PL182956B1

PL182956B1 - Nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinolinonu i-chinolinotionu, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny i sposób wytwarzania 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny

Info

Publication number: PL182956B1
Application number: PL95321041A
Authority: PL
Inventors: Marc G. Venet; Dominique Jean-Pierre Mabire; Gérard Ch. Sanz
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 2002-05-31
Also published as: FI972794A0; HRP950616A2; MX9704667A; DE69523629D1; NO311220B1; DE69523629T2; TW316902B; DK0800524T3; NZ298789A; RU2165419C2; IL116577A0; JPH10511654A; NO973029L; CA2207268A1; ES2166838T3; ATE207924T1; IL116577A; EP0800524A1; CN1085668C; EP0800524B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinolinonu lub -chonolinotionu, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(tri-fluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny i sposób wytwarzania 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny. Nowe związki znajdują jako leki, a zwłaszcza, jako leki do leczenia zaburzeń keratynizacji.

182 956

W europejskim opisie patentowy nr EP-0371564 opisano pochodne chinoliny podstawionej (1 H-azol-1 -metylem) i chinolinonu, które powstrzymują eliminację plazmy z kwasów retinojowych. Niektóre z tych związków również wykazują zdolność do hamowania tworzenia się androgenów z progesteronów i/lub hamują działanie kompleksu enzymu aromatazy.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest wybrana grupa pochodnych chinolinonu podstawionego (1 H-triazol-1 -metylem) i chinolinotionów, niezmiennie podstawionych ugrupowaniem 3-(trifluorometylo)fenylowym. Nieoczekiwana wyższość tej wybranej grupy związków nad najbliższymi związkami znanymi ze stanu techniki polega na ich ulepszonej zdolności do hamowania efektów keratynizacji.

A więc, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I)

w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, grupę aminową lub C_Malkil;

R² oznacza tom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub CMalkil;

Y oznacza O lub S, a

- X¹⁼=X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze

- N=CH (a-l) lub

- CH=N- (a-2);

farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub stereochemicznych postaci izomerycznych tych związków.

Stosowane poprzednio określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenia CMalkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające 1 -4 atomów węgla, takąjak np. metyl, etyl, propyl, butyl, 1 -metyloetyl, 1,1-dimetyloetyl, 2-metylopropyl, itp.

Stosowane poprzednio określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają nietoksyczne, terapeutycznie czynne sole addycyjne z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać traktując postać zasadową odpowiednimi kwasami, takimi jak np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy oiganiczne, taki jak na przykład kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propionowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksylosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas embonowy i podobne kwasy. Odwrotnie, poddając sole addycyjne z kwasami działaniu odpowiedniej zasady można je przekształcać w wolne zasady.

Określenie sól addycyjna z kwasem obejmuje również hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikami, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Przykładami takich postaci są, np. hydraty, solwaty z alkoholami, itp.

Stosowane tu określenie „stereochemiczne odmiany izomeryczne” oznacza różne odmiany izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I). Jeśli nie podano lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę, zwłaszcza mieszaninę race8

182 956 miczną, wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. W szczególności, związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie mają co najmniej jedno stereogeniczne centrum w swojej strukturze. To stereogeniczne centrum może być obecne w konfiguracji R i S, przy czym to oznaczenie R lub S stosuje się zgodnie z zasadami opisanymi w publikacji „Pure Appl.Chem., 1976,45, 11-30.

Niektóre związki o wzorze (1) mogą również występować w ich odmianach tautomerycznych. Takie odmiany nie są szczegółowo wskazywane w powyższym wzorze, ale mieszczą się one w zakresie niniejszego wynalazku. Na przykład, związki o wzorze (I), w którym R¹ oznacza atom wodoru mogą występować w postaci tautomerycznej.

Gdziekolwiek w dalszej części niniejszego opisu będzie stosowane określenie związki o wzorze (I) oznacza to, że obejmuje ono farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne lub/i wszystkie odmiany izomeryczne.

Szczególne związki według niniejszego wynalazku są to te związki o wzorze (I), w którym -X¹ = X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-l).

Inne szczególne związki są to te związki o wzorze (I), w którym R² oznacza podstawione w położeniu 5 lub 8 ugrupowanie chinolinono- lub chinolinotionowe.

Szczególnie interesujące są związki, w których -X¹⁼X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-l), a Y oznacza O.

Także szczególnie interesujące są związki, w którym Y oznacza S, a R² oznacza atom wodoru.

Dalszymi interesującymi związkami są związki o wzorze (I), w którym R¹, R², i R³ oznaczają atom wodoru.

Inną grupą interesuj ących związków, są związki o wzorze (I) dla których wolna zasada ma konfigurację R.

Korzystne związki są to związki o wzorze (I) w którym -X'=X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a-l), R¹ oznacza, grupę aminową lub metyl, R² oznacza atom wodoru, a R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, metyl lub etyl.

Bardziej korzystnymi związkami są korzystne związki, w których Y oznacza O, R¹ oznacza atom wodoru lub metyl, a R³ oznacza atom wodoru, metyl lub etyl.

Jeszcze bardziej interesującymi związkami są: 6-[lH-l,2,4-triazol-l-ylo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2-( 1 H)-chinolinon, farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereochemiczne odmiany tego związku.

Najbardziej korzystnym związkiem jest (-)-(R)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ylo[3-(trifluorometylo]fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinon i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tego związku z kwasem.

Związki o wzorze (I), w którym Y oznacza O, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I-b), można wytwarzać zgodnie z procedurami opisanymi w Ep-0272564.

Związki o wzorze (I-b) można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym Y oznacza S, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I-c), stosując znane ze stanu techniki reagenty transformacji, takie jak, na przykład pięciosiarczek fosforu.

(i-b) (i-c)

182 956

Związki o wzorze (I-c) można wytwarzać przez mieszanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, pirydyna. Reakcję można odpowiednio prowadzić w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.

W tej i następnych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji, i ewentualnie dalej oczyszczać zgodnie z ogólnymi metodami znanymi ze stanu techniki, takimi jak, na przykład ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.

Związki o wzorze (I-b), w którym R¹, oznacz atom wodoru, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I-b-1), można wytwarzać poddając reakcji nitron o wzorze (II) z odpowiednim estrem tworzącym taki reagent jak, na przykład, bezwodnik kwasu karboksylowego, na przykład, bezwodnik octowy, w ten sposób tworząc odpowiedni ester w położeniu 2 ugrupowania chinolinowego. Stosując zasadę, taką jak na przykład węglan potasowy wspomniany ester chinoliny można poddawać hydrolizie in situ do odpowiedniego chinolinonu. Mieszanie w podwyższonych temperaturach może przyspieszyć szybkość reakcji.

Alternatywnie, związki o wzorze (I-b-1) można wytwarzać poddając reakcji nitron o wzorze (II) z zawierającym sulfonyl reagentem elektrofilowym, takim jak, na przykład, chlorek p-toluenosulfonylu, w obecności zasady, takiej jak, wodny roztwór węglanu potasowego. Reakcja początkowo wywołuje tworzenie się pochodnej 2-hydroksychinoliny, która następnie tautomeryzuje się do odpowiedniej pochodnej chinolinonu. Reakcję tę można odpowiednio prowadzić w temperaturze pokojowej, w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, takiego jak, na przykład dichlorometan lub toluen. Mieszanie i zastosowanie znanych ze stanu techniki warunków katalizy przenoszenia fazy może przyspieszyć szybkość reakcji.

Związki o wzorze (I-b-1) można także wytwarzać przez wewnątrzcząsteczkowe przegrupowanie fotochemiczne związków o wzorze (II). Przegrupowanie to można prowadzić przez rozpuszczenie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i napromieniowaniu o długości fali, na przykład, 366 nm. Korzystne jest zastosowanie roztworów odgazowanych i prowadzenie reakcji w atmosferze obojętnej, takiej jak, na przykład argon wolny od tlenu lub azot, w celu zminimalizowania niepożądanych reakcji ubocznych lub spadku wydajności.

366 nm

() (i-b-1)

182 956

Związki o wzorze (I-b-1) można także przekształcać w związki o wzorze (I-b), w którym R¹ oznacza C_Malkil, przy czym związki te są przedstawione wzorem (I-b-2). Na przykład, związki o wzorze (I-b-1) można poddawać N-alkilowaniu za pomocą związku o wzorze C_Malkilo-L, w którymL oznacza reaktywną grupę odszczepialną, takąjak, na przykład, atom chlorowca lub grupa suflonyloksylowa, w obecności zasady, takiej jak, na przykład, wodorek sodowy.

(l-b-1) (l-b-2)

Wspomniane N-alkilowanie można dogodnie prowadzić przez zmieszanie reagentów, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takich jak, na przykład N,N-dimetyloformamid. Może być korzystne prowadzenie N-alkilowania w atmosferze obojętnej w warunkach reakcji, takim jak argon lub azot.

Związki o wzorze (I-b-1) można także przekształcać w związki o wzorze (I-b), w którym R¹ oznacza grupę aminową, przy czym związki przedstawiono wzorem (I-b-3). Na przykład, związki o wzorze (I-b-3) można wywarzać przez N-aminowanie związków o wzorze (I-b-1) za pomocą środka aminującego, takiego jak hydroksyloamina-O-kwas sulfonowy w temperaturze pokojowej, w rozpuszczalniku, takim jak na przykład, woda i w obecności zasady, takiej jak na przykład, wodorotlenek sodowy.

(i-b-1) (l-b-3)

Nitrony o wzorze (II) można wytwarzać przez N-utlenianie chinolin o wzorze (III) za pomocą odpowiedniego środka utleniającego, takiego jak, na przykład, kwas m-chloronadbenzoesowy lub bezwodnik ftalowy w połączeniu z nadtlenkiem wodoru. Wspomniane N-utlenianie można prowadzić przez mieszanie reagentów w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, dichlorometan. Po zakończeniu wytwarzania związków pośrednich o wzorze (II), związki o wzorze (I-b) można dogodnie wytwarzać drogą reakcji in situ.

182 956

Związki pośrednie o wzorze (III) można dogodnie wytarzać zgodnie z procedurami opisanymi w europejskim opisie patentowym nr EP-0371564.

Nowe podejście do wytwarzania związków o wzorze (I-b-1), w którym R³ oznacza atom wodoru, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I-b-l-a), obejmuje procedura opisana na schemacie 1. Pierwszy etap obejmuje zabezpieczanie chinolinonu o wzorze (IV-1), w którym, halo oznacza atom chlorowca, a w szczególności atom bromu, w ten sposób tworząc pochodną chinoliny o wzorze (IV-2), w którym Z oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak, na przykład metyl.

Wspomniane pochodne chinoliny poddaje się reakcji ze związkiem litowoorganicznym, takim jak, na przykład butylek litu, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład tetrahydrofuran, w ten sposób podstawiając atom chlorowca w położenie 6 ugrupowania chinolinowego w związku pośrednim o wzorze (IV-2) atomem litu. Litiowany związek pośredni chinoliny poddaje się reakcji in situ z aldehydem 3- trifluorometylobenzoesowym lub jego funkcyjnąpochodną, w ten sposób tworząc związek pośredni o wzorze (IV-3). Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (IV-3) ze związków pośrednich o wzorze (IV-2) można dogodnie prowadzić w niskich temperaturach, korzystnie w -78°C. Związki pośrednie o wzorze (IV-3) można utleniać do odpowiednich ketonów o wzorze (IV-4) stosując znane ze stanu techniki środki utleniające. Z wspomnianych ketonów można następnie usuwać grupy zabezpieczające, w ten sposób otrzymując tautomeryczną pochodną chinolinonu o wzorze (IV-5) w obecności kwasu. Podwyższone temperatury i mieszanie może przyspieszać szybkość reakcji przekształcania.

Schemat 1

(Π/-4) (IV-3) usuwanie grupy zabezpieczającej z chinolinonu

(l-b-1-a)

182 956

Związki o wzorze (I-b-l-a) można wytwarzać przez redukcyjne alkilowanie 1,2,4-triazolu lub 1,3,4-triazolu za pomocą związku o wzorze (IV-5). Reakcję tę można dogodnie prowadzić prze mieszanie i ogrzewanie reagentów w obecności kwasu mrówkowego i formamidów jako środków redukujących, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora, takiego jak, na przykład, kwasu solnego. W razie potrzeby, związki o wzorze (I-b-l-a) można dalej poddawać reakcji zgodnie ze sposobem opisanym wyżej dla związków o wzorach (I-b) i (I-c).

Otrzymane w wyżej opisanych sposobach związki o wzorze (I) i ich związki pośrednie są na ogół mieszaninami racemicznymi enancjomerów, które można rozdzielać za pomocą znanych ze stanów techniki sposobów rozdziału. Racemiczne związki o wzorze (I) oraz ich związki pośrednie, można przekształcać w odpowiednie sole diastereoizomeryczne na drodze reakcji z odpowiednim kwasem chiralnym, takim jak, na przykład, kwas kamforo sulfonowy. Wspomniane sole diastereoizomeryczne następnie wyodrębnia się, np. drogą selektywnej lub frakcjonowanej krystalizacji i enancjomery uwalnia się za pomocą alkaliów.

Alternatywny sposób rozdzielania enancjomerów związków o wzorze (I) lub ich związków pośrednich wymaga zastosowania chromatografii cieczowej nad chiralnąnieruchomą fazą. Wspomniane czyste stereochemiczne odmiany izomeryczne można także otrzymywać z odpowiednich czystych stereochemicznych odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja zachodzi stereospecyficznie. Naprzykład, enancjomerycznie czyste odmiany związków o wzorze (I) można wytwarzać z enancjomerycznie czystych odmian związków o wzorze (III). Enancjomerycznie czyste związki o wzorze (III) można wytwarzać stosując znane ze stanu techniki sposoby rozdziału.

Związki według wynalazku wykazują lepsze właściwości farmakologiczne w porównaniu do najbliższych związków znanych ze stanu techniki tym, że są one bardziej skuteczne w usuwaniu skutków keratynizacji, które mogą być zademonstrowane w niżej opisanym teście „Vaginal Keratinization Test on Ovariectomized Rats” (Pochwowy test keratynizacji u szczurów z wyciętymi jajnikami). Ze względu na ich zdolność do usuwania skutków keratynizacji, związki o wzorze (I) sąużyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu schorzeń keratynizacji, takich jak, na przykład, trądzik, łuszczyca, łuszczyca ostra, rogowacenie blaszkowate, brodawka podeszwowa, stwardnienia skóry, akantoza, sczerniania, liszaj płaski, mięczak, melanoderma, otarcie nabłonka rogówki, j ęzyk geograficzny, choroba Fox-Fordyce'a, czerniak skórny przerzutowy i bliznowatość, hiperkeratoza, choroba Dariera, łupież czerwony mieszkowy, erytrodermia ichtiotyczna wrodzona, hiperkeratoza dłoniowa i podeszwowa, i podobne schorzenia.

Związki o wzorze (I) równie powstrzymują eliminację plazmy z kwasów retinojowych, takich jak cały kwas tams-retinojowy, kwas 13-cfr-retinojowy i ich pochodne wynikające z długo utrzymywanych w tkance stężeń kwasu retinojowego i poprawiają zwalczanie różnicowania i wzrostu różnych rodzajów komórek. Zdolność opóźniania metabolizmu kwasu retinojowego można wykazać w różnych, przeprowadzonych in vitro oraz in vivo testach. Szczególnie wyżej opisana procedura in vitro i testy hamującego działania związków o wzorze (I) na metabolizm kwasu retinojowego w przypadku komórek ludzkiego raka sutka. Ze względu na ich zdolność do opóźniania metabolizmu kwasu retinojowego, niniejsze związki sąużyteczne w zapobieganiu i/lub leczeniu chorób charakteryzujących się nieprawidłową proliferacją i/lub różnicowaniem komórek, takich jak rak, a w szczególności, zaburzeń keratynizacji, takich jak wyżej wyszczególnione (Van Wauwe i wsp., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 261 (2), 773-779).

Ponadto, związki o wzorze (I) sąużyteczne w powstrzymywaniu metabolizmu egzogennie podawanej i endogennie tworzącej się lo, 25-dihydroksy-witaminy D₃ (kalcytriol). Hamujące działanie związków o wzorze (I) na metaboliczny rozkład kalcytriolu można wykazać przez zmierzenie wpływu tych związków na rozkład kalcytriolu w keratynocytach ludzkiego napletka, świńskich komórkach nerkowych i ludzkich komórkach wątrobiaka. Ze względu na ich hamujące działanie na metabolizm kalcytriolu, związki o wzorze (I) można stosować w stanach niedoboru witaminy D. „Klasycznie” związki typu witaminy D podaje się w przypadku metabolicznych chorób kości. Także kalcytriol opisano jako środek, który wpływa na skutki i/lub wytwarzanie interleukin. Ponadto, kalcytriol stosuje się w leczeniu chorób charakteryzujących

182 956 się nienormalną proliferacją i/lub różnicowaniem komórek, a zwłaszcza, wyżej opisanych zaburzeń keratynizacji (Bouillon i wsp. Endocrien Reviews, 1995, 16, 200-257).

Dodatkowo, związki o wzorze (I) hamują tworzenie się androgenów z progestyn oraz hamują działanie kompleksu enzymu aromatazy, który katalizuje tworzenie się estrogenów z andraganicznych steroidów u ssaków.

Ze względu na wyżej opisane zastosowania związków o wzorze (I), wynika, że niniejszy wynalazek zapewnia sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby, które charakteryzują się wzrostem proliferacji i/lub nienormalnym różnicowaniem normalnych, przednowotowrowych i nowotworowych komórek, czy to pochodzenia nabłonkowego lub mezenchymalnego, czy pochodzenia ektodermalnego, endodermalnego lub mezodermalnego; względnie czy są one zależne od estrogenu, endrogenu lub nie-estrogenu lub nie-androgenu. Sposób ten obejmuje podawanie układowe lub miejscowe terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I), skutecznego w leczeniu wyżej opisanych schorzeń, a zwłaszcza zaburzeń keratynizacji, ewentualnie w obecności skutecznej ilości kwasu retinojowego, pochodnej lub stereoizomerycznej odmiany tego związku.

Niniejszy wynalazek ponadto dotyczy sposobu leczenia pacjentów cierpiących z powodu patalogicznego stanu, na który można korzystnie wpływać przez podawanie kalcytriolu lub proleku tego związku, a zwłaszcza zaburzeń keratynizacji, przy czym sposób ten polega na podawaniu pacjentowi (a) skutecznej ilości kalcytriolu lub proleku tego związku, i (b) skutecznej ilości związku o wzorze (I).

A więc, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) do stosowania jako leku, zwłaszcza, do stosowania jako leku do leczenia zaburzeń keratynizacji. Niniejszy wynalazek dotyczy także związków o wyżej zdefiniowanym wzorze (I) w połączeniu z kwasem retinojowym, pochodną lub stereochemiczną odmianą izomeryczną tego kwasu, względnie w połączeniu z kalcytriolem lub prolekiem tego związku, do stosowania jako leku. Niniejszy wynalazek dotyczy także zastosowania związków o wzorze (I) do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia wyżej opisanych zaburzeń, a zwłaszcza zaburzeń keratynizacji.

Dla ułatwienia podawania przedmiotowe związki można formułować w różne postacie. Jako odpowiednie kompozycje można wymienić wszystkie kompozycje, które są zazwyczaj stosowane do podawania układowego lub miejscowego. W celu wytworzenia kompozycji według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej z kwasem, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który może mieć szeroką różnorodność postaci w zależności od drogi podania. Farmaceutyczne kompozycje korzystnie sąw postaci dawki jednostkowej, zwłaszcza, do podania doustnego, doodbytniczego, podskórnego lub do pozajelitowego wstrzyknięcia. Przykładowo, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne.

W kompozycjach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, na przykład aby polepszyć rozpuszczalność. Można na przykład wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy.

W przypadku kompozycji odpowiedniej do podawania podskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami różnego rodzaju w mniejszych proporcjach, przy czym dodatki te nie powodują znaczących szkodliwych skutków na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych kompozycji. Kompo

182 956 zycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze (I) z kwasem, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającymi im zasadami, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.

Jako kompozycje odpowiednie do podawania miejscowego można wymienić wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do podawania miejscowego, np. kremy, żele, opatrunki, szampony, płyny, pasty, maści, balsamy, pudry, itp. Kompozycje te można podawać w postaci aerozolu, np. z takim propelentem jak azot, dwutlenek węgla, freon, lub bez propelenta, w postaci pompki do rozpylania, kropelek i płynów do przemywania, względnie w postaci półstałej, takiej jak kompozycje zagęszczone, które można podawać przez pędzlowanie. Zwłaszcza kompozycje w postaci kompozycji półstałych, takich jak balsamy, kremy, żele, maści itp. są szczególnie dogodne w użyciu.

Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wymienione kompozycje farmaceutyczne sporządza się w postaci dawek jednostkowych. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie dawka jednostkowa dotyczy fizycznie oddzielnych jednostek w postaci jednakowych dawek, przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość substancji czynnej obliczone na wywołanie określonego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznym nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki (w tym tabletki numerowane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki, proszku, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzyknięć, objętości łyżeczki do herbaty, objętości łyżki stołowej, itp., i ich wielokrotności.

Innymi takimi kompozycjami sąpreparaty typu kosmetycznego, takie jak wody toaletowe, woski, płyny mleczka do skóry lub mleczne płyny. Preparaty te zawierają, oprócz substancji czynnej, składniki zazwyczaj stosowane w takich preparatach. Przykładami takich składników są oleje, tłuszcze, woski, środki powierzchniowo czynne, środki zwilżające, środki zagęszczające, przeciwutleniacze, stabilizatory lepkości, środki chelatujące, bufory, środki konserwujące, perfumy, barwniki, niższe alkohole, itp. W razie potrzeby, do kompozycji można wprowadzać dalsze składniki, np. środki przeciwzapalne, środki przećiwbakteryjne, środki przeciwgrzybicze, środki dyzynfekujące, witaminy, filtry słoneczne, antybiotyki lub inne środki przeci wtrądziko we.

W dalszym aspekcie wynalazku, zapewnia się specyficzne kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne, które zawierają obojętny nośnik, skuteczną ilość związku o wzorze (I) oraz skutecznąilość kwasu retinojowego, pochodnej lub stereochemicznych odmian izomerycznych tych związków. Kompozycje zawierające kwas retinojowy są szczególnie użyteczne w leczeniu trądzika lub dla hamowania efektów starzenia skóry, a ogólnie poprawiania jakości skóry, zwłaszcza skóry twarzy człowieka.

Ponadto, wynalazek także dotyczy specyficznych kompozycji farmaceutycznych i kosmetycznych, które zawierają oboj ętny nośnik, skuteczną ilość związku o wzorze (I) (oraz skuteczną ilość kalcytriolu lub proleku tego związku. Te ostatnie kompozycje są szczególnie użyteczne w leczeniu zaburzeń keratynizacji.

Szczególne wykonanie niniejszego wynalazku dotyczy produktu zawierającego kwas retinojowy lub pochodną tego kwasu i związek o wzorze (I), w postaci preparatu łączonego w celu podawania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego w leczeniu zaburzeń dermatologicznych. Wynalazek także dotyczy produktu zawierającego kalcytriol lub prolek tego związku i związek o wzorze (I), w postaci preparatu łączonego w celu podawania jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego w leczeniu zaburzeń na które korzystnie oddziaływuje kalcytriol. Takie produkty mogą zawierać, na przykład, zestaw zawierający pojemnik z odpowiednią kompozycją zawierającą związek o wzorze (I) i drugi pojemnik z kompozycją zawierającą kalcytriol lub kwas retinoid. Taki produkt może być korzystny za tego powodu, że lekarz, na podstawie diagnozy pacjenta, który ma być leczony, może wybrać odpowiednie ilości każdego składnika oraz kolejność i czas jej podawania.

182 956

Na podstawie przedstawionych w dalszej części opisu wyników testu specjaliści w leczeniu zaburzeń keratynizacji będą mogli określić skuteczne terapeutycznie dawki dzienne. Skuteczna terapeutycznie ilość dzienna będzie się równać od około 0,1 mg/kg do około 40 mg/kg ciężaru ciała. Może być korzystne podawanie terapeutycznie skutecznej dawki jeden raz dziennie lub dwa, trzy, cztery lub wiele pod-dawek dziennie w odpowiednich interwałach czasowych w ciągu całego dnia. Te pod-dawki można sporządzać w postaci dawek jednostkowych, na przykład, zawierających 0,1 mg do 500 mg, a zwłaszcza, 0,5 mg do 50 mg substancji czynnej na jedną dawkę.

Dokładna dawka i częstość podawania zależy od poszczególnego związku o wzorze (I), który jest podawany, szczególnego stanu, który jest leczony, ostrości leczonego stanu, wieku, ciężaru i ogólnego stanu fizycznego poddawanego leczeniu pacjenta, a także inne leczenie pacjenta może być brane pod uwagę, które są dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Ponadto jest oczywiste, że ilość skutecznej dawki dziennej można obniżać lub podwyższać w zależności od leczonego pacjenta lub w zależności od oceny lekarza przepisującego związki według wynalazku. Wyżej wymieniona skuteczna ilość dzienna jest wspomniana tylko jako wskazówka.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając zakresu niniejszego wynalazku.

Część doświadczalna

A. WYTWARZANIE ZWIĄZKÓW POŚREDNICH

Przykład 1

a) Mieszaninę 4-amino-2-chlorobenzoesanu etylu (20 g), gliceryny (32,17 g) i 3-nitrobenzenosulfonianu sodu (46,73 g) w kwasie siarkowym (75%) (160 ml) mieszano przez 3 godziny w 100°C i przez 1 godzinę w 140°C. Następnie mieszaninę ochłodzono do 60°C i dodano etanol (200 ml), całość mieszano przez 16 godzin w 60°C. Etanol odparowano i pozostałość wlano do wody z lodem, zobojętniono za pomocąNH₄OH i wyekstrahowano octanem etylu. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym ((eluent: CH₂Cl₂/octan etylu 97,5/2,5). Pożądane czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymano 7,56 g (28%) 5-chloro-6-chinolinokarboksylan etylu (związek pośredni 1).

b) W atmosferze azotu, do roztworu związku pośredniego 1 (10,11 g) w tetrahydrofuranie (325 ml) w 0°C dodano kroplami wodorek glinowolitowy (1,66 g) i całość mieszano przez 1 godzinę. Do tej mieszaniny dodano octan etylu (70 ml) i wodę (3 ml) i następnie przesączono. Przesącz wysuszono nad MgSO₄, przesączono i odparowano, otrzymano 7,9 g (93%) 5-chloro-6-chinolinometanolu (związek pośredni 2).

c) Mieszaninę związku pośredniego 2 (7,9 g) i dwutlenku manganu (10,64 g) w CH₂C1₂ (165 ml) mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz mieszano ponownie z dwutlenkiem manganu (10,64 g) przez 24 godziny, mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano, otrzymano 7,82 g (100%) 5-chloro-6-chinolinokarboksyaldehyd (związek pośredni 3).

W podobny sposób wytworzono 8-fluoro-6-chinolinokarboksyaldehyd (związek pośredni 4).

Przykład 2

a) Roztwór 1 -bromo-3-( trifluorometylojbenzen (10,67 g) w tetrahydrofuranie (15 ml) dodano kroplami do zawiesiny wiórków magnezowych (1,15 g) w tetrahydrofuranie (15 ml). Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano kroplami roztwór związku pośredniego 3 (7,57 g) w' tetrahydrofuranie (90 ml). Mieszaninę rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NH₄C1. Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono nad MgSÓ₄, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 10,9 g (81%) (±)-5-chloro-a-[3-(trifluorometylo)fenylo]-6-chinolinometanolu (związek pośredni 5).

b) Chlorek tionylu (8 ml) dodano kroplami do roztworu związku pośredniego 5 (8 g) w CH₂C1₂ (400 ml) w 0°C i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono między CH₂C1₂ i wodę, którą zalkalizowano za pomocą nasyconego roztworu K₂CO₃. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad

182 956 (MgSO₄), przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 8,4 g (100%) (±)-5-chloro-6-[chloro[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-chinolony (związek pośredni 6).

c) Mieszaninę związku pośredniego 6 (8,4 g), 1,2,4-triazolu (4,89 g) i węglanu potasowego (9,78 g) w acetonie (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono między CH₂C1₂ i wodę. Wyodrębnioną warstwą organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98,5/1,5(0,1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eter dietylowy/eter naftowy, otrzymując 1,51 g (32%) (±)-5-chloro-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-chinoliny (związek pośredni 7; t.t. 144,5°C).

W podobny sposób wytworzono:

(±)-8-metylo-6-[ 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo[3 -(trifluorometylo)-fenylo]metylo]chinolinę (związek pośredni 8; t.t. 108,9°C) i (±)-8-fluoro-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo]chinolinę (związek pośredni 9; t.t. 146,6°C).

Przykład 3

Mieszaninę racemiczną 6-[ 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinoliny (10 g), ujawnionej i zilustrowanej w europejskim opisie patentowym nr EP-371564 rozdzielono na jej czyste enancjomery w kolumnie z wypełnieniem Chiracell OD® (eluent: etanol/heksany 1/1). Czyste frakcje z pierwszego wyeluowanego piku zebrano, połączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 3,6 g (+)-(S)- 6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinoliny (związek pośredni 10).

Czyste frakcje drugiego piku zebrano, połączono i rozdzielono eterem dietylowym. Wyodrębnioną warstwę organiczną przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 3,48 g (-)-(R)6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinoliny (związek pośredni 11).

Przykład 4

W atmosferze N₂, do poddawanej mieszaniu mieszaniny (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinoliny (10 g) w N,N-dimetyloformamidu (100 ml) w 0°C dodano jodometan (8,8 ml). Porcjami dodano t-butanolan potasowy (9,5 g) i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono między lodowatą wodę i CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organicznąprzemyto wodą wysuszono nad MgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: toluen/2-propanol 94/6). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu azotowego (1:2) w CH₃OH i przekrystalizowano z mieszaniny 2-propanon/eter dietylowy, otrzymując 1,15 g (9%) diazotan (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]etylo]chinoliny (związek pośredni 12; t.t. 116,4°C).

W podobny sposób wytwarzano:

(±)-6-[ 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]propylo]chinolinę (związek pośredni 13);

(±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]-2-metylopropyło]chinolinę (związek pośredni 14); i (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]pentylo]chinolinę (związek pośredni 15).

Przykład 5

W atmosferze N₂, do poddawanej mieszaniu mieszaniny (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinoliny w Ν,Ν-dimetylo formamidzie (80 ml) w 0°C dodano porcjami t-butanolan potasowy (0,945 g). Mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C i dodano N-fluorosultam (2,43 g), ujawnionego w Helv.Chim.Acata 72, str. 1248 (1989). Następnie mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano kilka ml wody i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między wodąi octanem etylu. Oleistąpozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość

182 956 przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) w 2-propanonie/eterze dietylowym, otrzymując (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinolinę (związek pośredni 16; t.t. 142,6°C).

Przykład 6

Do roztworu związku pośredniego 11 (50,3 g) w CH₂C1₂ (500 ml) dodano porcjami kwas 3-chloronadbenzoesowy (49 g) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę podzielono 10%roztworemNaHCO₃. Wyodrębnioną warstwę organicznąprzemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad (MgSO₄), przesączono i przesącz odparowano, otrzymując 1-tlenek (-)-(R)- 6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]chinoliny (związek pośredni 17; t.t. 123,2°C).

W podobny sposób wytworzono następujące związki pośrednie:

O

Związek pośr.	R²	R³	Dane fiz. (t.t. w °C
17	H	H	(-)-(R); 123,2
18	H	H	(+)-(S); 124,2
19	H	H	(±); 206,8
20	H	ch₃	(±)
21	H	F	(±)
22	H	-CH2CH3	(±)
23	H	-CH(CH₃)₂	(±)
24	H	-(CH₂)₃CH₃	(±)
25	8-CH₃	H	(±)
26	5-C1	H	(±)
27	8-F	H	(±)

Przykład 7

a) Do roztworu 6-bromo-2-metoksychinoliny (4 g) W tetrahydrofuranie (160 ml) dodano kroplami butylek litu (12,5 ml). Po zakończeniu dodawania całość mieszano w -78°C przez 15 minut. Dodano kroplami roztwór 3-(trifluorometylo)-benzaldehydu (3,51 g) w tetrahydrofuranie (40 ml) i mieszaninę mieszano w -78°C, przez 30 minut, a następnie reakcję zgaszono wodą (50 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką, wy suszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 97/3). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 3,7 g (66%) (±)-2-metoksy-C(r[3-trifluorometylo)fenylo]-6-chinolinometanol (związek pośredni 28).

b) Mieszaninę związku pośredniego 28 (1 g) i HC1 (25 ml; 3 N) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Roztwór zalkalizowano za pomocą NaOH i wyekstrahowano CH₂C1₂. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką, wysuszono nad (MgSO₄), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 1,8 g (±)-6-[hydroksy[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinonu (związek pośredni 29).

182 956

c) w 0°C, do roztworu związku pośredniego 29 (12,3 g) w CH₂C1₂ (900 ml) dodano kroplami chlorek tionylu (12,3 ml) i całość mieszano przez 1 godzinę. Ponownie dodano kroplami chlorek tionylu (12,3 ml) w 0°C i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do lodu i wyekstrahowano. Warstwę organiczną wysuszono nad (MgSO₄), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując 13 g (100%) (±)-6-[chloro[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinonu (związek pośredni 30).

B. WYTWARZANIE ZWIĄZKÓW O WZORZE (I)

Przykład 8

Do roztworu związku pośredniego 17 (52,5 g) w CH₂C1₂ (700 ml) dodano 10% roztwór K₂CO₃ (700 ml) i chlorek p-toluenosulfonylu (36,8 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem NaCl i wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 96,5/3,5). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny keton metylowo-etylowy/ eter diizopropylowy, otrzymując 15,3 g (29%) (-)-(R)- 6-[lH-l,2, 4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinonu związek 1; t.t. 192,8°C; Md^{20 =} -41,05° (c = 99,87 mg/10 ml metanol).

Przykład 9

Alternatywnie, związek 1 wytworzono przez mieszanie roztworu związku pośredniego 17 (1,2 g) w bezwodniku octowym (10 ml) przez 12 godzin w 140°C. Nadmiar bezwodnika octowego odparowano, mieszaninę zalkalizowano 10% roztworem K₂CO₃ i wyekstrahowano CH₂C1₂. Wyodrębnioną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Czyste frakcje zebrano, odparowano i dalej oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na Chiracel AD® (eluent: n-heksan/etanol 90/10). Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymując 0,235 g (33 ,7%) związku 1 (t.t. 176,0°C; [a]_D ²⁰ = -45,62° (c = 10,96 mg/10 ml metanol).

Powtórzono powyższą procedurę reakcji kilka razy i mieszaninę otrzymanych frakcji rozpuszczono w ketonie metylowo-etylowym (300 ml) i ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia. Mieszaninę przesączono na gorąco. Przesącz odstawiono na 18 godzin, pozwalając na wykrystalizowanie się związku. Osad przesączono, przemyto eterem diizopropylowym (100 ml) i wysuszono, otrzymując 118 g (90,8%) związku 1. Frakcję tę wysuszono ponownie, otrzymując 109,5 g (64,2% związku 1 (t.t. 195°C; [a]_D ²⁰ = -42,12° (c = 99,23 mg/10 ml metanolu).

Przykład 10

Mieszaninę związku pośredniego 30 (0,846 g), 1,2,4-triazolu (0,346) i roztworu węglanu potasowego (0,7 g) w CH₃CN (30 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztworzono w wodzie i wyekstrahowano CH₂C1₂. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/01) i rozpuszczalnik z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 0,25 g (27%) (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinonu (związek 3).

W podobny sposób do przedstawionego jednym z powyższych przykładów wytworzono następujące związki.

H

182 956

Z w nr	Przykład	R²	R³	Dane fiz. (t.t. w °C)
1	8	H	H	(-)-(R); 192,8; [αίρ = -41,05° (c = 99,87 mg/10 ml metanolu)
1	9	H	H	(-)-(R); 195; [a}o = -42,12° (c = 99,23 mg/10 ml metanolu)
2	8	H	H	(+)-(S); 193,9; [a}_D,° = 40,72° (c = 98,72 mg/10 ml metanolu)
2	9	H	H	(+)-(S); 172,0; [a}_D = 45,62° (c = 10,96 mg/10 ml metanolu)
3	9	H	H	(±); 192,2
3	10	H	H	(±)
4	8	H	ch₃	(±); 255,6
5	8	H	F	(±); 231,6
6	8	H	CH2CH3	(±); 170,3
7	8	H	CH/CH₃)₂	(±); 205,0
8	8	H	(CH₂)₃CH3	(±); 217,1
9	8	8-CH3	H	(±); 174,9
10	8	5-C1	H	(±); 155,6
11	8	8-F	H	(±); 182,6

Przykład 11

W atmosferze N₂, mieszaninę związku 3 (10 g) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej. Porcjami dodano wodorek sodowy (0,51 g) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Mieszaninę ochłodzono, kroplami dodano jodometan i całość mieszano przez 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, apozostałość rozdzielono między CH₂C1₂ i wodę. Wyodrębnioną warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Oleistą pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 98/2/0,1). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny keton metylowoetylowy/eter dietylowy, otrzymując 2,9 g (28%) (+)-l-metylo-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3- (trifluorometylo) fenylo] metylo]-2(lH)-chinolinon (związek 12; t.t. 186,7°C).

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

Zw. nr	R¹	R²	Dane fiz. (t.t. w °C
12	H	ch₃	(±); 186,7
13	F	ch₃	(±); 148,1
14	ch₃	ch₃	(±); 159,1
15	CH2CH3	ch₃	(±); 130,2
16	ch₃	CH2CH3	(±); 125,8
17	ch₃	(CH₂)₂CH₃	(±); 177,4
18	ch₃	(CH₂)3CH₃	(±); 143,5
19	ch₃	CH₂CH(CH₃)₂	(±); 189,5

Przykład 12

Mieszaninę związku 3 (7,3 g) i NaOH (4,12 g) w wodzie mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Porcjami dodano kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy (6,3 g) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin: Osad przesączono i przekrystalizowano z 2-propanolu, otrzymując

182 956

2,3 g (±)-( 1 -amino-6-[ 1 Η-1,2,4-triazol-l -ilo[3-(trifhiorometylo)fenylo]metylo]-2( 1 H)-chinolinonu (związek 20; t.t. 222,3°C).

Przykład 13

Mieszaninę związku 12 (7 g) i pięciosiarczku fosforu (8,1 g) w pirydnie (100 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość podzielono między wodę i CH₂C1₂. Wyodrębnionąwarstwę organiczną wysuszono nadMgSO₄, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂C1₂/CH₃OH/NH₄OH 99/1/01). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny eter diizopropylowy/keton metylowoetylowy/2-propanon, otrzymując 1,4 g (20%) 1-metylo- 6[ 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2( 1 H)-chinolinotion (związek 21; t.t. 143,7°C)

W podobny sposób wytworzono (±)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2-(lH)-chinolinotiol (związek nr 22)

Przykład 14

Związek 1 (3,7 g) rozpuszczono w etanolu (50 ml). W ciągu 2 minut, przez mieszaninę przepuszczano HBr (gazowy). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozpuszczono w CH₃CN/C₂H₅OH 80/20. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość roztarto z ketonem metylowoizobutylowym. Osad przesączono i wysuszono. Frakcje te przekrystalizowano z mieszaniny 2-propanon/2-propanol (35 ml/35 ml). Osad przesączono i wysuszono. Frakcję tę przekrystalizowano w etanolu w zamkniętej komorze nasyconego 2-propanonem. Ciecz zdekantowano i kryszłaty wysuszono, otrzymując 0,74 g (16,4% monobromowodorek (1:1) (R)-6-[lH-l,2,4-triazol-l-ilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinonu (związek 23; t.t.: 220°C)

C. PRZYKŁADY FARMAKOLOGICZNE

Przykład 15: Hamowanie metabolizmu kwasu retinoj owego (RA)

Komórki MCF-7 ludzkiego nowotworu sutka wzrastały jako hodowla podstawowa zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami. Jedne dzień przed eksperymentem, do hodowli podstawowej dodano RA, w celu stymulowania RA-metabolizmu. W momencie rozpoczęcia eksperymentu, zawiesinę komórek hodowano w pożywce hodowli tkankowej zawierającej jako substant ³H-RA. Do hodowanej mieszaniny dodano różne stężenia badanego związku (rozpuszczonego w 1% roztworu DMSO) i na koniec inkubacji z polarnych metabolitów wyodrębniono niezmetabolizowany RA. Frakcję zawierającąpolame ³H-znaczone metabolity zebrano i zliczono w liczniku scyntylacyjnym. Dla każdego eksperymentu, równolegle hodowano próbki kontrolne. W tabeli 1 zamieszczono wartości IC₅₀, które oznaczają stężenia potrzebne do zmniejszenia ilości metabolitów do 50% próbki kontrolnej.

Przykład 16: „Test pochwowej keratynizacji na szczurach z wyciętymi jajnikami”

Szczurom z wyciętymi jajnikami podskórnie wstrzyknięto roztwór oleju sezamowego zawierający 100 μg undecylanu estradiolu w objętości 0,1 ml na 100 g ciężaru ciała, a kontrolnym zwierzętom wstrzyknięto olej sezamowy, pierwszego, drugiego i trzeciego dnia testowanym zwierzętom jeden raz dziennie podawano przez usta dawkę testowanego związku, a zwierzętom kontrolnym podawano nośnik leku (PEG 200). Jedne dzień po ostatnim podaniu, zwierzęta uśmiercano, a ich pochwy poddano histologicznej ocenie zgodnie z metodą opisaną w publikacji J.Pharmacol.Exp.Ther. 261 (2), 773-779 (1992). Dawka przy której 50% badanych szczurów wykazało całkowite zahamowanie skutków wywołanej undecylanem estradiolu keratynizacji zdefiniowano jak dawkę czynną. Najniższą dawkę czynną (LAD) dla związków według wynalazku podano w tabeli 1.

Nieoczekiwana wyższość związków według wynalazku nad najbliższymi związkami znanymi ze stanu techniki przedstawiono w tabeli 2. W tablicy tej, wyniki keratynizacji dla związku o numerze 3 porównano ze strukturalnie najbliższymi związkami ujawnionymi w europejskim opisie nr EP-0371564.

182 956

Tabela 1

Zw. nr	Keratynizacja (LAD w mg/kg)	Metabolizm RA (IC₅₀ w M)
1	1,25	8,5 x 10’⁷
2	>40	3,85 x 10^-6
3	2,5	8,51 x 10'⁷
4	5	5,1 x 10'⁷
5	5	>1 x 10’⁵
6	10	1,82 x 10'⁸
7	>20	2,7 x 10‘⁷
8	10	7,06 x 10’⁷
9	10	7,64 x 10’⁷
10	10	1,54 x 10'⁷
11	2,5	8,59 x 10·⁶
12	-	1,02 x 10’⁸
13	5	3,25 x W⁹
14	2,5	>1 x W⁶
15	10	>1 x 10·⁶
16	>10	1,07 x 10’⁸
17	>10	>1 x 10'⁷
18	>10	>1 x 10'⁷
19	5	1,47 x 10^-6
20	5	4,37 x W⁶

Tabela 2

EP-0371564		Według wynalazku
Związek	LAD (mg/kg)	Związek	LAD (mg/kg)
H. jf O Oj Η związek nr 11 -a	40	^f3 O¹ 1 H związek nr 3	2,5
π ΓΠπ ’ związek nr 66-a	10

182 956

D. PRZYKŁAD KOMPOZYCJI

Poniższe preparaty ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania układowego lub miejscowego ludziom i zwierzętom, w związku z niniejszym wynalazkiem.

Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.

Przykład 17. Roztwór do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 41 wrzącej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I.l i/lub A.I.2. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1,2,3-propanotriolu oraz 3 1 70% roztworu sorbitu. W 0,51 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 1 uzyskując roztwór do podawania doustnego, zwiający 5 mg substancji aktywnej w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 18. Krople doustne

W 60-80°C, 500 g A.I. rozpuszczono w 0,51 kwasu 2-hydroksypropanowego i 1,51 glikolu polietylenowego. Po ochłodzeniu do 30 40°C dodano 35 1 glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 1 oczyszczonej wody i podczas mieszania dodano 2,5 1 smaku kakaowego i glikolu polietylenowego w uzupełnieniu do 501, dostarczając roztwór kropli doustnych zawierający 10 mg/ml A.I. Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.

Przykład 19. Kapsułki

Razem dokładnie wymieszano 20 g A.I. i/lub 0,2 A.I.2, 2,6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnej krzemionki i 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną wypełniono 1000 odpowiednich twardych żelatynowych kapsułek, przy czym każda będzie zawierała 20 mg A.I. 1 i/lub 0,2 mg A.I.2.

Przykład 20. Roztwór do wstrzykiwania

Razem zmieszano 0,5 mg A.I.l i/lub 0,05 mg A.I.2, 2,50 ml glukozy i 0,332 ml stężonego kwasu solnego oraz 0,8 ml wody do wstrzykiwania. Dodano wodorotlenek sodowy aż do pH 3,2 ± 0,1 i wodę do 1 ml. Roztwór wyjałowiono i wypełniono nim jałowe pojemniki.

Przykład 21. Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzenia tabletki

Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon K90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel®) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60HG®) w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g stearynianu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109®) i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.

Przykład 22: 2% Krem mg Alkoholu stearylowego, 2 mg alkoholu cetylowego, 20 mg monostearynianu sorbitu i 10 mg marystynianu izopropylu wprowadzono do naczynia o podwójnym płaszczu i ogrzewano aż do całkowitego stopienia się mieszaniny. Mieszaninę tę dodano do oddzielnie przygotowanej mieszany oczyszczonej wody, 200 mg glikolu propylenowego i 15 mg polisorbitanu 60 o tempe

182 956 raturze 70-75°C, cały czas stosują homogenizator cieczy. Otrzymaną emulsję pozostawiono do ochłodzenia do temperatury niższej niż 25°C, nieprzerwanie mieszając. Do poddawanej mieszaniu emulsji dodano roztwór 20 mg A.I., 1 mg połisorbitanu 80, oczyszczoną wodę i roztwór 2 mg bezwodnego siarczynu sodowego w oczyszczonej wodzie. Krem, 1 g A.I. homogenizowano i wypełniono nim odpowiednie tubki.

Pyrzkład 23: 2% Żel do podawania miejscowego.

Podczas mieszania, do roztworu 200 mg hydroksypropylo β-cyklodekstryny w oczyszczonej wodzie dodano 20 mg A.I. Dodano kwas solny aż do całkowitego wymieszania się i następnie dodano wodorotlenek sodowy aż do pH 6,0. Podczas mieszania, roztwór ten dodano do dyspersji 10 mg karagenu PJ w 50 mg glikolu propylenowego. Powoli mieszając, mieszaninę ogrzano do 50°C i dopuszczono do ochłodzenia się do około 35°C, po czym dodano 50 mg alkoholu etylowego 95% (objętościowo/objętościowo). Dodano pozostałą wodę w uzupełnieniu do 1 g i mieszaninę mieszano do uzyskania homogeniczności.

Przykład 24. 2% Krem do podania miejscowego

Podczas mieszania, do roztworu 200 g hydroksypropylo β-cykodekstryny w oczyszczonej wodzie dodano 20 mg A.I. Dodano kwas solny aż do całkowitego wymieszania się i następnie dodano wodorotlenek sodowy aż do pH 6,0. Podczas mieszania dodano 50 mg gliceryny i 35 mg połisorbitanu 60 i mieszaninę ogrzano do 70° C. Podczas powolnego mieszania, otrzymaną mieszaninę dodano do 100 mg mineralnego oleju, 20 mg alkoholu stearylowego, 20 mg alkoholu cetylowego, 20 mg monostearynianu gliceryny 15 mg sorbitanu 60 o temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury niższej niż 25°C, dodano oczyszczoną wodę w uzupełnieniu do 1 g i całość mieszano do uzyskania homogeniczności.

Przykład 25. 2% Preparat liposomowy

Mieszaninę 2 g A.I. w postaci drobnoziarnistej, 20 g fosfatydylu choliny, 5 g cholesterolu i 10 g alkoholu etylowego mieszano i ogrzewano do 55 - 60°C aż do całkowitego rozpuszczenia się i następnie dodano do roztworu 0,2 g metyloparabenu, 0,02 propyloparabenu, 0,15 g edetanianu disodowego oraz 0,3 g chlorku sodowego w oczyszczonej wodzie aż do całkowitej homogenizacji. Dodano 0,15 g hydroksypropylometylocelulozy w oczyszczonej wodzie, w uzupełnieniu do 100 g, i mieszanie kontynuowano aż do uzyskania całkowitego spęcznienia.

Przykład 26. 2%Preparatliposomowy

Mieszaninę 10 g fosfatydylu choliny i 1 g cholesterolu w 7,5 g alkoholu etylowego mieszano i ogrzewano w 40°C aż do całkowitego rozpuszczenia się. Podczas mieszania, w 40°C, 2 g drobnoziarnistej A.I. rozpuszczono w oczyszczonej wodzie. Alkoholowy roztwór dodano powoli do wodnego roztworu i homogenizowano w ciągu 10 minut. Dodano 1,5 hydroksypropylometylocelulozy w oczyszczonej wodzie aż do całkowitego spęcznienia. Otrzymany roztwór doprowadzono do pH 5,0 za pomocą wodorotlenku sodowego IN i rozcieńczono za pomocą oczyszczonej wody w uzupełnieniu do 100 g.

182 956

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-2-chinolinonu lub -chinolinotionu o wzorze (I)

w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, grupę aminową lub C_Malkil;

R² oznacza tom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

Y oznacza O lub S, a

- X'=X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze

- N=CH (a-l) lub

- CH=N- (a-2);

farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
2. Związek według zastrz. 1, w którym -X¹ = X²- oznacza dwuwartościowągrupę o wzorze (a-l).
3. Związek według zastrz. 2, w którym Y oznacza O.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że R¹ oznacza atom wodoru lub metyl, R²oznacza atom wodoru i R³ oznacza atom wodoru metyl lub etyl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym jest związek 6-[lH-l,2,4-triazol-l-ylo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo]-2( 1 H)-chinolinon; zwłaszcza (-)-(R)-6-[ 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylo[3-(trifluorometylo]fenylo]metylo]-2(lH)-chinolinon; lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem tego związku.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawierajako substancję czynną nową pochodną 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinolinonu lub -chinolinotionu o wzorze (I).

182 956 w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, grupę aminową lub C_Malkil;

R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

Y oznacza O lub S, a

- X¹⁼X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze

- N=CH (a-l) lub

- CH=N- (a-2);

lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub stereochemiczną postać izomeryczną tego związku.
7. Nowy związek, pochodna 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)-fenylo]metylo}-2-chinoliny o wzorze (II)

R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil; i

- X'=X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze

- N=CH (a-l) lub

- CH-N- (a-2);

farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
8. Sposób wytwarzania pochodnej 6-{triazolilo[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-2-chinolinonu lub -chinolinotionu o wzorze (I)

182 956 w którym:

R¹ oznacza atom wodoru, grupę aminową lub C_Malkil;

R² oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C_Malkil;

R³ oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub C^alkil;

Y oznacza O lub S, a

- X¹⁼X²- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze

- N=CH (a-l) lub

- CH=N- (a-2);

farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub stereochemicznej postaci izomerycznej tego związku, znamienny tym, że

a) nitron o wzorze (II)

(U) w którym R², R³ i -X¹⁼X²- mająwyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednim estrem tworzącym reagent lub sulfonylem zawierającym reagent elektrofilowy, lub rozpuszcza się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji poddaje się napromieniowaniu, i otrzymuje się związek o wzorze (I-b-1);

(l-b-1)

b) związek o wzorze (I-b-1)

(l-b-1)

182 956 w którym R², R³ i -X¹⁼X²- mająwyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się N-alkilowaniu za pomocązwiązku o wzorze C _M-alkilo-L, w którym L oznacza grupę odszczepialną, i otrzymuje się związek o wzorze (I-b-2);

(l-b-2)

c) związek o wzorze (I-b-1)

(l-b-1) w którym R², R³ i -X^I:=X²- mająwyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji ze środkiem aminującym, i otrzymuje się związek o wzorze (I-b-3)

(l-b)

182 956 w którym R¹, R², R³ i -X*=X²- mają wyżej zdefiniowane znaczenie, przekształca się znanymi sposobami w związek o wzorze (I-c)

d-c)

e) związek o wzorze (IV-5)

(lV-5) w którym R², R³ i -X'=X²- mają wyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji z 1,2,3-triazolem lub 1,3,4 -triazolem, w obecności środka redukującego i ewentualnie w obecności kwasu jako katalizatora i otrzymuje się związek o wzorze (I-b-l-a),

(l-b-1-a) i następnie, ewentualnie, związki o wzorze (I) poddaje się działaniu odpowiedniego kwasu przekształcając je w sól addycyjną z kwasem, względnie odwrotnie, sól addycyjną z kwasem poddaje się działaniu alkaliów, przekształcając je w wolną zasadę; i/lub wytwarza się stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków.

* * *