CN1251577A

CN1251577A - 稠环化合物及其生产和应用

Info

Publication number: CN1251577A
Application number: CN98803784.XA
Authority: CN
Inventors: 青野哲也; 伊藤文雄; 加来智弘; 山冈万寿夫
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-02-21
Filing date: 1998-02-19
Publication date: 2000-04-26
Also published as: EP0974584A1; WO1998037070A1; EP0974584A4; DE69810760T2; DE69810760D1; AU6229698A; ATE231128T1; CA2281598A1; EP0974584B1; US6420375B1

Abstract

本发明提供一种具有甾类C_17,20-裂解酶抑制活性并且可用于预防和医治诸如前列腺癌和乳腺癌之类肿瘤的新的式(Ⅰ)化合物或其盐。在式(Ⅰ)中A₁为一个可被不含环基的基团取代的5或6元环,A₂为一个可被取代的芳环,X为一个二价基团,Y为一个氮原子或一个次甲基,Z为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基,R为一个可取代的杂环基,从中排除3,4－二氢－6－[3－(1H－咪唑－1－基)－1－丙烯基]－2(1H)－喹诺酮和2－[3－[5－乙基－6－甲基－2－(苄氧基)－3－吡啶基]－1－丙烯基]苯并噁唑。

Description

稠环化合物及其生产和应用

技术领域

本发明涉及一种药物，尤其涉及一种新的具有甾类C_17，20-裂解酶抑制活性的稠环化合物，或者含有此化合物的产物和药物组合物。

背景技术

甾类C_17，20-裂解酶将衍生于胆固醇的17-羟基孕烯醇酮和17-羟孕酮转变为雄激素。因此，具有甾类C_17，20-裂解酶抑制活性的药物可抑制雄激素和由雄激素产生的雌激素的形成，并且此药物可用于预防和治疗恶化因素为雄激素或雌激素的疾病。下面这些疾病的恶化因素被认为是雄激素或雌激素，例如：前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位等等。

已知某些甾类化合物和某些非甾类化合物能抑制甾类C_17，20-裂解酶。例如WO 92/15404、WO 93/20097、EP-A 288053和EP-A 413270等中公开了这些甾类化合物。非甾类化合物有，例如：日本公布的未审查专利申请第85975/1989号中的(1H-咪唑-1-基)甲基-取代的苯并咪唑衍生物、WO94/27989和WO 96/14090中的咔唑衍生物、WO 95/09157中的吡咯衍生物，以及US 5,491,161中的1H-苯并咪唑衍生物。

到目前为止，确实可用作药物的甾类C_17，20-裂解酶抑制剂尚未发现。因此期望尽早地开发出可用作药物的甾类C_17，20-裂解酶抑制剂。

发明的公开

为了找到优越的雄激素合成酶抑制剂，尤其是甾类C_17，20-裂解酶抑制剂，本发明的发明者进行了广泛的研究，并且找到了具有式(I)

的化合物，由于它的特殊的结构，从而具有优异的甾类C_17，20-裂解酶抑制活性，同时还发现此化合物具有较低的毒性和成为药物的良好特性。本发明是通过这些研究来完成的。

本发明涉及：

(1)一种式(I)化合物或其盐：

[其中A₁为一个可被不含环基的基团取代的5或6元环，A₂为一个可被取代的芳环，X为一个二价基团，Y为一个氮原子或一个次甲基，Z为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，R为一个可取代的杂环基，排除3，4-二氢-6-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙烯基]-2(1H)-喹诺酮和2-[3-[5-乙基-6-甲基-2-(苄氧基)-3-吡啶基]-1-丙烯基]苯并噁唑]，

(2)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中R为可被取代的5或6元含氮杂环基，

(3)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基、三唑基或吡啶基，

(4)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基，

(5)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中环：

为萘或1，2，3，4-四氢化萘，

(6)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中环：

为苯并噻吩或苯并呋喃，

(7)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中环：

为苯并噻吩，

(8)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中Z为可被取代的亚乙烯基，

(9)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中Z为可被甲基或氟取代的亚乙烯基，

(10)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中Z为非取代亚乙烯基，

(11)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中X为可被取代的二价烃基，

(12)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中X为可被取代的亚甲基，

(13)一种如上面(1)项中所述的化合物，其中X为非取代亚甲基，

(14)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，

(15)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，

(16)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，

(17)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为4-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，

(18)一种如上面(1)项中所述的化合物，它为4-[(E)-3-(5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐，

(19)一种包含如上面(1)项中所述化合物的药物组合物，

(20)一种甾类C_17，20-裂解酶抑制组合物，它包含一种式(I’)的化合物或其盐：

[其中A₁为一个可被不含环基的基团取代的5或6元环，A₂为一个可取代的芳环，X为一个二价基团，Y为一个氮原子或一个次甲基，Z为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，R为一个可取代的杂环基]，

(21)一种抗肿瘤组合物，它包含一种式(I’)的化合物或其盐，

(22)一种如上面(21)项中所述的包含式(I’)化合物或其盐的抗肿瘤组合物，其中此抗肿瘤组合物为治疗或预防乳腺癌或前列腺癌的药剂，

(23)一种治疗哺乳动物患者的方法，其所患疾病的恶化因素为雄激素或雌激素，此方法包括给予有效量的式(I)化合物或其盐，

(24)一种如(23)项所述的方法，其中恶化因素为雄激素或雌激素的疾病为前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位，

(25)一种式(I’)化合物或其盐在生产抗肿瘤组合物中的应用，此组合物用于治疗恶化因素为雄激素或雌激素的疾病，

(26)如(25)项的应用，其中恶化因素为雄激素或雌激素的疾病为前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位，

以及

(27)一种生产上面(1)项的化合物的方法，它包括将式

的化合物[其中L为一个离去基团、而其它符号与上面(1)项中所确定的含义相同]或其盐与式

M-R (III)的化合物[其中M为氢或金属原子，R的含义与上面(1)项中所确定的含义相同]或其盐反应。

实现本发明的最佳方式

在式(I)中由A₁环代表的“可被不含环基的基团取代的5或6元环”中的“5或6元环”的实例包括，例如：5或6元环烃、5或6元芳族杂环和5或6元非芳族杂环等。

5或6元环烃的实例包括，例如：C_5-6环烷(环戊烷、环己烷)、C_5-6环烯(环戊烯、环己烯)和苯等。

5或6个原子的芳族杂环基的实例包括，例如：呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪)等。

5或6元非芳族杂环基的实例包括：吡咯烷、四氢呋喃、thiolan、哌啶、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、高哌啶、吡咯啉、咪唑烷等。

在式(I)中由A₂代表的“可被取代的芳环”中的“芳环”的实例包括，例如：苯基、杂环，诸如：呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪)等。

在式(I)中由式：

代表的稠环化合物包括：环烃和杂环两者。当此环其中之一(A₂环)为芳环时，另一个(A₁环)可为芳环或脂环。稠环化合物的实例包括：环烃(例如萘)、含有一个氮原子的杂环化合物(中氮茚、异氮茚、吲哚、异喹啉、喹啉、吲唑、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮杂萘、哌啶吡啶(piridopyridine)、喋啶、嘌呤等)、含氧杂环(异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、苯并呋喃、环戊吡喃(cyclopentapyran)等)、含硫杂环(苯并噻吩等)、含有二个或二个以上各不相同的杂原子的杂环(苯并噻唑、苯并噁唑、噻唑吡啶(thiazolopyridine)等)和A₁环被还原的化合物(例如：1，2，3，4-四氢化萘、1，2-二氢化萘、3，4-二氢化萘、1，2-二氢化茚、茚等)等。此稠环优选的实例包括，例如：萘、1，2，3，4-四氢化萘、苯并噻吩、苯并呋喃等。

当A₁环有一个或多个取代基时，此取代基既不是一个环，也不是一个含环的基团。此取代基的实例包括：(1)可被取代的低级烷基、(2)可被取代的低级烷氧基、(3)可酯化的羧基、(4)可被取代的氨基甲酰基或可被取代的硫代氨甲酰基、(5)可被取代的氨基、(6)可被取代的羟基、(7)可被取代的硫羟(巯基)基、(8)酰基、(9)卤原子(例如氟、氯、溴等)、(10)硝基、(11)氰基、(12)桥氧基等。这些取代基的1至3个可在任意位置取代。

“可被取代的低级烷基”(1)中的“低级烷基”的实例包括，例如：C_1-6烷基，诸如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等。

“可被取代的低级烷氧基”(2)中的“低级烷氧基”的实例包括，例如：C_1-6烷氧基，诸如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。

低级烷基(1)和低级烷氧基(2)在任意可取代的位置可有1至3个取代基。这些取代基的实例包括，例如：卤原子(例如氟、氯、溴等)、低级(C_1-3)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、羟基、可被低级(C_1-3)烷基取代的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基)等。

“可被酯化的羧基”(3)的实例包括羧基、(低级(C_1-6)烷氧)羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等)等。在它们中，优选羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

“可被取代的氨基甲酰基”或“可被取代的硫代氨甲酰基”(4)和“可被取代的氨基”(5)的取代基的实例包括，例如，可被取代的C_1-6烷基等。在“可被取代的C_1-6烷基”中的“C_1-6烷基”的实例包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等。这些取代基可是相同的或是不同的，并且这些取代基的一个或二个可被取代。在“可被取代的C_1-6烷基”中的取代基实例包括卤素(例如：氟、氯、溴等)、可被1至3个卤原子取代的烷氧基(例如：诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的C_1-4烷氧基，诸如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等的由一个或多个卤素取代的C_1-4烷氧基)、可被1至3个卤原子取代的烷基(例如C_1-4烷基，诸如甲基、乙基、丙基等)、硝基等。可取代这些取代基中的一至五个。

“可被取代的羟基”(6)和“可被取代的硫羟基”(7)中取代基的实例包括，例如，可被取代的C_1-6烷基等。在“可被取代的C_1-6烷基”中的“C_1-6烷基”的实例包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等。此C_1-6烷基可在任意可取代的位置有1至5个取代基。此取代基的实例包括，例如，卤素(例如氟、氯、溴等)、可被1至3个卤原子取代的烷氧基(例如：诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的C_1-4烷氧基，诸如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等的由1至3个卤原子取代的C_1-4烷氧基)、可被1至3个卤原子取代的烷基(例如：诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等的C_1-4烷基，诸如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等的由一个卤素取代的C_1-4烷基)、硝基、氨基、氰基等。

酰基(8)的实例包括，例如，甲酰基、由可被取代的烃基取代的羰基、由可被取代的烃基取代的亚磺酰基、由可被取代的烃基取代的磺酰基等。“可被取代的烃基”的实例包括，例如，可被取代的C_1-6烷基等。也就是酰基的实例包括，除了甲酰基以外，还有羰基、亚磺酰基和磺酰基，它们每个都被C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)取代。此C_1-6烷基可在任意可取代的位置被1至5个取代基取代。取代基的实例包括，例如，卤原子(例如：氟、氯、溴、碘)、低级烷氧基(例如C_1-4烷氧基，诸如：甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低级烷基(例如C_1-4烷基，诸如：甲基、乙基、丙基等)等。

当A₂环被取代时，取代基的实例包括：(1)可被取代的低级烷基、(2)可被取代的低级烷氧基、(3)可被取代的芳基、(4)可被取代的低级环烷基或环烯基、(5)可酯化的羧基、(6)可被取代的氨基甲酰基或可被取代的硫代氨甲酰基、(7)可被取代的氨基、(8)可被取代的羟基、(9)可被取代的硫羟(巯基)基、(10)酰基、(11)卤原子(例如氟、氯、溴等)、(12)硝基、(13)氰基等。这些取代基的数目可为1至3个。

“可被取代的低级烷氧基”(2)中的“低级烷氧基”的实例包括：C_1-6烷氧基，诸如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。

每个低级烷基(1)和低级烷氧基(2)在任意可取代的位置可有1至3个取代基。这些取代基的实例包括，例如：卤原子(例如氟、氯、溴等)、低级(C_1-3)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、羟基、可被取代的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基)等。

“可被取代的芳基”(3)中的“芳基”的实例包括C_6-10芳基，诸如苯基、萘基等。在它们中，优选苯基。

“可被取代的低级环烷基”(4)中的“低级环烷基”的实例包括C_4-7环烷基，诸如环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

“可被取代的低级环烯基”(4)中的“环烯基”的实例包括C_3-6环烯基，诸如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。

芳基(3)、低级环烷基或低级环烯基(4)在任意可取代的位置可有1至5个取代基，优选1至3个取代基。这些取代基的实例包括烷氧基(例如C_1-3烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、烷基(例如C_1-3烷基，诸如甲基、乙基、丙基等)、可被低级(C_1-3)烷基取代的氨基(例如氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基)、羟基、硝基、氰基等。

可被酯化的羧基(5)的实例包括羧基、(低级(C_1-6)烷氧基)羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等)、(C_6-10芳基)氧羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基等)、(C_7-10芳烷基)氧羰基(例如(苯基-C_1-4烷氧基)羰基，诸如苄氧基羰基等)等。在它们中，优选羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

“可被取代的氨基甲酰基或硫代氨甲酰基”(6)和“可被取代的氨基”(7)中的取代基的实例包括，例如，可被取代的C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)、可被取代的C_3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、可被取代的C_6-10芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、可被取代的C_7-12芳烷基(例如苯基-C_1-4烷基、萘基-C_1-2烷基等，诸如苄基、苯乙基等)、可被取代的C_6-10芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)等。这些取代基可是相同的或是不同的，并且这些取代基的一个或二个可在任意可取代的位置被取代。在“可被取代的C_1-6烷基”、“可被取代的C_3-6环烷基”、“可被取代的C_6-10芳基”、“可被取代的C_7-12芳烷基”或“可被取代的C_6-10芳磺酰基”中的取代基实例包括，例如，卤素(例如：氟、氯、溴等)、可被1至3个卤原子取代的烷氧基(例如：诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的C_1-4烷氧基，诸如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等的卤代-C_1-4烷氧基)、可被1至3个卤原子取代的烷基(例如诸如甲基、乙基、丙基等C_1-4烷基，诸如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等的卤代-C_1-4烷基等)、硝基等。可在任意可取代的位置取代这些取代基中的一至五个。“可被取代的氨基”(7)中的氮原子和在该氮原子上的二个取代基可一起形成一个环状氨基。该环状氨基的实例包括，例如，1-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、1-哌嗪基等。

“可被取代的羟基”(8)和“可被取代的硫羟基”(9)中取代基的实例包括，例如，可被取代的C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)、可被取代的C_3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、可被取代的C_6-10芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、可被取代的C_7-12芳烷基(例如苯基-C_1-4烷基、萘基-C_1-2烷基等，诸如苄基、苯乙基等)等。C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基和C_7-12芳烷基的每个可在任意可取代的位置有1至5个取代基。这些取代基的实例包括，例如，卤素(例如氟、氯、溴等)、可被1至3个卤原子取代的烷氧基(例如：诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的C_1-4烷氧基，诸如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等的由一个卤原子取代的C_1-4烷氧基)、可被1至3个卤原子取代的烷基(例如：诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等的C_1-4烷基，诸如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等的由一个卤素取代的C_1-4烷基)、硝基、氨基、氰基等。

酰基(10)的实例包括，例如，甲酰基、由可被取代的烃基取代的羰基、由可被取代的烃基取代的亚磺酰基、由可被取代的烃基取代的磺酰基等。“可被取代的烃基”中的“烃基”的实例包括烃基，例如，C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_6-10芳基(例如苯基、萘基等)、C_7-12芳烷基(例如苯基-C_1-4烷基、萘基-C_1-2烷基等)等。也就是酰基的实例包括，除了甲酰基以外，还有羰基、亚磺酰基和磺酰基，它们每个都被C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)取代。这些酰基可在任意可取代的位置有1至5个取代基。这些取代基的实例包括，例如，卤原子(例如：氟、氯、溴、碘)、低级烷氧基(例如C_1-4烷氧基，诸如：甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低级烷基(例如C_1-4烷基，诸如：甲基、乙基、丙基等)等。

上面式中R代表的“可被取代的杂环基”中的“杂环基”的实例包括，例如，芳族杂环基、饱和或不饱和非芳族杂环基(脂族杂环基)，它们都至少含有一个杂原子作为构环原子，此杂原子选自由氧原子、硫原子和氮原子组成的组。在它们中，优选芳族杂环基。芳族杂环基的实例包括，例如，含有硫原子、氮原子和氧原子中之一的5至7元芳族杂环基、含有2至4个氮原子的5或6元的芳族杂环基，以及含有1或2个氮原子和一个硫原子或一个氧原子的5至6元芳族杂环基等。可用含氮原子不多于2个的6元环、苯环或者含有硫原子的5元环将这些芳族杂环基稠合。此芳族杂环基的实例包括，例如，芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基)等)和芳族稠合杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、鏻啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑[4，3-b]哒嗪基等)。

非芳族杂环基的实例包括：含有一个原子的5至7元非芳族杂环基，这个原子选自硫原子、氮原子和氧原子，以及含有一个氮原子并且杂原子(例如氮原子、氧原子、硫原子)不多于3个的3至7元非芳族杂环基，例如：苯妥英钠基(oxylanyl)、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基(oxetanyl)、thietanyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、thiolanyl、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、吡咯啉基、咪唑烷基等。可用苯环、含有氮原子不多于2个的6元环或含有一个硫原子的5元环，将此非芳族杂环基稠合。此稠合非芳族杂环基的实例包括，例如，苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、硫代苯并二氢吡喃基、异硫代苯并二氢吡喃基等。

由R代表的“可被取代的杂环基”中的取代基可在此杂环基上的任意可取代的位置进行取代。这些取代基的1至3个可进行取代。这些取代基的实例包括可被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的烷氧基(例如诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的C_1-4烷氧基；由卤素取代的C_1-4烷氧基，诸如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、可被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的烷基(例如，诸如甲基、乙基、丙基等的C_1-4烷基，诸如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等的由卤素取代的C_1-4烷基)、诸如甲基、乙基、丙基、异丙基等的C_1-3烷基、诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等的C_1-3烷氧基、诸如氯、氟等的卤原子、可被羟基、氨基、硝基或氰基取代的芳基(例如，诸如苯基、1-萘基、2-萘基等的C_6-10芳基)、硝基等。

由R代表的“可被取代的杂环基”中的“杂环基”的优选实例包括，例如，5或6元含氮杂环基，诸如咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基等。尤其最优选咪唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基等。此杂环基的取代基的优选实例包括可被1至3个卤原子(氟、氯、溴、碘)取代的烷氧基(例如诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等的C_1-4烷氧基；由卤素取代的C_1-4烷氧基，诸如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、可被1至3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的烷基(例如，诸如甲基、乙基、丙基等的C_1-4烷基，诸如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等的由卤素取代的C_1-4烷基)等。取代基的数目优选为1至3个。

由X代表的二价基团的实例包括，例如，可被取代的二价烃基、-NR’-(其中R’为氢原子或诸如甲基、乙基、丙基、异丙基等的C_1-6烷基)、-O-、-S-、-COO-、-COS-、-CONR’-(其中R’与上面的定义相同)、-SO-、-SO₂-、-N＝N-、或者低级亚烷基等，此低级亚烷基含有一个或二个选自氧原子、氮原子和硫原子组成的组的原子。

“可被取代的二价烃基”中的二价烃基的实例包括，例如，诸如亚甲基、亚乙基等的C_1-6亚烷基，诸如亚乙烯基等的C_2-6亚链烯基，诸如亚乙炔基等的C_2-6亚炔基，亚苯基、亚萘基等。在它们中，优选亚烷基，并且最优选亚甲基。

二价烃基取代基的实例包括上面提到的A₂环的取代基。

含有一或二个原子(此原子选自氧原子、氮原子和硫原子组成的组)的低级亚烷基的实例包括，例如，含有一或二个原子(此原子选自氧原子、氮原子和硫原子组成的组)的C_1-4亚烷基，诸如-CH₂O-、-OCH(CH₃)-、-CH₂CH₂O-、-OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-CH₂NH-、-CH₂CH₂-、-NHCH(CH₃)-、-N(CH₃)CH₂-、-NHCH₂CH₂NH-、-CH₂S-、-SCH(CH₃)-、-CH₂CH₂S-、-SCH₂S-、-SCH₂CH₂S-、-OCH₂CH₂NH-、-OCH₂CH₂S-、-SCH₂CH₂NH-等。

由Z代表的可被取代的亚乙烯基的实例包括，例如，式：

-CR¹＝CR²-的基团(其中，R¹和R²各自均为氢原子、氟原子、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的低级环烷基或者可被取代的环烯基、可被酯化的羧基、可被取代的氨甲酰基、可被取代的硫代氨甲酰基、可被取代的氨基、酰基、卤原子、硝基或氰基)。

由R¹和R²代表的可被取代的低级烷基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的低级环烷基、环烯基、可被酯化的羧基、可被取代的氨甲酰基、可被取代的硫代氨甲酰基、可被取代的氨基、酰基、卤原子、硝基和氰基的实例包括环A₂的取代基所述的那些。

式(I)化合物的优选实例包括，例如，式：和的化合物(其中，R¹和R²与上面的定义相同，R³和R⁴各自均为氢原子、可被取代的低级烷基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的低级环烷基或环烯基、可被酯化的羧基、可被取代的氨甲酰基、可被取代的硫代氨甲酰基、可被取代的氨基、酰基、卤原子、硝基和氰基)等。作为由R¹、R²、R³和R⁴代表的可被取代的低级烷基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的低级环烷基或环烯基、可被酯化的羧基、可被取代的氨甲酰基、可被取代的硫代氨甲酰基、可被取代的氨基、酰基、卤原子、硝基和氰基，可应用那些提到的A₂环的取代基。

式(I-a)和(I-b)化合物的优选实例包括，例如，一种式(I-a)和(I-b)的化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴各自均为氢原子和可被取代的低级烷基，R为咪唑基或吡啶基等。并且最优选的实例包括一种式(I-a)和(I-b)化合物，其中R¹和R²各自均为氢原子，或者一种诸如甲基、乙基、丙基、异丙基等的C_1-3烷基，R³和R⁴各自均为氢原子，R为咪唑基或吡啶基。

本发明式(I)代表的稠环衍生物可形成一种盐。这种盐可为：一种酸加成盐，例如，无机酸的盐(例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等)、有机酸的盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、月桂酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等)等，与一种碱形成的盐(例如，诸如钾盐、钠盐、锂盐等的碱金属盐，诸如钙盐、镁盐等的碱土金属盐，铵盐、诸如三甲基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基二甲基胺盐、二苄基甲基胺盐、苄基二甲基胺盐、N，N-二甲基苯胺盐、吡啶盐、喹啉盐等的有机碱的盐等)。

可水合式(I)或(I’)稠环化合物或其盐的衍生物。

本发明的化合物(I)和(I’)在分子中可有一个或多个碳-碳双键。由碳-碳双键造成的几何异构体的顺式(Z-式)和反式(E-式)也包括在本发明中。本发明的化合物(I)和(I’)在分子中可含有一个或多个不对称碳原子，并且此不对称碳原子的R-构型和S-构型也包括在本发明中。

例如，化合物(1)可根据下面的方法生产。下面是反应图解的缩略图，而且在缩略图中的每个符号与上面的定义相同。所有化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)和(Ig)都包括在本发明的化合物(I)中。

象化合物(I)一样，起始化合物和中间物可按游离形式应用，或者作为一种它们的盐来应用。这样的反应混合物或者根据一种已知方法从此反应混合物中分离出来的化合物可用于下面的反应。[其中R⁵和R⁶各自为氢原子或烷基(C_1-6低级烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)；R⁷为烷基(C_1-6低级烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)或诸如苄基等的芳烷基；M为氢原子、碱金属、碱土金属、铜等；L为一种离去基团(例如卤原子、甲磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基等)；其它各个符号的含义与上面定义的相同。]

将化合物(IIa)进行Wittig型反应(例如Wittig反应、Horner-Emmons反应等)，可合成化合物(IIb)。Wittig型反应中所用试剂的实例包括，例如，诸如三苯烷基鏻盐等的鏻盐，诸如二甲氧磷酰基烷基、二乙氧磷酰基烷基等的Horner-Emmons型Wittig试剂。对于每mol起始化合物(IIa)，此试剂的用量为1至10mol，优选为1至3mol。反应通常在不干扰此反应的一种有机溶剂中进行。此有机溶剂的实例包括，例如，诸如己烷、戊烷等的饱和烃，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺，诸如二氯甲烷、氯仿等的卤代烃，诸如二乙基醚、二噁烷、四氢呋喃等的醚，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯，诸如乙腈、丙腈等的腈，诸如硝基甲烷、硝基乙烷等的硝基化合物，诸如苯、甲苯等的芳烃。这些溶剂可单独应用，或者两种或多种溶剂联合应用。通常此反应在一种碱的存在下进行。这些碱的实例包括碱金属氢化物、有机碱金属、碱金属醇盐等。对于每mol起始化合物，此碱所用的量为1至5mol。此反应混合物通常为-80℃至100℃，优选为-20℃至50℃，并且反应时间约为5分钟至5小时。

将此酯化合物(IIb)还原而生成化合物(IIc)。可用的还原剂的实例包括，例如，氢化二异丁基铝、氢化铝锂等。对于每mol化合物(IIb)，还原剂的量约为1至5mol，优选约为1至2mol，但还原剂的量依赖于所用还原剂的种类。最好在一种不干扰反应的溶剂中进行此反应。这些溶剂的优选实例包括，例如，诸如四氢呋喃等的醚、诸如二氯甲烷等的卤代烃、诸如己烷、甲苯等的烃，但只要反应进行，并不限于这些溶剂。

反应时间随所用还原剂的活性和还原剂的量而变化，但通常为30分钟至24小时，优选30分钟至10小时。反应温度通常为-78℃至30℃。

然后化合物(IIc)与诸如亚硫酰氯、甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯等的磺酰氯类的试剂反应而形成化合物(IId)。对于每mol起始化合物，所用此试剂的量通常为1至10mol。通常在一种碱的存在下进行此反应。例如，碱金属、碱金属氢化物、诸如二异丙基乙胺、2，6-二-叔-丁基吡啶、2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶、三乙胺等的叔胺均可用作这种碱。对于每mol起始化合物，所用碱的量约为1至5mol。此反应通常在不影响此反应的一种有机溶剂中进行。例如，诸如己烷、戊烷等的饱和烃，诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如二乙基醚、二噁烷、四氢呋喃等的醚，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯等的酯，诸如苯、甲苯等的芳烃均可用作这种有机溶剂。这些溶剂可单独应用，或者按适当比例的两种或多种溶剂联合应用。反应温度通常为-80℃至100℃，优选为-20℃至50℃。反应时间为5分钟至5天。在三苯膦存在的条件下，将化合物(IIc)与一种试剂(例如，四溴化碳、四氯化碳等)反应，也可生成化合物(IId)。可通过一种已知的方法，例如J.Org.Chem.，42，353(1977)等，或者一种与此已知方法类似的方法进行此反应。

通过化合物(IId)与一种式为M-R的化合物反应可生产化合物(Ia)。对于每mol化合物(IId)，化合物M-R的量约为1至10mol。通常应用一种对此反应无作用的溶剂来进行此反应。例如，诸如二甲基甲酰胺、四氢呋喃等的醚，诸如二氯甲烷的卤代烃均可用作此溶剂。反应时间根据化合物R-M的活性和量而不同，但是通常为30分钟至24小时，优选为30分钟至10小时。反应温度通常为-78℃至150℃。[其中R’⁵和R⁸各为氢原子或烷基(例如，含有1至6个原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等)，并且其它符号的含义与上面的定义相同]。化合物(IIa)和化合物(IIIa)进行已知的醛醇缩合反应，然后进行脱水反应而生成化合物(IIIb)。此反应通常在一种酸或一种碱的存在下进行。例如，氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、LDA(二异丙酰胺锂)、碱金属氢化物等可用作这种碱。对于每mol起始化合物，所用碱的量约为0.01至5mol。例如，盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸等可用作此酸。对于每mol起始化合物，所用酸的量约为0.01至5mol。此反应通常在不影响反应的一种有机溶剂中进行。不影响此反应的有机溶剂的实例包括，例如，诸如己烷、戊烷等的饱和烃，诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如二乙基醚、二噁烷、四氢呋喃等的醚，诸如苯、甲苯等的芳烃，诸如甲醇、乙醇的醇。这些溶剂可单独应用，或者两种或多种溶剂联合应用。此反应的温度通常为-80℃至100℃，优选-20℃至50℃。反应时间通常为5分钟至10小时。

化合物(IIIb)经受还原反应而生成化合物(IIIc)。此反应通常在一种还原催化剂和氢存在下进行，可没有溶剂，或者在一种适宜的溶剂中进行。对于每mol化合物(IIIb)，所用还原剂的量优选约为0.01至100％(重量)，更优选为0.01至50％(重量)左右。钯黑、钯碳、氧化铂、铂黑、阮内镍、阮内钴等可用作催化还原剂。在此反应中应用一种对反应无作用的溶剂是有利的。可用溶剂的实例有水，诸如甲醇、乙醇、丙醇等的醇，诸如二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等的醚，诸如苯、甲苯、环己烷等的烃，诸如乙酸乙酯等的酯，诸如乙酸等的有机酸，但只要反应可进行，并不对溶剂进行限制。这些溶剂可单独应用，或者两种或多种溶剂联合应用。反应时间随所用还原催化剂的活性和量的不同而不同，但是通常为0.5小时至24小时，优选为0.5至5小时。反应温度通常是0℃至120℃，优选10℃至70℃。

然后将酮化合物(IIIc)进行还原反应而产生化合物(IIId)。可用作还原剂的有氢化硼钠、氢化铝锂、氢化三-t-丁氧铝锂、氢化三-sec-丁基硼锂等。

对于每mol化合物(IIIb)，所用还原剂的量约为1至4mol，优选1mol左右。此反应在一种对此反应无作用的溶剂中进行是有利的。该溶剂优选的是例如，诸如四氢呋喃等的醚，诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如甲醇等的醇，诸如己烷、甲苯等的烃，但尽管只要反应进行，并不限制溶剂。反应时间依赖于所用还原剂的活性和量，但是通常为5分钟至24小时，优选为5分钟至5小时。反应温度通常为-78℃至30℃。

然后，通过与化合物(IIc)转变为化合物(IId)的反应相似的方式，将化合物(IIId)转变为化合物(IIIe)。

另外，通过将化合物(IIIe)经受1，2-消去反应可生成化合物(Ib)。通常此反应在一种碱的存在下进行。氢氧化钾、甲醇钠、可力丁、叔丁醇钾、二异丙基乙胺、DBU(1，8-二氮双环(5.4.0)十一碳-7-烯)等可用作此碱。此反应在一种对此反应无作用的溶剂中进行是有利的。此碱本身可用作一种溶剂。尽管只要反应进行，并不限制溶剂，但是例如诸如四氢呋喃等的醚，诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如二甲亚砜、己烷、甲苯等的烃优选为此溶剂。通常反应时间为5分钟至24小时，优选5分钟至5小时。反应温度通常为0℃至200℃。

[其中G为氢原子，B(OR”)₂、SnR”₃、AlR”₂[R”为烷基(例如，含有1至6个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)，MgX、ZnX(X为卤原子，诸如氯、溴等)、R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²各为氢原子或烷基(例如，含有1至6个碳原子的低级烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)，并且每个其它符号的含义与上面的定义相同。]

应用亚乙基化合物(IVb)和一种过渡金属(例如钯催化剂等)，通过在碳原子和碳原子之间形成一种键的反应(例如Heck反应、Suzuki反应等)，可由化合物(IVa)生成化合物(IVc)。通过一种已知的方法(例如J.Org.Chem.，37，2320(1972)，四面体，50，2003(1994)，等中所示的方法)或者与此已知方法类似的方法进行此反应。

另外，通过一种与化合物(IIc)转变为化合物(Ia)的反应相类似的方法，可从化合物(IVc)生成化合物(Ic)。

[其中每个符号的含义与上面的定义相同]。使化合物(IVa)和化合物(Va)经受例如应用钯催化剂等形成碳-碳键的反应能生成化合物(Vb)。通过已知的方法(例如Jikkenkagaku-koza 25(VII)，404(1991)等中所示的反应)，或者与那些方法类似的方法进行此反应。

然后将化合物(Vb)进行还原反应而生成化合物(Vc)。通常在一种还原催化剂和氢存在下进行此反应，可没有溶剂，或者在一种适宜的溶剂中进行。对于每mol化合物(Vb)，所用还原催化剂的量约为0.01至50％(重量)，优选0.01至25％(重量)左右。还原催化剂的实例包括钯黑、钯碳、硫酸钯-钡、碳酸钯-钙等。在此反应中，在应用诸如喹啉、吡啶等的胺，诸如铅等的重金属和硫化合物等降低了催化剂的活性后，可使用还原催化剂。在此反应中，应用对此反应无作用的溶剂是有利的。溶剂的实例包括，例如，水，诸如甲醇、乙醇、丙醇等的醇，诸如二乙基醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等的醚，诸如苯、甲苯、环己烷等的烃，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的氨化物，诸如乙腈、丙腈等的腈，诸如乙酸乙酯等的酯，诸如甲酸、乙酸等的有机酸，只要反应进行，并不限制溶剂。这些溶剂可单独应用，或者两种或多种联合应用。反应时间随所用还原剂的活性和量的不同而不同，该反应时间通常为0.5小时至96小时，优选0.5小时至10小时。反应温度通常为0℃至120℃，优选10℃至70℃。

在此还原反应中，可用例如氢化锂铝、Red-Al(NaALH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂)、二异丁基氢化铝等作此还原剂。另外，此反应可在一种碱的存在下进行。此碱的实例包括，例如，甲醇钠、n-丁基锂等。对于每mol化合物(Vb)，此还原剂的量通常约为1至4mol，优选约1mol。在此反应中，应用一种对此反应无作用的溶剂是有利的。此种溶剂可举出的有，例如，诸如四氢呋喃等的醚，诸如二氯甲烷等的卤代烃，诸如甲醇等的醇，诸如己烷、甲苯等的烃，只要反应进行，并不限制此溶剂。反应时间随所用还原剂的活性和量的不同而不同，但是通常为30分钟至24小时，优选为30分钟至10小时。反应温度通常为-78℃～100℃。

另外，通过一种与由化合物(IIc)合成化合物(Ia)的反应相类似的方法，由化合物(Vc)生成化合物(Id)。通过一种相似的方法，化合物(Ie)可由化合物(Vb)生成。

[其中L¹为氢原子或一种离去基团(例如，卤原子等)，R¹³为低级烷基(例如含有1至4个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等)，Z为锂原子或Mg-X(X为卤原子，诸如氯、溴等)，并且每个其它符号的含义与上面的定义相同]。

化合物(Vg)的制备可通过应用一种金属化合物R¹³-Z¹，将化合物(IVa’)转变为化合物(Ve)的方法，然后化合物(Ve)与一种羰基化合物(Vf)反应。通过一种本来已知的方法可进行此反应，例如，Shin-jikkenkagaku-koza Vol.14，p511(Maruzen Co.Japan)中所示的方法，或者通过一种与这些方法类似的方法进行。

另外，化合物(If)可通过一种与化合物(IIId)转变为化合物(Ib)的方法相类似的方法，由化合物(Vg)生成。化合物(If)也可通过在酸环境下处理化合物(Vg)而生成。所用酸的实例包括盐酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。此反应可在一种对反应无作用的溶剂中进行。此溶剂的实例包括醚(例如四氢呋喃、二乙氧乙烷等)，烃(例如诸如苯、甲苯、二甲苯等的芳烃)。反应时间通常为5分钟至48小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选40℃至120℃。

[其中每个符号的含义与上面的定义相同。]

羰基化合物(VIc)可通过将化合物(VIa)和化合物(VIb)进行已知的Friedel-Crafts反应(例如Shin-jikkenkagaku-koza Vol.14，p511(Maruzen Co.Japan)中所示的方法)或者通过一种与这些方法类似的方法进行反应而生成。通过一种与化合物(IId)转变为化合物(Ia)的反应相似的方法，可由化合物(VIc)生成化合物(VId)。然后通过一种与化合物(IIIc)转变为化合物(IIId)的反应相似的方法，由化合物(VId)生成化合物(VIe)。然后通过一种与化合物(Vg)转变为化合物(If)的反应相似的反应，由化合物(VIe)生成化合物(Ig)。

当获得游离形式的所需化合物时，可通过一种常规方法将此化合物转变为一种盐。当获得一种盐形式的所需化合物时，可通过一种常规方法将此化合物转变为游离形式。通过已知的方法，诸如：相转移、浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、色谱法等，可从反应混合物中离析和提纯所获得的化合物(I)。在上面这些反应中，可以将被反应的化合物或其盐中的氨基、羧基、羟基保护，使这些基团的每一个均不参与反应。可通过一种已知的方法用一种保护基进行保护和去保护。氨基保护基的实例包括，例如，甲酰基、C_1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C_1-6烷基-氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯基氧基羰基、C_7-10芳烷基氧基羰基(例如苯基-C_1-4烷基氧基-羰基，诸如苄基氧基羰基等)、三苯甲游基、邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基等，它们每个都可被取代。取代基的实例包括卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C_1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等。取代基的数目约为1至3个。

羧基保护基的实例包括，例如，C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲游基或甲硅烷基等，它们每个都可被取代。此取代基的实例包括，卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲酰基、C_1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基、戊酰基等)、硝基等。取代基的数目约为1至3个。

羟基保护基的实例包括，例如，C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、苯基、C_7-10芳烷基(例如苯基-C_1-4烷基，诸如苄基等)、甲酰基、C_1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯基氧基羰基、苯甲酰基、(C_7-10芳烷基氧基)羰基(例如苯基-C_1-4烷氧基-羰基，诸如苄基氧基羰基等)、吡喃基、呋喃基或甲硅烷基等，它们每个都可被取代。取代基的实例包括，卤原子(例如，氟、氯、溴、碘等)、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、苯基、C_7-10芳烷基(例如苯基-C_1-4烷基，诸如苄基等)、硝基等。取代基的数目约为1至4个。

通过已知的方法或其类似的方法进行去保护反应。去保护反应的实例包括，例如用酸、碱、还原剂、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等进行处理。

当化合物(I)为非对映体、构象体(conformer)等时，如果需要，可通过上面所述的分离方法或纯化方法分离和纯化化合物(I)。当化合物(I)为外消旋物时，可通过一种常用光学拆分法分离化合物(I)的(+)-型和(-)-型。当化合物(I)含有一种碱性基时，可通过一种已知的方法用一种酸将它转变为盐。

化合物(I)和化合物(I’)具有优越的药物作用，而且尤其具有优越的甾类C_17，20-裂解酶抑制活性。化合物(I)和(I’)具有较低的毒性，并且很少有不利的副作用。化合物(I)和(I’)用于预防和治疗患有各种疾病的哺乳动物(例如人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠等，尤其是人)，这些疾病例如为(1)恶性瘤的原发癌(例如前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等)，及其转移癌和复发癌，(2)伴随这些癌的各种症状(例如疼痛、恶病质等)，(3)前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、子宫内膜异位(endomertiosis)、子宫肌瘤、子宫内膜异位(adenomyosis of uterus)、乳腺病、多囊卵巢综合征等等。

当化合物(I)和(I’)单独使用具有优越的作用时，将它们与其它药物和疗法联合应用可增强此作用。这些药物和疗法的实例包括，例如，性激素、烷基化剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物碱、免疫疗法等，但是并不局限于这些。

激素样药剂的实例包括，例如，磷雌酚、己烯雌酚、氯烯雌酚醚、6a-甲基-17a-乙酸基孕甾酮、乙酸孕甾酮、氯地孕酮、醋酸氯羟甲烯孕酮、抗雌激素剂(例如他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬等)、LH-RH促效药(例如乙酸高锡林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)、屈洛昔芬、环硫雄醇、磺酸炔雌芬、LH-RH拮抗剂(例如西曲瑞利克斯、Ganirelix等)、芳香酶抑制剂(例如法罗唑啉、Anastrozole、Letrozole、依西美坦、伏罗唑、福麦斯坦等)、5α-还原酶抑制剂(例如非那司提等)、抗雄性激素剂(例如氟他胺、Bicalutamide等)、维甲酸类和维甲酸类代谢抑制剂(例如Liarozole等)等等。

烷基化剂的实例包括，例如，氮芥、盐酸含氮芥子-N-氧化物、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫化三(环氮丙基)磷、卡波醌、英丙舒凡甲苯磺酸盐、白消安、尼莫司汀、二溴甘露醇、苯丙氨酸氮芥、氮烯咪胺、雷莫司汀、雌二醇氮芥、磷酸钠、三亚乙基三聚氰胺、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、链脲霉素、双溴丙基哌嗪、三甘醇二缩水甘油醚、碳铂、顺铂、Miboplatin、Nedaplatin、奥沙利铂、六甲蜜胺、安巴司丁、二溴螺氯铵、福莫司汀、松龙苯芥、嘌嘧替派、Ribomustin、替莫唑胺、曲奥舒凡、曲磷胺、净司他丁stimalamer等等。

抗代谢物的实例包括，例如，巯基嘌呤、巯嘌呤苷、氨甲嘌呤、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、盐酸安西他滨、5-FU类似物(例如5-氟尿嘧啶、喃氟啶、喃氟啶-尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、去氧氟尿苷、新去氧氟尿苷等)、氨喋呤、甲酸四氢叶酸钙、Tabloid、甘氨硫嘌呤、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉立平、Emitefur、氟达拉滨、Gemcitabine、羟基脲、喷司他丁等。

抗癌抗生素的实例包括，例如，放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A₃、盐酸博莱霉素、硫酸博莱霉素、硫酸培洛霉素、盐酸道诺红霉素、盐酸阿霉素、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表阿霉素、新制癌菌素、光辉霉素、肉瘤霉素、嗜癌素、米托坦、盐酸柔红霉素苯胺、盐酸米托蒽醌、紫杉酚等。

植物碱的实例包括，例如，依托泊甙、磷酸依托泊甙、硫酸长春花碱、硫酸长春新碱、硫酸长春碱酰胺、替尼泊甙、紫杉醇、长春瑞宾等。

免疫疗法(BRM)的实例包括，例如，溶链菌、可立斯定、西佐喃、蘑菇多糖、乌苯美司、干扰素、白介素、巨噬细胞克隆刺激因子、球克隆粒细胞刺激因子、红细胞生成素、淋巴毒素、卡介苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖-K、丙考达唑等。

其它包括天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸甲基苄肼、阿霉素、原卟啉、血卟啉、拓扑异构酶I抑制剂(例如Irinotecan等)、拓扑异构酶II抑制剂(例如视磺酸类、维生素D等)、增殖因子抑制剂(例如苏拉明等)、α-阻滞剂(例如Tamsulosin hydrochloride等)、血管生成抑制剂等。

除化疗外的疗法可与化合物(I)和(I’)一起进行联合应用，诸如包括睾丸切除术的手术、温热疗法、放射疗法等。

药物可接受载体的实例包括可用作药物组分的各种有机或无机载体。赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、增稠剂可用于固体制剂；溶剂、分散剂、加溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、缓解剂(soothing agents)等可用于液体制剂。如果需要，还可应用诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、香味剂等的添加剂。优选赋形剂的实例包括，例如，乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。优选润滑剂的实例包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态硅石等。优选粘合剂的实例包括，例如，结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。优选崩解剂的实例包括，例如，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。优选增稠剂的实例包括，例如，天然橡胶、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等。优选溶剂的实例包括，例如，注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。优选分散剂的实例包括，例如，Tween 80、HCO 60、聚氧乙烯甘油、羧甲基纤维素、藻酸钠等。优选加溶剂的实例包括，例如，聚氧乙烯甘油、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。优选悬浮剂的实例包括，例如，一种表面活性剂，诸如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、氯化苯基烷、氯化苯基乙、甘油一硬脂酸酯等；亲水聚合物，诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。优选等渗剂的实例包括，例如，氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。优选缓冲剂的实例包括，例如，诸如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。优选缓解剂的实例包括，例如，苯甲醇等。优选防腐剂的实例包括，例如，对羟苯甲酸盐、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。优选抗氧化剂的实例包括，例如，亚硫酸盐、抗坏血酸等。

可通过常用的方法生产本发明的药物制剂。药物制剂中所含的化合物(I)和(I’)的比例通常为0.1至100％(w/w)。此药物制剂的具体实例如下：

(1)片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊：

将例如赋形剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂等加入化合物(I)和(I’)中，压缩模塑此混合物，并且如果需要，进行色衣以达到掩味、肠溶或缓释的目的，由此而制备这些制剂。

(2)注射剂：

注射剂的制备是将化合物(I)和(I’)与例如分散剂、防腐剂、等渗剂等一起溶解在含水注射剂中，或者将化合物(I)和(I’)溶解、分散或乳化在诸如橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油等的植物油或丙二醇等中，以获得一种油性注射剂。

(3)栓剂：

可通过制备含有化合物(I)和(I’)的一种液体组合物而生成这些制剂，此组合物可为油性、含水固体样或含水半固体样。用于此组合物的油性基质的实例包括，例如，长链脂肪酸的三甘油酯(例如可可脂、witepsols等)、中链脂肪酸(例如migriols等)、植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。含水凝胶基质的实例包括，例如，天然橡胶、纤维素衍生物、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物等。

尽管化合物(I)和(I’)在这些制剂中的含量随药物制剂的种类的不同而不同，但是它通常为0.01至50％。

本发明化合物在上面药物组合物中的比例根据所用的化合物、应用此化合物的动物种类、给药的次数等的不同而不同。例如，对于患有固性肿瘤的成人(例如患有前列腺癌的患者)，本发明化合物每天的剂量通常约为0.001至500mg/kg体重，优选约为0.1至40mg/kg体重，更优选为0.5至20mg/kg体重左右。当化合物(I)和(I’)为非口服给药或与另一种抗癌药物联合应用时，化合物(I)和(I’)的给药量小于上面的量。化合物(I)和(I’)的实际给药量由医生决定，这要考虑化合物的种类、药物制剂的类型、患者的年龄、体重、性别、疾病的严重程度、给药途径、疗程和间隔时间等，而且医生可改变此剂量。

此药物制剂可经口服或胃肠外应用。胃肠外给药的实例包括静脉内、肌内、皮下、鼻内、真皮内、滴注、大脑内、直肠内、阴道内和腹膜内等。

上述疗程和给药间期根据不同的条件而不同，由医生决定。给药方式有分开给药、每天给药、周期性给药、短期大剂量给药、重复给药等。优选的给药方式为，例如，一天一次至数次(尤其为一天两次或三次)。当口服给药时，此化合物的给药为一天一次至数次是可能的。此化合物作为一种持续释放制剂进行给药也是可能的。在一段时间内进行静脉滴注而应用此化合物也是可能的。

实施本发明的最佳方式

在下文借助下面的实施例，即药物制剂和试验实施例，对本发明进行更加详细的说明，但这些仅是作为举例说明，并不是对本发明进行限制。其中的缩写符号的含义如下。

s：单，d：二重，t：三重，q：四重，dd：双二重，dt：双三重，m：多重，br：宽谱，J：偶合常数，室温：0～30℃，DMF：二甲基甲酰胺，THF：四氢呋喃。

实施例1

1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

(i)甲基(E)-3-(2-萘基)丙烯酸酯的制备

将含2-萘甲醛(6.00g)和甲基(三苯基-亚正膦基)乙酸酯(13.0g)的甲苯混合物(100ml)回流14小时。除去溶剂后，在硅胶(己烷∶乙酸乙酯∶CH₂Cl₂＝4∶1∶4)上对残余物进行色谱法，然后通过己烷-环己烷的再结晶作用而获得为白色固体的题目化合物(7.19g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.84(3H，s)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.51(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.86(5H，m)。

(ii)(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M，18ml)逐滴加入含甲基(E)-3-(2-萘基)丙烯酸酯(2.52g)的CH₂Cl₂溶液中，在-78℃搅拌此混合物1小时。将NH₄Cl的饱和水溶液加入此混合物，用1 N HCl和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。由CH₂Cl₂-己烷结晶残余物而获得白色固体的题目化合物(1.78g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.38(2H，br)，6.48(1H，dt，J＝5.6，16.0Hz)，6.78(1H，d，J＝16.0Hz)，7.45(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝1.8，8.8Hz)7.79(4H，m)。

(iii)(E)-1-氯-1-(2-萘基)-2-丙烯的制备

将亚硫酰二氯(2.1ml)加入0℃的含3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇(1.77g)的CH₂Cl₂(50ml)溶液，并将混合物回流2小时。用水和盐水冲洗此混合物，干燥并浓缩，获得白色固体的题目化合物(1.91g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.31(2H，d，J＝7.2Hz)，6.45(1H，dt，J＝7.2，15.8Hz)，6.83(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.6Hz)7.79(4H，m)。

(iv)1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将含(E)-1-氯-1-(2-萘基)-2-丙烯(0.931g)和1H-咪唑(1.10g)的二甲基甲酰胺(DMF，20ml)混合物在100℃下加热2小时。将混合物浓缩，用水冲洗残余物，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂-MeOH＝10∶1)纯化残余物。通过CH₂Cl₂-己烷的再结晶作用获得无色粉末的题目化合物(0.533g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.76(2H，d，J＝6.2Hz)，6.40(1H，dt，J＝6.2，15.7Hz)，6.68(1H，d，J＝15.7Hz)，7.00(1H，s)，7.49(4H，m)7.78(4H，m)。

实施例2

1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑的制备

(i)甲基(E)-3-(2-萘基)丁烯酸酯的制备

用己烷冲洗NaH(60％油分散，2.55g)，并悬浮在THF(80ml)中。将二乙基膦酰乙酸甲酯(13.50g)加入0℃的此悬浮液中，并在冰冷却下搅拌此混合物30分钟。将2-乙酰萘(10.10g)加入此混合物，并在室温下搅拌16小时。加入水使反应骤冷。用水和盐水冲洗有机层，通过MgSO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯＝15∶1)纯化残余物，然后通过己烷的再结晶作用而获得为白色固体的题目化合物(6.35g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.70(3H，d，J＝1.4Hz)，3.79(3H，s)，6.30(1H，q，J＝1.2Hz)，7.54(3H，m)，7.88(4H，m)。

(ii)(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M，45ml)逐滴加入含甲基(E)-3-(2-萘基)丁烯酸酯(6.01g)的CH₂Cl₂溶液中，在-78℃搅拌此混合物4小时。将1N盐酸和NH₄Cl的饱和水溶液加入此混合物，用1 N HCl和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过己烷结晶残余物而获得白色固体的题目化合物(5.16g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.19(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.6Hz)，6.14(1H，m)，7.46(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)7.80(4H，m)。

(iii)(E)-1-氯-3-(2-萘基)-2-丁烯的制备

将亚硫酰二氯(5.0ml)加入0℃的含(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-醇(4.59g)的CH₂Cl₂(30ml)溶液，并将混合物回流4小时。用水、饱和NaHCO₃溶液和盐水冲洗此混合物，干燥并浓缩。用己烷冲洗残余物，获得白色固体的题目化合物(1.22g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.26(3H，d，J＝1.6Hz)，4.43(2H，d，J＝8.0Hz)，6.16(1H，m)，7.52(3H，m)，7.84(4H，m)。

(iv)1-[(E)-3-(2-萘基)-3-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将含(E)-1-氯-1-(2-萘基)-2-丙烯(1.206g)和1H-咪唑(0.797g)的DMF(25ml)混合物在100℃下加热6小时。浓缩此混合物，并用水和盐水冲洗残余物，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂-MeOH＝10∶1)纯化残余物，然后通过CH₂Cl₂-环己烷的结晶作用获得无色粉末的题目化合物(0.806g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.28(3H，d，J＝0.8Hz)，4.80(2H，d，J＝7.0Hz)，6.05(1H，m)，7.00(1H，s)，7.11(1H，s)7.50(4H，m)，7.83(4H，m)。

IR(KBr)：1506，1226，1075，865cm-1。

实施例3

1-[(E)-2-甲基-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

(i)(E)-2-甲基-3-(2-萘基)丙烯酸甲酯的制备

用己烷冲洗NaH(60％油分散，1.83g)，并将其悬浮于THF(50ml)中。将二乙基膦酰乙酸甲酯(8.31g)加入冰冷却的此悬浮液中，并在室温下搅拌此混合物15分钟。将2-萘并醛(4.74g)加入此混合物，并在室温下搅拌24小时。加入水使反应骤冷。用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过己烷的再结晶残余物而获得为白色固体的题目化合物(3.93g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.21(3H，d，J＝1.4Hz)，3.85(3H，s)，7.52(3H，m)，7.85(5H，m)。

(ii)(E)-2-甲基-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M，26ml)逐滴加入含(E)-2-甲基-3-(2-萘基)丙烯酸甲酯(3.52g)的CH₂Cl₂(100ml)溶液中，在-78℃搅拌此混合物1小时。用1 N HCl和盐水冲洗此混合物，干燥并浓缩。通过CH₂Cl₂-己烷结晶残余物而获得白色固体的题目化合物(2.89g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.99(3H，d，J＝1.4Hz)，4.25(2H，s)，6.68(1H，s)，7.46(3H，m)，7.80(4H，m)。

(iii)1-[(E)-2-甲基-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将甲磺酰氯(0.38ml)加入含(E)-2-甲基-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇(0.81g)、三乙胺(1.1ml)和催化量的4-二甲氨基吡啶的CH₂Cl₂(20ml)冷却的混合物中。在室温下搅拌6小时后，用水和盐水冲洗混合物，通过MgSO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF(20ml)中。将咪唑(0.75g)加入此溶液，在100℃下搅拌混合物4小时。除去溶剂后，用水和盐水冲洗残余物，通过Na₂SO₄干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂-MeOH＝10∶1)，然后通过CH₂Cl₂-己烷-环己烷的再结晶作用，获得无色粉末的题目化合物(0.806g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.88(3H，d，J＝1.2Hz)，4.65(2H，s)，6.54(1H，s)，7.00(1H，s)，7.13(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝1.4，8.4Hz)，7.47(2H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，s)7.82(3H，m)。

实施例4

3-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶和3-[(Z)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶的制备

(i)(2-萘基)[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]酮的制备

将28％的含甲醇钠的MeOH(0.90g)溶液加入已搅拌的含烟碱醛(9.70g)和甲基2-萘酮(15.26g)的MeOH混合物(150ml)中。将硫酸钠(10g)加入此混合物中，并将混合物搅拌30小时。用乙酸乙酯稀释此混合物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。通过冷MeOH再结晶残余物，获得题目化合物(10.68g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.40(1H，m)，7.62(2H，m)，7.77(1H，d，J＝15.8Hz)，7.88(1H，d，J＝15.8Hz)，7.99(4H，m)，8.12(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，8.56(1H，m)，8.66(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.92(1H，d，J＝1.8Hz)。

(ii)(2-萘基)[2-(3-吡啶基)乙基]酮的制备

在室温的氢环境下，将含(2-萘基)[(E)-2-(3-吡啶基)-1-乙烯基]酮(5.02g)和钯黑(0.15g)的AcOH-MeOH-CH₂Cl₂(4ml/50ml/20ml)的混合物搅拌3小时。滤掉催化剂，在真空中浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水冲洗，并干燥。除去溶剂后，通过己烷-乙酸乙酯再结晶残余物，获得无色棱晶的题目化合物(3.48g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.15(2H，t，J＝7.5Hz)，3.47(2H，t，J＝7.5Hz)，7.24(1H，dd，J＝4.8，7.0Hz)，7.60(3H，m)，7.96(4H，m)，8.47(2H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.58(1H，d，J＝1.8Hz)。

(iii)1-(2-萘基)-3-(3-吡啶基)丙-1-醇的制备

将NaBH₄(0.34g)加入含(2-萘基)[2-(3-吡啶基)乙基]酮(2.14g)的MeOH(40ml)溶液中，并在室温下搅拌此混合物30分钟。除去溶剂后，用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗此提取液，干燥并浓缩，获得无色棱晶的题目化合物(1.56g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.15(2H，m)，2.68(3H，m)，4.83(3H，dd，J＝5.4，7.6Hz)，7.18(2H，dd，J＝4.8，7.0Hz)，7.49(4H，m)，7.82(4H，m)，8.40(2H，m)。

(iv)3-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶和3-[(Z)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶的制备

将三乙胺(2.5ml)、甲磺酰氯(0.70ml)和催化量的4-甲基氨基吡啶加入冷却的(0℃)含1-(2-萘基)-3-(3-吡啶基)丙-1-醇(1.14g)的CH₂Cl₂(30ml)溶液中。在室温下搅拌混合物8小时。用水和盐水冲洗混合物，干燥并浓缩。将残余物溶解在1，8-二氮双杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(20ml)中，并在90℃搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，获得3-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶(123mg)和3-[(Z)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶(67mg)。

3-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.61(2H，d，J＝6.4Hz)，6.44(1H，dt，J＝6.4，15.8Hz)，6.63(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25(1H，m)，7.42(2H，m)，7.57(2H，m)7.76(4H，m)，8.49(1H，d，J＝3.8Hz)，8.55(1H，br)。

3-[(Z)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]吡啶

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.74(2H，d，J＝4.8Hz)，6.49(2H，m)，7.22(1H，m)，7.44(3H，m)，7.68(2H，m)7.82(3H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.4，4.8Hz)，8.59(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例5

3-[(E)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶和3-[(Z)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶的制备

(i)[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)酮的制备

将28％的含甲醇钠的MeOH(0.9g)溶液加入含烟碱醛(6.71g)和6-乙酰-1，2，3，4-四氢化萘(10.83g)的MeOH(50ml)混合物中，在室温下搅拌混合物12小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)，然后通过己烷-乙酸乙酯再结晶，获得题目化合物(9.30g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.84(4H，m)，2.85(4H，m)，7.20(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝5.0，8.1Hz)，7.60(1H，d，J＝15.8Hz)，7.77(3H，m)，7.96(1H，dt，J＝1.9，8.1Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.9，5.0Hz)，8.87(1H，d，J＝2.2Hz)。

(ii)[2-(3-吡啶基)乙基]-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)酮的制备

在室温的氢环境下，将含[(E)-2-(3-吡啶基)乙烯基]-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)酮(6.32g)、钯黑(150mg)和乙酸(3ml)的MeOH(50ml)的混合物搅拌6小时。滤掉催化剂，并浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水冲洗，并干燥。除去溶剂后，通过己烷-乙酸乙酯再结晶残余物，获得题目化合物(3.93g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.81(4H，m)，2.80(4H，m)，3.07(2H，t，J＝7.1Hz)，3.28(2H，t，J＝7.1Hz)，7.21(2H，m)，7.58(1H，m)，7.66(2H，m)，8.64(1H，dd，J＝1.9，4.8Hz)，8.54(1H，d，J＝1.9Hz)。

(iii)3-(3-吡啶基)-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙醇的制备

将NaBH₄(0.45g)加入含[2-(3-吡啶基)乙基]-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)酮(3.02g)的MeOH(50ml)溶液中，并在室温下搅拌此混合物30分钟。除去溶剂后，用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗此提取液，干燥并浓缩，获得一种油状的题目化合物(1.56g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.81(4H，m)，2.07(2H，m)，2.75(6H，m)，4.59(1H，dd，J＝5.4，0Hz)，7.05(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝6.8，8.4Hz)，7.51(1H，m)，8.39(2H，m)。

(iv)3-[(E)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶和3-[(Z)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶的制备

将三乙胺(2.4ml)和甲磺酰氯(0.86ml)加入冷却的(0℃)含3-(3-吡啶基)-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙醇(2.29g)的CH₂Cl₂(50ml)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时。用水和盐水冲洗混合物，干燥并浓缩。将残余物与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.59g)混合，并在100℃搅拌45分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝3∶1)，获得3-[(E)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶(216mg)和3-[(Z)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶(245mg)。

3-[(E)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.78(4H，m)，2.74(4H，m)，3.53(2H，d，J＝6.4Hz)，6.28(1H，dt，J＝6.4，16.0Hz)，6.42(1H，d，J＝16.0Hz)，7.05(3H，m)，7.22(1H，m)，7.53(1H，m)，8.51(2H，m)。

3-[(Z)-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丙烯-1-基]吡啶

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.78(4H，m)，2.75(4H，m)，3.50(2H，d，J＝4.8Hz)，6.42(2H，m)，6.98(3H，m)，7.21(1H，m)，7.65(1H，dt，J＝2.0，7.6Hz)，8.42(1H，d，J＝3.6Hz)。

实施例6

1-[(E)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑的制备

(i)(E)-3-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)丁烯酸乙酯的制备

用己烷冲洗NaH(60％油分散，5.10g)，并悬浮在THF(150ml)中。将基二乙基膦酰乙酸乙酯(28.31g)加入冰冷却下的此悬浮液中。将2-乙酰-(1，2，3，4-四氢化萘)(20.39g)加入此混合物，并在室温下搅拌14小时。加入水使反应骤冷。用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯＝40∶1)纯化残余物，获得无色油性的题目化合物(7.12g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(4H，m)，2.56(3H，d，J＝1.4Hz)，2.78(4H，m)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，6.12(1H，m)，7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(2H，m)。

(ii)(E)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丁烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M，25ml)逐滴加入含(E)-3-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)丁烯酸乙酯(3.72g)的CH₂Cl₂溶液中，在-78℃搅拌此混合物15分钟。将1N盐酸和盐水加入此反应混合物，干燥并浓缩，获得无色油性的题目化合物(2.65g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.78(4H，m)，2.05(3H，m)，2.76(4H，m)，4.35(2H，d，J＝4.0Hz)，5.94(1H，m)，7.03(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(2H，m)。

(iii)1-[(E)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丁烯基]-1H-咪唑的制备

将甲磺酰氯(0.96ml)加入0℃的含(E)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-丁烯-1-醇(1.97g)和三乙胺(3.0ml)的CH₂Cl₂(40ml)混合物中。并在室温下搅拌此混合物8小时，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(20ml)中，并在冰浴中冷却。在室温下搅拌含NaH(60％油分散，0.427g)和咪唑(0.814g)的DMF(10ml)的混合物10分钟，并加入上面溶液中。在0℃搅拌所得混合物30分钟。用水使反应骤冷，浓缩此混合物。用乙酸乙酯提取残余物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)纯化，获得无色固体的题目化合物(0.465g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.80(4H，m)，2.14(3H，d，J＝1.4Hz)，2.76(4H，m)，4.73(2H，d，J＝7.0Hz)，5.86(1H，m)，6.96(1H，s)，7.10(4H，m)，7.54(1H，m)。

参考例1

1-(6-甲氧基-2-萘基)-1-乙酮的制备

在-78℃将n-BuLi(1.6M在己烷中，73ml)逐滴加入2-溴-6-甲氧基萘(25.29g)溶液，并将混合物搅拌15分钟。将N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(11.03g)溶液加入此混合物，并在-78℃搅拌1小时。加入1N HCl，用乙酸乙酯提取整个混合物。通过环己烷浓缩并结晶此提取液，获得无色粉末的题目化合物(17.50g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.70(3H，s)，3.95(3H，s)，7.20(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，8.40(1H，s)。

IR(KBr)：1675，1623，1276，1207，859cm^-1。

参考例2

(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丁烯酸乙酯的制备

用己烷冲洗NaH(60％油分散，1.13g)，并悬浮在THF(150ml)中。将乙基二乙基膦酰乙酸酯(9.39g)加入冰冷却下的此悬浮液中。将1-(6-甲氧基-2-萘基)-1-乙酮(7.23g)加入此混合物，并在室温下搅拌12小时。将NaH(1.13g)和二乙基膦酰乙酸乙酯(9.39g)加入0℃的此混合物中，在室温下搅拌所得混合物24小时。将水和乙酸乙酯加入此混合物，用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯＝30∶1)纯化残余物，然后通过己烷的再结晶作用，获得白色固体的题目化合物(4.57g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，2.68(3H，d，J＝1.3Hz)，3.93(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，6.28(1H，d，J＝1.3Hz)，7.17(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.74(2H，m)，7.89(1H，d，J＝1.8Hz)。

IR(KBr)：2960，1712，1621，1253，1158，852cm^-1。

参考例3

(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.5M，24ml)逐滴加入含(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丁烯酸乙酯(4.0g)的CH₂Cl₂(50ml)溶液中，在-78℃搅拌此混合物30分钟。用酒石酸钠钾的饱和水溶液和盐水冲洗反应混合物，干燥并浓缩。通过CH₂Cl₂-己烷结晶残余物，获得白色固体的题目化合物(3.21g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.17(3H，s)，3.91(3H，s)，4.40(2H，m)，6.11(1H，dt，J＝1.4，6.8Hz)，7.13(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.70(3H，m)。

IR(KBr)：3251，2964，1463，1029，815cm^-1。

实施例7

1-[(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将甲磺酰氯(1.2ml)加入冷却的(0℃)含(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁烯-1-醇(3.02g)和三乙胺(3.7ml)的CH₂Cl₂(60ml)混合物中。并在室温下搅拌此混合物8小时后，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(20ml)中，并冷却至0℃，向其中加入含NaH(60％油分散，0.81g)和咪唑(1.40g)的DMF(20ml)的混合物。在0℃搅拌所得混合物30分钟。将水加入此混合物，并浓缩整个混合物。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)纯化残余物，然后通过乙酸乙酯再结晶获得无色粉末的题目化合物(0.687g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.27(3H，s)，3.92(3H，s)，4.79(2H，d，J＝7.0Hz)，6.02(1H，t，J＝7.0Hz)，6.96-7.20(4H，m)，7.47-7.78(5H，m)。

IR(KBr)：2960，1463，1210，1027，854cm^-1。

参考例4

(E)-3-(2-氯-3-喹啉基)丙烯酸乙酯的制备

用己烷冲洗NaH(60％油分散，2.51g)，并悬浮在THF(250ml)中。将乙基二乙基膦酰乙酸酯(12.19g)加入0℃的此悬浮液中。将3-氯喹啉羧醛(10.12g)加入此混合物，并在室温下搅拌14小时。将水和乙酸乙酯加入此混合物，用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)纯化残余物，然后通过己烷-MeOH的结晶作用，获得白色固体的题目化合物(9.89g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.60(1H，m)，7.81(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝15.9Hz)，8.37(1H，s)。

IR(KBr)：1714，1288，1274，1041cm^-1。

参考例5

(E)-3-(2-氯-3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的CH₂Cl₂(1.0M，85ml)溶液逐滴加入含(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸乙酯(9.23g)的CH₂Cl₂(300ml)溶液中，在-78℃搅拌此混合物30分钟。用酒石酸钠钾的饱和水溶液和盐水冲洗反应混合物，干燥并浓缩。通过CH₂Cl₂-己烷结晶残余物，获得白色固体的题目化合物(6.12g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.84(1H，t，J＝5.9Hz)，4.45(2H，m)，6.49(1H，dt，J＝5.3，15.7Hz)，7.06(1H，d，J＝15.7Hz)，7.55(1H，m)，7.70(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，s)。

IR(KBr)：3255，1650，1585，1486，1095，958cm^-1。

参考例6

(E)-3-(2-甲氧基-3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的制备

将含(E)-3-(2-氯-3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(5.74g)和甲醇钠(28％在甲醇中，10ml)的MeOH(30ml)的混合物回流2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。用环己烷-i-Pr₂O冲洗残余物，获得无色固体的题目化合物(4.50g，80％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.11(3H，s)，4.37(2H，m)，6.57(1H，dt，J＝5.5，16.2Hz)，6.89(1H，d，J＝16.2Hz)，7.35(1H，m)，7.58(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝1.0，8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，s)。

IR(KBr)：3329，1616，1606，1473，1401，1016cm^-1。

实施例8

1-[(E)-3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑富马酸酯的制备

将甲磺酰氯(3.9ml)加入冷却的(0℃)含(E)-3-(2-甲氧基-3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(4.39g)和三乙胺(5.7ml)的CH₂Cl₂(70ml)混合物中。在室温下搅拌8小时后，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(30ml)中，并冷却至0℃，并加入含NaH(60％油分散，0.85g)和咪唑(1.44g)的DMF(20ml)的混合物。在0℃搅拌所得混合物30分钟。将水加入此混合物，并浓缩整个混合物。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)，获得1-[(E)-3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑(2.42g)。

用富马酸(113mg)处理1-[(E)-3-(2-甲氧基喹啉-3-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑(305mg)，获得无色粉末的题目化合物(294mg，67％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.04(3H，s)，4.87(2H，d，J＝5.2Hz)，6.63(2H，s)，6.72(1H，m)，6.79(1H，d，J＝15.8Hz)，6.98(1H，s)，7.24(1H，s)，7.41(1H，t，J＝7.3Hz)，7.63(1H，dt，J＝1.6，7.5Hz)，7.80(3H，m)，8.38(1H，s)。

IR(KBr)：2950，1700，1473，1446，1264cm^-1。

参考例7

(E)-3-(3-喹啉基)丙烯酸乙酯的制备

将3-氯喹啉羧醛(5.03g)加入冰冷却下的含乙基二乙基膦酰乙酸酯(9.31g)和NaH(60％油分散，0.791g)的THF混合物中。在室温下搅拌混合物14小时。将水和乙酸乙酯加入此混合物。用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)，然后通过CH₂Cl₂-环己烷的结晶作用，获得无色固体的题目化合物(3.20g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.68(1H，d，J＝16.2Hz)，7.60(1H，t，J＝7.5Hz)，7.77(3H，m)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，9.10(1H，d，J＝2.2Hz)。

IR(KBr)：1706，1635，1185，751cm^-1。

参考例8

(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯(1.0M，31ml)溶液逐滴加入含(E)-3-(3-喹啉基)丙烯酸乙酯(2.94g)的CH₂Cl₂(50ml)溶液中，并在-78℃搅拌此混合物30分钟。用酒石酸钠钾的饱和水溶液和盐水冲洗反应混合物，干燥并浓缩。通过CH₂Cl₂-乙酸乙酯结晶残余物，获得无色固体的题目化合物(1.31g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.03(1H，br)，4.40(2H，d，J＝4.6Hz)，6.75(1H，dt，J＝5.0，16.1Hz)，6.76(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(1H，t，J＝7.3Hz)，7.66(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，8.96(1H，d，J＝2.2Hz)。

IR(KBr)：3232，1498，1340，1100，782cm^-1。

实施例9

1-[(E)-3-(喹啉基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将甲磺酰氯(0.65ml)加入冷却的(0℃)含(E)-3-(2-甲氧基-3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(1.20g)和三乙胺(1.8ml)的CH₂Cl₂(50ml)混合物中。在室温下搅拌8小时后，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(20ml)中，并冷却至0℃，并加入含NaH(60％油分散，0.263g)和咪唑(0.493g)的DMF(20ml)的混合物。在0℃搅拌所得混合物30分钟。将水加入此混合物，并浓缩整个混合物。用乙酸乙酯稀释残余物，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)，然后通过乙酸乙酯的结晶作用，获得无色固体的题目化合物(0.229g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.80(2H，d，J＝4.8Hz)，6.50(1H，m)，6.63(1H，d，J＝16.2Hz)，7.01(1H，s)，7.15(1H，s)，7.55(2H，m)，7.74(2H，m)，8.05(2H，m)，8.97(1H，d，J＝2.2Hz)。

IR(KBr)：3105，1506，1494，1425，1226，807cm^-1。

参考例9

(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丁烯酸乙酯的制备

将6-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，1，4，4-四甲基萘(5.07g)加入冷却的(0℃)含NaH(60％油分散，1.10g)和二乙基膦酰乙酸乙酯(6.49g)的THF(50ml)的混合物中。在室温下搅拌此混合物14小时。加入水使反应骤冷，用乙酸乙酯稀释此混合物。用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩，获得无色油状的题目化合物(6.50g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ1.14-1.40(19H，m)，2.57(3H，d，J＝1.3Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，6.11(1H，d，J＝1.3Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝1.6Hz)。

IR(KBr)：2961，1715，1626，1165cm^-1。

参考例10

(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丁烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯(1.5M，50ml)溶液逐滴加入含乙基(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丁烯酸酯(6.30g)的THF(100ml)溶液中，并在-78℃搅拌此混合物15分钟。用1N HCl和盐水冲洗混合物，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯＝10∶1)，获得无色油状的题目化合物(4.33g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20-1.35(12H，m)，1.69(4H，m)，2.08(3H，d，J＝0.8Hz)，4.36(2H，t，J＝5.9Hz)，5.96(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.27(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)。

IR(KBr)：3345，2959，1458，1364cm^-1。

实施例10

1-[(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将甲磺酰氯(3.6m1)加入冷却的(0℃)含(E)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丁烯-1-醇(4.03g)和三乙胺(11ml)的CH₂Cl₂(20ml)混合物中。在室温下搅拌8小时后，用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(20ml)中，并冷却至0℃。将含咪唑(1.20g)的DMF(1.20g)和NaH(60％油分散，0.63g)的混合物加入此溶液中，在0℃搅拌混合物30分钟。加入水后，浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)，然后通过乙酸乙酯-己烷的再结晶作用，获得无色固体的题目化合物(0.312g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.28(6H，s)，1.29(6H，s)，2.16(3H，d，J＝1.4Hz)，4.74(2H，d，J＝7.0Hz)，5.87(1H，m)，6.96(1H，t，J＝1.4Hz)，7.08(1H，t，J＝1.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.54(1H，s)。

IR(KBr)：2959，1505，1458，1229cm^-1。

参考例11

(E)-3-(6-甲基-2-萘基)丁烯酸乙酯的制备

将2-乙酰基-6-甲基萘(5.08g)加入冷却的(0℃)含NaH(60％油分散，2.34g)的THF(150ml)和二乙基膦酰乙酸乙酯(14.12g)的混合物中。在室温下搅拌此混合物14小时。加入水使反应骤冷。用水和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过己烷对残余物的再结晶作用，获得无色固体的题目化合物(3.25g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，2.68(3H，d，J＝1.2Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.28(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝1.6，4.2Hz)，7.58(2H，m)，7.75(2H，m)，7.91(1H，m)。

参考例12

(E)-3-(6-甲基-2-萘基)-2-丁烯-1-醇的制备

在-78℃将含氢化二异丁基铝的甲苯(1.5M，30ml)溶液逐滴加入含(E)-3-(6-甲基-2-萘基)丁烯酸乙酯(3.62g)的THF(50ml)溶液中，并在-78℃搅拌此混合物15分钟。用NH₄Cl饱和水溶液加入此混合物，用1N HCl和盐水冲洗有机层，干燥并浓缩。通过己烷-环己烷结晶残余物，获得无色固体的题目化合物(2.54g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.18(3H，s)，2.50(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6.7Hz)，6.13(1H，dt，J＝1.2，6.7Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.56(2H，m)，7.73(3H，m)。

IR(KBr)：3262，2934，1013，889，810cm^-1。

实施例11

1-[(E)-3-(6-甲基-2-萘基)-2-丁烯基]-1H-咪唑的制备

将甲磺酰氯(1.8ml)加入冷却的(0℃)含(E)-3-(6-甲基-2-萘基)-2-丁烯-1-醇(2.45g)和三乙胺(4.8ml)的THF(50ml)混合物中。在室温下搅拌8小时后，用水和盐水冲洗，干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解在DMF(20ml)中，并冷却至0℃。将含咪唑(2.35g)的DMF(20ml)混合物和NaH(60％油分散，1.43g)在室温下搅拌10分钟，并加入上面溶液。在0℃搅拌所得混合物30分钟。将水加入此混合物，用乙酸乙酯提取整个溶液。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)，然后通过CH₂Cl₂-环己烷的再结晶作用，获得无色粉末的题目化合物(0.651g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.27(3H，s)，2.51(3H，s)，4.79(2H，d，J＝7.0Hz)，6.03(1H，m)，6.99(1H，s)，7.10(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.57(2H，m)，7.64-7.82(3H，m)。

IR(KBr)：1507，1233，885，818cm^-1。

参考例13

(E)-1-(2-萘基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮的制备

将含2-乙酰基萘(0.55g)、1-trithyl-4-甲酰基-1H-咪唑(1.02g)和NaOH(0.30g)的乙醇(50ml)混合物搅拌1小时。收集结晶，用乙醇冲洗，获得无色固体的题目化合物(1.21g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.10-7.23(7H，m)，7.30-7.43(9H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.73(1H，d，J＝15.2Hz)，7.84-8.03(4H，m)，8.15(1H，dd，J＝1.8，8.6Hz)，8.63(1H，s)。

IR(KBr)：1659，1603，1283，1121，702cm^-1。

参考例14

1-(2-萘基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯-1-酮的制备

在氢环境下，将含(E)-1-(2-萘基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮(1.13g)和钯碳(0.450g)的乙酸乙酯(30ml)的混合物搅拌6小时。滤掉催化剂，在真空中浓缩滤液。对残余物进行硅胶色谱(己烷∶AcOEt＝1∶1)，获得无色固体的题目化合物(0.48g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，3.50(2H，t，J＝7.4Hz)，6.59(1H，m)，7.04-7.14(6H，m)，7.20-7.38(10H，m)，7.48-7.64(2H，m)，7.82-8.07(4H，m)，8.49(1H，s)。

IR(KBr)：3059，1680，1445，1184，1123cm^-1。

参考例15

1-(2-萘基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇的制备

将NaBH₄(0.12g)加入含1-(2-萘基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙烯-1-酮(0.435g)的MeOH(50ml)溶液中，在室温下搅拌此混合物30分钟。除去溶剂后，用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩，获得白色固体的题目化合物(0.40g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.16(2H，m)，2.71(2H，t，J＝6.5Hz)，4.99(1H，t，J＝5.9Hz)，6.54(1H，s)，7.06-7.20(6H，m)，7.26-7.54(14H，m)，7.75-7.88(4H，m)。

IR(KBr)：3056，1493，1447，748，702cm^-1。

实施例12

4-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将对-甲苯磺酸(0.51g)加入含1-(2-萘基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(0.391g)的二甲氧基乙烷(40ml)溶液中，回流混合物15小时。除去溶剂后，用乙酸乙酯提取残余物。用NaHCO₃饱和水溶液、水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯∶MeOH∶aq.NH₃＝9∶1∶0.3)，然后己烷-乙酸乙酯冲洗，获得无色固体的题目化合物(0.116g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.60(2H，d，J＝6.3Hz)，6.48(1H，dt，J＝6.3，15.6Hz)，6.65(1H，d，J＝15.6Hz)，6.87(1H，d，J＝0.8Hz)，7.36-7.50(2H，m)，7.53-7.64(2H，m)，7.68(1H，s)，7.71-7.84(3H，m)。

IR(KBr)：3056，1449，968，820，745cm^-1。

实施例13

1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯基]-1H-1，2，4-三唑的制备

将含(E)-1-氯-3-(2-萘基)-2-丙烯(0.5g)、1H-1，2，4-三唑(0.5g)和K₂CO₃(1.0g)的DMF(20ml)混合物搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释混合物，滤掉不溶解的物质。在真空中浓缩滤液，对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，获得无色粉末的题目化合物(0.06g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.02(2H，d，J＝6.6Hz)，6.47(1H，dt，J＝15.8Hz，6.6Hz)，6.81(1H，d，J＝15.8Hz)，7.42-7.55(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.70-7.90(3H，m)，8.02(1H，s)，8.20(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，s)。

IR(KBr)：3109，1595，1504，1271cm^-1。

参考例16

(Z)-2-氟-3-(2-萘基)丙烯酸乙酯的制备

逐次将三乙胺(9.1ml)和甲磺酰氯(3.1ml)加入冷却(0℃)的含2-羟基甲基萘(5.19g)的THF(50ml)溶液中。在室温下搅拌此混合物1小时，然后用水和盐水冲洗，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(30ml)中，冷却至0℃。向此混合物中加入含2-氟-2-(苯亚磺酰基)乙酸乙酯(7.74g)和60％NaH(1.69g)的DMF(30ml)混合物，此2-氟-2-(苯亚磺酰基)乙酸乙酯是按照T.Allmendinger，四面体，1991，第47卷，4905中所示的方法制备。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后在95℃搅拌1小时。将水加入此混合物，并浓缩混合物。用乙酸乙酯提取残余物。用H₂O和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(己烷∶AcOEt＝20∶1)，获得无色固体的题目化合物(3.87g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07(1H，d，J＝35Hz)，7.46-7.60(2H，m)，7.74-7.94(4H，m)，8.10(1H，s)。

IR(KBr)：2984，1728，1661，1254，1100，747cm^-1。

参考例17

(Z)-2-氟-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3所述的相似的方法，将(Z)-2-氟-3-(2-萘基)丙烯酸乙酯与氢化二异丁基铵反应，获得无色固体的题目化合物(2.77g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.34(2H，dd，J＝6.4，14.4Hz)，5.95(1H，d，J＝39Hz)，7.36-7.54(2H，m)，7.62-7.87(4H，m)，7.93(1H，s)。

IR(KBr)：3314，1771，1246，1165，1019，909，741cm^-1。

实施例14

1-[(Z)-2-氟-3-(2-萘基)-2-丙烯基]-1H-咪唑的制备

按照实施例7中所述相似的方法，将(Z)-2-氟-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇(2.02g)转变为题目化合物(1.68g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.81(2H，d，J＝14.2Hz)，7.85(1H，d，J＝38Hz)，7.07(1H，s)，7.15(1H，s)，7.48(2H，m)，7.63(2H，m)，7.75-7.86(3H，m)，7.90(1H，s)。

IR(KBr)：3092，1690，1505，1233，1154，905，824cm^-1。

参考例18

3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇的制备

在50℃的氢环境下，搅拌含2-溴萘(19.83g)、CuI(1.59g)、2-丙烯-1-醇(10ml)和二氯双(三苯膦)钯(II)(2.00g)的三乙胺(300ml)混合物72小时。滤掉催化剂，在真空中浓缩滤液。用乙酸乙酯提取残余物，用水和盐水冲洗提取液，通过Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。对残余物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)，然后通过己烷-乙酸乙酯的再结晶作用，获得无色粉末的题目化合物(14.92g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.74(1H，t，J＝6.2Hz)，4.56(2H，d，J＝6.2Hz)，7.50(3H，m)，7.80(3H，m)，7.97(1H，s)。

IR(KBr)：3308，1593，1036，821，741cm^-1。

实施例15

1-[3-(2-萘基)-2-丙炔基]-1H-咪唑的制备

逐次将三乙胺(4.1ml)和甲磺酰氯(1.7ml)加入冷却(0℃)的含3-(2-萘基)-2-丙烯-1-醇(2.67g)的THF(100ml)溶液中。在室温下搅拌此混合物1小时。将咪唑(3.02g)和NaI(0.5g)加入此混合物，在60℃将所得混合物搅拌3小时。向混合物中加入水，并浓缩混合物。用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，然后通过环己烷的结晶作用，获得无色固体的题目化合物(1.05g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.01(2H，s)，7.14(2H，m)，7.43-7.56(3H，m)，7.70(1H，s)，7.76-7.87(3H，m)，7.98(1H，s)。

IR(KBr)：3102，1597，1505，1281，1073，862cm^-1。

参考例19

4-羟基-1-(2-萘基)-1-丁酮的制备

将含n-BuLi的己烷(1.65M，36ml)加入冷却(-78℃)的含2-溴萘(10.77g)的THF(150ml)的溶液中，并在-78℃搅拌此混合物30分钟。向溶液中加入γ-丁内酯(25ml)，在-78℃搅拌混合物1分钟。加入NH₄Cl水溶液，用乙酸乙酯提取此混合物。用NH₄Cl水溶液、水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，然后通过环己烷-乙酸乙酯的再结晶作用，获得无色固体的题目化合物(6.71g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.09(2H，m)，3.28(2H，t，J＝6.9Hz)，3.80(2H，q，J＝5.7Hz)，7.50-7.63(2H，m)，7.85-8.10(4H，m)，8.51(1H，s)。

IR(KBr)：3349，1680，1372，1184，1059cm^-1。

参考例20

4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-萘基)-1-丁酮的制备

逐次将三乙胺(5.6ml)和甲磺酰氯(2.4ml)加入冷却(0℃)的含4-羟基-1-(2-萘基)-1-丁酮(4.32g)的THF(60ml)溶液中。在0℃搅拌此混合物1小时。将咪唑(2.93g)和NaI(0.02g)加入此混合物，将所得混合物回流16小时。向混合物中加入水，并浓缩混合物。用乙酸乙酯提取残余物，用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱法分析，用乙酸乙酯-甲醇＝20∶1洗脱，然后通过乙酸乙酯-CH₂Cl₂-环己烷的结晶作用，获得无色固体的题目化合物(1.21g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.30(2H，quint，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.0Hz)，4.13(2H，t，J＝7.0Hz)，6.96(1H，s)，7.09(1H，s)，7.48-7.70(3H，m)，7.84-8.03(4H，m)，8.40(1H，s)。

IR(KBr)：3110，1680，1508，1229，823cm^-1。

参考例21

4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-萘基)-1-丁醇的制备

将NaBH₄(0.213g)加入含4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-萘基)-1-丁酮(0.793g)的MeOH(15ml)溶液中，在室温下搅拌此混合物2小时。加入水，浓缩整个混合物。用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩，对残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯-MeOH＝20∶1)，然后通过结晶作用，获得无色固体的题目化合物(0.615g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.08(4H，m)，3.94(2H，t，J＝6.4Hz)，4.86(1H，t，J＝5.7Hz)，6.86(1H，s)，7.01(1H，s)，7.37-7.54(4H，m)，7.74-7.88(4H，m)。

IR(KBr)：3112，1508，1231，1080，822cm^-1。

实施例16

1-[(E)-4-(2-萘基)-3-丁烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将含4-(1H-咪唑-1-基)-1-(2-萘基)-1-丁醇(0.450g)和对-甲苯磺酸水合物(0.589g)的二甲氧基乙烷(20ml)混合物回流16小时。向混合物中加入水，然后浓缩整个混合物，用乙酸乙酯提取。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(乙酸乙酯-MeOH＝20∶1)，然后通过乙酸乙酯-己烷的结晶作用，获得无色粉末的题目化合物(0.112g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.73(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11(2H，t，J＝7.0Hz)，6.21(1H，dt，J＝16.0，7.0Hz)，6.58(1H，d，J＝16.0Hz)，6.97(1H，s)，7.08(1H，s)，7.36-7.58(4H，m)，7.65(1H，s)，7.72-7.84(3H，m)。

IR(KBr)：3110，1507，1231，966，814，745cm^-1。

参考例22

2-甲酰基-6-甲氧基萘的制备

在-78℃将含n-BuLi的己烷(1.59M，125ml)逐滴加入含2-溴-6-甲氧基萘(42.27g)的THF(600ml)溶液中，并在-78℃搅拌此混合物30分钟。向混合物中加入DMF(28ml)，将整个混合物加温至室温。用HCl酸化反应混合物，用乙酸乙酯提取。干燥并浓缩提取液，获得无色固体的题目化合物(32.31g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.96(3H，s)，7.15-7.30(2H，m)，7.75-7.97(3H，m)，8.26(1H，s)，10.10(1H，s)。

IR(KBr)：2841，1688，1624，1480，1269，1028，856cm^-1。

参考例23

(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考例2所述相似的方法处理2-甲酰基-6-甲氧基萘(15.51g)，获得无色固体的题目化合物(20.98g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，3.93(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.10-7.21(2H，m)，7.58-7.89(5H，m)。

IR(KBr)：2980，1703，1626，1308，1175cm^-1。

参考例24

(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3所述的方法处理(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸乙酯(19.96g)，获得无色粉末的题目化合物(13.79g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.92(3H，s)，4.36(2H，t，J＝4.8Hz)，6.43(1H，dt，J＝15.8，5.8Hz)，6.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.06-7.18(2H，m)，7.51-7.73(4H，m)。

IR(KBr)：3293，1626，1601，1483，1242，1032，972cm^-1。

实施例17

1-[(E)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丙烯基]-1H-咪唑的制备

将亚硫酰二氯(2.1ml)加入冷却(0℃)的含(E)-3-(6-甲氧基萘-2-基)-2-丙烯-1-醇(3.09g)的THF(50ml)溶液中，回流混合物2小时。冷却后，在真空中浓缩此混合物，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用水和盐水冲洗此溶液，干燥并浓缩。将残余物溶解在DMF(30ml)中，并冷却至0℃。在室温下将含咪唑(2.29g)的DMF(20ml)混合物和(60％油分散，0.98g)搅拌10分钟，然后加入上面溶液中。在0℃搅拌所得混合物30分钟，并加入水。除去溶剂后，用乙酸乙酯提取残余物。用水和盐水冲洗提取液，干燥并浓缩。对残余物进行硅胶色谱(CH₂Cl₂-MeOH＝9∶1)，然后通过乙酸乙酯-己烷的再结晶作用，获得无色固体的题目化合物(2.29g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.92(3H，s)，4.75(2H，dd，J＝1.4，6.2Hz)，6.34(1H，dt，J＝15.8，6.2Hz)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.00(1H，s)，7.06-7.18(3H，m)，7.47-7.61(2H，m)，7.62-7.74(3H，m)。

IR(KBr)：3113，1630，1601，1505，1483，1242，1028，855cm^-1。

参考例25

(E)-3-(苯并呋喃-2-基)丁烯酸乙酯的制备

按照参考例3所述的相似方法将苯并呋喃-2-基甲基酮(9.59g)转变为题目化合物(6.43g，无色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.55(3H，d，J＝1.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.65(1H，m)，7.00(1H，s)，7.30(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.2Hz)，7.58(1H，m)。

IR(KBr)：1704，1623，1448，1166cm^-1。

参考例26

(E)-3-(苯并呋喃-2-基)-2-丁烯-1-醇的制备

按照参考例3所述的相似方法，将(E)-3-(苯并呋喃-2-基)丁烯酸乙酯(5.10g)转变为题目化合物(3.78g，无色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.06(3H，s)，4.42(2H，m)，6.54(1H，t，J＝6.8Hz)，6.65(1H，s)，7.23(2H，m)，7.48(2H，m)。

IR(KBr)：3234，1556，1452，1259，994cm^-1。

实施例18

1-[(E)-3-(苯并呋喃-2-基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照实施例7所述的相似方法，将(E)-3-(苯并呋喃-2-基)-2-丁烯-1-醇(3.13g)转变为题目化合物(0.417g，无色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.15(3H，s)，4.80(2H，d，J＝7.1Hz)，6.48(1H，t，J＝7.1Hz)，6.72(1H，s)，6.99(1H，s)，7.11(1H，s)，7.16-7.33(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.2Hz)，7.54(2H，m)。

IR(KBr)：1554，1450，1239，1168cm^-1。

参考例27

2-乙氧基羰基苯并呋喃的制备

将含水杨醛(53.10g)、K₂CO₃(97g)和溴乙酸乙酯(73.30g)的乙醇(200ml)回流6小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、1N NaOH和盐水冲洗，干燥并浓缩，获得无色油状的题目化合物(27.40g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.73(5H，m)。

IR(KBr)：2982，1732，1574，1298，1182，750cm^-1。

参考例28

2-羟基甲基苯并呋喃的制备

按照参考例3所述的相似方法，将2-乙氧基羰基苯并呋喃(27.40g)与氢化二异丁基铵反应，获得无色油状的题目化合物(16.91g)。不做进一步的纯化而应用此化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.76(2H，s)，6.65(1H，s)，7.15-7.34(2H，m)，7.40-7.63(2H，m)。

IR(KBr)：3299，1605，1454，1254，1009，752cm^-1。

参考例29

2-甲酰基苯并呋喃的制备

在30℃将含2-羟基甲基苯并呋喃(6.91g)和MnO₂(37.4g)的CH₂Cl₂(250ml)混合物搅拌3天。滤掉不溶解的原料，浓缩滤液，获得无色油状的题目化合物(5.01g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.35(1H，dt，J＝1.4，7.4Hz)，7.48-7.66(3H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，9.88(1H，s)。

IR(KBr)：1682，1611，1557，1289，1121，833cm^-1。

参考例30

(E)-3-(1-苯并呋喃-2-基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考例2所述的相似方法，将2-甲酰苯并呋喃(5.45g)转变为题目化合物(5.06g，无色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.58(1H，d，J＝15.7Hz)，6.93(1H，s)，7.24(1H，dt，J＝1.4，6.8Hz)，7.36(1H，dt，J＝1.4，7.6Hz)，7.46(1H，m)，7.55(1H，d，J＝15.7Hz)，7.59(1H，m)。

IR(KBr)：2982，1713，1638，1451，1264，1173cm^-1。

参考例31

(E)-3-(1-苯并呋喃-2-基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3所述的相似方法，将(E)-3-(1-苯并呋喃-2-基)丙烯酸乙酯(4.37g)转变为题目化合物(3.06g，无色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.38(2H，d，J＝2.2Hz)，6.59(3H，m)，7.14-7.32(2H，m)，7.40-7.55(2H，m)。

IR(KBr)：3335，1678，1557，1453，1254，955，748cm^-1。

实施例19

1-[(E)-3-(1-苯并呋喃-2-基)-2-丙烯基]-1H-咪唑富马酸酯的制备

按照实施例8所述的相似方法，将(E)-3-(1-苯并呋喃-2-基)-2-丙烯-1-醇(1.46g)转变为题目化合物(0.40g，无色固体)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.86(2H，d，J＝4.4Hz)，6.51(2H，m)，6.63(2H，s)，6.90(1H，s)，6.99(1H，m)，7.16-7.36(3H，m)，7.46-7.64(2H，m)，7.77(1H，s)。

IR(KBr)：3086，1698，1451，1254，1184，754cm^-1。

参考例32

5-氯苯并[b]噻吩-2-羧醛的制备

在-78℃将n-BuLi(1.6M在己烷中，27.3ml)加入含5-氯苯并[b]噻吩(6.14g)的THF(120ml)溶液中，并将混合物搅拌2小时。向混合物中加入DMF(8.5ml)，并在-78℃至-30℃将混合物搅拌1小时。加入水使反应骤冷，并将其加温至室温。分离有机层，用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸溶液、盐水冲洗，通过MgSO₄干燥并浓缩。用二异丙醚滴定残余物，获得无色晶体的题目化合物(5.92g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ；7.48(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.97(1H，s)，10.12(1H，s)。

IR(KBr)：1678，1516，1140cm^-1。

参考例33

3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考例2中所述的相似反应和纯化方法，由参考例32中所获得的化合物(5.70g)制备为无色晶体的题目化合物(8.00g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.31(1H，d，J＝15.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，7.39(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(1H，d，J＝15.6Hz)。

IR(KBr)：1711，1630，1319，1173，1152，957，795cm^-1。

参考例34

(E)-3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)丙烯-1-醇的制备

按照参考例3中所述的相似反应和纯化方法，由参考例33中所获得的化合物(7.90g)制备为无色晶体的题目化合物(5.54g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.33-4.38(2H，brm)，6.30(1H，dt，J＝15.6，5.4Hz)，6.85(1H，d，J＝15.6Hz)，7.08(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(1H，d，J＝2.2Hz)。

IR(KBr)：3293，1078，1009，806cm^-1。

实施例20

1-[(E)-3-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

在0℃将亚硫酰二氯(3.14ml)加入含参考例34中所得化合物(4.73g)的THF(60ml)溶液中。在室温下将混合物搅拌4小时，并浓缩。用己烷滴定残余物，并通过过滤收集，获得5-氯-2-(3-氯-(E)-1-丙烯-1-基)苯并[b]噻吩(4.70g)。在50℃将此化合物(4.48g)与含1H-咪唑(4.43g)的DMF(45ml)一起搅拌9小时。用水稀释混合物，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩。将乙酸乙酯-EtOH(10∶1)用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，获得无色晶体的题目化合物(3.73g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.74(2H，d，J＝5.8Hz)，6.23(1H，dt，J＝15.8，5.8Hz)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，6.98(1H，s)，7.09(1H，s)，7.13(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.56(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)。

IR(KBr)：3090，1431，1074，949，866，843，812，756cm^-1。

参考例35

3-氯-1-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮的制备

在0℃将AlCl₃(16.00g)加入含5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(9.97g)和3-氯丙酰氯(7.45ml)的二硫化碳(100ml)混合物中。在室温下将混合物搅拌2小时，倾倒在碾碎的冰上，并用乙酸乙酯稀释。用1N HCl、水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并浓缩。用乙醇和己烷冲洗残余物，获得无色晶体的题目化合物(12.75g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.74(3H，s)，3.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28(1H，dt，J＝2.2，8.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.4，2.2Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)。

IR(KBr)：1649，1518，1368，1289，1179，1152，876，820cm^-1。

参考例36

1-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮的制备

将1H-咪唑(11.64g)加入含参考例35中所得化合物(10.97g)的DMF(100ml)溶液中。在室温下将混合物搅拌1小时，倾入水中，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并浓缩。将乙酸乙酯-乙醇(10∶1)用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱法分析，获得无色晶体的题目化合物(12.00g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.72(3H，s)，3.39(2H，t，J＝6.4Hz)，4.44(2H，t，J＝6.4Hz)，7.00(1H，s)，7.05(1H，s)，7.28(1H，dt，J＝2.2，8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.4，2.2Hz)，7.58(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)。

IR(KBr)：1667，1508，1433，1175，1084，853，739，662cm^-1。

参考例37

1-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的制备

在0℃将NaBH₄(1.18g)加入含参考例36中所得化合物(9.00g)的THF-甲醇(1∶1，120ml)溶液中。将混合物搅拌30分钟，浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并且浓缩获得无色结晶的题目化合物(8.92g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.00-2.42(2H，m)，2.17(3H，s)，4.03-4.37(2H，m)，4.87(1H，dd，J＝9.4，2.4Hz)，6.95(1H，s)，7.02(1H，s)，7.08(1H，dt，J＝2.6，8.8Hz)，7.28(1H，dd，J＝9.6，2.6Hz)，7.51(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)。

IR(KBr)：3144，1445，1179，1078，922，745，656cm^-1。

实施例21

1-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将含参考例37中所得化合物(5.00g)和对-甲苯磺酸一水合物(9.83g)的甲苯(150ml)混合物回流加热3小时。浓缩混合物，用含水NaHCO₃稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并且浓缩获得无色结晶的题目化合物(4.65g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，4.76(2H，d，J＝6.2Hz)，6.19(1H，dt，J＝15.4，6.2Hz)，6.80(1H，d，J＝15.4Hz)，6.99(1H，s)，7.08(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz)，7.56(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)。

IR(KBr)：1443，1225，1169，959，860，828，797cm^-1。

参考例38

2-乙基-5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩的制备

按照参考例35中所述的相似反应和纯化方法，由5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩(9.97g)和乙酰氯(5.55ml)制备无色结晶的题目化合物(7.43g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.64(3H，s)，2.72(3H，s)，7.26(1H，dt，J＝2.2，8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.4，2.2Hz)7.78(1H，dd，J＝8.8，4.6Hz)。

IR(KBr)：1649，1522，1441，1377，1360，1294，1238，1184，845，826cm^-1。

参考例39

(E)-1-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯-1-酮的制备

在0℃将6N NaOH(15ml)加入含有参考例38中所得化合物(7.13g)和1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-羧基醛(12.18g)的THF-甲醇(1∶1，240ml)混合物中。在室温下搅拌此混合物4小时，并倒入水中。通过过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙醚冲洗，获得无色粉末的题目化合物(18.00g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.77(3H，s)，7.11-7.82(22H，m)。

IR(KBr)：1649，1593，1514，1163，1121，702cm^-1。

参考例40

1-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-酮的制备

在室温的氢环境下，将含参考例39中所得化合物(15.88g)和10％钯-碳(8.00g)的THF(800ml)-乙酸乙酯(800ml)的混合物搅拌20小时。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。用二异丙醚滴定残余物，获得无色结晶的题目化合物(11.50g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.69(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.31(2H，t，J＝7.0Hz)，6.60(1H，d，J＝1.4Hz)，7.08-7.36(17H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，4.6Hz)。

IR(KBr)：1651，1443，1165，752，702cm^-1。

参考例41

1-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇的制备

按照参考例37中所述的相似反应和纯化方法，由参考例40中所得化合物(9.75g)制备无色结晶的题目化合物(9.78g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.11-2.20(2H，m)，2.28(3H，s)，2.79(2H，q，J＝6.0Hz)，5.28(1H，t，J＝6.0Hz)，6.58(1H，s)，7.03(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.11-7.42(17H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)。

IR(KBr)：3137，1445，748，700cm^-1。

实施例22

4-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将含参考例41中所得化合物(7.90g)和对-甲苯磺酸一水合物(9.00g)的1，2-二甲氧基乙烷(150ml)的混合物回流加热3小时。浓缩混合物，用含水NaHCO₃稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并且浓缩。用二异丙醚滴定残余物，获得无色结晶的题目化合物(3.21g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.32(3H，s)，3.60(2H，d，J＝7.0Hz)，6.27(1H，dt，J＝15.4，7.0Hz)，6.81(1H，d，J＝15.4Hz)，6.87(1H，s)，7.03(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，4.6Hz)，7.63(1H，s)。

IR(KBr)：1599，1445，955，810，625cm^-1。

参考例42

5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-羧基醛的制备

按照参考例32中所述的相似反应和纯化方法，由5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩(6.00g)制备无色结晶的题目化合物(4.20g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.76(3H，s)，3.91(3H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.25(1H，d，J＝2.6Hz)，7.73(1H，d，J＝8.8Hz)。

IR(KBr)：1653，1460，1198，829，667cm^-1。

参考例43

3-(5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考例2中所述的相似反应和纯化方法，由参考实施例42中所得化合物(2.50g)制备无色结晶的题目化合物(3.28g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.49(3H，s)，3.89(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.26(1H，d，J＝15.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.12(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝15.6Hz)。

IR(KBr)：1709，1628，1460，1308，1171，833cm^-1。

参考例44

(E)-3-(5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3中所述的相似反应和纯化方法，由参考例43中所得化合物(3.17g)制备无色结晶的题目化合物(2.69g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.26(1H，s)，2.37(3H，s)，3.88(3H，s)，4.36(1H，dd，J＝5.6，1.4Hz)，6.25(1H，dt，J＝15.6，5.6Hz)，6.92-7.02(2H，m)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)。

IR(KBr)：3376，1597，1458，1229，949，837cm^-1。

实施例23

1-[(E)-3-(5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照实施例20中所述的相似反应和纯化方法，由参考例44中所得化合物(2.69g)制备无色结晶的题目化合物(0.87g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，3.88(3H，s)，4.75(2H，dd，J＝6.0，1.4Hz)，6.16(1H，dt，J＝15.6，6.0Hz)，6.81(1H，dt，J＝15.6，1.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.99(1H，s)，7.07(1H，d，J＝2.6Hz)，7.12(1H，s)，7.57(1H，s)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)。

IR(KBr)：1595，1458，1427，1227，1202，833，665cm^-1。

参考例45

3-(苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考例2中所述的相似反应和纯化方法，由苯并[b]噻吩-2-羧基醛(6.49g)制备无色结晶的题目化合物(9.40g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，6.30(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32-7.41(2H，m)，7.46(1H，s)，7.73-7.82(2H，m)，7.87(1H，d，J＝15.6Hz)。

IR(KBr)：1701，1630，1269，1167，1038，955，824，747，727cm^-1。

参考例46

(E)-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3中所述的相似反应和纯化方法，由参考例45中所得化合物(8.75g)制备无色结晶的题目化合物(6.86g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.35(2H，dd，J＝5.6，1.6Hz)，6.29(1H，d，J＝15.4，5.6Hz)，6.86(1H，d，J＝15.4Hz)，7.15(1H，s)，7.24-7.35(2H，m)，7.65-7.78(2H，m)。

IR(KBr)：3281，1088，1005，953，741，725cm^-1。

实施例24

1-[(E)-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照实施例20中所述的相似反应和纯化方法，由参考例46中所得化合物(4.41g)制备无色结晶的题目化合物(2.26g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.20(1H，dt，J＝15.4，6.0Hz)，6.68(1H，d，J＝15.4Hz)，6.98(1H，s)，7.13(1H，s)，7.16(1H，s)，7.29-7.36(2H，m)，7.56(1H，s)，7.67-7.78(2H，m)。

IR(KBr)：1503，1433，1223，1074，953，758，665cm^-1。

参考例47

3-氯-1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙-1-酮的制备

按照参考例35中所述的相似反应和纯化方法，由5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩(9.13g)制备无色结晶的题目化合物(7.95g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.75(3H，s)，3.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.6Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，d，J＝2.2Hz)。

IR(KBr)：1667，1510，1346，1179，1080，804cm^-1。

参考例48

1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-酮的制备

按照参考例36中所述的相似反应和纯化方法，由参考例47所得化合物(6.51g)制备无色结晶的题目化合物(5.10g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.73(3H，s)，3.39(2H，t，J＝6.4Hz)，4.44(2H，t，J＝6.4Hz)，6.99(1H，s)，7.05(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.58(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)。

IR(KBr)：1671，1508，1356，1285，1225，1194，1094，1078，804cm^-1。

参考例49

1-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-醇的制备

按照参考例37中所述的相似反应和纯化方法，由参考例48所得化合物(2.76g)制备无色结晶的题目化合物(2.71g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.13(3H，s)，2.04-2.40(2H，m)，4.00-4.14(1H，m)，4.25-4.40(1H，m)，4.78(1H，dd，J＝9.6，4.8Hz)，6.93(1H，s)，6.95(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.4，2.0Hz)，7.49(1H，s)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)。

IR(KBr)：3146，1514，1449，1080，802，745cm^-1。

实施例25

1-[(E)-3-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照实施例21中所述的相似反应和纯化方法，由参考例49中所得化合物(0.70g)制备无色结晶的题目化合物(0.60g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.34(3H，s)，4.77(2H，dd，J＝6.0，1.4Hz)，6.19(1H，dt，J＝15.6，6.0Hz)，6.80(1H，dt，J＝15.6，1.4Hz)，7.00(1H，s)，7.13(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.57(1H，s)，7.61(1H，d，J＝2.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)。

IR(KBr)：3106，1507，1437，1231，1074，951，839，804cm^-1。

参考例50

3-(苯并[b]噻吩-5-基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考实施例2中所述的相似反应和纯化方法，由苯并[b]噻吩-5-羧基醛(2.30g)制备淡褐色油状的题目化合物(3.35g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝16.0Hz)，7.86(1H，d，J＝5.2Hz)7.48-7.57(2H，m)，7.78-7.95(3H，m)。

IR(KBr)：1713，1636，1283，1181cm^-1。

参考实施例51

(E)-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3中所述的相似反应和纯化方法，由参考例50中所得化合物(3.35g)制备无色结晶的题目化合物(2.21g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，6.43(1H，dt，J＝15.8，5.6Hz)，6.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.31(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41-7.45(2H，m)，7.79-7.84(2H，m)。

IR(KBr)：3279，1090，1009，970，694cm^-1。

实施例26

1-[(E)-3-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照实施例21中所述的相似反应和纯化方法，由参考例51中所得化合物(1.90g)制备无色结晶的题目化合物(1.30g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.75(2H，d，J＝6.2Hz)，6.35(1H，dt，J＝15.8，6.2Hz)，6.65(1H，d，J＝15.8Hz)，7.00(1H，s)，7.11(1H，s)，7.31(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.2，1.2Hz)，7.46(1H，d，J＝5.4Hz)，7.57(1H，s)，7.78(1H，d，J＝1.2Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)。

IR(KBr)：1503，1225，1086，974，808cm^-1。

参考例52

1-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-丙-1-醇的制备

在-78℃将n-BuLi(1.6M在己烷的溶液中，5.0ml)加入含5-氟苯并[b]噻吩(1.22g)的THF(22ml)溶液中，并将混合物搅拌1小时。向混合物中加入含3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)丙醛(2.93g)的THF(10ml)的溶液，并使此混合物升温至-40℃，超过1小时。用10％含水氯化铵稀释此混合物，加温至室温，并用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩。将己烷-乙酸乙酯(1∶1)用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，获得无色晶体的题目化合物(2.58g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.16-2.33(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，5.17(1H，dd，J＝6.6，4.6Hz)，6.56(1H，d，J＝1.2Hz)，7.01(1H，dt，J＝2.6，8.8Hz)，7.11-7.18(7H，m)，7.31-7.39(11H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)。

IR(KBr)：1447，746，704cm^-1。

实施例27

4-[(E)-3-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将含参考例52中所得化合物(2.58g)、对-甲苯磺酸一水合物(3.00g)和1，2-二甲氧基乙烷(50ml)的混合物回流加热5小时。浓缩混合物，用含水NaHCO₃稀释，用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并且浓缩。将CH₂Cl₂-甲醇(40∶1)用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱。用乙醚冲洗产物，获得无色结晶的题目化合物(0.28g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.58(2H，d，J＝6.8Hz)，6.31(1H，dt，J＝15.8，6.8Hz)，6.68(1H，d，J＝15.8Hz)，6.87(1H，s)，7.02(1H，dt，J＝2.6，8.8Hz)，7.02(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.63(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)。

IR(KBr)：1441，1175，955，868，835，806cm^-1。

参考例53

5，7-二氟-3-甲基苯并[b]噻吩的制备

在0℃将碳酸钾(9.67g)加入含2，4-二氟苯硫酚(4.95g)和氯丙酮(2.8ml)的DMF(30ml)混合物中。将此混合物搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用10％含水柠檬酸、水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩，获得1-(2，4-二氟苯硫代)丙-2-酮(6.80g)。将此化合物溶解在甲苯中，并与多磷酸(24g)一起加热回流30小时。蒸发溶剂，将混合物在150℃加热1小时，在冰冷却下，用含水碳酸钾仔细中和此混合物，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并浓缩。将己烷用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，获得无色结晶的题目化合物(2.00g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，6.88(1H，dt，J＝2.2，9.2Hz)，7.18(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)。

IR(KBr)：1624，1576，1418，1111，984，839cm^-1。

参考例54

1-(5，7-二氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇的制备

按照参考例52中所述的相似反应和纯化方法，由参考例53中所得化合物(1.84g)制备无色结晶的题目化合物(3.05g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.05-2.54(2H，m)，2.37(3H，s)，2.76(2H，t，J＝6.8Hz)，5.28(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，6.57(1H，s)，7.10-7.40(18H，m)。

IR(KBr)：3061，1445，1224，748，702cm^-1。

实施例28

4-[(E)-3-(5，7-二氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

将参考例54中所得化合物(3.04g)、对-甲苯磺酸一水合物(4.18g)、1，2-二乙氧基乙烷(40ml)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物回流加热3小时。浓缩混合物，用含水NaHCO₃稀释，并用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥，并浓缩。将乙酸乙酯-乙醇(20∶1)用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱。用乙醚冲洗产物，获得无色结晶的题目化合物(1.08g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.37(3H，s)，3.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.58-6.79(2H，m)，6.89(1H，s)，7.12-7.21(2H，m)，7.64(1H，s)。

IR(KBr)：3086，2822，2640，1422，972，839，818，623cm^-1。

参考例55

6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸乙酯的制备

在0℃将巯基乙酸乙酯(38.7ml)逐滴加入含2，4-二氟苯甲醛(50.17g)和碳酸钾(63.4g)的DMF(500ml)混合物中。在室温下搅拌此混合物18小时，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用10％含水柠檬酸、水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩。将己烷-乙酸乙酯(20∶1)用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，获得无色结晶的题目化合物(16.61g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，4.41(2H，q，J＝7.0Hz)，7.17(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，8.02(1H，s)。

IR(KBr)：1705，1530，1260，1202，878，752cm^-1。

参考例56

6-氟苯并[b]噻吩-2-羧酸的制备

将2.5 N氢氧化钠(50ml)加入含参考例55所得的化合物(6.10g)的乙醇(60ml)溶液中。将此混合物回流加热1小时，浓缩，用水稀释，用2N HCl调节其PH值至1，并用乙酸乙酯提取。用盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩，获得无色结晶的题目化合物(5.27g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.35(1H，dt，J＝2.6，9.0Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.6，2.6Hz)，8.05(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，8.11(1H，s)。

IR(KBr)：1524，1256，1200，918，806，756，527cm^-1。

参考例57

6-氟苯并[b]噻吩的制备

将参考例56所得的化合物(4.90g)、粉铜(0.50g)和喹啉(26ml)的混合物在180-190℃加热1小时。冷却反应混合物，将其倒入冰-水中，用浓HCl调节其PH值至1，并用乙酸乙酯提取。用2N HCl和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩。将己烷用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，获得淡褐色油状的题目化合物(3.58g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ；7.12(1H，dt，J＝2.6，8.8Hz)，7.30(1H，d，J＝5.4Hz)，7.39(1H，d，J＝5.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)。

IR(KBr)：1470，912cm^-1。

参考例58

1-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-3-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇的制备

按照参考例52中所述的相似反应和纯化方法，由参考例57中所得化合物(3.04g)制备无色结晶的题目化合物(8.35g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.04-2.27(2H，m)，2.65-2.81(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝6.6，4.6Hz)，6.56(1H，s)，7.05(1H，dt，J＝2.2，8.8Hz)，7.10-7.15(7H，m)，7.32-7.39(10H，m)，7.47(1H，dd，J8.8，2.2Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)。

IR(KBr)：3167，1466，1449，851，748，702cm^-1。

实施例29

4-[(E)-3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照实施例28中所述的相似反应和纯化方法，由参考例58中所得化合物(7.69g)制备无色结晶的题目化合物(0.90g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.56(2H，d，J＝6.6Hz)，6.24(1H，dt，J＝15.6，6.6Hz)，6.65(1H，d，J＝15.6Hz)，6.86(1H，s)，7.01(1H，s)，7.03(1H，dt，J＝2.2，8.8Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，7.61(1H，s)。

IR(KBr)：3069，2830，1566，1468，1250，949，856，816cm^-1。

参考例59

6-氟苯并[b]噻吩-2-甲醇的制备

在-78℃将二异丁基铵氢化物(0.9M在己烷溶液中，60.0ml)逐滴加入含参考例55所得的化合物(5.00g)的THF(100ml)中。使反应混合物升温至0℃，超过3小时，并用1N HCl稀释。用乙酸乙酯提取混合物。用1N HCl、水和盐水冲洗提取液，通过MgSO₄干燥并浓缩，获得无色结晶的题目化合物(4.02g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.85-2.00(1H，br)，4.92(2H，brd，J＝3.6Hz)，7.10(1H，dt，J＝2.6，8.8Hz)，7.18(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.8，5.0Hz)。

IR(KBr)：3220，1541，1470，1120，1017，851cm^-1。

参考例60

6-氟苯并[b]噻吩-2-羧基醛的制备

将含参考例59所得的化合物(3.88g)和氧化锰(IV)(23.0g)的1，2-二甲氧基乙烷(60ml)-甲苯(60ml)混合物回流加热3小时。滤掉不溶解的物质，并蒸发滤液。将乙酸乙酯用作洗脱剂，对残余物进行硅胶色谱，获得淡黄色结晶的题目化合物(1.95g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.21(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.8，5.0Hz)，8.01(1H，s)，10.08(1H，s)。

IR(KBr)：1667，1601，1518，1258，1190，1130，858，660cm^-1。

参考例61

3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)丙烯酸乙酯的制备

按照参考例2中所述的相似反应和纯化方法，由参考例60所得的化合物(1.88g)制备无色结晶的题目化合物(2.60g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，6.26(1H，d，J＝15.8Hz)，7.11(1H，dt，J＝2.4，8.8Hz)7.41(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)，7.84(1H，d，J＝15.8Hz)。

IR(KBr)：1711，1634，1267，1169，1146，835cm^-1。

参考例62

(E)-3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-醇的制备

按照参考例3中所述的相似反应和纯化方法，由参考例61中所得化合物(2.58g)制备无色结晶的题目化合物(2.17g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.35(2H，d，J＝5.6Hz)，6.24(1H，dt，J＝15.8，5.6Hz)，6.84(1H，d，J＝15.8Hz)，7.06(1H，dt，J＝2.2，8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)。

IR(KBr)：3299，1566，1468，1254，1086，951，856，588cm^-1。

参考例30

1-[(E)-3-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑的制备

按照参考例20中所述的相似反应和纯化方法，由参考例62中所得化合物(2.14g)制备无色结晶的题目化合物(1.69g)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.16(1H，dt，J＝15.8，6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝15.8Hz)，6.98(1H，s)，7.02-7.13(3H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.56(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.8，5.2Hz)。

IR(KBr)：1505，1466，1250，1221，1073，955，855，820，752，665cm^-1。

制剂1

胶囊

(1)实施例2中所得的化合物 10mg

(2)乳糖 90mg

(3)微晶纤维素 70mg

(4)硬脂酸镁 10mg

一粒胶囊 180mg

将上面的(1)、(2)、(3)和5mg的(4)混合。粒化此混合物。将剩余的(4)加入此颗粒中。将整个混合物封装在一个胶囊中。

制剂2

片剂

(1)实施例2中所得的化合物 10mg

(2)乳糖 35mg

(3)玉米淀粉 150mg

(4)微晶纤维素 30mg

(5)硬脂酸镁 5mg

一片 230mg

将上面的(1)、(2)、(3)、20mg的(4)和2.5mg的(5)混合。粒化此混合物。将剩余10mg的(4)和2.5mg的(5)加入此颗粒中，然后将此混合物压模而获得片剂。

实验1

大鼠甾类C_17，20-裂解酶体外抑制活性的分析

按照《前列腺》，第26卷，140-150页(1995)所述的方法进行某些改进，对抑制活性进行检测。

均化自13周令、雄性SD大鼠切除的睾丸，通过一系列离心法制备睾丸微粒体。将微粒体蛋白(7μg/10μl)加入10μl的100mM磷酸盐缓冲液(PH7.4)中，在此缓冲液中溶解有10nM(最终浓度)[1，2-³H]-17α-羟孕甾酮、NADPH和实验化合物。将反应混合物在37℃保温7分钟，加入40μl乙酸乙酯使反应终止，然后短暂地进行离心。通过硅胶薄层色谱法分离底物和上层相中的产物(睾酮和雄烯二酮)。通过BAS 2000 Bioimage分析仪进行斑点检测和放射性测定。计算使产物浓度下降到50％(对照组的浓度被确定为100％，此对照组中未加入实验化合物)的实验化合物的浓度，并将它们列于表1中。

表1实验化合物 IC₅₀(nM) 26 13

20

100

190

28

工业实用性

本发明的化合物及其盐具有甾类C_17，20-裂解酶的抑制活性，并且可用于预防和治疗患有下列疾病的哺乳动物，例如，原发癌、其转移癌及其复发癌、与这些癌伴随的各种症状、以及其它各种疾病，诸如前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、子宫内膜异位、子宫肌瘤、乳腺病、多囊卵巢综合征等。

Claims

1.一种式(I)化合物或其盐：

其中A₁为一个可被不含环基的基团取代的5或6元环，A₂为一个可被取代的芳环，X为一个二价基团，Y为一个氮原子或一个次甲基，Z为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，R为一个可取代的杂环基，排除3，4-二氢-6-[3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙烯基]-2(1H)-喹诺酮和2-[3-[5-乙基-6-甲基-2-(苄氧基)-3-吡啶基]-1-丙烯基]苯并噁唑。

2.一种如权利要求1中所述的化合物，其中R为可被取代的5或6元含氮杂环基。

3.一种如权利要求1中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基、三唑基或吡啶基。

4.一种如权利要求1中所述的化合物，其中R为可被取代的咪唑基。

5.一种如权利要求1中所述的化合物，其中环：

为萘或1，2，3，4-四氢化萘。

6.一种如权利要求1中所述的化合物，其中环：

为苯并噻吩或苯并呋喃。

7.一种如权利要求1中所述的化合物，其中环：

为苯并噻吩。

8.一种如权利要求1中所述的化合物，其中Z为可被取代的亚乙烯基。

9.一种如权利要求1中所述的化合物，其中Z为可被甲基或氟取代的亚乙烯基。

10.一种如权利要求1中所述的化合物，其中Z为非取代亚乙烯基。

11.一种如权利要求1中所述的化合物，其中X为可被取代的二价烃基。

12.一种如权利要求1中所述的化合物，其中X为可被取代的亚甲基。

13.一种如权利要求1中所述的化合物，其中X为非取代亚甲基。

14.一种如权利要求1中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。

15.一种如权利要求1中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(2-萘基)-2-丁烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。

16.一种如权利要求1中所述的化合物，它为1-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。

17.一种如权利要求1中所述的化合物，它为4-[(E)-3-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。

18.一种如权利要求1中所述的化合物，它为4-[(E)-3-(5-甲氧基-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-2-丙烯-1-基]-1H-咪唑或其盐。

19.一种含有如权利要求1中所述化合物的药物组合物。

20.一种甾类C_17，20-裂解酶抑制组合物，它包含一种式(I’)的化合物或其盐：

其中A₁为一个可被不含环基的基团取代的5或6元环，A₂为一个可取代的芳环，X为一个二价基团，Y为一个氮原子或一个次甲基，Z为一个可被取代的亚乙烯基或亚乙炔基，R为一个可取代的杂环基。

21.一种抗肿瘤组合物，它包含一种式(I’)的化合物或其盐。

22.一种如权利要求21中所述的包含式(I’)化合物或其盐的抗肿瘤组合物，其中此抗肿瘤组合物为治疗或预防乳腺癌或前列腺癌的药剂。

23.一种治疗哺乳动物患者的方法，其所患疾病的恶化因素为雄激素或雌激素，此方法包括给予有效量的式(I)化合物或其盐。

24.一种如权利要求23中所述的方法，其中恶化因素为雄激素或雌激素的疾病为前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位。

25.一种式(I’)化合物或其盐在生产抗肿瘤组合物中的应用，此组合物用于治疗恶化因素为雄激素或雌激素的疾病。

26.一种如权利要求25中的应用，其中恶化因素为雄激素或雌激素的疾病为前列腺癌、前列腺肥大、男性化、多毛症、男性方式脱发、青春期早熟、乳腺癌、子宫癌、乳腺病、子宫肌瘤、子宫内膜异位。

27.一种生产权利要求1的化合物的方法，它包括将式

的化合物或其盐[其中L为一个离去基团、而其它符号与权利要求1中所限定的含义相同]与式

M-R (III)的化合物或其盐[其中M为氢或金属原子，R的含义与权利要求1中所限定的含义相同]反应。