WO1998037070A1 - Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation - Google Patents

Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation Download PDF

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Fumio Itoh
Tomohiro Kaku
Masuo Yamaoka
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Definitions

  • steroid C 17 - 2 As lyase inhibitors, steroid type compounds and non-steroid type compounds are known. Examples of steroid type compounds are disclosed in WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 2 88053, EP-A 413270 and the like. Examples of the non-steroidal type compound include (1H-imidazole-11yl) methyl-substituted benzimidazole derivatives described in JP-A-64-85975, and lyvazole derivatives described in WO 94/27989 and WO 96/14090. WO 95/09157 discloses azole derivatives, and US 5,491, 161 discloses 1 H-benzimidazole derivatives. At the moment, the steroid 17 _ 2 that can be used in the medical field. Lyase inhibitor has not yet been obtained a steroid highly useful as a pharmaceutical (:. 17 _ 2 early development of lyase inhibitor is expected.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find an excellent androgen synthesis inhibitor, particularly a steroid C 17 —2Q lyase inhibitor, and identified the A 2 ring portion of the fused ring skeleton.
  • Compounds having a substituent Z—X—R at the position have conducted intensive studies to find an excellent androgen synthesis inhibitor, particularly a steroid C 17 —2Q lyase inhibitor, and identified the A 2 ring portion of the fused ring skeleton.
  • the condensed ring examples include naphthalene, tetralin, benzothiophene, benzofuran and the like.
  • the substituent means a group not containing a cyclic group. Examples of the substituent include (1) a lower alkyl group which may be substituted, (2) a lower alkoxy group which may be substituted, (3) a carboxyl group which may be esterified, and (4) a substituted carboxyl group.
  • the lower alkyl group of the optionally substituted lower alkyl group (1) includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sebutyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl , hexyl, etc.
  • C i _ 6 alkyl cyclohexyl such as isohexyl and the like to.
  • said Ji Bok 6 alkyl group may have 1 to 5 substituents at any possible position substitutions, as the substituent,
  • a halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • an alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms eg, C ⁇ alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromethoxy, 2 , 2, 2 - triflate Ruo b ethoxy, 2, 2, 3, 3, 3 - pen evening full O b propoxy halogen-substituted Flip Bok 4 alkoxy, etc.
  • a halogen eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • an alkoxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms eg, C ⁇ alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, trifluoromethoxy, 2 , 2, 2 - triflate Ruo b ethoxy, 2, 2, 3, 3, 3
  • the lower alkoxy group of the optionally substituted lower alkoxy group (2) includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, pentoxy And alkoxy groups such as isopentoxy, neopentoxy, hexyloxy and isohexyloxy.
  • Examples of the aryl group of the optionally substituted aryl group (3) include phenyl and naphthyl. And among them, phenyl and the like are preferable.
  • Examples of the cycloalkyl group of the optionally substituted lower cycloalkyl group (4) include C 4 —— such as cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. And cycloalkyl groups.
  • a cycloalkenyl group of said optionally substituted lower cycloalkenyl group (4) is Shikuropuro base alkenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, C 3, such as a hexenyl Le cyclohexane - like 6 cycloalkenyl group.
  • O alkoxycarbonyl e.g., phenoxyethanol carbonyl, such as 1 one naphthoxycarbonyl
  • C 7 - 1 Q Ararukiru Okishikaruponiru (eg, such as benzyl O butoxycarbonyl (phenylene Lou Arukiruoki ) Such as force Lupo yl) and the like.
  • a carbonyl group a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • the substituent of the optionally substituted force even if Rubamoiru group or Chiokarubamoiru group (6) and an optionally substituted amino group (7) for example, optionally substituted ( ⁇ - 6 alkyl ., and the like
  • substituents examples include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, C ⁇ 4 alkoxy groups such as propoxy), lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, ⁇ Bok 4 alkyl groups such as propyl) and the like.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • a lower alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, C ⁇ 4 alkoxy groups such as propoxy
  • lower alkyl group e.g., methyl, Echiru, ⁇ Bok 4 alkyl groups such as propyl
  • halogen atom e.g, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 1-3 halogens atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine alkyl group
  • Preferred examples of the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R include, for example, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl , Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, and 5- or 6-membered nitrogen-containing complex ring groups such as triazinyl. .
  • imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyridyl and the like are preferable.
  • Preferred examples of the substituent of these heterocyclic groups include an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • Examples of the optionally substituted ethenylene represented by Z include, for example, a compound represented by the formula
  • compound (la) can be synthesized by reacting compound (lid) with compound MR.
  • the amount of M_R used is about 1 to 10 mol per 1 mol of compound (lid).
  • This reaction is generally performed using a solvent inert to the reaction. Examples of such a solvent include ethers such as dimethylformamide and tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
  • the reaction time varies depending on the activity and amount of MR used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually between 1 78 ° C and 150 ° C.
  • R ′ 5 and R 8 are each a hydrogen atom or alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl, isohexyl and the like having 1 to 16 carbon atoms), and the other symbols are as defined above.
  • R ′ 5 and R 8 are each a hydrogen atom or alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Hexyl, isohexyl and the like having 1 to 16 carbon atoms), and the other symbols are as defined above.
  • alkyl eg, methyl, ethy
  • the compound (IIIe) can be synthesized from the compound (Hid) by a method similar to the method for synthesizing the compound (lid) from the compound (lie).
  • the reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction, and the base itself may be used as the solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and hydrocarbons such as dimethyl sulfoxide, hexane, and toluene are preferable.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 24 hours, preferably 5 minutes to 5 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° (: to 200 ° C).
  • the protecting group of Amino groups such as formyl, which may have a substituent, C, - 6 alkylcarbonyl (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), Hue alkenyl carbonyl, C, - fi alkyl one Okishi carbonyl (e.g., Metokishikarupo two Le, ethoxycarbonyl), phenylalanine O alkoxycarbonyl, C 7 -,.
  • C, - 6 alkylcarbonyl e.g., Asechiru, propionyl, etc.
  • phenylalanine O alkoxycarbonyl C 7 -,.
  • immunotherapeutic agents examples include picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony stimulating factor, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, lymphotoxin, BCG vaccine, corynebacterium pulburum , Levamisole, Polysaccharide R, Procodazole, etc.
  • L-asparaginase asegratone, procarbazine hydrochloride, doxorubicin, protoporphyrin / cobalt complex, mercury hematoporphyrin / sodium, topoisomerase I inhibitor (eg, irinotecan etc.), topoisomerase II inhibitor, differentiation Inducers (eg, retinoids, vitamin Ds, etc.), growth factor inhibitors (eg, suramin, etc.), heart blockers (eg, mucus mouth hydrochloride, etc.), and angiogenesis inhibitors can also be used.
  • topoisomerase I inhibitor eg, irinotecan etc.
  • topoisomerase II inhibitor eg, differentiation Inducers (eg, retinoids, vitamin Ds, etc.), growth factor inhibitors (eg, suramin, etc.), heart blockers (eg, mucus mouth hydrochloride, etc.), and angiogenesis inhibitors
  • angiogenesis inhibitors can also be used
  • the chemotherapy to administer the compound (0 and (II)) can be used in combination with therapies other than chemotherapy, such as surgery including orchiectomy, hyperthermia, and radiation therapy.
  • Various common organic or inorganic carrier materials are used as materials, excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners in solid preparations; solvents, dispersants, solubilizers, suspensions in liquid preparations An appropriate amount is added as a preservative, isotonic agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like are used according to a conventional method.
  • the administration route of the pharmaceutical preparation is not particularly limited depending on various circumstances, and for example, can be administered by an oral or parenteral route.
  • "Parenteral” as used herein includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, ophthalmic, ocular, intracerebral, rectal, vaginal and intraperitoneal administration.
  • Ethyl (E) -3- (2-chloroquinolin-3-yl) acrylate (9.23 g) was dissolved in dichloromethane (300 ml) and cooled to -78 ° C. A solution of diisobutylaluminum hydride in dichloromethane (1.0 M; 85 ml) was slowly added. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes, the mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium potassium tartrate and saturated saline. The organic layer was dried, concentrated, and recrystallized from cyclohexane-ethyl acetate to give the title compound (6.12 g) as a colorless solid.
  • Example 8 The same reaction as in Example 8 was carried out using (E) -3- (benzofuran-2-yl) -propen-1-ol (1.46 g) to obtain the title compound (0.40 g) as a colorless solid.
  • Example 20 The same reaction and purification treatment as in Example 20 were carried out using the compound (4.41 g) obtained in Reference Example 46 to give the title compound (2.26 g) as colorless crystals.
  • Example 21 The same reaction and purification procedures as in Example 21 were carried out using the compound (0.70 g) obtained in Reference Example 49 to give the title compound (0.60 g) as colorless crystals.
  • Example 20 The same reaction and purification treatment as in Example 20 were carried out using the compound (2.14 g) obtained in Reference Example 62 to give the title compound (1.69 g) as colorless crystals.

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Description

明 細 書
縮合環化合物、 その製造法および用途
技術分野
本発明は、 医薬とりわけステロイド c i 7— 2 Qリァーゼ阻害作用を有する新規縮合 環化合物、 その製造法及びそれを含んでなる医薬組成物に関する。
背景技術
ステロイド(317— 2。リアーゼは、コレステロールから生成する 17—ヒドロキシ プレダネノロン及び 17—ヒドロキシプロゲステロンを基質として、アンドロゲン を生成する。 従って、 ステロイド C17_2。リアーゼ阻害剤は、 アンドロゲン及びァ ンドロゲンから合成されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエストロ ゲンを増悪因子とする疾患の予防及び治療薬として用いることができる。
アンドロゲン及びエストロゲンが増悪因子となる疾患としては、例えば、 前立腺癌
、 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 乳癌、 子宮癌 、 乳腺症、 子宮筋腫、 子宮内膜症などが挙げられる。
これまで、 ステロイド C17— 2。リアーゼ阻害剤としては、 ステロイドタイプの化 合物及び非ステロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタイプの化合物 としては、例えば、 WO 92/15404, WO 93/20097, EP-A 2 88053, EP-A 413270等に開示されている。 非ステロイドタイプの 化合物としては、 例えば、 特開昭 64— 85975に （ 1 H—イミダゾール— 1一 ィル） メチル置換べンズイミダゾール誘導体、 WO 94/27989及び WO 9 6/14090に力ルバゾール誘導体、 WO 95/09157にァゾ一ル誘導体 、 US 5, 491, 161 に 1 H—ベンズイミダゾール誘導体が示されている。 現時点では、 医療の場で使用できるステロイド 17_2。リアーゼ阻害剤はまだ得 られておらず、 医薬として有用性の高いステロイド（：17_2。リアーゼ阻害剤の早期 開発が期待されている。
発明の開示
本発明者らは、 優れたアンドロゲン合成阻害剤、 特にステロイド C17— 2Qリア一 ゼ阻害剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、縮合環骨格の A 2環部分の特定 位置に置換基 Z— X— Rを有する化合物
Figure imgf000004_0001
を合成したところ、得られた化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優 れた医薬用途、 特に優れたステロイド c17—2。リアーゼ阻害活性を有しており、 し かも毒性が少なく臨床上の医薬品として優れた性質を有していることを見出し、 こ れらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
( 1) 式
Figure imgf000004_0002
[式中、 A 1は環状基を含まない基で置換されていてもよい 5または 6員環を、 A 2は置換されていてもよい芳香環を、 Xは二価の基を、 Yは窒素原子又はメチンを 、 Zは置換されていてもよいェテニレンまたはェチニレンを、 Rは置換されていて もよい複素環基を示す。 但し、 3， 4ージヒドロー 6— [3— （1H—イミダゾー ル— 1一ィル） 一 1一プロぺニル] — 2 (1 H) 一キノロン及び 2 _ [3— [5— ェチル— 6—メチル— 2— （ベンジルォキシ） — 3—ピリジル] — 1一プロぺニル ] —ベンゾキサゾールを除く。 ] で表される化合物またはその塩、
(2) Rが置換されていてもよい 5又は 6員の含窒素複素環基である前記 （1) 記 載の化合物、
(3) Rが置換されていてもよいイミダゾリル、 トリァゾリルまたはピリジルであ る前記 （1) 記載の化合物、
(4) Rが置換されていてもよいイミダゾリルである前記 （1) 記載の化合物、
(5) 環
がナフタレン又はテトラリンである前記 （1) 記載の化合物、
(6) 環
Figure imgf000005_0001
がベンゾチォフェン又はべンゾフランである前記 （1) 記載の化合物、
(7) 環
Figure imgf000005_0002
がベンゾチォフェンである前記 （1) 記載の化合物、
(8) Zが置換されていてもよいェテニレンである前記 （1) 記載の化合物、
(9) Zがメチル基またはフッ素原子で置換されていてもよいェテニレンである前 記 （1) 記載の化合物、
(10) Zが無置換のェテニレンである前記 （1) 記載の化合物、
(1 1) Xが置換されていてもよい二価の炭化水素基である前記 （1) 記載の化合 物、
Xが置換されていてもよいメチレンである前記 （1) 記載の化合物、
(1 3) Xが無置換のメチレンである前記 （1) 記載の化合物、
(14) 1 - [(E)-3-(2-ナフチル) - 2-プロペン一 1一ィル] -1H-イミダゾールまたは その塩である前記 （1) 記載の化合物、
(1 5) 1 - [(E)- 3- (2-ナフチル) -2-ブテン-トイル]- 1H-イミダゾ一ルまたはその塩 である前記 （1) 記載の化合物、
(1 6) 1 - [(E)- 3- (5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -2-プロべ ン -1-ィル] -1H-イミダゾールまたはその塩である前記 （1) 記載の化合物、
(1 7) 4 - [(E)- 3- (5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2 -プロべ ン- 1-ィル] -1H-イミダゾ一ルまたはその塩である前記 （1) 記載の化合物、
(1 8) 4- [(E)- 3- (5-メトキシ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -2 -プロべ ン- 1-ィル] -1H-イミダゾ一ルまたはその塩である前記 （1) 記載の化合物、
(19) 前記 （1) 記載の化合物を含有する医薬組成物、
(20) 式
ノ Y ノ Z— X— R
( I ' ) [式中、 A 1は環状基を含まない基で置換されていてもよい 5または 6員環を、 A 2は置換されていてもよい芳香環を、 Xは二価の基を、 Yは窒素原子又はメチンを 、 Zは置換されていてもよいェテニレンまたはェチニレンを、 Rは置換されていて もよい複素環基を示す。 ] で表される化合物又はその塩を含有するステロイド 7ー2。リア一ゼ阻害剤組成物、
(21) 化合物（Γ)又はその塩を含有する抗腫瘍剤組成物、
(22)化合物（Γ)又はその塩を含有する乳癌または前立腺癌の予防 ·治療剤であ る前記 （21) 記載の抗腫瘍剤組成物、
(23)アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患に罹っている患者に有 効量の化合物（I)又はその塩を投与することからなる該疾患の治療方法、
(24) アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患が前立腺癌、 前立腺肥 大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 乳癌、 子宮癌、 乳腺症、 子宮筋腫、 子宮内膜症である前記 （23) 記載の治療方法、
(25)アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の治療のための抗腫瘍 剤組成物を製造するための化合物（Γ)又はその塩の使用、
(26) アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患が前立腺癌、 前立腺肥 大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 乳癌、 子宮癌、 乳腺症、 子宮筋腫、 子宮内膜症である前記 （25) 記載の使用、 および
(27) 式
Figure imgf000006_0001
ぼ中、 Lは脱離基を示し、 その他の記号は前記 （1) 記載の定義と同じ。 ] で表 される化合物又はその塩と式
M-R (III)
[式中、 Mは水素原子又は金属原子を示し、 Rは前記 （1) 記載の定義と同じ。 ] で表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする前記（1) 記載の化 合物の製造法、
に関する。
発明を実施するための最良の形態 式（I)において A 1環で示される 「環状基を含まない基で置換されていてもよい 5 または 6員環」 の 5または 6員環としては例えば、 5または 6員の炭化水素環、 5 または 6員の芳香複素環及び 5または 6員の非芳香複素環等が挙げられる。
該 5または 6員の炭化水素環としては例えば、 C5— 6シクロアルカン （シクロべ ンタン、 シクロへキサン） 、 C5— 6シクロアルケン （シクロペンテン、 シクロへキ セン） およびベンゼン等が挙げられる。
該 5または 6員の芳香複素環としては例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォ キサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピ ラゾール、 1, 2, 3—ォキサジァゾール、 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル、 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ル、 フラザン、 1, 2, 3—チアジアゾ一ル、 1, 2, 4—チアジ ァゾール、 1, 3, 4—チアジアゾ一ル、 1， 2, 3—トリァゾ一ル、 1, 2, 4—トリ ァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 卜リア ジン （1, 3, 5—トリアジン、 1, 2, 4—トリアジン）等が挙げられる。
該 5または 6員の非芳香複素環としてはピロリジン、 テトラヒドロフラン、 チォ ラン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピペラジ ン、 ホモピぺリジン、 ピロリン、 イミダゾリジン等が挙げられる。
式（I)において A 2環で示される 「置換されていてもよい芳香環」 の芳香環とし ては例えばフエニル及びフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキ サゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 1, 2, 3— ォキサジァゾール、 1, 2, 4—ォキサジァゾール、 1, 3, 4—ォキサジァゾール、 フラザン、 1, 2, 3—チアジアゾ一ル、 1, 2, 4—チアジアゾ一ル、 1, 3, 4—チ ァジァゾ一ル、 1， 2, 3—トリアゾ一ル、 1 , 2 , 4—トリアゾール、 テトラゾ一ル 、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 ピラジン、 トリアジン （1, 3, 5—トリア
1, 2, 4—トリアジン）のような芳香複素環等が挙げられる。
式 （I ) において環
,丫ゝ で表される縮合環化合物には、 炭化水素環と複素環の両方が含まれ、 その一方 （Α
2環） が芳香族であり、 他方 （A1環） は芳香族であっても脂肪族であってもよい 。 上式で表される縮合環式化合物を例示すれば、 炭化水素環のナフ夕レン、 窒素原 子を含む複素環 （インドリジン、 イソインド一ル、 インドール、 イソキノリン、 キ ノリン、 インダゾール、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ピリドピリジン、 プテリジン、 プリン等） 、 含酸素複素環 （イソクロ マン、 クロマン、 ベンゾフラン、 シクロペン夕ピラン等） 、 含硫黄複素環 （ベンゾ チォフェン等） 、 異なるヘテロ原子を複数含む複素環 （ベンゾチアゾール、 ベンゾ ォキサゾ一ル、 チアゾロピリジン等） 、 およびこれらの化合物の A 1環が還元され たもの （例、 テ卜ラリン、 1 , 2—ジヒドロナフタリン、 3 , 4—ジヒドロナフタリ ン、 インダン、 インデン等） が含まれる。 縮合環の好ましい例としては、 例えばナ フタレン、 テトラリン、 ベンゾチォフェンおよびべンゾフラン等が挙げられる。 A 1環が置換基を有する場合、 その置換基は環状基を含まない基を意味する。 該置 換基としては、 （1 ) 置換されていてもよい低級アルキル基、 （2 ) 置換されてい てもよい低級アルコキシ基、 （3 ) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 ( 4 ) 置換されていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイル基、 （5 ) 置換されていてもよいアミノ基、 （6 ) 置換されていてもよい水酸基、 （7 ) 置換 されていてもよいチオール （メルカプト） 基、 （8 ) ァシル基、 （9 ) ハロゲン （ 例、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 （1 0 ) ニトロ基、 ( 1 1 ) シァノ基、 （1 2 ) ォキソ基などが挙げられる。 これらの置換基は任意の位置に 1〜 3個置換していて もよい。
該置換されていてもよい低級アルキル基 （1 ) の低級アルキル基としては、 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 se ーブチ ル、 ter t.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへ キシル等の C i _ 6アルキル基などが挙げられる。
該置換されていてもよい低級アルコキシ基 （2 ) の低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec. —ブトキシ、 tert.—ブ卜キシ、 ペン卜キシ、 イソペン卜キシ、 ネオペ ントキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ等の アルコキシ基などが挙 げられる。 該低級アルキル基 （1 ) および低級アルコキシ基 （2 ) は、 置換基を置換可能な 位置に 1〜3個有していてもよく、 該置換基としては、 例えば、 ハロゲン （例、 フ ッ素、 塩素、 臭素など） 、 低級 （じ卜^ アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等） 、 水酸基、 低級 （(：卜3) アルキルで置換されていてもよいアミノ 基 （例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ） などが挙げら れる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル （3 ) としては、 カルボキシル基、 (低級 （。卜 アルコキシ） カルポニル （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルポ二 ル、 イソブ卜キシカルボニル、 ter t. —ブトキシカルポニル、 se —ブトキシカル ボニル、 ペンチルォキシカルボニル、 イソペンチルォキシカルボニル、 ネオペンチ ルォキシカルボニル、 ter t. —ペンチルォキシカルボニル、 へキシルォキシ力ルポ ニルなど） などが挙げられる。 なかでも力ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基などが好ましい。
該置換されていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイル基 （4 ) およ び置換されていてもよいアミノ基 （5 ) の置換基としては、 例えば、 置換されてい てもよいじェ アルキルなどが挙げられる。 該置換されていてもよいじ卜6アルキ ルの アルキルとしては、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 、 ブチル、 イソブチル、 sec.—ブチル、 ter t.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル 、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなどがあげられる。 これらの置換基が同 一又は異なって 1個又は 2個置換していてもよい。 該置換されていてもよい C^— 6 アルキル基における置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基 （例、 メトキシ、 ェ トキシ、 プロポキシ等の — 4アルコキシ基、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシ、 2 , 2， 3， 3， 3 _ペン夕フルォロプロポキシ等のハ ロゲンで置換された C卜4アルコキシ基、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよいアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の アルキル） 、 二卜 口基などが挙げられ、 これら力 S 1ないし 5個置換していてもよい。 該置換されていてもよい水酸基 （6 ) および置換されていてもよいチオール基 （ 7 ) における置換基としては、 例えば、 置換されていてもよい C^— eアルキルなど が挙げられる。 該 「置換されていてもよい C^— eアルキル」 における ^— 6アルキ ルとしては、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 se ーブチル、 t er t.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなどがあげられ、 該じ卜6アルキル基は、 置換可能な任意 の位置に 1〜 5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては、 たとえばハロ ゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていて もよいアルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の C ^ アルコキシ 、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシ、 2 , 2 , 3， 3 , 3 —ペン夕フルォロプロポキシ等のハロゲンで置換されたじ卜4アルコキシ） 、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等のじ卜4アルキル、 トリフルォロメトチル、 2 , 2 , 2 —トリフルォロェチル、 2， 2 , 3， 3， 3 —ペン夕フルォロプロピル等 のハロゲンで置換された C i _ 4アルキル） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ等が挙げられ る。
該ァシル基 （8 ) としては、 例えば、 ホルミル、 置換されていてもよい炭化水素 基で置換されたカルボニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたスル フィニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたスルホニル基などが挙 げられる。 該 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 置換されて いてもよい〇卜6アルキル基などが挙げられる。 すなわち該ァシル基としては、 ホ ルミル基の他、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネ ォペンチル、 へキシル、 イソへキシルなど） でそれぞれ置換されたカルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基が挙げられ、 これらの C^— eアルキルは置換可能な 任意の位置に 1〜5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては、 例えば八 ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルコキシ基 （例、 メトキ シ、 エトキシ、 プロポキシなどの。卜 アルコキシ基） 、 低級アルキル基 （例、 メ チル、 ェチル、 プロピルなどの C卜4アルキル基） が挙げられる。
A 2環が置換基を有する場合、 その置換基としては、 （1) 置換されていてもよい 低級アルキル基、 （2) 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 （3) 置換され ていてもよいァリール基、 （4) 置換されていてもよい低級シクロアルキル基もし くはシクロアルケニル基、 （5) エステル化されていてもよいカルボキシル基、 （ 6) 置換されていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイル基、 （7) 置 換されていてもよいアミノ基、 （8) 置換されていてもよい水酸基、 （9) 置換さ れていてもよいチオール （メルカプト） 基、 （10) ァシル基、 （1 1) ハロゲン (例、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 （12) ニトロ、 （13) シァノなどが挙げら れる。 置換基の数が 1〜 3であってもよい。
該置換されていてもよい低級アルキル基 （1) の低級アルキル基としては、 例え ば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 se ーブチ ル、 tert.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへ キシル等の C卜6アルキル基などが挙げられる。
該置換されていてもよい低級アルコキシ基 （2) の低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec.—ブトキシ、 tert.—ブ卜キシ、 ペントキシ、 イソペントキシ、 ネオペ ントキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシルォキシ等の アルコキシ基などが挙 げられる。
該低級アルキル基 （1) および低級アルコキシ基 （2) は、 置換基を置換可能な 位置に 1〜 3個有していてもよく、 該置換基としては、 例えば、 ハロゲン （例、 フ ッ素、 塩素、 臭素など） 、 低級 （(^_3) アルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等） 、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 （例、ァミノ、メチルアミ ノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ） などが挙げられる。
該置換されていてもよいァリール基 （3) のァリール基としては、 フエニル、 ナ フチル等の 。のァリール基が挙げられ、 なかでもフエニルなどが好ましい。 該置換されていてもよい低級シクロアルキル基 （4) のシクロアルキル基として は、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の C4—- シクロアルキル基等が挙げられる。
該置換されていてもよい低級シクロアルケニル基 （4 ) のシクロアルケニル基と しては、 シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニ ル等の C 3— 6シクロアルケニル基等が挙げられる。
該ァリール基 （3 ) 、 低級シクロアルキル基もしくは低級シクロアルケニル基 （ 4 ) は、 置換可能な位置に、 任意の置換基を 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3 個有していてもよく、 該置換基としては、 アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ 、 プロポキシ等の — 3アルコキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の C卜 3アルキル） 、 低 級 （C ^ 3) アルキルで置換されていてもよいアミノ基 (例、ァミノ、メチルァミノ， ジメチルァミノ、ジェチルァミノ）、 ヒドロキシル基、 ニトロ基、 シァノ基等が挙げ られる。
該エステル化されていてもよいカルボキシル （5 ) としては、 カルボキシル基、 (低級 （c^— 6) アルコキシ） カルボニル （例、 メトキシカルポニル、 エトキシカ ルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポ二 ル、 イソブトキシカルボニル、 ter t. —ブトキシカルボニル、 sec. —ブトキシカル ポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 イソペンチルォキシカルポニル、 ネオペンチ ルォキシカルボニル、 ter t. —ペンチルォキシカルポニル、 へキシルォキシ力ルポ ニルなど） 、 （C 6— i。ァリール） ォキシカルボニル （例、 フエノキシカルボニル 、 1 一ナフトキシカルボニルなど） 、 （C 7— 1 Qァラルキル） ォキシカルポニル （ 例、 ベンジルォキシカルボニルなどの （フエ二ルー アルキルォキシ） 力ルポ ニルなど） などが挙げられる。 なかでも力ルポキシル基、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基などが好ましい。
該置換されていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイル基 （6 ) およ び置換されていてもよいアミノ基 （7 ) の置換基としては、 例えば、 置換されてい てもよい（^— 6アルキルなどが挙げられる。 該置換されていてもよい (^ _ 6アルキ ルの（^ アルキルとしては、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 、 ブチル、 イソブチル、 sec.—ブチル、 ter t. —ブチル、 ペンチル、 イソペンチル 、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなどがあげられる。 置換されていてもよ い c3— 6シクロアルキル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル 、 シクロへキシルなど） 、 置換されていてもよい C6— 1 Qァリール基 （例、 フエ二 ル、 1—ナフチル、 2—ナフチルなど） 、 置換されていてもよい C7— 12ァラルキ ル基 （例、 ベンジル、 フエネチルなどのフエ二ルー（^ アルキル、 ナフチルー Cl 一 2アルキルなど） 、 置換されていてもよい C6_1 Qァリールスルホニル基 （例、 ベ ンゼンスルホニル、 1一ナフ夕レンスルホニル、 2—ナフ夕レンスルホニルなど） などが挙げられ、 これらの置換基が同一又は異なって 1個又は 2個置換していても よい。 該置換されていてもよい アルキル、 置換されていてもよい C3_6シク 口アルキル基、 置換されていてもよい 。ァリール基、 置換されていてもよい C7_12ァラルキル基および置換されていてもよい Ce— i。ァリ一ルスルホニル基に おける置換基としては、 ハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素など） 、 1〜3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ等の
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アルコキシ、 トリフルォロメトキシ、 2， 2, 2—トリフルォロ エトキシ、 2, 2, 3, 3， 3—ペン夕フルォロプロポキシ等のハロゲンで置換さ れたじト4アルコキシ） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキ ル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の 0^_4アルキル、 トリフルォロメトチル 、 2， 2， 2—トリフルォロェチル、 2， 2, 3， 3， 3—ペン夕フルォロプロピ ル等のハロゲンで置換された アルキル） 、 ニトロ基などが挙げられ、 これら が 1ないし 5個置換していてもよい。 また、 置換されていてもよいアミノ基 （7) は、窒素原子上の 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成して いてもよく、 このような環状アミノ基の例としては、 たとえば 1ーァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 1ーピペラジニル などが挙げられる。
該置換されていてもよい水酸基 （8) および置換されていてもよいチオール基 （ 9) における置換基としては、 例えば、 置換されていてもよい アルキルなど が挙げられる。 該 「置換されていてもよい アルキル」 における（^_6アルキ ルとしては、 たとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 sec.—ブチル、 tert.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなどがあげられ、 置換されていてもよい C3— 6シクロアル キル基 （例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルな ど） 、 置換されていてもよい 。ァリール基 （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチルなど） 、 置換されていてもよい C7— 12ァラルキル基 （例、 ベンジル 、 フエネチルなどのフエ二ルー
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アルキル、 ナフチル—（^_2アルキルなど） などが挙げられる。 該 (：ト 6アルキル、 C3_6シクロアルキル基、 C6— i。ァリール 基および C7— 12ァラルキル基は、 置換可能な任意の位置に 1〜 5個の置換基を有 していてもよく、 該置換基としては、 たとえばハロゲン （例、 フッ素、 塩素、 臭素 など） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基 （例、 メト キシ、 エトキシ、 プロボキシ等の アルコキシ， トリフルォロメトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、 2, 2, 3, 3， 3—ペンタフルォロプロポキシ 等のハロゲンで置換された アルコキシ） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換さ れていてもよいアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチ ル等の。卜4アルキル， トリフルォロメトチル、 2， 2， 2—トリフルォロェチル 、 2, 2, 3, 3， 3—ペンタフルォロプロピル等のハロゲンで置換された C, 4 アルキル） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ等が挙げられる。
該ァシル基 （1 0) としては、 例えば、 ホルミル、 置換されていてもよい炭化水 素基で置換されたカルポニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたス ルフィニル基、置換されていてもよい炭化水素基で置換されたスルホニル基などが 挙げられる。 該 「置換されていてもよい炭化水素基」 における炭化水素基としては 、 例えば、 アルキル基、 C3— 6シクロアルキル基、 。ァリール基 （例、 フエニル、 ナフチルなど） 、 C7_127ラルキル基 （例、 フエ二ルー〇ト4アルキル 、 ナフチル— C^_2アルキルなど） などが挙げられる。 すなわち該ァシル基として は、 ホルミル基の他、 アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチ ル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなど） でそれぞれ置換されたカルボ二 ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基が挙げられる。 これらのァシル基は置換可能 な任意の位置に 1〜5個の置換基を有していてもよく、 該置換基としては、 例えば ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 低級アルコキシ基 （例、 メト キシ、 エトキシ、 プロポキシなどの C^4アルコキシ基） 、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなどの〇卜4アルキル基） が挙げられる。
上記式中 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基としては、 環を構成する原子 （環原子） として、 酸素、 硫黄、 窒素のうち少なくとも 1個のへ テロ原子をもつ芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族 複素環基） が挙げられるが、 好ましくは芳香族複素環基である。 該芳香族複素環基 としては、 例えば、 1個の硫黄原子， 窒素原子もしくは酸素原子を含む 5〜 7員芳 香族複素環基、 2〜 4個の窒素原子を含む 5〜 6員芳香族複素環基または 1〜 2個 の窒素原子および 1個の硫黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員芳香族複素環基 などが挙げられ、 これらの芳香族複素環基は、 2個以下の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を含む 5員環と縮合していてもよい。該芳香族複 素環基としては、 例えば、 芳香族単環式複素環基 （例、 フリル、 チェニル、 ピロリ ル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリ ル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2， 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4— チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4一トリァゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ビラ ジニル、 トリアジニル （1, 3， 5—トリアジニル、 1, 2, 4—トリアジニル） 等） 及び芳香族縮合複素環基 （例：ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b 〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾ リル、 ベンズォキサゾリル、 1， 2—べンズイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル 、 1, 2—ベンゾイソチアゾリル、 1H_ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキ ノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリ ジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルボリニル、 ]3—カルボ リニル、 ァ—カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル 、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナントリジニル、 フ ェナント口リニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1, 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ 口 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 ィミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1 , 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリ ミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ C4, 3 -b] ピリダジニル等） などが挙げられる。
該非芳香族複素環基としては、 1個の硫黄原子、 窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員非芳香族複素環基または 1個の窒素原子および 3個以下のへテロ原子（例 、 窒素， 酸素， 硫黄原子） を含む 3〜 7員非芳香族複素環基、 例えば、 ォキシラニ ル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリ ル、 チオラニル、 ピペリジル、 テトラヒドロピラニル、 モルホリニル、 チオモルホ リニル、 ピペラジニル、 ホモピペリジル、 ピロリニル、 イミダゾリジニル等が挙げ られる。 該非芳香族複素環基は、 ベンゼン環、 2個以下の窒素原子を含む 6員環ま たは 1個の硫黄原子を含む 5員環などと縮合していてもよく、該縮合非芳香族複素 環基としてはたとえば、 クロマニル， イソクロマニル， インドリニル， イソインド リニル， チォクロマニル， イソチォクロマニルなどが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基は、 複素環基の 置換可能な位置に、 1〜3個置換していてもよく、 該置換基としては、 1〜3個の ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよいアルコ キシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の C，_4アルコキシ、 トリフルォ ロメトキシ、 2， 2, 2—トリフルォロエトキシ、 2, 2, 3, 3, 3—ペンタフ ルォロプロポキシ等のハロゲンで置換された d— 4アルコキシ） 、 ハロゲン原子 （ 例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素 、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよいアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロ ピル等の 4アルキル、 トリフルォロメトチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチ ル、 2， 2, 3， 3, 3—ペン夕フルォロプロピル等のハロゲンで置換された (：丄 _4アルキル） 、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどの (^_3アルキル基 、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロポキシなどの。卜3アルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子などのハロゲン原子、 ヒドロキシル基、 アミノ基、 ニトロ基 又はシァノ基で置換されていてもよいァリール基 （例、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチルなどの C6— 1(Jァリール） 、 ニトロ基等が挙げられる。
Rで表される置換されていてもよい複素環基における複素環基の好ましい例と しては例えば、 イミダゾリル、 ピロリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル、 テトラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾ リル、 イソォキサゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジニル、 1, 3, 5—トリアジニル、 1, 2, 4—トリアジニルのような 5又は 6員の含窒素複 素環基が挙げられる。 特に、 イミダゾリル、 1， 2, 4—トリァゾリル、 ピリジル等 が好ましい。 これらの複素環基の置換基の好ましい例としては 1〜 3個のハロゲン 原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよいアルコキシ基 （ 例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等のじい アルコキシ、 トリフルォロメトキ シ、 2, 2， 2—トリフルォロエトキシ、 2， 2, 3， 3, 3—ペン夕フルォロプ 口ポキシ等のハロゲンで置換された d— 4アルコキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ 素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 又は 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素 、 ヨウ素） で置換されていてもよいアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル等 のじ卜 4アルキル、 トリフルォロメトチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、 2 ， 2， 3， 3， 3—ペン夕フルォロプロピル等のハロゲンで置換された C^ アル キル） などが挙げられる。 置換基の数は 1〜 3個であるのが好ましい。
Xで示される 「2価の基」 としては、 例えば置換されていてもよい 2価の炭化水 素基、 一 NR'— （R'は、 水素原子またはたとえばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル等の 6アルキル基を示す。 ） 、 一 O—、 — S—、 —COO—、 -C OS—、 -CONR' - (R'は前記と同意義を示す） 、 一 SO—、 — S02 _、 一 N = N—、 または酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれた 1又は 2個の原子を介し た低級アルキレンなどが挙げられる。
該 「置換されていてもよい 2価の炭化水素基」 の 2価の炭化水素基としては例え ば、 メチレン、 エチレン等の 6アルキレン、 ェテニレン等の C2— 6アルケニレ ン、 ェチニレン等の C2_6アルキニレン、 フエ二レン及びナフチニレン等が挙げら れる。 好ましいものは アルキレンであり、 もっとも好ましいものはメチレン である。
該 2価の炭化水素基の置換基としては、前記 A 2環の置換として挙げられたもの と同じものが挙げられる。
該「酸素、 窒素および硫黄原子から選ばれる 1又は 2個の原子を介した低級アル キレン」 としては、 例えば一 CH20―、 _OCH(CHj―、 一 CH„CH20— 、 一〇CH20 -、 一 OCH2CH20—、 一 CH2NH -、 一 CH2CH2 -、 一 N HCH(CH3)—、 -N(CH3) CH -, _NHCH2 CH2NH -、 — CH2S— 、 — SCH(CH3)—、 _CH2CH2S -、 一 SCH2S―、 _SCH2CH2S - 、 — OCH2CH2NH―、 一〇CH2CH2S—、 ― S CH2 CH2NH—などの酸 素、 窒素および硫黄原子から選ばれる 1又は 2個の原子を介する — 4アルキレン 基などが挙げられる。
Zで示される置換されていてもよいェテニレンとしては、 例えば式
-CR 1=CR2-
〔式中、 R 1及び R 2はそれぞれ水素原子、 フッ素原子、 置換されていてもよい低 級アルキル基、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいァ リール基、 置換されていてもよい低級シクロアルキル基、 もしくはシクロアルケ二 ル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバ モイル基もしくはチォカルバモイル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ァシル基 、 ハロゲン、 ニトロ基又はシァノ基を示す。 〕 のようなものが挙げられる。
R 1及び R 2で示される置換されていてもよい低級アルキル、置換されていても よい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい 低級シクロアルキル基、 もしくはシクロアルケニル基、 エステル化されていてもよ い力ルポキシル基、置換されていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイ ル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ァシル基、 ハロゲン、 ニトロ基又はシァノ 基としては、 前記 A 2環の置換基として挙げられたものと同じものが用いられる。 式 （I) で表わされる化合物の好ましい例としては、 例えば式
Figure imgf000019_0001
〔式中、 R 1および R 2は前記と同意義であり、 R 3及び R 4はそれぞれ水素原子 、 置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいァリール基、置換されていてもよい低級シクロアルキル基も しくはシクロアルケニル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換さ れていてもよい力ルバモイル基もしくはチォカルバモイル基、置換されていてもよ ぃァミノ基、 ァシル基、 ハロゲン、 ニトロ基又はシァノ基を示す。 〕 で表わされる 化合物等が挙げられる。
R 1 , R 、 R 3及び R 4で示される置換されていてもよい低級アルキル、 置換 されていてもよい低級アルコキシ基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよい低級シクロアルキル基、 もしくはシクロアルケニル基、 エステル化さ れていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよい力ルバモイル基もしくはチ 才力ルバモイル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ァシル基、 ハロゲン、 ニトロ 基又はシァノ基としては、前記 A 2環の置換基として挙げられたものと同じものが 用いられる。
式 （I-a) 及び （I- b) で表わされる化合物の好ましい例としては、 例えば R 1 , R 2 、 R 3及び R 4はそれぞれ水素原子及び置換されていてもよい低級アルキル基 を示し、 Rはイミダソリル又はピリジルを示すもの等が挙げられ、 もっとも好まし いものとしては、 R 1及び R 2はそれぞれ水素原子、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルなどの — 3アルキル基を示し、 R 3及び R 4は水素原子を示し、 R はィミダゾリル又はピリジルを示すものが挙げられる。
本発明の式 （I) で表わされる縮合環誘導体は、 塩を形成していてもよく、 該塩 としては酸付加塩、 例えば無機酸塩 （例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 リ ン酸塩など） 、 有機酸塩 （例えば、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 コハク酸塩、 マ レイン酸塩、 フマール酸塩、 プロピオン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 りんご酸塩 、 乳酸塩、 蓚酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩など） 等のほ か、 塩基との塩 （たとえば、 カリウム塩、 ナトリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ 金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩
、 トリメチルァミン塩、 卜リエチルァミン塩、 ter t—プチルジメチルァミン塩、 ジ ベンジルメチルァミン塩、 ベンジルジメチルァミン塩、 N, N—ジメチルァニリン 塩、 ピリジン塩、 キノリン塩などの有機塩基との塩） を形成していてもよい。 尚、 式 （I) または （Γ ) で表わされる縮合環誘導体またはその塩は水和物であ つてもよく、 以下、 塩、 水和物も含めそれぞれ化合物（I) ,化合物（Γ)と称する。 本発明化合物 （I) および （Γ ) は分子内に 1ないしそれより多い炭素炭素二重 結合を有するが、 炭素炭素二重結合により生じる幾可異性体であるシス体 （Z体） およびトランス体 （E体） のいずれも本発明に包含される。 また、 本発明化合物 （ I) および （Γ ) は分子内に 1ないしそれより多い不斉炭素を有する場合があるが 、 これら不斉炭素に関し R配置、 S配置のいずれも本発明に包含される。
化合物 （I) は、 例えば以下に示される方法等によって製造される。 以下にその 反応式の略図を示すが、 略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。 また、 後 述の化合物 （la) , (lb) , (Ic) , (Id) , (Ie) , (I f) 及び （Ig) はいずれも本 発明の化合物 （I) に含まれる化合物である。 原料化合物及び合成中間体は、 遊離 体のほか化合物 （I) と同様の塩として用いてもよく、 また反応混合液のままある いは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。
Figure imgf000020_0001
[式中、 R 5および R 6はそれぞれ水素原子またはアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 se ーブチル、 ter t. —ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなど炭素数 1 一 6の低級アルキル基） を、 R 7はアルキル （例、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 se ーブチル、 ter t.—ブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなど炭素数 1一 6の低級アルキ ル基） またはべンジル基などのァラルキル基を、 Mは水素原子、 アルカリ金属、 ァ ルカリ土類金属、 銅などを、 Lは脱離基 （たとえばハロゲン原子、 メタンスルホ二 ルォキシ基、 パラトルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォ キシ基など） を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ]
まず化合物 （I la) をゥイツティッヒ型 （例えばゥイツティッヒ反応、 ホーナー 'エモンズ反応など） の反応に付すことにより化合物 （l ib) を合成できる。 ウイ ッティッヒ型反応に用いられる試薬としては、 例えば、 トリフエニルアルキルホス ホニゥム塩などのホスホニゥム塩類、 ジメトキシホスホリルアルキル、 ジェトキシ ホスホリルアルキルなどのホーナ一'エモンズ型ウイッティッヒ試薬類などが用い られ、 その使用量は原料化合物 （I la) 1モルに対して 1モルから 1 0倍モル量、 好ましくは 1〜 3倍モル量である。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行 われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ペンタンなど の飽和炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミ ドなどのアミド類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸メチ ル、 酢酸ェチルなどのエステル類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどのニト リル類、 ニトロメタン、 ニトロェ夕ンなどのニトロ化合物、 ベンゼン、 トルエンな どの芳香族炭化水素類などが用いられ、 これらは一種又は二種以上適宜の割合で混 合して用いてもよい。 また、 本反応は通常塩基の存在下で行われる。 該塩基として は、 水素化アルカリ金属類、 有機アルカリ金属類、 アルカリ金属アルコキシド類な どが用いられ、 その添加量は原料に対して約 1モルから 5倍モル量である。 反応温 度は— 8 0 °Cから 1 0 0 t：、 好ましくは一 2 0 °C〜5 0 °Cである。 反応時間は 5分 から 5時間程度である。
ついでエステル化合物 （l ib) を還元反応に付すことにより化合物 （l ie) を合成 する。 使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ジイソブチルアルミニウム、 水 素化アルミニウムリチウム、 などが用いられる。
還元剤の使用量は用いる還元剤によって異なるが通常化合物 （l ib) 1モルに対 して、 約 1〜5モル、 好ましくは約 1〜2モルである。 本反応は反応に不活性な溶 媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒として反応が進行する限り特に限 定されないが、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、 ジクロロメタンなど のハロゲン化炭化水素、 へキサン、 トルエンなどの炭化水素類が好ましい。 反応時 間は用いる還元剤の活性及び量によって異なるが、 通常 3 0分間〜 2 4時間、 好ま しく 3 0分間〜 1 0時間である。 反応温度は通常一 7 8 °C〜3 0 °Cである。
ついで化合物 （l ie) に例えば、 塩化チォニル、 塩化メタンスルホニル、 塩化 p ―トルエンスルホニル、塩化卜リフルォロメ夕ンスルホニルなどの塩化スルホニル 類などの試薬を反応させることにより化合物 （l id) を合成できる。 試薬は原料 1 モルに対して 1モルから 1 0倍モル量、 好ましくは 1〜3倍モル量用いられる。 本 反応は必要に応じて通常塩基の存在下で行われる。 該塩基としては、 例えば、 アル カリ金属類、 水素化アルカリ金属類、 ジイソプロピルェチルァミン、 2， 6—ジー ter t—ブチルピリジン、 2 , 6—ジ— ter t—ブチル— 4一メチルピリジン、 卜リエ チルァミンなどの 3級ァミン類などが用いられ、その添加量は原料に対して約 1モ ルから 5倍モル量である。 本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない有機溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭 化水素類、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 ジォ キサン、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 酢酸メチル、 酢酸ェチルなどのェ ステル類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、 これらは 一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は通常一 8 0 °Cか ら 1 0 0 °C、 好ましくは一 2 0 ° (：〜 5 0 °Cである。 反応時間は 5分から 5日間程度 である。 また、 化合物 （l ie) と例えば四臭化炭素あるいは四塩化炭素などとトリ フエニルフォスフィンなどの試薬と反応させることによつても化合物 （l id) を合 成できる。 この反応は自体公知の方法、 例えば L Org. Chem. , _4 2_, 3 5 3
( 1 9 7 7 )などに記載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができ る。 さらに化合物 （lid) と化合物 M— Rとを反応させることにより化合物 （la) を 合成できる。 M_Rの使用量は化合物 （lid) 1モルに対して、 約 1〜10モルで ある。 本反応は通常反応に不活性な溶媒を用いて行われる。 このような溶媒として は例えばジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフランなどのェ一テル類、 ジクロロ メタンなどのハ口ゲン化炭化水素などがあげられる。反応時間は用いる M— Rの活 性及び量によって異なるが、 通常 30分間〜 24時間、 好ましくは 30分間〜 10 時間である。 反応温度は通常一 78°C〜 150°Cである。
Figure imgf000023_0001
(Ma) (l l lb) (l l lc)
Figure imgf000023_0002
[式中、 R' 5及び R8はそれぞれ水素原子またはアルキル （例、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec.—ブチル、 tert.—ブチル、 ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへキシルなど炭素数 1一 6 のもの） を示し、 他の記号は前記と同意義である。 ]
化合物 （Ila) と化合物 （Ilia) とを自体公知のアルドール （型） 反応、 続いて脱 水反応に付すことにより化合物 （III b)を合成できる。 この反応は通常酸または塩 基の存在下行われる。 該塩基としては、 例えば、 水酸化カリウム、 ナトリウムメト キシド、 tert—ブトキシカリウム、 LDA (lithium di isopropylamide) 、 水素 化アルカリ金属類などが用いられ、 その添加量は原料に対して約 0. 01モルから 5倍モル量である。 また該酸としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 p—トルエンスルホ ン酸などが用いられ、 その添加量は原料に対して約 0.01モルから 5倍モル量で ある。 本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われる。 反応に悪影響のない 有機溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ペンタンなどの飽和炭化水素類、 ジクロロ メタンなどのハロゲン化炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 テ卜ラヒド 口フランなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエンなどの芳香族炭化水素類、 メタノ ール、 エタノールなどのアルコール類などが用いられ、 これらは一種又は二種以上 適宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は通常一 8 0 °Cから 1 0 0 °C、 好ま しくは一 2 O ：〜 5 0 °Cである。 反応時間は 5分から 1 0時間程度である。
ついで化合物 （I l lb) を還元反応に付して、 化合物 （I I Ic) を合成することがで きる。 該還元反応は接触還元剤および水素存在下、 無溶媒または適切な溶媒中で行 われる。 化合物 （I I lb) 1モルに対し接触還元剤を通常約 0. 0 1〜 1 0 0重量％、 好ましくは約 0. 0 1〜5 0重量％用いるのが好ましい。 接触還元剤としては、 パ ラジウム一黒、 パラジウム—炭素、 酸化白金、 白金黒、 ラネ一ニッケル、 ラネーコ バルトなどが挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ る。 このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 シクロへキサンなどの炭化水素類、 酢酸ェチルなどのエステ ル類、 酢酸などの有機酸類などが用いられ、 これらは単独でまたは二種以上の混合 溶媒として用いられる。 用いる還元剤の活性および量によって異なる力 反応時間 は通常 0. 5時間〜 2 4時間、 好ましくは 0. 5時間〜 5時間である。 反応温度は通 常 0 °C〜 1 2 0 °C、 好ましくは 1 0 °C〜7 0 °Cである。
ついでケトン化合物 （I I Ic) を還元反応に付すことにより化合物 （I l ld) を合成 する。 使用される還元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アル ミニゥムリチウム、 水素化トリ— t 一ブトキシアルミニウムリチウム、 水素化トリ 一 sec—ブチルホウ素リチウムなどが用いられる。
還元剤の使用量は通常化合物 （I l lb) 1モルに対して、 約 1〜4モル、 好ましく は約 1モルである。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 こ のような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばテトラヒドロ フランなどのエーテル類、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、 メタノール などのアルコール類、 へキサン、 トルエンなどの炭化水素類が好ましい。 反応時間 は用いる還元剤の活性及び量によって異なるが、 通常 5分間〜 24時間、 好ましく は 5分間〜 5時間である。 反応温度は通常一 78°C 30°Cである。
ついで化合物 （lie) から化合物 （lid) の合成法に準じた方法によって化合物 （ Hid) から化合物 （III e) を合成できる。
さらに化合物 （Ille) を 1 2—脱離反応に付して、 化合物 （lb) を合成する ことができる。 反応は通常塩基の存在下行われ、 該塩基としては、 水酸化カリウム
、 ナトリウムメトキシド、 コリジン、 tert—ブトキシカリウム、 ジイソプロピルェ チルァミン、 DBU (1, 8 -Diazabicyclo 〔5.4. 0〕 undec— 7— ene) などが 用いられる。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であり、 塩基自身 を溶媒に用いることもある。 このような溶媒として反応が進行する限り特に限定さ れないが、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、 ジクロロメタンなどのハ ロゲン化炭化水素、 ジメチルスルホキシド、 へキサン、 トルエンなどの炭化水素類 が好ましい。 反応時間は、 通常 5分間〜 24時間、 好ましくは 5分間〜 5時間であ る。 反応温度は通常 0° (：〜 200°Cである。
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
[式中、 Gは水素原子、 B (OR" ) 2 S nR" 3 A 1 R" 2 [R" はアルキル （ 例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イソへ キシルなど炭素数 1— 6のもの） を示す。 ] 、 MgX ZnX (Xは塩素、 臭素な どのハロゲンを示す。 ） を、 R9 Rlft R 11及び R 12はそれぞれ水素原子または アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 se ーブチル、 tert.—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシ ル、 イソへキシルなど炭素数 1 一 6の低級アルキル基） を示し、 他の記号は前記と 同意義である。 ]
化合物 （IVa) をエチレン化合物 （IVb) と遷移金属 （例えば、 パラジウム触媒な ど） を用いた炭素一炭素結合生成反応 （例えばヘック反応、 鈴木反応など） を行う ことにより化合物 （IVc) を合成することができる。 本反応は自体公知の方法、 例 えば】. Org. Chem. , 3 7， 2 3 2 0 ( 1 9 7 2 ) 、 Tet rahedron, 5 0， 2 0 0 3 ( 1 9 9 4 )などに記載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができ る。
さらに化合物 （l i e) から化合物 （l a) の合成法に準じた方法によって化合物 （
IVc) から化合物 （Ic) を合成できる。
Figure imgf000026_0001
(Vb) (l e)
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]
化合物 （IVa) および化合物 （Va) を例えば、 パラジウム触媒などを用いた炭素 一炭素結合生成反応に付すことにより化合物 （Vb) を合成できる。 本反応は自体公 知の方法、 例えば実験化学講座， ϋ (VI I) ， 4 0 4 ( 1 9 9 1 ) などに記載の 方法またはこれらに準じた方法によって行うことができる。
ついで化合物 （Vb) を還元反応に付して、 化合物 （Vc) を合成することができる 。 該還元反応は接触還元剤および水素存在下、 無溶媒または適切な溶媒中で行われ る。 化合物 （Vb) 1モルに対し接触還元剤を通常約 0. 0 1〜5 0重量％、 好まし くは約 0. 0 1〜2 5重量％用いるのが好ましい。 接触還元剤としては、 パラジゥ ム—黒、 パラジウム—炭素、 パラジウム一硫酸バリウム、 パラジウム一炭酸カルシ ゥムなどが挙げられる。 本反応は、 これらの接触還元剤をキノリン、 ピリジンなど のァミン類、 鉛などの重金属、 硫黄化合物などで被毒して用いることもある。 本反 応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒としては反 応が進行する限り特に限定されないが、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 プロ パノールなどのアルコール類、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサ ン、 1 , 2—ジメトキシェタンなどのェ一テル類、 ベンゼン、 トルエン、 シクロへ キサンなどの炭化水素類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセト アミドなどのアミド類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類、 酢 酸ェチルなどのエステル類、 ギ酸、 酢酸などの有機酸類などが用いられ、 これらは 単独でまたは二種以上の混合溶媒として用いられる。用いる還元剤の活性および量 によって異なるが、 反応時間は通常 0. 5時間〜 9 6時間、 好ましくは 0. 5時間〜 1 0時間である。 反応温度は通常 0 ° (：〜 1 2 0 °C、 好ましくは 1 0 ：〜 7 0 °Cであ る。
また、 該還元反応は還元剤として、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 Red— A 1 (NaALH2 (0CH2CH20CH3) 2) ,水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いること もあり、 塩基を共存させて反応を行う場合もある。 該塩基としては、 例えばナトリ ゥムメトキシド、 n—ブチルリチウムなどが用いられる。還元剤の使用量は通常化 合物 （Vb) 1モルに対して、 約 1〜4モル、 好ましくは約 1モルである。 本反応は 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒としては反応が 進行する限り特に限定されないが、 例えばテトラヒドロフランなどのエーテル類、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、 メタノールなどのアルコール類、 へキ サン、 トルエンなどの炭化水素類が好ましい。 反応時間は用いる還元剤の活性及び 量によって異なるが、 通常 3 0分間〜 2 4時間、 好ましくは 3 0分間〜 1 0時間で ある。 反応温度は通常— 7 8 °C〜 1 0 0 °Cである。 さらに化合物 （l ie) から化合物 （la) の合成法に準じた方法によって化合物 （ Vc) から化合物 （Id) を合成できる。 同様に化合物 （Vb) から化合物 （Ie) を合成 することができる。
Figure imgf000028_0001
ぼ中、 Lは水素原子または脱離基 （たとえばハロゲン原子など） を、 R '3は低級ァ ルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル， s —プチル、 t 一ブチルなど 炭素数 1一 4のもの） を、 Zはリチウム原子または M g— X (Xは塩素原子、 臭素 原子などのハロゲン原子を示す。 ）を示し、 その他の記号は前記と同意義である。 ] 化合物 （IVa') を金属化合物 R 13— Z 1を用いて化合物 （Ve) に変換した後、 カル ボニル化合物 （Vf) と反応させることにより、 化合物 （Vg) を合成することができ る。 本反応は自体公知の方法例えば新実験化学講座 14巻第 511頁 （丸善） などに記 載の方法またはこれらに準じた方法によって行うことができる。
さらに化合物 （I l ld) から化合物 （lb) の合成法に準じた方法によって化合物 （ Vg) から化合物 （I f) を合成することができる。 また化合物 （Vg) を酸性条件下で 処理することにより、 化合物 （I f) を合成することができる。 用いられる酸として は、 塩酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などが挙げられる。 本反応 は反応に不活性な溶媒を用いて行うことができる。 このような溶媒としてはェ一テ ル類 （テトラヒドロフラン、 ジェトキシェタンなど） や炭化水素類 （ベンゼン、 ト ルェン、 キシレンなどの芳香族炭化水素） が挙げられる。 反応時間は通常 5分〜 4 8時間、 反応温度は通常 0 ° (：〜 2 0 0 °C、 好ましくは 4 0 °C 1 2 0 °Cである。
Figure imgf000029_0001
(Via) (Vic)
Figure imgf000029_0002
Vld) e)
Figure imgf000029_0003
(lg)
[式中、 各記号は前記と同意義である。 ]
化合物 （Via) と化合物 （VIb) とを公知のフリーデル ·クラフト （Friede卜 Crafts ) 反応、 たとえば新実験化学講座 1 4巻 5 1 1頁 （丸善） に記載の方法またはこれ に準じた方法によって反応させることによりカルポニル化合物 （Vic) を得ること ができる。
さらに化合物 （lid) から化合物 （la) の合成法に準じた方法によって化合物 （ Vic) から化合物 （Vld) を合成することができる。 続いて化合物 （IIIc) から化合 物 （Illd) の合成法に準じた方法によって化合物 （Vld) から化合物 （Vie) を合成 することができる。 続いて化合物 （Vg) から化合物 （If) の合成法に準じた方法を 用いることによって化合物 （Vie) から化合物 （Ig) を合成することができる。 上記反応によって、 目的物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って塩に 変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体または他の 塩に変換することもできる。 かくして得られる化合物 （I ) は、 公知の手段例えば 転溶、 濃縮、 溶媒抽出、 分溜、 結晶化、 再結晶、 クロマトグラフィーなどにより反 応溶液から単離、 精製することができる。
また、 上記各反応において、 反応に供される化合物またはその塩において、 反応 に関与しないアミノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシ基に対して、 保護基を用いて もよく、 保護基の付加、 除去は公知の手段により行うことができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ホルミル、 それぞれ置換基を有していても よい、 C , - 6アルキルカルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 フエ ニルカルボニル、 C , - fiアルキル一ォキシカルボニル （例えば、 メトキシカルポ二 ル、 エトキシカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルボニル、 C 7 - ,。ァラルキルォ キシ一力ルポニル （例えば、 ベンジルォキシカルボニルなどのフエ二ルー C！ -4ァ ルキルォキシ一カルボニルなど） 、 トリチル、 フタロイルまたは N, N—ジメチル アミノメチレンなどが用いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （例え ば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 C , - 6アルキル—カルポニル (例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい、 Cい 6ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—プチ ルなど） 、 フエニル、 トリチルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換基と しては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 d - 6アルキル一カルボニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシル基の保護基としては、 例えば置換基を有していてもよい、 d - 6ァ ルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 ter t—プチ ルなど） 、 フエニル、 。ァラルキル （例えば、 ベンジルなどのフエニル _ C , 一 4アルキルなど） 、 ホルミル、 Cい 6アルキル一力ルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 フエニルォキシカルポニル、 ベンゾィル、 （じ ^ァラルキ ルォキシ） カルボニル （例えば、 ベンジルォキシカルポニルなどのフエ二ルー C > 一 4アルキルォキシ一力ルポニルなど） 、 ピラニル、 フラニルまたはシリルなどが用 いられる。 これらの置換基としては、 ハロゲン原子 （ （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） 、 フエニル、 C 7— i。ァラルキル （例えば、 ベンジルなどのフエ二ルー C卜 4アルキル など） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は 1ないし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用い られるが、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジン、 N —メチルジチ才力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオリド、 酢酸パラジゥムなどで処理する方法が用いられる。
なお、 化合物 （I) がジァステレオマー、 コンフォーマ一などとして存在する場 合には、 所望により、 前記分離、 精製手段によりそれぞれを単離することができる 。 また、 化合物 （I) がラセミ体である場合には、 通常の光学分割手段により （+ ) —体、 （一） —体に分離することができる。
化合物 （I) および （Γ ) が、 塩基性基を含む場合、 自体公知の方法により、 酸 付加塩とすることができる。
化合物 （I) および （Γ ) は医薬として優れた効果を有しており、 特にステロイ ド C 1 7-2。リア一ゼに対し優れた阻害活性を有する。 化合物 （I) および （Γ ) は毒 性が低く、 副作用も少ないので、 哺乳動物 （例えば、 ヒト、 ゥシ、 ゥマ、 ィヌ、 ネ コ、 サル、 マウス、 ラットなど、 特にヒト） に対して、 例えば （1 ) 悪性腫瘍 （例 えば、 前立腺癌、 乳癌、 子宮癌、 卵巣癌など） の原発癌、 およびこれらの転移、 再 発、 （2 ) それらの癌に伴う諸症状 （例えば、 痛み、 悪液質など） 、 （3 ) 前立腺 肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子宮内膜症、 子宮筋腫 、 乳腺症、 多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療および予防薬として有 用である。
化合物 （I) および （Γ ) は、 単剤で使用しても優れた効果を示すが、 さらに他 の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させるこ とができる。 併用剤としてはたとえば性ホルモン剤、 アルキル化剤、 代謝拮抗剤、 抗癌性抗生物質、 植物アルカロイド、 免疫療法剤などが挙げられるが、 これらに限 定されるものではない。
性ホルモン剤として、 例えばホスフェストロール、 ジェチルスチルベストロール 、 クロロトリア二セン、 酢酸メドロキシプロゲステロン、 酢酸メゲストロール、 酢 酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 抗エストロゲン （例えば、 クェン酸夕モキ シフェン、 クェン酸トレミフェンなど） 、 メピチォスタン、 テストロラクトン、 ァ ミノグルテチミド、 L H— R Hァゴニスト （例えば、 酢酸ゴセレリン、 ブセレリン 、 リュウプロレリンなど） 、 ドロロキシフェン、 ェピチォス夕ノール、 スルホン酸 ェチニルェストラジオ一ル、 L H— R Hアン夕ゴニスト （例えば、 セトロレリック ス、 ガニレリックス、 ァザリン Bなど） 、 ァロマ夕ーゼ阻害薬 （例えば、 塩酸ファ ドロゾール、 アナストロゾール、 レトロゾール、 ェキセメスタン、 ポロゾ一ル、 フ オルメスタンなど） 、 5 α —レダクターゼ阻害薬 （例えばフィナステリドなど） 、 抗アンドロゲン薬 （例えば、 フル夕ミド、 ビカル夕ミドなど） 、 レチノイドおよび レチノイドの代謝を遅らせる薬剤 （例えば、 リアロゾールなど） などが挙げられる アルキル化剤として、 例えばナイトロジェンマスタード、 塩酸ナイトロジエンマ ス夕一ド— Ν—ォキシド、 クロラムブチル、 シクロホスフアミド、 ィホスフアミド 、 チォテバ、 力ルポコン、 トシル酸インプロスルファン、 ブスルファン、 塩酸ニム スチン、 ミトプロニトール、 メルファラン、 ダカルバジン、 ラニムスチン、 リン酸 エス卜ラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カルムスチン、 口ムスチン 、 ストレプ卜ゾシン、 ピポブロマン、 ェトグルシド、 カルポプラチン、 シスプラチ ン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 アルトレ夕ミン、 アンバム スチン、 塩酸ジブロスビジゥム、 フォテムスチン、 プレドニムスチン、 プミテパ、 リボムスチン、 テモゾ口ミド、 トレォスルファン、 トロフォスフアミド、 ジノス夕 チンスチラマーなどが挙げられる。
代謝拮抗剤として、 例えばメルカプトプリン、 チォイノシン、 メトトレキサ一ト 、 エノシ夕ビン、 シ夕ラビン、 シ夕ラビンォクホスフアート、 塩酸アンシ夕ビン、 5— F U系薬剤 （例えば、 フルォロウラシル、 テガフール、 U F T、 ドキシフルリ ジン、 カルモフール、 フルツロン、 ネオフルッロンなど） 、 アミノプテリン、 ロイ コボリンカルシウム、 タブロイド、 ブトシン、 フオリネイトカルシウム、 レポフォ リネイトカルシウム、 クラドリビン、 エミテフ一ル、 フルダラビン、 ゲムシ夕ビン 、 ヒドロキシカルバミド、 ペントス夕チンなどが挙げられる。
抗癌性抗生物質として、 例えばァクチノマイシン D、 ァクチノマイシン C、 マイ トマイシン C、 クロモマイシン A 3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレオマイシン、 硫酸べプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビ シン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビンシン、 ネオカルチノス夕チン、 ミスラマ イシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミトタン、 塩酸ゾルビシン、 塩酸ミ トキサントロン、 タキソール類などが挙げられる。
植物アルカロイドとして、 例えばエトポシド、 リン酸エトポシド、 硫酸ビンブラ スチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ビンデシン、 テニポシド、 パクリタキセル、 ビ ノレルビンなどが挙げられる。
免疫療法剤 （B R M) として、 例えばピシバニ一ル、 クレスチン、 シゾフィラン 、 レンチナン、 ウベニメクス、 インターフェロン、 インターロイキン、 マクロファ ージコロニー刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン、 リンホトキ シン、 B C Gワクチン、 コリネバクテリゥムパルブム、 レバミソール、 ポリサッカ ライ K、 プロコダゾ一ルなどが挙げられる。
その他、 Lーァスパラギナーゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロカルバジン、 ドキソル ビシン、 プロトポルフィリン ·コバルト錯塩、 水銀へマトポルフィリン ·ナトリウ ム、 トポイソメラ一ゼ I阻害薬 （例えば、 イリノテカンなど） 、 トポイソメラーゼ I I阻害薬、 分化誘導薬 （例えば、 レチノイド、 ビタミン D類など） 、 増殖因子阻 害薬 （例えば、 スラミンなど） 、 ひ—ブロッカー （例えば塩酸夕ムス口シンなど） 、 血管新生阻害薬なども用いることができる。
また化合物 （0 および （Γ ) を投与する化学療法とともに、 たとえば除睾術を 含む手術、 温熱療法、 放射線療法など化学療法以外の療法を併用することもできる 医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機 担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 増粘剤 ；液状製剤における溶剤、 分散剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無 痛化剤などとして適宜適量配合される。 また必要に応じて、 常法にしたがって防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適 な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース 、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げ られる。 結合剤の好適な例としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D _マンニト —ル、 デキストリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチル セルロース、 ポリビニルピロリ ドンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては 、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース力 ルシゥム、 クロスカルメロ一スナトリウム、 カルボキシメチルス夕一チナトリウム などが挙げられる。 増粘剤の好適な例としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘 導体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば注射 用水、 アルコール、 プロピレングリコール、 マルクゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ 油などが挙げられる。 分散剤の好適な例としては、 例えば、 ツイ一ン （Tween) 8 0， H C O 6 0， ポリエチレングリコール、 カルポキシメチルセルロース、 アル ギン酸ナトリウムなどが挙げられる。 溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリ エチレングリコール、 プロピレングリコ一ル、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジ ル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。 懸濁化剤の好適な例とし ては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリ ルァミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸クセリセリン、 などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール 、 ポリビニルピロリドン、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 メチルセル口 ース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプ 口ピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤の好適な例とし ては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げられる。 緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの 緩衝液などが挙げられる。 無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコー ルなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エス テル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒド 口酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫 酸塩、 ァスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の医薬製剤は、 常法に従って製造することができ、 製剤中の化合物 （I) または （Γ) の含有割合は通常 0. 1〜100% (w/w) である。 具体例を以下に 示す。 （1) 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤：
化合物 （I) または （Γ) に、 例えば賦形剤、 崩壊剤、 結合剤または滑沢剤など を添加して圧縮成型し、 次いで必要により、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続 性の目的のためのコ一ティングを行うことにより製造することができる。
(2) 注射剤：
化合物 （I) または， （Γ) を、 例えば分散剤、 保存剤、 等張化剤などと共に水性 注射剤として、 あるいはォリーブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油等の植物油、 プロ ピレンダリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型すること により製造することができる。
(3) 座剤：
化合物 （I) または （Γ) を油性または水性の固状、 半固状あるいは液状の組成 物とすることにより製造される。 このような組成物に用いる油性基剤としては、 例 えば、 高級脂肪酸のグリセリド （例えば、 カカオ脂、 ウイテプゾル類など） 、 中級 脂肪酸 （例えば、 ミグリオ一ル類など） 、 あるいは植物油 （例えば、 ゴマ油、 大豆 油、 綿実油など） などが挙げられる。 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。
これらの製剤における化合物 （I) または （Γ) の配合割合は、 製剤の種類によ り異なるが、 通常 0.01〜50 %配合される。
前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、 選択される化合物、 投与対象 に選ばれる動物種、 その投与回数などにより変化するが、 広範囲にわたって有効性 を発揮する。 例えば、 成人の固形腫瘍患者 （例えば、 前立腺癌患者） に対して、 本 発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、 本発明の化合物 （I ) または （1') の有効量として、 通常、 約 0.001ないし約 50 OmgZk g体 重、 好ましくは、 約 0. 1ないし約 4 OmgZk g体重、 さらに好ましくは、 約 0. 5ないし約 2 OmgZk g体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用さ れる場合は、 一般にこれらの投与量より少ない値になる。 しかし、 実際に投与され る化合物の量は、 化合物の選択、 各種製剤形態、 患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の 程度、 投与経路、 その投与を実施する期間および間隔などの状況によって決定され るものであり、 医師の判断によって随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、 種々の状況により特に制限されないが、 例えば経口 あるいは非経口経路で投与することができる。 ここで使用される 「非経口」 には、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 鼻腔内、 皮内、 点眼、 脳内、 直腸内、 膣内および腹腔内な どへの投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであ り、 医師の判断により随時判断されるものであるが、 分割投与、 連日投与、 間歇投 与、 短期大量投与、 反復投与などの方法がある。 例えば、 経口投与の場合は、 1日 1ないし数回 （特に 1日 1ないし 3回） に分割して特にすることが望ましい。 また 、 徐放性の製剤として投与すること、 長時間かけて点滴静注することも可能である 本発明はさらに下記の実施例、 製剤例、 試験例で詳しく説明されるが、 これらの 例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲を逸脱 しない範囲で変化させてもよい。 実施例中の略号は次の意味を有する。
s：シングレツト， d：ダブレツト， t： トリプレツト， q：クヮルテツト， dd：ダ ブルダブレット， d t ：ダブルトリプレット， m :マルチプレット， br：幅広い， J ：カップリング定数， 室温： 0〜3 0 °C， D M F ：ジメチルホルムアミド， T H F 実施例 1
卜 [ (E) - 3- (2-ナフチル) -2-プロペン一 1—ィル] - 1 H-イミダゾ一ルの製造
Figure imgf000036_0001
( i ) (E) - 3- (2-ナフチル）アクリル酸メチルの製造
2-ナフトアルデヒド（6. 00 g)およびトリフエニルホスホラ二リデン酢酸メチル (13.00 g)をトルエン（100 ml)に溶解し、 14時間加熱還流した。 減圧下濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：ジク ロロメタン =4： 1： 4)にて精製し、 シクロへキサン—へキサンから再結晶して無色 固体の表題化合物（7.19 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 3.84 (3Η, S), 6.56 (1H, d, J = 16Hz), 7.51 (2H, m), 7.67 (11H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.86 (5H, m)
(ii) (E)- 3-(2-ナフチル) -2-プロペン- 1-オールの製造
3 -（2-ナフチル）アクリル酸メチル（2.52 g)をジクロロメタン（50 ml)に溶解した 後、 -78°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（1.5 M； 18 ml)をゆっくり加えた。 - 78°Cで 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 1N塩酸および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシクロ へキサンージクロロメタンから再結晶して無色固体の表題化合物（1.78 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 4.38 (2Η, br), 6.48(1H, dt, J=5.6, 16.0Hz), 6.78 (1H， d, J=0Hz), 7.45 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = l.8, 8.8Hz), 7.79 (4H, m).
(iii) (E)-卜クロ口- 1- (2-ナフチル） -2-プロペンの製造
3 -（2-ナフチル) -2-プロペン- 1 -オール（1.77 g)をジクロロメタン（50 ml)に溶解 した後、 0°Cに冷却し、 塩化チォニル（2. lml)をゆっくり加えた。 2時間加熱還流し た後、 減圧下濃縮し、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し無色固体の表題化 合物（1.91 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 4.31 (2Η, d, J =7.2Hz), 6.45 (1H, dt, J=7.2, 15.8Hz), 6.83 (1H, d, J=15.8Hz), 7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6Hz), 7.79 (4H, m).
(iv) 卜 [(E)- 3- (2-ナフチル） -2-プロペン一 1一ィル] -1H-イミダゾ一ルの製造 (E)-卜クロ口-卜（2-ナフチル） -2-プロペン（0.931 g)およびイミダゾ一ル（1.10 g)を DMF(20ml)に溶解した後、 100°Cで 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水お よび飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルショートカラム にかけた後、 シクロへキサン一ジクロロメタンから再結晶して無色固体の表題化合 物（0.533 g)を得た。
1 H-NMR(CDC13) <5 ： 4.76(2H, d, J=6.2Hz), 6.40 (1H, dt, J=6.2, 15.7Hz), 6.68 (1H, d, J = 15.7Hz), 7.00 (1H, s), 7.12(1H, s), 7.49 (4H, m), 7.78 (4H, m)
実施例 2
1 - [ (E) -3- (2-ナフチル) -2-ブテン-トイル] -1H-ィミダゾールの製造
Figure imgf000038_0001
(i) 2(E)-3- (2-ナフチル）クロトン酸メチルの製造
60%油性水素化ナトリウム（2.55 g)をへキサンで洗浄した後、 THF(80 ml)に加 え、 氷冷下ジェチルホスホノ酢酸メチル（13.5 g)をゆっくり加えた。 0°Cで 30分撹 拌した後、 2-ァセトナフ卜ン（10.10 g)を加え、 室温で 16時間撹拌した。 反応液に 水を加え、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =15： 1)にて精製し、 へキサン から再結晶して無色固体の表題化合物（6.36 g)を得た。
1 H-NMRCCDC13) δ 2.70 (3Η, d, J = l.4Hz), 3.79 (3H, s), 6.30 (1H, q, J = l.2Hz), 7.54 (3H, m), 7.88 (4H, m).
(ii) (E)- 3- (2-ナフチル） -2-ブテン-卜オールの製造
(E) -3- (2-ナフチル）クロトンメチル（6.01 g)をジクロロメタン（50 ml)に溶解し た後、 -78°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（1.5 M ; 45 ml)をゆっくり加えた。 - 78°Cで 4時間撹拌した後、 1N塩酸および飽和食塩水 で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシクロへキサンから再結晶して無色固体の 表題化合物（5.16 g)を得た。
'H-NMRCCDCU) δ ： 2.19 (3Η, s), 4.43 (2H, d, J=6.6Hz), 6.14 (1H, m), 7.46 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.80 (4H, m) .
(iii) (E) +クロロ- 3- (2-ナフチル) - 2-ブテンの製造
(E)-3- (2-ナフチル) -2-ブテン-卜オール（4.59 g)をジクロロメタン（30 ml)に溶 解した後、 0°Cに冷却し、 塩化チォニル（5.0 ml)をゆっくり加えた。 4時間加熱還流 した後、 減圧下濃縮し、 水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水 で洗浄、 乾燥後濃縮し、 へキサンで洗浄して無色固体の表題化合物（1.22 g)を得た
1 H-NMR(CDC13) <5 ： 2.26 (3H, d, J = l.6Hz), 4.34 (2H, d, J=8.0Hz), 6.16(1H, m), 7.52 (3H, m), 7.84 (4H, m) .
( i v) 〗 - [ (E) -3- (2-ナフチル） - 2-ブテン-トイル] - 1H -ィミダゾールの製造
(E)-卜クロ口- 2- (2-ナフチル） -3-ブテン（1.206 g)およびイミダゾ一ル（0.797 g) を DMF (25 ml)に溶解した後、 100°Cで 6時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水およ び飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一（ジクロロメタン：メタノール =10： 1)にて精製し、 シクロへキサン一ジ クロロメタンから再結晶して無色固体の表題化合物（0.806 g)を得た。
1 H-NMR(CDC13) δ ： 2.28 (3Η, d, J=0.8Hz), 4.80 (2H, d, J=7.0Hz), 6.05 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.1K1H, s), 7.50 (4H, m), 7.83 (4H, m).
実施例 3
卜 [(E) -2-メチル -3- (2-ナフチル） -2-プロペン— 1一ィル] -1H-イミダゾ一ルの
Figure imgf000039_0001
(i) (E)- 2-メチル -3- (2-ナフチル) -2-アクリル酸メチルの製造
60%水素化ナトリウム（1.83 g)をへキサンで洗浄した後、 THF(50 ml)に加え 、 氷冷下 2- (ジェチルホスホノ）プロピン酸メチル（8.31 g)をゆっくり加えた。 室温 で 15分撹拌した後、 2-ナフトアルデヒド（4.74 g)を加え、 室温で 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をへ キサンから再結晶して無色固体の表題化合物（3.93 g)を得た。
'H-NMRCCDCh) δ ： 2.21 (3Η, d, J = l.4Hz), 3.85 (3H, s), 7.52 (3H, m), 7.85 (5H, m). (ii) (E)- 2-メチル -3-(2-ナフチル） -2-プロペン-卜オールの製造
(E) -2-メチル -3- (2-ナフチル） -2-ァクリル酸メチル（3.52 g)をジクロロメタン (100 ml)に溶解した後、 - 78°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒドリドのト ルェン溶液（1.5M； 26ml)をゆっくり加えた。 - 78°Cで 1時間撹拌した後、 1N塩酸お よび飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をへキサン一ジクロロメタン から再結晶して無色固体の表題化合物 (2.89 g)を得た。
lH-NMR(CDCl3) 6 ： 1.99 (3H, d, J = l.4Hz), 4.25 (2H, s), 6.68(1H, s), 7.46 (3H, m), 7.80 (4H, m) ·
(iii) 卜 [(E)-2-メチル -3- (2-ナフチル) -2-プロペン— 1—ィル]- 1H-イミダゾ一 ルの製造
2-メチル -3- (2-ナフチル） -2-プロペン-卜オール（0.81 g)をジクロロメタン（20 ml)に溶解した後、 トリェチルァミン（1.1 ml)を加えた。 0°Cに冷却した後、 メシル クロリド（0.38 ml)をゆっくり加え、 触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加えた 。 氷浴を外し、 室温で 6時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮 した。 得られた残渣を DMF (20 ml)に溶解した後、 イミダゾール（0.75 g)を加え 、 100°Cで 4時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後 濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ジクロロメタン： メタノール =10： 1)にて精製し、 へキサン一シクロへキサンージクロロメタンから 再結晶して無色固体の表題化合物（0.806 g)を得た。
'H-NMRCCDCla) δ ： 1.88 (3Η, d, J = l.2Hz), 4.65 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.13(1H, s), 7.38 (1H, dd, J = l.4, 8.4Hz), 7.47 (2H, m), 7.58(1H, s), 7.70 (1H, s), 7.82 (3H, m).
実施例 4
3- [(E)- 3- (2-ナフチル) - 2-プロペン一 1—ィル]ピリジンおよび 3- [(Z)- 3- (2-ナ フチル )-2-プロペン— 1—ィル]ピリジンの製造
Figure imgf000041_0001
(i) (2-ナフチル) -[(E)- 2- (3-ピリジル) -卜ェテニル]ケトンの製造
2-ァセトナフトン（15.26 g)およびニコチンアルデヒド（9.70 g)をメタノール (150 ml)に溶解した後、 28%ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液； 0.9g) を加え、 硫酸ナトリウム（10 g)を加えて 30時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をメタノールから 再結晶して表題化合物（10.68 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ : 7.40 (1H, m), 7.62 (2H, in), 7.77 (1Η, d, J=15.8Hz), 7.88 (1H, d, J = 15. 8Hz), 7.99 (4H, m), 8.12(1H, dd, J=l.8, 8.6Hz), 8.56 (1H, m), 8.66 (1H, dd, J = l.6, 4.8Hz), 8.92 (1H, d, J = l.8Hz).
(ii) (2-ナフチル) - [2- (3-ピリジル)ヱチル]ケトンの製造
(2 -ナフチル） -[(E) -2- (3-ピリジル） -卜ェテニル]ケトン（5.02 g)をメタノール (50 ml)およびジクロロメタン（20 ml)に溶解し、 酢酸（4 ml)、 パラジウム（150 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 触媒をろ別した後、 減圧下濃縮し 、 酢酸ェチルで希釈した。 続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 水 および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して表 題化合物（3.48 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 3.15(2H, t, J=7.5Hz), 3.47 (2H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, dd, J=4.8, 7.0Hz), 7.60 (3H, m) , 7.96(4H, m), 8.47 (2H, dd, J=l.6, 4.8Hz) , 8.58 (1H, d， J=l.8Hz).
(iii) ト（2-ナフチル) - 3- (3-ピリジル) - 1 -プロパノールの製造
(2 -ナフチル) -[-2- (3-ピリジル）ェチル]ケトン（2.14 g)をメタノール（40 ml)に 溶解した後、 水素化ほう素ナトリウム（0.34 g)をゆっくりと加えた。 室温で 30分撹 拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水およ び飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 表題化合物（1.56 g)を得た。
1 H-NMR(CDC1 ) (5 ： 2.15(2H, m), 2.68 (3H, m), 4.83 (1H, dd, J=5.4, 7.6Hz), 7.18(1H, dd, J=4.8, 7.0Hz), 7.49 (4H, m) , 7.82 (4H, m) , 8.40 (2H, m) .
(iv) 3- [ (E) -3- (2-ナフチル) - 2-プロべニル]ピリジンおよび 3- [ (Z) -3- (2-ナフチ ル） -2 -プロべニル]ピリジンの製造
1 - (2-ナフチル） -3- (3 -ピリジル） -プロパノール（1.14 g)をジクロロメタン（30 ml)に溶解した後、 トリェチルァミン（2.5 ml)を加えた。 0°Cに冷却した後、 メシル クロリド（0.70 ml)をゆっくり加え、 触媒量の 4-ジメチルァミノピリジンを加えた 。 氷浴を外し、 室温で 8時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮 した。 得られた残渣を 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7 -セン（20 ml)に溶解し た後、 90°Cで 1時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で洗 浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =3： 1)にて精製し、 3- [(E)- 3-(2-ナフチル） - 2-プロペン一 1—ィ ル]ピリジン（123 mg)および 3- [(Z)-3- (2-ナフチル） -2-プロペン— 1—ィル]ピリ ジン（67 mg)を得た。
3-[(E)-3-(2-ナフチル） -2-プロペン一 1一ィル]ピリジン
1 H-N RCCDC1 a ) δ ： 3.61 (2Η, d, J=6.4Hz), 6.44 (1H, dt, J=6.4, 15.8Hz),
6.63 (1H, d, J=15.8Hz), 7.25 (1H, m), 7.42 (2H, i), 7.57 (2H, m), 7.76 (4H, m), 8.49 (1H, d, J=3.8Hz), 8.55 (1H, br).
3-[(Z)- 3- (2-ナフチル) - 2-プロペン— 1一ィル]ピリジン
'H-NMRCCDCla) δ 3.74 (2Η, d, J=4.8Hz), 6.49 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.44 (3H, m),
7.68 (2H, m), 7.82 (3H, m), 8.44 (1H, dd, J = l. , 4.8Hz), 8.59 (1H, d, J=2.2Hz). 実施例 5
3- [(E) -(5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン- 2-ィル） -2-プロペン— 1—ィル]ピ リジンおよび 3 - [ (Z) - (5, 6, 7, 8 -テトラヒドロナフタレン- 2-ィル) -2-プロペン一 1 -
Figure imgf000043_0001
(i) [(E)- 2- (3-ピリジル）ェテニル]- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン- 2-ィル）
6 -ァセチルテトラリン（10.83 g)およびニコチンアルデヒド（6.71 g)をメタノ一 ル（50 ml)に溶解した後、 28%ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液； 0.9 g) を加え、 12時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水および飽 和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一（へキサン：酢酸ェチル =1： 1)にて精製し、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶 して表題化合物 (9.30 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 1.84 (4Η, m), 2.85 (4H, m), 7.20 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=5.0, 8.1Hz), 7.60 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.77 (3H, m), 7.96(1H, dt, J = l.9, 8.1Hz), 8.63 (1H, dd, J = l.9, 5.0Hz), 8.87 (1H, d, J=2.2Hz).
(ii) [2- (3-ピリジル）ェチル ]-[5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフ夕レン- 2-ィル]ケトン の製造
[(E) -2- (3-ピリジル）ェテニル] - (5， 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン- 2-ィル）ケ トン（6.32 g)をメタノール（50 ml)に溶解し、 酢酸（3 ml), パラジウム（150 mg)を 加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間撹拌した。 触媒をろ別した後、 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈した。 続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 飽和 食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して表題化合物 (3.93 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ ： 1.8K4H, m), 2.80 (4H, m), 3.07 (2H, t, J=7.1Hz), 3.28 (2H, t, J=7.1Hz), 7.21 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7.66 (2H, m), 8.46 (1H, dd, J=l.9, 4.8Hz), 8.54 (1H, d, J=l.9Hz). (iii) 3 -（3 -ピリジル） -卜（5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 2 -ナフチル）プロパノールの製 造
[2-(3-ピリジル）ェチル ]-(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロナフタレン - 2-ィル）ケトン (3.02 g)をメタノール（50 ml)に溶解した後、 水素化ほう素ナトリウム（0.45 g)を ゆっくりと加えた。 室温で 30分撹拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 得られた残 渣を酢酸ェチルに溶解し、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 表題化合物 (2.95 g)を油状物として得た。
'H-NMRiCDCls) δ 1.81(4H, m), 2.07 (2H, m), 2.75 (6H, m), 4.59 (1H, dd, J=5.4, 0 Hz), 7.05 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=6.8, 8.4Hz), 7.51 (1H, m), 8.39 (2H, m)
(iv) 3- [(E) -(5, 6, 7, 8 -テトラヒドロナフ夕レン- 2 -ィル) - 2-プロペン一 1—ィル] ピリジンおよび 3-[(Z)- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフ夕レン- 2-ィル） -2-プロペン 一 1一ィル]ピリジンの製造
1-(5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 2-ナフチル） -3- (3-ピリジル）プロパノール（2.29g)を ジクロロメタン（50 ml)に溶解した後、 トリヱチルァミン（2.4 ml)を加えた。 0°Cに 冷却した後、 メシルクロリド（0.86 ml)をゆっくり加えた。 氷浴を外し、 室温で 16 時間撹拌した後、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮した。得られた残渣を 1,8- ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ -7-セン（2.59 g)に溶解した後、 100°Cで 45分撹拌し た。 水を加え、 酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3： 1)にて精製し、 3- [(E) -(5, 6， 7, 8-テトラヒドロナフ夕レン- 2-ィル) -2 -プロべ ン一 1—ィル]ピリジン（216 mg)および 3- [(Z)-(5， 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレ ン- 2-ィル） -2-プロペン一 1—ィル]ピリジン（245 mg)を得た。
3- [(E) -(5, 6, 7, 8-テトラヒドロナフタレン - 2-ィル） -2-プロペン一 1—ィル]ピ リジン
]H-NMR(CDC13) δ ： 1.78(4H, m), 2.74 (4H, m), 3.53 (2H, d, J=6.4Hz), 6.28(1H, dt, J=6.4, 16.0Hz), 6.42 (1H, d, J=16.0Hz), 7.05 (3H, m), 7.22 (1H, m), 7.53 (1H, m), 8.51 (2H, m).
3-[(Z)-(5, 6， 7, 8-テトラヒドロナフ夕レン- 2 -ィル） - 2 -プロペン一 1—ィル]ピ u
'H-NMR(CDC13) δ： 1.78 (4H, m), 2.75 (4H, m), 3.50 (2H, d, J=4.8Hz), 6.42 (2H, m), 6.98 (3H, m) , 7.21 (1H, m), 7.65 (1H, dt, J=2.0, 7.6Hz), 8.42 (1H, d, J=3.6Hz), 8.57 (1H, s).
実施例 6
1一 [(E)—3— (5， 6, 7, 8 -テ卜ラヒドロナフ夕レン- 2-ィル） -2-ブテニル]- 1H-イミダ ゾールの製造
Figure imgf000045_0001
(i) (E) - 3- (5， 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 2 -ナフチル）クロトン酸 ェチルの製造 60%油性水素化ナトリウム（5.10 g)をへキサンで洗浄した後、 THF (150 ml)に加 え、 氷冷下ジェチルホスホノ酢酸ェチル（28.31 g)をゆっくり加えた。 6-ァセチル テトラリン（20.39 g)を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に水を加え、 水およ び飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（へキサン：酢酸ェチル =40： 1)にて精製し、 無色油状の表題化合物（7.12 g)を得た。
1 H-NMR(CDC13) δ ： 1.3 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.80 (4H, m), 2.56 (3H, d, J = l.4Hz), 2.78 (4H, m), 4.21 (2H, q, J=7.2Hz), 6.12 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.24 (2H, m)
(ii) (E)-3-(5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 2-ナフチル) -2-ブテン- 1 -オールの製造
(E)- 3- (5, 6, 7, 8-テトラヒドロ- 2-ナフチル）クロトン酸 ェチル（3.72 g)をジク ロロメタン（150 ml)に溶解した後、 - 78°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒ ドリドのトルエン溶液（1.5 M； 25 ml)をゆつくり加えた。 - 78°Cで 15分撹拌した後 、 1N塩酸および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 無色油状の表題化合物（2.65 g) を得た。 'Η—匪 R(CDC13) (5 ： 1.78 (4H, m), 2.05 (3H, d, J = l.4Hz), 2.76 (4H, m), 4.35 (2H, d, J=4.0Hz), 5.94 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=7.6Hz), 7.16(2H, m) .
(iii) 1- [(E) -3- (5, 6， 7, 8 -テトラヒドロナフ夕レン- 2-ィル） -2-ブテニル]- 1H-ィ ミダゾールの製造
(E)- 3 -（5, 6, 7, 8 -テトラヒドロ- 2-ナフチル） -2-ブテン-卜オール（1.97 g)をジク ロロメタン（40 ml)に溶解した後、 トリヱチルァミン（3.0 ml)を加えた。 0°Cに冷却 した後、 メシルクロリ ド（0.96 ml)をゆっくり加えた。 氷浴を外し、 室温で 8時間 撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を DMF (20 ml)に溶解した後、 0°Cに冷却した。 別の反応容器においてイミダゾール（0.814 g)を DMF(10 ml)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（0.427 g)を加えて室温で 10 分撹拌した溶液を調製し、 先の反応液にゆつくりと加えて 0°Cで 30分撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食 塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール =9： 1)にて精製し、 へキサンで洗浄して無色固体の 表題化合物（0.465 g)を得た。
'H-NMR(CDC13) δ 1.80 (4Η, m), 2.14(3H, d, J = l.4Hz), 2.76 (4H, m), 4.73 (2H, d, J=7.0Hz), 5.86 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.10 (4H, m), 7.54 (1H, m).
参考例 1
2-ァセチル -6-メ卜キシナフ夕レンの製造
2 -ブロモ -6-メトキシナフタレン（25. 29 g)を THF (500 m 1 )に溶 解した後、 -78°Cに冷却し、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6 M; 73 m
1)をゆっくり加えた。 - 78°Cで 1 5分撹拌した後、 さらに N-メトキシ- N-メチ ルァセトアミドの THF溶液（1 1. 03 g/200 m 1 )をゆつくり加えた。 - 7
8°Cで 1時間撹拌した後、 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥 後濃縮し、 シクロへキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（1 7. 5 O g)を 得た。
- NMR (CDC 13) δ： 2. 70 (3Η, s), 3. 95 (3H, s), 7. 20 (2H, m), 7. 77 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 85 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 8. 02 (1 H, d d, J = 8. 8, 1. 8Hz), 8. 40 ( 1 H, s). I R (KB r) : 1675, 1623, 1276, 1207, 859 cm- 1. 参考例 2
(E)-3- (6-メトキシナフ夕レン- 2-ィル）クロトン酸ェチルの製造
60%油性水素化ナトリウム（1. 13 g)をへキサンで洗浄した後、 THF(15
0 m 1 )に加え、氷冷下ェチル ジェチルホスホノアセテート（9. 39 g)をゆつ くり加えた。 卜（6-メトキシナフタレン- 2-ィル）エタノン（7. 23 g)を加え、 室 温で 12時間撹拌した後、 さらに氷冷下 60%油性水素化ナトリウム（1. 13 g) およびェチル ジェチルホスホノアセテート（9. 39 g)をゆっくり加えた。室温 で 24時間撹拌した後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン：酢酸ェチル =30 ： 1)にて精製し、 シクロへキサンから再 結晶して、 無色固体の表題化合物（4. 57 g)を得た。
NMR (CDC 13) δ： 1. 34 ( 3 H, t, J = 7. OH z), 2. 68 (3
H, d, J = l. 3Hz), 3. 93 (3H, s), 4. 24 (2H, q, J =7. OH z), 6. 28 (1H, d, J = l. 3Hz), 7. 17 (2 H, m), 7. 58 (1H , d d, J = 8.4, 1. 8Hz), 7. 74 (2H, m), 7. 89 ( 1 H, d, J =
I.8Hz).
1 R (KB r ) : 2960, 17 12, 1 62 1, 1253, 1 1 58, 852 c m - 1.
参考例 3
(E)- 3-(6-メトキシナフタレン- 2-ィル) -2-ブテン- 1 -オールの製造
2 (E)- 3 -（6-メトキシナフ夕レン- 2-ィル）クロトン酸 ェチル （4. 00 g) をジクロロメタン（50 ml)に溶解した後、 - 78°Cに冷却し、 ジイソブチルアル ミニゥムヒドリドのトルエン溶液（1. 5 M； 24 m 1)をゆつくり加えた。 -7 8°Cで 30分撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液および飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を乾燥後濃縮し、 へキサン-ジクロロメタンから再結晶して無 色固体の表題化合物（3.21 g)を得た。 :H-NMR (CDC 13) (5 : 2. 17 ( 3 H, s), 3. 91 (3H, s), 4.40 (2 H, m), 6. 1 1 (1 H, d t , J = 1.4, 6. 8Hz), 7. 13 (2H, m ), 7. 56 (1H, d d, J=2. 0, 8. 6Hz), 7.70 (3H, m).
I R (KB r) : 3251, 2964, 1463, 1029, 815 cm-l. 実施例 7
1-[(E)- 3- (6-メトキシナフ夕レン- 2-ィル) -2-ブテン- 1-ィル] -1 H-イミダ ゾールの製造
Figure imgf000048_0001
(E)-3-(6-メトキシナフタレン- 2-ィル） -2-ブテン- 1 -オール（3. 02 g) をジクロロメタン（60 m l)に溶解した後、 トリェチルァミン（3. 7 ml)を加 えた。 0°Cに冷却した後、 メシルクロリド（1. 2 m l)をゆっくり加えた。 反応液 を室温で 8時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得 られた残渣を DMF(20 m l)に溶解した後、 0°Cに冷却した。 別の反応容器に おいてイミダゾ一ル（1.40 g)を DMF (20 m 1 )に溶解し、 60 %油性水素 化ナトリウム（0.81 g)を加えて室温で 10分撹拌した溶液を調製し、先の反応 液にゆっくりと加えて 0°Cで 30分撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮した後、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1)にて精製し、 酢酸ェチルから再結晶して無色固体の表題化合物（0. 68 7 g)を得た。
^-NMRCCDC 13) δ： 2. 27 (3Η, s), 3. 92 (3 H, s), 4. 79 (2H, d, J = 7. 0Hz), 6. 02 ( 1 H, t, J = 7. 0Hz), 6. 96-7. 2
0 (4H, m), 7.47-7. 78 ( 5 H, m).
1 R (KB r) : 2960, 1463, 1210, 1027, 854 cm- 1. 参考例 4
(E) - 3 - ( 2 -クロ口キノリン- 3 -ィル）アタリル酸ェチルの製造
6 0 %油性水素化ナトリウム（2. 5 1 g)をへキサンで洗浄した後、 THF (2 5 0 m l )に加え、 氷冷下ェチル ジェチルホスホノアセテート（1 2. 1 9 g) をゆっくり加えた。 2-クロ口- 3-キノリンカルボキシアルデヒド（1 0. 1 2 g) を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1)にて精製し、 へキ サン -メタノールで洗浄して無色固体の表題化合物（9. 8 9 g)を得た。
NMR(CDC 1 3) δ： 1. 3 8 (3Η, t, J = 7. 1 Hz), 4. 3 2 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 6. 5 7 (1 H, d, J = 1 5. 9Hz), 7. 6 0 ( 1 H, m )， 7. 8 1 (2H, m), 8. 0 2 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz), 8. 0 9 ( 1 H， d， J =l 5. 9Hz), 8. 3 7 ( 1 H, s).
I R (KB r) : 1 7 1 4, 1 2 8 8, 1 2 74, 1 04 1 c m- 1.
参考例 5
(E)- 3- (2-クロロキノリン- 3-ィル） - 2-プロペン- 1-オールの製造
(E)-3-(2-クロ口キノリン- 3-ィル）アクリル酸ェチル （9. 2 3 g)をジク ロロメタン（30 0 m 1 )に溶解した後、 - 7 8°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミ二 ゥムヒドリ ドのジクロロメタン溶液（1. 0 M ; 8 5 m l )をゆつくり加えた。 - 7 8°Cで 3 0分撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄した。 有機層を乾燥後濃縮し、 シクロへキサン-酢酸ェチルから再結晶し て無色固体の表題化合物（6. 1 2 g)を得た。
^-NMRiCDC 1 3) δ： 1. 84 ( 1 H, t, J二 5. 9Hz), 4. 45 (2H, m), 6. 4 9 (1 H, d t, J = 5. 3, 1 5. 7 H z), 7. 0 6 (1 H, d, J = 1 5. 7Hz), 7. 5 5 ( 1 H， m)， 7. 7 0 ( 1 H, m), 7. 7 6 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 9 9 (1 H, d, J = 8. 4Hz), 8. 24 ( 1 H, s).
I R (KB r ) : 3 2 5 5, 1 6 5 0, 1 5 8 5, 1 4 8 6, 1 0 9 5, 9 5 8 c m- 1. 参考例 6
(E)-3 -（2-メトキシキノリン- 3-ィル) -2 -プロペン- 1-オールの製造
(E)- 3 -（2-クロ口キノリン- 3-ィル）-2-プロペン- 1 -オール（5. 74 g)をメ タノ一ル（30 m 1)に溶解した後、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 ； 10 ml)を加え 2時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 有機 層を水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシクロへキサ ン-イソプロピルエーテルで洗浄して無色固体の表題化合物（4. 50 g)を得た。 !H-NMRCCDC 13) <5： 4. 1 1 (3H, s), 4. 37 (2H, m), 6. 57 (1 H, d t, J = 5. 5, 16. 2Hz), 6. 89 ( 1 H, d, J =l 6. 2Hz), 7. 35 (1H， m)， 7. 58 ( 1 H, m), 7. 69 ( 1 H, d d, J = l.0, 8 .0Hz), 7. 82 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 8. 01 ( 1 H， s).
I R (KB r) : 3329, 1616, 1606, 1473, 1401, 1016 c m- 1.
実施例 8
l-[(E)-3- (2-メトキシキノリン- 3-ィル） -2-プロペン- 1-ィル] -1 H-イミダ ゾール フマレートの製造
Figure imgf000050_0001
(E)_ 3 -（2-メトキシキノリン- 3-ィル) - 2 -プロペン- 1 -オール（4.39 g) をジクロロメタン（70 m l)に溶解した後、 トリェチルァミン（5. 7 ml)を加 えた。 0°Cに冷却した後、 メシルクロリド（3. 9 m l)をゆっくり加えた。 反応 液を室温で 8時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 得 られた残渣を DMF(30 ml)に溶解した後、 0°Cに冷却した。 別の反応容器に おいてイミダゾ一ル（1. 44 g)を DMF(20 ml)に溶解し、 60 %油性水 素化ナトリウム（0. 85 g)を加えて室温で 30分撹拌した溶液を調製し、 先の 反応液にゆつくりと加えて 0°Cで 3 0分撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮した後 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： メタノール = 9 : 1)にて精製し、 1- [(E)-3-(2-メトキシキノリン- 3-ィル) - 2-プロペン - 1 -ィル] -1 H-イミダゾール （2. 42 g)を得た。 その一部（3 0 5 m g)をフ マル酸 （1 1 3 mg) で処理することにより無色固体の表題化合物（0. 2 94 g)を得た。
^-NMRCDMSO-dG) δ 4. 04 ( 3 Η, s), 4. 8 7 (2 H, d, J = 5. 2H z), 6. 6 3 (2 H, s), 6. 7 2 ( 1 H, m), 6. 7 9 ( 1 H, d, J = 1 5. 8Hz), 6. 98 (1 H, s), 7. 24 ( 1 H, s), 7. 4 1 ( 1 H, t, J =7 . 3H z), 7. 6 3 (1 H, d t, J = 1. 6, 7. 5Hz), 7. 8 0 (3H, m), 8. 3 8 (1 H, s).
1 (KB r) : 2 9 5 0, 1 7 00, 1 47 3, 1 446, 1 2 64 cm- 1. 参考例 7
( E ) - 3 - ( 3 -キノリル）ァクリル酸ェチルの製造
6 0 %油性水素化ナトリウム（0. 7 9 1 g)を THF (1 0 0 m 1 )に加え、 氷 冷下ェチル ジェチルホスホノアセテート（9. 3 1 g)をゆっくり加えた。 3 - キノリンカルボキシアルデヒド（5. 0 3 g)を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機 層を乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1)にて精製し、 シクロへキサン-ジクロロメタンから再結 晶して無色固体の表題化合物（3. 2 0 g)を得た。
- NMR(CDC 13) δ： 1. 3 8 ( 3 Η, t, 1 = 7. 1 Hz), 4. 3 2 (2H, q, 1 = 7. 1 Hz), 6. 6 8 ( 1 H， d, J = l 6. 2Hz), 7. 6 0 (1 H, t， J = 7. 5Hz), 7. 7 7 (3H, m), 8. 1 2 ( 1 H, d, J=8. 4Hz), 8.
2 5 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 9. 1 0 ( 1 H, d， J = 2. 2Hz).
I R (KB r) : 1 7 0 6, 1 6 3 5, 1 1 8 5, 7 5 1 c m- 1.
参考例 8 (E) - 3 - ( 3 -キノリル） -2 -プロべン- 1 -オールの製造
(E)- 3- (3-キノリル）アクリル酸ェチルの製造（2. 94 g)をジクロロメタン (50 ml)に溶解した後、 -78°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒドリド のトルエン溶液（1. 0 M； 31 m 1 )をゆつくり加えた。 -78°Cで 30分撹拌し た後、 飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮 し、酢酸ェチル-ジクロロメタンから再結晶して無色固体の表題化合物（1. 31 g )を得た。
- NMR (CDC 13) δ： 3. 03 ( 1 Η, b r), 4.40 (2H, d, J =4. 6Hz), 6. 75 ( 1 H, d t , J = 5. 0, 16. 1 Hz), 6. 76 ( 1 H, d, J =l 6. 1Hz), 7. 52 ( 1 H, t, J = 7. 3Hz), 7. 66 ( 1 H, m), 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 8.00 ( 1 H, d, J = l. 8Hz), 8. 0 7 (1H, d, J = 8.4Hz), 8. 96 ( 1 H， d, J = 2. 2Hz).
I R (KB r) : 3232, 1498, 1340, 1 100, 782 cm- 1. 実施例 9
1 - [ (E) - 3 - ( 3 -キノリル）- 2 -プロペン- 1 -ィル] - 1 H-ィミダゾールの製造
Figure imgf000052_0001
(E) - 3 -（3-キノリル)- 2-プロペン- 1 -オール（1. 20 g)をジクロロメタン（
50 ml)に溶解した後、 トリェチルァミン（1. 8 ml)を加えた。 0°Cに冷却し た後、 メシルクロリド（0. 65 m l)をゆっくり加えた。 氷浴を外し、 室温で 8 時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を D
MF(20 ml)に溶解した後、 0°Cに冷却した。 別の反応容器においてイミダゾ ール（0.493 g)を DMF(20 m 1)に溶解し、 60 %油性水素化ナトリウム（
0. 263 g)を加えて室温で 30分撹拌した溶液を調製し、 先の反応液にゆつく りと加えて 0°Cで 30分撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮した後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1)にて精 製し、 酢酸ェチルから再結晶して無色固体の表題化合物（0. 2 2 9 g)を得た。 ^-NMRCCDC 1 3) (5： 4. 8 0 ( 2 H, d, J=4. 8Hz), 6. 5 0 ( 1 H, m), 6. 6 3 (1 H, d, J = 1 6. 2 Hz), 7. 0 1 ( 1 H, s ), 7. 1 5 (1 H, s), 7. 5 5 (2 H, m), 7. 74 (2 H, m), 8. 0 5 (2 H, m), 8. 9 7 (1 H, d, J = 2. 2Hz).
I R (KB r ) : 3 1 0 5, 1 5 0 6, 1 4 94, 1 4 2 5, 1 2 2 6, 8 0 7 c m - 1.
参考例 9
(E)-3-(5, 5, 8, 8—テ卜ラメチリレ -5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン- 2 -ィル）クロ卜ン酸ェチルの製造
6 0 %油性水素化ナトリウム（1. 1 0 g)を THF (5 0 m 1 )に加え、 氷冷下 ェチル ジェチルホスホノアセテ一卜（6. 49 g)をゆっくり加えた。 6-ァセチ ル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロ一 1, 1, 4， 4—テトラメチルナフ夕レン（5. 0 7 g)を加え、 室温で 1 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈した 後、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥後濃縮し、 無色油状の表題化合 物（6. 5 0 g)を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ： 1. 1 4-1. 40 ( 1 9 Η, m), 2. 5 7 ( 3 H, d, J = l. 3H z), 4. 2 2 (2 H, q, J = 7. 2H z), 6. 1 1 ( 1 H, d, J = l. 3Hz), 7. 24 (1 H, d d， J = 8. 0, 1. 6Hz), 7. 3 1 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz), 7. 4 1 (1 H, d, J = 1. 6Hz).
I R (KB r) : 2 9 6 1, 1 7 1 5, 1 6 2 6, 1 1 6 5 cm- 1.
参考例 1 0
(E)-3-(5, 5， 8, 8—テ卜ラメチル -5, 6, 7, 8 -テ卜ラヒドロナフ夕レン— 2—ィ ル） - 2 -ブテン- 1 -オールの製造
(E)— 3 -（5, 5, 8, 8 -テ卜ラメチレー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ-ナフタレン一 2-ィル)クロトン酸ェチル（6. 3 0 g)を THF (1 0 0 m 1 )に溶解した後、 -7 8°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（1. 5 M； 5
0 m l)をゆっくり加えた。 - 78°Cで 15分撹拌した後、 1 N塩酸および飽和食 塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 10： 1)にて精製し、無色油状の表題化合物（4. 33 g )を得た。
^-NMR (CDC 13) (5： 1. 20- 1. 35 ( 12 H, m), 1. 69 (4H, m), 2. 08 (3H, d, J = 0. 8Hz), 4. 36 (2H, t, J = 5. 9Hz), 5. 96 (1 H, m), 7. 18 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 8. 2Hz), 7. 27 ( 1 H, d, J = 8.2Hz), 7. 35 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz).
1 R (KB r) : 3345, 2959, 1458, 1364 c m- 1.
実施例 10
l-[(E)-3-(5, 5, 8， 8-テトラメチル— 5， 6， 7, 8-テ卜ラヒドロナフタレン—
2 -ィル） - 2 -ブテン- 1 -ィル] - 1 H-ィミダゾールの製造
Figure imgf000054_0001
(E)— 3— (5, 5, 8, 8—テ卜ラメチル -5, 6, 7， 8 テ卜ラヒドロナフ夕レン— 2 - ィル) - 2-ブテン- 1-オール（4. 03 g)を THF(50 ml)に溶解した後、 トリ ェチルァミン（1 1 ml)を加えた。 0°Cに冷却した後、 メシルクロリド（3. 6 m 1)をゆっくり加えた。 反応液を室温で 8時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を DMF(20 m l)に溶解した後、 0°C に冷却した。別の反応容器においてイミダゾール（1. 20 g)を DMF(20 ml )に溶解し、 60%油性水素化ナトリウム（0. 63 g)を加えて室温で 10分撹拌 した溶液を調製し、 先の反応液にゆっくりと加えて 0°Cで 30分撹拌した。 反応液 に水を加え、 濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で 洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジク ロロメタン： メタノール = 9 ： 1)にて精製し、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶 して無色固体の表題化合物（0. 3 12 g)を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ： 1. 28 (6Η, s), 1. 29 (6H, s), 1. 6 9 (4H, s), 2. 1 6 (3H, d, J = l. 4Hz), 4. 74 (2H, d, J = 7. OH z), 5. 87 (1 H, m), 6. 96 ( 1 H, t, J = 1. 4Hz), 7. 08 ( 1 H, t, J = l. 0Hz), 7. 1 7 (1 H, d d, J = 8. 4, 2. 0Hz), 7. 2 9 (1 H, d, J = 8. 4H z), 7. 32 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz), 7. 54 ( 1 H, s).
I R (KB r) : 2959, 1 505, 1458, 1229 c m- 1.
参考例 1 1
(E)- 3 -(6-メチルナフ夕レン- 2-ィル）クロトン酸ェチルの製造
60%油性水素化ナトリウム（2. 34 g)を THF(1 50 m 1 )に加え、 氷冷 下ェチル ジェチルホスホノアセテート（14. 12 g)をゆっくり加えた。 2-ァセ チル- 6-メチルナフ夕レン （5. 08 g)を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応液 に水を加え、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 へキサンから再結晶して 無色固体の表題化合物（3. 25 g)を得た。
NMR (CDC 13) (5： 1. 34 (3H, t , J = 7. 1Hz), 2. 52 (3 H, s), 2. 68 (3H, d, J = 1. 2Hz), 4. 24 (2H, Q, J = 7. 1H Z ), 6. 28 (1 H, m), 7. 34 ( 1 H, d d, J = l. 6, 4. 2Hz), 7. 58 (2H, m), 7. 75 (2H, m), 7. 91 ( 1 H, m).
I R (KB r) : 2980, 17 13, 1622, 1 161 cm- 1.
参考例 12
(E) - 3 - ( 6 -メチルナフタレン- 2 -ィル） - 2 -ブテン- 1 -オールの製造
2(E)- 3- (6-メチルナフ夕レン- 2-ィル）クロトン酸ェチル （3. 62 g)を T HF(50 m l)に溶解した後、 -78°Cに冷却し、 ジイソブチルアルミニウムヒド リドのトルエン溶液（1. 5 M； 30 m l)をゆつくり加えた。 -78°Cで 1 5分撹 拌した後、 1 N塩酸および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をへキ サン-シクロへキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（2. 54 g)を得た。 - NMR (CDC 13) δ： 2. 18 (3Η, s)， 2. 50 ( 3 H, s), 4.4 2 (2H， d, J = 6. 7Hz), 6. 13 ( 1 H， d t, J = 1. 2, 6. 7 H z), 7. 30 (1 H, d d, J = 8.4, 1. 6Hz), 7. 56 (2 H, m)， 7. 73 ( 3H, m).
I R (KB r) : 3262, 2934, 1013, 889, 810 c m- 1.
実施例 1 1
1 - [ (E) - 3 - ( 6 -メチルナフ夕レン- 2 -ィル） - 2 -ブテン- 1 -ィル] - 1 H-イミダゾ ールの製造
Figure imgf000056_0001
(E)- 3- (6-メチルナフ夕レン- 2-ィル） -2-ブテン- 1-オール（2.45 g)を THF (50 m l)に溶解した後、 トリェチルァミン（4. 8 m 1 )を加えた。 0 °C に冷却した後、 メシルクロリド（1. 8 ml)をゆっくり加えた。 氷浴を外し、 室温 で 8時間撹拌した後、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 得られた残 渣を DMF(20 m l)に溶解した後、 0°Cに冷却した。 別の反応容器においてィ ミダゾ一ル（2. 35 g)を DMF(20 ml)に溶解し、 60%油性水素化ナト リウム（1.43 g)を加えて室温で 10分撹拌した溶液を調製し、先の反応液にゆ つくりと加えて 0°Cで 30分撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン： メタノール- 9 : 1) にて精製し、 シクロへキサンージクロロメタンから再結晶して無色固体の表題化合 物（0. 651 g)を得た。
^-NMR (CDC 13) δ： 2. 27 (3H， s), 2. 51 ( 3 H, s), 4. 7 9 (2 H, d, J = 7. 0 H z), 6. 03 ( 1 H, m), 6. 99 ( 1 H, s), 7. 1 0 ( 1 H, s), 7. 3 2 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 1. 6 H z), 7. 5 0 ( 1 H , d d, J二 8. 4, 1. 8Hz), 7. 5 7 (2H， m), 7. 64— 7. 8 2 (3H ， m) ·
I R (K B r ) : 1 50 7, 1 2 3 3, 8 8 5, 8 1 8 c m- 1.
参考例 1 3
(E ) - 1 - ( 2 -ナフチリレ） - 3 - ( 1 -トリチル- 1 H-イミダゾール- 4 -ィル） - 2 -プロべ ン- 1-オンの製造
2-ァセチルナフタレン（0. 5 5 g)および 1-トリチル- 4-ホルミル- 1 H -ィ ミダゾ一ル（1. 0 2 g)をエタノール（5 0 m l )に溶解した後、 水酸化ナトリウ ム（0. 3 0 g)を加え、 1時間撹拌した。 得られた結晶をろ別した後、 エタノール で洗浄して無色固体の表題化合物（1. 2 1 g)を得た。
^-NMRCCDC 1 3) δ : 7. 1 0-7. 2 3 (7Η, m), 7. 3 0-7. 43 (9H , m), 7. 5 0-7. 6 5 (3H, m)， 7. 7 3 ( 1 H， d, J = 1 5. 2Hz), 7. 84-8. 0 3 (4H, m), 8. 1 5 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 8. 6Hz), 8. 6 3 (1 H, s).
I R (KB r) : 1 6 59, 1 6 0 3, 1 2 8 3, 1 1 2 1, 7 0 2 cm-l . 参考例 1 4
1 -（ 2 -ナフチル） - 3 - ( 1 -トリチル- 1 H-イミダゾ一ル- 4 -ィル）プロパン- 1 -才 ンの製造
( E ) - 1 - ( 2 -ナフチリレ） - 3 - ( 1 -トリチル- 1 H-イミダゾール- 4 -ィル) -2 -プロ ペン- 1-オン （1. 1 3 g)を酢酸ェチル（3 0 m 1 )に溶解し、 10%パラジウム炭素 (450 mg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 6時間撹拌した。 触媒をろ別した後 、 反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1)にて精製し、 無色固体の表題化合物（0. 48 0 g )を得た。
^-NMRCCDC 1 3) δ： 3. 04 (2 Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 5 0 (2 H, t, J =7. 4H z ), 6. 5 9 (1 H, m), 7. 04-7. 1 4 (6H, m), 7. 2 0-7. 3 8 (1 OH, m), 7. 48-7. 64 (2H, m), 7. 8 2-8. 0 7 (4H, m), 8. 49 (1 H, s).
I R (KB r) : 3059, 1680, 1445, 1 184, 1 123 c m- 1. 参考例 15
1 -（ 2 -ナフチル） - 3 -( 1 -トリチル- 1 H-ィミダゾ一ル- 4 -ィル）プロパン- 1 -ォ ールの製造
1 -（ 2 -ナフチル） - 3 - ( 1 -トリチル- 1 H-イミダゾール- 4 -ィル）プロパン- 1 - オン（0.435 g)をメタノール（50 ml)に溶解した後、 水素化ほう素ナトリ ゥム（0. 12 g)をゆっくりと加えた。 室温で 30分撹拌した後、 反応液を減圧下 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥 後濃縮し、 無色固体の表題化合物（0.400 g)を得た。
^-NMR (CDC 13) δ 2. 16 (2 Η, m), 2. 7 1 (2 H, t , J =6. 5Hz), 4. 99 (1 H, t, J = 5. 9Hz), 6. 54 ( 1 H, s), 7. 06-7. 20 (6 H, m), 7. 26-7. 54(14 H, m), 7. 75-7.88 (4H, m).
I R (KB r) : 3056, 1493, 1447, 748, 702 c m- 1.
実施例 12
4 - [ (E) - 3 - ( 2 -ナフチル） -2 -プロべン- 1 -ィル] - 1 H-ィミダゾールの製造
Figure imgf000058_0001
1 -（ 2 -ナフチル） - 3 - ( 1 -トリチル- 1 H-イミダゾ一ル- 4 -ィル）プロパン- 1 - オール（0. 391 g)をジメトキシェタン （40 ml)に溶解した後、 p-トルェ ンスルホン酸 1水和物（0. 51 g)を加え、 15時間加熱還流した。 反応液に水を 加え、 濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水および飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール：アンモニア水 =9 : 1 : 0. 3) にて精製し、へキサン-酢酸ェチルで洗浄して無色固体の表題化合物（0. 1 16 g )を得た。
NMR CDC 13) δ : 3. 60 (2Η, d, J = 6. 3Hz), 6. 48 (1 H, d t, J = 6. 3, 1 5. 6Hz), 6. 65 (1H, d, J = 1 5. 6Hz), 6. 87 (1 H, d, J = 0. 8 H z), 7. 36-7. 50 (2 H, m), 7. 53-7. 64 (2 H,m), 7. 6 8 (1 H, s), 7. 7 1-7. 84 (3H, m).
I R (KB r) : 3056, 1449, 968, 820, 745 cm- 1.
実施例 1 3
卜 [(E)- 3-(2-ナフチル） - 2 -プロべ二ル]- 1H-1, , 4 -トリァゾ一ルの製造
Figure imgf000059_0001
(E)-卜クロロ- 3 -（2-ナフチル） - 2 -プロペン（0.5g)、 1H-1, 2, 4 -トリアゾ一ル（0.5g) および炭酸カリウム（lg)を DMF(20ml)中で 14時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル で希釈して不溶物を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー （溶出液：酢酸ェチル） に付して精製し、 表題化合物 (0.06g)を無色粉末 として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 5.0 (2Η, d, J = 6.6Hz), 6.47(1H, dt, J=15.8, 6.6Hz),
6.81 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.42-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.70-
7.90 (3H, m), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=5.6), 8.22 (1H, s)
IR(KBr): 3109, 1595, 1504, 1271cm"1
参考例 16
(Z) -2-フルォロ- 3 - (ナフ夕レン- 2 -ィル）ァクリル酸ェチルの製造
2 -ヒドロキシメチルナフタレン（5. 1 9 g)を THF(50 ml)に溶解した後、 トリェチルァミン（9. 1 m l)を加えた。 0°Cに冷却した後、 メシルクロリド（3. lm 1 )をゆっくり加えた。 氷浴を外し、 室温で 1時間撹拌した後、 水および飽和 食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮した。 得られた残渣を DMF(30 m l)に溶解した後 、 0°Cに冷却した。別の反応容器において文献（T.Allmendinger, Tetrahedron, 1 99 1年， 47巻， 4905. ) に従って合成したベンゼンスルフィニルフルォロ 酢酸ェチル（7. 74 g)を DMF(30 m l)に溶解し、 60%油性水素化ナトリ ゥム（1. 69 g)を加えて室温で 20分撹拌した溶液を調製し、先の反応液にゆつ くりと加えて室温で 30分撹拌し、 続いて 95°Cで 1時間撹拌した。 反応液に水を 加え、 濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =20 ： 1)にて精製し、 無色固体の表題化合物（3. 87 g)を得た。 Ή-NMR (CDC13) 6 1.41 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 4. 48 (2 H, q, J =7. 1Hz), 7. 07 (1 H, d, J = 35 H z), 7.46-7. 60 (2 H, m), 7. 74-7. 94 (4H, m), 8. 10 ( 1 H, s).
IR (KBr)： 2984, 1 728, 166 1, 1254, 1 100, 747 cm"1.
参考例 1 Ί
(Z)- 2-フルォロ- 3- (ナフ夕レン- 2-ィル）プロペン- 1 -オールの製造
(Z)- 2-フルォロ -3- (ナフ夕レン- 2-ィル）アクリル酸ェチル （3. 77 g)を用 い、 参考例 3と同様の反応を行い表題化合物（2. 77 g)を無色固体として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 4. 34 (2 Η, d d, J =6. 4, 14. 4H z), 5. 95 ( 1 H, d, J = 39Hz), 7. 36-7. 54 (2 H, m)， 7. 62-7. 87 (4H ， m), 7. 93 (1H, s).
IR (KBr): 33 14, 1 77 1, 1 246, 1 1 65, 10 1 9, 909, 74 1 cm"1.
実施例 14
1- [(Z)- 2-フルォロ- 3- (ナフタレン- 2-ィル）プロペン- 1-ィル] - 1 H-イミダ ゾールの製造
Figure imgf000061_0001
(Z)- 2-フルォロ- 3 -(ナフタレン- 2-ィル） -プロペン- 1-オール（2. 02 g)を 用いて実施例 7と同様の反応を行い、 無色固体の表題化合物（1. 68 g)を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ 4. 81 (2 Η, d, J = 14. 2Hz), 7. 85 ( 1 H, d， J = 38Hz), 7. 07 ( 1 H, s), 7. 15 ( 1 H, s), 7.48 (2 H, m), 7. 63 (2H, m), 7. 75-7. 86 (3H, m), 7. 90 ( 1 H, s).
IR (KBr): 3092, 1690, 1 505, 1233, 1 154, 905, 82 4 cm"1.
参考例 18
3 - (ナフ夕レン- 2 -ィル）プロピン- 1 -オールの製造
アルゴン雰囲気下、 2 -プロモナフタレン（19. 83 g)、ヨウ化銅（1. 59 g), ジクロロトリフエニルホスフィンパラジウム（2. 00 g)、 2-プロピン- 1-ォ一 ル（10 m 1)をトリエチルァミン（300 m 1 )に加え、 50度で 72時間撹拌し た。不溶物をろ別した後、 トリェチルアミンを留去し、得られた残渣を酢酸ェチルに 溶解した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 2)にて精製し >酢酸 ェチルーへキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（14. 92 g)を得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 74 ( 1 Η, t, J = 6.2Hz), 4. 56 (2 H, d, J = 6.2Hz), 7. 50 (3H， m), 7.80 (3H, m), 7. 97 (1 H, s). IR (KBr)： 3308, 1593, 1036, 821, 741 cm一1.
実施例 15
1 - [ 3 - (ナフタレン- 2 -ィル）プロピン- 1 -ィル]- 1 H-イミダゾール の製造
Figure imgf000062_0001
2_(3-ヒドロキシプロピン- 1-ィル）ナフ夕レン（2. 67 g)を THF(100 ml)に溶解した後、 トリェチルァミン（4. 1 m l)を加えた。 0°Cに冷却した後 > メシルクロリド（1. 7 m 1)をゆつくり加え、 1時間撹拌した。イミダゾ一ル（3. 02 g)、ヨウ化ナトリウム（0. 5 g)を加えて 60度で 3時間撹拌した。反応液 に水を加え、濃縮した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗 浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル）にて精製レシクロへキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（1. 05 g )を得た。
-醒 (CDC13) δ 5. 01 (2Η, s), 7. 14 (2H, m), 7.43-7. 56 (3H, m), 7. 70 ( 1 H, s), 7. 76-7. 87 (3H, m), 7. 98 (1H , s).
IR (KBr)： 3102, 1597, 1505, 1281, 1073, 862 cm— 参考例 19
4-ヒドロキシ -1- (ナフ夕レン- 2-イリレ）ブタン- 1-オンの製造
2-ブロモナフ夕レン（10. 77 g)を THF(150 m 1 )に溶解した後、- 78 °Cに冷却し、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 65M, 36 m 1 )をゆつくり 加えた。- 78°Cで 30分撹拌した後、ァ -プチロラクトン（25 m 1 )を加え、- 78 で 1分撹拌した。反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、続いて酢酸ェチルで 希釈した。有機層を塩化アンモニゥム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、 へキサン：酢 酸ェチル 3 : 1)にて精製し、酢酸ェチルーシクロへキサンから再結晶して表題化 合物（6. 71 g)を無色固体として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2. 09 (2 Η, m), 3. 28 (2 H, t , J = 6. 9Hz), 3. 80 (2 H, q, J = 5. 7 H z), 7. 50-7. 63 (2 H, m), 7. 85-8 . 10 (4H, m)， 8. 51 ( 1 H, s).
IR (KBr)： 3349, 1680, 1372, 1 184, 1059 cm"1.
参考例 20
4 -（ 1 H-ィミダゾ一ル) - 1 - (ナフ夕レン- 2 -ィル）ブ夕ン- 1 -オンの製造
4 -ヒドロキシ- 1- (ナフ夕レン- 2-イリレ）ブタン -1-オン（4. 32 g)を THF ( 60 m 1)に溶解した後、 トリヱチルァミン（5. 6 m 1 )を加えた。 0°Cに冷却し た後、メシルクロリド（2.4 ml)をゆつくり加え、 0°Cで 1時間撹拌した。続いて イミダゾール（2. 93 g)、ヨウ化ナトリウム（0. 02 g)を加えて 16時間加 熱還流した。反応液に水を加え、濃縮した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（酢酸ェチル：メタノール =20： 1)にて精製し、酢酸ェチル-ジクロロメ タン-シクロへキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（1. 21 g)を得た。 Ή- MR (CDC13) δ： 2. 30 (2Η, qu i n t, J = 7. OHz), 3.08 (2H, t, J = 7. OHz), 4. 1 3 (2H, t, J = 7. 0Hz), 6. 96 ( 1 H, s)， 7. 09 (1 H, s), 7.48-7. 70 (3 H, m), 7. 84-8.03 (4H, m ), 8.40 (1H, s).
IR (KBr)： 3110, 1680， 1508, 1229, 823 cm"1.
参考例 21
4 -（ 1 H-ィミダゾール） - 1 _ (ナフ夕レン- 2 -ィル）ブ夕ン- 1 -オールの製造 4- (1H-イミダゾール）- 1- (ナフ夕レン- 2-ィル）ブタン- 1-オン（0. 793 g )をメタノール （15 m l)に溶解した後、テトラヒドロほう酸ナトリウム（0. 2 13 g)を加え室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した後、酢酸ェチル で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =20： 1)にて精製し >酢酸ェチルから再結晶して無色固体の表題化合物（0. 615 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 60-2. 08 (4Η, m), 3. 94 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4. 86 (1 H, t , J = 5. 7Hz), 6. 86 ( 1 H, s), 7. 01 ( 1 H, s), 7. 37-7. 54 (4H, m), 7. 74-7. 88 (4H, m).
IR (KBr): 31 12, 1508, 1231, 1080, 822 cm"1.
実施例 16
1 - [(E)- 4 -(ナフタレン- 2-ィル） 3-ブテン- 1-ィル] -1 H-イミダゾ一ルの製
Figure imgf000064_0001
4 -（1H-イミダゾール）- 1- (ナフ夕レン- 2-ィル） -ブタン- 1-オール（0.450 g)をジメトキシェタン （20 m 1 )に溶解した後、 P-トルエンスルホン酸 1水和 物（0. 589 g)を加え、 16時間加熱還流した。反応液に水を加え、濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =20： 1) にて精製し、酢酸ェチル -へキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（0. 1 1 2 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2. 73 (2Η, q, J = 7. OHz), 4. 1 1 (2H, t , J = 7. 0Hz), 6. 21 (1 H, d t, J = 16. 0, 7. 0Hz), 6. 58 ( 1 H, d , J =l 6. 0Hz), 6. 97 (1H， s)， 7. 08 ( 1 H, s), 7. 36-7. 5 8 (4H, m)， 7.65 ( 1 H, s), 7.72-7. 84 (3H, m).
IR (KBr): 31 10, 1507, 1231, 966, 814, 745 cm"1 参考例 22
2 -ホルミル- 6-メトキシ-ナフ夕レンの製造
2-ブロモ -6-メトキシナフタレン（42. 27 g)を THF (600 m 1 )に溶解 した後、 -78°Cに冷却し、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液（ 1. 59M 125 m 1 )をゆつくり加えた。- 78°Cで 30分撹拌した後、ジメチルホルムアミド（28 m 1 )を加え、室温まで昇温した。反応液に塩酸を加え >続いて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を乾燥後濃縮して無色固体の表題化合物（32. 3 1 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 3. 96 ( 3 Η, s), 7. 1 5-7. 30 (2 H, m), 7. 75
- 7. 97 (3H, m), 8. 26 ( 1 H, s), 10. 1 0 ( 1 H, s).
IR (KBr): 2841, 1 686, 1 624, 1480, 1 269, 1 028, 8
56 cm"1.
参考例 23
(E)- 3-(6-メトキシ-ナフ夕レン- 2-ィル）アクリル酸ェチルの製造
2 -ホルミル- 6-メトキシ-ナフ夕レン（1 5. 5 1 g)を用いて参考例 2と同様の 反応を行い無色固体の表題化合物（20. 98 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 36 (3 Η, t, J = 7. 1 Hz), 3. 93 (3H, s), 4. 28 (2H, Q, J = 7. 1 Hz), 6. 50 ( 1 H, d, J = 1 6. 0Hz), 7 . 10-7. 2 1 (2H, m), 7. 58-7. 89 ( 5 H, m).
I R (KB r): 2980， 1 703, 1626, 1 308， 1 1 75 cm"1.
参考例 24
(E)- 3- (6-メトキシ-ナフ夕レン- 2-ィル） -2-プロペン- 1-オールの製造
(E)- 3- (6-メトキシ-ナフ夕レン- 2-ィル）ァクリル酸ェチル（1 9. 96 g)を 用いて参考例 3と同様の反応を行い無色固体の表題化合物（13. 79 g)を得た。 Ή-N R (CDC13) (5： 3. 92 (3H, s)， 4. 36 (2H, t, J =4. 8Hz)， 6. 43 (1 H, d t , J = 1 5. 8, 5. 8Hz), 6. 74 ( 1 H, d, J = 1 5. 8Hz), 7. 06-7. 18 (2H, m), 7. 5 1-7. 73 (4H, m).
IR (KBr): 3293， 1 626, 1 60 1, 1483, 1 242, 1 032， 9 72 cm"1.
実施例 1 7
1- [(E)- 3- (6-メトキシ-ナフタレン- 2-ィル）_2-プロペン- 1-ィル] -1 H -ィ ミダゾールの製造
Figure imgf000066_0001
(E)- 3- (6-メトキシ-ナフ夕レン- 2-ィル） -2-プロペン- 1-オール（3. 09 g) を THF(50 m l)に溶解した後、 0°Cに冷却し、 塩化チォニル（2. 1 ml)を ゆっくり加えた。 2時間加熱還流した後、 減圧下濃縮し、 酢酸ェチルで希釈して水 および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥後濃縮し、 得られた残渣を DMF(3 0 m l)に溶解して 0°Cに冷却した。別の反応容器においてイミダゾ一ル（2. 29 g)を DMF(20 ml)に溶解し、 60 %油性水素化ナトリウム（ 0. 98 g)を加 えて室温で 10分撹拌した溶液を調製し、先の反応液にゆつくりと加えて 0°Cで 3 0分撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（溶出液、 ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1)にて精製し、 酢酸 ェチル -へキサンから再結晶して無色固体の表題化合物（0.29 g)を得た。
Ή-NMR (CDC1J (5： 3. 92 (3H, s), 4. 75 (2H, d d, J 4, 6
. 2Hz), 6. 34 (1 H, d t, J =l 5. 8, 6. 2Hz), 6. 65 ( 1 H, d ， J =l 5. 8Hz), 7. 00 (1 H, s), 7.06 - 7. 18 (3H, m), 7.4 7-7. 61 (2H, m), 7.62-7. 74 (3H, m).
IR (KBr): 31 13, 1630， 1601, 1505, 1483, 1242, 1 028, 855 cm"1.
参考例 25
(E)- 3 - (ベンゾフラン- 2 -ィル）クロトン酸ェチルの製造
ベンゾフラン- 2-ィルメチルケトン（9. 59 g)を用いて参考例 2と同様の反応 を行い無色固体の表題化合物（6.43 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 33 (3Η, t, J二 7. 1Hz), 2. 55 (3H, d, J =1.4Hz), 4.24 (2H, q, J = 7. 1Hz), 6. 65 ( 1 H, m), 7. 0 0 ( 1 H, s ), 7. 30 (2 H, m), 7.46 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz), 7. 58 (1 H, m).
IR (KBr): 1704, 1623, 1448, 1 166 cm"1.
参考例 26
(E)_ 3 _ (ベンゾフラン- 2-ィル) -2-ブテン- 1-オールの製造
(E)- 3- (ベンゾフラン- 2-ィル）クロトン酸ェチル（5. 10 g)を用いて参考例
3と同様の反応を行い無色固体の表題化合物（3. 78 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2. 06 (3Η, s), 4.42 (2H, m), 6. 54 ( 1 H, t, J = 6. 8Hz), 6. 65 (1 H, s), 7. 23 (2H, m), 7.48 (2H, m).
IR (KBr)： 3234, 1556, 1452, 1259, 994 cm"1.
実施例 18
1 - [ (E) - 3 - (ベンゾフラン- 2 -ィル） - 2 -ブテン- 1 -ィル] - 1 H-イミダゾ一ルの
Figure imgf000067_0001
(E)- 3- (ベンゾフラン- 2-ィル) -ブテン- 1 -オール（3. 13 g)を用いて実施例 7と同様の反応を行い無色固体の表題化合物（0.417 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2. 1 5 (3 Η, s ), 4. 80 (2 H, d, J = 7. 1Hz), 6.48 (1 H, t, J = 7. 1Hz), 6. 72 ( 1 H， s), 6. 99 ( 1 H, s), 7. 1 1 (1 H, s), 7. 16-7. 33 (2H, m), 7.42 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz), 7. 54 (2H, m).
I R (KB r): 1554, 1450, 1239, 1 168 cm"'.
参考例 27 2 -ェトキシカルボニルベンゾフランの製造
炭酸カリウム（97 g)およびサリチルアルデヒド（53. 1 0 g)およびブロモ酢 酸ェチル（73. 30 g)をエタノール （200 m l)に溶解し、 6時間加熱還流し た。反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を水および 1 N水酸化ナトリゥム水溶液お よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後濃縮して無色液体の表題化合物（27. 40 g)を得 た。
Ή-NMR (CDC13) δ 1. 43 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 4. 45 (2H, q, J =7. 1 Hz), 7. 20-7. 73 (5H, m).
IR (KBr): 2982, 1 732， 1 574, 1298, 1 182, 750cm—1. 参考例 28
2 -エトキシカルボ二ルペンゾフラン（27. 40 g)を用いて参考例 3と同様の反 応を行い表題化合物（16. 91 g)を無色液体として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4. 76 (2Η, s), 6. 65 ( 1 H, s), 7. 1 5-7. 3 4 (2H, m), 7.40-7. 63 (2H, m).
1 R (KB r ) : 32 9 9, 1 6 0 5, 1454, 1 2 54, 1 00 9, 7 52 cm"1.
参考例 29
2 -ホルミルべンゾフランの製造
2 -ヒドロキシメチルベンゾフラン（6. 9 1 g)をジクロロメタン （250 m l) に溶解し、 二酸化マンガン（37. 4 g)を加えて 30°Cで 3日間撹拌した。反応液 を濾過した後、 濃縮して無色液体の表題化合物（5. 0 1 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 7. 35 ( 1 Η, d t, J = 1. 4, 7. 4Hz), 7. 48-7. 66 (3H, m), 7. 76 ( 1 H, d d, J = l. 2, 8. 0Hz), 9. 88 (1 H ， s).
IR (KBr): 1682, 16 1 1, 1 557, 1289, 1 12 1， 833 cm"1. 参考例 30
( E ) - 3 - (ベンゾフラン- 2 -ィル）ァクリル酸ェチルの製造 2 -ホルミルべンゾフラン（5.45 g)を用いて参考例 2と同様の反応を行い無色 固体の表題化合物（5. 06 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 1. 35 ( 3 H, t, J = 7. 1Hz), 4. 28 (2H, q, J =7. 1Hz), 6. 58 ( 1 H, d, J =l 5. 7Hz), 6. 93 ( 1 H, s ), 7. 24 ( 1 H, d t, J = 1. 4, 6. 8Hz), 7. 36 ( 1 H, d t , J = 1.4, 7. 6Hz), 7.46 (1 H, m), 7. 55 ( 1 H, d, J =l 5. 7Hz), 7. 59 (1 H, m).
IR (KBr)： 2982, 1713, 1638, 1451, 1264, 1 173 cnf'. 参考例 31
(E) - 3- (ベンゾフラン- 2 -ィル）-2-プロペン- 1 -オールの製造
(E)- 3- (ベンゾフラン- 2-ィル）アクリル酸ェチル（4. 37 g)を用いて参考例 3 と同様の反応を行い無色固体の表題化合物（3. 06 g)を得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 4. 38 (2 Η, d， J = 2. 2Hz), 6. 59 (3H, m),
7. 14-7. 32 (2H, m), 7.40-7. 55 (2H, m).
IR (KBr): 3335, 1678, 1557, 1453, 1254, 955, 74
8 cm"1.
実施例 19
1 - [( E ) - 3 - (ベンゾフラン- 2 -ィル） -2-プロペン- 1 -ィル] - 1 H-イミダゾ一ル フマレートの製造
Figure imgf000069_0001
(E)- 3- (ベンゾフラン- 2-ィル） -プロペン- 1 -オール（1.46 g)を用いて実施 例 8と同様の反応を行い表題化合物（0.40 g)を無色固体として得た。
Ή-NMR (DMS0-d6) δ： 4. 86 (2Η, d, J =4.4H z), 6. 51 (2H, m), 6. 63 (2H, s), 6. 90 ( 1 H, s), 6. 99 ( 1 H, m), 7. 16-7. 36 (3H, m), 7.46-7.64 (2H, m), 7. 77 ( 1 H, s). IR (KBr): 3086, 1698, 1451, 1254, 1 184, 754 cm"1. 参考例 32
5 -クロ口べンゾ [b]チォフェン- 2-カルポキシアルデヒドの製造
5-クロ口べンゾ [b]チォフェン （6.14 g) のテトラヒドロフラン （120 ml) 溶液に
- 78°Cで n-ブチルリチウムへキサン溶液 （1.6M, 27.3 ml) を滴下した後、 同温度 で 2時間撹拌した。 ついで、 ジメチルホルムアミド （8.5 ml) を反応液に加え、 1 時間かけて- 30°Cまで昇温した。 反応液に水を加え室温まで昇温し、 ついで酢酸ェ チルを加えた。 有機層を分離し、 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をジイソプロピルエーテ ルで洗浄して、 表題化合物 （5.92 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 7.48 (1H, dd， J=8.8, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.94
(1H, d, J=2.0 Hz), 7.97 (1H, s)， 10.12 (1H, s).
IR(KBr)： 1678, 1516, 1140 cm"1.
参考例 33
3 -（5-クロ口ベンゾ [Wチォフエン- 2-ィル）アタリル酸ェチルの製造
参考例 32で得られた化合物 （5.70 g) を用いて参考例 2と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （8.00 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ·· 1.35 (3Η, t, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.6, 2.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz)， 7.84 (1H, d, J=15.6 Hz).
IR(KBr)： 1711, 1630, 1319, 1173， 1152, 957, 795 cm-1.
参考例 34
(E)-3- (5-クロ口べンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜オールの製造 参考例 33で得られた化合物 （7.90 g) を用いて参考例 3と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （5.54 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.33-4.38 (2Η, brm), 6.30 (1H, dt， J=15.6, 5.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.08 (1H, s)， 7.25 (1H, dd, J=8.6, 2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz). IR(KBr)： 3293, 1078, 1009, 806 cm"1.
実施例 20
卜 [(E)- 3- (5-クロ口べンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィル] - 1H -ィ ダゾールの製造
Figure imgf000071_0001
参考例 34で得られた化合物 （4.73 g) のテトラヒドロフラン （60 ml) 溶液に 0°Cで 塩化チォニル （3.14 ml) を加えた。 反応液を室温で 4時間撹拌した後、 濃縮した。 残留物にへキサンを加え、濾取して 5-クロ口- 2- (3-クロ口- (E)-卜プロペン-卜ィル )ベンゾ [b]チォフェン （4.70 g) を得た。 この 4.48 gをジメチルホルムアミド （45 ml) に溶解し、 イミダゾール （4.43 g) を加えた。 反応液を 50°Cで 9時間撹拌した 後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマト グラフィ一 （担体：シリカゲル， 展開溶媒：酢酸ェチル -エタノール， 10:1) で精 製して表題化合物 （3.73 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 4.74 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.23 (1H, dt, J=15.8, 5.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J二 2.0 Hz). IR(KBr)： 3090, 1431， 1074, 949, 866, 843, 812, 756 cm"1.
参考例 35
3 -クロ口-卜（5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-イリレ）プロパン-卜オン の製造
5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン （9.97 g) と 3-クロ口プロピオニルク ロリ ド （7.45 ml) を二硫化炭素 （100ml) に溶解し 0°Cで塩ィ匕アルミニウム （16.0 g) を加えた。 反応液を室温で 2時間撹拌した後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1N塩酸、 水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をエタノール、 ついでへキサンで洗浄して表 題化合物 （12.75 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.74 (3Η, s), 3.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.28 (1H, dt, J=2.2, 8.8 Hz), 7.53 (1H， dd, J=9.4, 2.2 Hz), 7.79 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz).
IR(KBr)： 1649, 1518, 1368, 1289, 1179, 1152, 876, 820 cm"'.
参考例 36
卜（5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (1H-イミダゾール-卜ィ ル）プロパン-卜オンの製造
参考例 35で得られた化合物 （10.97 g) のジメチルホルムアミド （100 ml) 溶液に イミダゾール （11.64 g) を加えた。 反応液を室温で 1時間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （担 体： シリカゲル， 展開溶媒：酢酸ェチル -エタノール， 10:1) で精製して表題化合 物 （12.00 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.72 (3Η, s), 3.39 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.44 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.28 (1H, dt, J=2.2, 8.8 Hz), 7.52 (1H， dd, J=9.4, 2.2 Hz), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz).
IR(KBr)： 1667, 1508, 1433, 1175, 1084, 853, 739, 662 cnf1.
参考例 37
卜（5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (1H-イミダゾール-卜ィ ル）プロパン-卜オールの製造
参考例 36で得られた化合物 （9.00 g) をテトラヒドロフラン （60 ml) とメタノー ル （60 ml) に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム （1.18 g) を加えた。 反応液 を同温度で 30分間撹拌した後、 濃縮した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して表題化 合物 （8.92 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.00-2.42 (2Η, m), 2.17 (3H, s), 4.03-4.37 (2H, m), 4.87 (1H, dd, J=9.4, 2.4 Hz), 6.95 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.08 (1H, dt, J=2.6, 8.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J=9.6, 2.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz). IR(KBr)： 3144, 1445, 1179, 1078, 922, 745, 656 cm—'.
実施例 21
卜 [(E)- 3- (5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィ ル]- 1H-イミダゾ一ルの製造
Figure imgf000073_0001
参考例 37で得られた化合物 （5.00 g) をトルエン （150 ml)に懸濁し、 p-トルエン スルホン酸一水和物 （9.83 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を濃縮した後 、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して表題化合物 （4.65g) を無色結晶とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.34 (3Η, s), 4.76 (2H, d J=6.2 Hz), 6.19 (1H， dt, J = 15.4,
6.2 Hz), 6.80 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.99 (1H, s)， 7.08 (1H, dt, J=2.4, 8.8 Hz), 7.13 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=9.6, 2.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz).
IR(KBr) :1443, 1225, 1169, 959, 860, 828, 797 cm—
参考例 38
2-ァセチル- 5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフエンの製造
5-フルォ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン （9.97 g) と塩化ァセチル （5.55 ml) を用いて、 参考例 35と同様の反応、 精製処理を行い、 表題化合物 （7.43g) を無色 結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.64 (3Η, s), 2.72 (3H, s), 7.26 (1H, dt, J-2.2, 8.8 Hz),
7.52 (1H, dd, J=9.4, 2.2 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.8, 4.6 Hz).
IR(KBr) :1649, 1522, 1441, 1377, 1360, 1294, 1238, 1184, 845, 826 cm—1. 参考例 39
(E)-卜（5-フルォロ -3_メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (卜トリフエニルメ チル- 1H-イミダゾール- 4-ィル） -2-プロペン- 1-オンの製造
参考例 38で得られた化合物 （7.13 g) と卜トリフエニルメチル _1H-イミダゾ一ル- 4 -力ルポキシアルデヒド （12.18 g) とをテトラヒドロフラン （120 ml) とメタノ —ル （120ml) に溶解し、 0°Cで 6N水酸化ナトリウム （15 ml) を滴下した。 反応液 を室温で 4時間撹拌した後、 冷水に注いだ。 生じた沈殿物を瀘取し、 エタノール、 ついでジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 （18.0 g) を無色粉末とし て得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.77 (3Η, s)， 7.11-7.82 (22H, m).
I (KBr)： 1649, 1593, 1514, 1163, 1121, 702 cm''.
参考例 40
卜（5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (卜トリフエニルメチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロパン- 1-オンの製造
参考例 39で得られた化合物 （15.88 g) をテトラヒドロフラン （800 ml) と酢酸ェ チル （800 ml) に懸濁し、 10%パラジウム炭素 （8.00 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 20時間撹拌した。触媒を濾去後、 濾液を濃縮して得られた残留物をジイソプ 口ピルエーテルで洗浄し表題化合物 （11.50 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.69 (3Η, s), 3.01 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.31 (2H, t, J=7.0
Hz), 6.60 (1H, d, J=l.4 Hz), 7.08-7.36 (17H, m), 7.51 (1H， dd, J=9.6, 2.0 Hz),
7.76 (1H, dd, J=8.8, 4.6 Hz).
IR(KBr)： 1651, 1443, 1165, 752, 702 cm"1.
参考例 41
l-(5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -3- (卜トリフエニルメチル -1H-イミダゾ一ル- 4-ィル）プロパン-卜オールの製造
参考例 40で得られた化合物 （9.75 g) を用いて参考例 37と同様の反応と精製処理 を行い、 表題化合物 （9.78 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.11-2.20 (2Η, m), 2.28 (3H, s)， 2.79 (2H, ' q, J=6.0 Hz), 5.28 (1H, t, J=6.0 Hz), 6.58 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11- 7.42 (17H, in), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz). IR( Br)： 3137, 1445, 748, 700 cm—1.
実施例 22
4 - [(E)- 3- (5-フルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィ ル] -1H -ィミダゾ一ルの製造
Figure imgf000075_0001
参考例 41で得られた化合物 （7.90 g) を 1, 2-ジメトキシェタン （150 ml)に懸濁し 、 p-トルエンスルホン酸一水和物 （9.00 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液 を濃縮した後、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をジイソプロピ ルエーテルで洗浄して表題化合物 （3.21 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.32 (3Η, s), 3.60 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.27 (1H， dt, J=15.4, 7.0 Hz), 6.81 (1H, d, J=15.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.8, 4.6 Hz) , 7.63 (1H, s). IR(KBr)： 1599, 1445, 955, 810, 625 cm"1.
参考例 42
5-メトキシ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボキシアルデヒドの製造
5 -メトキシ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン （6.00 g) を用いて参考例 32と同様の 反応、 精製処理を行い、 表題化合物 （4.20 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.76 (3H， s), 3.91 (3H， s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),
7.25 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR(KBr) :1653, 1460, 1198, 829, 667 cm"1.
参考例 43
3 -（5-メトキシ -3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル）アクリル酸ェチルの製造 参考例 42で得られた化合物 （2.50 g) を用いて参考例 2と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （3.28 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1.35 (3Η, t, J=7.0 Hz), 2.49 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.26 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.12 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=15.6 Hz).
IR(KBr)： 1709, 1628, 1460, 1308, 1171, 833 cm—'.
参考例 44
(E) -3- (5-メトキシ- 3-メチルベンゾ [b]チォフエン -2-ィル) -2-プロべン-卜オール の製造
参考例 43で得られた化合物 （3.17 g) を用いて参考例 3と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （2.69 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 6 (1H, s), 2.37 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J=5.6，
1.4 Hz), 6.25 (1H, dt, J = 15.6, 5.6 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=2.4
Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR(KBr)： 3376, 1597, 1458, 1229, 949, 837 cm"1.
実施例 23
(E)-卜 [3- (5-メトキシ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン- 1 -ィ ル] -1H-イミダゾールの製造
Figure imgf000076_0001
参考例 44で得られた化合物 （2.69g) を用いて実施例 20と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （0.87 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6 2.34 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.75 (2H, dd, J=6.0, 1.4 Hz), 6.16 (1H, dt, J=15.6, 6.0 Hz), 6.81 (1H, dt, J=15.6, 1.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.12 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz).
IR(KBr)： 1595, 1458, 1427, 1227, 1202, 833, 665 cm—1.
参考例 45
3 -（ベンゾ [b]チォフエン- 2-ィル）ァクリル酸ェチルの製造
ベンゾ [b]チォフェン- 2-カルポキシアルデヒド （6.49 g) を用いて参考例 2と同様 の反応、 精製処理を行い、 表題化合物 （9.40 g) を無色結晶として得た。
IR(KBr) :1701, 1630, 1269, 1167, 1038, 955, 824, 747, 727 cm一1.
Ή-NMR (CDC13) δ 1.35 (3Η, t, J=7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.30 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.73-7.82 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 15.6 Hz).
参考例 46
(E)- 3- (ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜オールの製造
参考例 45で得られた化合物 （8.75 g) を用いて参考例 3と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （6.86 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.35 (2Η, dd, J=5.6, 1.6 Hz), 6.29 (1H, d, J=15.4, 5.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24-7.35 (2H, m), 7.65-7.78 (2H, m). IR(KBr)： 3281, 1088, 1005, 953, 741, 725 cm—'.
実施例 24
1-[(E) -3- (ベンゾ [b]チォフエン- 2-ィル） - 2-プロべン-トイル] - 1H-ィミダゾ一ル の製造
Figure imgf000077_0001
参考例 46で得られた化合物 （4.41g) を用いて実施例 20と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （2.26 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) (5： 4.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 6.20 (1H, dt， J = 15.4, 6.0 Hz), 6.68
(1H, d, J=15.4 Hz), 6.98 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.29-7.36 (2H, m), 7.56 (1H, s)， 7.67-7.78 (2H, m).
IR(KBr) :1503, 1433, 1223, 1074, 953, 758, 665 cm—1.
参考例 47
3-クロ口-卜（5-クロ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル）プロパン-卜オンの
5 -クロ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン （9.13 g) を用いて参考例 35と同様の反 応、 精製処理を行い、 表題化合物 （7.95 g) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (CDCI3) δ： 2.75 (3Η, s), 3.42 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.78 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR(KBr) :1667, 1510, 1346, 1179, 1080， 804 cm—1.
参考例 48
ト（5-クロ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフエン -2-ィル） -3- (1H-ィミダゾール -1-ィル )プロパン- 1-オンの製造
参考例 47で得られた化合物 （6.51 g) を用いて参考例 36と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （5.10 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.73 (3Η, s), 3.39 (2H, t, J=6.4 Hz), 4.44 (2H, t, J=6.4
Hz), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=8.8, 1.8 Hz), 7.58 (1H, s),
7.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.85 (1H, d， J = l.8 Hz).
IR(KBr)： 1671, 1508, 1356, 1285, 1225, 1194, 1094, 1078, 804 cnf1.
参考例 49
卜（5-クロ口 -3-メチルベンゾ [b]チォフエン -2-ィル） -3- (1H-イミダゾ一ル-卜ィル )プロパン- 1-オールの製造
参考例 48で得られた化合物 （2.76g) を用いて参考例 37と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （2.71 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ ： 2.13 (3Η, s), 2.04-2.40 (2H, m), 4.00-4.14 (1H, m), 4.25—4.40 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J=9.6, 4.8 Hz), 6.93 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=8.4, 2.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR(KBr)： 3146, 1514, 1449, 1080, 802, 745 cm"1.
実施例 25
(E)-卜 [3- (5-クロ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィル ]-1Η-イミダゾールの製造
Figure imgf000079_0001
参考例 49で得られた化合物 （0.70g) を用いて実施例 21と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （0.60 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ 2.34 (3Η, s), 4.77 (2H, dd, J=6.0, 1.4 Hz), 6.19 (1H, dt, J=15.6, 6.0 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 15.6, 1.4 Hz), 7.00 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=8.4， 2.2 Hz), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.4 Hz).
IR(KBr)： 3106, 1507, 1437, 1231, 1074, 951, 839, 804 cm"1.
参考例 50
3- (ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル）ァクリル酸ェチルの製造
ベンゾ [b]チォフェン- 5-カルボキシアルデヒド （2.30 g) を用いて参考例 2と同様 の反応、 精製処理を行い、 表題化合物 （3.35 g) を単褐色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 1.35 (3Η, t, J二 7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.48-7.57 (2H, m), 7.78-7.95 (3H, m). IR(KBr) :1713, 1636, 1283, 1181 cnf1.
参考例 51
(E) - 3- (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)- 2-プロペン-卜オールの製造
参考例 50で得られた化合物 （3.35 g) を用いて参考例 3と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （2.21 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) 6： 4.36 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.43 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.31 (1H， d, J=5.6 Hz), 7.41-7.45 (2H, m), 7.79-7.84 (2H, m).
IR(KBr)： 3279, 1090, 1009, 970, 694 cm—
実施例 26
1-[(E) -3- (ベンゾ [b]チォフエン- 5-ィル） -2-プ口ペン -トイル] - 1H -ィミダゾ一ル の製造
Figure imgf000080_0001
参考例 51で得られた化合物 （1.90g) を用いて実施例 21と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （1.30 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.75 (2Η, d, J=6.2 Hz), 6.35 (1H, dt, J = 15.8, 6.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.2, 1.2 Hz), 7.46 (1H， d, J=5.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.78 (1H, d， J = l.2 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz).
IR(KBr)： 1503, 1225, 1086, 974, 808 cm—'.
参考例 52
卜（5-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (卜トリフエニルメチル- 1H -ィミ ダゾール- 4-ィル）プロパン- 1 -オールの製造
5 -フルォロベンゾ [b]チォフェン （1.22 g) のテトラヒドロフラン （22 ml) 溶液に - 78°Cで 1.6M n-ブチルリチウムへキサン溶液 （5.0 ml) を滴下した後、 同温度で 1 時間撹拌した。 3- (卜トリフエニルメチル- 1H-ィミダゾ一ル -4-ィル）プロパナール (2.93 g) のテトラヒドロフラン （10 ml) 溶液を滴下後、 1時間かけて- 40°Cまで 昇温した。 反応液に 10%塩化アンモニゥム水を加え室温まで昇温した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を分離して酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー （担体：シリカゲル， 展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル， 1:1) で精製して 表題化合物 （2.58 g) を無色結晶として得た。
'Η -刚 R (CDC13) δ： 2.16-2.33 (2Η, m), 2.65-2.90 (2H, m), 5.17 (1H, dd, J=6.6, 4.6 Hz), 6.56 (1H, d, J=l. Hz), 7.01 (1H， dt, 1=2.6, 8.8 Hz), 7.11-7.18 (7H, m), 7.31-7.39 (11H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz).
IR(KBr) :1447, 746, 704 cm"1.
実施例 27
4 - [ (E) -3- (5-フルォロベンゾ [b]チォフエン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィル] - 1H -ィ ミダゾ一ルの製造
Figure imgf000081_0001
参考例 52で得られた化合物 （2.58 g) を 1, 2 -ジメトキシェタン （50 ml)に懸濁し、 p -トルエンスルホン酸一水和物 （3.00 g) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液を 濃縮した後、 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマト グラフィ一 （担体： シリカゲル， 展開溶媒： ジクロロメタン-メタノール， 40:1) で精製した後、 エーテルで洗浄して表題化合物 （0.28 g) を無色結晶として得た。 Ή-NMR (CDC13) δ： 3.58 (2Η, d， J=6.8 Hz), 6.31 (1H, dt, 1 = 15.8, 6.8 Hz), 6.68 (1H, d， J = 15.8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.02 (1H, dt, J=2.6, 8.8 Hz), 7.02 (1H, s), 7.31 (1H, dd， J=9.2， 2.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz). IR(KBr) :1441, 1175, 955, 868, 835, 806 cm"1.
参考例 53
5, 7-ジフルォ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェンの製造
2, 4 -ジフルオロフェニルチオフエノール （4.95 g) とクロ口アセトン （2.8 ml) の ジメチルホルムアミド （30 ml) 溶液に 0°Cで炭酸カリウム （9.67 g) を加えた。 同 温度で 3時間撹拌した後、 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10% クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し て卜（2, 4-ジフルオロフェニルチオ）プロパン- 2-オン （6.80 g) を得た。 これをト ルェンに溶解し、 ポリリン酸 (24 g) を加え 30時間加熱還流した。 トルエンを濃縮 後、 150°Cで 1時間加熱した。 反応液を氷水で冷却し ρΗΙΟになるまで炭酸カリウム水 溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー （担体： シリカゲル， 展開溶媒：へキサン） で精製して表題化合物 （2.00g) を無色結晶と して得た。
Ή-NMR (CDC13) d: 2.40 (3H, s), 6.88 (1H, dt, J=2.2, 9.2 Hz), 7.18 (1H， s)， 7.21 (1H, dd, ]=9.2, 2.2 Hz). IR(KBr)： 1624, 1576, 1418, 1111, 984, 839 cm-1.
参考例 54
l-(5, 7-ジフルォロ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (卜トリフエニルメ チル -1H-イミダゾール- 4-ィル）プロパン- 1 -オールの製造
参考例 53で得られた化合物 （1.84g) を用いて参考例 52と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （3.05 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.05-2.54 (2Η, m), 2.37 (3H, s), 2.76 (2H， t, J=6.8 Hz), 5.28 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz), 6.57 (1H, s), 7.10-7.40 (18H, m).
IR(KBr) :3061, 1445, 1224, 748, 702 cm—1.
実施例 28
4 - [ (E) -3- (5, 7-ジフルォ口 -3-メチルベンゾ [b]チォフエン -2-ィル） -2-プ口ペン-
1-ィル] -1H-イミダゾ一ルの製造
Figure imgf000082_0001
参考例 54で得られた化合物 （3.04 g) を 1， 2-ジェトキシェタン （40 ml) と 1， 2 - ジメトキシェタン（10 ml)の混液に懸濁し、 P-トルエンスルホン酸一水和物 （4.18 g) を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を濃縮した後、 残留物に飽和重曹水を加え 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィー （担体：シリカゲル， 展開溶 媒：酢酸ェチル -エタノール， 20:1) で精製した後、 ェ一テルで洗浄して表題化合 物 （1.08 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.37 (3Η, s), 3.63 (2H, d， J=6.0 Hz), 6.58-6.79 (2H, m),
6.89 (1H， s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.64 (1H, s).
IR(KBr)： 3086, 2822, 2640, 1422, 972, 839, 818, 623 cm"1.
参考例 55
6 -フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボン酸ェチルの製造 2, 4-ジフルォ口べンズアルデヒド （50. 17 g) のジメチルホルムアミド （500 ml) 溶液に 0°Cで炭酸カリウム （63. 4 g) を加え、 ついでチォグリコール酸ェチル (38. 7 ml) を滴下した。 反応液を室温で 18時間撹拌した後、 水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ 一 （担体： シリカゲル， 展開溶媒：へキサン-酢酸ェチル， 20 : 1) で精製して表題 化合物 （16. 61 g) を無色結晶として得た。
'H-NMR (CDC13) δ： 1. 42 (3Η, t, J=7. 0 Hz) , 4. 41 (2H, q, J=7. 0 Hz) , 7. 17 (1H, dt, J=2. 4, 8. 8 Hz) , 7. 54 (1H, dd, J=8. 8, 2. 4 Hz) , 7. 83 (1H, dd, J=8. 8, 5. 2 Hz) , 8. 02 (1H, s) .
IR (KBr) : 1705, 1530, 1260, 1202, 878, 752 cm"1.
参考例 56
6 -フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボン酸の製造
参考例 55で得られた化合物 （6. 10 g) のエタノール （60 ml) 溶液に 2. 5N水酸化ナ トリウム水溶液 （50 ml) を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を濃縮した後、 残留 物を水で希釈し、 2N塩酸で pHlに調節して酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して表題化合物 （5. 27 g) を無 色結晶として得た。
Ή-NMR (DMS0- d6) δ 7. 35 (1H, d t, J=2. 6, 9. 0 Hz) , 7. 97 (1H, dd, J=9. 6, 2. 6 Hz) , 8. 05 (1H, dd, J=9. 0, 5. 4 Hz) , 8. 11 (1H, s) .
IR(KBr)： 1524, 1256, 1200, 918, 806, 756, 527 cm—1.
参考例 57
6-フルォロベンゾ [b]チォフェンの製造
参考例 56で得られた化合物 （4. 90 g) とキノリン （26 ml) の混合物に銅粉末 (0. 50 g) を加え、 180- 190°Cで 1時間加熱した。 反応液を冷却後、 氷水に注ぎ、 濃 塩酸で pHlに調節して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 2N塩酸ついで飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残留物をカラムクロマトダラ フィ一 （担体：シリカゲル， 展開溶媒：へキサン） で精製して表題化合物 （3. 58 g) を淡褐色油状物として得た。
-賺 (CDC13) δ 7.12 (1H, dt, J=2.6, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=5.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz). IR(KBr)： 1470, 912 cm—'.
参考例 58
卜（6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -3- (卜トリフエニルメチル- 1H-ィミ ダゾール- 4-ィル）プロパン- 1-オールの製造
参考例 57で得られた化合物 （3.04g) を用いて参考例 52と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （8.35 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 2.04-2.27 (2Η, m), 2.65-2.81 (2H, m), 5.14 (1H, dd, J=6.6, 4.6 Hz), 6.56 (1H, s), 7.05 (1H, dt, J=2.2, 8.8 Hz), 7.10-7.15 (7H, m), 7.32-7.39 (10H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.8, 5.6 Hz).
IR(KBr)： 3167, 1466, 1449, 851, 748, 702 cm -1.
実施例 29
4- [(E)-3- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィル] -1H-ィ ミダゾールの製造
Figure imgf000084_0001
参考例 56で得られた化合物 （7.69g) を用いて実施例 28と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （0.90 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 3.56 (2Η, d， J=6.6 Hz), 6.24 (1H, dt, J=15.6, 6.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J=2.2, 8.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.57 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz), 7.61 (1H, s). IR(KBr)： 3069, 2830, 1566, 1468, 1250, 949, 856, 816 cm—1.
参考例 59
6 -フルォロベンゾ [b]チォフエン- 2-メ夕ノールの製造 参考例 55で得られた化合物 （5. 00 g) のテトラヒドロフラン （100 ml) 溶液に- 78 °Cで 0. 96Mジイソブチルアルミニウムヒドリドへキサン溶液 （60 ml, ) を滴下した 。 反応液を 3時間かけて 0°Cまで昇温した後、 1N塩酸を滴下した。 室温まで昇温した 後、 有機層を分取し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を 1N塩酸、 水ついで飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物 （4. 02 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 85-2. 00 (1H， br) , 4. 92 (2H, brd, J=3. 6 Hz) , 7. 10 (1H, dt, J=2. 6, 8. 8 Hz) , 7. 18 (1H, s) , 7. 50 (1H, dd, J=8. 8, 2. 6 Hz) , 7. 66 (1H, dd, J=8. 8, 5. 0 Hz).
IR (KBr)： 3220, 1541, 1470, 1120, 1017, 851 cm"1.
参考例 60
6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-カルボキシアルデヒドの製造
参考例 59で得られた化合物 （3. 88 g) をトルエン （60 ml) と 1, 2-ジメトキシェ夕 ン （60 ml) に溶解し、 二酸化マンガン （23. 0 g) を加えた。 反応液を 3時間、 加熱 還流した後、 不溶物を濾去した。 炉液を濃縮して得られた残留物をカラムクロマト グラフィー（担体：シリカゲル， 展開溶媒：酢酸ェチル）で精製し、表題化合物 （1. 95 g) を淡黄色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 7. 21 (1H, dt, J=2. 4, 8. 8 Hz) , 7. 59 (1H, dd, J=8. 8, 2. 4 Hz) , 7. 92 (1H, dd, J=8. 8, 5. 0 Hz) , 8. 01 (1H, s) , 10. 08 (1H, s) .
IR(KBr) : 1667, 1601, 1518, 1258, 1190, 1130, 858, 660 cm"1.
参考例 61
3- (6-フルォ口べンゾ [b]チォフエン -2-ィル）ァクリル酸ェチルの製造
参考例 60で得られた化合物 （1. 88 g) を用いて参考例 2と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （2. 60 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 1. 35 (3Η, t, J=7. 0 Hz) , 4. 27 (2H, q, J=7. 0 Hz) , 6. 26 (1H, d, J = 15. 8 Hz) , 7. 11 (1H, dt, J=2. 4, 8. 8 Hz) , 7. 41 (1H, s) , 7. 48 (1H, dd, J=8. 8, 2. 4 Hz) , 7. 71 (1H, dd, J=8. 8, 5. 2 Hz) , 7. 84 (1H, d, J = 15. 8 Hz) .
IR (KBr)： 1711, 1634, 1267, 1169, 1146, 835 cm-1. 参考例 62
(E)- 3- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜オールの製造 参考例 61で得られた化合物 （2.58 g) を用いて参考例 3と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （2.17 g) を無色結晶として得た。
Ή-N R (CDC13) δ： 4.35 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.24 (1H, dt, J = 15.8, 5.6 Hz), 6.84
(1H, d, J = 15.8 Hz), 7.06 (1H, dt, J=2.2, 8.8 Hz), 7.10 (1H, s), 7.44 (1H, dd,
J=8.8, 2.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz).
IR(KBr)： 3299, 1566, 1468, 1254, 1086, 951, 856, 588 cm—'.
実施例 30
卜 [(E) -3- (6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン-卜ィル] -1H-ィ ミダゾ一ルの製造
Figure imgf000086_0001
参考例 62で得られた化合物 （2.14g) を用いて実施例 20と同様の反応、 精製処理を 行い、 表題化合物 （1.69 g) を無色結晶として得た。
Ή-NMR (CDC13) δ： 4.74 (2Η, d, J=6.0 Hz), 6.16 (1H, dt, J = 15.8, 6.0 Hz), 6.64 (1H, d, J=15.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.02-7.13 (3H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.56 (1H， s), 7.63 (1H, dd, J=8.8, 5.2 Hz).
IR(KBr) :1505, 1466, 1250, 1221, 1073, 955, 855, 820， 752, 665 cm1.
製剤例 1
カプセル剤
(1)実施例 2で得られた化合物 1 Omg
(2)ラクトース 9 Omg
(3)微結晶セルロース 7 Omg
ン酸- 1 Omg
1力プセル 180 m g
上記（1)、 （2)及び（3)の全量と 5mgの（4)を混和した後、 顆粒化し、 これ に残りの（4)を 5 mg加えて、 全体をゼラチンカプセルに封入した。 製剤例 2
錠剤
(1)実施例 2で得られた化合物 1 Omg
(2)ラクト一ス 35 mg
(3)コーンスターチ 15 Omg
(4)微結晶セルロース 3 Omg
ン酸' 5mg
1錠 23 Omg
上記（1)、 （2)及び（3)の全量と 2 Omgの（4)及び 2. 5mgの（5)を混和 した後、 顆粒化し、 この顆粒に残りの（4)を 1 Omgおよび（5)を 2. 5mg加え て加圧成型し、 錠剤とした。
試験例 1
ラットステロィド C17-2。リアーゼ阻害活性の測定
ザ .プロステート（The Prostate), Vol. 26, 140- 150 (1995)に準じて行った。 13週齢雄性 SDラットより精巣を摘出し、 精巣をホモゲナイズした後、 遠心分 離によりミクロゾームを調製した。 最終濃度 1 OnMの [1. 2-3H]- 17ひ—ヒ ドロキシプロゲステロン、 NADPH溶液、 および試験化合物を pH7.4の 10 OmMリン酸緩衝液 10 l に溶かし、 7 gZl O l のミクロゾームタンパク質 を加えて、 37 °Cで 7分インキュベートした。 酢酸ェチル 40 1 を加えて遠心し 、上清中の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテストステロン）をシリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー（TLC)で分離した。スポットの検出および定量を BAS 2000バイオイメージアナライザ一で行った。 試験化合物を加えていな い時（対照）の生成物の量を 100 %として、対照に対し生成物の量を 50 %抑制さ せるのに必要な化合物濃度（I C 5。値）を算出した。 これらを 〔表 1〕 に示す。 (表 1)
化合物 I c (nM)
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0004
産業上の利用分野
本発明の化合物又はその塩はステロイド C , 7 -2。リァ一ゼ阻害活性を有し哺乳動 物に対して、 例えば悪性腫瘍の原発癌、 およびこれらの転移、 再発、 それらの癌に 伴う諸症状、 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 子 宮内膜症、 子宮筋腫、 乳腺症、 多曩胞性卵巣症候群などのような各種疾病の治療お よび予防に有用である。

Claims

1. 式
Figure imgf000090_0001
[式中、 は環状基を含まない基で置換されていてもよい 5または 6員環を、 A2 は置換されていてもよい芳香環を、 Xは二価の基を、 Yは窒素原子又はメチンを、 Zは置換されていてもよいェテ言ニレンまたはエヂ二レンを、 Rは置換されていても よい複素環基を示す。 但し、 3， 4—ジヒドロ— 6— [3— （1H—イミダゾール _ 1 _ィル） — 1一プロぺニル] —2 (の1H) —キノロン及び 2— [3— [5—ェ チルー 6—メチル—2— （ベンジルォキシ） _ 3—ピリジル] — 1一プロぺニル] 一ベンゾキサゾ一ルを除く。 ] で表される化合物囲またはその塩。
2. Rが置換されていてもよい 5又は 6員の含窒素複素環基である請求項 1記載の 化合物。
3. Rが置換されていてもよいイミダゾリル、 トリァゾリルまたはピリジルである 請求項 1記載の化合物。
4. Rが置換されていてもよいイミダゾリルである請求項 1記載の化合物。
5. 環
Figure imgf000090_0002
がナフ夕レン又はテトラリンである請求項 1記載の化合物。
6. 環
Figure imgf000090_0003
がべンゾチォフェン又はべンゾフランである請求項 1記載の化合物
7. 環
Figure imgf000090_0004
がベンゾチォフェンである請求項 1記載の化合物。
8. Zが置換されていてもよいェテニレンである請求項 1記載の化合物。
9. Zがメチル基またはフッ素原子で置換されていてもよいェテニレンである請求 項 1記載の化合物。
10. Zが無置換のェテニレンである請求項 1記載の化合物。
1 1. Xが置換されていてもよい二価の炭化水素基である請求項 1記載の化合物。
1 2. Xが置換されていてもよいメチレンである請求項 1記載の化合物。
1 3. Xが無置換のメチレンである請求項 1記載の化合物。
14. 卜 [(E)-3-(2-ナフチル） -2-プロぺニル] -1H-イミダゾールまたはその塩であ る請求項 1記載の化合物。
1 5. 1 - [(E) -3- (2-ナフチル) -2-ブテン- 1-ィル] -1H-イミダゾールまたはその塩で ある請求項 1記載の化合物。
16. 卜 [(E)-3-(5-フルォ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン -卜ィル] -1H-イミダゾールまたはその塩である請求項 1記載の化合物。
17. 4- [(E)- 3- (5-フルォ口- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル） -2-プロペン
-卜ィル] -m-イミダゾ一ルまたはその塩である請求項 1記載の化合物。
18. 4-[(E)- 3- (5-メトキシ- 3-メチルベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル) -2-プロペン -卜ィル] -1H-イミダゾールまたはその塩である請求項 1記載の化合物。
1 9. 請求項 1記載の化合物を含有する医薬組成物。
20. 式
(に ）
Figure imgf000091_0001
[式中、 は環状基を含まない基で置換されていてもよい 5または 6員環を、 A2 は置換されていてもよい芳香環を、 Xは二価の基を、 Yは窒素原子又はメチンを、 Zは置換されていてもよいェテニレンまたはェチニレンを、 Rは置換されていても よい複素環基を示す。 ] で表される化合物又はその塩を含有するステロイド CI 7_ 2。リアーゼ阻害剤組成物。
2 1. 化合物（Γ)又はその塩を含有する抗腫瘍剤組成物。
22. 化合物 (Γ)又はその塩を含有する乳癌または前立腺癌の予防'治療剤である 請求項 2 1記載の抗腫瘍剤組成物。
2 3 . アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患に罹っている患者に有 効量の化合物（I)又はその塩を投与することからなる該疾患の治療方法。
2 4 . アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患が前立腺癌、前立腺肥大 症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 乳癌、 子宮癌、 乳腺 症、 子宮筋腫、 子宮内膜症である請求項 2 3記載の治療方法。
2 5 . アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の治療のための抗腫瘍 剤組成物を製造するための化合物（Γ )又はその塩の使用。
2 6 . アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患が前立腺癌、前立腺肥大 症、 男性化症、 多毛症、 男性型禿頭症、 男児性早熟症、 乳癌、 子宮癌、 乳腺 症、 子宮筋腫、 子宮内膜症である請求項 2 5記載の使用。
2 7 . 式
Figure imgf000092_0001
[式中、 Lは脱離基を示し、 その他の記号は請求項 1記載の定義と同じ。 ] で表さ れる化合物又はその塩と式：
M - R (I I I)
[式中、 Mは水素原子又は金属原子を示し、 Rは請求項 1記載の定義と同じ。 ] で 表される化合物又はその塩とを反応させることを特徴とする請求項 1記載の化合 物の製造法。
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