KR20130140052A - 증식성 질환의 치료를 위한 베바시주맙 및 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N''-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드의 조합 - Google Patents
증식성 질환의 치료를 위한 베바시주맙 및 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N''-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드의 조합 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 증식성 질환, 특히 고형 종양, 예를 들어 뇌 종양을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 조합 치료에 관한 것이다.
Description
본 발명은 증식성 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 조합 치료에 관한 것이다.
베바시주맙(Bevacizumab)은 침윤성 신경교종의 치료에의 유용성이 입증된 항-VEGF 단클론 항체이다. 그러나, 이러한 항체의 장기간 사용은 종양 세포에 의한 침습성 표현형의 채택으로 인해 제한될 수 있다.
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드는 알츠하이머 병의 치료에 유용한 것으로서 국제특허출원공개 제 2005/023772 호에 기재되어 있다. 이는 또한 노치 수용체(Notch receptor)의 분열 및 활성화를 담당하는 주요 효소인 γ-세크레타아제의 강력하고 선택적인 억제제로 공지되어 있다. 노치 경로는 침습을 매개하는 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 유전자 증폭, 염색체 변위 또는 돌연변이로 인한 노치 신호화의 조절장애는 백혈병, 수모세포종 및 교아종, 유방암, 두경부암 및 췌장암을 포함하는 다양한 유형의 암과 연관되어 있다. 전임상적 증거는 마우스 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 γ-세크레타아제의 단백질 분해 활성의 억제를 통해 노치 신호화를 차단함을 나타내었다.
본 발명은 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이되, 상기 치료가 상기 조성물을, 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 조성물과 조합으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성제로서 베바시주맙을 포함하는, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이되, 상기 치료가 상기 조성물을, 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 조성물과 조합으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법이되, 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도를 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 사항을 제공한다:
(1) (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분을 환자에게 투여하되, 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 증식성 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
(2) (1)에 있어서,
환자가 인간인 방법.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서,
증식성 질환이 고형 종양인 방법.
(4) (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서,
증식성 질환이 뇌 종양인 방법.
(5) (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서,
증식성 질환이 신경교종인 방법.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 방법.
(7) (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 방법.
(8) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 방법.
(9) (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24일에 하루에 1 회 투여되는 방법.
(10) (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서,
베바시주맙이 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 방법.
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서,
베바시주맙이 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 방법.
(12) (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 경구 투여 형태로 투여되는 방법.
(13) (1) 내지 (12) 중 어느 하나에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정제 형태로 투여되는 방법.
(14) (1) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서,
베바시주맙이 주입물 형태로 투여되는 방법.
(15) (1)에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙이 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 방법.
(16) (1)에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙이 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 방법.
(17) (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
(B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분
을 포함하는 키트.
(18) (17)에 있어서,
증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 키트.
(19) (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
(B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분
을 포함하는 조성물.
(20) (19)에 있어서,
증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 조성물.
(21) 증식성 질환의 치료를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도.
(22) 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도.
(23) 상기 기재된 바와 같은 발명.
본원에 사용된 하기 용어는 아래 설정된 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "화합물 I"은 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 지칭한다. 상기 화합물은 하기 화학식 I로 나타낸 구조를 갖는다:
[화학식 I]
용어 "항종양성"은 악성 세포의 발달, 성숙 또는 증식을 억제하거나 예방함을 의미한다.
용어 "곡선하 면적"(AUC)은 시간에 대한 혈장에서 약물의 농도의 플롯 중 곡선하 면적이다. AUC는 흡수의 속도와 관계없이 신체에 의해 흡수된 약물의 총량을 나타낸다. 이는 약물의 치료 모니터링에 유용하다. 환자의 혈장에서 약물의 농도의 측정 및 AUC의 산출은 상기 약물의 복용량을 안내하기에 유용하다. AUC는 시간 간격에 걸친 평균 농도를 알기에 유용하게 되었다(AUC/t). AUC는 일반적으로 (질량*시간/부피), 예를 들어, ng-hr/ml로서 표현된다.
용어 "약학 조성물"은 약제의 생물학적 활성을 효과적인 것으로 허용하는 형태이고, 제형이 투여되는 대상체에게 허용될 수 없는 독성의 추가 성분을 함유하지 않는 무균 제제를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는", 예컨대 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등은 특정 화합물이 투여되는 대상체에게 약리학적으로 허용되고 실질적으로 비독성임을 의미한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 지칭한다. 산-부가 염의 샘플은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기-부가 염의 샘플은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 용어 화합물의 "약학적으로 허용되는 에스터"는 통상적으로 카복실 기를 갖는 에스터화된 화합물을 의미하고, 이때 에스터는 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유한다. 약학 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성 및 가용성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예를 들어, 문헌[H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457]을 참조한다.
용어 "전구약물"은 이들의 약리 효과를 나타내기 전에 형질전환을 수행하는 화합물을 지칭한다. 약학 문제를 극복하기 위한 약물의 화학적 변형은 또한 "약물 잠복(latentiation)"으로 지칭되고 있다. 약물 잠복은 생체내 효소 공격이 모 화합물을 유리시키는, 신규한 화합물을 형성하기 위한 생물학적 활성 화합물의 화학적 변형이다. 모 화합물의 화학적 변이는 물리화학적 특성의 변화가 흡수, 분포 및 효소 대사에 영향을 미치도록 하는 것이다. 약물 잠복의 정의는 또한 모 화합물의 비효소적인 재생을 포함하는 것으로 확장되었다. 재생은 가수분해, 해리, 및 반드시 효소 매개를 필요로 하지 않는 다른 반응의 결과로서 발생한다. 용어 "전구약물", "잠복된 약물" 및 "생체가역적 유도체"는 상호교환적으로 사용된다. 유추하건대, 잠복은 생체내 생체활성 모 분자의 재생에 수반된 시차 요소 또는 시간 성분을 의미한다. 용어 "전구약물"은 잠복된 약물 유도체뿐만 아니라 수용체와 조합되는 실제 물질에 투여 후 전환되는 물질을 포함한다는 점에서 일반적이다. 용어 "전구약물"은 이들의 약리 작용을 나타내기 전에 생체형질전환을 진행하는 약제에 대한 유전적인 용어이다.
용어 "치료 효과량"은 환자에게, 예를 들어 암성 종양의 생장을 막거나 수축을 초래하기 위해 투여시 목적한 치료 효과를 생성하기에 효과적인 약물의 양을 의미한다.
용어 "치료 지수"는 임상 목적을 위해 항암제의 선택에 중요한 파라미터이다. 치료 지수는 항암제의 효험, 약동학, 신진 대사 및 생물학적 이용가능성을 고려한다. 예를 들어, 문헌[J. Natl. Cancer Inst. 81(13): 988-94 (July 5, 1989)]을 참조한다.
용어 "종양 제어"는 최종 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않는 측정할 수 있는 병변의 수직적인 지름을 의미한다. 예를 들어, 문헌[World Health Organization(WHO) Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)]을 참조한다.
본 발명은 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이되, 상기 치료가 상기 조성물을, 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 조성물과 조합으로 투여함을 포함하고; 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 활성제로서 베바시주맙을 포함하는, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이되, 상기 치료가 상기 조성물을, 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 조성물과 조합으로 투여함을 포함하고; 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 (A) 활성제로서 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및 (B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분을 환자에게 투여함을 포함하는, 증식성 질환을 앓고 있는 환자의 치료 방법이되, 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 치료 방법에 관한 것이다.
증식성 질환의 치료는 종양 크기 유지 또는 감소, 종양 퇴행 유도(부분적 또는 완전), 종양 성장 억제, 및/또는 상기 질환을 앓고 있는 환자의 수명 연장을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 실시양태에서, 환자는 인간이다.
본 발명의 실시양태에서, 증식성 질환은 고형 종양, 예를 들어 뇌 종양이다. 본 발명의 실시양태에서, 질환은 신경교종, 예를 들어, 악성 신경교종이다. 이러한 질환의 예는 교아종, 미분화 성상세포증, 악성 뇌교종 및 혼합된 악성 핍지성상세포종을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 상기한 방법으로 투여된 각각의 활성제는 이의 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양으로 투여된다.
투여량은 환자의 요구에 따라 의사에 의해 결정된 임의의 투여 스케쥴에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 2개 성분의 각각의 투여량은 여러 날에 걸쳐서, 또는 일일 스케쥴에 교대로 한번에 또는 나눠서 투여될 수 있다.
실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 종양이 제어되고 환자가 무리 또는 종양 퇴행을 견디는 동안 매 28 일(28 일 주기), 매 21 일(21 일 주기), 또는 독성으로부터 회복되자마자 반복되는 치료 스케쥴로 투여된다. 실시양태에서, 이들 치료 주기는 전체의 약 8 주기 이하로 반복된다.
실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9 및 10 일에 하루에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기의 1 내지 7 일에 하루에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 21 일 주기의 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19 및 21 일에 하루에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 21 일 스케쥴의 1, 8 및 15 일에 하루에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 21 일 스케쥴의 1, 4, 8, 11, 15 및 18 일에 하루에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 21 일 스케쥴의 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18 및 19 일에 하루에 1 회 투여된다.
실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 각각의 투여는 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 25 mg 또는 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 투여된다.
실시양태에서, 베바시주맙은 매 3 주에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 베바시주맙은 매 2 주에 1 회 투여된다.
실시양태에서, 베바시주맙의 각각의 투여는 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 양으로 투여된다.
실시양태에서, 베바시주맙은 약 3 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여된다. 추가 실시양태에서, 베바시주맙은 약 5 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 베바시주맙은 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 베바시주맙은 약 15 mg/kg의 양으로 매 3 주에 1 회 투여된다.
각각의 성분의 복용 수준은 환자의 요구, 및 치료에 대한 환자의 반응에 따라 본원에 명시된 것보다 더 낮거나 더 높게 의사에 의해 변경될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회(예를 들어, 1 일(+2 일) 및 15 일(±2 일)에) 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1회 투여되고, 베바시주맙은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회(예를 들어, 1 일(+2 일) 및 15일(±2 일)에) 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1회 투여되고, 베바시주맙은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회(예를 들어, 1 일(+2 일) 및 15일(±2 일)에) 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙은 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회(예를 들어, 1 일(+2 일) 및 15일(±2 일)에) 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙은 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회(예를 들어, 1 일(+2 일) 및 15일(±2 일)에) 투여된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 28 일 주기의 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙은 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회(예를 들어, 1 일(+2 일) 및 15일(±2 일)에) 투여된다.
실시양태에서, 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적인 구강 단위 복용 형태, 예를 들어 정제이다. 실시양태에서, 정제는 1 mg, 10 mg 또는 20 mg 정제일 수 있다.
실시양태에서, 베바시주맙은 주입으로 투여된다. 주입은 예를 들어, 약 30 분, 약 60 분 또는 약 90 분의 코스에 걸칠 수 있다.
어느 하나의 시약을 사용하는 치료는 질병 증상의 목적 억제가 발생할 때까지 또는 암이 제어하에 유지되는 한 지속될 수 있다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도에 관한 것이다.
실시예
실시예
1
4 주(28 일) 주기에 걸쳐서, 환자에게 1 내지 3 일, 8 내지 10 일, 15 내지 17 일 및 22 내지 24 일에 5 mg, 10 mg 또는 20 mg의 용량으로 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드를 경구적으로 투여하고, 1 일(+2 일) 및 15 일(±2 일)에 10 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입에 의해 베바시주맙을 투여하였다. 베바시주맙의 첫번째 용량을 90 분에 걸쳐 투여하였다. 잘 견디는 경우, 두번째 용량을 60 분에 걸쳐 투여하였다. 상기 용량을 잘 견디는 경우, 이후의(예를 들어, 추가 주기에서) 모든 베바시주맙의 주입물을 30 분에 걸쳐서 투여할 수 있다.
치료 주기는 질병 진행 또는 유의한 독성의 단위 발달이 될 때까지 반복된다.
Claims (18)
- 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이되, 상기 치료가 상기 조성물을, 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 조성물과 조합으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 약학 조성물.
- 활성제로서 베바시주맙을 포함하는, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이되, 상기 치료가 상기 조성물을, 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 조합으로 투여하는 단계를 포함하고; 상기 활성제의 양이, 상기 조합이 상기 증식성 질환의 치료에 치료 효과적이도록 하는 양인, 약학 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
증식성 질환이 고형 종양인 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
증식성 질환이 뇌 종양인 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
증식성 질환이 신경교종인 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 50 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 약학 조성물 - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
베바시주맙이 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
베바시주맙이 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 경구 투여 형태로 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정제 형태로 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
베바시주맙이 주입물의 형태로 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 1 mg 내지 약 25 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙이 약 5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 약학 조성물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 28 일 주기 중 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23 및 24 일에 하루에 1 회 투여되고, 베바시주맙이 약 10 mg/kg의 양으로 매 2 주에 1 회 투여되는 약학 조성물. - (A) 활성제로서 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 성분; 및
(B) 활성제로서 베바시주맙을 포함하는 제 2 성분
을 포함하는 조성물. - 증식성 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 베바시주맙의 용도.
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