TW316902B - - Google Patents

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Α7 Β7 316902 五、發明説明（I ) 專利申請案第84113605號 (民國86年1月7日送呈）-附件二 本發明關於ί奎嗜琳輞類及d奎•若琳硫_類，含其之组成物 ，和製備此等化合物之方法。再關於其作爲醫禁，特别是 ，作爲用於治療角質化病症之醫穰。 於ΕΡ-0,371,564中揭示經（1Η-氮雜茂-1-基甲基）取代 之β奎*若琳辆和峻·若琳酮衍生物，其抑制視黄酸類的血漿排 泄°某些此化合物亦具有抑制由黄體脂鲖形成雄激素和/ 或抑制芳香S每酵素複合體作用的能力 '而經(1Η-三嗤 甲基）取代三ί奎嗜琳酮或β奎嗜琳硫鲷衍生物類不變地經取 代以3-(三氟甲基）苯基部分之選擇基圏，爲本發明的主 題。該化合物的選擇基國較最接近技藝之已知化合物之意 外的優越性在於其抑制角質化效果的改善能力。 因此，本發明爲關於下式化合物，其製禁容許酸加成鹽 類和立體化學異構物，

其中： R1爲氫，胺基麥Cim垸基； R2爲氫’由基或Cl_4垸基； R3爲氫’南基或Cl-4燒基； Y爲〇或S ;和 _χι -爲具有下式之二償値 R3 本紙張纽ϋ财賴家轉（CNS) A4^ (2lGx297公兼〉 ---------^ ^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貞工消費合作社印装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) -N=CH- (a-1)或 -CH=N- (a-2)。 前述定義中所使用之術語_基爲概括氟基，氣基，溴基 和碘基。術語Ci-4烷基定義具有1至4個碳原子之直和分 支飽和烴類，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，卜曱基乙 基，1,卜二甲基乙基，2-甲基丙基等。 上述所提及之製藥容許酸加成鹽類爲意欲包括便於由式 (I )化合物之鹼型式以適當的酸類如無機酸，例如，氫鹵 酸，如氫氣酸或凰南酸，硫酸，确酸，鱗酸和其類似酸類 ;或有機酸，例如，醋酸，羥基醋酸，丙烷，乳酸，丙酮 酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸， 蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙垸磺酸，苯磺酸 ，對-甲苯磺酸，環己胺基磺酸，水楊酸，對-胺基水楊酸 ，pamoic酸和其類似酸類處理所得之酸加成鹽型式。相反 地，該酸加成鹽型式可藉由以適當鹼處理而轉變成游離鹼 〇 術語酸加成鹽型式亦包括式（I )化合物可形成之水合物 和溶劑加成型式。此類型式之例爲如水合物，乙醇化物等 〇 此處所使用之術語立體化學異構物係定義所有式（I )化 合物可能出現的異構型式。除非另外提及或指示，否則化 合物的化學名稱表示所有可能立體化學異構型式的混合物 ，該混合物含有所有基本分子結構的非對映立體異構物和 異構物。特别地，式（I )化合物和其後之部分的中間產物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _______/ I 裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裂 316902 A7 I----------B7 五、發明説明（3 〉 於其構造中具有至少一個產生立髏中心◊此產生立體中心 可以一R和S構型存在’該R和5符號爲配合Pure Appl. Chem·，1976，45，11-30中所述規則供使用。 某些式（I )化合物亦可以其互變異構型式存在。此類型 式雖然未於上式中明確指示但意欲被包含於本發明之範臂 中。例如，式（I )化合物其中R 1爲氩者可以其互變異構 型式存在。 其後不論何時使用’術語式（I )化合物爲意指亦包括製 藥容許酸加成鹽類和所有的立體異構型式。 本發明之特别化合物爲式（I )化合物其中-χι =χ2 -爲 式（a-Ι)之二償基。 其他特别化合物爲式（I )化合物其中R 2爲在崦喵琳鲷-或if奎嗜琳硫酮部分之5或8位上經取代。 特别興趣者爲化合物其中-X1 =X2 -爲式（a-Ι)之二償基 且1爲0〇 亦特别興趣者爲化合物其中Y爲S且R 2爲氫。 較令人興趣之化合物爲式（I)化合物其中Ri，R2和 R3爲氫。 另一群較令人興趣之化合物爲式（I )化合物其游離鹼型 式具有R構型。 較佳化合物爲式（I )化合物其中-χι -爲式U-1)之 二價基，Ri爲氫，胺基或甲基，R2爲氫和R 3爲氩，自 基，甲基或乙基。 更佳之化合物爲較佳之化合物其中γ爲〇, R1爲氫或甲 本紙張尺度適用中居I國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 316902 A7 B7 五、發明説明（4 ) 基和R3爲氫，甲基或乙基。 再更佳化合物爲： 6-〔1H-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕 -2(1H)-d奎喵d林酮， 其製藥容許酸加成鹽類和立體化學異構型式。 最佳化合物爲化合物（_)_(R)_6-〔 1H-1，2,4-三咬-1-基 〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕-2-(1H)-d奎。若琳酮和其製 藥容許酸加成鹽類。 式（I )化合物其中Y爲〇，該化合物以式（I-b)代表，可 依ΕΡ-0,371,564中所述步驟製備。 式（I-b)化合物可使用此技藝熟知之轉變劑例如五硫化 磷，再轉變成式（I )化合物其中Y爲S者，該化合物以式 (I-c)代表。

㈣ （1<) 該式（I-c)化合物可藉由在反應惰性溶劑例如咪啶中將 試劑混合而製備。反應可適當地於反應混合物之迴流溫度 下進行。 於此及下列製備中，反應產物可由反應介質中單離，且 若需要，再依此藝所一般熟知之方法例如萃取作用，結晶 作用，碾製作用和層析予以純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------^ i 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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A7 B7 316902 五、發明説明（5 ) 式（I-b)化合物其中R1爲氫，該化合物以式（卜b-i)代 表，可藉由令式(m之氮氡化物輿遑當吟齒殆成劑例如_酸务 酐，如醋酸酐反應，因此於β奎嗜琳部分的2位上形成對應 的醏而製得。該11奎嗜琳酯可使用一鹼例如碳酸鉀於原位被 水解成對應的II奎·若琳酮。挽拌和升高溫度可提高反應速率

(請先閲讀背面之注-Wl'項再球寫本頁) t 選擇地，式(Ι-b-l)化合物可藉由令式（¢)之氮^物與内 . . .. 含親電子劑之磺醢例如對-甲苯磺鷂氣，於蛤例如碳酸鉀 水溶液存在中反應而製得反應最初包括2-經基峻·若琳衍 生物的形成，其續互變異構成所欲的喳嗜琳酮衍生物。該 反應可適當地於室溫下反應惰性溶劑例如二氣甲境或甲革 中進行。· 經濟部中央梂準局負工消费合作社印敢 攪拌和此藝熟知條件之相轉移觸媒的運用可提高反應速 率0 / 式U-b-1)化‘物亦可藉由式（I )化合物之分子内光化 學重排作用而製得。該重排作用可藉由將試劑溶解於反應― 惰性溶劑中並於波長例如366nm下照射而進行。其利於使: 用脱氣溶液並於惰性氛園例如無氧之氬氣或氮氣下進行反 R7 本纸張尺度逍用中國鬮家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ΑΊ Β7 五、發明说明（6 ) 應，以將不欲的副反應或量子產量的減少降至最低

a-b-i) 式（I-b-l)化合物亦可轉變式（I-b)化合物其中R1爲 C1-4垸基，該化合物以式（I-b-2)表示。例如，式（I-b-1) 化合物可於鹼例如氫化鈉存在下，以C1-4垸基-L (其中l 爲反應性離去基例如由基或磺醢氧基）予以N-垸基化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 .裝

cf3 N-烷基化作用

-訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 〜似Ih /T4 凡％、体久谷阳沪j如，JN·二甲 基甲醢胺中將試劑混合而進行。該N-垸基化作用利於在惰 性氛圍例如氬或氮氣下進行。 式U_b-1)化合物亦可轉變成式（i_b)化合物其中r 1爲 胺基，該化合物以式（I-b-3)表示。例如，式（I-b-3)化合 物可藉由令式（卜b-Ι)化合物以胺基化劑例如鲽基胺_〇-磺 酸’於至溫下溶劑中例如水中並於换例如氫化釣存在中進 本紙張尺及通州T因囤家榡準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） 316902

Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 行胺基化作用而製得

(I-b-l) N-膝基化作用

a-b-3) 式(I)之氮氧化物類可藉由令式(1Π)之4喵4類0適常之氧 化劑例如間-氣過氧苯甲酸或5太酸酑與過氧化氫之組合， 進行N-氧化而製得。該N-氧化作用可藉由將試劑於室溫下 反應惰性溶劑例如二氣曱烷中混合而進行。随後至式（Η ) 中間產物的製備，式（I-b)化合物便於經由原位反應而製 備〇

N-氧化作用

(請先聞讀背面之注$項再填寫本頁} '衣- 訂 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印装 式（面）中間產抑可依ΕΡ-0,371，564中所述步驟製備。 製備式（卜b-f)化合物其中R3爲氫，該化合物以式（I-卜1-a)表示的新穎方法包括圖解1所揭示之過程。第一步_ 揉包括式（IV-1)峻嗜琳鲖（其中鹵基代表由原子，特别是 ’溴原子）的保護作用，因而形成式（IV-2)ii奎•若琳衍生物 本紙張跋暹用中國國家標Rcns )娜（21〇χ29疋, A7 B7 五、發明説明（8 ) (其中Z爲保護基例如甲基）。該II奎《•若啉衍生物輿有機鋰 化合物例如正-丁基鋰，於反應惰性溶劑例如四氫妓喃中 反應，因而將式（IV-2)中間產物中t奎。若琳部分6位的由原 子以鋰原子取代。該鋰化的II奎嗜B林中間產物於原位舆3 = 氟苯甲醛或其官能衍生物反應，因而形成式（IV-3)中間產 物。式（IV-3)中間產物由式（IV-2)中間產物的形成便於在 低溫，較佳於-78·〇下進行。式（IV _3)中間產物可使用此 藝熟知的氧化劑氧化成對應的式（IV-4)綱幾。該酮類續可 被去保護，因而於酸存在中形成式〇ν_5)之互變異構崦嗜 琳酮衍生物。升高溫度和攪拌可提高轉變反應之速率。 --------、I裝------訂-----Γ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -10 - 本紙張Α度適用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） A7 B7 五、發明説明（9 ) 圖解1

I Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ 裝· 訂 經濟中央標準局員工消費合作杜印製 式（I-b-l-a)化合物可藉由1,2,4 -三咬或1,3,4 -三嗤與 式（IV-5)化合物的還原性烷基化作用而製得。該反應便於 將試劑於甲酸或甲醯胺類存在作爲還原劑及随意於酸觸媒 例如氫氣酸存在中經攪拌及加熱而進行。若意欲，式（I-b -1-a)化合物可再依上述式（Ι-b)和（I-c)所述步骤進行反 應0 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟·邵中央梂準局貝工消費合作杜印裝 316902 A7 ---------- B7__五：發明説Μ ( 1〇) -- 如上述所述步驟製備之式（J )化合物及其中間產物一般 爲異構物之消旋混合物’其可依此藝熟知的解析步嫌彼此 分離。式（I )之消旋化合物或其中間產物化合物可藉由舆 適當的對掌酸例如樟腦磺酸反應而轉變成對應的非對映異 構鹽型式。該非對映異構鹽型式績例如以選擇性或分段性 結晶作用而分離且對映物爲經由鹼而由其釋出。分離式 (I)化合物或其中間產物之對映型式的選擇性方式包括使 用對掌靜止相之液體層析。該純的立體化學異構型式亦可 由適當起始物質之對應純的立體化學異構型式衍生，規定 此反應爲立體專一性地發生。例如，式（I )化合物之對映 地純的型式可由式（10 )化合物之對映地純的型式製備。式 (ΙΠ )之對映地純的化合物可使用此藝熟知之分離技術製備 〇 本發明化合物較最接近技藝化合物具有優異的藥理性質 在於其爲更有效的抑制角質化功效，此可如後述所述之「 對截除卵巢大鼠之鞘膜角質化試驗」予以證明。鑒於其抑 制角質化功效的能力，式（I )化合物可用於治療和/或預 防角質化病症例如，痤瘡，牛皮癖，嚴重牛皮癬，層狀魚 鱗癬，掌疣，胼胝，棘皮病，黑變，扁平苔蘚，軟疣，黑 皮病，角膜上皮剝落，地圈狀舌，福克斯-福台斯氏病， 皮膚轉移性黑瘤和瘢瘤，表皮鬆懈角化病，達理埃氏病’ 毛髮紅糠病，先天性魚鱗癖狀紅皮病，掌肌跛肌角化病’ 和類似病症。 式（I )化合物亦可抑制視網膜狀類，如全反式視黄酸’ -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（η ) 13-順式視黄酸和其衍生物的血漿排泄，造成視黄酸於更 多支持组織濃度並改善各種細胞類型之分化及生長的控制 。延遲視黄酸代謝作用之性質可於各種生體外及生體内實 驗中被證明◊一個特别的生體外步驟爲述於後並測試式 (I )化合物於人類乳癌細胞中對視黄酸新陳代謝作用之抑 制活性。鑒於其延遲視黄酸新陳代謝作用的能力，本化合 物可用於預防和/或治療其特徵爲異常的細胞增殖和/或 分化之病症，如癌症，且，特别是，如上述之角質化病症 (Van Wauwe等人.J. Pharmacol. Exp. Ther·, 1992， 261(2), 773-779) 〇 又，式（I )化合物可用於抑制外來投予及内生性形成之 1〇(，25-二羥基-維生素D 3 (鈣三醇）的新陳代謝作用。式 (I )化合物對鈣三醇的代謝降解之抑制活性可藉由測定該 化合物於人類包皮角質細胞，豬腎細胞和人類肝細胞癌細 胞中對鈣三醇降解之影響而證明。鑒於其對鈣三醇新陳代 謝作用的抑制功效，式（I )化合物可用於治療維生素D缺 乏之狀態。維生素D化合物的「傳統」應用在於代謝性骨 病症之領域。鈣三酵亦已被描述影響間白素之功效和/或 產生。又’药三醇爲用於治療其特徴爲異常的細胞增殖和 /或分化之病症，特别是，如上述之角質化病症（B〇uin〇n 等人，Endocrine Reviews, 1995，16，200-257)。 此外，式（I )化合物抑制由黄體脂酮形成雄激素並抑制 於哺乳動物中催化由雄激素類固醇形成雄激素之芳香g每酵 素複合體的作用。 -13 - 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Μ规格U10X297公釐） --------^―裂------訂-----(線 C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 316902 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 鑒於式（I )化合物之上述用途’本發明提供一種治療溫 血動物苦於其特徵爲正常的，腫瘤生成前的或腫瘤細胞（ 不論其爲上皮的或間葉的；不論其爲外胚層的，内胚層的 或中胚層起源；或不論其爲雌激素依賴，雄激素依賴或非 雌激素及非雄激素依賴）之提高增殖和/或異常分化之病 症的方法。該方法包括.將式（I )化合物有效於治療上述病 症，特别是角質化病症之治療量的全身性或局部性投予， 隨意存在有效量的視黄酸，其衍生物或立體化學異構物。 本發明再關於一種治療患者苦於一種可被鈣三醇或其前體 禁物投予所有利地影響之病理狀態，特别是角質化病症之 方法，該方法由對患者投予U)有效量之鈣三醇或其前體 藥物及（b)有效量之式（I )化合物所組成。 因此，本發明亦關於如上述之式（I )化合物用於作爲醫 藥，特别是，用於作爲處理角質化病症之膂禁。本發明再 關於如上述之式（I )化合物組合以視黄酸，其衍生物或立 體化學異構物，或組合以鈣三醇或其前體樂物，用於作爲 酱禁。本發明亦關於式（I )化合物使用於製造用於治療上 述病症’特别是角質化病症用禁劑之用途。 爲了容易投予，主題化合物可被配方成各種製禁型式。 至於適當的組成物可列舉所有通常用於全身性或局部投予 藥物之組成物。於製備本發明之製禁組成物，乃將作爲活 性成分之治療有效量的特别化合物，随意以酸加成鹽型式 ，詳細混合結合以製禁容許載體，其可視所欲投予之製劑 型式而有廣泛的各種型式。此些製藥組成物意欲以適於， * 14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（2丨〇父297公楚;） --------I裝------訂-----,線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) v316902 A7 B7 五、發明説明（13 ) 較佳地，用於經口地，直腸地，經皮地投予或非經腸注射 之單位劑量型式。例如，於治療經口劑量型式之組成物中 ’可使用任何之一般製樂介質，例如，於經口液體製劑如 懸浮液’糖漿’酏劑和溶液之情形可使用例如水，乙二醇 類，油類，醇類等；或於粉末，片劑，膠囊和錠劑之情形 可使用固體栽體如澱粉類，糖類，高嶺土，潤滑劑，結合 劑’崩散劑等。由於其容易投予，故於顯然使用固體製禁 載體之情形中’以錠劑和膠囊爲代表最便利的經口劑量單 位型式。於非經腸組成物，雖其載體通常包括無菌水，至 少以大部分’但其他成分，例如幫助溶解性，亦可被包含 。例如，注射溶液可被製備成其中載體包括食鹽水溶液， 葡萄糖溶液或食鹽及葡萄糖溶液之混合物。於適於經皮投 予之組成物中’其載體隨意地包括加強滲透劑和/或適當 的可濕濁劑，隨意組合以任何實際爲次要比例的適當添加 物’此添加物並不會對皮廣造成任何顯著的有害影響。該 添加物可便於對皮有投予和/或可助於製備所欲的组成物 。此些組成物可以各種方式投予，如做爲經皮貼布，點劑 或油膏。式（I )化合物之酸加成鹽類由於其較對應的鹼型 式具增進的水溶解性，而顯然更適於含水組成物的製備。 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 至於適當用於局部應用之組成物可列舉所有通常用於局 部投予禁物之組成物，如乳膏類，凝膠類，敷蔡類，按摩 劑類，酊劑類，糊劑類，油膏類，軟膏類，粉末類等。該 組成物的投予可藉由氣溶膠如以一推進物如氮’二氧化碳 ，氟利昂，或不以一推進物如喷霧泵，滴劑，洗劑，或半 -15 - 本紙張尺度ϋ财@@緖準（CNS) Α4· (210><297公瘦） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 固體如可經綿片投予之增稠組成物。特别是組成物，半固 體組成物如軟膏類，乳膏類，凝膠類，油膏類等可便於使 用0 其特别利於將上述製禁組成物配方成劑量單位型式以便 於投予及劑量的均一。説明書和此後申請專利範園中所使 用之劑量單位型式意指適於作爲單位劑量的物理上地各别 單位，各單位内含計算用於產生所欲治療功效之預定量的 活性成分聨同所需的製藥載體。此類劑量單位型式之實例 爲錠劑（包括做記號或覆被錠劑），膠囊，片劑，粉末小 包，扁片，可注射溶液或懸浮液，茶匙劑，食匙劑等，及 其分開的倍量。 其他此類组成物爲化妝品類型的製劑，如化妝水·，濕布 塊，浮液，皮廣乳液或乳狀化妝水。該製劑於活性成分之 外，含有此類製劑所通常使用的成分。此類成分之實例爲 油類，脂類，蠟類，界面活性劑類，稀釋樂類，增稠劑類 ，抗氧化劑類，黏定穩定劑類，嵌合劑類，緩衝劑類，保 存劑類，香料類，染料類，低烷酵類。若意欲，另外成分 可加至組成物中，如消炎劑類，殺菌劑類，殺眞菌劑類， 消毒劑類，維生素類，防曬油類，抗生素類，或其他抗痤 瘡劑。 本發明之另一型態爲提供特别的製殡或化妝品組成物， 其包括惰性載體，有效量之式（I )化合物及有效量之視黄 酸，其衍生物或其立體化學異構型式。該含有視黄酸之組 成物特别可用於治療痊瘡或用於延遲皮廣老化的影響並普 -16 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

*ST 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 316902 \ Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（15 遍改善皮廣，特别是人類臉部皮廣之品質。 另外，本發明亦關於特别的製禁或化妝品组成物，其包 括惰性載體，有效量之式（I)化合物及有效量之句三醇或 其前體藥物。後者组成物爲特别有用於治療角質化病症。 本發明之一特别具體例爲關於一種產品内含視黄酸或其 衍生物與式（I )化合物作爲同時，分别或連續用於皮廣^ 症之组合製劑。本發明亦關於一種產品内含鈣三醇或其前 體藥物與式（I )化合物作爲同時，分别或連續用於可^句 三醇有益地影響之病症的組合製劑。此類產品例如可包括 一種套組，其包括一個具有内含式（Ϊ)化合物之適當組成 物的容器及另一個具有内含鈣三醇或視黄酸之組成物的容 器。此類產品便利於使醫生可基於將被治療患者之診斯而 選出各成分的適當量及其結果及其投予時機。 熟練角質化病症治療之人士可由後述所示之試驗結果決 定每曰有效治療量。每曰有效治療量可爲約〇.】毫克/公' 斤至約40毫克/公斤體重，更佳爲約0.3毫克/公斤至約 10毫克/公斤體重。其適於將治療有效劑量每天投予—次 或於一天中以適當的間隔分成二’三，四或更多的知分劑 量（sub-doses)。該細分劑量可被配方成單位劑量型式， 例如，每劑量單位内含0.1毫克至500毫克，且特别是， 〇·5毫克至50毫克之活性成分。 . 投予的準確劑量和次數視所使用的各式（I )化合物，所 治療的個别狀況，所治療狀況的嚴重性，年齡，體重和各 患者之身體狀況及患者可接受之其他此藝人士所熟知之禁 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4^格U10X297公釐） --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝. V 經濟部中央棣準局貝工消費合作，杜印裂 A7 一 B7 1 ' 丨 丨· 五、發明説明（16 ) 物治療而定。再者，顯然該有效的每日劑量可視所治療患 者之反應和/或視醬生對本發明化合物開禁方的評估而降 低或增加。因此上述所述的有效的每日劑量僅爲指導方針 〇 下列實施例乃意欲説明且不侷限本發明之範轉。 實驗部分 A.中間產物的Μ備 實施例1 a) 將4-胺基-2-氣苯甲酸乙酯（20克），甘油（32.17克）和3-硝基苯磺酸鈉（46.73克）之硫酸（75%) (160毫升）混合物於 1001C下攪拌3小時並於140·〇下攪拌1小時。混合物冷卻 至601〇後加入乙醇（200毫升），並將混合物於6〇·(0下挽 拌16小時。將乙酵蒸發並將殘造倒入冰水中，以ΝΗ4 ΟΗ中 和並以醋酸乙酯萃取。分離的有機層以MgSO 4乾燥，過滅 並將過濾物蒸發。殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液： CH2 C1 2 /醋酸乙酯97.5/25 )。收集所欲的精製餾分並 蒸發，產生7.56克（28%)5_氣-6-d奎喏d林羧酸乙酯（中間產 物1 ) 〇 b) 於N 2中〇t；下將氫化鋰鋁（1.66克）逐分加至中間產物1 (10.11克）之四氫炚喃（325毫升）溶液中並將混合物攪拌1 小時。混合物加入醋酸乙酯（70毫升）和水（3毫升）後過濾 。將過濾物以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發，產生7.9克（93¾) 5-氣-6-d奎。若琳甲醇（中間產物2)。 c) 將中間產物2 (7.9克）和二氧化鏟（10.64克）於CH 2 C1 2 -18 - 本紙i尺度適用中國國家樣i ( CNS ) Α4規格（21GX297公釐了 {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁} 裝‘

:1T t V 五、發明説明（17 ) A7 B7 經濟部中夬橾準局貝工消費合作杜印製 U65毫升）中之混合物於室溫下攪拌6小時。將混合物以 寅式里過濾並將過濾物再輿二氧化鏟（1〇64克）攪拌24小 時。將混合物以寅式鹽過濾並將過濾物蒸發，產生7.82克 (100%)5-氣-6-β奎。若琳羧醛（中間產物3〉。 以類似方式，製備8-氟-6-d奎。苦琳羧醛（中間產物4 )。 實施例2 a) 將1-溴-3-(三氟甲基）苯（1〇 67克）之四氫砝喃（15毫 升）溶液逐滴加至鎂轉變物（1_ 15克）之四氫蚨喃（15毫升） 懸浮液中。將混合物冷卻至〇，C並逐滴知入中間產物3 ( 7.57克〉之四氫吆喃（9〇毫升）溶液。混合物分割於醋酸乙 酯與nh4 ci飽和水溶液之間。分離有機層，以MgS〇4乾燥 ，過濾並將過濾物蒸發。殘留物以矽膠柱層析精製（洗提 液：〇112(：12/(：113(^98/2)。收集锖製餾分並蒸發， 產生10.9克（81%)(士）-5-氣-〇(-〔3-(三取甲基）苯基〕 -6-峻嘈琳羧甲醇（中間產物5 )。 b) 於〇C下將亞硫璉氣（8毫升）逐滴加至中間產物5 (8克） 之CH2C1 2 ( 400毫升）溶液中並將此混合物於室溫下攪 拌過夜。蒸發溶劑並將殘留物分割於CH2 π 2與水之間其 以K2C03飽和溶液瞼化。分離的有機層以恥卯4乾燥， 過濾並將過濾物蒸發，產生8.4克（100¾)(土）_5_氣_〔氣 〔3 (二氟甲基）苯基〕甲基〕嶁。若琳（中間產物6 )。 c) 將中間產物6 (8.4克），1,2,4-三唑（4,89克）和碳酸鉀 (9 78克）之乙胩（3〇〇毫升）混合物攙拌並迴流12小時。蒸 發溶劑並將殘留物分割於邙2 C1 2與水之間。分離的有一機 -19 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨裝· 訂 線 國國家棣牟（〇55)人4規格（210><297公釐） 316902 經濟部中央橾準局貝工消費合作衽印裂 A7 B7 五、發明説明（18 ) 層以MgSO 4乾燥，過濾並將過濾物蒸發。殘留物以矽膠柱 層析精製（洗提液：CH2 Cl 2 /CH3 0Η/ΝΗ4 0H 98.5/ 1.5/0.1)。收集精製餾分並蒸發溶劑。殘留物以二異丙 醚/石油醚結晶化，產生1.51克（32%)(土）-5-氣-6-〔 1Η-1,2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕d奎啫琳 (中間產物7 ;熔點144.5¾ ) ◊ 以類似方式，製備： (士）-8-甲基-6-〔 1H-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基） 苯基〕甲基〕峻嗜琳（中間產物8 ;熔點108.9¾ )和 (土）-8-氟-6-〔1H-1,2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯 基〕甲基〕奎。若琳（中間產物9 ;熔點146.6¾ >。 實施例3 將揭示並列舉於EP-371,564中之6-〔 1H-1，2,4-三唑-卜 基〔3-(三氟甲基 > 苯基〕甲基〕崦》若琳的消旋混合物 (10克），於Chi race 11 0D®柱（洗提液：乙醇/己烷1/1 ) 上分離其猜製的對映物。收禁第一洗提波峰的精製餾分， 混合並蒸發溶劑，產生3.6克（ + )-(S)-6-〔1Η-1,2,4-三唑 —1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕喳。若琳（中間產物 10) 〇 收集第二洗提波峰的精製餾分，混合並以乙醚分割。將 分離的有機層過濾並蒸發溶劑，產生3.48克（_)-(R)-6-〔 三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕D奎。若 琳（中間產物11)。 -20 - 本紙張尺度標準（CNS)从巧（210><297公瘦） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______Β7五、發明説明（19 ) 於N2下0·C下將碘甲烷（8.8毫升）加至（±)-6-〔lH-1,2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕β奎嗜琳 (10克）之Ν，Ν-二甲基甲醢胺（100毫升）攪拌混合物中。逐 分加入第三丁醉鉀（9.5克）並將混合物於室溫下攪拌2小 時。將混合物分割於冰水與CH2 C1 2之間。分離的有機層 以水清洗，以MgSO 4乾燥’過遽並將過滅物蒸發。油狀殘 留物以矽膠柱層析猜製（洗提液：甲苯/2-丙醇94/6)。 收集精製餾分並蒸發。殘留物於CH 3 0H中轉變成硝酸鹽 (1:2)並由2_丙酮/乙謎結晶化，產生1.15克（9%)(土）_6_ 〔1H-1,2,4-三唑_卜基〔3-(三氟甲基）苯基〕乙基〕奎 林二硝酸鹽（中間產物12;熔點116.41C)。 以類似方式，製備： (土）-6-〔1H-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕 丙基〕d奎嗜d林（中間產物13); (士）-6- (1Η-1，2,4-三唑-卜基〔3-(三氟曱基）苯基〕 -2-甲基丙基〕d奎喵琳（中間產物14);和 (士）-6-〔1H-1,2,4-三咬-1-基〔3-(三氣甲基）苯基〕 戊基〕d奎喵琳(中間產物15)。 實施列5 於N 2下〇°0下將第三丁醇鉀（0.945克）逐分加至（土）-6_ 〔111-1,2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕》奎 喵琳（2.7克）之N，N-二甲基甲醢胺（80毫升）之攪拌混合物 中。混合物於0TC下攙拌30分鐘並加入揭示於Helv. Chim. Acta 72第1248頁（1989)之N-f丨uorosultam (2.43克）〇 績 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 316902 A7 B7 五、發明説明（20 ) 將混合物於〇t：下攪拌1小時並於室溫下攪拌1小時。加 入少量水並蒸發溶劑。將殘留物分割於水與醋酸乙酯之間 。分離的有機層以水清洗，以MgS〇4乾燥，過濾並將過濾 物蒸發。油狀殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液： CH2Cl2/CH30H98/2) 〇收集精製餾分並蒸發。 將殘留物於2-丙酮/乙醚中轉變成乙二酸鹽（1:1)，產生 (土）-6-〔氟（1H-1,2,4-三唑-1-基）〔3-(三氟甲基） 苯基〕甲基〕fl奎嗜琳乙二酸鹽（中間產物16 ;熔點142.6 •C ) ° 實施例6 將3-氣過氧苯曱酸（49克）逐分加至中間產物1〗（50.3克） 克之CH 2 C1 2 (500毫升）溶液中並將混合物於室溫下攪拌 1小時。將混合物以10¾ NaHCO 3溶液分割。分離的有機 層以NaCl飽和溶液清洗，以MgS〇4乾燥，過遽並將過遽物 蒸發，產生（-)_(R)-6- UH-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三氟 甲基）苯基〕甲基〕碴。若琳，卜氧化物（中間產物17 ;熔 點 123.2TC )。 以類似方式，製備下列中間產物。 _______-f I裝丨— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（21 ) A7 B7

cf3 中間產物 R2 R3 物理性質 (溶點以t：) 17 Η Η (-)-(R); 123.2 18 Η Η (-f)-(S); 124.2 19 Η Η (±)； 206..8 20 Η ch3 (±) 21 Η F (±) 22 Η -CH2CH3 (±) 23 · Η -CH(CH3)2 (±) 24 Η •(ch2)3ch3 (±) 25 8-CH3 Η (±) 26 5-C1 Η (±) 27 8-F Η (±) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例7 a)於-78eC下將丁基鋰（12.5毫升）逐滴加至6-溴-2-甲氧 基d奎。若琳（4克）之四氫蚨喃（160毫升）溶液中。於完成加入 後將混合物於-78eC下攪拌15分鐘。逐滴加入3-(三氟甲 基）苯甲醛（3.5〗克）之四氫蚨喃（40毫升）溶液並將混合 物於-78¾下攪拌30分鐘，以水（50毫升）驟泠並以醋酸 乙g旨萃取。分離有機層，以盤水清洗，以MgSO 4乾燥，過 濾並蒸發溶劑。殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液： CH2 Cl 2 /CH3 0H 97/3)。收集精製餾分並蒸發溶劑，-23 - ---------f I裝------訂-----f線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 316902 A7 五、發明説明（22 ) 產生3.7克（66%)之（± )-2-甲氧基-α-〔3-(三氟甲基） 苯基〕-6-喳嗜d林甲酵（中間產物28)。 b)將中間產物28 (1克）與HC1 ( 25毫升；3Ν)之混合物挽 拌並迴流2小時。溶液以NaOH鹼化並以CH 2 C1 2萃取。分 離有機層，以鹽水清洗，以MgSO 4乾燥，過遽並蒸發溶劑 ’產生1.8克之（土）-6-〔羥基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲 基〕-2(1H)d奎嗜琳（中間產物29)。 Ο於(TC下將亞硫醯氣（12.3毫升）逐滴加至中間產物29 (K.3克）之CH2 C1 2 (900毫升）溶液中並將混合物挽拌;[小 時。再於〇·〇下逐滴加入亞硫醢氣（12.3毫升）並將混合物 於室溫下挽拌1小時。再於0¾下逐滴加入亞硫鐘氣（12.3 毫升）並將混合物於室溫下攪拌1小時。將混合物倒入冰 水中並萃取。有機層以MgSO 4乾燥，滤除並蒸發溶劑，產 生13克（100%)之（± )-6-〔氣〔3-(三氟甲基）苯基〕甲 基〕-2(1Η)ί奎。若琳（中間產物30)。 Β·式（I )化合物的贺備 實施例8 將10¾ K2 C03溶液（700毫升）和對-甲苯磺醢氣（36.8克） 加至中間產物17 (52.5克）之CH 2 C1 2 (700毫升）溶液中並 將混合物於室溫下攪拌1小時。混合物以NaCl飽和溶液清 洗並將分離的有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發過濾物。 殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液：CH2 Cl 2 /CH3 96,5/3,5)。收集精製餾分並蒸發。殘留物由甲基乙基綱 /二異丙醚結晶化，產生15.3克（29%)之（-)-(R)_6- ( 1H- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂

V V 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（23) · 〜 1,2,4-三唑-1-基〔3-(三氟曱基）苯基〕曱基〕_2(111卜 喳嗜琳酮（化合物1 ;熔點192.8¾ ; [a=-41.05* (c=99.87毫克/10毫升甲醇））。 實施例i 選擇性地，化合物1爲藉由將中間產物17 (12克）之醋 酸酑（10毫升）溶液於14〇tl下攪拌12小時而製得。將過量 的醋酸酐蒸發，混合物以10¾ κ 2 C03鹼化並以CH 2 C1 2 萃取。分離的有機層以NaCl飽和溶液清洗，以MgS〇4乾燥 ，過濾並蒸發過濾物。殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液 :CH2 C1 2 /CH3 0H 95/5)。收集精製餾分，蒸發並再 以Chiracel AD®柱層析精製（洗提液：正己烷/乙醇9〇 d〇)。收集精製餾分並蒸發，產生0.235克（33.7%)之化 合物1(熔點176.0艺；[〇(]1$=-45.62。（〇=10_96毫克/ 10毫升甲酵））。 上述反應步驟重覆數次並將所得餾分之混合物溶於甲基 乙基酮（300毫升）並加熱至完全溶解。混合物以溫熱過濾 。將過濾物靜置18小時，以令化合物再結晶化。濾除沉澉 物，以二異丙醚（1〇〇毫升）清洗並乾燥，產生118克（90.8%) 之化合物ί。此餾分再度乾燥，產生109.5克（64.2%)之化 合物1(熔點195*〇；[〇(]!5=-42.12。（〇=99.23毫克/1〇 毫升甲酵））。 實施例10 將中間產物30 (0.846克），1，2,4-三唑（0.346克）和碳 酸鉀（0.7克）之CH 3 CN ( 30毫升）混合物攪拌並迴流2小 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） f請先閲讀背面之注意事項再填寫本far j 丨裴 、βτ A7 B7 五、發明説明（24 ) 時。蒸發溶劑並將殘留物吸收至水中並以CH 2 C1 2萃取。 有機層以MgSO 4乾燥，過濾並蒸發溶劑。殘留物以矽膠柱 層析精製（洗提液：CH2 Cl 2 /CH3 0H/NH4 0H 98/2/ 0.1)並將所欲餾分的溶劑蒸發，產生0.25克（27%)之（士） -6-〔 1H-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基 〕-2(1Η)-碴。若琳酮（化合物3 >。 下耒所列之化合物爲以如上述實施例之類似方式製備

In. I: In --11- - -» .^ϋ —II 1 1^1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央操準局員工消費合作祍印製 化合物編號 實施例 R2 R3 物理性質(炫點以·α) 1 8 Η Η 20 (HR); 192.8; [α]β =-41.05° (c = 99.87毫克/10毫升甲醇） 1 9 Η Η (-)-(R); 195; [α]〇 =-42.12° (c = 99.23毫克/10毫升甲酵） 20 (+)-(S); 193.9; [a]D =40.72° (c = 98.72毫克/10毫升甲醇） 2 8 Η Η 2 9 Η Η (+)-(S); 172.0; [a]D = 45.62° (c= 10.96毫克/10毫升甲醉） 3 9 Η Η (±); 192.2 3 10 Η Η (±) 4 8 Η ch3 (±); 255.6 5 8 Η F (±); 231.6 6 8 Η CH2CH3 (±); .170.3 -26 -

3

F

C 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 316902 A7 B7 五、發明説明（25 ) 化合物編號 實施例 R2 R3 物理性質(熔點以·〇：) 7 8 Η CH(CH3)2 (±); 205.0 8 8 Η (ch2)3ch3 (±)； 217.1 9 8 8-CH3 H (±); 174.0 10 8 5-C1 H (±); 155.6 11 8 8-F H (±)； 182.6 實施例11 將化合杨3 (10克）之N，N-二甲基甲醢胺（100毫升）混合 物於室溫下N 2下攪拌。將氫化鈉（0.51克）逐分加入並將 混合物攪拌15分鐘。將混合物冷卻，逐滴加入碘甲垸並將 反應混合物攪拌12小時。蒸發溶劑並將殘留物分割於 CH2 C1 2與水之間。分離的有機層以MgS〇4乾燥，過濾並 蒸發過濾物。油狀殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液： CH2 Cl 2 /CH3 0Η/Μ4 0H 98/2/0.1)收隼精製餾分並 蒸發溶劑。殘留物由甲基乙基酮/乙醚結晶化，產生2.9 克（28%)(土）-卜甲基-6-〔1H-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三 氟甲基）苯基〕甲基〕-2(1H)-d奎嗜琳酮（化合物12 ;熔 點 186.7¾ )。 以類似方式，製備下列化合物： f t nn· ftm ^tm 11·^— a (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） V A7 B7 五、發明説明（26 ) 化合物編號 Rl R2 物理性質(熔》以·〇 12 Η ch3 (±); 186.7 13 F ch3 (±); 148.1 14 ch3 ch3 (土); 159.1 15 CH2CH3 ch3 (±); 130.2 16 ch3 CH2CH3 (±); 125.8 17 ch3 (CH2)2CH3 (±); 177.4 18 CH3 (CH2)3CH3 (±)； 143.5 19 CFh CH2CH(CH^〇 仕 V· 189.5 _ 實施例12 將化合物3 (7.3克）與NaOH (4.12克）於水（200毫升）中 之混合物於室溫下攪拌15分鐘。逐分加入麟基胺-〇-磺酸 (6.3克）並將混合物攪拌12小時。濾除沉澱物並由2-丙醇 結晶化，產生2.3克（士）- ( 1-胺基-6-〔1Η-1，2,4-三唑-卜基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕-2(1Η)-ιι奎。若琳酮（ 化合物20 ;熔點222.3¾ )。 經濟部中央標準局員工消费合作社印製

訂 線 實施例13 將化合物12 (7克）與五硫化磷（8.1克）之蚍啶（100毫升） 混合物攪拌並迴流4小時。蒸發溶劑，將殘留物分割於水 與CH2 C1 2之間。分離的有機層以jjgS〇4乾燥，過濾並蒸 發過濾物。殘留物以矽膠柱層析精製（洗提液：CH C1 -28 - 本纸張尺度適用中國囤家榡準（CNS)六4规格（2]0x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（27 ) /CH3 OH/M4 0H 99/1/0.1)。收集精製餾分並蒸發。 殘留物由二異丙醚/甲基乙基鲖/2-丙酮結晶化，產生 1.4克（20%)(士）-卜甲基-6-〔1H-1，2,4-三唑-1-基〔3_( 三氟甲基）苯基〕甲基〕-2(1H)-d奎。若琳硫酮（化合物21 ;熔點 143.7eC )。 以類似方式，製備（土）-6-〔1H-1，2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕-2-11奎。若琳硫醇（化合物22)。 實施例14 將化合物1 (3.7克）溶於乙醇（50毫升）中。並將HBr ( 氣體）吹泡至混合物2小時。蒸發溶劑並將殘留物溶於 CH3 CN/C2 H5 0H 80/20中。蒸發溶劑並將殘留物於甲基 異丁基酮中碾製。濾除沉澱物並乾燥。此餾分由2-丙酮一2 -丙醇（35毫升/15毫升）再結晶化。濾除沉澱物並乾燥 。此餾分於密封室中由乙醇再結晶化，以2-丙酮予以飽和 。將液體慢慢倒出並將結晶乾燥，產生0.74克（16.4¾)之 (幻-6-〔111-1,2,4-三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲 基〕-2(1H)-II奎。若琳銅單氫化溴U : 1)(化合物23 ;溶點220 •C)。 C.藥理會施例 實施例15視昔酸（RA)新陳代謝之抑制作用 依此藝熟知之方式將MCF-7人類乳癌細胞培養作爲原料 培養物。於實驗前一天，將RA加至原料培養物中以刺激ra -新陳代謝。於實驗開始時，將細胞懸浮液於内含3 h-ra 作爲受質之組織培養基中培養。於培養混合物中加入不同-29 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·

，1T f 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（28 ) 濃度的試驗化合物（溶於〗％ DMSO中），並於培養終點， 將未被靳陳代謝的RA由其極性的靳陳代谢產物分離。收集 内含極性3 H-標幟新陳代謝產物的餾分並於閃爍計數器中 計數。於各實驗，對照組和空白培養爲平行進行。 實施例16 :對截除卵巢大鼠之鞘膜角》y仆钍私 將截除卵巢大鼠皮下注射以内含1〇〇 ug雌二醇十一酸醋 之芝麻油溶液，以每100克體重以0.1毫升之量，並將對照 動物注射以芝麻油。於第一、二和三天，將試驗動物每天 以每孔劑量（per os dose)之試驗化合物處理一次而對照 動物以賦形禁（PEG 200)處理。於最终處理後一天，將動 物殺死並將其箱膜依J. Pharmacol. Exp. Ther. 261 (2) ，773-779(1992)所述方法處理以進行组織學評估。於5〇% 供試大鼠顯示出完全抑制雌二醇十—酸酯所誘導之角質化 效力的劑量，定義爲活性劑量。本發明化合物之最低活性 劑量（LAD)爲列於表1中。 本發明化合物較最接近之此藝熟知化合物的意外優異性 爲於表2中證明。於該表中，本化合物編號3之角質化效 力爲與結構取接近之此藝熟知化合物比較，後者已揭示於 EP-0,371,564。 、 -----II--I 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 316902 A7 B7 ^

五、發明説明（29) — ~I I 表 化合物編號 角質化作用（LAD以毫克/公斤） RA新陳代謝作用（丨Coo以M) 1 1.25 8.5 X 10'7 2 >40 3.85 X 10-6 3 '2.5 8.51 X 10,7 4 5 5.1 X ΙΟ 7 5 5 > 1 X 10-5 6 1() 1.82 X 10-8 7 >20 2.7 X 10-7 9 10 7.06 X 10'7 10 10 7.64 X 10-7 11 10 1.54 X 10-7 12 2.5 8.59 X 10-6 13 - 1.02 X 10-8 14 5 3.25 X 10*9 15 2.5 > 1 X 10-6 16 10 > 1 X 10-6 17 >10 1.07 X 10 « 18 >10 > 1 X 10-7 19 >10 > 1 X 1〇-7 20 5 1.47 X 10-6 21 5 4.37 X 10-6 ί —m mt nn i^t 士 —HI— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-° r線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（30 ) 表 2

I-·.—- j I- HI n I -- n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) D.组成物實施例 下列配方列舉適於依據本發明全身性或局部性投予至動 物和人類之典型的藥學組成物。 於此些實施例中所使用之"活性成分"（A.I 〇係關於式 (I )化合物或其製藥容許酸加成鹽。 實施例17 : 口服溶液 將9克4-羥基苯甲酸甲醋和1克4-羥基-苯甲酸丙酯溶 於4公升之沸騰純水中。於此溶液3公升中首先溶入10克 之2,3-二羥基丁二酸且其後溶入20克之A. 1.1和/或0.2克 之A.1.2.。後者溶液與前者溶液之剩餘部分混合並於其中 加入12公升之1，2,3_丙三醇與3公升之山梨糖醇70¾溶液 。將40克糖精鈉溶入0.5公升水中並加入2毫升之覆盆子 及2毫升之醋栗精油。後者溶液與前者溶液混合，將水適 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、-'° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 316902 A7 _ _B7 五、發明説明（31 ) 量加至20公升體積，以準備一口服溶液每茶匙（5毫升） 包括有5毫克之A. 1.1和/或〇·〇5毫克之A I 2。將所得溶 液裝填至適當容器中。 青施例18 : 口服滴劊 於60〜80eC下將500克A.I.溶解於0.5公升之2-難基丙酸 和1.5公升之聚乙二醇中。冷卻至30〜40¾後加入35公升 之聚乙二醇並將混合物充分攪拌。其次加入175〇克糖精鈉 之2.5公升純水溶液並於攪拌下加入2.5公升之可可粉及聚 乙二醇適量至50公升體積，以準備一口服滴劑溶液内含1〇 毫克/毫升之A.I.。將所得溶液裝填至適當容器中。 會施例19 :膠囊 將20克之Α.Ι.1和/或0‘2克之Α.Ι.2，6克十二垸基破酸 鈉，56克澱粉，56克乳糖，0.8克膠狀二氧化矽，和】2克 硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。所得混合物續裝塡至1〇〇〇個適當 的硬明膠膠囊中，各含有20毫克之Α.1.1和〇.2毫克之A f ο 實施例20 :注射溶浚 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -I - H. 1- - - I I m I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 將0.5毫克A. 1.1和/或〇·〇5毫克A I 2，5〇毫克葡萄糖 無水物和0.332毫升濃鹽酸與〇.8毫升注射用水混合。加入 氫氧化鈉直至pH=3‘2土0.1並將水加至1毫升。將溶液滅 菌並裝填至滅菌容器中。 ' 音施例21 :薄膜覆被銓制 笑#1挺!^矣玺-備 將100克A.I·，570克乳糖與2〇〇克澱粉之混合物充分混 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇·χ297公釐） 3：t69〇 2

、發明説明（ 經濟、那中央標準局員工消費合作杜印製 〇並於其後以5克十二烷基硫酸鈉和10克衆6烯基砒咯啶 idon-K 90® )之約2〇〇毫升水溶液予以濕潤。將潮 濕粉末混合物過篩，乾燥並再過篩。其次加入100克微晶 狀織維素（Avicel⑧和15克氫化植物油（Ster〇tex® )。將 ，全濉充分混合並壓鑄成錠劑，可得10.〇〇〇錠劑，各内含 10毫克之活性成分。 =10克甲基織維素（Methocel 60 HG®)之75毫升變性酒 ^谷液中加入5克乙基纖維素（Ethocel 22 cps⑧）之15〇 升二氣甲垸溶液。其次加入75毫升之二氣甲垸和2.5毫 <：1，2,3_丙三醇。將10克丙二酵熔融並溶於75毫升之二 ^甲境中。將後者溶液加至前者且其次加入2 5克之十八 幾’5克之聚乙歸基砒咯啶酮和30毫升之濃缩的色素 二浮液（Opaspray K-1-2109®)並將全體均質化。錠劑核 二於覆被裝置中以此混合液覆被。 ^ϋ22 : 2%$Lf 將75毫克硬脂醇，2毫克鯨蠟醇，20毫克山梨糖酵矸單 硬脂酸酯和10毫克肉豆寇酸異丙酯導至一夾壁套層容器中 並加熱直至混合物完全熔融。將此混合物使用液體均質機 加至一另外製備之具有7〇至75eC溫度之純水，200毫克聚 乙二醇和15毫克$山梨醏60之混合物中。所得之乳濁液令 於繼續混合下冷¥至低於25ρ。其次將2〇毫克4 I，1毫 克聚山梨酸酯80,和純水之溶液與2毫克無水亞硫酸鈉之纯 水溶液於繼續混合下加至乳濁液中。此乳膏〗克之Α ΐ· ，爲被均質化^裝塡至適當管中。 實施例23 : 2%居都赵杯 •f'\ 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4現格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) •裝* 訂 f 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 316902 A7 ------—— —___B7 五、發明説明（33) --- 於挽拌下於200毫克羥丙基b_環糊精之純水溶液中加入 20毫克之A.I.。加入氳氟酸直至完全溶解且其後加入氮氧 化納直至pH 6.0。於混合下將此溶液加至1〇毫克康角菜膠 PJ之50毫克衆乙二醇分散液中。於缓慢混合下，將混合物 加熱至5(TC並令於冷卻至约35.c加入5〇毫克乙醇啊^) 。剩餘的純水適量加至1克並將混合物混合均句。 實施例24 : 2%局部乳f 於挽拌下S2GG毫克m丙基b•環糊精之純水溶液中加入 20毫克Α·Ι_加入氫氣酸直至完全溶解且其後加入氫氧化鈉 直至pH 6.0。於攪拌下，加入50毫克甘油和35毫克聚山梨 酸酯60並將混合物加熱至70*c。將所得混合物於缓慢混合 下加至一具有7〇C溫度之1〇〇毫克療油，2〇毫克硬脂醇， 20毫克鯨蠟醇，20毫克甘油單硬脂酸醏和15毫克山梨酸酯 60之混合物中。冷卻至低於25¾後，剩餘的純水適量如至 1克並將混合物混合均句。 實施例25 : 2%微脂銓Βτ.女 將2克A.I.微細粒，20克轉酯酿膽驗，5克膽固醇和1〇 克己醇之混合物挽拌並於55-601〇下加熱直至完全溶解並 於均質下加至0.2克對羥基苯甲酸甲酯，〇.〇2克對經基苯 甲酸丙酯，0.15克乙二胺四醋酸鈉和0.3克氣化鈉之純水 溶液中。加入0.15克經丙基甲基纖維素之純水至1〇〇克並 持續混合直至完全膨脹。 實裤: 2%微脂粒配方 將克磷酯醢膽鯰和1克膽固醇之7.5克乙醇混合物攙 本紙張尺度適财（CNS ) A4^#· ( 210X297公釐' --- HH m n^i n t nn (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 316902 A7 B7 五、發明説明（34 ) 拌並於40·〇下加熱直至完全溶解。將2克A.I.微細粒溶於 純水中藉由於40¾下加熱混合。將乙醇溶液於均質化下於 10分鐘之間缓慢加至水溶液。於攪拌下加入1.5克m丙基 甲基織維之純水直至完全膨脹。所得溶液以1N氫氧化鈉調 整至pH 5.0並以剩餘的純水加至100克稀釋。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -36 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 316902

   A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 .專利申請案第84113605號 ROC Patent Appln. No.84113605 修正之申請專利範園中文本一附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. (民國86年1月7日送呈) (Submitted on January 7 , 1997) .具下式之化合物，其製蔡容許酸加成鹽或立體化學異構 物，

   CF, R1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局爲工消費合作社印装 其中： Ri爲氫》胺基或Ci-4燒基;、 R2爲氨》南基或Ci-4校基； R3爲氫，自基或Cl-4燒基； Y爲0或S ;和 -XI =X2 -爲具有下式之二償値 -N=CH- (a-l)或 -CH 二 N- (a-2)。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中-χι =χ 2 -爲式 (a-l)之二償基。 ^ 3. 如f請專利範圍第2項之化合物，其中Y爲〇。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R1爲氫或甲基 ，R2爲氫和R3爲氫，甲基或乙基。 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .ΤΓ

   A8 B8 C8 D8 316902 申請專利範園 5.如申請專初範園第1項之化合物，其中化合物爲6-〔1心 1 , 2 , 4 -三唑-1-基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕-2(1H )-喳嘈啉酮；特别是（-)-(R)-6- (1H- 1 , 2 , 4 -三唑-1 -基〔3-(三氟甲基）苯基〕甲基〕-2(1Η)-4·若啉辆；或其 製禁容許酸加成里類。 (5.—種用於治療角質化病症之醫禁组成物，其包括製禁容 許載髏及作爲活性成分之治療有效量之如申請專利範囲 第1至5項中任一項之化合物。 7.—種用於治療角質化病症之醫禁组成物，其包括製禁容 許載體及作爲活性成分之（a)有效量之視黄酸，其衍生物 或立體化學異構型式，及(b)治療有效量之如申請專利範 園第1至5項中任一項之化合物》 反一種用於治療角質化病症之醫藥组成物，其包括製禁容 許載體及作爲活性成分之（a)有效量之鈣三酵或其前雄禁 物’及（b)治療有效量之如申請專利範团第1至5項中任 一項之化合物。 9.一種製備如申請專利範囲第6至8項中任一項组成物之 方法，其中製蔡容許載體爲充份地與活性成分混合。 和.如申請專利範团第1至5項中任一項之化合物，係用作 爲治療角質化病症之醫禁。 ' 江具下式之中間產物，其酸加成鹽或今_構物，

   本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------丨| (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 、ΤΓ 鍾濟部中央揉準局貝工消费合作社印«L 316902

   8888 ABCD 六、申請專利範圍 其中R2，R3和-χι=χ2-爲如申請專利範圍第1項之 定義。 12 一種製備如申請專利範圍第1項化合物之方法，其特 徵在於： a)令下式之硝酮

   (Π) 其中R2，R3和-X1 42 -爲如申請專利範圍第1項之 定義， 與適當的酯形成試劑或與内含親電子試劑之磺醯反應， 或將其溶於反應惰性溶劑中並予照射，藉此獲得下式化 合物 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 农· 、1Τ 經濟部中央標準局®C工消費合作社印装

   (l-b-l); b)下式化合物 39 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 修正31690^., . ^ ^ ^ « 補无 86. 1.六、申請專利範圍 Α8 Β8 C8 D8

   定義， 以(^_4垸基吒（其中L爲反應性離去基）予以Ν-垸基化 ，藉此獲得下式化合物

   a-b-2); (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 笨· C)令下式化合物

   經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 其中R2，R3和-X1 =X2 -爲如申請專利範圍第1項之 定義， 與胺基化劑反應，藉此取得下式化合物 -40 - 本紙張;Ut適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

   8 888 ABCD 六、申請專利範圍 I _ d)下式化合物

   (I-b-3);

   a-b) I ---------^ ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 I. ........................ 其中R1，R2，R3和-X1=X2-爲如申請專利範圍第 項之定義， 使用此藝熟知之轉變作用轉換成下式化合物 a-c)； 其中R 2和-χΐ =Χ 2 -爲如申請專利範圍第1項之定義 -41 - 本缽張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 、tr

   (IV-5) Η 31690 年月日 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 與1,2,4-三唑或1,3,4-三唑於還原劑存在下且選擇地於 酸觸媒存在下反應成下式化合物

   G-b-1-a); 若需要，可再將式（I )化合物以適當的酸處理轉換成其 酸加成鹽，或相反地，將此酸加成鹽以鹼處理轉換成游 離鹼；和/或製備其立體化學異構物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本筲) 經濟部中央標準局WC工消費合作社印裝 -42

   本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）