CN1189162A - 三唑抗真菌剂 - Google Patents
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Abstract
式(Ⅰ)的抗真菌剂或其可药用盐,其中Ar是被1—3个彼此独立地选自卤素和CF3的取代基取代的苯基;X是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团,其中Z是H或F,并且其中的Het是选择性含有氧或硫原子的5元含氮芳杂环基团,该杂环基团通过一个碳或氮原子与苯基、吡啶基或嘧啶基连接并选择性地被1—3个取代基取代,所述取代基彼此独立地选自卤素;C1－C4烷基;(C1－C4烷氧基)甲基;2－(C1－C4烷氧基)乙氧基甲基;2－羟基乙氧基甲基;氰甲基;－NR1R2或－CH2CONR1R2,其中R1和R2彼此独立地是H或C1－C4烷基;苯硫基或苯基－(C1或C2烷基),所述两个基团中的苯基均选择性地被卤素、三氟甲基或C1－C4烷基取代;－NHCO(C1－C4烷基);－NHSO2(C1－C4烷基);－NHCONR1R2,其中R1和R2如上所定义;巯基;以及－S(O)n(C1－C4烷基),其中n是0,1或2。
Description
本发明涉及三唑衍生物，所述三唑衍生物具有抗真菌活性，可用于治疗动物、包括人的真菌感染。
因此，本发明提供下式化合物及其可药用盐，其中Ar是被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基彼此独立地选自
卤素和CF3；X是下式的基团：其中的Z是H或F，并且其中Het是选择性含有氧或硫原子的5元含氮芳杂环基团，该杂环基团通过一个碳或氮原子与苯基、吡啶基或嘧啶基连接并选择性地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)甲基；2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基；2-羟基乙氧基甲基；氰甲基；-NR1R2或-CH2CONR1R2，其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基；苯硫基或苯基-(C1或C2烷基)，所述两个基团中的苯基均选择性地被卤素、三氟甲基或C1-C4烷基取代；-NHCO(C1-C4烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-NHCONR1R2，其中R1和R2如上所定义；巯基；以及-S(O)n(C1-C4烷基)，其中n是0，1或2。
“卤素”是指F，Cl，Br或I。优选的烷基是甲基、乙基和异丙基，优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基。
Z优选为H。
“Het”优选为吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、噻唑基或四唑基，所述基团可按照上述定义选择性地取代，尤其是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、吡咯-1-基、噻唑-5-基或四唑-5-基，这些基团选择性地被1-3个上述定义的取代基取代，尤其是被1-3个(优选1或2个)彼此独立地选自氯、溴、氟、碘、C1-C3烷基、氨基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基、甲硫基、甲磺酰基、巯基、苯硫基、甲磺酰氨基、3-甲基脲基、氰甲基、氨基甲酰基甲基、乙酰氨基和苄基的取代基取代。
最优选未取代或带有一个上述取代基的化合物。
“Het”的具体例子包括吡唑-1-基、3-氨基吡唑-1-基、1-乙氧基甲基吡唑-4-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、4-溴-吡唑-3-基、3-甲磺酰氨基吡唑-1-基、3-(3-甲基脲基)吡唑-1-基、3-乙酰氨基吡唑-1-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、1-异丙基吡唑-5-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、1-氨基甲酰基甲基吡唑-3-基、1-氰基甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、1-乙氧基甲基咪唑-2-基、4-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基咪唑-5-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基咪唑-5-基、1-甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、1-苄基-1，2，3-三唑-5-基、1-(2-羟基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、5-甲基-1，2，3-三唑-4-基、3-甲硫基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，4-三唑-3-基、3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-4-基、4-氯-1，2，3-三唑-5-基、4-溴-1，2，3-三唑-5-基、4-碘-1，2，3-三唑-5-基、4-氟-1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、5-甲磺酰基-1，2，4-三唑-3-基、3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基、3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基、1-甲基-四唑-5-基、1-苄基-四唑-5-基、四唑-5-基、噻唑-5-基和2，5-二甲基吡咯-1-基。
X优选为下式的基团：
其中Z是H或F，并更优选
其中“Het”如上所定义。
X最优选为下式基团：其中“Het”选自(a)未取代的1，2，3-三唑-1-基，(b)未取代的1，2，4-三唑-1-基或-4-基，(c)通过碳原子与邻近的苯基相连接的1，2，3-或1，2，4-三唑基，并且在氮原子上选择性地被C1-C4烷基(优选甲基)或(C1-C4烷氧基)甲基(优选乙氧基甲基)取代，(d)未取代的咪唑-1-基，(e)未取代的吡唑-3-基、未取代的吡唑-4-基或1-甲基-吡唑-5-基，和(f)咪唑-4-基或1-甲基-咪唑-5-基。
Ar优选被1或2个彼此独立地选自卤素和CF3的取代基取代的苯基。更优选Ar是被1或2个彼此独立地选自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。最优选Ar是2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。
当化合物(I)可以以互变异构的形式存在时，应当理解本发明包括所有的互变异构体。
式(I)化合物的可药用盐包括与可形成无毒盐的酸形成的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。某些化合物还可形成碱盐如钠、钾和四烷基铵盐。关于适宜药物盐的综述参见Berge等，药物科学杂志，66，1-19(1977)。
式(I)化合物含有至少两个手性中心(*)，因此至少存在两对非对映异构的对映体，即
本发明包括式(I)化合物的各种立体异构体及其混合物。可以通过常规技术完成非对映异构体的分离，例如将式(I)化合物或其适宜盐或衍生物的非对映异构体混合物进行分级结晶、色谱或HPLC。式(I)化合物的单独对映体还可以从相应的光学纯中间体制备，或通过拆分的方法，用适宜的手性载体对外消旋体进行HPLC或将外消旋体与适宜的光学活性酸反应形成的非对映体盐进行分级结晶，所述光学活性酸的例子是1R-(-)或1S-(+)-10-樟脑磺酸、3-溴樟脑-10-磺酸或(-)-3-溴樟脑-8-磺酸。
通常，优选化合物(I)的(2R，3S)形式。
优选的单独化合物包括：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[咪唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
式(I)化合物可以按照下述方法制备：路线A
式(I)化合物可以通过还原式(II)的3-丁烯-2-醇衍生物来制备：其中Ar和X如式(I)所定义。
在一般方法中，化合物(II)的还原通过催化氢化来进行，例如使用多相催化剂如钯、钯炭或铑炭、阮内镍，或均相催化剂如三(三苯膦)氯化铑在适宜的有机溶剂如乙醇或乙酸乙酯中进行。反应优选在室温至溶剂的回流温度下及1-5个大气压(100-500kPa)下进行，但通常在大约室温和2个大气压的氢气压力下进行得较好。该还原方法倾向于生成的终产物(I)主要是(2R，3S)或(2R，3S/2S，3R)的形式。
该还原反应还可以通过偶氨来进行，所述偶氨可通过分解偶氮二羧酸钾盐(有机化学杂志，1965，30，1965)或酰肼或磺酰肼(例如对甲苯磺酰肼)就地形成，所述分解可以通过碱的作用或通过热分解在适宜的溶剂如乙醇、丁醇或烃如甲苯或二甲苯中进行(美国化学会志，1961，83，3729；四面体，1976，32，2157)。使用该方法，通常可以合成出足够量的两种非对映体对，即(2R，3S)和(2R，3R)或(2R，3S/2S，3R)供色谱分离。
如果在较高的温度(例如50℃-100℃)下催化氢化较长的时间(例如15-20小时)，将会在还原亚甲基的同时除去“Het”的氮原子上所连接的任何保护基如(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基或苄基取代基(参见例如实施例59，64和66)。
许多式(II)的中间体是已知化合物，至少一般说来，可以参见例如WO89/05581或美国专利4952232，其他化合物可以按照与这些文献中所公开的方法类似的方法，或与本文“制备例”部分所述技术类似的方法进行制备。
例如，以下说明了合成一些关键碘-苯基中间体的一般方法：
可以通过多种方法将这些碘-苯基中间体转变成中间体(II)。
对于“Het”是通过氮原子与邻近苯基相连接的化合物(II)，可以使用如下路线：
对于“Het”是通过碳原子与邻近苯基相连接的化合物(II)，可以使用如下路线。当“Het”未取代时，优选将“Het”用保护基Q保护，所述保护基优选为(C1-C4烷氧基)甲基、[2-(C1-C4烷氧基)乙氧基]甲基、苄基或三苯甲游基保护基，随后可以根据需要将这些基团通过常规技术除去，例如酸水解(仅用于烷氧基甲基、烷氧基乙氧基甲基或三苯甲游基)或催化氢化。〔事实上，“Het”是被C1-C4烷氧基甲基、[2-(C1-C4烷氧基)乙氧基]甲基或苄基取代的终产物(I)本身也是有效的抗真菌剂〕。当需要N-烷基杂环时，例如制备例53所示的在制备的终产物中带有N-甲基取代基时，无需保护基。用1，2，3-三唑可以方便地说明该反应路线，见下图：
如上所述，Q优选为乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄基或三苯甲游基，其中前两个基团可以通过酸水解除去，例如使用稀盐酸水溶液(参见例如实施例38和42，这些实施例说明了该技术)，苄基可以通过催化氢化除去(参见例如实施例63)，三苯甲游基可以通过用三氟乙酸水解除去。当需要终产物(I)中的“Het”是未取代的时，可以如实施例38、42和63所述在整个反应的最后步骤中将保护基Q除去，也可以如实施例59、64和66所述在还原亚甲基的同时将Q除去。
此外，制备例11说明其中“Het”是1，2，3-三唑-4-基的中间体(II)的合成反应路线。
制备例22和24说明其中X含有吡啶基团的中间体(II)的合成反应路线。制备例25说明其中“Het”是5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基基团的中间体(II)的合成反应路线。
制备例21说明另一种制备中间体(IIA)的合成反应路线，其中“Het”是通过氮原子与邻近的苯基相连，该反应路线可以通过下图进行一般性说明：
反应路线B
随需要，可以将“Het”上的苯硫基、苄基、(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基或2-羟基乙氧基甲基取代基通过与反应路线A的方法类似的催化氢化反应除去，例如，用钯或阮内镍在大约30-100p.s.i.(200-666kPa)及室温至100℃的温度下，在溶剂如甲醇或乙醇中进行。反应路线C
其中“Het”是1，2，4-三唑-4-基的式(I)化合物可以通过与甲酰肼的反应从相应的甲酰氨基化合物(即在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上带有甲酰氨基的相应化合物)制备，例如在不含溶剂的条件下于高温下反应(一般在150-250℃反应约1.5小时)，或在有机溶剂如DMF或N，N-二甲基乙酰胺中于溶剂的回流温度下反应。甲酰氨基原料一般可以通过制备例19所示的反应路线制得。反应路线D
其中“Het”是5-[C1-C4烷基]-1，3，4-噁二唑-2-基的式(I)化合物可以通过将相应的肼羰基化合物(-CONHNH2)与结构式为-(C1-C4烷基)-C(＝NH)-OC2H5的亚氨酸酯或其盐反应进行制备，优选盐酸盐(参见例如实施例37)。该反应一般在有机溶剂如乙醇或二氧六环中于室温至溶剂的回流温度下进行。该反应优选在回流下进行。制备例23说明了肼羰基(苯甲酰肼)原料的一般制备方法。反应路线E
连接在“Het”氮原子上的某些N-保护基如(C1-C4烷氧基)甲基(优选乙氧基甲基)、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)和2-羟基乙氧基甲基还可以通过酸水解除去，例如用稀盐酸于回流条件下在溶剂如乙醇中进行(参见例如实施例38和42)。N-保护的化合物可以按照反应路线A所述制备。
同样，三苯甲游基保护基也可以通过酸水解除去，优选使用三氟乙酸(参见例如实施例78)。反应路线F
其中“Het”被C1-C4烷硫基取代的化合物(I)可以通过将相应的巯基取代的化合物烷基化进行制备，一般是先与强碱反应，然后再与结构式为C1-C4烷基。Q1的化合物反应，其中Q1是适宜的离去基团。优选的碱是氢化钠和正丁基锂。优选的离去基团是碘。该反应一般在有机溶剂如DMF中于大约室温下进行。原料硫醇通常可以根据反应路线A制备，而制备例31说明了一种制备其中的“Het”是5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基的化合物的特殊反应路线。反应路线G
其中“Het”被C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基取代的化合物(I)可以通过将来自反应路线F的相应C1-C4烷硫基化合物氧化进行制备，所述氧化反应分别使用大约等摩尔量或过量的适宜氧化剂，例如间氯过氧苯甲酸。一般将原料在有机溶剂如二氯甲烷中的溶液冷却至大约-70℃，然后用适宜量的间氯过氧苯甲酸(例如在二氯甲烷中的溶液)处理。然后将溶液升至室温并搅拌至反应完全(例如24小时)。反应路线H
其中“Het”是下式噁二唑基团的化合物(I)
其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基，可以通过将相应的(C1-C4烷氧基)羰基取代的化合物(优选甲氧羰基取代的化合物)与下式的羟基胍反应进行制备。
优选将羟基胍用相应的酸加成盐(例如半硫酸盐)和碱(例如乙醇钠或氢化钠)就地生成。该反应一般在无水有机溶剂如无水乙醇中进行，并优选在脱水剂如3A或4A分子筛的存在下进行。可以使用室温至回流的反应温度。优选回流。制备例23说明烷氧羰基原料的一般制备方法。反应路线I
其中“Het”是下式噁二唑基团的化合物(I)
其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基，可以通过将相应的羧基取代化合物的“活泼”酯与下式的氨基硫脲在适宜的有机溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中反应进行制备。
“活泼”酯一般是通过将相应的酸与活泼试剂如1-羟基苯并三唑在偶联剂如1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺的存在下反应就地生成。制备例32说明羧基取代的原料的一般制备方法。反应路线J
式(I)化合物还可以通过将下式的酮与下式的亲核试剂反应或与下式化合物反应进行制备
其中X和Ar如式(I)所定义，M是Li，Zn-Hal或Mg-Hal。Hal＝Cl，Br或I。
亲核试剂一般通过将相应的乙基化合物X-CH2CH3与强碱如正丁基锂、二异丙氨基锂或六甲基二硅氮烷基锂反应进行制备，(IV)中的抗衡离子是Li。
当M是Li，Zn-Hal或Mg-Hal时，(IVA)还可以通过卤素-金属交换进行制备，即将卤代乙基化合物X-CH(Hal)-CH3用烷基锂如丁基锂处理或用金属例如锌在存在碘及含或不含铅的条件下处理，或用镁处理。[Hal＝Cl，Br或I，优选Br]。反应路线K
其中“Het”被结构式为-NHCO(C1-C4烷基)的基团取代的式(I)化合物可以通过酰化反应用结构式为(C1-C4烷基)COCl或(C1-C4烷基CO)2O的酰氯或酸酐从相应的带有-NH2取代基的原料制备。类似的，将这些原料与C1-C4烷基磺酰氯反应可以生成其中的“Het”被结构式为-NHSO2(C1-C4烷基)的基团取代的化合物。此外，将这些原料与C1-C4烷基异氰酸酯反应可以得到其中的“Het”被-NHCONH(C1-C4烷基)取代的化合物(I)。
还可以在合成过程的早期对适宜的中间体进行这些反应，参见制备例8-10。反应路线L
当“Het”是1，2，3-三唑-4-基或5-(C1-C4烷基)-1，2，3-三唑-4-基时，终产物(I)还可以通过如下方法制备：常使用叔丁醇钾作为碱。
原料酮可以通过例如制备例47和48所述的常规方法制备。反应路线M
其中“Het”是通过碳原子与邻近的苯基或杂环相连接并且其氮原子被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、氰基甲基或氨基甲酰基甲基取代的化合物(I)可以通过将相应的未取代化合物N-烷基化进行制备，例如，使用适宜的G1-C4烷基卤化物或甲苯磺酸酯、(C1-C4烷氧基)甲基卤化物、氰基甲基卤化物或氨基甲酰基甲基卤化物(例如氯化物、溴化物和碘化物)，一般在酸接受体(例如碳酸钾)的存在下于适宜的有机溶剂中进行。反应路线N
其中X是
而“Het”是1，2，3-三唑-4-基并且Z是H或F的式(I)化合物还可以通过将下式化合物首先与叠氮(C1-C4烷氧基)硅烷(优选叠氮三甲基硅烷)反应，然后再与水反应进行制备。
原料(VI)可以通过如下反应方案进行制备(与制备例II类似)。
反应路线O
其中“Het”是通过氮原子与邻近的苯基或吡啶基相连的式(I)化合物还可以通过如下反应方案进行制备：其中“Het”是通过氮原子与邻近的苯基或吡啶基相连。Z如式(I)所定义并且Y是CH或N。
该反应通常在最高150℃的加热条件下进行(与制备例1的方法类似)。原料可以按照反应路线A所述用偶氨还原进行制备。优选的铜催化剂是青铜。
该反应路线还可用于制备其中“Het”是连接在3-吡啶基或4-嘧啶基上的化合物(I)。反应路线P
其中“Het”是通过碳原子与邻近的苯基、吡啶基或嘧啶基相连的式(I)化合物还可以通过Stille、Terashima、Suzuki或Negishi偶联反应进行制备，即将其中的苯基、吡啶基或嘧啶基是被离去基如Cl、Br、I或-OSO2CF3(-OTf)取代的相应化合物与结构式为Het-M的化合物在钯或镍催化剂、优选四(三苯膦)钯(O)的存在下反应，其中M是-Sn(Me)3、-Sn(n-Bu)3、-BEt2、-B(OH)2或-ZnCl，Het如式(I)所定义。当离去基是-OTf时，向反应混合物中加入氯化锂。该反应最好是在加热下于适宜的有机溶剂如二氧六环中进行。
“Het”的连接点通常是在与取代氮原子相邻的位置。
需要将“Het”的氮原子按照反应路线A所述进行保护。
然后可以将N-保护基按照常规方法除去。反应路线Q
其中“Het”是卤素取代的化合物可以通过常规的卤化技术，例如用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或“Selectfluor”[1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)-参见化学会通讯，1992，595]进行制备。反应路线R
其中“Het”是3-巯基-4-(C1-C4烷基)-1，2，4-三唑-5-基的化合物可以通过环化反应从其中的苯基、吡啶基或嘧啶基被-CONHNHCSNH(C1-C4烷基)取代的相应化合物用例如甲醇钠在乙醇中(通常在回流条件下)制备。反应路线S
当“Het”是被巯基取代时，可以随需要通过用过氧化氢在乙酸中于回流下处理将其除去。反应路线T
“Het”上的三甲基硅烷基可以通过用氢氧化钾水溶液在例如乙醇中于回流下处理除去。
化合物(I)的可药用酸加成盐可以直接从反应混合物中分离得到，或通过将含有游离碱和所需酸的溶液混合进行制备。所述盐通常从溶液中析出沉淀并通过过滤收集，或通过蒸除溶剂将其回收。
可与碱成盐的化合物的碱加成盐通常可以通过将适宜的化合物(I)与例如氢氧化钠反应进行制备。
式(I)化合物及其盐是抗真菌剂，可用于治疗或预防动物包括人的真菌感染。例如，它们可以用于治疗人体由念珠菌属、发癣菌属、小孢子菌属或表皮癣菌属中的种引起的表面真菌感染，或用于治疗由白色念珠菌引起的粘膜感染(如鹅口疮和阴道念珠菌病)。还可将其用于治疗例如因念珠菌属中的种(如白色念珠菌)、新型隐球菌、黄曲霉、烟曲霉、球孢子菌属、类球孢子菌属、组织胞浆菌或芽生菌属引起的全身性真菌感染。
已发现本发明的化合物有意想不到的良好广谱活性，包括良好的抗有临床意义的曲霉属真菌的活性。
通过确定最小抑制浓度(m.i.c)来体外评估所述化合物的抗真菌活性，所述最小抑制浓度是在适宜培养基中使特定的微生物不能生长的试验化合物浓度。在实践中，用如新型隐球菌的标准培养物接种一系列的琼脂板或在微滴定板中的液体培养基(各含有特定浓度的试验化合物)，然后在37℃将各平板保温48小时。然后检测平板上是否有真菌生长并确定适宜的最小抑制浓度值。在所述试验中所用的其他微生物包括白色念珠菌、烟曲霉、发癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌、厌酷球孢子菌和光滑球拟酵母。
通过向用例如白色念珠菌、烟曲霉、或新型隐球菌接种的小鼠或大鼠进行腹膜内或静脉内注射或口服给予一系列剂量浓度，对所述化合物进行体内评估。以未治疗组小鼠死亡后，治疗组小鼠的存活数来说明活性。
对于念珠菌属感染模型，还评估了化合物对感染致死作用产生50％保护作用的剂量水平(PD50)。
对于曲霉感染模型，施用一组剂量后，从治愈感染的小鼠数再作进一步的活性评估。
对于隐球菌属感染模型，评估施用一组剂量后所存在的菌落形成单位数，并与对照进行比较以确定化合物的效力。以相对于对照的肝重量增加为基础，对潜在的肝毒性进行初步评估。
对于人体应用，式(I)的抗真菌化合物和其盐可单独施用，但通常是以与药物载体形成的混合物的形式施用，所述载体根据所打算的给药途径和常规药物学实践进行选择。例如，可以以含有赋形剂如淀粉和乳糖的片剂形式、或以单独或与赋形剂混合的胶囊或软胶囊、或以含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液的形式口服施用。还可经胃肠外如静脉内、肌肉内或皮下注射。对于胃肠外给药，最好是以无菌水溶液的形式使用它们，所述溶液可含有其他物质如制备与血等渗的溶液所必需的盐或葡萄糖。
在制备适宜药物组合物的过程中，通过与环糊精的羟烷基(参见EP-A-0149197)或硫代烷基(参见WO 91/11172)衍生物复合，可以提高式(I)化合物在含水溶媒中的溶解度。
优选所用的环糊精是α-、β-或γ-环糊精，最优选β-环糊精。优选的衍生物是环糊精、特别是β-环糊精的羟丙基或四硫代丁基衍生物。
对于人类患者的口服和胃肠外给药，当通过口服或胃肠外途径施用时，式(I)抗真菌化合物和其盐的每日剂量水平为0.01-20mg/kg，优选0.5-5mg/kg(单独或分开的剂量)。因此，所述化合物的片剂或胶囊可以含有5mg-0.5g的活性化合物，以便按照需要分成一次，二次或多次给药。在任何情况下，医生可以确定最适于个体患者的实际剂量，并可根据具体患者的年龄、体重和反应而变化。上述剂量是平均情况下的举例说明；当然会存在需要较高或较低剂量的特殊情况，而这些情况也在本发明范围内。
另外，可以以栓剂或阴道栓的形式施用式(I)的抗真菌化合物，或以洗液、溶液、乳液、软膏或粉剂的形式局部施用。例如可将所述化合物掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的乳液中；或以1-10％的浓度掺入到由白蜡或白色软石蜡基与所需稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
因此，本发明还提供由式(I)化合物或其可药用盐与可药用稀释剂或载体组成的药物组合物。
本发明还提供用作药物、特别是抗真菌剂的式(I)化合物或其可药用盐或组合物。
本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐或组合物在生产抗真菌剂中的用途。
本发明还提供治疗动物(包括人类)的方法，以治愈或预防真菌感染，所述方法包括用有效量的式(I)化合物或根据需要，用其可药用盐或组合物治疗所述动物。
本发明还提供本文所述的所有新中间体，例如其中“Het”是通过碳原子与邻近的苯基、吡啶基或嘧啶基相连的式(V)化合物和式(II)化合物。
下列实施例说明式(I)化合物的制备方法。
实施例1(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[吡唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[吡唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.8g，2mmol-制备例3)的乙醇(100ml)溶液在30psi(200KPa)压力下用10％钯炭(0.1g)于室温下氢化4小时。加入另一批催化剂(0.3g)并继续氢化2小时。将混合物用“Arbocel”(商标)过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过闪式硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将残余物用甲醇结晶得到无色固体状标题化合物(280mg，34％)，m.p.176-177℃。分析％实测值： C，63.87； H，4.73； N，17.55。C21H19F2N5O的计算值 ：C，63.79； H，4.84； N，17.71。
实施例2(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基咪唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基咪唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.45g，1.1mmol-参见制备例13)和对甲苯磺酰肼(1.0g，5.5mmol)的混合物悬浮在甲苯(20ml)中并加热回流4小时。将冷却的混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后用氢氧化钠水溶液(2N，50ml)洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发得到黄色油状物。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)洗脱。合并纯净的馏分并蒸发得到无色泡沫。将该泡沫与己烷/乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物，(2R，3R/2S，3S)对映体对(0.07g，15％)，m.p.159-161℃。分析％实测值 ： C，64.39； H，5.01； N，16.97。C22H21F2N5O的计算值： C，64.53； H，5.17； N，17.11。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝1.60(d，3H)，3.42(q，1H)，3.65(s，3H)，4.63(d，1H)，4.78(s，1H)，5.01(d，1H)，6.43(m，1H)，6.61(m，1H)，6.91(s，1H)，6.94(m，1H)，7.04(s，1H)，7.06(d，2H)，7.38(d，2H)，7.78(s，1H)，7.94(s，1H)ppm.
继续用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱，合并并蒸发适宜馏分后得到无色泡沫。与己烷/乙酸乙酯一起研制得到无色固体状标题化合物，(2R，3S/2S，3R)对映体对(0.1g，22％)，m.p.153-155℃。分析％实测值： C，64.50；H，5.19；N，16.92。C22H21F2N5O的计算值： C，64.53；H，5.17；N，17.11。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝1.14(d，3H)，3.38(q，1H)，3.79(s，3H)，3.86(d，1H)，4.80(d，1H)，4.81(s，1H)，6.75(m，2H)，6.98(s，1H)，7.10(s，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，2H)，7.61(d，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)ppm.
实施例3-30
按照实施例1或实施例2的方法制得如下化合物，具体内容见下表。
应当注意，在某些使用实施例2方法的实施例中，只分离出了占多数的非对映异构体对。 
#实施例15的RS/SR异构体通过实施例1的方法得到。然后用实施例2的方法重复该实施例，通过HPLC在“ODS2”柱上用甲醇/水(60∶40)洗脱可以将非对映异构体很好地分离，RR/SS异构体首先洗脱。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：
实施例号12：δ＝1.14(d，3H)，1.24(t，3H)，2.62(s，2H)，3.38(q，1H)，3.80(q，2H)，3.82(d，1H)，4.80(d，1H)，4.82(s，1H)，5.42(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.46(q，1H)，7.63(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.78(d，1H)，7.89(d，2H)ppm.
实施例号14：δ＝1.14(t，3H)，1.57(d，3H)，3.38(q，2H)，3.41(q，1H)，4.63(d，1H)，4.82(s，1H)，5.26(ABq，2H)，6.43(m，1H)，6.61(m，1H)，6.96(m，1H)，7.08(d，2H)，7.24(s，5H)，7.26(d，2H)，7.3-7.7(m，2H)，7.76(s，1H)，7.87(s，1H)ppm.
实施例号19(2R，3S/2S，3R)：δ＝1.17(d，3H)，1.22(t，3H)，3.39(q，1H)，3.59(q，2H)，3.86(d，1H)，4.77(s，1H)，4.80(d，1H)，5.33(s，2H)，6.78(m，2H)，7.16(d，2H)，7.50(m，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.80(d，2H)ppm.
实施例号19(2R，3R/2S，3S)：δ＝1.19(t，3H)，1.60(d，3H)，3.46(q，3H)，4.65(d，1H)，4.77(s，1H)，5.12(d，1H)，5.20(s，1H)，6.44(td，1H)，6.62(td，1H)，6.94(q，1H)，7.06(d，2H)，7.08(d，2H)，7.50(d，2H)，7.76(s，1H)，7.85(s，1H)ppm.
实施例号22：δ＝1.14(d，3H)，2.64(s，3H)，3.38(q，1H)，3.84(d，1H)，4.80(d，1H)，4.87(s，1H)，6.79(m，2H)，7.48(m，1H)，7.63(s，4H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，8.44(s，1H)ppm.
实施例号25：δ＝1.15(d，3H)，1.22(t，3H)，3.40(q，1H)，3.75(q，2H)，3.90(d，1H)，4.85(d，2H)，5.70(s，2H)，6.75(m，2H)，7.50(m，1H)，7.67(s，4H)，7.75(s，1H)，7.82(s，1H)，7.90(s，1H)ppm.
实施例号28：δ＝1.13(d，3H)，3.34(q，1H)，3.80(d，1H)，4.76(d，1H)，4.80(s，1H)，5.59(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.05(m，2H)，7.20(m，5H)，7.46(m，1H)，7.54(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H)，7.74(s，1H)ppm.
实施例31-34按照与实施例2所述相似的方法制得如下化合物。
实施例341H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝1.64(d，3H)，3.50(q，1H)，3.71(d，1H)，5.03(d，1H)，5.05(s，1H)，6.48(m，1H)，6.67(m，1H)，6.92(q，1H)，7.68(m，2H)，7.80(s，1H)，7.85(s，1H)，8.00(s，1H)，8.05(s，1H)，9.05(s，1H)ppm.
实施例35(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-2-苯硫基咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.44g，0.8mmol-参见实施例14)的甲醇(30ml)溶液在30psi(200KPa)的压力下用阮内镍(0.07g)于室温下氢化4小时。用“Arbocel”(商标)滤除催化剂并将滤液减压蒸发。将残余物在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之间进行分配。将分出的有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。粗产物通过硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到泡沫状标题化合物(0.17g，5％)，将其通过1H-N.M.R.波谱(300MHz，CDCl3)进行鉴定：δ＝1.14(d，3H)，1.22(t，3H)，3.36(q，1H)，3.55(q，2H)，3.89(d，1H)，4.80(s，1H)，4.82(d，1H)，5.29(s，2H)，6.78(m，2H)，7.19(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(s，4H)，7.70(s，1H)，7.76(s，1H)，7.77(s，1H)ppm.
实施例36(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(1，2，4-三唑-4-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲酰氨基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(4.4g，12mmol-参见实施例19)和甲酰肼(7.0g，0.13mmol)的紧密混合物加热至240℃1.5小时。将冷却的混合物在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间进行分配。将水相用二氯甲烷(100ml)提取并将有机提取液合并，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物通过闪式色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇[98∶2→96∶4→95∶5→90∶10]进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将粗产物与乙醚一起研制得到白色固体状标题化合物(2.1g，44％)，m.p.238-240℃。分析％实测值： C，60.60； H，4.52； N，20.91。C20H18F2N6O的计算值： C，60.59； H，4.58； N，21.21。
将标题化合物通过手性HPLC用Chiralpak AD(商标)柱进行拆分，用异丙醇/己烷(30∶70)洗脱。合并含有单一对映体的馏分并减压蒸发。先洗脱的对映体是2S，3R的形式。
实施例37(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S/3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-丁-3-基]苯甲酰肼(0.3g，0.8mmol-参见制备例23)和乙酰亚氨酸(acetimidate)乙酯盐酸盐(0.24g，2mmol)在乙醇(5ml)中的悬浮液加热回流3小时。将冷却的混合物过滤，然后将滤液减压蒸发。将残余物溶于二氧六环(10ml)，然后加热回流18小时。将混合物减压蒸发，然后在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间进行分配。将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发得到无色固体状标题化合物(0.18g，62％)，m.p.182-184℃。分析％实测值： C，61.44； H，4.56； N，16.92。C21H19F2N5O2的计算值： C，61.30； H，4.66； N，17.03。
实施例38(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐水合物
将(2R，3S/2S/3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)丁-2-醇(0.12g，0.3mmol-参见实施例9)的乙醇(1ml)溶液用稀盐酸(5M，0.7ml)处理，然后将该混合物加热回流2小时。将混合物减压蒸发并将残余物与甲苯(5ml)一起共沸蒸馏。将残余的泡沫与乙醇/乙酸乙酯一起研制得到无色固体状标题化合物(0.09g，76％)，m.p.197-203℃。分析％实测值： C，53.42； H，4.30； N，18.42。C20H18F2N6O.HCl.H2O的计算值： C，53.40； H，4.48； N，18.68。
实施例39-41
如下化合物用实施例38的方法从相应的N-乙氧基甲基化合物制备。
实施例42(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(5.2g，0.11mmol-参见实施例25)的乙醇(50ml)溶液用稀盐酸(2N，12ml)处理并将该混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温并减压蒸除溶剂。将残余物溶于水(50ml)，向混合物中加入固体碳酸钠进行中和，然后用乙酸乙酯提取(2×100ml)。将合并的提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发得到无色泡沫。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/二乙胺(95∶5)，随后是乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色泡沫状标题化合物(3.7g，82％)，[α]25 D＝63.8°。分析％实测值： C，60.39； H，4.64； N，21.00。C20H18F2N6O的计算值： C，60.59； H，4.58； N，21.21。
实施例43-45
如下化合物用实施例42的方法从相应的N-乙氧基甲基化合物制备。
实施例46-50用实施例1或实施例42的方法制备如下化合物，具体内容见下表。 
EXAMPLE 471H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.12(d，3H)，1.24(t，3H)，3.78(m，3H)，3.96(q，1H)，4.91(br，s，1H)，5.47(d，1H)，5.69 (s，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，1H)，7.6-7.75(m，7H)，7.79(s，1H)ppm.
实施例51(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐(0.5g，1.1mmol-参见制备例31)的DMF(5ml)溶液用氢化钠(80％油分散体，0.07g，2.4mmol)处理并将该溶液在室温下搅拌0.75小时。向混合物中加入碘甲烷(0.07ml，1.1mmol)并将其继续搅拌1小时，然后减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0，98∶2，96∶4)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到胶状物。将所述胶状物与乙醚/己烷一起研制得到淡黄色固体状标题化合物(0.23g，45％)，将其通过1H-N.M.R.波谱(300MHz，CDCl3)进行鉴定δ＝1.14(d，3H)，2.78(s，3H)，3.36(q，1H)，3.85(d，1H)，4.79(d，1H)，4.89(s，1H)，6.7-6.8(m，2H)，7.48(m，1H)，7.62(d，2H)，7.73(d，2H)，7.95(s，1H)，8.01(s，1H).
实施例52(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.19g，0.4mmol-参见实施例51)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至-70℃并用间氯过氧苯甲酸(50％，0.6g，1.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液处理。将溶液升至室温并搅拌24小时。将混合物用氢氧化钠水溶液(2M，20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(99∶1→90∶10)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到泡沫状物质，将其与乙醚/己烷一起研制得到乳白色固体状标题化合物(0.12g，66％)，m.p.＝180-183℃。分析％实测值： C，52.93；H，3.83；N，14.34。C20H18F2N6O的计算值： C，53.04；H，4.03；N，14.73。
实施例53(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例52相似的方法从相应的甲硫基衍生物(参见实施例22)制备标题化合物，熔点为139-141℃。分析％实测值： C，53.26；H，4.19；N，17.49。C21H20F2N6O3S的计算值： C，53.16；H，4.25；N，17.71。
实施例54(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例52相似的方法从实施例11的产物制备标题化合物。分析％实测值： C，53.74；H，5.13；N，15.72。C24H26F2N6O4S的计算值： C，54.12；H，4.02；N，15.78。
实施例55(2R，3S/2S，3 R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 
将金属钠(0.3g，13mmol)加入羟基胍半水合物半硫酸盐(0.86g，6.5mmol)和4A分子筛(1.3g)在乙醇(8ml)中的混合物中。在所有的钠消失后，向该混合物中加入(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸甲酯(0.5g，1.3mmol)并将混合物加热回流1小时。将混合物用冰醋酸中和，用水(50ml)稀释然后用乙酸乙酯(50ml)提取。将有机提取液用饱和碳酸钠溶液(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱。合并含有所需产物的馏分，减压蒸发然后与乙醚/己烷一起研制得到无色固体状标题化合物(0.0025g，5％)，m.p.234-237℃。分析％实测值： C，58.40；H，4.48；N，20.01。C20H18F2N6O2的计算值： C，58.24；H，4.40；N，20.38。
实施例56(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁醇
将(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸(0.51g，1.3mmol-参见制备例32)、1-羟基苯并三唑一水合物(“HOBT”)(0.18g，1.3mmol)、氨基硫脲(0.12g，1.3mmol)、三乙胺(0.37ml，2.6mmol)、1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(“DAPCD”)(0.51g，2.6mmol)、二甲基甲酰胺(8ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物在室温下搅拌2天。减压蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，95∶5，92∶8)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。与氯仿一起研制得到无色固体状标题化合物，m.p.237-242℃。分析％实测值： C，55.98； H，4.24 N，19.88。C20H18F2N6O2.3/4H2O的计算值： C，56.39； H，4.61； N，19.73。
实施例57(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[2，5-二甲基吡咯-1-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 
在-20℃及氮气氛围下，向二异丙基胺(1.7ml，12mmol)的干燥THF(50ml)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5M，4.9ml，12mmol)。搅拌0.25小时后，将混合物冷却至-70℃并用5-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-乙基吡啶(2.38g，12mmol-参见制备例33)的THF(15ml)溶液处理。将得到的混合物在该温度下搅拌0.75小时，然后用1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基酮(ethanone)(2.6g，12mmol-参见例如EP-A-0069442)的THF(30ml)溶液处理。将溶液在该温度下搅拌0.5小时，然后加入乙酸水溶液(10％，70ml)终止反应并使其升至室温。将混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)提取。将合并的乙基提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(30∶70，50∶50)进行梯度洗脱得到无色固体状标题化合物(0.5g，10％)，m.p.138-139℃。分析％实测值： C，65.31； H，5.36 N，16.58。C23H23F2N5O的计算值： C，65.23； H，5.48； N，16.54。
实施例58(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(6-[1，2，4-三唑-1-基]嘧啶-4-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
按照与前述实施例相似的方法从4-乙基-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶(参见制备例34)制备标题化合物，m.p.205-207℃(乙酸乙酯/甲醇)。分析％实测值： C，54.37；H，3.99 N，28.08。C18H16F2N8O的计算值： C，54.27；H，4.05；N，28.13。
实施例592-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1-[乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.26g，0.5mmol-参见制备例52)的乙醇(20ml)溶液在50psi(333KPa)压力下用10％钯炭(0.2g)于50℃氢化18小时。将混合物用“Arbocel”(商标)过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过闪式硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，3∶1然后1∶0)梯度洗脱。产物的非对映异构体未得到分离，合并含有两种异构体的馏分并减压蒸发得到无色泡沫状标题化合物(0.042g，18％)。经NMR鉴定，该产物为(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)，非对映异构体的5∶1的混合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.12(d，2.5H)，1.56(d，0.5H)，3.90(q，1H)，3.98(d，0.8H)，4.69(d，0.2H)，4.82(s，0.8H，4.93(s，0.2H)，5.01(d，0.8H)，5.11(d，0.2H)，6.8(m，2H)，7.4-7.65(m，4H)，7.76(s，1H)，7.83(s，1H)，7.98(s，1H)，12.7(br.s，1H)ppm.
实施例60(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将叠氮三(二乙氨基)溴化鏻(0.52g，1.4mmol-参见四面体通讯1990 314987或制备例)在干燥乙醚(10ml)中的悬浮液用(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-丙酰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.5g，1.3mmol-参见制备例47)的乙醚(10ml)溶液处理。加入催化量的叔丁醇钾直至发生不变的颜色改变，然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和硫酸铵溶液终止反应并将两层分离。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物通过闪式硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯/二乙胺(19∶1)，随后用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱。产物的非对映异构体未得到分离，合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色固体状标题化合物(0.05g，9％)，m.p.169-171℃。分析％实测值： C，61.71； H，5.13； N，19.42。C21H20F2N6O.1/4Et2O的计算值： C，61.68； H，5.14； N，19.62。
实施例61(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
用实施例60的方法从(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙酰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(参见制备例48)制备标题化合物。经1H NMR鉴定，该产物与实施例15的产物(2R，3S/2S，3R形式)相同。1H-MMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.18(d，3H)，3.39(q，1H)，3.93(d，1H)，4.76(s，1H)，4.82(d，1H)，6.77(m，2H)，7.50(q，1H)，7.60(d，1H)，7.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.81(d，1H)，7.98(s，1H)ppm.
实施例62(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[(1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.5g，1.2mmol-实施例15的产物)在丁酮(40ml)中的溶液用碳酸钾(0.35g，2.4mmol)处理，随后用氯甲基乙基醚(0.12ml，1.2mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18小时。减压蒸除溶剂并将残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间进行分配。将水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取并将合并的有机层用盐水(2×10ml)提取，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。将无色固体状残余物进行闪式硅胶色谱，用己烷/异丙醇(49∶1，9∶1)进行梯度洗脱。将含有各区位异构体的纯净馏分合并并减压蒸发。通过与醚一起研制得到两种无色固体状标题化合物。各区位异构体的结构通过n.0.e测定进行确定。(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.17g，30％)，m.p.118-120℃分析％实测值： C，60.80；H，5.48；N，18.03。C23H24F2N6O2的计算值： C，60.78；H，5.32；N，18.49。(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.097g，17％)，m.p.153-156℃分析％实测值： C，60.77；H，5.42；N，18.13。C23H24F2N6O2的计算值： C，60.78；H，5.32；N，18.49。
实施例63(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-苯基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.3g，0.6mmol-实施例28的产物)的甲醇(100ml)溶液在50psi(333KPa)压力下用10％钯炭(0.1g)于100℃氢化18小时。将冷却的混合物用“Arbocel”过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过闪式硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(39∶1，19∶1)梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色固体状标题化合物(0.18g，71％)。经NMR鉴定，该产物与实施例44的产物相同。分析％实测值； C，61.10；H，4.96；N，20.50。C20H18F2N6O的计算值： C，60.59；H，4.58；N，21.21。
实施例642-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-苄基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.15g，0.3mmol-参见制备例43)的甲醇(100ml)溶液在50psi(333KPa)压力下用10％钯炭(0.1g)于100℃氢化18小时。将冷却的混合物用“Arbocel”过滤并将滤液减压浓缩。残余物通过闪式硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到胶状标题化合物(0.1g，81％)。经NMR鉴定，该产物为非对映异构体的混合物。
实施例652-(2，4-二氟苯基)-3-(3-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
按照与实施例42相似的方法制得无色固体状标题化合物的非对映异构体的混合物，m.p.168-170℃。原料按照与实施例1和制备例12类似的方法制备。分析％实测值： C，60.93；H，4.59；N，20.94。C20H18F2N6O的计算值： C，60.59；H，4.58；N，21.21。
实施例66(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-2-丁醇 
(i)(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-丁醇(+)-3-溴樟脑-10-磺酸盐
将(+)-3-溴樟脑-10-磺酸(36.3g，0.110mol)的IMS(40ml)溶液加入2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-丁醇(50g，0.110mol)的IMS(300ml)溶液中。加入晶种后，将形成的浆液在室温下成粒20小时。在低温下继续成粒1小时后，过滤收集白色固体(22g，0.03mol)。用手性OD(商标)柱并用乙醇∶己烷40∶60洗脱进行手性HPLC，证实手性纯度为95％ee。(ii)(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-丁醇(+)-3-溴樟脑-10-磺酸盐(206.5g，0.27mol)加入二氯甲烷(620ml)和水(620ml)中并用40％NaOH碱化。将混合物在室温下搅拌15分钟后进行分离。将水相再次用二氯甲烷(310ml)提取。将有机产物溶液用水(620ml)洗涤并将体积浓缩至245ml。室温下，向搅拌并加入了晶种的浓缩液中以稳定的速率加入己烷(2450ml)。将得到的浆液在5℃成粒1小时。过滤得到白色固体(117.4g，0.26mol)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H NMR(300MHz，CDCCl3)：δ＝4.55(d，J＝15Hz，1H)4.90(d，J＝15Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.25(s，2H)，6.70(m，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)7.43(dt，J＝7 and9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.80(s，1H)ppm.(iii)1-苄基-1H-1，2，3-三唑盐酸盐
将1，2，3-三唑(79g，1.1mol)和碳酸钾(138g，1mol)在丙酮(530ml)中回流。维持回流的条件下，向形成的浆液中用1.5小时加入溴苄(171g，1mol)的丙酮(250ml)溶液。将反应液在回流下继续搅拌1小时，然后冷却至室温。加入1升水并减压蒸除丙酮。将产物用二氯甲烷(700ml)提取并分液。将水相再次用二氯甲烷(250ml)提取并将合并的有机提取液用水(400ml)洗涤。将产物溶液浓缩至油状物(2g)。室温下，向搅拌中的该油状物的乙酸乙酯(805ml)溶液中以稳定的速率加入22％的IPA(166ml，1mol)。将得到的浆液在室温下成粒1小时，然后在0℃继续成粒1小时。将滤出的产物(144g，0.74mol)用Dynamax C18柱并用乙腈∶水65∶35洗脱进行HPLC分析，证实为93.3％N-1-异构体。(iv)1-苄基-(1H)-1，2，3-三唑
将搅拌中的1-苄基-(1H)-1，2，3-三唑盐酸盐(80g，0.41mol)在水(320ml)和乙酸乙酯(320ml)中混合物用20％NaOH(91ml)碱化。将混合物在室温下搅拌10分钟后分液。将水相再次用乙酸乙酯(160ml)提取并将合并的有机产物溶液用水(160ml)洗涤。将产物溶液的体积浓缩至195ml后冷却至室温。在15分钟内向搅拌中的乙酸乙酯浓缩液中加入己烷(585ml)。将加入晶种的浆液在0℃成粒1小时。滤出的白色固体(62.4g，0.39mol)用1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.55(s，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，3H)，7.45(s，1H)，7.70(s，1H)ppm.(v)(R)-3-(4-[1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
-70℃下，将正丁基锂(1.6N，24.1ml，0.04mol)加入1-苄基-(1H)-1，2，3-三唑(6.14g，0.04mol)的THF(370ml)溶液中，保持温度低于-60℃并搅拌30分钟。保持温度低于-40℃，加入氯化锌溶液(0.5N，77.1ml，0.04mol(，随后加入钯四(三苯膦)(15％w/w，0.9g)。继续保持温度低于-40℃，以稳定的速率加入(R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(6.0g，0.013mol)的THF(36ml)溶液。将反应液升至室温，然后回流2小时。冷却至室温后，用乙酸(12ml)和水(120ml)终止反应并保持温度低于25℃。将反应混合物减压蒸发除去THF。产物用二氯甲烷(120ml)提取并将水相再次用二氯甲烷(50ml)提取。将合并的有机相用水(2×120ml)洗涤并浓缩得到油状物(15.6g)。向搅拌中的所述油状物的乙酸乙酯(100ml)滤液中加入5-磺基水杨酸(3.3g，0.13mol)的IPA(10ml)溶液。将形成的混合物在室温下搅拌0.5小时。将滤出的固体用乙酸乙酯(50ml)再压并用IPA(60ml)重结晶得到白色固体(7.2g，0.01mol)。将该固体加入二氯甲烷(35ml)和水(50ml)中并用40％NaOH碱化。将混合物在室温下搅拌15分钟后分液。将水相再次用二氯甲烷(25ml)提取并将合并的有机提取液用水(35ml)洗涤。将有机产物溶液浓缩至油状物并通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ＝4.62(d，J＝14Hz，1H)，4.92(d，J＝14Hz，1H)，5.31(d，J＝26H3，2H)，5.35(s，1H)，5.48(s，2H)，6.66(m，2H)，6.98(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.20(m，3H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，7.41(m，1H)，7.64(s，1H)，7.71(s，1H)，7.88(s，1H)ppm.(vi)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-4-基)苯基]-2-丁醇
将(R)-3-(4-[1-苄基-1H-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(25.0g，0.05mol)溶于甲醇(2400ml)并在100℃、60psi下用5％Pd/C氢化20小时。滤除催化剂后将产物溶液浓缩至白色泡沫(19.1g，0.05mol)。用乙醇/水结晶得到样品并通过1H-NMR波谱进行鉴定。m.p.121℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3).δ＝1.16(d，J＝7Hz，3H)，3.35(q，J＝7Hz，1H)，3.94(d，J＝15Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.81(d，J＝14Hz，1H)，6.78(m，2H)，7.50(m，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.74(s，1H)，7.80(d.J＝8Hz，2H)，7.95(s，1H)ppm.
实施例67(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.0g，5mmol-参见制备例53)的乙醇(50ml)溶液在50psi(333KPa)压力下用5％钯炭(0.2g)于50℃氢化18小时。加入另一批催化剂(0.2g)并继续氢化18小时。将混合物用“Arbocel”(商标)过滤并将滤液减压浓缩。
将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷/二乙胺(0∶95∶5→65∶33∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将残余物溶解并在乙酸乙酯中再度蒸发(3次)，然后在乙醚中再度蒸发(3次)得到无色固体状标题化合物(1.25g，62％)，m.p.144-145℃，[α]25 D＝-107°(c＝0.1％，CH2Cl2)。分析％实测值： C，64.26； H，5.13； N，17.07。C22H21F2N5O的计算值： C，64.54； H，5.17； N，17.10。
实施例68(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[4-氯-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2.0g，5mmol-实施例66的产物)的二氯甲烷(100ml)溶液用N-氯代琥珀酰亚胺(0.81g，6mmol)处理。将混合物在室温下搅拌并照射3天，然后减压蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)之间进行分配。将有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。
将残余物进行硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(2∶1→3∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并蒸发得到无色油状物。该油状物用乙醇/水结晶得到无色固体状标题化合物(1.01g，47％)，m.p.113-115℃，[α]25 D＝-50°(c＝0.1％，MeOH)。分析％实测值： C，55.91； H，3.84； N，19.80。C20H17ClF2N6O的计算值： C，55.80； H，3.98； N，19.51。
实施例69-71
以下实施例按照与实施例68相似的方法制备，用适宜的卤化剂代替N-氯代琥珀酰亚胺(在实施例71中，反应在回流的乙腈中进行)
* 见20页
| 实施例号 | 卤化剂 | Hal | M.p.(℃) | [α]D 25(c＝0.1％，MeOH). | 分子式 | 分析％(括号内为计算值)C H N | ||
| 69 | N-溴代琥珀酰亚胺 | Br | 123-125 | -54 | C20H17BrF2N6O 1/2 H2O | 49.64(49.62) | 3.52(3.74) | 17.67(17.36) |
| 70 | N-碘代琥珀酰亚胺 | I | 180-190 | -41 | C20H17F2IN6O | 46.46(45.99) | 3.05(3.28) | 16.25(16.09) |
| 71 | SelectfluorTM* | F | 95-97 | -62 | C20H17F3N6O | 56.90(56.74) | 3.91(4.29) | 20.11(19.85) |
实施例 72-76以下化合物用实施例1的方法制备，在各种情况下，仅分离出主要的(2R，3S)对映体 
实施例78(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[四唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-苄基四唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(1.0g，2mmol-实施例77的产物)的甲醇(30ml)溶液在100psi(666KPa)压力下用5％钯炭(0.2g)于50℃氢化18小时。将混合物用ArbocelTM过滤并将滤液减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(95∶5∶1)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将残余物在乙醇中用水析出沉淀得到无色固体状标题化合物(0.68g，85％)，m.p.117-120℃，[α]25 D＝-47°(c＝0.1％，CH3OH)。分析％实测值： C，56.82； H，4.31； N，22.84。C19H17F2N7O.1/4H2O的计算值： C，56.78； H，4.38； N，24.40。
实施例79(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[吡唑-4-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
0℃下，将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-三苯甲基-4-吡唑基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇固体(0.65g，1mmol)加入三氟乙酸(1.8ml)和水(0.3ml)的混合物中。将该溶液在0℃下搅拌1小时，然后用饱和碳酸钠溶液(30ml)终止反应。将混合物用乙酸乙酯(25ml)提取3次，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→95∶5)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将粗产物溶于乙醚并蒸发得到无色固体。将该固体用己烷/乙酸乙酯重结晶得到无色固体状标题化合物(0.25g，63％)，m.p.186-189℃。分析％实测值： C，60.44；H，4.10；N，21.26。C20H18F2N6O的计算值： C，60.60；H，4.58；N，21.20。
实施例80(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[咪唑-1-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.5g，1.2mmol)、青铜(0.16g，2.5mmol)、咪唑(0.42g，6mol)和碳酸钾(0.34g，2.5mmol)的紧密混合物在搅拌下加热至140℃2小时。将冷却的混合物悬浮在二氯甲烷(100ml)和乙二胺四乙酸二钠盐水溶液(5％，100ml)的混合物中并在室温下搅拌1小时。将悬浮液用HyfloTM过滤，分液。将有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→97∶3)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将粗产物溶于乙醚并蒸发得到无色固体状标题化合物(0.07g，14％)，m.p.161-163℃。分析％实测值： C，60.52；H，4.46；N，21.87。C20H18F2NXO的计算值： C，60.60；H，4.58；N，21.20。
实施例81(2R，3S/2S，3R)-2-（2，4-二氟苯基)-3-(5-[吡唑-1-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例80相似的方法从吡唑制得无色固体状标题化合物，m.p.121-123℃。分析％实测值： C，59.68； H，4.49；N，20.82。C20H18F2N6O.1/2H2O的计算值： C，59.63； H，4.72；N，20.73。
实施例82(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在氮气氛围及-70℃下，将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，2.7ml，6.8mmol)加入1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑(0.86g，6.8mmol)的干燥THF(25ml)溶液中。将该混合物搅拌0.25小时，用氯化锌的THF溶液(0.5M，13.7ml，6.8mmol)处理，然后升至室温。向该混合物中加入四(三苯膦)钯(O)(0.08g，0.1mmol)和(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.7g，1.7mmol)并将该混合物加热回流0.5小时。在完成转化前，另外加入两批钯催化剂(0.08g)。然后将反应液加热回流18小时。将冷却的反应液用乙二胺四乙酸二钠盐的水溶液(5％，50ml)终止反应，分液。将水相再次用乙酸乙酯(2×50ml)提取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→97.5∶2.5)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色泡沫状标题化合物(0.62g，80％)。分析％实测值： C，58.47；H，5.15；N，21.33。C22H23F2N7O2的计算值： C，58.02；H，5.09；N，21.53。
实施例83-86
以下实施例用与实施例82相似的方法从适宜的1-甲基或1-乙氧基甲基杂环和(2R，3S)-或(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制备。
实施例841H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.14(d，3H)，1.26(t，3H)，3.80(m，3H)，4.15(d，1H)，4.72(d，2H)，5.57(s，2H)，6.80(m，2H)，7.06(s，1H)，7.50(d，1H )，7.54(s，1H)，7.59(m，1H)，7.94(s，1H)，8.01(s，1H)，8.30(dd，1H)，9.11(d，1H)ppm.
实施例871H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.12(d，3H)，3.68(s，3H)，3.72(q，1H)，4.17(d，1H)，4.75(d，1H)，6.7-6.85(m，2H)，7.1-7.3(m，9H)，7.48(d，1H)，7.60(m，2H)，7.75(dd，1H)，7.92(s，1H)，8.60(d，1H)ppm.
实施例88(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1，2，3-三唑-4-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-乙氧基甲基三唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.09g，0.2mmol-实施例82的产物)的乙醇(8ml)溶液用水(4ml)稀释并用浓盐酸(1ml)处理。将该混合物升温至80℃1.5小时，然后将体积减少至3ml并用水(10ml)稀释。将该溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和，形成无色沉淀。将该悬浮液用乙酸乙酯(3×30ml)提取，将合并的提取液用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。残余物用乙酸乙酯重结晶得到无色固体状标题化合物(0.05g，65％)，m.p.196-197℃分析％实测值： C，56.91；H，4.28；N，24.60。C19H17F2N7O的计算值： C，57.43；H，4.31；N，24.67。
实施例89-90下面实施例用类似实施例88的方法，由适宜的(2R，3S)-或(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1-乙氧甲基杂环-5-吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制备
实施例91(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-3-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇二盐酸盐二水合物
将对甲苯磺酸甲酯(0.38g，2mmol)加入搅拌中的(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.4g，1mmol-实施例90的产物)和碳酸钾(0.56g，4mmol)的DMF(10ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌3天，然后倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)进行梯度洗脱。合并含有TLC中上侧色谱斑(二氯甲烷/甲醇98∶2 Rf＝0.5)的馏分并减压蒸发。将油状产物溶于乙醚并加入HCl乙醚溶液使析出沉淀。减压蒸除溶剂，将固体悬浮于乙醚中并再度蒸发3次得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-3-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇二盐酸盐二水合物(0.17g，33％)，m.p.163-167℃，[α]25 D＝+12.4°(c＝0.1％，C2H5OH)分析％实测值： C，49.80； H，4.63； N，16.34。C21H20F2N6O.2HCl.2H2O的计算值： C，50.31； H，4.83； N，16.76。
合并含有TLC中下侧色谱斑(二氯甲烷/甲醇98∶2 Rf＝0.48)的馏分并蒸发得到无色泡沫状(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基吡唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.015g，3％)。经1H-NMR波谱鉴定，该产物与实施例83的产物相同。
实施例 92-93用类似实施例91的方法，由(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[吡唑-3-基]-5-吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制备下面实施例中化合物
| 实施例号 | R× | R | M.p.(℃) | [α]D 25(c＝0.1％，MeOH). | 分子式 | 分析％(括号内为计算值)C H N | ||
| 92 | ClCH2CN | CH2CN | 泡沫 | -41.5 | C22H19F2N7O1/8 Et2O | 60.37(60.77) | 4.63(4.59) | 22.02(22.05) |
| 93 | BrCH2CONH2 | CH2CONH2 | 143-144 | - | C22H21F2N7O21/4 H2O | 57.62(57.69) | 4.80(4.73) | 21.72(21.41) |
实施例94(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-[1-甲基吡唑-5-基]吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-三氟甲磺酰氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.3g，0.6mmol)、(1-甲基-5-吡唑)-三甲基锡烷(0.6g，2.4mmol)、氯化锂(0.08g，1.8mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.04g，0.03mmol)的二氧六环(15ml)溶液在氮气氛围下加热24小时。加水(20ml)并将溶液用氨水碱化。将混合物用二氯甲烷(50ml)提取，将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→99∶1)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。粗产物在乙醚/己烷中研制得到无色固体状标题化合物(0.18g，70％)，m.p.158-160℃。分析％实测值： C，61.46；H，4.91；N，19.58。C21H20F2N6O的计算值： C，61.24；H，5.04；N，19.84。
实施例95(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基咪唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例35相似的方法从(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-甲基-2-苯硫基咪唑-5-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制得无色泡沫状标题化合物。分析％实测值： C，58.87； H，5.18； N，19.61。C21H20F2N6O.H2O的计算值： C，61.24； H，5.04； N，19.84。
实施例96(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-巯基4-甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将N-甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基}苯甲酰基氨基硫脲(2.1g，4.5mmol)的乙醇(50ml)溶液加热回流并在24小时内用甲醇钠溶液(30％，5.5mmol)分批处理。将混合物的体积减压减少至20ml并在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间进行分配。将水层再次用乙酸乙酯(3×50ml)处理并将有机提取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1→3∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。粗产物在乙醚中研制得到无色固体状标题化合物(0.66g，33％)，m.p.131-134℃，[α]25 D＝-38°(c＝0.1％，CH3OH)。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝1.2(d，3H)，3.5(q，1H)，3.8(d，1H)，4.8(d，1H)，4.95(d，1H)，6.80(m，2H)，7.50(m，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，2H)，7.75(s，1H)，7.8(s，1H)，11.0(br.s，1H)ppm.
实施例97(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[4-甲基-1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.6g，1.4mmol)的乙酸(10ml)溶液加热回流并滴加过氧化氢水溶液(0.5ml.8mmol)。继续回流0.5小时后，将混合物冷却至室温并减压蒸发。将残余物在乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)之间进行分配。将有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到无色固体状标题化合物(0.17g，30％)，m.p.118-120℃，[α]25 D＝48°(c＝0.1％，CH3OH)。分析％实测值： C，60.14； H，5.05； N，20.00。C21H20F2N6O.1/2H2O的计算值： C，60.60； H，4.90； N，20.10。
实施例98(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将氢氧化钾(0.26g，4.6mmol)的水(2.8ml)溶液加入(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.22g，0.45mmol)的乙醇(12ml)溶液中并将该混合物加热回流4小时。将冷却的混合物减压蒸发并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和水(25ml)之间进行分配。将水相再次用乙酸乙酯(2×20ml)提取并将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→96∶4)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶得到无色固体状标题化合物(0.11g，56％)，[α]25 D＝-50°(c＝0.1％，CH3OH)。分析％实测值： C，64.2； H，4.9； N，16.7。C22H22F2N5O的计算值： C，64.5； H，5.2； N，17.1。
实施例99(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1，2，3-三唑-2-基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
氮气氛围下，将2-(1-溴乙基)-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶(0.75g，3mmol)和1-(2，4-二氟苯基)-2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基酮(0.66g，3mmol)的THF(10ml)溶液滴加到搅拌中的锌(0.58g，9mmol)和铅粉(0.03g)的THF(8ml)悬浮液中。一次性加入碘(0.38g，1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙二胺四乙酸二钠盐溶液(5％，10ml)终止反应并将反应液继续在室温下搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)并将混合物用HyfloTM过滤使分层。将有机相用盐水(3×30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到油状物，将其与乙醚一起研制得到无色固体(0.42g)，经鉴定，该固体为所需产物与原料乙基酮衍生物的混合物。
将不纯的产物溶于乙醇(30ml)并用硼氢化钠(0.05g，1.3mmol)处理。1小时后，减压蒸除溶剂并将残余物在乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸钠溶液(30ml)之间进行分配。将水相用乙酸乙酯(2×20ml)提取并将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→99∶1)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将粗产物与乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物(0.12g，10％)，m.p.170-171℃。分析％实测值： C，57.39； H，4.10； N，25.00。C19H17F2N7O的计算值： C，57.43； H，4.31； N，24.67。
以下制备例说明前述实施例中使用的某些原料的制备方法。
制备例12-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇和2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁-2-醇
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.0g.4.4mmol-参见制备例20)、铜粉(0.6g，9.4mmol)、碳酸钾(1.0g，7.3mmol)和1，2，3-三唑(2.6g，37.6mmol)的紧密混合物在140℃加热8小时。将该混合物冷却至100℃并用乙二胺四乙酸二钠盐(10g，26.8mmol)的水(100ml)悬浮液处理。将该悬浮液用饱和碳酸钠溶液碱化并用二氯甲烷提取。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(70∶30)洗脱。合并含有展开较快的色谱斑的馏分并减压蒸发得到无色泡沫状1，2，3-三唑-2-异构体(420mg，24％)，将其通过1H-NMR(300MHz，CDCl3)波谱进行鉴定：δ＝4.62(d，1H)；4.97(d，1H)；5.22(s，1H)；5.32(s，2H)；6.73(m，2H)；7.42(d，2H)；7.48(m，1H)；7.79(s，2H)；7.81(d，2H)；7.96(s，1H)；8.00(s，1H)ppm.
继续用乙酸乙酯洗脱柱子，减压蒸发后得到主要的1，2，3-三唑-1-异构体(650mg，37％)。将该产物的样品用乙酸乙酯/己烷重结晶，m.p.172-173℃。分析％实测值： C，61.12； H，4.04； N，21.14。C20H16F2N6O的计算值： C，60.91； H，4.09； N，21.31。1H-N.M.R.(300MHz.CDCl3)：δ＝4.62(d，1H)，4.98(d，1H)，5.34(s，1H)，5.37(s，2H)，6.76(m，2H)，7.47(d，2H)，7.49(m，1H)，7.66(d.2H)，7.83(s，1H)，7.86(s，2H)，7.98(s，1H)ppm.
制备例2-7
按照与制备例1相似的方法用适宜的杂环代替1，2，3-三唑制备如下化合物。 
制备例83-[4-(3-乙酰氨基吡唑-1-基)苯基1-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将制备例4的产物(0.7g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，然后依次用三乙胺(0.25ml，1.gmmol)和乙酰氯(0.13ml，1.8mmol)处理。将该混合物在室温下搅拌18小时，用二氯甲烷(50ml)稀释，然后用水(20ml)洗涤两次。将有机相干燥(MgSO4)后减压蒸发得到标题化合物(0.7g，91％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz.CDCl3)：δ＝2.13(t，3H)，4.63(d，1H)，4.95(d，1H)，5.29(s，3H)，6.72(m，2H)，6.93(d，1H)，7.35(d，2H)，7.42(m，1H)，7.43(d，2H)，7.79(d，1H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H)，8.39(s，1H)ppm.
制备例93-[4-(3-甲磺酰氨基吡唑-1-基)苯基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
标题化合物通过制备例8的方法用甲磺酰氯代替乙酰氯制得。将粗产物与乙醚一起研制得到标题化合物，m.p.130-140℃，将其通过1H-NMR进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.11(s，3H)，4.62(d，1H)，4.97(d，1H)，5.20-5.30(m，3H)，6.42(d，1H)，6.70-6.80(m，2H)，6.99(s，1H)，7.36(d，2H)，7.42(m，2H)，7.44(d，2H)，7.80(d，1H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.
制备例102-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-{3-甲基脲基}-吡唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将制备例4的产物(0.7g，1.7mmol)溶于二氯甲烷(15ml)并用异氰酸甲酯(0.15ml，2.5mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌18小时，然后用水(20ml)洗涤两次，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物通过闪式色谱进行纯化，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到标题化合物(0.36g，45％)。分析％实测值： C，58.12；H，4.57；N，20.49。C23H21F2N7O2的计算值： C，58.22；H，4.46；N，20.66。
制备例112-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1H，-1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
(i)将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(7.0g，15.5mmol-参见制备例20)、三甲硅烷基乙炔(2.6ml，18.5mmol)、碘化亚铜(0.015g，0.15mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(0.21g，0.3mmol)和三乙胺(80ml)的混合物在室温及氮气氛围下搅拌24小时。减压除去挥发性物质，残余物在二氯甲烷(200ml)和乙二胺四乙酸(2g)的水(100ml)溶液之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得黄色泡沫状2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[三甲硅烷基乙炔基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(6.4g，98％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定，1H-N.M.R..(300MHz，CDCl3)：δ＝0.22(s，9H)，4.57(d，1H)，4.89(d，1H)，5.16(s，1H)，5.26(d，2H)，6.60-6.80(m，2H)，7.21(d，2H)，7.38(d，2H)，7.42(m，1H)，7.80(s，2H)ppm.(ii)将(i)部分的产物溶于氢氧化钾水溶液(1M，15ml)和甲醇(30ml)的混合物中并在室温下搅拌3小时。将该混合物减压蒸发并将残余物在二氯甲烷(100ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/甲醇洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得黄色泡沫状2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙炔基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(4.8g，93％)，将其通过1H-NMR(300MHz，CDCl3)波谱进行鉴定，
δ＝3.08(s，1H)，4.58(d，1H)，4.92(d，1H)，5.19(brs，1H)，5.29(s，1H)，6.60-6.80(m，2H)，7.24(d，2H)，7.39(d，2H)，7.41(m，1H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H)ppm.(iii)将(ii)部分的产物(2.5g，7mmol)和叠氮基三甲基硅烷(5ml)的样品加热回流20小时，以6小时的间隔另外加入叠氮基三甲基硅烷(3×5ml)。然后减压除去过量的叠氮基三甲基硅烷。将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，将形成的溶液用水(3×20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物(2.5g)通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，96∶4，90∶10)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得橙色泡沫状标题化合物(1.0g，37％)，将其通过1H-NMR(300MHz，CDCl3)波谱进行鉴定，
δ＝4.62(d，1H)，4.96(d，1H)，5.30(5，1H)，5.32(d，2H)，6.70-6.80(m，2H)，7.38(d，2H)，7.46(m，1H)，7.72(d，2H)，7.80(s，1H)，7.83(s，1H)，7.94(s，1H)ppm.
制备例122-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑(0.79g，6.2mmol-参见制备例27)的四氢呋喃(THF)(8ml)溶液在-70℃及氮气氛围下搅拌，然后将其用正丁基锂的己烷溶液(2.5M，2.5ml，6.2mmol)处理。将该混合物搅拌0.25小时并用无水氯化锌(1.2g，9.3mmol)的THF(8ml)溶液处理，然后将其升至室温。向该混合物中加入四(三苯膦)钯(O)(0.06g，0.05mmol)和2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.7g，1.5mmol-参见制备例20)并将混合物加热回流4小时。冷却后，加入乙二胺四乙酸二钠盐(10g，27mmol)的悬浮液，将该混合物用饱和碳酸钠调至pH8并用二氯甲烷(2×100ml)提取。将合并的提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，97∶3，95∶5)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分，减压蒸发并将残余物与乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物(0.55g，78％)，m.p.160-162℃。分析％实测值： C，61.43；H，4.82；N，18.71。C23H22F2N6O2的计算值： C，61.05；H，4.90；N，18.58。
制备例13-18
以下中间体用制备例12的方法从适宜的1-甲基或1-乙氧基甲基杂环和2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇制备。在制备例17中，原料为4-溴-1-乙氧基甲基吡唑。
制备例192-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲酰氨基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(i)将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(12g，26mmol-参见制备例20)、甲酰胺(18ml，0.25mmol)、铜(3.6g，57mmol)和碳酸钾(6.0g，43mmol)的紧密混合物在140℃搅拌加热2小时。将混合物冷却至100℃，用乙二胺四乙酸二钠盐(25g，6.7mmol)的水(250ml)悬浮液处理。进一步冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷(2×200ml)提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发得到2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲酰氨基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-烯-2-醇(5.3g，55％)，该产物以粗品的形式用于下一步。(ii)将(i)的粗产物的乙醇(150ml)溶液用10％钯炭(1.0g)在30psi(200KPa)的压力下氢化5小时。将混合物用“Arbocel”(商标)过滤并将滤液减压蒸发得到泡沫状标题化合物(4.4g，83％)。该制备例的产物以粗品的形式用于实施例32。
制备例202-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮
氮气下，将2，4-二氟苄基溴(23.7ml，0.114mol)滴加到搅拌中的镁屑(8.1g，0.183mol)和干燥乙醚(300ml)的混合物中。先将混合物升温直至反应引发，然后将所述溴化物以保持温和回流的速度加入。1小时后，将形成的格氏试剂溶液于-78℃下滴加到O，N-二甲基-4-碘苯异羟肟酸(参见制备例30)(45.1g，0.157mol)的干燥乙醚(300ml)溶液中，然后将混合物缓慢升至室温过夜。将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间进行分配，分出有机溶液，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到38.71g(69％)白色固体状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝4.23(s，2H)，6.83(m，2H)，7.17(dt，J＝7和8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)ppm.(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮
室温下，将二(二甲氨基)甲烷(8.78ml，0.075mol)滴加到搅拌中的2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮(17.73g，0.0495mmol)的乙酸酐(23.1ml，0.248mol)悬浮液中。该反应为放热反应，混合物的温度升至60℃。加料结束后，将混合物在室温下搅拌35分钟，然后加入冰水以水解过量的乙酸酐。继续搅拌30分钟后，将产物提取到乙酸乙酯中，将提取液用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到白色固体状标题化合物(17.03g，93％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝5.90(s，1H)，6.14(s，1H)，6.84(ddd，J＝12，8 and 2Hz)，6.95(dt，J＝2 and 8Hz)，7.39(dt，J＝7 and9Hz，1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)ppm.(iii)2-(2，4-二氟苯基)-2-(4-碘苯甲酰基)环氧乙烷
室温下，将苄基三甲基氢氧化铵(3.44ml，40％水溶液，8.2mmol)一次性加入到2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮(37.3g，100.8mmol)和叔丁基过氧化氢(36.6ml，3M的三甲基戊烷溶液，109mmol)的甲苯(550ml)溶液中。2小时后，将混合物用水(2×500ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到白色固体状标题化合物(37.64g，96％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.22(d，J＝5H，1H)，3.42(d，J＝5Hz，1H)，6.80(ddd，J＝12，8 and 2 Hz，1H)，6.93(dt，J＝2 and8Hz，1H)，7.47(dt，J＝7 and 9Hz，1H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)ppm.(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-碘苯基)乙烯基]环氧乙烷
在氮气及-70℃下，将正丁基锂(50ml，2.5M的己烷溶液，125mmol)用10分钟的时间滴加到搅拌中的甲基三苯基溴化鏻(45.g，126mmol)的干燥THF(600ml)悬浮液中。将混合物升温至-20℃，20分钟后用5分钟的时间加入2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)环氧乙烷(37.46g，97mmol)的干燥THF(200ml)溶液。将混合物升至室温并搅拌84小时。加入10％氯化铵水溶液(500ml)，将混合物减压浓缩。将产物提取到乙酸乙酯中，将合并的提取液干燥(MgSO4)并减压浓缩。固体残余物用沸腾的己烷(3×500ml)处理，除去残余的固体。将己烷溶液合并，滤过一段短的硅胶柱，减压浓缩得到黄色油状标题化合物(34.3g，92％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.13(d，J＝5Hz，1H)，3.17(d，J＝5Hz，1H)，5.45(m，2H)，6.72(m，1H)，6.80(m，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.39(dt，J＝7 and 9Hz，1H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
在氮气及70℃下，将1，2，4-三唑钠(12.15g，133mmol)加入2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-碘苯基)乙烯基]环氧乙烷(34.3g，89mmol)的干燥DMF(350ml)溶液中。将混合物搅拌5小时，冷却，减压除去溶剂。将残余物在乙醚(800ml)和水(2×500ml)之间进行分配。将有机干燥(MgSO4)，过滤，加入硅胶(60-200μ，75g)。减压除去乙醚，将残余的固体上到硅胶柱(40-60μ，300g)的顶部，将产物用己烷洗脱并逐渐增加其中乙酸乙酯的量(0-75％)。得到白色泡沫状产物(23.8g，61％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝4.55(d，J＝15Hz，1H)，4.90(d，J＝15Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.25(s，2H)，6.70(m，2H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.43(dt，J＝7 and 9Hz，1H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.80(s，1H)ppm.
将标题化合物通过手性HPLC用“Chiralpak AD”(商标)柱进行拆分，用己烷/乙醇(95∶5)洗脱。合并含有各单一对映体的馏分并减压蒸发，将各残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，然后与乙醚一起研制。峰1(指定为2S立体化学)，m.p.110-111℃，[α]25 D＝+41°。峰2(指定为2R立体化学)，m.p.111-112℃，[α]25 D＝-49°。分析HPLC表明各对映体均＞99％ee。(-)对映体的分析数据％如下：实测值： C，47.52；H，2.97；N，9.09。C18H14F2IN3O的计算值： C，47.70；H，3.11；N，9.27。(+)对映体的分析数据％如下实测值： C，47.88；H，3.02；N，9.29。C18H14F2IN3O的计算值： C，47.70；H，3.11；N，9.27。
制备例212-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3-丁烯-2-醇
(i)2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1-乙基酮
将2-(2，4-二氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1-乙基酮(5.0g，20mmol-参见EP-A-0069442)、1，2，4-三唑钠(2.18g，24mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(100ml)的混合物在100℃搅拌18小时。将混合物用二甲苯(300ml)稀释并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(500ml)并用水(3×50ml)洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)并减压蒸发。经闪式色谱纯化(用乙酸乙酯∶二氯甲烷1∶1洗脱)得到白色固体(1.05g，18％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝4.31(s，2H)，6.88(m，2H)，7.22(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，8.66(s，1H)ppm.(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯酮
按照制备例20(ii)的方法，将2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-1-乙基酮(1.05g，3.51mmol)转变成2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯酮(1.04g，92％)，为黄色固体，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝5.93(s，1H)，6.16(s，1H)，6.81(m，1H)，6.93(dt，J＝2 and 8Hz，1H)，7.40(dt，J＝7 and 9Hz，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.64(s，1H)ppm.(iii)2-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]环氧乙烷
按照制备例20(iii)的方法，将2-(2，4-二氟苯基)-1-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]丙-2-烯酮(1.04g，3.34mmol)转变成2-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]环氧乙烷(1.01g，92％)，为白色固体，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.24(d，J＝4Hz，1H)，3.45(d，J＝4Hz，1H)，6.80(ddd，J＝2，8 and 12Hz，1H)，6.95(dt，J＝2 and8Hz，1H)，7.49(dt，J＝7 and 9Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，8.63(s，1H)ppm.(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-{4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基}乙烯基]环氧，乙烷
按照制备例20(iv)的方法，并通过闪式色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯60∶40)，将2-(2，4-二氟苯基)-2-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]环氧乙烷(1.00g，3.05mmol)转变成2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-{4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基}乙烯基]环氧乙烷(570mg，57％)，为固体状，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.19(s，2H)，5.52(m，2H)，6.72(ddd，J＝2，8 and 12Hz，1H)，6.80(dt，J＝2 and 8Hz，1H)，7.42(dt，J＝7 and 9Hz，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)，8.53(s，1H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3-丁烯-2-醇
按照制备例20(v)的方法，将2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基}乙烯基]环氧乙烷(570mg，1.75mmol)用1，2，4-三唑钠的DMF(10ml)溶液在70℃处理8小时，得到2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基]-3-丁烯-2-醇固体(620mg，89％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝4.62(d，J＝13Hz，1H)，4.97(d，J＝13Hz，1H)，5.32(m，3H)，6.74(m，2H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.46(m，1H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)，8.09(s，1H)，8.53(s，1H)ppm.
制备例222-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]-3-丁烯-2-醇
(i)O，N-二甲基-2-氯吡啶-5-异羟肟酸
将6-氯烟酸(80g，0.5mol)在亚硫酰氯(400ml)中的悬浮液加热回流3小时得到黄色溶液。将该混合物减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(600ml)并用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(56.5g，0.58mol)处理。将悬浮液用冰冷却，然后滴加三乙胺(220ml，1.5mol)并在室温下搅拌1小时。将混合物过滤，滤液用氢氧化钠水溶液(2N，200ml)洗涤，用硫酸镁干燥后减压浓缩。将得到的液体减压蒸馏得到标题化合物(90g)，b.p.106-110℃(0.5mm Hg)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.38(s)，3.56(s)，7.18(d)，8.00(dd)，8.78(d)。(ii)1-(2-氯吡啶-5-基)-2-(2，4-二氟苯基)乙基酮
标题产物通过与制备例20(i)相似的方法从上述(i)的产物制备，m.p.93-95℃。分析％实测值： C，58.01；H，2.99；N，5.17。C13H8ClF2NO的计算值： C，58.33；H，3.01；N，5.23。(iii)2-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]乙基酮
将(ii)的产物(1.06g，4mmol)、碳酸钾(0.54g，4mmol)和1，2，4-三唑(0.34g，5mmol)在DMF(10ml)中的混合物于70℃加热4小时。将混合物冷却并在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机提取液用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。将粗产物与乙醚一起研制得到标题化合物(0.3g，25％)，m.p.140-142℃。分析％实测值： C，60.31；H，3.54；N，18.17。C15H10F2N4O的计算值： C，60.00；H，3.36；N，18.66。(iv)2-(2，4-二氟苯基)-1-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]丙-2-烯酮
通过与制备例20(ii)所述相似的方法从上述(iii)的产物制得黄色固体状标题化合物(3.1g，79％)，m.p.136-138℃。分析％实测值： C，61.10；H，3.25；N，17.76。C16H10F2N4O的计算值： C，61.54；H，3.23；N，17.94。(v)2-(2，4-二氟苯基)-2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-羰基]环氧乙烷
通过与制备例20(iii)所述相似的方法从上述(iv)的产物制得黄色固体状标题化合物(3.1g，96％)，m.p.122-124℃。分析％实测值： C，58.86；H，2.94；N，16.92。C16H10F2N4O2的计算值： C，58.54；H，3.07；N，17.07。(vi)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基)乙烯基]环氧乙烷
通过与制备例20(iv)所述相似的方法从上述(v)的产物制得无色固体状标题化合物(2.8g，86％)，m.p.120-122℃。分析％实测值： C，62.87；H，3.68；N，17.18。C17H12F2N4O的计算值： C，62.58；H，3.71；N，17.17。(vii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[2-(1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]-3-丁烯-2-醇
通过与制备例20(v)所述相似的方法从上述(vi)的产物制得无色固体状标题化合物(2.5g，75％)，m.p.153-156℃。分析％实测值： C，58.11；H，3.46；N，24.42。C19H15F2N7O的计算值： C，57.72；H，3.82；N，24.80。
制备例23(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酰肼 
(i)4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基]苯甲酸甲酯
将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.0g，4.4mmol-参见制备例20)、乙酸钯(0.3g)、三苯膦(0.23g)和三乙胺(2ml)的混合物溶于甲醇(20ml)。将该混合物在50psi(344.7kPa)的一氧化碳下于100℃加热4小时，然后在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物通过闪式色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇[100∶0→98∶2→96∶4]进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到泡沫状4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基]苯甲酸甲酯(1.7g，99％)。将该中间体通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.90(s，3H)，4.59(d，1H)，4.92(d，1H)，5.25(s，1H)，5.31(s，1H)，5.35(s，1H)，6.70(m，1H)，6.74(m，1H)，7.36(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(d，1H)，7.02(s，1H)，7.94(s，1H)ppm.(ii)(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-2二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸甲酯
将上述(i)的产物用实施例1的方法氢化。将粗产物与乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物。分析％实测值： C，61.90；H，4.88；N，10.79。C20H19F2N3O3的计算值： C，62.01；H，4.94；N，10.85。(iii)(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酰肼
将上述(ii)中产物(0.5g，1.3mmol)的甲醇(5ml)溶液用水合肼(0.25ml，8mmol)处理。将该混合物加热回流36小时。将混合物冷却至室温并用乙醚稀释。过滤收集标题化合物(0.3g，60％)并通过1H-NMR波谱进行鉴定。(300MHz，CDCl3)：δ＝1.12(d，3H)，3.38(q，1H)，3.80(d，1H)，4.13(brs，2H)，4.79(d，1H)，4.84(s，1H)，6.76(m，2H)，7.37(s，1H)，7.46(m，1H)，7.60(d，2H)，7.74(m，4H)ppm.
制备例242-(2，4-二氟苯基)-3-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
(i)O，N-二甲基-2-(咪唑-1-基)吡啶-5-异羟肟酸
将O，N-二甲基-2-氯吡啶-5-异羟肟酸(10g，50mmol-参见制备例22(i))、咪唑(4.1g，60mmol)和碳酸钾(6.9g，50mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的悬浮液于140℃下搅拌24小时。将该混合物减压蒸发并将残余物在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间进行分配。将有机相用水(100ml)和盐水(50ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，1∶0)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到橙色油状标题化合物(8.2g，71％)。将其样品与乙醚一起研制得到无色固体，m.p.69-70℃。分析％实测值： C，56.94；H，5.17；N，23.77。C11H12N4O2的计算值： C，56.89；H，5.21；N，24.12。(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)乙基酮
将(i)中产物(6.5g，28mmol)的THF(100ml)溶液在氮气氛围下于-70℃搅拌并用2，4-二氟苄基溴化镁[用制备例20(i)的方法从2，4-二氟苄基溴(8.1g，39mmol)和镁(1.0g，42mmol)制备]的乙醚(100ml)溶液处理。将该混合物在-70℃搅拌0.5小时，升至室温后加入稀盐酸(2N，100ml)。分液并将水相用二氯甲烷(100ml)提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)并减压浓缩得到浅黄色固体状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定
(300MHz，CDCl3)：δ＝4.28(s，2H)，6.85(m，2H)，7.23(m，2H)，7.48(d，2H)，7.71(s，1H)，8.41(dd，1H)，8.50(s，1H)，9.11(d，1H)ppm.(iii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)-2-丙烯-1-酮
通过与制备例20(ii)所述相似的方法从上述(ii)的产物制得黄色固体状标题化合物，m.p.115-116℃。分析％实测值： C，65.43；H，3.71；N，13.54。C17H11F2N3O的计算值： C，65.59；H，3.56；N，13.50。(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-羰基)环氧乙烷
通过与制备例20(iii)所述相似的方法从上述(iii)的产物制得橙色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定
(300MHz，CDCl3)：δ＝3.08(d，1H)，3.41(d，1H)，6.83(m，1H)，6.97(m，1H)，7.39(d，1H)，7.49(m，1H)，7.64(s，1H)，8.39(b rs，1H)，8.40(s，1H)，8.43(dd，1H)，9.12(d，1H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-2-[1-(2-(咪唑-1-基)吡啶-5-基)乙烯基]环氧乙烷
通过与制备例20(iv)所述相似的方法从上述(iv)的产物制得黄色油状标题化合物，将其粗品用于下一步骤。(vi)2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-[咪唑-1-基]吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
通过与制备例20(v)所述相似的方法制得无色固体状标题化合物，m.p.145-148℃。分析％实测值： C，60.37； H，3.55； N，19.92。C20H16F2N6O.1/5乙酸乙酯的计算值： C，60.63； H，4.31； N，20.40。
1H-NMR波谱证实了乙酸乙酯的存在
(300MHz，CDCl3)：δ＝1.29(t，part H)，2.02(s，part H)，4.12(q，part H)，4.64(d，1H)，5.09(d，1H)，5.40(s，1H)，5.45(s，1H)，5.52(s，1H)，6.75(m，2H)，7.20(s，1H)，7.23(d，1H)，7.45(m，1H)，7.61(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)，8.35(s，1H)，8.37(d，1H)ppm.
制备例252-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(i)将4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基)苯甲酸甲酯(参见制备例23(i))(3.44g，9mmol)在甲醇(50ml)和氢氧化钠水溶液(2M，9ml，18mmol)混合物中的溶液加热回流3小时。将冷却的反应液减压蒸发并将残余物溶于水(30ml)。将该含水溶液用乙酸乙酯提取(3×30ml)，然后用盐酸(2M)酸化。将水相再次用乙酸乙酯提取(3×30ml)。将合并的有机提取液用盐水(3×20ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-3-基}苯甲酸(3.2g，96％)。将其样品用乙酸乙酯/己烷/甲醇重结晶得到米色固体，m.p.189-190℃。分析％实测值； C，61.41； H，3.99；N，11.21。C19H15F2N2O3的计算值： C，61.45； H，4.07；N，11.32。(ii)将上述(i)的产物(370mg，1mmol)悬浮在二氯甲烷(15ml)中，用二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.1ml，1.1mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌1小时后减压蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(15ml)并用氨基硫脲(0.1g，1mmol)和碳酸钠(0.1g，1mmol)处理。将混合物在室温下搅拌24小时后过滤。将滤液吸附在硅胶上，用乙酸乙酯/甲醇(97∶3，95∶5，94∶6)梯度洗脱进行色谱分离。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发。将粗产物与乙醚一起研制得到无色固体状4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]-3-丁烯-3-基)苯甲酰基氨基硫脲(0.21g，47％)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定(300MHz，DMSO)。δ＝4.83(Abq，2H)，5.32(s，1H)，5.58(s，1H)，6.57(s，1H)，6.77(m，1H)，6.98(m，1H)，7.11(m，1H)，7.30(d，2H)，7.58(brs，1H)，7.60(s ，1H)，7.62 (d，2H)，7.78(brs，1H)，8.19(s，1H)，9.22(brs，1H)，10.22(brs，1H) ppm.(iii)将上述(ii)中产物(0.15g，0.3mmol)的甲苯(8ml)溶液用甲磺酸(0.04ml)处理并将该混合物加热回流3小时。减压除去溶剂并将残余物在饱和碳酸钠溶液(10ml)和二氯甲烷/甲醇(10∶1，50ml)之间进行分配。将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2，95∶5，90∶10)梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到泡沫，将其与乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物(0.03g，20％)，m.p.118-121℃。分析％实测值： C，55.98； H，3.59；N，19.40。C20H16F2N6OS的计算值： C，56.33； H，3.78；N，19.71。
制备例261-乙氧基甲基-3-甲硫基-1，2，4-三唑
将5-甲硫基-1，2，4-三唑(6.19g，53mmol)和氯甲基乙基醚(2.5ml，26mmol)在甲苯(40ml)中的悬浮液于室温下搅拌24小时。将该混合物过滤并将滤液减压蒸发。将残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯/二乙胺(95∶5)洗脱得到无色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定(300MHz，CDCl3)：δ＝1.20(t，3H)，2.59(s，3H)，3.60(q，2H)，5.41(s，2H)，8.17(s，1H)ppm。
制备例271-乙氧基甲基-1，2，4-三唑
通过与制备例26相似的方法从1，2，4-三唑制得无色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定(300MHz，CDCl3)：δ＝1.23(t，3H)，3.58(q，2H)，5.50(s，2H)，8.01(s，1H)，8.28(s，1H)ppm。
制备例284-溴-1-乙氧基甲基吡唑
通过与制备例26相似的方法从4-溴吡唑制得无色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定(300MHz，CDCl3)：δ＝1.17(t，3H)，3.50(q，2H)，5.39(s，2H)，7.49(s，1H)，7.59(s，1H)ppm。
制备例291-乙氧基甲基-1，2，3-三唑
通过与制备例26相似的方法从1，2，3-三唑制得无色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定(300MHz，CDCl3)：δ＝1.19(t，3H)，3.56(q，2H)，5.71(s，2H)，7.77(ABq，2H)ppm。
制备例30O，N-二甲基-4-碘异羟肟酸
将吡啶(104g，1.32mol)的二氯甲烷(150ml)溶液在0℃下滴加到4-碘苯甲酰氯(251g，0.94mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(97g，0.94mol)的二氯甲烷(850ml)悬浮液中。将混合物升至室温并搅拌18小时。将溶液减压蒸发，残余物溶于乙酸乙酯(1L)，用稀盐酸(2N，3×400ml)和饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。将有机提取液减压蒸发。将残余物通过蒸馏进行纯化，得到黄色油状标题产物(241g，93％)，b.p.130℃(0.1mmHg)，将其通过1H-NMR.波谱鉴定(300MHδ＝3.32(s，3H)，3.40(s，3H)，7.40(d，2H)，7.72(d，2H)ppm。
制备例31(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基)苯甲酰肼(0.77g，2mmol-参见制备例23)的1，4-二氧六环(15ml)溶液用硫光气(0.25g，2.4mmol)处理并将该混合物在室温下搅拌18小时。将混合物减压蒸发，用稀氨水调至pH5后将残余物在乙酸乙酯/甲醇混合物(95∶5，50ml)和水(30ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0，98∶2，95∶5，90∶10)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到浅黄色泡沫状标题化合物(0.5g，60％)，将其通过1H-N.M.R.(300MHz，DMSOd6)：δ＝1.06(d，3H)，3.59(q，1H)，3.93(d，1H)，4.80(d，1H)，5.75(s，1H)，6.92(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.60(s，1H)，7.62(d，2H)，7.88(d，2H)，8.15(s，1H)，14.70(brs，1H)ppm.
制备例32(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸
将(2R，3S/2S，3R)-4-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基]苯甲酸甲酯(0.8g，2mmol-参见制备例23(ii))在氢氧化钠水溶液(2N，2.1ml，4mm0l)和甲醇(20ml)的混合物中的溶液加热回流3小时。将该混合物减压蒸发并将残余物在乙酸乙酯(50ml)和稀盐酸(5ml)之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物与乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物(0.72g，94％)，m.p.243-245℃。分析％实测值： C，60.84； H，4.56；N，11.02。C19H17F2N3O3的计算值： C，61.12； H，4.59；N，11.26。
制备例335-(2，5-二甲基吡咯-1-基)-2-乙基吡啶
将2-乙基吡啶-5-胺(3.2g，26mmol)、2，5-己二酮(3.0g，26mmol)和乙酸(1ml)的甲苯(50ml)溶液加热回流24小时。减压蒸除溶剂并将残余物在二氯甲烷(50ml)和水(20ml)之间进行分配。将水相用氢氧化钠水溶液(2M)碱化然后用二氯甲烷(50ml)提取。将提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到无色油状标题化合物(2.38g，46％)，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。1H-N.M.R(300MHz，CDCl3)：δ＝1.38(t，3H)，2.02(s，6H)，2.91(q，2H)，5.93(s，2H)，7.25(d，1H)，7.44(dd，1H)，8.41(d，1H)ppm.
制备例344-乙基-6-(1，2，4-三唑-1-基)嘧啶
将2-氯-6-乙基嘧啶(1.42g，10mmol)和1H-1，2，4-三唑(1.4g，20mmol)的混合物于搅拌下加热至120℃得到黄色油状物，该油状物析出橙色固体。将该混合物在120℃保持0.2小时，冷却至70℃后溶于甲醇(10ml)。将该溶液用二氯甲烷(50ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)洗涤。将水相用二氯甲烷(2×20ml)提取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到黄色固体状标题化合物(1.44g，82％)，m.p.75-76℃，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。
(CDCl3)：δ＝1.38(t，3H)，2.90(q，2H)，7.74(s，1H)，8.13(s，1H)，8.98(s，1H)，9.22(s，1H)ppm.
制备例352-(2-氯苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
(i)2-(2-氯苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮
按照与制备例20(i)相似的方法，从α，2-二氯甲苯和O，N-二甲基-4-碘苯异羟肟酸(参见制备例30)制得无色固体状标题化合物，m.p.105-106℃，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(CDCl3，300MHz)：δ＝4.40(s，2H)，7.27(s，3H)，7.42(m，1H)，7.74(d，2H)，7.82(d，2H)ppm.(ii)2-(2-氯苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮
按照与制备例20(ii)相似的方法，用上述(i)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.101-103℃，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。1H-N.MR(300MHz，CDCl3)：δ＝5.93(s，1H)，6.10(s，1H)，7.20-7.40(m，4H)，7.65(d，2H)，7.83(d，2H)ppm.(iii)2-(2-氯苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)环氧乙烷
按照与制备例20(iii)相似的方法，用上述(ii)的产物制得无色泡沫状标题化合物，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.22(d，1H)，3.49(d，1H)，7.20-7.40(m，3H)，7.57(m，1H)，7.71(d，2H)，7.77(d，2H)ppm.(iv)2-(2-氯苯基)-2-(1-[4-碘苯基]乙基)环氧乙烷
按照与制备例20(iv)相似的方法，用上述(iii)的产物制得无色油状标题化合物，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.01(d，1H)，3.12(d，1H)，5.26(s，1H)，5.32(s，1H)，7.17(d，2H)，7.25(m，2H)，7.34(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(d，2H)ppm.(v)2-(2-氯苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
按照与制备例20(v)相似的方法，用上述(iv)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.128-130℃。分析％实测值： C，47.89； H，3.16； N，9.23。C18H15ClIN3O的计算值： C，47.84； H，3.33； N，9.30。
制备例362-(2-氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
(i)2-(2-氟苯基)-1-(4-碘苯基)乙基酮按照与制备例20(i)相似的方法，从2-氟苯基溴和O，N-二甲基-4-碘苯异羟肟酸(参见制备例30)制得无色固体状标题化合物，m.p.112-114℃分析％实测值： C，49.91； H，2.98；C14H10FIO的计算值： C，49.56； H，2.95。(ii)2-(2-氟苯基)-1-(4-碘苯基)丙-2-烯酮
按照与制备例20(ii)相似的方法，用上述(i)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.92-93℃。分析％实测值： C，51.64； H，2.73；C15H10FIO的计算值： C，51.28； H，2.85。(iii)2-(2-氟苯基)-1-(4-碘苯甲酰基)环氧乙烷
按照与制备例20(iii)相似的方法，用上述(ii)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.75-76℃。实测值： C，49.11；H，2.77；C15H10FIO2的计算值： C，49.05；H，2.72。(iv)2-(2-氟苯基)-2-(1-[4-碘苯基]乙炔基)环氧乙烷
按照与制备例20(iv)相似的方法，用上述(iii)的产物制得无色油状标题化合物，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.16(ABq，2H)，5.45(d，2H)，6.98(t，1H)，7.09(t，1H)，7.16(d，2H)，7.23(m，1H)，7.45(m，1H)，7.60(d，2H)ppm.(v)2-(2-氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
按照与制备例20(v)相似的方法，用上述(iv)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.117-118℃。分析％实测值： C，50.35； H，3.52； N，9.66；C18H15FIN3O的计算值： C，49.77； H，3.46； N，9.70。1H-N.M.R.(300MHz，CDCCl3)：δ＝4.58(d，1H)，4.96(d，1H)，5.1(brs，1H)，5.24(d，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.05(d，2H)，7.22(m，1H)，7.45(m，1H)，7.63(d，2H)，7.80(s，1H)，7.82(s，1H)ppm.
制备例37-39
用制备例1或制备例12的方法制备如下化合物，具体内容见下表。
制备TION 371H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝4.64(d)；4.69(d)；4.77(d)；5.30(s)；5.44(s)；5.46(d)；5.57(s)；7.00-7.90(多重峰)ppm.[注：化合物为旋转异构体的混合物
制备例40(可与制备例29择一使用)1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑
冰浴冷却下，将氯甲基乙基醚(125g，1.3mol)用0.5的时间滴加到机械搅拌中的1，2，3-三唑(91.4g，1.3mol)和碳酸钾(183g，1.3mol)的丙酮(1500ml)悬浮液中。将该混合物升至室温并搅拌18小时。减压除去溶剂并将残余物溶于水(1L)。将该水溶液用二氯甲烷(3×300ml)提取并将有机提取波合并。将二氯甲烷溶液用盐水(3×300ml)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到浅黄色油。将所述油减压蒸馏，首先得到2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑(57g，34％)，b.p.＜90℃(3mm Hg)。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝1.17(t，3H)，3.60(q，2H)，5.70(s，2H)，7.70(s，2H)ppm。分析％实测值： C，47.36； H，7.23； N，32.62；C5H9N3O的计算值： C，47.19； H，7.14； N，33.05。
继续蒸馏得到标题化合物(73g，43％)，b.p.90-93℃(3mm Hg)。 1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝1.15(t，3H)，3.56(q，2H)，5.70(s，2H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)ppm。分析％实测值： C，46.30； H，7.52； N，33.29；C5H9N3O的计算值： C，47.19； H，7.14； N，33.05。
制备例412-(2，4-二氟苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-[4-(1-{2-甲氧基乙氧基甲基}-1，2，3-三唑-5-基)苯基]-3-丁烯-2-醇
按照与制备例12相似的方法用制备例42的三唑制备如下化合物：
m.p.124-127℃。分析％实测值： C，59.79； H，4.86； N，17.14；C24H24F2N6O3的计算值： C，59.75； H，5.01； N，17.42。
制备例421-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑
按照与制备例40相似的方法，用1，2，3-三唑和2-甲氧基乙氧基甲基氯制得无色油状标题化合物，将其通过1H-N.M.R.波谱进行鉴定(300MHz，CDCl3)：δ＝3.31(s，3H)，3.46(m，2H)，3.62(m，2H)，5.77(s，2H)，7.73(s，1H)，7.75(s，1H)ppm。
制备例432-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-苄基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
按照与制备例12相似的方法用1-苄基-1，2，3-三唑制得如下化合物的外消旋体，m.p.105-108℃。
分析％实测值： C，66.69； H，4.59； N，17.56；C27H22F2N6O3的计算值： C，66.93； H，4.58； N，17.35。
制备例442-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-{2-羟基乙氧基甲基}-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
按照与制备例12相似的方法用制备例45的三唑制备如下化合物：
该产物以无色油状物的形式分离得到，将其通过NMR进行鉴定。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.6-3.8(m，4H)，4.64(d，1H)，4.96(d，1H)，5.26(s，1H)，5.34(s，2H)，5.74(s，1H)，5.78(s，1H)，7.4-7.55(m，5H)，7.7-7.8(m，2H)，7.80(m，3H)ppm.
制备例451-羟基乙氧基甲基-1，2，3-三唑
0℃下，将1，2，3-三唑-1-基甲氧基乙酸甲酯(0.72g，4.2mmol-参见制备例46)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到氢化锂铝(0.16g，4.2mmol)的悬浮液中。将该混合物升至室温过夜，然后依次加入水(0.32ml)、氢氟化钠水溶液(15％，0.32ml)和水(1ml)终止反应。进行搅拌1小时后，过滤收集上清液并将残余物用四氢呋喃(10ml)洗涤。将滤液减压蒸发并将残余物通过闪式硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到油状标题化合物(0.30g，52％)，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.05(t，1H)，3.6-3.8(m，4H)，5.80(s，2H)，7.78(s，2H)ppm.
制备例461，2，3-三唑-1-基甲氧基乙酸甲酯
按照与制备例40相似的方法，从1，2，3-三唑和氯代甲氧基乙酸甲酯制得无色油状标题化合物，将其通过NMR进行鉴定。1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)：δ＝3.76(s，3H)，4.16(s，2H)，5.84(s，2H)，7.80(d，2H)ppm。
制备例47(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-丙酰基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-3-基苯羟肟酸(2.70g，6.5mmol-参见制备例49)的干燥乙醚(100ml)溶液在氮气氛围下冷却至0℃并用乙基溴化镁的乙醚溶液(1.0M，15ml，15mmol)处理。将该溶液在室温下搅拌18小时，用饱和氯化铵溶液(50ml)终止反应并分液。将水相用乙酸乙酯(100ml)提取，合并有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物通过闪式硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1，1∶0)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色固体状标题化合物(0.5g，20％)，m.p.171-172℃。分析％实测值： C，65.04； H，5.63； N，10.88；C21H21F2N3O2的计算值： C，64.45； H，5.45； N，10.91。
制备例48(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-乙酰苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
按照与制备例47相似的方法用甲基溴化镁制得无色固体状标题化合物，m.p.172-173℃。分析％实测值： C，64.43； H，5.09； N，11.31；C20H19F2N3O2的计算值： C，64.69； H，5.12； N，11.32。
制备例49N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基)苯异羟肟酸
将N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]-3-丁烯-3-基)苯异羟肟酸(0.9g，2.2mmol-参见制备例50)、10％钯炭(0.2g)和甲酸铵(0.68g，11mmol)的混合物悬浮在四氢呋喃/乙醇(1∶1，40ml)溶液中并加热回流3小时。价格冷却的反应液用“Arbocel”过滤并将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)并将溶液用饱和碳酸钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并减压蒸发。将残余物通过闪式硅胶色谱纯化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(39∶1)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色泡沫状标题化合物(0.5g，55％)。分析％实测值： C，60.17； H，5.40； N，13.31；C21H22F2N4O3的计算值： C，60.57； H，5.32； N，13.45。
制备例50N，O-二甲基-4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-烯-3-基)苯异羟肟酸
用制备例25(ii)的方法将4-(2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]-3-丁烯-3-基)苯甲酸(1.0g，2.7mmol-参见制备例25(i))转变为酰氯。将该中间体溶于干燥二氯甲烷(40ml)并用N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.31g，3.0mmol)处理。将该悬浮液冷却至0℃并用三乙胺(0.75ml，5.4mmol)的干燥二氯甲烷溶液处理。将混合物升至室温18小时，然后减压蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)并用饱和碳酸钠溶液(3×30ml)和盐水(3×30ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并减压蒸发。将残余物进行闪式硅胶色谱，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(24∶1)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到无色泡沫状标题化合物(0.5g，55％)，m.p.154-156℃。分析％实测值： C，60.70； H，4.67； N，13.30；C21H20F2N4O3的计算值： C，60.86； H，4.86； N，13.52。
制备例512-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[吡唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁
(i)将2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(4.0g，8.8mmol-参见制备例20)、3，3-二乙氧基丙-1-炔(1.52ml，10.6mmol)、碘化亚铜(I)(0.02g)和二(三苯膦)二氯化钯(0.12g)在三乙胺(40ml)和四氢呋喃(13ml)中的混合物于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂并将残余物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将有机层干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物进行闪式硅胶色谱并用乙酸乙酯洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到黄色胶状2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3，3-二乙氧基丙-1-炔-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(2.4g，60％)。与环己烷一起研制得到米色固体，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.28(t，6H)，3.67(q，2H)，3.83(q，2H)，4.56(d，1H)，4.94(d，1H)，5.16(s，1H)，5.30(d，2H)，5.50(s，1H)，6.6-6-8(m，2H)，7.23(d，2H)，7.39(d，2H)，7.45(m，1H)，7.82(s，2H)ppm.(ii)将上述(i)的产物(2.4g，5.3mmol)溶于二氧六环(30ml)并滴加稀盐酸(2M，6.6ml)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后加入水合肼(98％，0.31ml，6.3mmol)并继续在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂并将残余物用氢氧化钠溶液碱化，然后用二氯甲烷(2×50ml)提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发得到黄色胶状物。将残余物进行闪式硅胶色谱，依次用己烷/乙酸乙酯(1∶3，0∶1)和乙酸乙酯/甲醇(9∶1)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到黄色固体状2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-吡唑-3-基苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(0.6g，29％)，m.p.182-184℃。分析％实测值： C，64.51； H，4.39； N，17.81；C21H17F2N5O的计算值： C，64.12； H，4.35； N，17.80。
制备例522-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
(i)O，N-二甲基-2-氟-4-碘苯异羟肟酸
通过与制备例30相似的方法从2-氟-4-碘-苯甲酸(EP-A-0327190)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐制得黄色油状标题产物，b.p.120-122℃(0.5mmHg)，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.44(s，3H)，3.53(s，3H)，7.14(t，1H)，7.51(d，1H)，7.56(dd，1H)ppm.(ii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-氟-4-碘苯基)乙基酮
通过与制备例20(i)相似的方法用上述(i)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.81-82℃。分析％实测值： C，44.96； H，2.28；C14H8F3IO的计算值： C，44.71； H，2.14；(iii)2-(2，4-二氟苯基)-1-(2-氟-4-碘苯基)丙-2-烯酮
通过与制备例20(ii)相似的方法用上述(ii)的产物制得无色油状标题化合物，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝6.04(s，1H)，6.15(s，1H)，6.8-6.95(m，2H)，7.40(m，1H)，7.46(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.63(dd，1H)ppm.(iv)2-(2，4-二氟苯基)-2-(2-氟-4-碘苯甲酰基)环氧乙烷
通过与制备例20(iii)相似的方法用上述(iii)的产物制得无色油状标题化合物，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.30(d，1H)，3.38(d，1H)，6.80(m，1H)，6.92(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.57(dd，1H)ppm.(v)2-(2，4-二氟苯基)-2-(1-[2-氟-4-碘苯基]乙烯基)环氧乙烷
通过与制备例20(iv)相似的方法用上述(iv)的产物制得无色油状标题化合物，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝3.07(d，1H)，3.19(d，1H)，5.40(s，1H)，5.51(s，1H)6.74(m，1H)，6.83(m，1H)，7.00(t，1H)，7.30-7.45(m，3H)ppm.(vi)2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
通过与制备例20(v)相似的方法用上述(v)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.136-138℃，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝4.54(d，1H)，5.08(d，1H)，5.18(s，1H)，5.28(s，1H)，5.53(s，1H)，6.70(m，2H)，6.80(t，1H)，7.42(td，2H)，7.49(m，1H)，7.81(s，1H)，7.95(s，1H)ppm.(vii)2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氟-4-[1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
通过与制备例12相似的方法，用上述(vi)的产物制得无色油状标题化合物，将其通过NMR进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.21(t，3H)，3.73(q，2H)，4.60(d，1H)，5.08(d，1H)，5.30(s，1H)，5.36(s，1H)，5.56(s，1H)，5.65(s，2H)，6.6-6.8(m，2H)，7.10(t，1H)，7.3-7.6(m，3H)，7.64(td，1H)，7.73(s，1H)，7.79(s，1H)，7.98(s，1H)ppm.
制备例53-58
通过与制备例12相似的方法，从(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇和适宜的1-取代的杂环制备如下化合物，所不同的是在制备例59中使用的是(2RS)原料。
制备54
1H-NMR(300MHz CDCl3)δ＝1.41(t，3H)，4.16(q，2H)，4.63(d，1H)，4.97(d，1H)，5.14(s，1H)，5.32(d，2H)，6.26(s，1H)，6.69-6.79(m，2H)，7.32(d，2H)，7.38(d，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.
制备55
1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝.1.46(d，3H)，1.48(d，3H)，4.53(m，1H)，4.63(d，1H)，4.97(d，1H)，5.12(s，1H)，5.32(d，2H)，6.22(s，1H)，6.73-6.79(m，2H)，7.27-7.55(m，6H)，7.81(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.
制备56
1H-NMR(300 MHz.CDCl3)δ＝3.99(s，3H)，4.62(d，1H)，4.97(d，1H)，5.25(s，1H)，5.29(s，1H)，5.35(s，1H)，6.71-6.77(m，2H)，7.42-7.49(m，3H)，7.59-7.61(m，2H)，7.81(s，1H)，7.83(s，1H)，7.92(s，1H)ppm.
制备58
1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝.4.60(d，1H)，4.95(d，1H)，5.11(s，1H)，5.34(s，1H)，5.38(s，1H)，5.60(s，2H)，6.65-6.80(m，2H)，7.14(m，1H)，7.3-7.55(m，9H)，7.82(s，1H)，7.84(s，1H)ppm.
制备59
1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.61(s，3H)，4.61(d，1H)，4.96(d，1H)，5.12(s，1H)，5.30(s，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.18-7.4(m，10H)，7.50(q，1H)，7，79(s，1H)，7.83(s，1H)ppm.
制备例602-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
通过与实施例35相似的方法，从2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基-2-苯基硫代咪唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇制得无色泡沫状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.68(s，3H)，4.54(d.1H)，4.96(d，1H)，5.31(s，1H)，5.34(s，1H)，6.7-6.85(m，2H)，7.12(s，1H)，7.28(s，1H)，7.34(d，2H)，7.40(d，2H)，7.54(m，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.88(s，1H)ppm.
制备例61(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-[1-三苯甲基-4-吡唑基]吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例82相似的方法，从4-溴-1-三苯甲基吡唑和(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇制得无色固体状标题化合物，m.p.208-209℃。分析％实测值： C，73.44； H，5.25； N，13.13。C29H32F2N6O的计算值： C，73.34； H，5.05； N，13.16。
制备例62(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在室温及氮气氛围下，将2-(1-溴乙基)-5-溴吡啶(1.32g，5mmol)和2-(1，2，4-三唑-1-基)-2，4-二氟苯乙酮(1.11g，5mmol)的THF(12ml)溶液滴加到锌(0.85g，13mmol)的THF(8ml)悬浮液中。一次性加入碘(0.25g，1mmol)，引发剧烈的放热反应。待反应混合物降至室温后，加入乙酸(1ml)和水(10ml)终止反应。加入乙酸乙酯(30ml)和固体乙二胺四乙酸二钠盐(3.72g，10mmol)并分出有机层，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱)，与乙醚一起研制后得到所需(2R，3S/2S，3R)非对映异构体(0.62g，31％)，m.p.158-161℃。分析％实测值： C，49.81； H，3.55； N，13.45；C17H15BrF2N4O的计算值： C，49.90； H，3.69； N，13.69。部分1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(d，3H)，4.05，4.78(AB系统，2H)ppm。
用2∶1乙酸乙酯∶己烷继续洗脱上述色谱柱得到少量(2R，3R/2S，3S)非对映异构体(0.22g，11％)，在放置中形成结晶，m.p.82-83℃。分析％实测值： C，49.96； H，3.54； N，13.70；C17H15BrF2N4O的计算值： C，49.90； H，3.69； N，13.69。部分1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.50(d，3H)，4.66，4.80(AB系统，2H)ppm。
制备例63(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S/3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(15,0g，37mmol)的溶液用(-)-3-溴樟脑-8-磺酸[通过将其铵盐(24.0g，73mmol)的乙醇(250ml)悬浮液用HCl乙醇溶液处理并随后过滤不溶物制得]溶液处理并在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并减压蒸发。残余物溶于丙酮(60ml)并在室温下搅拌过夜得到无色悬浮液。过滤收集固体并用丙酮重结晶两次得到(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-溴吡啶-2-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇的(-)-3-溴樟脑-8-磺酸盐(14.4g)。用ChiracelTMOD柱进行HPLC分析并用乙酸乙酯/己烷(20∶80)洗脱，测得产物的光学纯度为92％ee。
将该固体悬浮在水(100ml)中，用饱和碳酸钠溶液碱化并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。将合并的有机提取液用盐水(3×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发得到无色油。将所述油溶于乙醚并蒸发得到泡沫状标题化合物(4.23g，理论产量的56％)。分析％实测值： C，49.61； H，3.28； N，13.46；C17H15BrF2N4O的计算值： C，49.90； H，3.69； N，13.69。部分1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.08(d，3H)，4.05，4.78(AB系统，2H)ppm。
制备例642-(1-溴乙基)-5-溴吡啶
将2-乙基-5-溴吡啶(1.86g，10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g，10mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液加热回流，然后加入偶氮异丁腈(AIBN)(20mg)。然后将该溶液继续回流2小时。将冷却的悬浮液过滤并真空蒸发。通过柱色谱(硅胶，1∶1二氯甲烷∶己烷洗脱)得到浅黄色油状所需产物(2.12g，80％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.05(d，3H)，5.20(q，1H)，7.35(d，1H)，7.8(d，1H)，8.6(d，1H)ppm。
制备例652-乙基-5-溴吡啶
将乙基溴化镁的乙醚溶液(100ml，3M，0.3mol)在氮气下滴加到冷的(5℃)无水氯化锌(40.9g，0.3mol)的THF(500ml)溶液中。在0℃搅拌1小时后，加入四(三苯膦)钯(O)(1.0g，0.87mmol)，随后加入2，5-二溴吡啶(50g，0.21mol)的THF(200ml)溶液。将得到的黄色悬浮液在室温下搅拌过夜，加水(200ml)终止反应并真空蒸发。将残余物用乙二胺四乙酸(200g)在水(1000ml)和二氯甲烷(500ml)中的悬浮液处理。分出有机层并将水层再次用二氯甲烷(500ml)提取。将合并的提取液干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂并将残余物蒸馏(123-124℃，60mm Hg)得到无色油状所需产物(28.8g，76％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.30(t，3H)，2.80(q，2H)，7.10(d，1H)，7.7(dd，1H)，8.6(d，1H)ppm。
制备例661-乙氧基甲基吡唑
通过与制备例26相似的方法制得无色油状标题化合物，b.p.100℃＠15mmHg(Kugelrohr)，将其通过1H-NMR波谱继续鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.16(t，3H)，3.52(q，2H)，5.43(s，2H)，6.33(t，1H)，7.58(m，2H)ppm。
制备例67(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-三氟甲磺酰氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(i)1-(2-氯吡啶-5-基)-2-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酮
通过与制备例20(ii)相似的方法用制备例22(ii)部分的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.111-112℃，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝5.95(s，1H)，6.20(s，1H)，6.80(m，1H)，6.90(m，1H)，7.40(q，1H)，7.45(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.80(s，1H)ppm.(ii)2-(2-氯吡啶-5-基)-2-(2，4-二氟苯基)环氧乙烷
通过与制备例20(iii)相似的方法用上述(i)的产物制得黄色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300 MHz.CDCl3)δ＝3.25(d，1H)，3.40(d，1H)，6.80(m，1H)，6.95(m，1H)，7.40(d，1H)，7.45(q，1H)，8.25(dd，1H)，9.00(s，1H)ppm.(iii)2-(2-氯吡啶-5-基)-乙烯基-2-(2，4-二氟苯基)环氧乙烷
通过与制备例20(iv)相似的方法用上述(ii)的产物制得黄色油状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝3.15(q，2H)，5.50(d，2H)，6.70(m，1H)，6.90(m，1H)，7.25(d，1H)，7.40(q，1H)，7.70(d，1H)，8.40(s，1H)ppm.(iv)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氯吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
通过与制备例20(v)相似的方法用上述(iii)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.116-119℃，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300 MHz.CDCl3)δ＝4.60(d，1H)，5.00(d，1H)，5.35(s，1H)，5.40(d，2H)，6.65-6.80(m，2H)，7.20(d，1H)，7.40(q，1H)，7.60(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.85 (s，1H)，8.20(s，1H)ppm.(v)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-氯吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇(10.27g，28mmol)的甲醇(20ml)溶液用甲醇钠溶液[由钠(1.3g，56mmol)和甲醇(30ml)制得]并将该溶液加热回流18小时。在4天内于回流下加入另外两批甲醇钠(钠的总量为2×3.25g，0.28mol)。将该混合物用水(100ml)稀释并减压蒸发。将残余物在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之间进行分配。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)比减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的馏分并减压蒸发得到黄色油(10.15g，定量)，经1H-NMR鉴定为产物：原料93∶7的混合物。1H-NMR(200 MHz CDCl3)δ＝3.90(s，3H)，4.60(d，1H)，5.00(d，1H)，5.27(s，1H)，5.30(d，2H)，6.60(d，1H)6.65-6.80(m，2H)，7.45(q，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.85(s，1H)，8.05(d，1H)ppm.(vi)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例1所述相似的方法，从上述(v)的产物制得无色固体状标题化合物，m.p.94-96℃，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300 MHz CDCl3)δ＝1.10(d，3H)，3.30(q，1H)，3.85(d，1H)，3.95(s，3H)，4.80(d，1H)，4.90(s，1H)，6.70(m，2H)，6.80(d，1H)，7.45(q，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，7.85(dd，1H)，8.20(d，1H)ppm.(vii)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(7.06g，19.6mmol)的乙醇(50ml)溶液用稀盐酸(2M，20ml)处理并将该混合物加热回流84小时。将该混合物加热减压并将残余物与乙醚一起研制得到无色固体状标题化合物(4.05g，60％)，m.p.21 3-214℃，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300 MHz.DMSO)δ＝0.90(d，3H)，3.30(q，1H)，4.10(d，1H)，4.80(d，1H)，5.55(s，1H)，6.30(d，1H)，6.85(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20(q，1H)，7.25(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.60(s，1H)，8.15(s，1H)，11.50(br.s，1H)ppm.(viii)(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-三氟甲磺酰氧基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(2-羟基吡啶-5-基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(2.0g，5.8mmol)的吡啶(15ml)悬浮液用三氟甲磺酸酐(2.14ml，11.6mmol)在0℃下处理。将该黄色溶液在0℃搅拌0.25小时，然后升至室温过夜。加水(10ml)并将该混合物在二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸钠水溶液之间进行分配；将有机相干燥(MgSO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的纯净馏分并减压蒸发得到无色油，将其与乙醚一起研制得到固体状标题化合物(0.71g，26％)，m.p.172-173℃，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(d，3H)，3.40(q，1H)，3.80(d，1H)，4.80(d，1H)，5.10(s，1H)，6.80(m，2H)，7.20(d，1H)，7.45(q，1H)，7.74(s，1H)，7.76(s，1H)，815(dd，1H)，8.40(d，1H)ppm.
制备例681-甲基吡唑-5-基三甲基锡烷
将丁基锂(2.5M的己烷溶液，9.75ml，24.4mmol)于-78℃下加入搅拌中的1-甲基吡唑(2.0g，24.4mmol)的THF(30ml)溶液中。0.15小时后，滴加氯代三甲基锡烷(4.858，24.4mmol)溶液并将该混合物升至室温。将该混合物减压蒸发并将残余物在乙醚(50ml)和水(50ml)之间进行分配。将乙醚层干燥(MgSO4)并蒸发得到无色油状标题化合物(6.0g，定量)，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝0.35(s，9H)，3.95(s，3H)，6.30(s，1H)，7.50(s，1H)ppm.
制备例69(2R，3S)-N-甲基-4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基}苯甲酰基氨基硫脲
将异硫氰酸甲酯固体(0.38g，5.2mmol)加入(2R，3S)-N-甲基-4-{2-[2，4-二氟苯基]-2-羟基-1-[1，2，4-三唑-1-基]丁-3-基}苯甲酰肼(2.0g，5.2mmol-通过制备例23的方法从制备例20的产物制备)的乙醇(20ml)溶液中。将混合物加热回流过夜，然后减压蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(35ml)之间进行分配。将水相用乙酸乙酯(50ml)提取，然后用二氯甲烷/甲醇提取。将有机提取液合并，用盐水(40ml)洗涤并干燥(Na2SO4)，然后减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(98∶2→92∶8)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的纯净馏分并减压蒸发得到无色油，将其与乙醚一起研制得到固体状标题化合物(2.1g，85％)，m.p.172-173℃，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(200 MHz.CDCl3)δ＝0.9(d，3H)，2.8(d，1H)，3.2(q，1H)，3.6(d，1H)，4.6(d，1H)，4.8(s，1H)，5.1(s，1H)，6.5(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，7.7(m，3H)，8.7(br.s，1H)，9.8(br.s，1H)ppm
制备例70(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇 (i)(2R，E/Z)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-氰基-1-丙烯]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-碘苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇[2.0g，4.4mmol-实施例66(i)部分]、乙酸钯(0.05g)、三乙胺(1.0ml)和三(邻甲苯基)膦(0.14g)的乙腈(50ml)悬浮液用甲基丙烯腈(0.74ml，8.8mmol)处理并将该混合物加热回流70小时。加入同样量的各试剂并将混合物再次回流3小时。将混合物减压蒸发并将残余物在乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)之间进行分配。将有机相用盐水(30ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(98∶2→92∶8)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的纯净馏分并减压蒸发得到无色固体(1.3g，75％)，将其通过质谱进行鉴定，m/z＝393。(ii)(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇
将丁基锂(2.5M的己烷溶液，4.0ml，10mmol)于-78℃下滴加到三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，5.0ml，10mmol)的THF(20ml)溶液中。搅拌0.25小时后，滴加(2R，E/Z)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[2-氰基-1-丙烯]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-)-3-丁烯-2-醇(1.3g，3.3mmol)溶液得到棕色溶液并将其升至室温过夜。用饱和氯化铵溶液(20ml)终止反应并用二氯甲烷(30ml)提取。将有机导用水(30ml)和盐水(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发。
将残余物进行硅胶色谱，用二氯甲烷/甲醇(100∶0→98∶2)进行梯度洗脱。合并含有所需产物的纯净馏分并减压蒸发得到无色固体(0.65g，41％)，经1H-NMR波谱鉴定为2∶1的互变异构体混合物。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝0.05(s，6H)，0.20(s，3H)，2.16(s，2H)，3.94(s，1H)，4.52(d，0.3H)，4.62(d，0.7H)，4.87(d，0.3H)，4.93(d，0.7H)，4.97(br.s，0.3H)，5.13(br.s，0.7H)，5.15(s，0.7H)，5.20(s，0.3H)，5.30(s，2H)，6.55-6.7(m，2H)，7.10(d，1.4H)，7.14(d，0.6H)，7.22(d，1.4H)，7.42(m，1H)，7.75(s，0.7H)，7.78(s，1.3H)ppm.(iii)(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[3-甲基-5-三甲基硅烷基吡唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
通过与实施例1所述相似的方法，用上述(ii)的产物制得浅黄色固体状标题化合物，将其通过1H-NMR波谱进行鉴定。1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ＝0.15(s，9H)，2.25(s，3H)，3.35(q，1H)，3.87(d，1H)，4.80(br.s，1H)，4.87(d，1H)，6.75(m，2H)，7.22(d，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.72(s，1H)，7.78(s，1H)ppm.
制备例71(2-(1-溴乙基)-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶(i)2-乙基-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶
通过与制备例1相似的方法从5-溴-2-乙基吡啶(制备例65)和1，2，3-三唑制备标题化合物。将区位异构体产物通过硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶1→1∶0)进行梯度洗脱。含有标题化合物的馏分首先洗脱，将其合并减压蒸发得到油，将所述油蒸馏b.p.135℃a 0.05mmHg(Kugelohr)。(ii)(2-(1-溴乙基)-5-(1，2，3-三唑-2-基)吡啶
通过制备例64的方法，用1，1，1-三氯乙烷(Genklene)作为溶剂制得无色固体状标题化合物，m.p.72-73℃。分析％实测值： C，42.85；H，3.68； N，22.70。C9H9BrN4的计算值： C，42.71；H，3.58； N，22.14。
药理学数据免疫正常小鼠的急性全身性念珠菌病
将小鼠用白色念珠菌进行静脉内感染以建立全身性感染(所有未处理的对照动物均在感染2天后死亡)。以口服给药(0.1-5mg/kg，感染后的1、4和24小时给药)后的存活率为基础来评估化合物的效力，并测定在感染2天后保护50％动物的剂量。
结果：化合物的实施例号 PD50(mg/kg)
3 0.32
4 0.10
6 0.04
15(2R，3S/2S，3R形式) 0.56
36 0.18
38 0.10安全性数据
未发现该化合物有任何毒副作用。例如，在大鼠中进行的7天的毒性研究中(80mg/kg p.o.，o.d.)，实施例3和15(2R，3S/2S，3R非对映异构体)的产物未表现出副作用。
该化合物还可用作植物抗真菌剂。
Claims (30)
1.下式化合物或其可药用盐，
其中Ar是被1-3个彼此独立地选自卤素和CF3的取代基取代的苯基；X是下式的基团：
其中的Z是H或F，并且其中Het是选择性含有氧或硫原子的5元含氮芳杂环基团，该杂环基团通过一个碳或氮原子与苯基、吡啶基或嘧啶基连接并选择性地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)甲基；2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基；2-羟基乙氧基甲基；氰甲基；-NR1R2或-CH2CONR1R2，其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基；苯硫基或苯基-(C1或C2烷基)，所述两个基团中的苯基均选择性地被卤素、三氟甲基或C1-C4烷基取代；-NHCO(C1-C4烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-NHCONR1R2，其中R1和R2如上所定义；巯基；以及-S(O)n(C1-C4烷基)，其中n是0，1或2。
2.权利要求1所述的化合物，其中Z是H。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中“Het”是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、噻唑基或四唑基、所述基团均可根据权利要求1的定义选择性地取代。
4.权利要求3所述的化合物，其中“Het”是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、吡咯-1-基、噻唑-5-基或四唑-5-基，所有这些基团均被1-3个权利要求1所定义的取代基选择性地取代。
5.权利要求4所述的化合物，其中的“Het”被1或2个彼此独立地选自氯、溴、氟、碘、C1-C3烷基、氨基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基、甲硫基、甲磺酰基、巯基、苯硫基、甲磺酰氨基、3-甲基脲基、氰甲基、氨基甲酰基甲基、乙酰氨基和苄基的取代基取代。
6.权利要求5所述的化合物，其中“Het”是吡唑-1-基、3-氨基吡唑-1-基、1-乙氧基甲基吡唑-4-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、4-溴-吡唑-3-基、3-甲磺酰氨基吡唑-1-基、3-(3-甲基脲基)吡唑-1-基、3-乙酰氨基吡唑-1-基、1-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、1-异丙基吡唑-5-基、1-乙氧基甲基吡唑-5-基、1-氨基甲酰基甲基吡唑-3-基、1-氰基甲基吡唑-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-甲基吡唑-4-基、1-甲基咪唑-2-基、咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、1-乙氧基甲基咪唑-2-基、4-甲基咪唑-1-基、1-乙氧基甲基咪唑-5-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基咪唑-5-基、1-甲基-2-苯硫基咪唑-5-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-3-甲硫基-1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、1-苄基-1，2，3-三唑-5-基、1-(2-羟基乙氧基甲基)-1，2，3-三唑-5-基、5-甲基-1，2，3-三唑-4-基、3-甲硫基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，4-三唑-3-基、3-巯基-4-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-5-基、1-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、2-乙氧基甲基-1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-4-基、4-氯-1，2，3-三唑-5-基、4-溴-1，2，3-三唑-5-基、4-碘-1，2，3-三唑-5-基、4-氟-1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、5-甲磺酰基-1，2，4-三唑-3-基、3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-1-基、1-乙氧基甲基-3-甲磺酰基-1，2，4-三唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基、5-甲左磺酰基-1，3，4-噁二唑-2-基，3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基、5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基、1-甲基-四唑-5-基、1-苄基-四唑-5-基、四唑-5-基、噻唑-5-基或2，5-二甲基吡咯-1-基。
7. 权利要求1所述的化合物，其中X是下式的基团：
其中Z是H或F并且“Het”如权利要求1和3-6任意一项所定义。
8.权利要求7所述的化合物，其中X是下式的基团：其中“Het”如权利要求7所定义。
9.权利要求1-4、7和8中任意一项所述的化合物，其中“Het”选自(a)未取代的1，2，3-三唑-1-基，(b)未取代的1，2，4-三唑-1-基或-4-基，(c)通过碳原子与邻近的苯基相连的1，2，3-或1，2，4-三唑基，并且在氮原子上选择性地被C1-C4烷基或(C1-C4烷氧基)甲基取代，(d)未取代的咪唑-1-基，(e)未取代的吡唑-3-基、未取代的吡唑-4-基或1-甲基-吡唑-5-基，和(f)咪唑-4-基或1-甲基-咪唑-5-基。
10.前述权利要求中任意一项所述的化合物，其中Ar是被1或2个彼此独立地选自卤素和CF3的取代基取代的苯基。
11.权利要求10所述的化合物，其中Ar是被1或2个彼此独立地选自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。
12.权利要求11所述的化合物，其中Ar是2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。
13.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物选自：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[咪唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，3-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-1-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-3-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1，2，4-三唑-4-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
14.下式化合物：
其中Ar和X如权利要求1所定义，但其中的“Het”是通过碳原子与邻近的苯基、吡啶基或嘧啶基相连。
15.下式化合物：其中Ar如权利要求1所定义，R是H或C1-C4烷基。
16.含有权利要求1至13中任意一项所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
17.权利要求16所述的组合物，其中式(I)的化合物与环糊精复合。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述环糊精是β-环糊精的羟烷基或硫代烷基衍生物。
19.权利要求1至13中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐用作药物。
20.权利要求1至13中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在生产用于治疗真菌感染的药物中的用途。
21.治疗或预防人类真菌感染患者的方法，该方法包括向所述患者给予有效量的权利要求1至13中任意一项所述的式(I)化合物或其可药用盐，或权利要求16至18中任意一项所述的组合物。
22.制备下式化合物或其可药用盐的方法：其中
Ar是被1-3个彼此独立地选自卤素和CF3的取代基取代的苯基；X是下式的基团：
其中Het是选择性含有氧或硫原子的5元含氮芳杂环基团，该杂环基团通过一个碳或氮原子与苯基、吡啶基或嘧啶基连接并选择性和被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素；C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)甲基；2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基；2-羟基乙氧基甲基；氰甲基；-NR1R2或-CH2CONR1R2，其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基；苯硫基或苯基-(C1或C2烷基)，所述两个基团中的苯基均选择性地被卤素、三氟甲基或C1-C4烷基取代；-NHCO(C1-C4烷基)；-NHSO2(C1-C4烷基)；-NHCONR1R2，其中R1和R2如上所定义；巯基；以及-S(O)n(C1-C4烷基)，其中n是0，1或2，并且Z是H或F；其特征在于：(i)还原下式的3-丁烯-2-醇衍生物：其中Ar和X如式(I)所定义，包括选择性地脱除“Het”上的任何(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基、2-羟基乙氧基甲基；苯硫基或苄基；(ii)还原下式的3-丁烯-2-醇衍生物：
其中Ar和Z如式(I)所定义，Het1是通过一个碳或氮原子与苯基相连的5元含氮芳杂环基团，并且环氮原子被N-保护基取代，所述还原反应还脱除N-保护基；(iii)从下式化合物脱除N-保护基：
其中Ar和Z如式(I)所定义，Het1如上述(ii)所定义；(iv)通过催化氢化脱除式(I)化合物中与“Het”连接的苯硫基、苄基、(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基或2-羟基乙氧基甲基；(v)为了制备其中“Het”是1，2，4-三唑-4-基的式(I)化合物，将在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上带有甲酰氨基的相应式(I)化合物与甲酰肼反应；(vi)为了制备其中“Het”是5-(C1-C4烷基)-1，3，4-噁二唑-2-基的式(I)化合物，将在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上带有肼羰基(-CONHNH2)取代基的相应式(I)化合物与结构式为(C1-C4烷基)-C(＝NH)-OC2H5的亚氨酸酯或其盐反应；(vii)通过水解除去式(I)化合物中连接在“Het”氮原子上的(C1-C4烷氧基)甲基、2-(C1-C4烷氧基)乙氧基甲基、三苯甲基或2-羟基乙氧基甲基取代基；(viii)为了制备其中“Het”是被C1-C4烷硫基取代的式(I)化合物，将相应的巯基取代的式(I)化合物烷基化；(ix)为了制备其中“Het”是被C1-C4烷基亚磺酰基或C1-C4烷基磺酰基取代的式(I)化合物，将相应的C1-C4烷硫基取代的式(I)化合物氧化；(x)为了制备其中“Het”是下式噁二唑基团的式(I)化合物其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基，将在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上带有(C1-C4烷氧基)羰基取代基的相应化合物与下式的羟基胍反应
其中R1和R2如上所定义；(xi)为了制备其中“Het”是下式噁二唑基团的式(I)化合物其中R1和R2彼此独立地是H或C1-C4烷基，将在X的苯基、吡啶基或嘧啶基上带有羧基取代基的相应化合物的活泼酯与下式的氨基硫脲反应；
其中R1和R2如上所定义；(xii)将下式的酮
与下式的亲核试剂反应或与下式化合物反应；
其中X和Ar如式(I)所定义，M是Li，Zn-Hal或Mg-Hal；(xiii)为了制备其中“Het”被结构式为-NHCO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)或-NHCONH(C1-C4烷基)的基团取代的式(I)化合物，将其中“Het”是氨基取代的式(I)化合物与结构式为(C1-C4烷基)COCl或(C1-C4烷基CO)2O的酰氯或酸酐、C1-C4烷基磺酰氯、或C1-C4烷基异氰酸酯反应；(xiv)为了制备其中“Het”是1，2，3-三唑-4-基或5-(C1-C4烷基)-1，2，3-三唑-4-基的式(I)化合物，将下式化合物
其中Ar如式(I)所定义并且R是H或C1-C4烷基，与结构式为[(Ra)2N]3PNXXθ的化合物在强碱的存在下反应，其中Ra是C1-C4烷基、C5-C7环烷基或各Ra与它们所连接的氮原子一起表示1-吡咯烷基或1-哌啶基，X是抗衡离子；(xv)为了制备其中“Het”是通过碳原子与邻近的苯基或杂环相连接并且其氮原子被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基甲基、氰基甲基或氨基甲酰基甲基取代的式(I)化合物，将相应的未取代的式(I)化合物分别用C1-C4烷基卤化物、(C1-C4烷氧基)甲基卤化物、氰基甲基卤化物或氨基甲酰基甲基卤化物N-烷基化；(xvi)为了制备其中X是下式基团的式(I)化合物，
其中Z是H或F并且“Het”是1，2，3-三唑-4-基，将下式化合物
其中Ar和Z如式(I)所定义，首先与叠氮三(C1-C4烷氧基)硅烷反应，然后再与水反应；(xvii)为了制备其中“Het”如式(I)所定义但通过氮原子与邻近的苯基相连的式(I)化合物，将下式化合物
与结构式为Het-H的化合物在存在铜催化剂和碱的条件下反应，其中Ar和Z如式(I)所定义，“Het”如该方法中所定义，Y是CH或N；(xviii)为了制备其中“Het”是卤素取代的化合物，将相应的未取代化合物卤化；(xix)为了制备其中“Het”是3-巯基-4-(C1-C4烷基)-1，2，4-三唑-5-基的化合物，将其中苯基、吡啶基或嘧啶基被-CONHNHCSNH(C1-C4烷基)取代的相应化合物环化；(xx)除去“Het”上的巯基；(xxi)除去“Het”上的三甲基硅烷基；或(xxii)为了制备其中“Het”是通过碳原子与邻近的苯基、吡啶基或嘧啶基相连的式(I)化合物，将其中的苯基、吡啶基或嘧啶基是被离去基如Cl、Br、I或-OSO2CF3取代的相应化合物与结构式为Het-M的化合物在钯或镍催化剂的存在下反应，其中M是-Sn(Me)3、-Sn(n-Bu)3、-B(Et)2、-B(OH)2或-ZnCl，Het如式(I)所定义并在需要时带有N-保护基，并且当离去基是-OSO2CF3时，还存在氯化锂；随需要，在方法(a)至(XXii)之后可将式(I)产物转变为可药用盐。
23.根据权利要求22的方法，其特征在于该方法用于制备其中“Het”是吡唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、噻唑基或四唑基的式(I)化合物，其中所述基团均可根据权利要求1的定义选择性地取代。
24.根据权利要求22的方法，其特征在于该方法用于制备其中“Het”是吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-5-基、吡咯-1-基、噻唑-5-基或四唑-5-基的式(I)化合物，其中所有这些基团均被1-3个权利要求1所定义的取代基选择性地取代。
25.根据权利要求22-24中任意一项的方法，其特征在于Ar是被1或2个彼此独立地选自F、Cl和Br的取代基取代的苯基。
26.根据权利要求22(i)或(ii)的方法，其特征在于还原反应通过催化氢化进行。
27.根据权利要求22(i)的方法，其特征在于还原反应用对甲苯磺酰肼进行。
28.根据权利要求22(vii)的方法，其特征在于水解是酸水解。
29.根据权利要求22(i)的方法，其特征在于通过还原(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)-3-丁烯-2-醇来制备(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-[1-甲基吡唑-5-基]苯基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
30.根据权利要求29的方法，其特征在于还原反应通过催化氢化进行。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN104557742A (zh) * | 2013-10-15 | 2015-04-29 | 上海生华化学科技有限公司 | 一种丙硫菌唑类似物的制备方法 |
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| CN110372616A (zh) * | 2019-07-09 | 2019-10-25 | 上海应用技术大学 | 一种n1位取代的1,2,3-三唑类衍生物的合成方法 |
-
1996
- 1996-06-05 CN CN96195096A patent/CN1189162A/zh active Pending
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