｉｎｉｓ）、およびバナナシガトカ病菌（Ｍｙｃｏｓｐｈａｅｒｅｌｌａ ｆｉｊｉｅｎｓｉｓ）等の病原体は、式Ｉの組成物によって制御することができる。さらに、式Ｉの組成物は、リンゴ赤かび病、小麦葉枯病、サトウダイコンの斑点病、ピーナッツの斑点病、キュウリ炭疽病、小麦葉さび病、ブドウうどん粉病、小麦うどん粉病、およびブラックシガトカ（ｂｌａｃｋ ｓｉｇａｔｏｋａ）をはじめとする病害の予防または制御に効果的であり得る。
本発明は、農芸または植物病害または障害の処置または予防のためのキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、部位植物（ｓｉｔｅ ｐｌａｎｔ）に送達するために好適な形態で有効量の本明細書中の化合物を含有する組成物を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物を含有する容器を含み；そのような容器は、箱、アンプル、瓶、バイアル、チューブ、バッグ、パウチ、ブリスターパック、または当該技術分野で公知の他の好適な容器形態であり得る。そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または化合物を保持するために好適な他の材料で作ることができる。
必要に応じて、本発明の化合物（複数可）は、それを植物、田畑、または他の農業地域に投与するための使用説明書とともに提供される。使用説明書は、一般的に、金属酵素媒介性農芸病害または障害の処置または予防のための組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態において、使用説明書は、以下の少なくとも１つを含む：化合物の種類；金属酵素媒介性農芸病害または障害の処置または予防のための投与計画および投与；使用上の注意；警告；調査研究の説明；および／または引用文献。使用説明書を（存在する場合）容器上に直接印刷してもよいし、あるいは容器に貼付するラベルとして、または容器中もしくは容器とともに供給される別紙、パンフレット、カード、もしくはフォルダーとして印刷してもよい。
本開示の化合物は、疾患を阻害し、かつ植物学的に許容される量において植物での使用に効果的であり得る。「疾患を阻害し、かつ植物学的に許容される量」という用語は、制御が望ましい植物病害を鎮静するかまたは阻害するが、植物に対して著しく毒性でない化合物の量を指す。この量は、一般的に、約０．１〜約１０００ｐｐｍ（１００万分の１）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な量は、制御される真菌性疾患、用いられる処方の種類、適用方法、特定の植物種、気候条件などで変わる。好適な適用量は、典型的には約０．１０〜約４ポンド／エーカー（約０．０１〜０．４５グラム／平方メートル、ｇ／ｍ２）の範囲内である。
本明細書中の教示の理解により当業者には明らかであるように、本明細書中で与えられる任意の範囲または所望の値は、求められる効果を失うことなく拡大または改変することができる。
実施例
本発明を、限定するものとして解釈されるべきではない具体的な実施例を用いて説明する。
一般的実験手順
本明細書中のスキームにおける構造の変数の定義は、本明細書中で示される式中の対応する位置のものと同じである。
アゾール目標物の合成
Figure 2014518219
アゾール目標物（式Ｉの化合物）の合成は、以下に示す合成例（スキーム１）を使用して達成することができる。下記の２−ピリジンの例（スキーム２中の式Ｉ）は、官能化されたハロ−芳香族出発物質から出発して調製することができる。この実施例に関して、Ｒ４はハロゲン化されたベンゼン部分である。ブロモ中間体Ｓ（Ｃ）を、オレフィンまたは求核試薬で処理して、Ｒ３部分を導入することができる（Ｍ＝金属またはカウンターイオン；スキーム１および２）。Ｈｅｃｋカップリングに関して、Ｒ３−Ｍはパラジウム（Ｐｄ）触媒とオレフィンとの組み合わせである。典型的には、Ｍはカリウム、リチウム、またはマグネシウムである。さらに、ブロモ中間体（Ｃ）を対応するボロン酸に変換することができ（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）およびホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＣＨ３）３を使用）、次いでスズキクロスカップリング法を用いてブロモ−芳香族試薬（Ｒ３−Ｂｒ）とカップリングすることができる。官能化された化合物（Ｄ）を次いでアゾールで処理して、式１の化合物を得ることができる。
Figure 2014518219
合成例は、２，５−ジブロモピリジンの銅活性化エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテートとの縮合と、それに続いて初期エチルエステル生成物のリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンとの縮合で開始して、ケトンＥ（スキーム２）を得る。ケトンをジアゾメタンでエポキシ化して、Ｆを得る。エポキシドＦをテトラゾールで炭酸カリウムの存在下にて開環して、１−テトラゾール生成物１を得る。
Figure 2014518219
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（Ｅ）の合成
銅粉（２．６８グラム（ｇ）、４２．２ミリモル（ｍｍｏｌ））のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；３５ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（２．７０ミリリットル（ｍＬ）、２１．１０ミリモル）を添加し、そして混合物を１時間（ｈ）、室温（ＲＴ）で撹拌した。２，５−ジブロモピリジン（２．５０ｇ、１０．５５ミリモル）を次いで添加し、撹拌を１５時間室温にて続けた。反応を水性（ａｑ）塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）でクエンチし、そして混合物をジクロロメタンで抽出した（ＣＨ２Ｃｌ２；３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）によって精製して、エチルエステル中間体（２．４０ｇ、８．５７ミリモル、８１％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．６５ｇ、８．５７ミリモル）のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ；１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．３モル濃度（Ｍ）；３．７０ｍＬ、８．５７ミリモル）を−７０℃で添加し、続いてＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中前記エステル（２．４０ｇ、８．５７ミリモル）を１５分（ｍｉｎ）後に添加した。反応混合物を１時間−７０℃で撹拌し、次いで室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（ＥｔＯＡｃ；３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ケトンＥ（１．３０ｇ、３．７３ミリモル、４３％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８−８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．７８ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４７， ３４９ ［（Ｍ＋＋１）＋２］．
５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｆ）の合成
ケトンＥ（１．３０ｇ、３．７３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタンを０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出）によってオキシランＦ（８００ｍｇ、２．２０ミリモル、５９％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６２， ３６４ ［（Ｍ＋＋１）＋２］．
実施例１
Figure 2014518219
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）
テトラゾール（２４８ミリグラム（ｍｇ）、３．５４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１０ミリリットル（ｍＬ））中撹拌溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２４４ｍｇ、３．５４ミリモル）を添加し、続いてエポキシドＦ（１．２８グラム（ｇ）、３．５４ミリモル）を添加した。反応混合物を３時間６０℃にて撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶かし、塩水で洗浄し、水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物１（３５０ｍｇ、０．８１ミリモル、２３％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ＝１４．５０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３２， ４３４ ［Ｍ＋＋２］． ＨＰＬＣ： ９５．６５％．
表１中の化合物１９〜２７を、化合物１と同じ条件を用いて調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例２
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）
テトラゾール（４９ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３５モル）、続いて類似のエポキシド（スキーム２で示される合成を用いて２−ブロモピリジンから出発して調製；２００ｍｇ、０．７ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間６５℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物２（３０ｍｇ、０．０９ミリモル、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１３．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１３．５０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９５．４２％． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋＋１］．
２のエナンチオマーのキラル分取高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分離
２のエナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）−（Ｂ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（Ａ：Ｂ＝９３：７）および流速１５ｍＬ／分）を用いた分取ＨＰＬＣによって分離して、２−（−）を灰白色固体として得た。
分析データ：
キラルＨＰＬＣ：９９．６９％ｅｅ、Ｒｔ＝３６．９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＴＦＡ−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ＝９３：７）；流速１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：−１３．６８°（ｃ＝０．メチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ）中１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８．１％．
実施例３
Figure 2014518219
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル（３）
Ｆ（１．０ｇ、２．７６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アクリロニトリル（０．５２ｇ、９．９ミリモル）、触媒量のテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３；０．２７ｇ、３．３２ミリモル）を室温にて窒素（Ｎ２）雰囲気下で添加した。混合物をアルゴンで３０分間パージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２；０．１８ｇ、０．８２ミリモル）を添加した。温度を１１０℃まで上昇させ、撹拌を４時間続けた。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡＣ（２５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、Ｇ（０．１９ｇ、０．５６ミリモル、２０％）を濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８−６．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ＝１６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
Ｇ（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２４ｍｇ、１．７７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を２２時間６５℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、結果として得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を水（２×７５ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、３（３０ｍｇ、０．０７４ミリモル、１４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．７９−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０５ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．３％．
実施例４
Figure 2014518219
（Ｅ）−エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリレート（４）
Ｆ（０．５ｇ、１．３８ミリモル）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ；２ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；０．３７ｇ、３．６ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１３ｇ、０．４２ミリモル）、続いてエチルアクリレート（０．４９ｇ、４．８ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３０ミリモル）を反応混合物に添加した。次いで徐々に温度を９０℃まで上昇させ、撹拌を１６〜１８時間続けた。出発物質が完全に消費された後（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって確認）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し（３×５０ｍＬ）；合した有機相を水（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および蒸発後、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、カップリングした生成物Ｈ（０．１４ｇ、０．０７０ミリモル、２６．９％）を黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７−２．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ＋＋１］．
Ｈ（１．２５ｇ、３．２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．３４ｇ、４．８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．５ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物をゆっくりと６５℃まで加熱し、撹拌を１０時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、そして水性層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機相を水（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、４（０．２ｇ、０．０４４ミリモル、１３．６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋＋１］．
実施例５
Figure 2014518219
エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５）
４（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）のエチルアルコール（ＥｔＯＨ；５ｍＬ）中溶液に、炭素上１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ；２ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加し、そして反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下で室温にて３時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床をＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）でよく洗浄し、そして得られたろ液を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、５（１０ｍｇ、０．０２ミリモル、５０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ （ａｐｐ ｔ， １Ｈ）， ６．６５ （ａｐｐ ｔ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５４ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９７．４％．
実施例６
Figure 2014518219
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロプ−１−エニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）
Ｆ（１．０ｇ、２．７６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、アリル−２，２，２−トリフルオロ−エチルエーテル（１．４ｇ、９．９ミリモル）、触媒量のＴＢＡＢおよびＮａＨＣＯ３（０．３ｇ、３．５８ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８ｇ、０．８３ミリモル）を反応混合物に添加した。次いで徐々に温度を１００℃まで上昇させ、撹拌を３時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。ろ液を水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ（０．４８ｇ、粗物質）を濃厚シロップとして得た。粗化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｋ（０．３９ｇ、粗物質）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．２２ｇ、３．２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６６ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を１６時間６５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×７５ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６（０．２６ｇ、０．５２ミリモル、５７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４３−６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ａｐｐ ｄ， ２Ｈ）， ３．９２−３．８７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９２ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．６％．
実施例７
Figure 2014518219
（Ｚ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オン（７）
Ｆ（１．０ｇ、２．７６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．４ミリモル）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６ｇ、０．８８ミリモル）、続いてメチルビニルケトン（０．８ｍＬ、８．２ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３６ｍｇ、０．６７ミリモル）を反応混合物に添加した。次いで徐々に温度を９０℃まで上昇させ、撹拌を１６〜１８時間続けた。出発前駆体が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。ろ液を濃縮した；残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔ２Ｏで抽出し（３×５０ｍＬ）；合した有機相を水（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および蒸発後、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、カップリングした生成物（０．４ｇ、１．１ミリモル、４１％）を黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋＋１］．
カップリングした生成物（０．４２ｇ、１．１６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８１ｍｇ、１．１６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物をゆっくりと還流温度まで加熱し、撹拌を３〜４時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ；結果として得られる残留物を水（２５ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）；合した有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および蒸発後、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、７（１４．６ｍｇ、０．０３４ミリモル、３％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２２ ［Ｍ＋＋１］．
実施例８
Figure 2014518219
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（８）
７（３０ｍｇ、０．０７１ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を水素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床をＥｔＯＡＣ（３×１０ｍＬ）でよく洗浄し、次いでろ液を真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、８（１６ｍｇ、０．０３７ミリモル、５３％）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９５．３％．
実施例９
Figure 2014518219
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４１０ｍｇ、５．９３ミリモル）の撹拌溶液に、銅（Ｃｕ）粉末（９３ｍｇ、１．４５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１５ミリモル）および１（３００ｍｇ、０．６９４ミリモル）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を徐々に１４０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を１００℃まで冷却し、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム（Ｎａ）塩溶液でクエンチし、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）溶液で塩基性にした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）；合した有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、９（０．１２ｇ、０．２９７ミリモル、４２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２０．９ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．９％
表１中の化合物２８を、化合物９と同じ条件を使用して調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例１０
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）
化合物１０を化合物１と同様の方法で調製した。エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（２．１８ｍＬ、１７．０ミリモル）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、銅粉（２．１６ｇ、３４．０ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。室温で２時間撹拌した後、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．５０ｇ、８．５２ミリモル）を次いで添加し、そして撹拌を３時間室温で続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エステル（１．４０ｇ、６．３ミリモル、７７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２−４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２０ ［Ｍ＋＋１］．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．３２ｇ、６．８４ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；２．７ｍＬ、６．８ミリモル）を−７０℃にてＮ２雰囲気下で添加した。１５分間同じ温度で撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中エステル（１．５０ｇ、６．８４ミリモル）を反応混合物に−７０℃で添加した。反応混合物を１時間−７０℃で撹拌し、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ケトン（０．６９ｇ、２．４ミリモル、３５％）を無色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８−６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９−６．７０ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８８ ［Ｍ＋＋１］．
ケトン（０．６９ｇ、２．４ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタン［１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ；３００ｍＬ）中ニトロシルメチル尿素（ＮＭＵ；１．８ｇ）］を０℃で添加し、次いで混合物を室温まで温めた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出）によって精製して、エポキシド（０．４９ｇ、１．６２ミリモル、６７．７％）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３０２ ［Ｍ＋＋１］．
エポキシド（０．４９ｇ、１．６２ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．１１ｇ、１．６２ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８１ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を４時間７５℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、１０（０．１８ｇ、０．４８ミリモル、２９．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９８．６％．
１０のエナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ分離
１０の（＋）および（−）エナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＴＦＡ−Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）および流速１．００ｍＬ／分）を使用したキラル分取ＨＰＬＣによって分離した。希釈剤はＥｔＯＨ：ヘキサン（２０：８０）であった。
旋光度：
（−）−エナンチオマー：［α］Ｄ−２９．７°（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ＝１ｗ／ｖ％）；（＋）−エナンチオマー：［α］Ｄ ＋２９．４°（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ＝１ｗ／ｖ％）。
実施例１１
Figure 2014518219
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
２−ブロモピリジンおよび１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンを使用し、化合物１と同じ条件を用いて化合物１１を合成した。
中間体１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エタノン
収率：４９％。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１−７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８６ ［Ｍ＋＋１］．
中間体２−（（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン
収率：３４％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ＝９．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋＋１］．
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
収率：３２％（０．０２３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ＝１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７０ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．４％．
実施例１２
Figure 2014518219
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
化合物１と同じ方法を用いて化合物１２を合成した。
中間体エチル２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセテート
収率：３２．７％。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
収率：５１．８％。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０−６．７０ （ｍ， １Ｈ）．
中間体５−クロロ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン
特徴付けられていない粗生成物をさらに精製することなく次のステップに進めた。
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
収率：４１％（０．０２１ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．１％．
化合物１２と同じ方法を用いて表１中の化合物２９を調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例１３
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）
銅粉（０．７２ｇ、１１．４ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．７３ｍＬ、５．７ミリモル）を添加し、そして混合物を１時間室温で撹拌した。２−ブロモ−４−フルオロピリジン（０．５ｇ、２．８５ミリモル）を次いで添加し、そして撹拌を１５時間室温で続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を水性ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって、エステル（０．３７ｇ、１．６８ミリモル、５９％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１−４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．３１ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２０ ［Ｍ＋＋１］．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．６８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；０．６７ｍＬ、１．６８ミリモル）を−７０℃で添加し、そして混合物を２０分間撹拌した。エステル（０．３７ｇ、１．６８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を滴加し、そして混合物を１時間−７０℃で撹拌した。温度を徐々に周囲温度まで上昇させ、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ケトン（０．２ｇ、０．６９ミリモル、４１％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ａｐｐ ｑ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７９ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８８ ［Ｍ＋＋１］．
ジアゾメタンを次のようにして調製した：１０％水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）およびエーテル（３０ｍＬ）の冷溶液に、ニトロソメチル尿素（２ｇ）を数回に分けて添加し、そして混合物を１時間撹拌した。エーテル層を分離した。ケトン（０．２ｇ、０．６９ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタンを０℃で添加し、混合物を室温まで温めた。３時間室温で撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エポキシド（０．１２ｇ、０．４１ミリモル、５９％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ａｐｐ ｓ， １Ｈ）．
前記エポキシド（０．１２ｇ、０．４１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２０ミリモル）、続いて１Ｈ−テトラゾール（２９ｍｇ、０．４１ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を５時間８０℃で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物１３（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、３２％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９７．１％．
１３のエナンチオマのキラル分取ＨＰＬＣ分離：
１３のエナンチオマー（１８０ｍｇ、０．４８ミリモル）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ）；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＴＦＡ−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝９０：１０）および流速１５ｍＬ／分）を用いた分取ＨＰＬＣによって分離して、１３−（−）（６０．０ｍｇ、０．１６ミリモル、３３％）を灰白色固体として得た。
分析データ：
キラルＨＰＬＣ：９７．４％ｅｅＲｔ＝９．４２９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流速１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２４：−２０．３６°（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８．７％．
実施例１４
Figure 2014518219
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）
化合物１３と同じ方法を用いて化合物１４を合成した。
中間体２−（４−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
収率：３３％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝６．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
中間体２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
収率：５８％。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４７ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２−８．０１ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ＝５．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．７７ （ｍ， １Ｈ）．
中間体４−クロロ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン
収率：４８％。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）。
収率：３０％（０．０２８ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ＝５．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．２％．
実施例１５
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）
Ｆ（２ｇ、５．５２ミリモル）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；７ｍＬ、１１．０４ミリモル）を−７８℃にて不活性雰囲気下で添加した。４５分間−７８℃で撹拌した後、ホウ酸トリメチル（１．２５ｍＬ、１１．０４ミリモル）を反応混合物に添加し、そして撹拌をさらに１０分間−７８℃で、次いで１時間室温で続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を酢酸（ＡｃＯＨ）の水中溶液で０℃にてクエンチし、次いでさらに３０分間撹拌した。反応混合物を２規定（Ｎ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、ｐＨ約１２）で塩基性にし、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（２×５０ｍＬ）。水性層を２ＮのＨＣｌで酸性にし（ｐＨ約６）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、対応する５−ピリジル−ボロン酸（１．６ｇ、４．８９ミリモル、８８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
このボロン酸（０．２ｇ、０．６１ミリモル）および４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．０５４ｇ、０．３０ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６１ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４；０．０３５ｇ、０．０３ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を室温まで冷却させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合した有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、カップリングした生成物（０．１４ｇ、０．３６ミリモル、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｂｒｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ＋＋１］．
カップリングした生成物（０．１４ｇ、０．３６ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．０３１ｇ、０．４４ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体を濾過で除去した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって１５（０．０２５ｇ、０．０５ミリモル、１５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５０ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９４．４７％．
化合物１５と同じ条件を用いて表１中の化合物３０〜３８および９３〜９６を調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
３０のエナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ分離：
３０のエナンチオマー（３００ｍｇ、０．６４ミリモル）を、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）および流速１５ｍＬ／分でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ）を用いた分取ＨＰＬＣによって分離して、３０−（＋）（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）を灰白色固体として得た。
分析データ：
キラルＨＰＬＣ：９９．４２％ｅｅ、Ｒｔ＝１３．９８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢ カラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝７５：２５）；流速：１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２４：＋１８．５６°（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．１％）． １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９９．１％．
３１のエナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ分離：
３１のエナンチオマー（３１５ｍｇ、０．７０ミリモル）を、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）および流速１５ｍＬ／分でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ）を使用した分取ＨＰＬＣによって分離して、３１−（＋）（９０ｍｇ、０．２０ミリモル）を灰白色固体として得た。
分析データ：
キラルＨＰＬＣ：１００％ｅｅ、Ｒｔ＝１５．２２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流速：１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：＋１３．９６°（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９−７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９５．１％．
実施例１６
Figure 2014518219
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）
１３を調製するための条件を用いつつ、２，５−ジフルオロ−ブロモベンゼンを使用して、化合物１６を調製した：ガラス状物として０．０２１ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７−７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１−６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３７２ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９６．３％．
実施例１７
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）
２，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．１ミリモル）の乾燥エーテル（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；６２．９８ｍＬ、１００．７７ミリモル）を−７８℃でゆっくりと添加した。４５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１２．２８ｇ、１６８．２ミリモル）を反応混合物に−７８℃で添加し、そして撹拌をさらに２時間続けた。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応を飽和（ｓａｔｄ）ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×５００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、アルデヒドＪ（７．０ｇ、３７．８ミリモル、４５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ １０．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １８６ ［Ｍ＋］．
アルデヒドＪ（１．０ｇ、５．４０ミリモル）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ；１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＭＳＣＦ３；１．３ｍＬ、８．１０ミリモル）、続いてフッ化セシウム（ＣｓＦ；８２１ｍｇ、５．４０ミリモル）をゆっくりと０℃にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られた溶液を１２時間室温で撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。出発物質が消費された後、反応混合物を１Ｎの塩酸（ＨＣｌ；５．０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物Ｋ（０．６ｇ、２．３４ミリモル、４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２５８ ［Ｍ＋＋２］． ＨＰＬＣ： ９７．０５％．
化合物Ｋ（５．０ｇ、１９．５３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ；９３５ｍｇ、３９．０６ミリモル）を数回にわけて０℃にて不活性雰囲気下で添加した。１時間撹拌した後、二硫化炭素（ＣＳ２；２．３５ｍＬ、３９．０６ミリモル）を反応混合物に滴加し、そして混合物を１時間０℃で撹拌した。結果として得られる反応混合物にヨードメタン（ＣＨ３Ｉ；２．４３ｍＬ、３９．０６ミリモル）を０℃で添加し、次いで混合物を２時間室温で撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ジチオネートＬ（７．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４７ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４８ ［Ｍ＋＋２］．
化合物Ｌ（７．０ｇ、粗物質）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリブチルスズスタンナン（Ｂｕ３ＳｎＨ；１０．５ｍＬ、３０．３４ミリモル）、続いて２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ；７２８ｍｇ、３．０３ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を徐々に９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、揮発性物質を減圧下で除去して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物Ｍ（３．０ｇ、１２．５ミリモル、６１％）を淡黄色液体として得た。この物質は少量のスズ不純物を含有し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｑ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４０ ［Ｍ＋］．
銅粉（３．１７ｇ、５０ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液にエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（５．０７ｇ、２５ミリモル）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。結果として得られる反応混合物に、化合物Ｍ（３．０ｇ、１２．５ミリモル）を添加し、そして混合物を１２時間室温で撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物 を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エステルＮ（２．５ｇ、８．８３ミリモル、７０％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ＝１０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８４．２ ［Ｍ＋＋１］．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８１８ｍｇ、４．２４ミリモル）の乾燥エーテル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；２．６５ｍＬ、４．２４ミリモル）を−７８℃にて不活性雰囲気下で添加した。４５分間撹拌した後、エステルＮ（１．０ｇ、３．５３ミリモル）のエーテル（５ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、撹拌をさらに１時間−７８℃で続けた。反応完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ケトンＯ（１．５ｇ）を褐色がかった粗液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．１０−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８−７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ケトンＯ（０．９ｇ、粗物質）のエーテル（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（２．６４ｇ、２５．６４ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の１：１混合物中に０℃で溶解させ、続いて分離し、ＫＯＨペレットを使用して有機層を乾燥することによって調製］を０℃で添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。結果として得られる反応混合物を１２時間室温で撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エポキシドＰ（０．３ｇ、０．８２ミリモル）を褐色がかった液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８−３．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６６ ［Ｍ＋＋１］．
エポキシドＰ（０．３ｇ、０．８２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１３．４ｍｇ、１．２３ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（１１３．４ｍｇ、０．８２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を次いで１４時間６５℃にて撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、１７（０．１８ｇ、０．４１ミリモル、５０％）を褐色がかった液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｑ， Ｊ＝１０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋−１］． ＨＰＬＣ： ９８．０９％．
化合物１７と同じ条件を使用して、表１中の化合物３９を調製した（出発物質については表１を参照のことについては表１を参照のこと）。
実施例１８
Figure 2014518219
 １−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）
５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｆ；０．４ｇ、１．１ミリモル）およびトリブチル（シクロプロピル）スタンナン（１．８ｇ、５．５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、不活性ガスで１０分間室温にてパージすることによって脱気した。結果として得られる反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５５ミリモル）を添加し、そして混合物をさらに１０分間室温で脱気した。反応混合物を次いで３時間還流で撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物Ｑ（０．３５ｇ、１．０８ミリモル、８７％）を無色液体として得た。この物質は若干のスズ不純物を含有し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０−７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５−１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．１１−１．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７−０．７４ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物Ｑ（０．３５ｇ、１．０９ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０９ミリモル）、続いて１Ｈ−テトラゾール（１１５ｍｇ、１．６４ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合した有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、１８（０．１ｇ、０．２５ミリモル、２３％）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−１．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８−０．７７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９４．７ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９９．５９％．
化合物１８と同じ方法を用いて、表１中の化合物４０を調製した（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例１９ 中間体の調製
Figure 2014518219
２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）チオフェン（Ｒ）
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．５ｇ、７．８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ；３．０ｍＬ、２２．７ミリモル）を０℃にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷した水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物Ｒ（１．０ｇ、４．６ミリモル、６２％）を褐色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ７．０４−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｔ， ＪＦ−Ｈ＝５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2014518219
５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（Ｓ）
ナトリウム金属（７４ｍｇ、３．１０ミリモル）を数回にわけてＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）に０℃で添加し、そして混合物を３０分間室温で撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ミリモル）を前記混合物に０℃で添加し、結果として得られる反応混合物を徐々に還流温度まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、揮発性物質を減圧下で濃縮し；残留物を氷冷した水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗Ｓ（４００ｍｇ）を得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
Figure 2014518219
 １−アリル−１Ｈ−テトラゾール（Ｔ）
１Ｈ−テトラゾール（５．０ｇ、７１．４７ミリモル）の水（１０ｍＬ）中撹拌溶液を１５℃まで冷却し、次いでＮａＯＨ水溶液（４．８ｇ、１０７．１３ミリモル）、続いて臭化アリル（９．２ｍＬ、１０７．１３ミリモル）を添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６０℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して沈殿をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗Ｔ（３．６９ｇ）を淡黄色シロップとして得た。
Figure 2014518219
３−イソプロポキシプロプ−１−エン（Ｕ）
ナトリウム金属（４．２１ｇ、０．１８モル）を数回に分けてイソプロピルアルコール（１０ｇ、０．１６モル）に０℃で添加し、そして混合物を還流温度まで２時間加熱した。揮発性物質を減圧下で濃縮して、ナトリウムイソプロポキシドを得た。固体ナトリウムイソプロポキシドを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶かし、１０℃まで冷却し；臭化アリル（１３．６ｍＬ、０．１８モル）を１０℃で添加し；そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、大気圧下で濃縮して、粗Ｕ（６．６ｇ）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ５．９５−５．８８（ｍ、１Ｈ）， ５．２７（ｄｄ， Ｊ＝１７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４（ｄｄ， Ｊ＝１０．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８−３．９６（ｍ、２Ｈ）， ３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ）， １．１７（ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Figure 2014518219
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（Ｗ）
２，２，２−トリフルオロエタノール（１０．０ｇ、１００ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２７．８ｍＬ、２００ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９．１ｇ、１００ミリモル）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ；１０ｍｇ）を０℃にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温め、そして撹拌をさらに５時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物Ｖ（２５．０ｇ、９８．４２ミリモル、粗物質）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋２］＋．
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３９ｇ、２４．５９ミリモル）、続いて化合物Ｖ（２．４８ｇ、８．１９ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物Ｗ（１．５ｇ、７．３５ミリモル、８９％）を淡黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
Figure 2014518219
２，５−ジブロモチオフェン（Ｘ）
２−ブロモチオフェン（５００ｍｇ、３．００ミリモル）の四塩化炭素（ＣＣｌ４；１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；８０１ｍｇ、４．５０ミリモル）、続いて過塩素酸（３ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で４８時間撹拌した（その間、ＴＬＣによってモニターした）。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＣＣｌ４で洗浄した（２×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗化合物Ｘ（９００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ６．８４ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例２０
Figure 2014518219
メチル−２−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）アセテート（４１）
２−メルカプト酢酸メチル（２０６ｍｇ、２．３１ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３；７５２ｍｇ、２．３１ミリモル）、続いて化合物１（２００ｍｇ、０．４６ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を６５℃まで加熱し、４８時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、４１（３０ｍｇ、０．０６ミリモル、１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９３％．
実施例２１
Figure 2014518219
（Ｅ）−１−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）
化合物１（２００ｍｇ、０．４６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物Ｔ（１６１ｍｇ、１．４７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４４７ｍｇ、０．１４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．７ｍｇ、０．１０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ；１７９ｍｇ、１．３８ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を不活性ガスで１５分間パージした。結果として得られる反応混合物を１１０℃にてマイクロ波加熱下で１５分間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、４２（３０ｍｇ、０．０６ミリモル、１４．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， ＯＨ）， ６．５３−６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９４．２％．
実施例２２
Figure 2014518219
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール（４３）
（Ｅ）−エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリレート（４；１５０ｍｇ、０．３３２ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、トルエン中１．６Ｍ；０．４２ｍＬ、０．６６ミリモル）を−７８℃で添加し、２時間不活性雰囲気下で維持した。反応完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、得られた不均一な混合物を次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させ、そして混合物を０℃にて不活性雰囲気下で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４；１８．９ｍｇ、０．４９９ミリモル）を撹拌溶液に添加し、そして混合物を同じ温度で３０分間維持した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、４３（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ６．６７−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５４−６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９９％．
実施例２３
Figure 2014518219
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４４）
エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（４４；２００ｍｇ、０．４４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化リチウム（ＬｉＣｌ；３７．５ｍｇ、０．８８ミリモル）およびＮａＢＨ４（３３．５ｍｇ、０．８８ミリモル）を０℃で添加し、混合物を０℃〜室温にて不活性雰囲気下で２０時間維持した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応を氷冷した水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、４４（２３ｍｇ、０．０５６ミリモル、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８％．
実施例２４
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）：
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロプ−１−エニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６；１４０ｍｇ、０．２８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣでよく洗浄した（３×２０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、４５（１０５ｍｇ、０．２１ミリモル、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｑ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９４ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： ９６％
実施例２５
Figure 2014518219
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オール（４６）
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オン（７；４５０ｍｇ、１．０６９ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２１６ｍｇ、３．２０ミリモル）を０℃にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間維持した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４６（２３０ｍｇ、０．５４ミリモル、５０％）を粘稠性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９−４．５６ （ｍ， １Ｈ）， １，７６ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， １．４０ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８％．
実施例２６
Figure 2014518219
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（４７）
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オール（４６；１５０ｍｇ、０．３５ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、４７（７７ｍｇ、０．１８ミリモル、５１％）を粘稠性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９−８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８−７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３−７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９−２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８％．
実施例２７
Figure 2014518219
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）および（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）
化合物Ｆ（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（１４１ｍｇ、１．４ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５３ｍｇ、０．１７ミリモル）、アリルメチルエーテル（１４３ｍｇ、１．９８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．１６ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで２０分間バックフィルした。反応混合物を９０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し；Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣで洗浄した（３×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｚ（２５ｍｇ、０．０４５ミリモル、８％）（溶離液：１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を濃厚シロップとして、そして化合物Ｙ（２０ｍｇ、０．０３６ミリモル、６％）（溶離液：２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を無色濃厚シロップとして得た。化合物Ｙ： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５−６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． 化合物 Ｚ： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物Ｙ（１４０ｍｇ、０．３９ミリモル）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、０．３９ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、４８（８６ｍｇ、０．２０ミリモル、５２％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５−６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９０％．
化合物Ｚ（１８６ｍｇ、０．５３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３６ｍｇ、０．５３ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、４９（８６ｍｇ、０．２０ミリモル、３８％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ＯＨ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８％．
実施例２８
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８；８０ｍｇ、０．１８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加し、そして混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣ（３×３０ｍＬ）でよく洗浄し、次いでろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、５０（６５ｍｇ、０．１４ミリモル、７７％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７−３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２６ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： ９７％．
実施例２９
Figure 2014518219
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）および（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）
化合物Ｆ（５００ｍｇ、１．３８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１４７ｍｇ、０．４８ミリモル）、アリルエチルエーテル（０．６ｍＬ、４．９７ミリモル）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．４１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで２０分間バックフィルした。反応混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し；Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣで洗浄した（３×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＡＢ（２５０ｍｇ、０．４４ミリモル、５０％）（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を濃厚シロップとして、化合物ＡＡ（９０ｍｇ、０．１６ミリモル、１８％）（溶離液：１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を濃厚シロップとして得た。化合物ＡＡ： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． 化合物ＡＢ： １Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ＝６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６−３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＡＡ（０．３２ｇ、０．８７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．２１ｇ、３．０４ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５６ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加し；結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、５１（０．２４ｇ、０．５４ミリモル、６３％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， ＯＨ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９０％．
化合物ＡＢ（１３０ｍｇ、０．３５ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８７ｍｇ、１．２３ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、５２（４２ｍｇ、０．０９ミリモル、２７％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９０％．
実施例３０
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１；８０ｍｇ、０．２１ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣでよく洗浄した（３×１０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、５３（６５ｍｇ、０．１４ミリモル、６８％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ＯＨ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４０ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： ９５％．
実施例３１
Figure 2014518219
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）
化合物Ｆ（５００ｍｇ、１．３８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１３４ｍｇ、０．４４ミリモル）、粗Ｕ（９０７ｍｇ、４．１４ミリモル）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物を脱気し、アルゴンで２０分間バックフィルした。反応混合物を９０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し；Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣで洗浄した（３×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＣ（１１０ｍｇ、０．２８ミリモル、２０％）を濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ＝１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９−４．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｑ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＡＣ（３２０ｍｇ、０．８４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８８ｍｇ、１．２６ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷した水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、５４（２４０ｍｇ、０．５３ミリモル、６３％）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２−７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２−６．５９ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７−６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５２ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： ９４％．
実施例３２
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４；２４ｍｇ、０．０５ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣでよく洗浄した（３×１０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、５５（２０ｍｇ、０．０４ミリモル、８０％）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６−７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ （ｑ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５４ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： ９３％．
実施例３３
Figure 2014518219
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール）（５６）
銅粉（５０ｍｇ、０．７８ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．０５ｍＬ、０．３９ミリモル）を添加し、混合物を１時間室温にて不活性雰囲気下で撹拌した。結果として得られた混合物に、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｋ；５０ｍｇ、０．１９ミリモル）を添加し、そして撹拌を１０時間室温で続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エステルＡＤ（２０ｍｇ、０．０６ミリモル、３４％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７１（ｓ，１Ｈ））， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０５ｍＬ、０．３３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；０．２ｍＬ、０．３３ミリモル）を−７８℃で添加し、そして混合物を３０分間不活性雰囲気下で撹拌した。エステルＡＤ（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌をさらに２時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ＡＥ（８０ｍｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。（全ての望ましいピークが１Ｈ ＮＭＲスペクトルで見られた。）
粗ＡＥ（８０ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（１１２ｍｇ、１．０８ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（１５ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）の１：１混合物中に０℃で溶解させ、続いて分離し、ＫＯＨペレットを使用して有機層を乾燥することによって調製］を−５℃で添加し、そして混合物を２時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、撹拌をさらに１６時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、エポキシドＡＦ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、２ステップにわたって、すなわちＡＤからＡＦまでで６０％）を淡黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７３（ｓ，１Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８０ ［Ｍ−Ｈ］−．
エポキシドＡＦ（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２７．５ｍｇ、０．３９ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を氷冷した水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、５６のジアステレオマー混合物（２６ｍｇ、０．０５ミリモル、２２％）を淡黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；ジアステレオマーの混合物）： δ８．７５（ｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３−８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１−６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４−６．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈｚ）， ５．２６−５．１２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ８３．１１％．
実施例３４
Figure 2014518219
１−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５７）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７； ８０ｍｇ、０．１７ミリモル）に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３；１．０ｍＬ）、続いてＤＭＦ（ｃａｔ）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を徐々に８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性（ｐＨ約８）にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、５７（２５ｍｇ、０．０５ミリモル、３１％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ６．８２−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４６６ （Ｍ＋Ｈ）＋． ＨＰＬＣ： ９３％．
実施例３５
Figure 2014518219
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（５８）
５−ブロモピリミジン（０．４５ｇ、２．８７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；１．８ｍＬ、２．８７ミリモル）を−７８℃で添加し、そして混合物を１時間不活性雰囲気下で撹拌した。化合物Ｅ（１．０ｇ、２．８７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌をさらに１時間続けた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、５８（０．１６ｇ、０．３８ミリモル、１３．３％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１−７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ６．８８−６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４− ６．７０ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８％．
実施例３６
Figure 2014518219
１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）
化合物Ｆ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、アリルトリブチルスズ（０．１ｍＬ、０．３３ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２７ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物をアルゴンで２０分間脱気した。この混合物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＧ（３０ｍｇ、粗物質）を無色液体として得た。この物質はスズ不純物を含有し、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９４−５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ＝１８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物ＡＧ（２００ｍｇ、粗物質）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（３２０ｍｇ、３．０９ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（４０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１混合物中に０℃で溶解させ、続いて分離し、ＫＯＨペレットを使用して有機層を乾燥することによって調製］を０℃で添加し、そして混合物を２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗ＡＨ（２００ｍｇ）を得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
化合物ＡＨ（２００ｍｇ、粗物質）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０ミリモル）、続いて１Ｈ−テトラゾール（６４ｍｇ、０．９０ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、５９（６５ｍｇ、０．１６ミリモル）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８，４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５−０．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６１ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２２ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９４％．
表１中の化合物６０および６１は、化合物５９と同じ条件を用いて調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例３７
Figure 2014518219
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２）
マグネシウム金属（Ｍｇ；１．８４ｇ、７５．７ミリモル）および塩化水銀（ＩＩ）（ＨｇＣｌ２；１．７１ｇ、６．２９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物に、臭化プロパルギル（１．０ｍＬ、１１．２ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、化合物Ｅ（４．４ｇ、１２．６ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中臭化プロパルギル（１．３ｍＬ、１４．５ミリモル）の残りの部分を添加し、そして撹拌を４５分間−２０℃で続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＩ（１．１ｇ、２．８３ミリモル、２２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６０−５．４２ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ＝１６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ＝１６．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８８ ［Ｍ＋］．
化合物ＡＩ（０．５５ｇ、１．４１ミリモル）の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２、ヘキサン中２Ｍ；３．５ｍＬ、７．０８ミリモル）中溶液を１２０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、６２（０．２３ｇ、０．５２ミリモル、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３９−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３０ ［Ｍ＋］．
６２のエナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ分離
６２のエナンチオマー（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）を、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＴＦＡ−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）および流速１５ｍＬ／分でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）を用いた順相分取ＨＰＬＣによって分離して、６２−（−）（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）を灰白色固体として得た。
分析データ：
キラルＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ カラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流速：１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：−２．２°（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．１）．
実施例３８
Figure 2014518219
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６３）および１−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６４）
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８９．１ｍｇ、１．２９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、銅粉（１９．１ｍｇ、０．３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３４．６ｍｇ、０．２５ミリモル）および１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２；６５ｍｇ、０．１５ミリモル）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を徐々に１４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６３（６０ｍｇ、０．１４ミリモル、４５％）（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および６４（５５ｍｇ、０．１３ミリモル、４２％）（溶離液：４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を灰白色固体として得た。化合物６３： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．３５（ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６９−６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９２％． 化合物 ６４： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ．Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６３（ｍ．２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ８６％．
実施例３９
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５）
マロノニトリル（０．０５ｍＬ、０．８８ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（２０．７ｍｇ、０．８６ミリモル）を０℃にて不活性雰囲気下で数回に分けて添加した。３０分間０℃で撹拌した後、化合物ＡＪ（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を反応混合物に０℃にて添加し、撹拌を室温にて１６時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＫ（４０ｍｇ、０．１１ミリモル、６５％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ ， １Ｈ）， ７．４３−７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ＝１３．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＡＫ（０．９ｇ、２．５ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、３．８ミリモル）を添加し、そして反応混合物を還流温度まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、化合物ＡＬ（０．５８ｇ、粗物質）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， ＮＨ）， ７．０１−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＡＬ（５０ｍｇ、粗物質）のＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を添加し、続いて水（１．５ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２；５４ｍｇ、０．７８ミリモル）を０℃で滴加した。３０分間０℃で撹拌した後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ；残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。ＴＬＣ（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、６５（７．０ｍｇ、０．０１９ミリモル）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８−７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．７０−６．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ８６％．
実施例４０
Figure 2014518219
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６６）
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；０．８６ｍＬ、１．３８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物Ｆ（５００ｍｇ、１．３８ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、１．３８ミリモル）を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＭ（４００ｍｇ、０．８７ミリモル、６３．４％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０−７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）．
化合物ＡＭ（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ；１３９ｍｇ、０．３２ミリモル）を０℃で添加し、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）：ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ケトンＡＮ（７０ｍｇ、０．１５ミリモル、７０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ケトンＡＮ（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３５ｍｇ、０．４８ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、６６（３０ｍｇ、０．０５７ミリモル、１７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４−７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３−６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８．２％．
表１中の化合物６７〜７１を、化合物６６と同じ条件を用いて調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例４１
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）
（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ＡＭ；６００ｍｇ、０．３２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３８ｍｇ、１．９７ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、７２（ジアステレオマー混合物；３００ｍｇ、０．５７ミリモル、４３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３；ジアステレオマーの混合物）： δ ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２−７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９−５．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４８−５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０−５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ，１Ｈ）， ２．７０ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４２
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７３）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２；１００ｍｇ、０．１９ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（約０．１８ｍＬ、１．１３ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を還流条件下で７〜８時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＨで洗浄した（３×２５ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、７３（３０ｍｇ、０．０５８ミリモル、３１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３−７．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５−７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９１．７％．
実施例４３
Figure 2014518219
１−（５−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；１．７０ｍＬ、２．７６ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、溶液ｏｆ 化合物Ｆ（１．０ｇ、２．７６ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（０．３８ｇ、２．７６ミリモル）を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＯ（０．７ｇ、０．９４ミリモル、６０．３４％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７−７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８６−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＡＯ（４００ｍｇ、０．９４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６０１ｍｇ、１．４１ミリモル）を０℃にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）：ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ケトンＡＰ（３００ｍｇ、０．７１ミリモル、７５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＤＡＳＴ（過剰）をケトンＡＰ（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）に０℃で添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を氷冷した水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＱ（８０ｍｇ、０．１９ミリモル、７６％）を濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６−６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エポキシドＡＱ（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３ｍｇ、０．２７ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、７４（２５ｍｇ、０．０５１ミリモル、２６．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９９．２％．
表１中の化合物１０１〜１０３を、化合物７４と同じ条件を使用して調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例４４
Figure 2014518219
１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）
エポキシドＡＯ（３２０ｍｇ、０．７５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８０ｍｇ、１．１４ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物ＡＲのジアステレオマー混合物（１４０ｍｇ、０．２８ミリモル、３７．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＡＲ（１００ｍｇ、０．２ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルシラン（約０．２ｍＬ、１．２３ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を乾留条件下で８時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通してろ過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＨで洗浄した（３×１５ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、７５（３５ｍｇ、０．０８ミリモル、３９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４−７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１９−７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９７．９％．
実施例４５
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）
ボロン酸ＡＳ（実施例１５の第１ステップにおいてと同様にして調製；２００ｍｇ、０．６０ミリモル）のトルエン−ＥｔＯＨ混合物（４：１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２ＮのＮａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、１．２０ミリモル）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．０９ｍＬ、０．６０ミリモル）を添加し、混合物を不活性ガスで２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ミリモル）を添加し、反応混合物をさらに２０分間パージした。結果として得られたものを徐々に８０℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）；合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物ＡＴ（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル、５３％）を濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３−７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物ＡＴ（１５０ｍｇ、０．３２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３４ｍｇ、０．４９ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷冷した水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、７６（２５ｍｇ、０．０４ミリモル、１４．５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９−７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９８．０％．
表１中の化合物７７を、化合物７６と同じ条件を使用して調製した。（出発物質については表１を参照のこと．）
実施例４６
Figure 2014518219
１−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）
ＡＳ（実施例１５の第１ステップにおいてと同様にして調製；５００ｍｇ、２．０６ミリモル）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物Ｘ（６７５ｍｇ、２．０６ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、２．２０ミリモル）を添加し、そして反応混合物を不活性ガスで２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１８ｍｇ、０．１０ミリモル）を室温で添加し、反応混合物をさらに２０分間パージした。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、６時間撹拌した；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物ＡＵ（２２０ｍｇ、０．４９ミリモル、２４％）を濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
エポキシドＡＵ（２２０ｍｇ、０．４９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（５２ｍｇ、０．７４ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４９ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、次いで氷冷した水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、７８（１２０ｍｇ、０．２３ミリモル、４７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５１６ ［Ｍ＋２］＋． ＨＰＬＣ： ９８．６％．
７８のエナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ分離
７８のエナンチオマー（４６０ｍｇ）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）および流速１５ｍＬ／分）を使用した順相分取ＨＰＬＣによって分離して、７８−（＋）（７５ｍｇ）を灰白色固体として得た。
実施例４７
Figure 2014518219
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（７９）および４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８０）
化合物Ｊ（実施例１７の第１ステップにおいてのようにして調製；２．０ｇ、１０．７５ミリモル）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３ｇ、１３．９７ミリモル）を数回に分けて０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、ＣＨ３ＯＨを減圧下で除去し、そして反応混合物を氷冷した水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた有機層を水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＶ（１．４ｇ、７．４４ミリモル、６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ＯＨ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １８８ ［Ｍ＋］．
化合物ＡＶ（１．０ｇ、５．３１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、三臭化リン（ＰＢｒ３；１．５ｍＬ、１５．９５ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を１時間室温で撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ約８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物ＡＷ（０．８３ｇ、３．３０ミリモル、６２％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）．
４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３９ｇ、３．３０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、化合物ＡＷ（０．８３ｇ、３．３０ミリモル）を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を氷冷した水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＸ（０．９０ｇ、３．１１ミリモル、９４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．４４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋２］＋．
銅粉（１．５５ｇ、６．２２ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．６３ｇ、３．１１ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を１時間撹拌した。化合物ＡＸ（０．９ｇ、３．１１ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加し、撹拌をさらに１６時間室温で続けた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＡＹ（０．５ｇ、１．５ミリモル、４９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋２］＋．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３４８ｍｇ、１．８０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；０．７ｍＬ、１．８０ミリモル）を−７８℃で添加し、そして混合物を３０分間不活性雰囲気下で撹拌した。化合物ＡＹ（５００ｍｇ、１．５０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌をさらに２時間続けた。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ＡＺ（１．５ｇ）を褐色がかった液体として得た。この粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
粗ＡＺ（６５０ｍｇ、粗物質）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（１．６７ｇ、１６．２５ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１混合物中に０℃で溶解させ、続いて分離し、ＫＯＨ ペレットを使用して有機層を乾燥することによって調製］を−５℃で添加し、そして混合物を２時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、撹拌をさらに１６時間続けた；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＢＡ（２５０ｍｇ、０．６０ミリモル、３７％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６−６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＢＡ（２５０ｍｇ、０．６０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（６２．５ｍｇ、０．９０ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（８３．３ｍｇ、０．６０ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０（４０ｍｇ、０．１５ミリモル、１３％；溶離液：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を黄色液体として得、７９（７５ｍｇ、０．２８ミリモル、２５％；溶離液：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を黄色稠密固体として得た。化合物７９： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２，０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０−６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９７％． 化合物 ８０： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６−７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４−７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９７％．
実施例４８
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）
モルホリン（１．０８ｇ、１２．４ミリモル）および３−ブロモピリジン（１．５ｇ、９．６１ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３；０．２ｇ、０．２２ミリモル）、キサントホス（０．１８ｇ、０．３１ミリモル）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ；１．３９ｇ、１４．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間不活性雰囲気下で撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、化合物ＢＢ（０．９７ｇ、５．９５ミリモル、６２％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＢＢ（０．９８ｇ、５．９５ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中ＮＢＳ（１．１５ｇ、６．５ミリモル）を０℃で滴加し、そして混合物を３０分間撹拌した。結果としてのを室温まで温め、撹拌をさらに１時間続けた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）；反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、化合物ＢＣ（１．１ｇ、４．５２ミリモル、７４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１５ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
銅粉（１０４ｍｇ、３．２９ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１６７ｍｇ、１．６４ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を１時間撹拌した。結果として得られる反応混合物に、化合物ＢＣ（２００ｍｇ、０．８２ミリモル）を添加し、撹拌をさらに１６時間室温で続けた。反応完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、粗ＢＤ（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（４０８ｍｇ、２．１１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；１．３２ｍＬ、２．１１ミリモル）を−７８℃で添加し、そして混合物を１時間不活性雰囲気下で撹拌した。化合物ＢＤ（５５０ｍｇ、粗物質）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌をさらに２時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物ＢＥ（７００ｍｇ、粗物質）を得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７−６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３５５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＢＥ（０．７ｇ、粗物質）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に新しく調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（２．０ｇ、１９．７５ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１混合物中に０℃で溶解させ、続いて分離し、ＫＯＨペレットを使用して有機層を乾燥することによって調製］を０℃で添加し、そして混合物を２時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、撹拌をさらに１６時間続けた；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物ＢＦ（０．２ｇ、０．５４ミリモル）を黄色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０（ｓ， １Ｈ）， ７．６７−７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１−７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５−３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６−２．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＢＦ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７５ｍｇ、１．０８ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、８１（７０ｍｇ、０．１６ミリモル、２９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４０．４ ［Ｍ＋２］＋． ＨＰＬＣ： ９７％．
表１中の化合物８２を、化合物８１と同じ条件を用いて調製した。（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例４９
Figure 2014518219
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８３）
ケトンＥ（４．８ｇ、１３．９０ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛末（Ｚｎ；２．７１ｇ、４１．７２ミリモル）、続いて臭化アリル（３．５ｍＬ、４１．７２ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を３０分にわたって滴加した。結果として得られる混合物を２時間室温で撹拌し；反応の進行をＴＬＣによってモニターした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＥｔＯＡＣで洗浄した（２×１００ｍＬ）。２層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＢＦ（４．５ｇ、１１．５３ミリモル、８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６５ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７６−５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０−５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ］＋．
化合物ＢＦ（４．０ｇ、１０．２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ；８．８ｇ、５１．２８ミリモル）を数回にわけて０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和チオ亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エポキシドＢＧ（１．６ｇ、３．９４ミリモル、３９％）を無色粘稠性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｔ， Ｊ＝１４．５， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０−２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１４．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ］＋．
エポキシドＢＧ（１．２５ｇ、３．０７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、アンモニア水溶液（ＮＨ３；過剰）を添加し、結果として得られる混合物を徐々に６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、ＢＨ（５００ｍｇ、粗物質）を得、これをさらに精製することなく次のステップに移した。
ＢＨ（５００ｍｇ、粗物質）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、エチルファルマミジト（ｅｔｈｙｌ ｆａｒｍａｍｉｄｉｔｅ）塩酸塩（２５９ｍｇ、２．３６ミリモル）を室温で添加し、そして混合物を徐々に８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、化合物ＢＩ（１１０ｍｇ、０．２４ミリモル）を濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８−７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６−６．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７６−３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３３−３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７−２．０２ （ｍ， １Ｈ）．
化合物ＢＩ（１１０ｍｇ、０．２４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２９ｍｇ、０．３０ミリモル）を０℃で添加し、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、化合物ＢＪ（４０ｍｇ、０．０９ミリモル、３６％）を淡黄色濃厚シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１−６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ＝２０．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ＝２０．０， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｄｄ， Ｊ＝１６．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ４４９ ［Ｍ］＋．
メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ；０．４ｍＬ）を化合物ＢＪ（３５ｍｇ、０．０７ミリモル）に添加した。混合物を徐々に１００℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで五酸化リン（Ｐ２Ｏ５；７０ｍｇ、０．２４ミリモル）を添加し、撹拌を同じ温度で２．５時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却させ、氷冷水中に注ぎ、１５％ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨを１４に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。分取ＨＰＬＣによって精製して、８３（５ｍｇ、０．０１ミリモル、１５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＩ）： ｍ／ｚ ４３２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ４５．６％．
分取ＨＰＬＣの明細：
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ−１８（２５０×３０ｍｍ、１０μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）０．１％ａｑＴＦＡ
流速：３０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／８０、５／８０、２５／１０
実施例５０
Figure 2014518219
２，５−ジブロモピリジン（３０ｇ、１２６．５ミリモル）のトルエン（１．５Ｌ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；７９ｍＬ、１２６ミリモル）を−７８℃にて不活性雰囲気下で滴加した。４０分間−７８℃にて撹拌した後、シュウ酸ジエチル（２０．６ｍＬ、１２６．５ミリモル）を反応混合物に−７８℃で添加し、撹拌をさらに２０分間続けた。反応完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１．０Ｌ）。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ＢＫ（１３ｇ、５０．３７ミリモル、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．８１ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２５９ ［Ｍ＋１］＋．
ＢＫ（１３ｇ、５０．３ミリモル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＣＨ３ＭｇＣｌ、ＴＨＦ中３Ｍ溶液；１５ｍＬ、５０．３ミリモル）を−５℃にて不活性雰囲気下で添加した。撹拌をさらに２時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ＢＬ（２．８ｇ、１０．７６ミリモル、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＢＬ（２．８ｇ、１０．７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（３．５ｍＬ、２６．５ミリモル）を０℃にて不活性雰囲気下で添加し、そして反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ＢＭ（２．１ｇ、７．６ミリモル、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ Ｆ，Ｈ＝２４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ］＋．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．９ｍＬ、８．０１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液；５ｍＬ、８．０１ミリモル）を−７８℃にて不活性雰囲気下で滴加した。４０分間−７８℃で撹拌した後、ＢＭ（２．１ｇ、８．０１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を反応混合物に−７８℃で滴加した。撹拌をさらに２０分間続けた。反応完了後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、ケトンＢＮ（２．１５ｇ、６．２４ミリモル、７７．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ Ｆ，Ｈ＝２４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４３．９ ［Ｍ＋１］＋．
ケトンＢＮ（２．１ｇ、６．１０ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｉ；１．４７ｇ、６．７１ミリモル）およびＫＯＨ（６８３ｍｇ、１２．２０ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を７０℃まで加熱し、１．５時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、５分間撹拌し、ろ過し；ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、エポキシドＢＯ（１．９２ｇ、５．３６ミリモル、８８％）をジアステレオマーの混合物として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析によって確認し、さらに精製することなく次のステップに進めた。
化合物ＢＯ（２５０ｍｇ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７３ｍｇ、１．０５ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．７ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を６５℃まで加熱し、４８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で希釈し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８４（４０ｍｇ、０．０９ミリモル、１３％；溶離液：３２〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および８５（４０ｍｇ、０．０９ミリモル、１３％；溶離液：３８〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を白色固体として得た。化合物８４：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６−７．７１（ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｂｒ ｓ， ＯＨ）， ６．８８−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｔ， Ｊ Ｆ−Ｈ＝２３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９９％． 化合物 ８５： １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３−６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４−６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４８−６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ＝１４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ Ｆ−Ｈ＝２２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９２％．
実施例５１
Figure 2014518219
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８６）
銅粉（８０４ｍｇ、１２．６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中懸濁液に、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（１．０ｍＬ、６．３０ミリモル）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。２−ブロモピリジン（４９８ｍｇ、３．１５ミリモル）を次いで添加し、反応混合物をさらに１５時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、化合物ＢＰ（２５５ｍｇ、１．２７ミリモル、４０％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６６ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２０２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２２５ｍｇ、１．１１ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ；０．５ｍＬ、１．３０ミリモル）を−７８℃で添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中化合物ＢＰ（２１６ｍｇ、１．１１モル）を滴加し、混合物を１時間−７８℃で撹拌した。温度を徐々に周囲温度まで上昇させ、撹拌をさらに１時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物ＢＱ（１１５ｍｇ、０．４３ミリモル、３８％）を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０−８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．００−６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．８０ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物ＢＱ（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、新しく調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（２５０ｍｇ、２．４３ミリモル）を１０％ＫＯＨ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の１：１混合物中に０℃で溶解させ、続いて分離し、ＫＯＨペレットを使用して有機層を乾燥することによって調製］を−５℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。結果として得られる反応混合物を室温まで温め、撹拌をさらに１６時間続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製によって、化合物ＢＲ（６０ｍｇ、０．２１ミリモル、５７％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６７ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２８４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−クロロチアゾール（２１３ｍｇ、１．７６ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ；２ｍＬ、５．３０ミリモル）を−７８℃で添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。化合物ＢＲ（５００ｍｇ、１．７６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を−７８℃で添加し；次いで反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）による精製によって、ＢＳ（１１５ｍｇ、０．２８ミリモル、１６％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９−７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１−６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９４％．
ＢＳ（１１５ｍｇ、０．２８ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ；５ｍｇ、０．０５ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ケーキをＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）でよく洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、８６（７５ｍｇ、０．２０ミリモル、７２％）を粘稠性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．６１ （ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＰＬＣ： ９６％．
８６のエナンチオマーのキラル分取ＨＰＬＣ分離
８６のエナンチオマー（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン中０．１％ＴＦＡ−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）および流速１５ｍＬ／分）を使用した順相分取ＨＰＬＣによって分離して、８６−（−）（２２ｍｇ、０．０５ミリモル）を灰白色固体として得た。
分析データ：
キラルＨＰＬＣ：９８．５％ｅｅ、Ｒｔ＝１０．９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ；移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）；流速１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：−２．２°（ＣＨ３ＯＨ中ｃ＝０．１％）。
実施例５２
Figure 2014518219
１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）
エポキシドＦ（０．２５ｇ、０．６９ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、２：１）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．３６ｇ、０．３４ミリモル）、続いて５−クロロ−チオフェン−２−ボロン酸（０．１３ｇ、０．８０ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。３０分間窒素でパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ、０．６９ミリモル）を反応混合物に不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を１６時間徐々に還流加熱した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を室温まで冷却し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００−２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、カップリングした生成物（５０ｍｇ、０．１２ミリモル、１８％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｑ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４００ ［Ｍ＋＋１］．
カップリングした生成物（０．１２ｇ、０．３０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２５ｍｇ、０．３６ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製して、８７（５０ｍｇ、０．１０ミリモル、３５％）を淡黄色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ＝３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８−６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９−６．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７０ ［Ｍ＋＋１］． ＨＰＬＣ： ９６．２２％．
実施例５３
Figure 2014518219
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８８）
Ｆ（５．０ｇ、１３．８ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（３．４８ｇ、３４．５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．０ｇ、２．７３ミリモル）のＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（４：１、１００ｍＬ）中混合物を室温にて圧力反応容器中、アルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。この溶液に、一酸化炭素（ＣＯ）ガスを８０ｐｓｉまで充填し、反応を７０℃で１６時間維持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡＣで洗浄した（３×５０ｍＬ）。ろ液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物ＢＴ（４．０ｇ、１１．７ミリモル、８５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ９．２４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．２， １Ｈ） ７．３９−７．３３（ｍ， １Ｈ）， ６．８６−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５−６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＴ（３．５ｇ、１０．２６ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１８ｍＬ、３０．６ミリモル；トルエン中１．７Ｍ）を−７８℃にて不活性雰囲気下で添加し、次いで反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗ＢＵ（３．５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに移した。
化合物ＢＵ（１．０ｇ、粗物質）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化トシル（ＴｓＣｌ；０．９１ｇ、４．７９ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｇ、６．３８ミリモル）およびＤＭＡＰ（ｃａｔ）を０℃にて不活性雰囲気下で添加し、そして同じ温度で１時間維持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷した水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物ＢＶ（０．８５ｇ、１．８２ミリモル）を赤色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５１ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ，７．３７−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５−６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）．
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（７３．３ｍｇ、０．５３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、化合物ＢＶ（２５０ｍｇ、０．５３ミリモル）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を氷冷した水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物ＢＷ（２００ｍｇ、０．４６３ミリモル、８７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ）： δ ８．７３ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５−７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４−６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７６−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
化合物ＢＷ（２５０ｍｇ、０．５７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（６０ｍｇ、０．８７ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応完了（ＴＬＣによってモニター）後、反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８８（４０ｍｇ、０．０７９ミリモル、１３．９％）を灰白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９−７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９−６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０−６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ＝１４．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表１中の化合物８９〜９１を、化合物８８と同じ条件を用いて調製した（出発物質については表１を参照のこと）。
実施例５４
Figure 2014518219
１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）
化合物ＢＵ（４００ｍｇ、１．２７ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ；２４ｍｇ、０．１２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加し、次いで６０℃まで１０分間加熱した。２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．２６ｍＬ、２．５ミリモル）を前記反応混合物に滴加し、６０℃の温度をさらに４時間維持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによってモニター）、反応混合物を氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物ＢＸ（２００ｍｇ、０．５５ミリモル、４３％）を赤色がかった液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ＝７３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
エポキシドＢＸ（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ミリモル）、続いて１Ｈ−テトラゾール（５７ｍｇ、０．８２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として得られる反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応を氷冷した水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、９２（４５ｍｇ、０．１０３ミリモル、１９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）： δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ， ＯＨ）， ７．３４−７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８−６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｔ， Ｊ＝７３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２， （ｄ， Ｊ ＝１５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３４ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
実施例５５
Figure 2014518219
１−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）
ボロン酸ＡＳ（実施例１５の第１ステップにおいてと同様にして調製；５３２ｍｇ、１．６３ミリモル）および２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（２２０ｍｇ、１．３６ミリモル）のトルエン：エタノール（２：１）（０．１Ｍ）中撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３９ミリモル）を添加し、アルゴンガスで５分間パージし次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１００ｍｇ、０．１３６ミリモル）を添加し、再度アルゴンガスで５分間パージした。反応混合物を次いで１００℃で１時間加熱した。反応混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２５０ｍｇのＢＹを得た（４４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯｄ６） δ ８．６２５ （ｓ １Ｈ），δ８．３７４−８．３８０ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ） δ７．７６５−７．７９０ （ｄｄ， Ｊ＝６．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， δ７．７０４−７．７３１ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．４，２．８Ｈｚ， １Ｈ），δ７．３５８−７．４８３ （ｍ， ３Ｈ）， δ７．１９３−７．２４９ （ｍ， １Ｈ）， δ７．０４６−７．０８８ （ｍ， １Ｈ）， δ３．３８ （ｓ， １Ｈ），δ３．１３（ｓ，１Ｈ）， δ ４．０７８ （ｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０８．０８ ［Ｍ−Ｈ］ ＋．
化合物ＢＹ（２５０ｍｇ、０．６１ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（６４ｍｇ、０．９２ミリモル）、続いてＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ミリモル）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ）によって精製して、１１５ｍｇ（３９％収率）の標記化合物９７を褐色粘着性液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ＝１４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ＝１４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１０３．６５， −１０４．１４ （ｍ）， −１０４．８４ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ）， −１０５．７７ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ）， −１０８．０９ （ｄｔ， Ｊ＝１６．１， ８．０ Ｈｚ）， −１０９．６３ （ｄ， Ｊ＝３８．６ Ｈｚ）， −１１０．５６ （ｄ， Ｊ＝３９．２ Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４７９．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例５６
Figure 2014518219
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（９８）
（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例５３からのＢＵ；１５６ｍｇ、０．４９８ミリモル）のアセトン（２．４９０ｍＬ）中磁気的に撹拌された混合物に、乾燥した２５ｍＬのバイアル中、Ｎ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．９９６ミリモル）を添加した。６−フルオロニコチノニトリル（７３．０ｍｇ、０．５９８ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌したが、反応の進行は認められなかった。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳは反応が約５０％完了したことを示した。反応混合物を５５℃まで６時間加熱し、この時点で、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳは反応がほとんど完了したことを示した。粗物質を氷水およびエーテルで希釈し、層を分離した。水層を再度エーテルで抽出し、そして合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物をシリカ（４０グラムカラム、１５分にわたって２０％ＥＡ／Ｈｅｘへの勾配、２０分間保持）上で精製して、化合物ＢＺを得た。収量＝２００ｍｇ（９２％）の白色ワックス状固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄｄ， Ｊ＝７．８， ２．４， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ − ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）． １Ｈ−ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１０７．０７ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， −１０７．５４ （ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， −１０７．７５ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， −１０７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， −１０８．６７ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ）， −１０９．３５ （ｄｄ， Ｊ＝１７．７， ９．５ Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４１６．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
６−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（ＢＺ；２００ｍｇ、０．４８２ミリモル）および１Ｈ−テトラゾール（６７．５ｍｇ、０．９６３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（４．８１５ｍＬ）中磁気的に撹拌された混合物に、乾燥した２５ｍＬのバイアル中、Ｎ２雰囲気下でＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６３ミリモル）を添加した。反応混合物を５５℃で３６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、そして氷水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層をエーテルで再度抽出した（２×）。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物をシリカ上で精製した（４０グラムカラム、１５分にわたって４０％ＥＡ／Ｈｅｘへの勾配、１０分保持、次いで８０％ＥＡ／ｈｅｘで１０分、２４０および２５４ｎｍをモニター）。各生成物フラクションを蒸発させて、ＤＭＦで汚染された標記化合物を得た。物質を水で希釈し、エーテルで３回抽出し、合わせたエーテル抽出物を石油エーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）および塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、９８を得た。収量＝６２ｍｇ（２５．２％）の白色泡状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ＝２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔｄ， Ｊ＝９．０， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１２．０， ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ − ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ＝１４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．２， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）． １Ｈ−ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ −１０３．８３ （ｄｄｄ， Ｊ＝４２．２， １７．０， １０．２ Ｈｚ）， −１０４．２０ （ｄ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ）， −１０４．８９ （ｄ， Ｊ＝１６．３ Ｈｚ）， −１０７．９０ −１０８．０７ （ｍ）， −１１０．９２ （ｄｄ， Ｊ＝２６２．９， ４２．２ Ｈｚ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４８６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
表１中の化合物９９および１００は、化合物９８と同じ条件を用いて調製した（出発物質については表１を参照のこと）。
分析的ＨＰＬＣ法（表２に含まれる）
方法Ａの明細
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）０．０２５％ａｑＴＦＡ
流速：０．５０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、０．５／９０、３／１０、６／１０
方法Ｂの明細：
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）５ミリモル（ｍＭ）酢酸
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／８０、２／８０、１５／１０、１５．０１／停止
方法Ｃの明細：
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ−１８（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）５ｍＭ酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／８０、３／８０、１０／１０、２０／１０
方法Ｄの明細：
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−３（５０×４．６ｍｍ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、１／９０、４／１０、１０／１０
方法Ｅの明細：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ−１８（２５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）
流速：１．００ｍＬ／分
時間：３５分
方法Ｆの明細：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ−１８（２５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：ＣＨ３ＣＮ−水中０．１％ＴＦＡ（４０：６０）
流速：１．００ｍＬ／分
時間：４０分
方法Ｇの明細：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）５０ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、３／９０、１０／１０、２５／１０
方法Ｈの明細：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）水中０．１％ＴＦＡ
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、３／９０、１０／１０、２５／１０
方法Ｉの明細：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄ−Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）水中０．１％ＴＦＡ
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、２／９０、６／５０、１０／２０、１５／２０
方法Ｊの明細：
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、１／９０、４／５０、６／１０、１０／１０
方法Ｋの明細：
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ フェニル（１００×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ−１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ（９０：１０）；Ｂ）１０ｍＭ ＮＨ
ＯＡｃ−ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、１／９０、６／１０、１０／１０
方法Ｌの明細：
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＢＥＨ フェニル（１００×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、１／９０、４／５０、６／１０、１０／１０
方法Ｍの明細：
カラム：Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ−１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）０．０２５％ａｑ ＴＦＡ
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９０、１／９０、６／１０、１０／１０
方法Ｎの明細：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ；Ｂ）水中０．１％ＴＦＡ
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０．０１／９５、３／９５、１０／１０、２４／１０
方法Ｏの明細：
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９８、１．５／９８、３／１０、７／１０、８．０１／９８
方法Ｐの明細：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；Ｂ）Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ
流速：０．４ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／１００、１．８／１００、３．８／２５、４．５／５、６／５、６．０１／１００
方法Ｑの明細：
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）５ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／１００、２／５５、２．８／５、６．８／５、７．５／１００
方法Ｒの明細：
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル；Ｂ）Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９８、２／９８、４／１０、６／１０、６．５／２、８／２、８．０１／９８
方法Ｓの明細：
カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；Ｂ）０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９０、２／９０、５／３５、８．０／３５、８．５／５、１０／５、１０．０１／９０
方法Ｔの明細：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
移動相：Ａ）０．０３％ａｑ．ＡｃＯＨ；Ｂ）アセトニトリル中０．０３％ＡｃＯＨ
流速：１．３ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／５→０．８／９５の勾配で１．５／９５に保持
方法Ｕの明細：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１ Ｘ ５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；Ｂ）０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．５ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９０、０．７／９０、２／１５、４／１５、４．０１／９０
方法Ｖの明細：
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相： Ａ）アセトニトリル；Ｂ）０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／９５、１．５／９５、３．２／１５、４．５／５、７．５／５、７．５１／９５
方法Ｗの明細：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（商標）ＢＥＨ、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ） アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ；Ｂ）０．１％ａｑ．ＴＦＡ
流速：０．４ｍＬ／分
時間（分）／％Ｂ：０／１００、１．８／１００、３．８／２５、４．５／５、６／５、６．０１／１００
表１：実施例化合物の構造
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219

表２：表１の実施例化合物についての分析データ
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
ＮＤ−検出されず
実施例５７：金属酵素活性
Ａ．最小阻止濃度（ＭＩＣ）（シー・アルビカンス）
本開示の化合物を、標準手続（ＣＬＳＩ Ｍ２７−Ａ２）を使用して真菌の一般的な菌株であるシー・アルビカンスの成長を阻害するそれらの能力について評価した。
試験化合物のストック溶液および標準をＤＭＳＯ中、１，６００μｇ／ｍＬ（シー・アルビカンス）で調製した。化合物の１１の段階１／２希釈物を９６ウェルプレート中、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳ中で調製した。アッセイ濃度範囲は８〜０．００１μｇ／ｍＬ（シー・アルビカンス）であった。シー・アルビカンスの細胞懸濁液を調製し、各ウェルに約３．７×１０３コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍＬ）の濃度で添加した。全ての試験を２回繰り返した。接種したプレートを約４８時間３５±１℃でインキュベートした。インキュベーション完了時に、各プレートのウェルを真菌の生育の存在について視覚的に評価した。
フルコナゾールおよび試験化合物に関して、ＭＩＣは、成長が有意に減少した濃度であった（約５０％減少）。ボリコナゾールについて、ＭＩＣはシー・アルビカンスの成長を５０％減少させる濃度であった（ＣＬＳＩ、Ｍ２７−Ａ２による）。ＱＣのために、シー・クルセイ（Ｃ． ｋｒｕｓｅｉ）分離菌ＡＴＣＣ６２５８（４．０×１０３ｃｆｕ／ｍＬ）をＶＯＲアッセイに含めた。この分離菌はボリコナゾールに対してツルの成長（ｔｒａｉｌｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ）を示さず、したがって、ＭＩＣは成長が完全に阻害される濃度であった。
Ｂ．肝臓シトクロムＰ４５０酵素の阻害
各試験化合物の溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での段階希釈によって、２００００、６０００、２０００、６００、２００、および６０μＭの濃度で別々に調製した。個々の試験化合物溶液を次いでＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍に希釈して、１０００、３００、１００、３０、１０、および３μＭの濃度にした。ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での段階希釈によって６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６、および２μＭの濃度で各阻害剤を含有するアイソザイム阻害剤の混合物（それぞれアイソザイム２Ｃ９、２Ｃ１９、および３Ａ４の特異的阻害剤としての、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、およびケトコナゾール）を調製した。混合阻害剤溶液を次いでＤＭＳＯ：ＣＨ３ＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍に希釈して、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、および０．１μＭの濃度にした。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒のパーセントは２％ｖ／ｖであった。
プールされたヒト肝臓ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）をリン酸塩緩衝液で希釈して、５ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨの溶液をリン酸塩緩衝液中５ｍＭの濃度で調製した。各基質の別のストック溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）中で調製し、混合し、リン酸塩緩衝液中で希釈して、その実験的に決定したＫｍ濃度の５倍の各基質を含む単一の溶液を得た。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒のパーセントは１％ｖ／ｖであった。
基質溶液およびミクロソーム懸濁液を１：１の容積比で組み合わせ、混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェル中に分配した。各濃度の個々の試験化合物または組み合わせた阻害剤溶液をウェルに添加し、反復した吸引−分注サイクルによって混合した。活性対照について、ブランクリン酸塩緩衝溶液を試験化合物溶液の代わりに添加した。反応混合物を３７℃で約２分間平衡化させた後、ＮＡＤＰＨ溶液を添加して反応を開始し、続いて反応混合物をピペット混合した。ＮＡＤＰＨ添加の１０分後、反応混合物を冷アセトニトリルでクエンチした。約１分間オービタルシェーキングすることによって試料を混合し、そして２９００ＲＣＦで１０分間遠心分離した。上清の一部を、勾配逆相ＨＰＬＣと陽イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化三連四重極質量分析による検出によって分析した。
データをＳ字状用量依存曲線に適合させ、各試験化合物の阻害有効性をそのＩＣ５０値として測定した。
結果
注：μｇ／ｍＬとして表されたカンジダＭＩＣ（半抑制濃度）結果の換算は次のとおりである：
実施例 カンジダＭＩＣ＊ ＣＹＰ２Ｃ９ＩＣ５０ ＣＹＰ２Ｃ１９ＩＣ５０ ＣＹＰ３Ａ４ ＩＣ５０
４ ≦０．０１６ ７５ １６６ ８３
６ ≦０．０１６ １４５ ９１ ８１
３０ ０．０６２ ４２ ５３ １７
３１ ０．０６２ ８１ ６１ ３３
フルコナゾール ０．５ ２９ ８．２ ８．０
ボリコナゾール ０．０１６ １４ １５ １３
カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＭＩＣはμｇ／ｍＬで表し；ＣＹＰ ＩＣ５０はμＭで表す。
Ｃ．最小阻止濃度（ＭＩＣ）（セプトリア・トリチシ（Ｓｅｐｔｏｒｉａ ｔｒｉｔｉｃｉ））
本開示の化合物を、真菌植物病原体の一般的な菌株セプトリア・トリチシ（ＡＴＣＣ２６５１７）の成長を阻害するそれらの能力について、糸状菌のためのＣｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ＩｎｓｔｉｔｕｔＥ（ＣＬＳＩ）微量希釈アッセイプロトコルに基づく手順を使用して評価した。
試験化合物のストック溶液および標準を、ＤＭＳＯ中６４００μｇ／ｍＬで調製した。各ストック溶液を使用して、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液および２％ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ−１６４０（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）培地中、１６〜０．０１６μｇ／ｍＬの範囲の２倍希釈シリーズ（合計１１の化合物濃度）を調製した。希釈液の１００μＬアリコートを９６ウェルマイクロタイタープレートのカラム１（１６μｇ／ｍＬの化合物）〜１１（０．０１６μｇ／ｍＬの化合物）に添加した。このフォーマットをマイクロタイタープレートの２列目で繰り返した。したがって、各マイクロタイタープレートは２倍に複製された１１濃度の４つの試験化合物または対照化合物を含んでいた。ＲＰＭＩ−１６４０／ＭＯＰＳ／２％ＤＭＳＯ培地の１００μＬアリコートをマイクロタイタープレートのカラム１２（化合物対照なし）に添加した。
コムギ葉枯れ病菌の新鮮な培養物を使用して、ＤＭＳＯを含まないＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地中約５×１０４コロニー形成単位／ミリリットル（ｃｆｕ／ｍＬ）の溶液を調製した。この溶液の１００μＬアリコートをマイクロタイタープレート中のすべての９６ウェルに添加した。この結果、１％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地２００μＬ中、８μｇ／ｍＬ〜０．００８μｇ／ｍＬの各試験化合物または対照化合物の最終濃度および約２．５×１０４ｃｆｕ／ｍＬのコムギ葉枯れ病菌が得られる。アッセイプレートを２２℃で７日間、暗所にて振とうせずにインキュベートした。各化合物のＭＩＣを、対照（カラム１２）と比較してコムギ葉枯れ病菌の成長の５０％減少をもたらす各濃度として視覚的に測定した。
表３のそれぞれの場合、セプトリア評価尺度は次のとおりである：
Figure 2014518219
Ｄ．殺真菌活性対葉さび病（病原体小麦赤さび病菌＝プッチニア・トリチシナ（Ｐｕｃｃｉｎｉａ ｔｒｉｔｉｃｉｎａ）；Ｂａｙｅｒ ｃｏｄｅ ＰＵＣＣＲＴ）の評価。
小麦植物（Ｙｕｍａ亜種）を無土壌ピートベースの植え込み用混合物（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ）中、種子から苗木が第１葉を完全に広げるまで成長させた。各植木鉢は３〜８本の苗木を含んでいた。これらの植物を、処方された試験化合物でぬれるまでスプレーした。化合物を１０容積％のアセトン＋９０容積％のＴｒｉｔｏｎＸ水（脱イオン水９９．９９重量％＋０．０１重量％ＴｒｉｔｏｎＸ１００）中５０ｐｐｍで処方し、「処方された試験化合物」を得た。約１５００Ｌ／ｈａのスプレー容積を送達する２つの相対する空気噴霧ノズルを装着したターンテーブル噴霧器を使用して処方された試験化合物を植物に施用した。翌日、葉に小麦赤さび病菌の水性胞子懸濁液を接種し、植物を高湿度で一晩保持して、胞子を発芽させ、葉に感染させた。植物を次いで、未処置対照植物で病害が発生するまで温室に移した。病害重症度を病害の進行速度に応じて７〜９日後に評価した。
表３の各例で、プッチニア評価尺度は次のとおりである：
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
Figure 2014518219
参照による援用
本出願全体にわたって言及されるすべての参考文献（参考文献、交付済特許、公開された特許出願、および同時継続特許出願を含む）の内容は、参照によってそれらの全体が明確に本明細書中に組み込まれる。
等価物
当業者は、日常的実験のみを使用して、本明細書中に記載される本発明の具体的な実施形態の多くの等価物を認識または確認することができるであろう。そのような等価物は以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (34)

  1. 式Ｉ
    Figure 2014518219
    （式中：
    ＭＢＧは、場合によって置換されたテトラゾリル、場合によって置換されたトリアゾリル、場合によって置換されたオキサゾリル、場合によって置換されたピリミジニル、場合によって置換されたチアゾリル、または場合によって置換されたピラゾリルである；
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである；
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである；
    Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、−ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）、および環状アミノであり、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）、および環状アミノのそれぞれは、１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されていてもよい；
    Ｒ４は、それぞれ場合によって０、１、２または３個の独立したＲ８で置換された、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
    Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
    各Ｒ７は独立して、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである；
    各Ｒ８は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、またはハロアルコキシである；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、またはハロアルキルである；
    Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、または場合によってアミノで置換されている−Ｃ（Ｏ）アルキルである；
    Ｒ１１は独立して、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである；
    Ｒ１２は独立して、アルキルまたはアリールである、
    ｘは独立して０、１、または２である）
    の化合物、またはその塩。
  2. Ｒ１がフルオロである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２がフルオロである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２がフルオロである、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ４が、０、１、２または３個の独立したＲ８で場合によって置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ４が、０、１、２または３個の独立したハロで置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
  7. Ｒ４が、０、１、２または３個の独立したフルオロで場合によって置換されたフェニルである、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ５がハロである、請求項１記載の化合物。
  10. Ｒ３が、１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されたヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
  11. Ｒ１がフルオロである；
    Ｒ２がフルオロである；
    Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルである；そして
    Ｒ３が１、２または３個の独立したＲ７で場合によって置換されたアルキルである、請求項１記載の化合物。
  12. Ｒ１がフルオロである；
    Ｒ２がフルオロである；
    Ｒ４が２，４−ジフルオロフェニルである；そして
    Ｒ３が１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルである、請求項１記載の化合物。
  13. Ｒ３がハロである、請求項１記載の化合物。
  14. １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル） プロパン−２−オール（１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）；
    （Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル（３）；
    （Ｅ）−エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリレート（４）；
    エチル３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパノエート（５）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロプ−１−エニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）；
    （Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オン（７）；
    ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（８）；
    １−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）；
    １−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）；
    １−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）；
    ２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）；
    １−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）；
    １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２０）；
    １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）；
    １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）；
    １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）；
    １−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）；
    １−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）；
    １−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）；
    １−（６’−クロロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）；
    １−（５−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）プロパン−２−オール（３５）；
    １−（５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）；
    メチル２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）アセテート（４１）；
    （Ｅ）−１−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）；
    （Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オール（４３）；
    ３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）；
    （Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブト−３−エン−２−オール（４６）；
    ４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（４７）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）；
    （Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）；
    （Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）；
    （Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロプ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）；
    １−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５６）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）；
    ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（５８）；
    １−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）；
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）；
    １−（５−アリルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）；
    １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２）；
    １−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６３）；
    １−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６４）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５）；
    （６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６６）；
    （４−クロロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（６７）；
    （６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（６８）；
    （６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（６９）；
    （３，４−ジフルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７０）；
    （４−クロロ−３−フルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７３）；
    １−（５−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）；
    １−（５−ベンジルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）；
    １−（５−（４−クロロベンジル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）；
    １−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（７９）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８２）；
    １−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８３）；
    ３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８４）；
    ３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８５）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８６）；
    １−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）；
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８８）；
    ３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８９）；
    ４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メチル）チオ）−３−フルオロベンゾニトリル（９０）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（イソプロポキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９１）；
    １−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）；
    １−（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９３）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−オール（９４）；
    ６’−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（９５）；
    １−（［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９６）；
    １−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）；
    ６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（９８）；
    ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９９）；
    １−（５−（（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１００）；
    １−（５−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０１）；
    １−（５−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０２）；または
    ４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）
    のうちの１つである、請求項１記載の化合物。
  15. 前記化合物が、金属に対する次の種類の化学的相互作用または結合：シグマ結合、共有結合、配位−共有結合、イオン結合、パイ結合、デルタ結合、または逆結合相互作用の１以上の形成によって金属酵素に対する親和性を達成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が金属と結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 前記化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスター、ニッケル、モリブデン、または銅と結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−ホスフェートレダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−アルファヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、ベータ−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０ ２Ａ６、Ｄ−ＡｌａＤ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミンベータ−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 前記化合物が金属と結合すると特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、鉄−スルフィドクラスター、ニッケル、モリブデン、または銅と結合すると特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、および一酸化窒素シンターゼから選択される酵素クラスを阻害すると特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 前記化合物が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコールデヒドロゲナーゼ、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸シンセターゼ、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸シンターゼ、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノトランスフェラーゼ、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストンデアセチラーゼファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素シンターゼファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシンオキシドレダクターゼ、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサンンシンターゼ（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、およびキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害すると特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記化合物がラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害すると特定される）、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 前記化合物が標的生物に対する活性範囲（例えば、シー・アルビカンス（Ｃ． ａｌｂｉｃａｎｓ）ＭＩＣ＜０．２５μｇ／ｍＬ）を有する特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 請求項１記載の化合物と農学的に許容される担体とを含む組成物。
  28. 植物中または植物上の金属酵素−媒介性疾患または障害を処置または予防する方法であって、請求項１記載の化合物を前記植物または種子と接触させることを含む、方法。
  29. 植物上の微生物における金属酵素活性を阻害する方法であって、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を前記植物または種子と接触させることを含む、方法。
  30. 植物中または植物上の真菌性病害または障害を処置または予防する方法であって、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を前記植物または種子と接触させることを含む、方法。
  31. 植物中または植物上の真菌の生育を処理または予防する方法であって、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を前記植物または種子と接触させることを含む、方法。
  32. 請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物を前記植物または種子と接触させることを含む、植物中または植物上の微生物を阻害する方法。
  33. エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホル、メトコナゾール、ミクロブタニル、シクプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール殺真菌剤をさらに含む、請求項２７記載の組成物。
  34. トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンの群からのストロビルリン殺真菌剤を更に含む、請求項２７記載の組成物。
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