ES2261523T3 - Inhibidores de farnesil proteina transferasa para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria. - Google Patents

Inhibidores de farnesil proteina transferasa para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.

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ES2261523T3
ES2261523T3 ES01998349T ES01998349T ES2261523T3 ES 2261523 T3 ES2261523 T3 ES 2261523T3 ES 01998349 T ES01998349 T ES 01998349T ES 01998349 T ES01998349 T ES 01998349T ES 2261523 T3 ES2261523 T3 ES 2261523T3
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Charles Ronald Bowden
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Abstract

Uso de (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H- imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)- quinolinona o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.

Description

Inhibidores de farnesil proteína transferasa para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.
La presente invención se refiere al nuevo uso de un inhibidor específico de farnesil proteína transferasa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria.
La enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) identifica un grupo de trastornos inflamatorios crónicos que afectan (principalmente) al tracto gastrointestinal inferior. Aunque la etiología exacta de estos trastornos sigue estando poco clara, están implicados factores medioambientales, genéticos e inmunológicos. Las enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa son estados inflamatorios progresivos crónicos, con una elevada morbilidad, y con complicaciones que amenazan potencialmente la vida (por ejemplo, megacolon tóxico o riesgo aumentado de cáncer de colon).
La colitis ulcerativa incluye una reacción inflamatoria que afecta al colon. El colon aparece ulcerado y con hemorragias. La inflamación es generalmente uniforme y continua e afecta a menudo al recto. Los síntomas principales de la colitis ulcerativa incluyen diarrea hemorrágica o estreñimiento, dolor abdominal, indicios de deshidratación, anemia, fiebre y pérdida de peso. Las manifestaciones extra-colónicas pueden incluir artritis, evidencia de enfermedad hepática, enfermedad de la piel y enfermedad pulmonar.
La enfermedad de Crohn se caracteriza por una inflamación que se extiende a través de todas las capas de la pared intestinal y que incluye a menudo los nodos linfáticos mesentéricos. Las inflamaciones pueden penetrar en la mucosa y fusionarse para formar canales denominados fístulas y fisuras. En la enfermedad de Crohn, las inflamaciones del intestino son a menudo discontinuas y a menudo granulomatosas (véase Principles of Internal Medicine de Horrison, 13ª ed., 1994; por McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, págs. 1403-1416).
Las actuales terapias incluyen, pero no están limitadas a, el tratamiento con aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalazina, olsalazina), corticoesteroides (prednisolona, budenósido) y fármacos inmunomoduladores (azatioprina, 6-MP). Recientemente han sido introducidas o están bajo investigación moléculas que dirigen a diana etapas específicas en la cascada inflamatoria para el trabamiento de IBD. Sin embargo, aproximadamente un 25% de los pacientes de IBD requieren cirugía (colectomía) durante el transcurso de la enfermedad. Los procedimientos quirúrgicos son caros, y están asociados con mortalidad y morbilidad aumentadas. Indudablemente, hay una necesidad de un tratamiento eficaz de la IBD. El documento WO 98/43629 se refiere al uso de inhibidores de farnesil proteína transferasa en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo método para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
El documento WO 97/21701 describe la preparación, formulación y propiedades farmacéuticas de farnesil proteína transferasa que inhibe derivados de (imidazo-5-il)metil-2-quinolinona de fórmulas (I), (II) y (III), así como productos intermedios de fórmulas (II) y (III) que son metabolizados in vivo a los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmulas (I), (II) y (III) están representados por
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isómeras, en los cuales
la línea de puntos representa un enlace opcional;
X es oxígeno o azufre;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, quinolin-alquilo C_{1-6}, piridil-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}; o un radical de fórmula -Alq^{1}-C(=O)-R^{9}, -Alq^{1}-S(O)-R^{9} o Alq^{1}-S(O)_{2}-R^{9}, en el que Alq^{1} es alcanodiilo C_{1-6};
R^{9} es hidroxilo, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, amino, alquilamino C_{1-8} o alquilamino C_{1-8} sustituido con alquiloxi C_{1-6}-carbonilo;
R^{2}, R^{3} y R^{16} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, hidroxi-alquiloxilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquiloxilo C_{1-6}, amino-alquiloxilo C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-6})-amino-alquiloxilo C_{1-6}, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxi, Ar^{2}-alquiloxilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, trihalometilo, trihalometoxilo, alquenilo C_{2-6}, 4,4-dimetiloxazolilo; o, cuando están en posiciones adyacentes, R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(a-1),
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
(a-2),
-O-CH=CH-
(a-3),
-O-CH_{2}-CH_{2}-
(a-4),
-O-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
(a-5), {}\hskip0,2cm o
-CH=CH-CH=CH-
(a-6);
R^{4} y R^{5} cada uno independientemente son hidrógeno, halógeno, Ar^{1}, alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, amino, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-S(O)-alquilo C_{1-6} o alquil C_{1-6}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-6};
R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6}, Ar^{2}-oxilo, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})amino; o, cuando están en posiciones adyacentes, R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente pueden formar un radical bivalente de fórmula
-O-CH_{2}-O-
(c-1), {}\hskip0,2cm o
-CH=CH-CH=CH-
(c-2);
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi-carbonilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, amino-alquilo C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}, imidazolilo, halo-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, aminocarbonil-alquilo C_{1-6} o un radical de fórmula
-O-R^{10}
(b-1),
-S-R^{10}
(b-2),
-N-R^{11}R^{12}
(b-3),
en el que R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6} o un radical de fórmula -Alq^{2}-OR^{13} o Alq^{2}-NR^{14}R^{15}; R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6}; R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-aminocarbonilo, Ar^{1}, Ar^{2}-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonil-alquilo C_{1-6}, un aminoácido natural, Ar^{1}-carbonilo, Ar^{2}-alquil C_{1-6}-carbonilo, aminocarbonilcarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-alquil C_{1-6}-carbonilo, hidroxilo, alquiloxilo C_{1-6}, aminocarbonilo, di-(alquil C_{1-6})amino-alquil C_{1-6}-carbonilo, amino, alquilamino C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilamino o un radical de fórmula Alq^{2}-OR^{13} o -Alq^{2}-NR^{14}R^{15}; en donde Alq^{2} es alcanodiilo C_{1-6}; R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, hidroxi-alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6}; R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6}; R^{15} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo, Ar^{1} o Ar^{2}-alquilo C_{1-6};
R^{17} es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo o Ar^{1};
R^{18} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquiloxilo C_{1-6} o halógeno;
R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino, alquiloxilo C_{1-6} o halógeno; y
Ar^{2} es fenilo o fenilo sustituido con alquilo C_{1-6}, hidroxilo, amino alquiloxilo C_{1-6} o halógeno.
Como se usan en las definiciones que anteceden y con posterioridad para los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), halógeno define flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y similares; alquilo C_{1-8} abarca los radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada definidos por alquilo C_{1-6} así como sus homólogos superiores que contienen 7 ó 8 átomos de carbono como, por ejemplo, heptilo u octilo; alquilo C_{1-12} abarca nuevamente alquilo C_{1-8} y sus homólogos superiores que contienen 9 a 12 átomos de carbono como, por ejemplo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo; alquilo C_{1-16} abarca nuevamente alquilo C_{1-12} y sus homólogos superiores que contienen 13 a 16 átomos de carbono como, por ejemplo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo y hexadecilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y similares; alcanodiilo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metileno, 1-2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y sus isómeros ramificados. El término "C(=O)" se refiere a un grupo carbonilo, "S(O)" se refiere a sulfóxido y "S(O)_{2}" a una sulfona.
Inesperadamente, se ha encontrado ahora que el inhibidor de farnesil proteína transferasa anteriormente identificado, que puede ser denominado en lo sucesivo como el compuesto según la presente invención, es útil para el tratamiento de IBD, incluyendo pero no limitado a, colitis de Crohn y ulcerativa.
Consecuentemente, la presente invención se refiere al uso del inhibidor de farnesil proteína transferasa identificado en la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo colitis de Crohn y ulcerativa.
El tratamiento de las enfermedades inflamatorias incluye tanto el tratamiento del estado de enfermedad aguda, que induce así la remisión de la enfermedad o la mejora de las lesiones o estado clínico, así como el uso en una terapia de mantenimiento.
El compuesto de la invención es (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (compuesto 75 de la Tabla 1 de la parte experimental del documento WO 97/21701); o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables como las anteriormente mencionadas se pretende que comprendan las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas y terapéuticamente activas que es capaz de formar el compuesto de la invención. El compuesto de la invención que tiene propiedades básicas puede ser convertido en sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácidos sulfúrico; nítrico; fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.
Los términos sal de adición de ácidos comprenden también los hidratos y las formas de adición de disolventes que es capaz de formar el compuesto de la invención. Ejemplos de estas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Siempre que se use con posterioridad, la expresión "compuesto de la invención" se pretende que incluya también las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de la invención puede ser preparado y formulado en composiciones farmacéuticas mediante métodos conocidos en la técnica y, en particular, según los métodos descritos en las memorias descriptivas de patentes publicadas mencionadas en la presente memoria descriptiva e incorporadas como referencia; para el compuesto de la invención, pueden encontrarse ejemplos adecuados en el documento WO-97/21701. Para preparar los medicamentos anteriormente mencionados, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, es combinada en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. El (o los) vehículo(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la fórmula y no ser perjudiciales para su receptor.
Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para una administración sistémica como una administración oral, rectal, percutánea o parenteral; o una administración tópica como a través de inhalación, una pulverización nasal, gotas oculares o a través de una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, pueden ser empleado cualesquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes o similares en el caso de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso son obviamente empleados vehículos farmacéuticos sólidos.
Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque pueden ser incluidos otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden ser preparadas soluciones inyectables, por ejemplo en las que el vehículo comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I) pueden ser formuladas en un aceite para una acción prolongada. Los aceites apropiados para esta finalidad son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Pueden ser preparadas también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden ser empleados agentes suspensores y similares. En las composiciones adecuadas para una administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no provocan ningún efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar a preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden ser administradas en diversas formas, por ejemplo como un parche transdérmico, una aplicación por puntos o un ungüento. Como composiciones apropiadas para una aplicación tópica se pueden citar todas las composiciones habitualmente empleadas para administrar fármacos por vía tópica, por ejemplo cremas, geles, apósitos, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y similares. La aplicación de dichas composiciones puede ser mediante aerosol, por ejemplo con un propelente como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propelente como una pulverización por bombeo, gotas, lociones, o semisólida como una composición espesada que puede ser aplicada por medio de una compresa. En particular, se usarán convenientemente composiciones semisólidas como pomadas, cremas, geles, ungüentos y similares.
Para una administración rectal, las composiciones farmacéuticas pueden ser presentadas como supositorios o como enemas. Para una administración rectal en el que el vehículo es un sólido, son preferidos supositorios de dosis unitarias. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente usados en la técnica.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en una forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de estas formas unitarias de dosificación son comprimidos (incluidos comprimidos rayados o revestidos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas planas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharillas de té, cucharillas de mesa y similares, y sus múltiples formas segregadas.
Preferentemente, la cantidad terapéutica eficaz del medicamento que comprende un compuesto según la presente invención es administrada por vía oral o parenteral. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz es la cantidad que es eficaz para tratar o prevenir la enfermedad intestinal inflamatoria. La cantidad del compuesto según la presente invención, que es necesaria para conseguir un efecto terapéutico, variará naturalmente con la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno particular que esté siendo tratado.
En base a los datos actuales, parece que una composición farmacéutica que comprende (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona (compuesto 75) como ingrediente activo puede ser administrada por vía oral en una cantidad de desde 10 hasta 1500 mg diarios, bien en una dosis única o subdivida en más de una dosis. Una cantidad preferida varía en el intervalo de 100 a 1.000 mg diarios, que incluyen 50 a 1.000 mg diarios. Una dosificación particularmente preferida para este compuesto es 300 mg administrados dos veces al día. Este tratamiento puede ser proporcionado de forma continua o intermitente en ciclos de 3-4 semanas con un tratamiento proporcionado durante 1-21 días por ciclo.
Los compuestos según la presente invención pueden ser usados también de acuerdo con la presente invención en combinación con uno o más agentes de tratamiento de IBD, que incluyen agentes que se conoce que tiene utilidad para aliviar los síntomas de la enfermedad intestinal inflamatoria, que incluyen, pero sin limitación:
1. Agentes antiinflamatorios, por ejemplo sulfasalazina, olsalazina;
2. Agentes que regulan una infección del tracto intestina, por ejemplo antibióticos:
(i)
penicilinas, por ejemplo bacitracina,
(ii)
glicopéptidos, por ejemplo vancomicina;
3. Esteroides corticoesteroides, por ejemplo prednisolona budenósido;
4. Agentes inmunomoduladores, por ejemplo azatioprina, 6-MP;
5. Agentes para controlar la diarrea, por ejemplo colestriramina.
Los diversos componentes de la combinación descrita en la presente memoria descriptiva pueden ser administrados de forma simultánea (por ejemplo, en composiciones separadas o unitarias) o secuencial en cualquier orden y, opcionalmente, a través de vías diferentes.
Método de ensayo para la enfermedad intestinal inflamatoria
La finalidad de este estudio fue identificar, caracterizar y documentar las acciones preventivas del compuesto 75 anterior, a saber, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-qui-
nolinona, un compuesto de fórmula (I), en un modelo experimental de enfermedad intestinal inflamatoria en
ratones.
Procedimiento
Un grupo de ratones hembras Swiss-Webster fue recibido en la entidad Ace Animals, Inc., Boyertown, PA. Los animales fueron albergados agrupados (5 ratones/jaula) en jaulas de plástico con lechos absorbentes de agua. El espacio para los animales tenía control de la temperatura y tenía un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Los animales fueron alimentados con Purina Rodent Chow nº 5012 y se suministró agua corriente filtrada sin restricción por un sistema automático de distribución de agua (durante la aclimatación).
Después de un período de aclimatación de 9 días, se seleccionaron 40 ratones sanos para este estudio. Los animales del ensayo fueron distribuidos (10 ratones/grupo) en cada uno de los 4 grupos del ensayo descrito a continuación. No hubo diferencias estadísticas significativas entre los pesos corporales medios de los grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Número de grupo ID. de producto Nivel de dosis (mg/kg)
1 Vehículo sin DSS 0
2 Vehículo con DSS 0
3 Compuesto 75 con DSS 25 PO bid
4 Compuesto 75 con DSS 50 PO bid
PO - oral
bid - dos veces al día (4 a 6 horas de diferencia) los días 0 al 6 
\vskip1.000000\baselineskip
Las dosis individuales se calcularon basadas en los pesos corporales diarios. Antes de la administración, el Compuesto 75 se mezcló con el vehículo (beta-ciclodextrina (40%) en HCl 0,1 N). Esta mezcla se diluyó adicionalmente con HCl 0,1 N. La mezcla resultante se usó seguidamente para preparar las diluciones de los grupos 3 y 4. Se usó una solución al 20% de beta-ciclodextrina en HCl 0,1 N para los grupos 1 y 2 y se constituyó el testigo de vehículo. A los Grupos 2 a 4 se les proporcionó una solución al 5% p/p de dextrano-sulfato de sodio (DSS) en agua destilada que sustituyó a su suministro de agua normal (aproximadamente 10 ml/ratón/día) de los días 0 al 6. Cada grupo de animales recibió la cantidad apropiada de la sustancia del ensayo, como se describió anteriormente, mediante intubación usando una aguja de alimentación forzada con punta de bola de acero inoxidable unida a una jeringuilla
apropiada.
Todos los ratones fueron pesados diariamente y observados en cuanto a indicios de toxicidad elevada y cambios de comportamiento, consistencia de deposiciones y presencia de mucha sangre durante el estudio. En el día 7 todos los animales fueron sacrificados por inhalación de CO_{2} y fueron necropsizados. Después de ser sacrificados, se obtuvo una muestra de deposición del colon de cada animal y fue ensayada en cuanto a sangre oculta (Quik-Cult, Laboratory Diagnostics Col, Morganville, NJ). Los colones fueron seguidamente extirpados y se medió la longitud desde la unión colo-cecal hasta el extremo del recto distal. Se recogió un segmento de colon de cada animal y se conservó en formalina al 10%.
Para cada grupo, el índice de actividad de la enfermedad (IAE) fue determinado evaluando los cambios de peso, positividad Hemoccult o mucha sangre y consistencia de deposiciones usando el siguiente sistema.
Criterios para puntuar el Índice de Actividad de la Enfermedad*
Puntuación Pérdida de peso (%) Deposición # Sangre en heces
0 0 o aumento Normal Negativo
1 1-4,9 - - - +/-
2 5,0-9,9 Semisólida +
3 10,15 Diarrea ++
4 >15 Diarrea hemorrágica Mucha sangre
* IAE = (puntuación combinada de pérdida de peso, consistencia de las deposiciones y hemorragia)/3
\begin{minipage}{160mm} \alm{1} Deposiciones normales = sedimentos bien formados; semisólidas = deposición pastosa que no se adhiere al ano; diarrea = deposiciones líquidas que se adhieren al ano. \end{minipage}
Los datos fueron analizados usando un análisis de la varianza (factor único). Estadísticamente, los métodos incluyeron el ensayo de Mann-Whitney, ANOVA y ensayo de comparaciones múltiples de Turkey-Kramer.
El carácter significativo estadístico entre los grupos del ensayo y testigo se estableció a una probabilidad de p<0,05.
Resultados y conclusión
El Compuesto 75 mostró una actividad significativa en la prevención de colitis producida por 5% de dextrano-sulfato de sodio. Niveles de dosis de 25 y 50 mg/kg PO bid previnieron el acortamiento del colon producido por DSS. La dosis inferior puede haber sido más eficaz que la dosis de 50 mg/kg. Se observaron resultados similares con el IAE (índice de actividad de la enfermedad) con o sin el parámetro del peso. No se observó ninguna protección significativa contra la pérdida de peso con ninguna dosis. Sin embargo, los ratones testigos que recibieron ciclodextrina perdieron peso durante el transcurso del estudio. En la mayoría de los estudios, los ratones tratados con testigo habitualmente ganaron peso. La pérdida de peso observada con ciclodextrina + DSS fue mayor que la normalmente observada. Debido a la gravedad de la pérdida de peso en el grupo de DSS testigo, el estudio se terminó un día antes. Se apreciaron 8 muertes en el estudio, 2 en el grupo de vehículo + DSS, 1 a cada una de las dosis de 25 y
50 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Efecto del compuesto 75 después de una administración PO BID: prevención de colitis inducida por DSS en ratones
Tratamiento + DSS Longitud media % de IAE medio IAESP medio Sangre
(mg/kg) de colon acordamiento \pm SEM \pm SEM en heces
(cm \pm SEM) normal de (%)
longitud
1 Veh. PO sin DSS 11,8\pm0,1 100 0,43\pm0,11 0,20\pm0,13 0
2 Veh. PO 8,4\pm0,2 70,5 2,96\pm0,34 3,06\pm0,29 50
3 Compuesto 75 9,7\pm0,3# 82,0 1,70\pm0,26* 1,50\pm0,22 0
\hskip0,15cm 25 mg/kg PO
4 Compuesto 75 9,2\pm0,1# 77,9 2,11\pm0,25* 2,06\pm0,28 22
\hskip0,15cm 50 mg/kg PO
PO - oral
IAE - Índice de Actividad de la Enfermedad
IAESP - Índice de Actividad de la Enfermedad sin el parámetro del peso corporal
* Diferencia estadísticamente significativa del grupo de vehículo + DSS p<0,05 ensayo de Mann-Whitney
\begin{minipage}{160mm} \alm{1} Diferencia significativa del grupo de vehículo + DSS p<0,05 ANOVA de una dirección y ensayo de comparaciones múltiples de Turkey-Kramer \end{minipage}
TABLA 2 Efecto del compuesto 75 en cambio porcentual de peso a partir de colitis inducida por DSS en ratones
Peso medio (gramos) y % de cambio de peso (\pm SEM)
Tratamiento + DSS Día 0 Día 5 % Día 6 % Día 7 %
(mg/kg) cambio cambio cambio
1 Veh. PO sin DSS 25,2\pm0,4 23,9\pm0,4 -5,2\pm1,0 24,4\pm0,5 -3,2\pm1,1 24,3\pm0,5 -3,6\pm1,1
2 Veh. PO 24,9\pm0,4 23,4\pm0,5 -5,9\pm2,2 23,5\pm0,9 -5,5\pm3,6 21,9\pm0,6 -12,0\pm2,6
3 Compuesto 75 25,1\pm0,5 23,0\pm0,5 -8,3\pm1,5 22,9\pm0,7 -8,7\pm2,7 22,7\pm0,9 -9,6\pm3,5
\hskip0,15cm 25 mg/kg PO
4 Compuesto 75 25,6\pm0,5 23,1\pm0,5 -9,5\pm1,3 23,3\pm0,8 -8,8\pm2,2 23,2\pm0,7 -9,2\pm1,9
\hskip0,15cm 50 mg/kg PO
PO - oral 
\vskip1.000000\baselineskip
A la vista de los resultados anteriores, se repitió el experimento con dosis inferiores de compuesto 75. El procedimiento anterior se siguió con los siguientes grupos.
\vskip1.000000\baselineskip
Número de grupo ID. de producto Nivel de dosis (mg/kg)
1 Vehículo sin DSS 0
2 Compuesto 75 con DSS 0
3 Compuesto 75 con DSS 12,5 PO
4 Compuesto 75 con DSS 25 PO
5 Compuesto 75 con DSS 50 PO
PO - oral
Las dosis individuales se calcularon basadas en pesos corporales diarios. Antes de la administración, se diluyeron 50 mg de Compuesto 75 con 10 mililitros de HCl 0,1 N (50 mg/kg de Grupo 5). Seguidamente, la solución resultante se diluyó adicionalmente dos veces con incrementos de 5 ml y se usó para los niveles de dosis de 25 (Grupo 4) y 12,5 (Grupo 3) mg/kg. Se usó HCl 0,1 N para los grupos 1 y 2 y se constituyó el testigo de vehículo. A los Grupos 2 a 5 se les proporcionó una solución al 5% p/p de dextrano-sulfato de sodio (DSS) en agua destilada sustituida para su suministro de agua normal (aproximadamente 10 ml/ratón/día) desde los días 0 al 7. Cada grupo de animales recibió la cantidad apropiada de la sustancia del ensayo, como se describió anteriormente, mediante intubación usando una aguja de alimentación forzada con punta de bola de acero inoxidable unida a una jeringuilla apropiada.
Resultados y conclusión
En este estudio, el DSS produjo un grado normal de inflamación colónica y acortamiento colónico. Sin embargo, no hubo la pérdida significativa de peso corporal observada en otros estudios. El uso de HCl 0,1 N puede haber sido un factor en la falta de pérdida de peso. El uso del IAE, en el que la pérdida de peso es un componente importante, infravalora el grado de colitis y, por lo tanto, el índice de actividad de la enfermedad usando la presencia de sangre fecal y consistencia de las deposiciones (IAESP) es probablemente una estimación más fiable de la actividad. Se observó el grado típico de acortamiento colónico y esta medición sigue siendo la indicación más significativa del alcance de la colitis y el grado de protección. El Compuesto 75 produjo una protección estadísticamente significativa en todas las dosis basadas en el IAE y el IAESP. La eficacia máxima de la prevención del acortamiento colónico se observó a la dosis más baja ensayada (12,5 mg/kg PO diaria). El grado de eficacia de este compuesto se puede comparar favorablemente con otros compuestos experimentales, que han sido ensayados previamente y confirma también el ensayo inicial hecho con el doble de una dosificación diaria y administrada en ciclodextrina. No se observaron muertes durante el período del experimento.
TABLA 1 Efecto del compuesto 75 después de la administración PO: prevención de colitis inducida por DSS en ratones
Tratamiento + DSS Longitud media % de IEA medio IAESP medio % Inh. de
(mg/kg) de colon acordamiento \pm SEM \pm SEM acordamiento
(cm \pm SEM) normal de colónico
longitud
1 Veh. PO sin DSS 11,2\pm0,2 100 0,11\pm0,06* 0,06\pm0,06* -
2 Veh. PO 8,2\pm0,2 73,1 2,26\pm0,13 3,17\pm0,12 0
3 Compuesto 75 10,0\pm0,1# 89,6 1,57\pm0,17* 2,25\pm0,25* 65
\hskip0,15cm 12,5 mg/kg PO
4 Compuesto 75 9,9\pm0,3# 88,7 1,53\pm0,17* 2,30\pm0,25* 58
\hskip0,15cm 25 mg/kg PO
5 Compuesto 75 9,7\pm0,2# 87,0 1,70\pm0,18* 2,30\pm0,24* 52
\hskip0,15cm 50 mg/kg PO
PO - oral
IAE - Índice de Actividad de la Enfermedad
IAESP - Índice de Actividad de la Enfermedad sin el parámetro del peso corporal
* Diferencia estadísticamente significativa del grupo de vehículo + DSS p<0,05 ensayo de Mann-Whitney
\begin{minipage}{160mm} \alm{1} Diferencia significativa del grupo de vehículo + DSS p<0,05 ANOVA de una dirección y ensayo de comparaciones múltiples de Turkey-Kramer \end{minipage}
TABLA 2 Efecto del compuesto 75 en cambio porcentual de peso a partir de colitis inducida por DSS en ratones
Tratamiento + DSS Día 0 Día 5 % Día 6 % Día 7 %
(mg/kg) cambio cambio cambio
1 Veh. PO sin DSS 23,8\pm0,4 23,7\pm0,6 -0,5\pm2,0 23,1\pm0,5 -2,8\pm1,0 24,0\pm0,5 +0,9\pm1,0
2 Veh. PO 24,6\pm0,2 24,2\pm0,4 -1,3\pm1,0 24,1\pm0,3 -1,8\pm1,0 24,6\pm0,4 0,0\pm2,0
3 Compuesto 75 23,6\pm0,3 23,9\pm0,4 +1,3\pm1,0 23,6\pm0,4 0,0\pm1,0 23,9\pm0,4 +1,3\pm1,0
\hskip0,15cm 12,5 mg/kg PO
4 Compuesto 75 24,2\pm0,4 24,7\pm0,6 +2,0\pm1,0 23,9\pm0,5 -1,2\pm1,0 24,9\pm0,5 +2,9\pm1,0
\hskip0,15cm 25 mg/kg PO
5 Compuesto 75 23,9\pm0,3 23,9\pm0,3 -0,7\pm1,0 23,5\pm0,3 -1,6\pm1,0 23,8\pm0,3 -0,3\pm2,0
\hskip0,15cm 50 mg/kg PO
PO - oral
Criterios de diagnóstico para la enfermedad intestinal inflamatoria
Los criterios de diagnóstico para la enfermedad intestinal inflamatoria son los encontrados en las referencias médicas estándar, por ejemplo en Principles of Internal Medicine de Harrison, 13ª ed., 1994, por McGraw-Hill, Inc., ISBN 0-07-032370-4, págs. 1194-1197. Estos criterios pueden ser usados para determinar cuándo comenzar a usar el método de la invención; la frecuencia y grado de tratamiento y el momento para el cese del tratamiento.
Aunque la presente invención ha sido ilustrada con anterioridad por ciertas realizaciones específicas, estas no están destinadas a limitar el alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

1. Uso de (+)-6-[amino(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1H)-quinolinona o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de la misma, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de colitis ulcerativa.
4. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el medicamento está adaptado para una administración oral, rectal o parenteral.
5. Una combinación farmacéutica, que comprende un compuesto como se definió en la reivindicación 1 y uno o más agentes para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria.
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